JP2017504561A5 - - Google Patents

Claims (19)

1. 式１の化合物：
   Ａ−Ｌ−Ｂ
   式１
   又は薬学的に許容されるその塩
   （式中、
   Ａは、置換アリール基又は置換ヘテロアリール基を含むジカルボニル捕捉部分であり、
   Ｌは、リンカー部分であり、
   Ｂは、ミトコンドリア標的化部分であり、
   前記置換アリール基、又は前記置換ヘテロアリール基は、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ_１、−ＮＲ_１Ｒ_１、−^１Ｘ−ＮＨ_２、−^１Ｘ−ＮＨＲ_１、−Ｏ−ＮＨ_２、−Ｏ−ＮＨＲ_１、−^１Ｘ−Ｏ−ＮＨ_２、−^１Ｘ−Ｏ−ＮＨＲ_１、−ＮＲ’−ＮＨＲ’、−^１Ｘ−ＮＲ’−ＮＨＲ’及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１から独立に選択される２個又は３個以上の置換基を含み、
   前記置換アリール基、又は前記置換ヘテロアリール基は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−Ｃ_２−６アルキニル、−ハロゲン、−^１Ｘ−ＯＨ、−^１Ｘ−Ｏ−Ｒ_１、−ＣＯ_２Ｈ、−^１Ｘ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ_１、−^１Ｘ−ＣＯ_２Ｒ_１、−^１Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１、−^１Ｘ−ＮＲ_１Ｒ_１、−^１Ｘ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_１、−ＳＯ_２ＮＨ_２及び−ＳＯ_２ＮＨＲ_１から選択される１個又は２個以上の任意選択の置換基を含んでいてもよく、
   各Ｒ_１は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−Ｃ_２−６アルキニル及び式２：
   
   
   式2
   から独立に選択され、式中、各基Ｒ_２〜Ｒ_６は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−Ｃ_２−６アルキニル、−ハロゲン、−ＯＨ、−^１Ｘ−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−^１Ｘ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ’Ｒ’、−^１Ｘ−ＮＲ’Ｒ’、−^１Ｘ−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−ＮＨ_２、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、−^１Ｘ−Ｏ−ＮＨ_２、−^１Ｘ−Ｏ−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ’−ＮＨＲ’、−^１Ｘ−ＮＲ’−ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−^１Ｘ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−^１Ｘ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−^１Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−^１Ｘ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２及び−ＳＯ_２ＮＨＣ_１−６アルキルから独立に選択され、
   各Ｒ’は、−Ｈ及び−Ｃ_１−６アルキルから独立に選択され、
   各^１Ｘは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン及びＣ_２−６アルキニレンから独立に選択される）。
2. Ａが、置換フェニル、ビフェニル及びナフタレニルから選択される置換アリール基；又は置換ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、クロマニル、２−フェニルクロマニル、３−フェニルクロマニル、４−フェニルクロマニル、クロメン−４−オンリ、２−フェニルクロメン−４−オンリ、３−フェニルクロメン−４−オンリ、クマリニル、３−フェニルクマリニル、４−フェニルクマリニル及び１，８−ビス［２−クロマニル］−６−ベンゾ［７］アンヌレオニルから選択される置換ヘテロアリール基を含む、ジカルボニル捕捉部分である、請求項１に記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
3. ジカルボニル捕捉部分Ａが、式３の置換アリール基であり、
   
   
   式3
   式中、Ｒ_７〜Ｒ_１１の２個又は３個以上は、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ_１、−ＮＲ_１Ｒ_１、−Ｃ_１−６アルキレン−ＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキレン−ＮＨＲ_１、−Ｏ−ＮＨ_２、−Ｏ−ＮＨＲ_１、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−ＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−ＮＨＲ_１、−ＮＨＣＯＲ_１、−ＮＲ’−ＮＨＲ’及び−Ｃ_１−６アルキレン−ＮＲ’−ＮＨＲ’から独立に選択され、
   残りの基Ｒ_７〜Ｒ_１１は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−Ｃ_２−６アルキニル、−ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｒ_１、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ_１、−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ_２Ｒ_１、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１、−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_１、−ＳＯ_２ＮＨ_２及び−ＳＯ_２ＮＨＲ_１から独立に選択される、請求項１又は２に記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
4. −Ｌ−が、式５
   −（Ｚ_１）_ｍ−Ｘ_１−Ｙ_ｎ−［Ｘ_２］_ｓ−（Ｚ_２）_ｔ−
   式５
   のリンカー部分であり、
   式中、
   Ｚ_１及びＺ_２は、Ｏ、ＮＲ_１２、ＮＲ_１２−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ及びＳから独立に選択され、
   Ｙは、Ｏ、ＮＲ_１２、ＮＲ_１２−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｓ及びアリーレンから選択され、
   Ｒ_１２は、−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及び−アリールから選択され、
   Ｘ_１は、Ｃ_１−Ｃ_ｐアルキレン、Ｃ_２−Ｃ_ｐアルケニレン、Ｃ_２−Ｃ_ｐアルキニレン及びＣ_３−Ｃ_ｐシクロアルキレンから選択され、
   Ｘ_２は、Ｃ_１−Ｃ_ｑアルキレン、Ｃ_２−Ｃ_ｑアルケニレン、Ｃ_２−Ｃ_ｑアルキニレン及びＣ_３−Ｃ_ｑシクロアルキレンから選択され、
   ｍ、ｎ、ｓ及びｔのそれぞれは、０又は１から独立に選択され、
   ｐ＋ｑ＝３０であり、Ｘ_１及びＸ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、シアノ、オキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、及びヘテロシクロスルホニルからなる群から独立に選択される１個若しくは２個以上の官能基で置換されていてもよいか、又はリンカー基中の隣接する炭素原子の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成することができる、請求項１〜３のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
5. −Ｌ−が、式６
   −（Ｚ_１）_ｍ−Ｘ_１−（Ｚ_２）_ｔ−
   式６
   のリンカー部分である、請求項４に記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
6. Ｂが、カチオン性ミトコンドリア標的化部分又はミトコンドリア標的化ペプチドである、請求項１〜５のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
7. ミトコンドリア標的化部分Ｂが、
   （ｉ）第四級アンモニウム又はホスホニウムカチオンを含むカチオン性ミトコンドリア標的化部分；
   （ii）１，４ａ，８−トリアザ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ナフタレン化合物を含むカチオン性ミトコンドリア標的化部分；及び
   （iii）ローダミン化合物を含むカチオン性ミトコンドリア標的化部分
   から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
8. Ｂが、
   
   
   式10
   を含む式１０のミトコンドリア標的化部分であり、
   式中、
   Ｄは、リン、窒素又はヒ素であり、
   Ｒ_１５、Ｒ_１６及びＲ_１７のそれぞれは、置換又は非置換アルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
9. Ｂが、トリフェニルホスホニウムカチオンである、請求項１〜８のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
10. 
    
    （式中、Ａｎ⁻は、任意選択の薬学的に許容されるアニオンを表す）である、請求項１〜９のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
11. 請求項１〜１０のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
12. 請求項１〜１０のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬。
13. 請求項１〜１０のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、糖尿病の治療剤。
14. 糖尿病が、高血糖性糖尿病である、請求項１３に記載の治療剤。
15. 請求項１〜１０のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、外科移植のための器官及び組織の保存剤、又は血液の貯蔵剤。
16. 請求項１〜１０のいずれかに記載の上記に定義されているような式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、高血糖の予防又は処置剤。
17. 請求項１〜１０のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、質量分析プローブ剤。
18. 質量分析検出のために生物学的分子を標識化する方法であって、前記分子と請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物とを接触させることを含む、前記方法。
19. 生物学的分子が、ジカルボニル基を含む、請求項１８に記載の方法。