RU2011142154A

RU2011142154A - Производные фосфлокуназола, их синтез и применение в препаратах длительного действия

Info

Publication number: RU2011142154A
Application number: RU2011142154/04A
Authority: RU
Inventors: Ив Рене Йоханна Поль ГОННИССЕН; Жоди Фирмин Марселин ВОРСПУЛС
Original assignee: Сепс Фарма Н.В.
Priority date: 2009-03-19
Filing date: 2010-03-03
Publication date: 2013-04-27
Also published as: US20120172336A2; CN102439018A; WO2010105910A1; AU2010225035A1; BRPI1009299A2; EP2408791A1; US20120010173A1; JP2012520840A; CA2754168A1

Abstract

1. Соединение формулы (I)и его соли, N-оксиды, четвертичные амины и стереоизомеры,гдепредставляет собой водород или Салкил;представляет собой стеранил или группу, выбранную изсимволпредставляет собой Салкандиил;каждыйнезависимо представляет собой Салкил или стеранил икаждыйнезависимо представляет собой Салкил.2. Соединение по п.1, где Rпредставляет собой стеранил или группу, выбранную из3. Соединение по п.1, гдепредставляет собой стеранил или группув которойпредставляет собой стеранил.4. Соединение по п.1, где стеранил представляет собой холестеранил.5. Соединение по п.1, гдепредставляет собой этил.6. Соединение по п.1 в форме соли, гдепредставляет собой водород и соль представляет собой мононатриевую соль.7. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.8. Фармацевтическая композиция по п.7, где указанная фармацевтическая композиция вводится внутривенно, внутримышечно, подкожно, интраперитонеально, интраартикулярно, внутрь поражения, внутрижелудочково, инъекцией в спинной мозг, эндостальным вливанием или чрескожно.9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.10. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения грибковых инфекций.11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для предупреждения или лечении грибковых инфекций.12. Способ предупреждения или лечения грибковых инфекци

Claims

1. Соединение формулы (I)

и его соли, N-оксиды, четвертичные амины и стереоизомеры,

где R ¹ представляет собой водород или С_1-6алкил;

R ² представляет собой стеранил или группу, выбранную из

символ

представляет собой С_2-6алкандиил;

каждый R ³ , R ⁴ и R ⁵ независимо представляет собой С_6-18алкил или стеранил и

каждый R ⁶ , R ⁷ и R ⁸ независимо представляет собой С_1-6алкил.

2. Соединение по п.1, где R² представляет собой стеранил или группу, выбранную из

3. Соединение по п.1, где

R ² представляет собой стеранил или группу

в которой R ³ представляет собой стеранил.

4. Соединение по п.1, где стеранил представляет собой холестеранил.

5. Соединение по п.1, где R ¹ представляет собой этил.

6. Соединение по п.1 в форме соли, где R ¹ представляет собой водород и соль представляет собой мононатриевую соль.

7. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где указанная фармацевтическая композиция вводится внутривенно, внутримышечно, подкожно, интраперитонеально, интраартикулярно, внутрь поражения, внутрижелудочково, инъекцией в спинной мозг, эндостальным вливанием или чрескожно.

9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

10. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения грибковых инфекций.

11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для предупреждения или лечении грибковых инфекций.

12. Способ предупреждения или лечения грибковых инфекций, который включает введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком предупреждении или лечении.

13. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает

a1) взаимодействие флуконазола с фосфорамидитом формулы (II) в подходящей реакционной среде с получением фосфита формулы (III) и далее взаимодействие указанного фосфита формулы (III) с окислителем; или

a2) взаимодействие флуконазола с фосфорхлоридатом формулы (IV) в подходящей безводной реакционной среде; или

a3) взаимодействие флуконазола с PCl₃ в присутствии основания с получением промежуточного соединения формулы (V)

R-O-PCl₂ (V)

и

взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы R¹OH и соединением формулы R²-OH; и

b) необязательно превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль или vice versa;

где

каждый R ¹ и R ² принимает значения, определенные в п.1;

каждый R ⁹ и R ¹⁰ независимо представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный С_3-7циклоалкилом или фенилом, необязательно замещенный фенил или С_3-7циклоалкил; или R ⁹ и R ¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, где заместители могут быть выбраны из С_1-4алкила и фенила; и

R представляет собой

14. Фосфорамидит формулы (II), фосфит формулы (III) или фосфорохлоридат формулы (IV) по п.13.

15. Применение химической группы (VI) в качеств профрагмента

где каждый R ¹ и R ² принимает значения, определенные в п.1; и

волнистая линия (представленная как

) показывает связь с атомом кислорода в лекарственном средстве.

16. Способ повышения липофильности флуконазола, который включает превращение указанного флуконазола в соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.

17. Способ увеличения длительности высвобождения флуконазола, который включает превращение флуконазола в соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.