JP2017502076A - 数種の神経細胞腫瘍および脳腫瘍に対する個別化免疫療法 - Google Patents

Abstract

本発明は、免疫療法で使用するためのペプチド、核酸、および細胞に関する。特に、本発明は、がんの免疫療法に関する。本発明は、単独で、またはその他の腫瘍関連ペプチドとの組み合わせで、抗腫瘍免疫応答を刺激するワクチン組成物の活性医薬品成分の役割を果たす、腫瘍関連細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）ペプチドエピトープにさらに関する。本発明は、抗腫瘍免疫応答を引き起こすためのワクチン組成物で使用し得る、ヒト腫瘍細胞のＨＬＡクラスＩおよびクラスＩＩ分子に由来する、ペプチド配列と、それらの変異体とに関する。

Description

本発明は、免疫療法で使用するためのペプチド、核酸、および細胞に関する。特に、本発明は、がんの免疫療法に関する。本発明は、単独で、またはその他の腫瘍関連ペプチドとの組み合わせで、抗腫瘍免疫応答を刺激するワクチン組成物の活性医薬品成分の役割を果たす、腫瘍関連細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）ペプチドエピトープにさらに関する。本発明は、抗腫瘍免疫応答を引き起こすためのワクチン組成物で使用し得る、ヒト腫瘍細胞のＨＬＡクラスＩおよびクラスＩＩ分子に由来する、特定のペプチド配列およびそれらの変異体、ならびに必要としているヒトに最適なワクチンを提供する方法に関する。

神経膠腫は、神経系のグリア細胞から生じる脳腫瘍である。通常、神経膠または単にグリアと称されるグリア細胞は、支持および栄養を提供して恒常性を維持し、ミエリンを形成して神経系内の信号伝達に関与する、非神経細胞である。神経膠腫の２つの最重要な下位集団は、それらが由来する正常グリア細胞型（それぞれ星状細胞または乏突起膠細胞）に従って命名される、星細胞腫および乏突起膠腫である。星細胞腫の下位集団に属する多形性神経膠芽細胞腫（以下神経膠芽腫と称する）は、成人で最も頻度の高い悪性脳腫瘍であり、全ての悪性脳腫瘍のおよそ４０％、そして神経膠腫のおよそ５０％を占める。それは中枢神経系に攻撃的に侵入して、全ての神経膠腫中で最も高い悪性病変レベル（ＩＶ等級）に格付けされる。神経画像検査、顕微鏡下手術、テモゾロマイドまたは放射線などの多様な治療法の選択肢における進歩のために、膠芽細胞腫の治療には着実な進歩があるが、それは未だに不治である。この脳腫瘍の致死率は非常に高く、平均余命は、最初の診断後９〜１２ヶ月である。１９８６〜１９９０年の観察期間中の５年間生存率は、８．０％であった。これまでのところ、肉眼的腫瘍切除術をはじめとする積極的治療に続く５年間生存率は、依然として１０％に満たない。したがって、代案の効果的な治療法に対する強い医学的必要性がある。

膠芽細胞腫の腫瘍細胞は、脳腫瘍の中でも大部分が未分化であり、したがって腫瘍細胞は高い遊走および増殖の可能性を有して高度に侵入性であり、高度な予後不良をもたらす。膠芽細胞腫は、脳内における迅速かつ侵襲性および浸潤性の増殖のために、死をもたらす。浸潤性増殖パターンが、これらの腫瘍の切除不能な性質の原因である。膠芽細胞腫はまた、放射線および化学療法に対しても比較的抵抗性であり、したがって治療後の再発率が高い。さらに、新生物細胞に対する免疫応答は、切除術および放射線療法に続いて全ての新生物細胞を完全に根絶するのには、あまり効果がない。

神経膠芽腫は、未分化星状細胞またはグリア前駆細胞の悪性形質転換における遺伝子機序の違いによって、原発性神経膠芽腫（新生）および二次性神経膠芽腫に分類される。二次性神経膠芽腫は、最高４５才までの若年層で発生する。二次性神経膠芽腫は、平均して４〜５年の間に、悪性度のより低い星細胞腫から、未分化星細胞腫を介して生じる。対照的に、原発性神経膠芽腫は、主に平均年齢５５才の高齢層で発生する。一般に、原発性神経膠芽腫は、臨床または病理学的異常のない状態から３ヶ月以内の腫瘍進行によって特徴付けられる、劇症型神経膠芽腫として発生する（Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ．２９−３９（ＩＡＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ，２０００））。

神経膠芽腫は、有髄神経に沿って遊走し、中枢神経系内に広範に広がる。ほとんどの場合、外科治療は、限定的な持続可能治療効果のみを示す。悪性神経膠腫細胞は、Ｔ細胞増殖および免疫刺激サイトカインＩＬ−２産生を損なう免疫抑制因子を産生することで、宿主の免疫系による検出を回避する。

頭蓋内新生物は、脳、髄膜、脳下垂体、頭蓋をはじめとして、遺残胚組織にさえ至る、ＣＮＳ内に存在する構造体または細胞型のいずれかから生じ得る。米国における原発性脳腫瘍の全体的な年間発生率は、１００，０００人あたり１４例である。最も頻度の高い原発性脳腫瘍は髄膜腫であり、全ての原発性脳腫瘍の２７％に相当し、膠芽細胞腫は、全ての原発性脳腫瘍の２３％に相当する（一方で膠芽細胞腫は、成人の悪性脳腫瘍の４０％を占める）。これらの腫瘍の多くは、侵襲性かつ高悪性度である。原発性脳腫瘍は、小児における最も頻度の高い固形腫瘍であり、小児では白血病に次ぐ２番目に頻度の高いがん死亡の原因である。

患者における膠芽細胞腫の効果的な治療法の探索は、今日なおも進行中である。これらの新生物細胞と戦う免疫系の動員を通じた、免疫療法または治療が検討されている。

ｉｍｍａｔｉｃｓ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｔｕｂｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって英国内で実施される、多重ペプチドワクチンＩＭＡ９５０を使用した臨床試験が進行中である。ワクチン中のペプチドは、排他的にＨＬＡ−Ａ^＊０２ペプチドである。

本発明のタンパク質の過剰発現を示す、神経膠芽腫および髄芽細胞腫およびその他の腫瘍のための新しい効果的かつ安全な治療法の選択肢、そして重篤な副作用をもたらすこともある化学療法剤またはその他の薬剤を使用することなく、その他のＨＬＡ対立遺伝子または対立遺伝子の組み合わせによって、患者の福利を向上させることに対する必要性がなおもある。

本発明の第１の態様では、本発明は、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９の群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチド、および配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％相同的であるそれらの変異配列、またはそれらの薬学的に許容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）塩に関し、前記変異体はＴ細胞と前記ペプチドとの交差反応を誘発し、前記ペプチドは完全長ポリペプチドでない。

本発明は、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９の群から選択される配列を含んでなる本発明のペプチド、および配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）であるそれらの変異配列にさらに関し、前記ペプチドまたは変異体は、８〜１００、好ましくは８〜３０、最も好ましくは８〜１４アミノ酸の全長を有する。

続く表は、本発明によるペプチド、それらの各配列番号、およびそれらのペプチドの予期される原料タンパク質を示す。表１ａ、１ｂ、および１ｃの全てのペプチドは、ＨＬＡＡ^＊０２対立遺伝子に結合し、表１ｄおよび１ｅのペプチドはＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子に結合する。

表１ｄおよび１ｅ中のクラスＩＩペプチドは、ポリペプチドＢＣＡＮ、ＢＩＲＣ５および／またはＰＴＰＲＺ１を過剰発現および／または過剰提示するがんの治療において、特に有用である。

表２ａおよびｂは、本発明による追加的なペプチド、それらの各配列番号、およびそれらのペプチドがそれから得られてもよい原料タンパク質を示す。表２の全てのペプチドは、ＨＬＡ Ａ^＊２４対立遺伝子に結合する。

配列番号１０１に記載のペプチドは、タンパク質ＰＣＤＨＧＡ１２、ＰＣＤＨＧＣ３、ＰＣＤＨＧＣ５、ＰＣＤＨＧＣ４、ＰＣＤＨＧＢ７、ＰＣＤＨＧＢ６、ＰＣＤＨＧＢ５、ＰＣＤＨＧＢ３、ＰＣＤＨＧＢ２、ＰＣＤＨＧＢ１、ＰＣＤＨＧＡ１１、ＰＣＤＨＧＡ１０、ＰＣＤＨＧＡ９、ＰＣＤＨＧＡ７、ＰＣＤＨＧＡ６、ＰＣＤＨＧＡ５、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＡ３、ＰＣＤＨＧＡ２、ＰＣＤＨＧＡ、ＰＣＤＨＧＢ４、またはＰＣＤＨＧＡ８のいずれかに由来し得る。配列番号１０９に記載のペプチドは、ＥＶＰＳＫＱＣＶＳのフレームシフトである；ｃｈｒ１９、２＋フレーム：５７９５４６８６−５７９５４７１２．Ｗ^＋４：キヌレニン（（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−アミノフェニル）−４−オキソ−ブタン酸）。配列番号９９に記載のペプチドは、ＴＸＮ２の最初のイントロンの部分である（マッチングＥＳＴ、ＢＧ１６９７４３．１によって支持される）。

したがって、本発明の別の好ましい態様は、例えば神経膠芽腫について本明細書に記載されるような使用と類似した、上記の表２ｃに記載されるがん性疾患の好ましい免疫療法のための、本発明によるペプチドの使用、好ましくは併用に関する。

本発明によるペプチドは、ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩの分子と結合する能力を有する。

本発明は、本発明によるペプチドにさらに関し、前記ペプチドは、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９に記載のアミノ酸配列からなり、またはそれから本質的になる。

本発明は、本発明によるペプチドにさらに関し、前記ペプチドは、修飾されおよび／または非ペプチド結合を含む。

本発明は、本発明によるペプチドにさらに関し、前記ペプチドは、特にＨＬＡ−ＤＲ抗原関連不変鎖（Ｉｉ）のＮ末端アミノ酸に融合した、融合タンパク質の一部である。

本発明は、本発明によるペプチドをエンコードする核酸にさらに関する。

本発明は、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＲＮＡ、またはそれらの組み合わせである、本発明による核酸にさらに関する。

本発明は、本発明による核酸を発現する能力がある、発現ベクターにさらに関する。

本発明は、医療で使用するための、本発明によるペプチド、本発明による核酸、または本発明による発現ベクターにさらに関する。

本発明は、本発明による抗体にさらに関する。

本発明は、本発明によるｓＴＣＲにさらに関する。

本発明は、前述のような本発明による核酸または発現ベクターを含んでなる、宿主細胞にさらに関する。

本発明は、抗原提示細胞である、本発明による宿主細胞にさらに関する。本発明は、抗原提示細胞が樹状細胞である、本発明による宿主細胞にさらに関する。

本発明は、本発明によるペプチドを生成する方法にさらに関し、方法は、本発明による宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞またはその培養液からペプチドを単離するステップとを含んでなる。

本発明は、活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を生成するインビトロ法にさらに関し、方法は、ＣＴＬを、適切な抗原提示細胞の表面に発現される抗原負荷ヒトクラスＩまたはＩＩ ＭＨＣ分子に、前記ＣＴＬを抗原特異的様式で活性化するのに十分な時間にわたり、生体外で接触させるステップを含んでなり、前記抗原は本発明による任意のペプチドである。

本発明は、十分な量の抗原を抗原提示細胞に接触させることで、適切な抗原提示細胞の表面に発現されるクラスＩまたはＩＩ ＭＨＣ分子上に抗原が負荷される、本発明による方法にさらに関する。

本発明は、抗原提示細胞が、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９を含有するペプチド、または配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）であるそれらの変異配列、または前記変異アミノ酸配列を発現する能力がある、発現ベクターを含んでなる、本発明による方法にさらに関する。

本発明は、本発明による方法によって生成される活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）にさらに関し、それは、本発明によるアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する細胞を選択的に認識する。

本発明は、患者において標的細胞を死滅させる方法にさらに関し、その標的細胞は、本発明による任意のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現し、方法は、本発明による細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の有効数を患者に投与するステップを含んでなる。

本発明は、記載される任意のペプチド、本発明による核酸、本発明による発現ベクター、本発明による細胞、本発明による抗体、または本発明による活性化細胞傷害性Ｔリンパ球の、薬剤としての、または薬剤の製造における使用にさらに関する。

本発明は、前記薬剤がワクチンである、本発明による使用にさらに関する。本発明は、薬剤ががんに対して有効である、本発明による使用にさらに関する。

本発明は、神経膠芽腫の診断および／または予後診断で使用し得る、本発明によるペプチドベースの特定の標識タンパク質および生物マーカーにさらに関する。

さらに本発明は、がん治療のためのこれらの新規標的の使用に関する。

さらに、本発明は、特定の対立遺伝子セットがある患者のプールのための、および／または患者に特異的な、ワクチンを提供して製造する方法に関する。

すなわち、本発明は、医療で使用するための配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９に記載の本発明によるペプチド、本発明による核酸または本発明による発現ベクターにさらに関する。

本発明はまた、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９から選択される配列に記載のペプチドに対して特異的な、本発明による本明細書に記載されるような抗体、およびこれらを生成する方法にも関する。

本発明は、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９から選択される配列に記載のペプチドを標的化する、特に特異的に標的化する、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、特に可溶性ＴＣＲ（ｓＴＣＲ）、および／または本発明による前記ペプチドとＭＨＣとの複合体、およびこれらのＴＣＲを生成する方法にさらに関する。

本発明は、前述のような本発明による核酸または発現ベクターを含んでなる、宿主細胞にさらに関する。本発明は、抗原提示細胞である、本発明による宿主細胞にさらに関する。本発明は、抗原提示細胞が樹状細胞である、本発明による宿主細胞にさらに関する。

本発明は、本発明によるペプチドを生成する方法にさらに関し、方法は、本発明による宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞またはその培養液からペプチドを単離するステップとを含んでなる。

本発明は、活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を生成するインビトロ法にさらに関し、方法は、ＣＴＬを、適切な抗原提示細胞の表面に発現される抗原負荷ヒトクラスＩまたはＩＩ ＭＨＣ分子に、前記ＣＴＬを抗原特異的様式で活性化するのに十分な時間にわたり、生体外で接触させるステップを含んでなり、前記抗原は本発明による任意のペプチドである。

本発明は、十分な量の抗原を抗原提示細胞に接触させることで、適切な抗原提示細胞の表面に発現されるクラスＩまたはＩＩ ＭＨＣ分子上に抗原が負荷される、本発明による方法にさらに関する。本発明は、前記抗原提示細胞が、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９から選択される少なくとも１つの配列を含有する前記ペプチド、またはそれらの変異アミノ酸配列を発現する能力がある、発現ベクターを含んでなる、本発明による方法にさらに関する。

本発明は、本発明による方法によって生成される、本明細書に記載されるような活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）にさらに関し、それは、本発明によるアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する細胞を選択的に認識する。

本発明は、本発明による細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の有効数を患者に投与するステップを含んでなる、患者において、本発明による任意のアミノ酸配列（すなわち配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９から選択される少なくとも１つの配列）を含んでなるポリペプチドを異常に発現する、標的細胞を死滅させる方法にさらに関する。

本発明は、本発明による任意のペプチド、本発明による核酸、本発明による発現ベクター、本発明による宿主細胞または細胞、または本発明による活性化細胞毒性Ｔリンパ球の薬剤としての、または薬剤の製造における使用にさらに関する。本発明は、前記薬剤がワクチンである、本発明による使用にさらに関する。

本発明は、血液学的悪性腫瘍、特に慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞の診断および／または予後診断で使用し得る、本発明によるペプチドベースの特定の標識タンパク質および生物マーカーにさらに関する。

さらに本発明は、がん治療のためのこれらの新規標的の使用に関する。

さらに、本発明は、本発明による少なくとも１つのペプチド、本発明による核酸、本発明による発現ベクター、宿主細胞または本発明による細胞、または本発明による活性化細胞毒性Ｔリンパ球を含んでなり、個々の患者で使用するためにデザインされ調合された、個別化抗がんワクチンを製造する方法に関し、前記デザインは、患者および／または患者群および／またはがんに対して特異的である、予備選択されおよび／または予備スクリーニングされた腫瘍関連ペプチドのデータベース（「貯蔵庫」）の使用を含んでなる。

本発明のペプチドを使用して、本発明のＭＨＣ／ペプチド複合体（すなわち配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９から選択される少なくとも１つの配列を含んでなる）に対する特異的抗体を作成、製造、および開発し得る。これらの抗体は、例えば腫瘍などの患部組織へ、毒素または放射性物質を標的化する治療法のために使用し得る。これらの抗体の別の用途は、ＰＥＴなどのイメージング目的の放射性核種の患部組織への標的化であり得る。

したがって、ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化したヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する組換え抗体（すなわち、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９から選択される少なくとも１つの配列を含んでなる）を生成する方法を提供することが、本発明のさらなる態様であり、方法は、前記ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩを発現する細胞を含んでなる、遺伝子操作された非ヒト哺乳類を、前記ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化した可溶性形態のＭＨＣクラスＩまたはＩＩ分子によって免疫化するステップと；前記非ヒト哺乳類の抗体産生細胞から、ｍＲＮＡ分子を単離するステップと；前記ｍＲＮＡ分子によってコードされるタンパク質分子を提示する、ファージディスプレイライブラリーを作成するステップと；前記ファージディスプレイライブラリーから、少なくとも１つのファージを単離するステップとを含んでなり、前記少なくとも１つのファージは、前記ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化した前記ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する、前記抗体を提示する。

ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化したヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する抗体を提供することも、本発明のさらなる態様であり、抗体は、好ましくは、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体および／またはキメラ抗体である。

次に本発明のさらに別の態様は、ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化したヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する抗体（すなわち、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９から選択される少なくとも１つの（ａｔ ａｔ ｌｅａｓｔ）配列を含んでなる）を生成する方法に関し、方法は、前記ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩを発現する細胞を含んでなる、遺伝子操作された非ヒト哺乳類を、前記ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化した可溶性形態のＭＨＣクラスＩまたはＩＩ分子によって免疫化するステップと；前記非ヒト哺乳類の抗体産生細胞から、ｍＲＮＡ分子を単離するステップと；前記ｍＲＮＡ分子によってコードされるタンパク質分子を提示するファージディスプレイライブラリーを作成するステップと；前記ファージディスプレイライブラリーから、少なくとも１つのファージを単離するステップとを含んでなり、前記少なくとも１つのファージは、前記ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化した前記ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合可能な前記抗体を提示する。このような抗体および一本鎖クラスＩ主要組織適合性複合体、ならびにその他のツールを生成するそれぞれの方法。

本発明による特異的ペプチドＭＨＣ複合体を認識する可溶性Ｔ細胞受容体を生成する方法を提供することもまた、本発明のさらなる態様である。このような可溶性Ｔ細胞受容体は、特異的Ｔ細胞クローンから生じ得て、それらの親和性は、相補性決定領域を標的とする変異誘発によって増大させ得る。

免疫応答の刺激は、宿主免疫系によって外来性として認識された抗原の存在に依存する。腫瘍関連抗原の存在の発見は、宿主の免疫系を用いて、腫瘍成長に介入する可能性を高めた。免疫系の体液性および細胞性アームの双方を活用する様々な機構が、がん免疫療法のために目下探求されている。

細胞性免疫応答の特定の要素は、腫瘍細胞を特異的に認識して破壊する能力がある。腫瘍浸潤性細胞集団からの、または末梢血からの細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の単離は、がんに対する自然免疫防御において、このような細胞が重要な役割を果たすことを示唆する。特に、細胞質ゾル内に位置するタンパク質または欠陥リボソーム産物（ＤＲＩＰＳ）に由来する、通常は８〜１０のアミノ酸残基の主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）保有ペプチドのクラスＩ分子を認識するＣＤ８陽性Ｔ細胞が、この応答において重要な役割を果たす。ヒトのＭＨＣ分子はまた、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）とも称される。

ＭＨＣ分子には、２つのクラスがある：核を有するほとんどの細胞に見られる、ＭＨＣクラスＩ分子。ＭＨＣ分子は、それぞれ、重鎖と、β−２−ミクログロブリン（ＭＨＣクラスＩ受容体）またはαおよびａβ鎖（ＭＨＣクラスＩＩ受容体）とから、構成される。それらの三次元立体構造は結合溝をもたらし、それはペプチドとの非共有結合相互作用のために使用される。ＭＨＣクラスＩは、大部分が内在性タンパク質である、ＤＲＩＰおよびより大型のペプチドのタンパク質分解的切断から得られる、ペプチドを提示する。ＭＨＣクラスＩＩ分子は、大部分はプロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）に見られ、エンドサイトーシス過程でＡＰＣに取り込まれて引き続きプロセシングされる、外来性または膜貫通タンパク質のペプチドを主に提示する。ペプチドおよびＭＨＣクラスＩ分子複合体が、適切なＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）を有するＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔリンパ球によって認識される一方で、ペプチドとＭＨＣクラスＩＩ分子の複合体は、適切なＴＣＲを有するＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞によって認識される。その結果、ＴＣＲ、ペプチド、およびＭＨＣは、化学量論的に１：１：１の量で存在することが良く知られている。

ＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞は、ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞による、効果的な応答の誘導と維持において重要な役割を果たす（Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，２００３；Ｓｕｎ ａｎｄ Ｂｅｖａｎ，２００３；Ｓｈｅｄｌｏｃｋ ａｎｄ Ｓｈｅｎ，２００３）。腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に由来するＣＤ４陽性Ｔ細胞エピトープの同定は、抗腫瘍免疫応答を始動させる医薬品の開発に非常に重要である（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｇｎｊａｔｉｃ ｅｔ ａｌ．，２００３）。腫瘍部位では、Ｔヘルパー細胞は、ＣＴＬ親和性サイトカイン環境を支持し（Ｑｉｎ ａｎｄ Ｂｌａｎｋｅｎｓｔｅｉｎ，２０００；Ｍｏｒｔａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００６）、例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、マクロファージなどのエフェクター細胞を誘引する（Ｍａｒｚｏ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

炎症不在下では、ＭＨＣクラスＩＩ分子の発現は、免疫系細胞、特に、例えば、単球、単球由来細胞、マクロファージ、樹状細胞などの、プロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）に主に限定される。がん患者では、腫瘍細胞がＭＨＣクラスＩＩ分子を発現することが、驚くことに発見された（Ｄｅｎｇｊｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

例えば、マウスなどの哺乳類動物モデルにおいて、ＣＴＬエフェクター細胞（すなわちＣＤ８陽性Ｔリンパ球）の不在下であっても、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）の分泌による血管新生阻害を通じて腫瘍発現を阻害するのには、ＣＤ４陽性Ｔ細胞だけで十分であることが示された。

さらに、ＨＬＡクラスＩＩ分子によって提示される腫瘍関連抗原からのペプチドを認識するＣＤ４陽性Ｔ細胞が、抗体（Ａｂ）応答の誘導を通じて、腫瘍の進行を抑制し得ることが示された。（Ｋｅｎｎｅｄｙ ｅｔ ａｌ．，２００３）。

ＨＬＡクラスＩ分子に結合する腫瘍関連ペプチドとは対照的に、少数の瘍関連抗原（ＴＡＡ）のクラスＩＩリガンドのみが、これまでに記載されている。

ＨＬＡクラスＩＩ分子の構成的発現は、通常、免疫系細胞に限定されるので、原発性腫瘍からクラスＩＩペプチドを直接単離する可能性が、可能であるとは考えられなかった。しかしＤｅｎｇｊｅｌ ｅｔ ａｌ．は、最近、腫瘍からいくつかのＭＨＣクラスＩＩエピトープを直接同定することに成功した（国際公開第２００７／０２８５７４号パンフレット、欧州特許第１７６００８８Ｂ１号明細書；（Ｄｅｎｇｊｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

腫瘍特異的細胞傷害性Ｔリンパ球によって認識される抗原、すなわちそれらのエピトープは、酵素、受容体、転写因子などの全てのタンパク質クラスに由来する分子であり得て、それはそれぞれの腫瘍細胞で発現されて、同一起源の非改変細胞と比較して、上方制御される。

ＣＤ８およびＣＤ４依存性の双方のタイプの応答は、抗腫瘍効果に共同して相乗的に寄与するので、ＣＤ８＋ＣＴＬ（リガンド：ＭＨＣクラスＩ分子＋ペプチドエピトープ）、またはＣＤ４陽性Ｔヘルパー細胞（リガンド：ＭＨＣクラスＩＩ分子＋ペプチドエピトープ）のどちらかによって認識される、腫瘍関連抗原の同定および特性解析は、腫瘍ワクチンの開発に重要である。

本発明はまた、非常に有用なＭＨＣクラスＩＩペプチドにも関する（配列番号７１を参照されたい）。このペプチドは、ＢＣＡＮを過剰発現および／または過剰提示する、神経膠芽腫およびその他のがんに対して有用である。

ペプチドが細胞性免疫応答を引き起こす（誘発する）ためには、それはＭＨＣ分子と結合しなくてはならない。この過程は、ＭＨＣ分子の対立遺伝子と、ペプチドのアミノ酸配列の特定の多形性とに依存する。ＭＨＣクラスＩ結合ペプチドは、通常は８〜１２アミノ酸残基長であり、通常は、ＭＨＣ分子の対応する結合溝と相互作用するそれらの配列中に、２つの保存残基（「アンカー」）を含有する。このようにして、各ＭＨＣ対立遺伝子は、どのペプチドが結合溝と特異的に結合し得るかを決定する、「結合モチーフ」を有する。

ＭＨＣクラスＩ依存免疫反応では、ペプチドは腫瘍細胞によって発現される特定のＭＨＣクラスＩ分子に結合できるのみならず、それらはまた、特有のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を有するＴ細胞によって認識されなくてはならない。

腫瘍特異的細胞傷害性Ｔリンパ球によって認識される抗原、すなわちそれらのエピトープは、酵素、受容体、転写因子などの全てのタンパク質クラスに由来する分子であり得て、それはそれぞれの腫瘍細胞で発現されて、同一起源の非改変細胞と比較して、上方制御される。

腫瘍関連抗原の現行の分類は、次の主要群を含んでなる：
ａ）がん−精巣抗原：Ｔ細胞によって認識され得る、これまでに同定された最初のＴＡＡは、このクラスに属し、元々はがん−精巣（ＣＴ）抗原と称されたが、それは、そのメンバーが組織学的に異なるヒト腫瘍で発現し、正常組織では、精巣の精母細胞／精原細胞のみに存在し、時として胎盤に存在するためであった。精巣の細胞は、クラスＩおよびＩＩ ＨＬＡ分子を発現しないので、これらの抗原は正常組織のＴ細胞によって認識され得ず、したがって免疫学的に腫瘍特異的と見なされる。ＣＴ抗原の周知の例は、ＭＡＧＥファミリーメンバーまたはＮＹ−ＥＳＯ−１である。
ｂ）分化抗原：これらのＴＡＡは、腫瘍と、それから腫瘍が生じる正常組織との間で共有され；ほとんどは、メラノーマおよび正常なメラノサイトに見られる。これらのメラノサイト系関連タンパク質の多くは、メラニン生合成に関与し、したがって腫瘍特異的でないが、それでもなおがん免疫療法のために広く利用されている。例としては、黒色腫に対するチロシナーゼとＭｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１、または前立腺がんに対するＰＳＡが挙げられるが、これに限定されるものではない。
ｃ）過剰発現されるＴＡＡ：広範に発現されるＴＡＡをエンコードする遺伝子は、組織学的に異なるタイプの腫瘍で、ならびに多数の正常組織で、概してより低い発現レベルで検出されている。正常組織によってプロセシングされ潜在的に提示されるエピトープの多くは、Ｔ細胞認識閾値レベルに満たない可能性がある一方で、腫瘍細胞におけるそれらの過剰発現は、先に確立された免疫寛容を破壊することで抗がん応答を引き起こし得る。このクラスのＴＡＡの顕著な例は、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、サバイビン、テロメラーゼまたはＷＴ１である。
ｄ）腫瘍特異的抗原：これらのユニークなＴＡＡは、正常な遺伝子（β−カテニン、ＣＤＫ４など）の変異から生じる。これらの分子変化のいくつかは、腫瘍性形質転換および／または進行に関連する。腫瘍特異的抗原は、通常、正常組織に対する自己免疫反応のリスクなしに、強力な免疫応答を誘導できる。他方、これらのＴＡＡは、ほとんどの場合、その上でそれらが同定されたまさにその腫瘍のみと関係があり、通常は、多くの個々の腫瘍間で共有されない。
ｅ）異常な翻訳後修飾から生じるＴＡＡ：このようなＴＡＡは、特異的でなく腫瘍で過剰発現もされないタンパク質から生じてもよいが、それでもなお、腫瘍で主に活性である翻訳後プロセスによって、腫瘍関連になる。このクラスの例は、腫瘍でＭＵＣ１のような新規エピトープをもたらす改変グリコシル化パターンから、または腫瘍特異的であってもなくてもよい分解中のタンパク質スプライシング事象から生じる。
ｆ）腫瘍ウイルスタンパク質：これらのＴＡＡはウイルスタンパク質であり、それらは発がん過程で重要な役割を果たしてもよく、外来性である（ヒト由来でない）ため、それらはＴ細胞応答を誘起し得る。このようなタンパク質の例は、ヒト乳頭腫１６型ウイルスタンパク質Ｅ６およびＥ７であり、これらは子宮頸がんで発現される。

タンパク質が、細胞傷害性Ｔリンパ球によって腫瘍特異的または腫瘍関連抗原として認識され、治療で利用されるためには、特定の必要条件が満たされなくてはならない。抗原は、主に腫瘍細胞によって発現されるべきであり、健常組織によって発現されずまたは比較的少量発現され、または別の実施形態では、ペプチドは、健常組織と比較して、腫瘍細胞によって過剰提示されるべきである。それぞれの抗原は、ある種の腫瘍に存在するだけでなく、高い密度（すなわち、細胞あたりの各ペプチドのコピー数）で存在することも、さらに望ましい。腫瘍特異的および腫瘍関連抗原は、例えば、細胞周期制御またはアポトーシス抑制における機能のために、正常細胞から腫瘍細胞への形質転換に直接関与するタンパク質に、由来することが多い。さらに、形質転換の直接原因となるタンパク質の下流標的が、上方制御されてもよく、したがって（ｕｎｄ）間接的に腫瘍関連であってもよい。このような間接的腫瘍関連抗原はまた、ワクチン接種アプローチの標的であってもよい。どちらの場合も、腫瘍関連抗原に由来するこのようなペプチド（「免疫原性ペプチド」）は、生体外または生体内Ｔ細胞応答をもたらすべきであるので、抗原のアミノ酸配列中にエピトープが存在することが必須である。

基本的に、ＭＨＣ分子に結合できるあらゆるペプチドが、Ｔ細胞エピトープとして機能してもよい。生体外または生体内Ｔ細胞応答誘導のための必要条件は、対応するＴＣＲがあるＴ細胞の存在、およびこの特定のエピトープに対する免疫寛容の不在である。

したがって、ＴＡＡは、腫瘍ワクチン開発のための出発点である。ＴＡＡを同定し特性決定する方法は、患者または健常者から単離され得るＣＴＬの使用に基づき、またはそれらは、腫瘍および正常組織間の差次的転写プロファイル、または差次的ペプチド発現パターンの生成に基づく。

しかし、腫瘍組織またはヒト腫瘍細胞系で過剰発現され、またはこのような組織または細胞系で選択的に発現される遺伝子の同定は、免疫療法においてこれらの遺伝子から転写される抗原の使用に関する、正確な情報を提供しない。これは、これらの抗原のエピトープの個々の亜集団のみが、このような用途に適するためであり、その理由は、対応するＴＣＲがあるＴ細胞が存在しなくてはならず、この特定のエピトープに対する免疫寛容が不在または最小でなくてはならないからである。したがって本発明の非常に好ましい実施形態では、それに対する機能性および／または増殖性Ｔ細胞がある、過剰にまたは選択的に提示されるペプチドのみを選択することが、重要である。このような機能性Ｔ細胞は、特異的抗原による刺激時に、クローン増殖し得てエフェクター機能を果たすことができるＴ細胞（「エフェクターＴ細胞」）と定義される。

本発明によるＴＣＲおよび抗体の場合、基礎となるペプチドの免疫原性は二次的である。本発明によるＴＣＲおよび抗体では、提示が決定的要素である。

Ｔヘルパー細胞は、抗腫瘍免疫において、ＣＴＬのエフェクター機能を統合する上で重要な役割を果たす。Ｔ_Ｈ１型のＴヘルパー細胞応答を始動するＴヘルパー細胞エピトープは、ＣＤ８陽性キラーＴ細胞のエフェクター機能を支持し、それは、それらの細胞表面に腫瘍関連ペプチド／ＭＨＣ複合体を提示する腫瘍細胞に向けられた、細胞傷害機能を含む。このようにして腫瘍関連Ｔヘルパー細胞ペプチドエピトープは、単独で、またはその他の腫瘍関連ペプチドとの組み合わせで、抗腫瘍免疫応答を刺激するワクチン組成物の活性医薬品成分の役割を果たし得る。

追加的ながんに対する使用は、基礎となる、本発明によるペプチドのポリペプチドの以下の説明で開示される。

システインおよびグリシン富化タンパク質２（ＣＳＲＰ２）
ＣＳＲＰ２は、一群のＬＩＭドメインタンパク質をエンコードする遺伝子のＣＳＲＰファミリーのメンバーであり、発達および細胞分化に重要な調節過程に関与してもよい。ＣＳＲＰ２は、様々な腫瘍型において頻繁に欠失または破損事象によって影響を受ける領域である、染色体サブバンド１２ｑ２１．１にマッピングされた（Ｗｅｉｓｋｉｒｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。ＣＳＲＰ２の発現は、肝細胞がん（ＨＣＣ）の中程度に分化した腫瘍中で有意に上昇する。ＣＳＲＰ２は、ＨＣＣの脱分化と関連している可能性が高い（Ｍｉｄｏｒｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２００２）。

溶質輸送体ファミリー１０（ナトリウム／胆汁酸共輸送体ファミリー）、メンバー４（ＳＬＣ１０Ａ４）
遺伝子ＳＬＣ１０Ａ４は、コリン作動性およびモノアミン作動性ニューロンのシナプス前末端に存在する、最近記載されたキャリアタンパク質をコードする（Ｚｅｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＳＬＣ１０Ａ４ ｍＲＮＡはヒト組織内で広範に発現され、ｍＲＮＡ発現は、脳、胎盤、および肝臓において最大レベルである。ＳＬＣ１０Ａ４形質移入ＣＨＯ細胞では、免疫ブロット分析および免疫蛍光染色が、原形質膜および細胞内区画で発現される４９ｋＤａのタンパク質を実証した（Ｓｐｌｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＳＬＣ１０Ａ４は、神経伝達物質またはマスト細胞媒介物の小胞内貯蔵または開口分泌に関与してもよい（Ｃｌａｒｏ ｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＥＬＯＶＬ脂肪酸エロンガーゼ２（ＥＬＯＶＬ２）
ＥＬＯＶＬ２は、酸化的ストレス誘発および脂質生合成に関与して、哺乳類中の様々な細胞機能に必要な多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）をはじめとする超長鎖脂肪酸の伸長の原因である、哺乳類ミクロソームのＥＬＯＶＬ脂肪酸酵素ファミリーのメンバーである（Ａｓｌｉｂｅｋｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｚａｄｒａｖｅｃ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。具体的には、ＥＬＯＶＬ２は、精巣中の超長鎖ＰＵＦＡ形成のための必須酵素である（Ｃａｓａｄｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＥＬＯＶＬ２の欠如は、精細管が、さらなる胚芽細胞なしに精原細胞および一次精母細胞のみを提示する、精子形成の完全停止と関連することが示されている（Ｚａｄｒａｖｅｃ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＥＬＯＶＬ２は、生命の非常に最初の段階から開始して非常に有望な老化の生物マーカーのようである、メチル化の漸進的増大を示す（Ｇａｒａｇｎａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。その上方制御は、肝細胞がんから報告されている（Ｚｅｋｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

転移抑制因子１様（ＭＴＳＳ１Ｌ）
放射状グリアは、中枢神経系の発達中に、神経細胞遊走、軸索誘導、および神経発生において重要な役割を果たす。最近の研究は、放射状グリア細胞のアクチンおよび原形質膜動態の新規制御因子として、ＭＴＳＳ１Ｌ（別名ＡＢＢＡ）を同定した。興味深いことに、ＡＢＢＡは、放射状−グリア様Ｃ６−Ｒ細胞中の原形質膜とアクチン細胞骨格の間の境界面に局在して、その枯渇は、原形質膜動態および突起伸長に欠陥をもたらす（Ｓａａｒｉｋａｎｇａｓ ｅｔ ａｌ．，２００８）。マウス線維芽細胞（ＮＩＨ３Ｔ３細胞）内のＧＦＰ標識Ａｂｂａの過剰発現は、膜ラッフルおよび葉状仮足のＰＤＧＦ媒介形成を増強した。いくつかのデータは、完全長ＡｂｂａとＲａｃ１の間の相互作用が膜変形に関与することを示唆する（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、Ｚポリペプチド１（ＰＴＰＲＺ１）
ＰＴＰＲＺ１（タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、Ｚポリペプチド１）は、受容体型タンパク質チロシンホスファターゼファミリーのメンバーであり、２つの細胞質内チロシン−タンパク質ホスファターゼドメイン、α−炭酸脱水酵素ドメイン、およびフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインがある、単一パスＩ型膜タンパク質をコードする。ＰＴＰＲＺ１は、主に神経系内で発現され、グリア前駆細胞および星状細胞によって合成される（Ｃａｎｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｍｉｌｅｖ ｅｔ ａｌ．，１９９４；Ｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｍｅｙｅｒ−Ｐｕｔｔｌｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｓａｋｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。ＰＴＰＲＺ１は、ＧＢＭ中で過剰発現され、ＧＢＭ細胞運動性に関与すると考えられる（Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｕｌｂｒｉｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｗｅｌｌｓｔｅｉｎ，２０１２）。さらに、ＰＴＲＰＺ１は、神経膠芽腫中のゲノムＤＮＡレベルで頻繁に増幅される（Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２００６）。星細胞腫中では、ＰＴＰＲＺ１発現レベルの増大は、臨床予後不良とも相関する（Ｕｌｂｒｉｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ｓｉＲＮＡ形質移入による、ＰＴＰＲＺ１発現の拮抗は、生体外および生体内で神経膠腫増殖を阻害する（Ｕｌｂｒｉｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

キネシンファミリーメンバー１Ａ（ＫＩＦ１Ａ）
ＫＩＦ１Ａは、キネシン３ファミリーの単量体モータータンパク質である。これは、その基本的な機能が、ニューロン内におけるシナプス小胞の高速順行性軸索輸送に関与する、脳特異的タンパク質と見なされる。ＫＩＦ１Ａは、神経細胞の機能と生存に不可欠である（Ｈｉｒｏｋａｗａ ａｎｄ Ｎｏｄａ，２００８）。ＫＩＦ１Ａの異常な過剰メチル化は、頭頸部扁平上皮（ｓｑｕａｍｅｏｕｓ）細胞がん（Ｄｅｍｏｋａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｋａｕｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｌｏｙｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｐａｔｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｇｕｅｒｒｅｒｏ−Ｐｒｅｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、肺がん（Ｌｏｙｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、甲状腺がん、および乳がん（Ｂｒａｉｔ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｏｓｔｒｏｗ ｅｔ ａｌ．，２００９）などの異なるタイプのがんにおける頻繁な事象である。ＫＩＦ１Ａは、微小残存病変（ＭＲＤ）の８つのマーカーの１つとして発見され、第ＩＶ期神経芽細胞腫腫瘍中で大量に発現されて、正常骨髄／血液サンプル中の検出は低から皆無であった。第ＩＶ期患者では、骨髄中のＫＩＦ１Ａの発現レベルは、進行のない全生存の高度な生存予測因子であった（Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）。神経芽細胞腫における微小残存病変に関して、ＫＩＦ１Ａは、腫瘍開始細胞中のその過剰発現がＭＲＤと相関する、１１個の遺伝子の１つであった（Ｈａｒｔｏｍｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

プロトカドヘリンγサブファミリーＣ、５（ＰＣＤＨＧＣ５）
プロトカドヘリンγ−Ｃ５（ＰＣＤＨＧＣ５）は、ＰＣＤＨＧファミリーの２２個のメンバーの１つである。プロトカドヘリン（ＰＣＤＨ）は、主に中枢神経系で発現されるカドヘリンのサブグループである（Ｋａｌｌｅｎｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｈｉｒａｙａｍａ ａｎｄ Ｙａｇｉ，２００６）。ガンマ遺伝子クラスターは、免疫グロブリンクラスターと同様に組織化され、エクトドメインをコードする２２個の可変エクソン、（カドヘリン反復、膜貫通および隣接細胞内ドメイン）、および細胞質内ドメインの共通遠位部分をコードする３個の定常エクソンが、ＲＮＡスプライシングによって連結される（Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ ａｎｄ Ｙａｇｉ，２００７；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２）。ＰＣＤＨは、発達組織形態形成およびシナプスの形成と調節（Ｆｒａｎｋ ａｎｄ Ｋｅｍｌｅｒ，２００２）および出生後脳内の脳脊髄液の産生（Ｌｏｂａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２）に関与する。ＰＣＤＨＧＣ５などのいくつかのＰＣＤＨＧが、ニューロン内でアポトーシスを媒介する細胞内アダプタータンパク質ＰＤＣＤ１０（プログラム細胞死１０）と、相互作用することが示された（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０ａ）。

グルタミン酸受容体、イオンチャネル型、カイニン酸３（ＧＲＩＫ３）
グルタミン酸受容体は、哺乳類脳内の主要な興奮性神経伝達物質受容体であり、多様な正常神経生理学過程において活性化される。ＧＲＩＫ３（ＧｌｕＲ７）は、４つのサブユニットから構成されて、リガンド活性化イオンチャネルとして機能する、グルタミン酸受容体のカイニン酸ファミリーに属する（Ｐｉｎｈｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＧｌｕＲ５−７サブユニットは、ヒトグリア神経細胞腫瘍で発現される（Ａｒｏｎｉｃａ ｅｔ ａｌ．，２００１）。膠芽細胞腫中では、ＧｌｕＲ７がヒト脳よりも高いレベルで発現された（Ｂｒｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＧｌｕＲ７はまた、いくつかのヒト腫瘍細胞系（横紋筋肉腫／髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、甲状腺がん、肺がん、星細胞腫、多発性骨髄腫、神経膠腫、肺がん、結腸腺がん、Ｔ細胞白血病細胞、乳がん、および結腸腺がん）で、差次的に発現されることが分かった（Ｓｔｅｐｕｌａｋ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

痙攣関連６ホモログ（マウス）様（ＳＥＺ６Ｌ）
ＳＥＺ６ＬｃＤＮＡは、タンパク質−タンパク質相互作用および情報伝達に関与する複数ドメインがある、１，０２４アミノ酸の膜貫通タンパク質をエンコードする３，０７２ｂｐの読み取り枠を含有する。ＳＥＺ６Ｌは、脳内で大量に発現され、そしてまた、肺上皮細胞をはじめとする多様なヒト組織で発現された。そのため、ＳＥＺ６Ｌタンパク質は、多様なヒト細胞内で、タンパク質−タンパク質相互作用を通じて、細胞内信号トランスデューサーとして機能する膜貫通タンパク質と見なされる（Ｎｉｓｈｉｏｋａ ｅｔ ａｌ．，２０００）。ＳＥＺ６Ｌ遺伝子中の遺伝的変異は、女性患者において双極性障害Ｉと関連する（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＳＥＺ６Ｌの多型変異体は、肺がんリスクの増大と関係があるかもしれない（Ｒａｊｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｇｏｒｌｏｖ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＳＥＺ６Ｌのメチル化状態はまた、胃がんのマーカーかもしれない（Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）。Ｓｕｚｕｋｉ ａｔ ａｌ．（２００２）によって実施された研究は、ＳＥＺ６Ｌ遺伝子がまた、結腸直腸がんの発生および進行に影響してもよいことを示唆する。著者らは、ＳＥＺ６Ｌが、原発性結腸直腸腫瘍中で高度に過剰メチル化される、数少ない遺伝子の１つであることを見出した（Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００２）。

アンキリンリピートドメイン４０（ＡＮＫＲＤ４０）
ＡＮＫＲＤ４０は、アンキリンリピートタンパク質ファミリーのメンバーである。ＡＮＫＲＤ４０は、染色体１７ｑ２１．３３上に位置する。ＡＮＫＲＤ４０の機能は、知られていない。しかしアンキリンリピートは、ループによって隔てられる２つのαらせんからなるタンパク質中の３３残基モチーフであり、酵母Ｃｄｃ１０およびショウジョウバエＮｏｔｃｈ中のシグナル伝達タンパク質で最初に発見された（Ｂｒｅｅｄｅｎ ａｎｄ Ｎａｓｍｙｔｈ，１９８７）。アンキリン反復からなるドメインは、タンパク質−タンパク質相互作用を媒介し、既知のタンパク質中で最も頻度の高い構造的モチーフである（Ｍｏｓａｖｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）。アンキリンリピートタンパク質は、いくつかのヒト疾患と関連付けられている。これらのタンパク質としては、がんと関連する細胞周期阻害因子ｐ１６、そしてリピートドメインが変異によって中断されると神経学的障害ＣＡＤＡＳＩＬを引き起こし得るＮｏｔｃｈタンパク質（細胞シグナル伝達経路の重要な成分）が挙げられる（Ｍｏｓａｖｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）

ニューロリギン４、Ｙ連鎖（ＮＬＧＮ４Ｙ）
ＮＬＧＮ４Ｙなどのニューロリギンは、シナプスのシナプス後側に存在する細胞接着分子であり、機能的シナプスの形成に必須であってもよい（Ｊａｍａｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。Ｓｋａｌｅｔｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（２００３）は、ＮＬＧＮ４のＹ−染色体のホモログであるＮＬＧＮ４Ｙが、胎児および成人の脳、前立腺、および精巣で発現されることを確認した（Ｓｋａｌｅｔｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，２００３）。いくつかのデータは、ＮＬＧＮ４Ｙ中の配列変異が、自閉症または精神遅滞と関連するかもしれないことを示唆した（Ｙｌｉｓａｕｋｋｏ−ｏｊａ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

カリウム内向き整流性チャネル、サブファミリーＪ、メンバー１０（ＫＣＮＪ１０）
ＫＣＮＪ１０は、相同性によって７つのサブファミリーにグループ分けされる、１６の内向き整流性型カリウム（Ｋｉｒ）チャネルサブユニットの１つをコードする。ＫＣＮＪ１０は、グリア細胞中の主要な孔形成サブユニットであり、大部分のデータはホモマーチャネルを示唆する。ＫＣＮＪ１０の変異は、一般的な特発性全般てんかん症候群の痙攣易罹患性と関連付けられている（Ｏｌｓｅｎ ａｎｄ Ｓｏｎｔｈｅｉｍｅｒ，２００８）。正常な脳内では、ＩＨＣによって、微小血管周辺、グリア境界膜／軟膜内、時にニューロン内に、ＫＣＮＪ１０が検出された（Ｓａａｄｏｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。様々なヒト脳腫瘍（低および高悪性度星細胞腫および乏突起膠腫）中では、ＫＣＮＪ１０は、健康な組織と比較して誤った場所に局在化し、それはグリア細胞の緩衝能力を損なうこともあり、それによって水の流入、水の流入がもたらされる（ｔｏ ｗａｔｅｒ ｉｎｆｌｕｘ，ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ ｗａｔｅｒｉｎｆｌｕｘ）（細胞傷害性浮腫）（Ｗａｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＫＣＮＪ１０はまた、損傷を受けた脳の星状細胞中（がん、乏突起膠腫、および神経膠芽腫細胞）で上方制御された。これは、アクアポリン４の上方制御に対する反応であるという仮説が立てられた（Ｓａａｄｏｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ＫＣＮＪ１０は、新規生物マーカーとして、および星細胞腫治療標的として使用されてもよい（Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ブレビカン（ＢＣＡＮ）
ブレビカン（ＢＣＡＮ）は、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンのレクチカンファミリーの脳特異的メンバーである。細胞外基質内に分泌される完全長イソ型、およびグリコホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカーを予測する配列があるより短いイソ型の２つのＢＣＡＮイソ型が報告されている（Ｇａｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０００）。ＢＣＡＮは、神経膠腫中で劇的な上方制御を示し、正常レベルよりもおよそ７倍の発現の増大が検出され得る（Ｇａｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｇａｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。ＢＣＡＮは、生物学的により侵襲性である、悪性度ＩＩの乏突起膠腫中で上方制御されることが検証されている（Ｒｏｓｔｏｍｉｌｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。さらに、ＢＣＡＮは、生体内で最大の多分化能および腫瘍形成能を示すＧＢＭがん幹細胞型において、選択的に過剰発現されると記載されている（Ｇｕｎｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）。臨床的に、ＢＣＡＮの上方制御は、高悪性度神経膠腫がある患者の低生存率と相関する（Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

膜結合グアニル酸キナーゼ、ＷＷおよびＰＤＺドメイン含有２（ＭＡＧＩ２）
ＭＡＧＩ２は、子宮平滑筋腫、前立腺がんおよび神経膠芽腫では欠失している領域である、染色体７ｑ２１にあることが確認されている（Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｉｓｈｗａｄ ｅｔ ａｌ．，１９９５；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。ＭＡＧＩ２は、脳特異的であり（Ｓｈｏｊｉ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，２００３）、興奮性シナプスでＮＭＤＡ受容体と相互作用することが示されている（Ｈｉｒａｏ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。ＭＡＧＩ２は、ＡＭＰＡ型およびＮＭＤＡ型のグルタミン酸受容体などの神経伝達物質受容体の動員に関与する（Ｋｏｉｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＭＡＧＩ２は、脳内で、ＰＴＥＮをはじめとするいくつかの異なるリガンドと相互作用する（Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６）。腫瘍抑制因子ＰＴＥＮをＭＡＧＩ２からのＰＤＺ−２ドメインに結合させると、ＰＴＥＮタンパク質の安定性が増大した（Ｖａｌｉｅｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＭＡＧＩ２の過剰発現は、異所性ＰＴＥＮを保有するがん細胞のＳＴＳ誘導性アポトーシスに対する感受性を高める（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）。ＭＡＧＩ２と、アルツハイマー病を発症するリスクとの有意な関連性が発見されている（Ｋｏｈａｎｎｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

スカベンジャー受容体クラスＡ、メンバー３（ＳＣＡＲＡ３）
染色体８ｐ２１に対するコスミドマッピングからの予測エクソン配列を使用して、Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９８）はヒト胎児脳ライブラリーをスクリーニングし、彼らがＣＳＲ１と称する新規マクロファージスカベンジャー受容体様遺伝子ＳＣＡＲＡ３を単離した（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。ＣＳＲ１は、前立腺がん、頭頸部扁上皮がんおよび肺がんをはじめとする、いくつかのヒト悪性腫瘍で頻繁に欠失している遺伝子座８ｐ２１−２２に位置する（Ｃｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｇａｌｌｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｋｕｒｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００１）。原発性卵巣がん腫における高いＳＣＡＲＡ３レベルと、診断から再発に至る疾患進行に沿ったその上方制御は、卵巣がんの生物学における役割を示唆した（Ｂｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。１つの研究は、ＣＳＲ１（ＳＣＡＲＡ３）が、酸化的フリーラジカルの代謝を増大させることで、それらの変異性障害から細胞を保護することを示唆した（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。さらに、新たに特性解析された腫瘍抑制遺伝子であるＣＳＲ１は、３０％を超える前立腺がんで過剰メチル化を受けて、重要なＲＮＡプロセシング酵素の乗っ取りによる新規機序を通じて、細胞死を誘発する（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

グルタミン酸受容体、イオンチャネル型、ＡＭＰＡ４（ＧＲＩＡ４）
ＧＲＩＡ４（ＧＬＵＲ４とも称される）は、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオネート）感受性グルタミン酸受容体ファミリーに属し、ＲＮＡ編集（ＡＧＡ→ＧＧＡ；Ｒ→Ｇ）を受ける。ＧｌｕＲ４サブユニット（ＧＲＩＡ４）は、成人脳内で、チャネル特性調節ならびにＡＭＰＡ受容体の輸送における中心的役割を果たしてもよい（Ｋａｗａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００４）。新たに出現した証拠は、がんの生物学におけるグルタミン酸の役割を支持する。ＧＬＵＲ４のノックダウンは、浸潤および転移に関与する遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、発がん遺伝子、および接着遺伝子の発現と機能に影響を与えた（Ｌｕｋｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＧＲＩＡ４は、神経膠芽腫の増殖において重要な役割を有する。ＧＲＩＡ４サブユニットを含有するＣａ（２＋）−透過性受容体のブロックは、神経膠芽腫浸潤を予防するための有用な治療ストラテジーであってもよい（Ｉｓｈｉｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００２）。Ｃａ（２＋）−透過性ＡＭＰＡＲを発現する神経膠芽腫細胞は、ＧｌｕＲ１および／またはＧｌｕＲ４サブユニットから構築される。Ｃａ（２＋）−透過性ＡＭＰＡ受容体の過剰発現は、腫瘍細胞の遊走と増殖を促進した（Ｉｓｈｉｕｃｈｉ，２００９）。

クラスタリン（ＣＬＵ）
クラスタリンは、ほぼ遍在性の組織分布を有する、不可解なヘテロ二量体糖タンパク質である。それは、組織再構築、繁殖、脂質輸送、補体制御、およびアポトーシスをはじめとする、様々な病態生理学的過程において重要な役割を果たす（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｎｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＣＬＵ遺伝子の生成物は、状況依存様式で、腫瘍形成を促進または阻害する。異なるＣＬＵイソ型が、異なり、対立さえする、生物学的機能を有するという仮説が立てられている（Ｃｈａｉｗａｔａｎａｓｉｒｉｋｕｌ ａｎｄ Ｓａｌａ，２０１１）。アポトーシス促進ＣＬＵは、核イソ型（核クラスタリン；ｎＣＬＵ）のようであり、分泌型ＣＬＵ（ｓＣＬＵ）は、抗アポトーシス性であると考えられる（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）。クラスタリンは、多面的な分子シャペロンとして、がん細胞に生存および増殖優位性をもたらし（Ｓｈｉｏｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、それは膜安定化タンパク質として、アポトーシス中の上皮細胞の自食性溶解の制限に関与するようである（Ｂｒｕｃｈｏｖｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。ｓＣＬＵの過剰発現は、原発性胃がん（Ｂｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、卵巣がん（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９）、乳がん（Ｎｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、肺がん（Ｐａｎｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、肝細胞がん（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ）中で検出され、低生存率および転移と関連した。

セラミドシンターゼ１（ＣＥＲＳ１）
生理活性スフィンゴ脂質であるセラミドは、今や、がん研究の最先端にある。古典的に、セラミドは、がん細胞の死滅、成長阻害、および老化を誘発すると考えられる（Ｓａｄｄｏｕｇｈｉ ａｎｄ Ｏｇｒｅｔｍｅｎ，２０１３）。セラミドシンターゼ１（ＣｅｒＳ１）は、スフィンガニン（ジヒドロスフィンゴシン）をアシル化して、ジヒドロセラミドとスフィンゴシンを形成し、セラミドを形成する（Ｆｕｔｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｒｉｅｚｍａｎ，２００５）。Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９８）は、ノーザンブロット法によってＣｅｒＳ１のヒト組織発現を分析し、脳、骨格筋、および精巣内における最大発現を見出した（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。Ｃ（１８）−ピリジニウムセラミド処置、またはＣｅｒＳ１発現による内在性Ｃ（１８）−セラミド生成は、ヒトがん細胞中のアポトーシスとは独立して、自食性細胞死を媒介する（Ｓｅｎｔｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。いくつかの一連の証拠は、がん化学療法剤および放射線に対する感受性の制御における、ＣｅｒＳ１の役割を指摘する（Ｍｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｓｅｐａｒｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。さらなる実験は、ＨＮＳＣＣ細胞内におけるＣｅｒＳ１過剰発現およびＣ１８：０−セラミド生成の、増殖阻害およびアポトーシス促進効果を実証した（Ｓｅｎｋａｌ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

Ｇタンパク質共役型受容体９８（ＧＰＲ９８）
Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、最大の関連タンパク質スーパーファミリーである。ＧＰＲ９８遺伝子は、Ｇタンパク質共役型受容体スーパーファミリーのメンバーをコードする。コードされたタンパク質は、７回膜貫通型受容体ドメインを含有し、カルシウムと結合して、中枢神経系で発現される。ＹＡＣクローンの連鎖解析、ＦＩＳＨ、および照射混合解析によって、Ｎｉｋｋｉｌａ ｅｔ ａｌ．（２０００）は、ＧＰＲ９８遺伝子を染色体５ｑ１４．１にマップした（Ｎｉｋｋｉｌａ ｅｔ ａｌ．，２０００）。ゲノム配列解析によって、ＭｃＭｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．（２００２）は、ＧＰＲ９８遺伝子が９０個のエクソンを含有して、少なくとも６００ｋｂに及ぶことを確認した（ＭｃＭｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）。大型のＧＰＲ９８遺伝子の変異は、アッシャー症候群２Ｃ型（Ｅｂｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）および家族性熱性痙攣（Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２０００）と関連する。研究では、ＧＰＲ９８は、多形性神経膠芽細胞腫患者の生存と関連した（Ｓａｄｅｑｕｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

グリコゲニン２（ＧＹＧ２）
グリコゲニンは、グリコーゲン生合成開始期に関与する自己グルコシル化タンパク質である。それは、最初のいくつかのグルコース分子を重合させることでプライマーの機能を果たし、その後、その他の酵素が引き継ぐ。ヒトグリコゲニン−２遺伝子ＧＹＧ２のクローニングは、１１個のエクソン、およびサイズが４６ｋｂを超える遺伝子の存在を明らかにした（Ｚｈａｉ ｅｔ ａｌ．，２０００）。ＦＩＳＨによって、Ｍｕ ａｎｄ Ｒｏａｃｈ（１９９８）は、ＧＹＧ２遺伝子をＸｐ２２．３にマップした。グリコゲニン−２のレベルは、グリコーゲン蓄積を決定し得て、したがってグリコーゲン合成を制御する可能性を有する（Ｍｕ ａｎｄ Ｒｏａｃｈ，１９９８）。

カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ｃ（ＣＰＴ１Ｃ）
ＣＰＴ１Ｃ遺伝子は、カルニチン／コリンアセチルトランスフェラーゼファミリーのメンバーをコードする（Ｊｏｇｌ ａｎｄ Ｔｏｎｇ，２００３）。コードされたタンパク質は、長鎖脂肪酸のβ−酸化およびミトコンドリアへの輸送を制御して、摂食行動および全身エネルギー恒常性制御における役割を有してもよい（Ｂｏｎｎｅｆｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，２００４）、（Ｗｏｌｆｇａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＣＰＴ１Ｃは、新たに同定されて不明のところが多い、脳特異的ＣＰＴ１ホモログである（Ｒｅａｍｙ ａｎｄ Ｗｏｌｆｇａｎｇ，２０１１）。最近の前臨床試験は、通常、脳内のみで発現される遺伝子ＣＰＴ１Ｃが、がん細胞生存および腫瘍成長を促進することを示唆する。常態では脳限定的なＣＰＴ１Ｃの発現と、大部分の薬剤は血液脳関門を通過できないという理由から、ＣＰＴ１Ｃは、特異的小分子阻害のための理想的な候補であってもよい（Ｒｅｉｌｌｙ ａｎｄ Ｍａｋ，２０１２）。

溶質輸送体ファミリー３５、メンバーＥ１（ＳＬＣ３５Ｅ１）
溶質輸送体ファミリーＳＬＣ３５は、ヒトでは少なくとも１７個の分子種からなるこれまでに特性解析されたファミリーメンバーは、ゴルジ体および／または小胞体（ＥＲ）に局在するヌクレオチド糖輸送体をコードする（Ｉｓｈｉｄａ ａｎｄ Ｋａｗａｋｉｔａ，２００４）。ＳＬＣ３５Ｅ１は、染色体１９ｐ１３．１１上にマッピングされた（Ｇｅｒｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２００４）。局所的に進行した直腸がんのある患者では、ＳＬＣ３５Ｅ１をはじめとする４２個の遺伝子の遺伝子発現シグネチャが、非レスポンダーからレスポンダーを識別するかもしれない。したがって、ネオアジュバント化学放射線療法に対する直腸がんの反応の治療前予測が可能であり、治療層別化の新しい有益で実用的なツールに相当してもよい（Ｒｉｍｋｕｓ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

酸感受性（プロトン−ゲートした）イオンチャネルファミリーメンバー４（ＡＳＩＣ４）
ＡＳＩＣ４は、アミロライド感受性ナトリウムチャネルのスーパー遺伝子ファミリーに属する。これまでに５つの異なるＡＳＩＣが、哺乳類組織からクローン化されている。ＡＳＩＣ４は、脳全体、脊髄内、および内耳で発現される（Ｇｒｕｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００）。ＡＳＩＣは、シナプス伝播、疼痛知覚ならびに機械感受性に関与するとされる。ＡＳＩＣ４は、中枢神経系全体を通じて発現を示し、最大の発現は脳下垂体中である。ＡＳＩＣ４は、単独では不活性であり、その機能は未知である。ＡＳＩＣの同族体であるイオンチャネルサブユニットの変異は、カエノラブディティス・エレガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ）において神経変性を引き起こす。したがって、ＡＳＩＣの同様の変異が、ヒトの神経変性の原因であってもよいことが推測されている（Ｇｒｕｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１）。さらに、骨内では、ＡＳＩＣ４発現は、常に非常に低かった（Ｊａｈｒ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

コラーゲン、ＸＸ型、α１（ＣＯＬ２０Ａ１）
ＣＯＬ２０Ａ１は、コラーゲン遺伝子である。ＣＯＬ２０Ａ１遺伝子は、染色体２０ｑ１３．３３にマッピングされた（Ｄｅｌｏｕｋａｓ ｅｔ ａｌ．，２００１）。この遺伝子の機能は、依然として不明である。最近、一研究が、生存分析において、乳がんの再発、転移、または死亡率と関連する、並行遺伝子のサブセットを同定した。ＣＯＬ２０Ａ１をはじめとする１６個の遺伝子シグネチャーが、漢人乳がん患者の無病生存のために確立された（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ）。

表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）
ＥＧＦＲは、ｅｒｂＢのプロトオンコジーンである。ＥＧＦＲは、前駆細胞の表現型を制御する、いくつかの経路の活性化に関与する。活性化ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性は、神経幹細胞の遊走、増殖、および生存を促進する。ＥＧＦＲの過剰発現は、能動的リガンド：受容体複合体の形成増大の理由から、細胞増殖を増強し得る。遺伝子増幅は、ＧＢＭ腫瘍中のＥＧＦ受容体の過剰発現の基礎となる機序である（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｇｉｌｌ，１９８５）。ＥＧＦＲシグナル伝達はまた、神経膠芽腫中で役割を有することが知られているので、神経膠芽腫はがん幹細胞に由来して、これらの前駆細胞中ではＥＧＦＲシグナルが一般に変化すると結論付け得る（ｙｕｓｏ−Ｓａｃｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）。チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、モノクローナル抗体、ワクチン、およびＲＮＡベース薬剤をはじめとする、ＥＧＦＲまたはその変異構成的活性形態ΔＥＧＦＲを標的とする一連の可能な治療法が、ＧＢＭ治療のために現在開発中であり、または臨床試験中である。実験的研究からのデータは、これらの治療法が非常に有望であると評価する；しかし診療所におけるそれらの有効性は、これまで、先行および後天性薬剤耐性の双方によって制限されてきた。多数の研究が、ＧＢＭにおけるこれらのタイプの標的療法に、より好ましい将来を提供する、複数標的アプローチを示唆する（Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ヤヌスキナーゼおよび微小管結合タンパク質２（ＪＡＫＭＩＰ２）／ヤヌスキナーゼおよび微小管結合タンパク質３（ＪＡＫＭＩＰ３）
ＪＡＫＭＩＰ２は、モータータンパク質、膜係留、および小胞輸送タンパク質として多様な生物学的機能を有する、長いαらせんコイルドコイルタンパク質またはゴルジンのファミリーのメンバー（Ｒｏｓｅ ａｎｄ Ｍｅｉｅｒ，２００４；Ｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，２００５）として、２０１２年（Ｃｒｕｚ−Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）に同定された。ＪＡＫＭＩＰ２は、末梢膜タンパク質であり、それは、神経内分泌細胞内のゴルジ装置およびポストゴルジキャリア全体にわたって分散し、神経内分泌細胞内の分泌系カーゴの調節性輸送の負の調節因子として作用してもよい（Ｃｒｕｚ−Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＪＡＫＭＩＰ３は、ＪＡＫＭＩＰ２のパラログ（Ｃｒｕｚ−Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、およびモータータンパク質、膜係留、および小胞輸送タンパク質として多様な生物学的機能を有する、長いαらせんコイルドコイルタンパク質またはゴルジンのファミリーのメンバー（Ｒｏｓｅ ａｎｄ Ｍｅｉｅｒ，２００４；Ｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，２００５）として同定された。ＪＡＫＭＩＰ３は、ＪＡＫＭＰＩのものと高度に類似する長いコイルドコイル領域と、同一のＣ末端膜貫通ドメインとを示す。ＪＡＫＭＩＰ２は（Ａｓ ＪＡＫＭＩＰ２）、主に調節性分泌経路がある細胞を含有する組織、すなわち内分泌および神経性組織で発現される。どちらも末梢膜タンパク質であり、ゴルジ装置およびポストゴルジキャリアに位置して、神経内分泌細胞内で分泌系カーゴの調節性輸送の負の修飾物質として作用してもよい（Ｃｒｕｚ−Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｃｒｕｚ−Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｍａｌａｇｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

Ｗｎｔｌｅｓｓホモログ（ショウジョウバエ）（ＷＬＳ）／中胚葉誘発初期応答１ホモログ（アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ））（ＭＩＥＲ１）
ＷＬＳは、トランスゴルジネットワークと細胞表面の間で再循環する膜貫通選別受容体である。ＷＬＳは、Ｗｎｔシグナル伝達タンパク質の効率的な分泌に必要である（Ｇａｓｎｅｒｅａｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。濾胞性上皮中のＷＬＳの喪失は、著明な毛周期停止をもたらした（Ｍｙｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＷＬＳは、ＷＮＴ／β−カテニンシグナル伝達を活性化することで、メラノーマ増殖および自然転移の負の制御因子として機能する（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）。ＷＬＳは、アストロサイト神経膠腫中で過剰発現される。神経膠腫および神経膠腫由来幹様細胞中のＷＬＳの枯渇は、細胞増殖低下およびアポトーシスをもたらした。神経膠腫細胞中のＷＬＳサイレンシングは、生体内で細胞遊走および腫瘍形成能力を低下させた。ＷＬＳは、神経膠腫腫瘍形成の必須制御因子である（Ａｕｇｕｓｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＭＩＥＲ１は、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）活性化転写調節因子である（Ｐａｔｅｒｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。選択的スプライスによる転写物変異型は、複数のイソ型をコードし、その一部はＣ末端核局在化シグナルを欠いている（Ｐａｔｅｒｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００２）。エストロゲン受容体α（ＥＲα）は、乳房発達および腫瘍形成に重要な役割を果たし、その活性の阻害は、ＥＲα陽性乳がんの治療における最重要なストラテジーに留まっている。示差スプライシングは、乳がん細胞中で、ＭＩＥＲ１転写調節因子のαイソ型の細胞内局在を変化させるが、βイソ型の細胞内局在は変化させない（Ｃｌｅｍｅｎｔｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。核ＭＩ−ＥＲ１αの喪失は、侵入性乳がんの発症に寄与するかもしれないことが示唆された（ＭｃＣａｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

インスリン受容体基質２（ＩＲＳ２）
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）は、一つには細胞遊走を刺激することで、腫瘍進行および転移を促進すると考えられる。ＩＲＳタンパク質は、腫瘍細胞代謝を制御するＩＲ／ＩＧＦ−１Ｒからのシグナル仲介において、中心的役割を果たす（Ｓｈａｗ，２０１１）。インスリン受容体基質−１（ＩＲＳ−１）およびＩＲＳ−２は、Ｉ型ＩＧＦおよびインスリン受容体からすぐ下流に位置する多部位ドッキングタンパク質である。ＩＲＳ−２は、広範に発現されて、ほとんどの細胞型における、インスリン依存性有糸分裂誘発およびグルコース代謝制御の主要媒介物である（Ｗｈｉｔｅ，２００２）。ＩＲＳ−２はまた、多数のタイプのがんで広範に発現される（Ｍａｒｄｉｌｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＩＲＳ−２は、乳がん細胞のＩＧＦへの遊走性反応に関与することが報告されているが、ＩＲＳ−１では報告されていない（ｄｅ Ｂｌａｑｕｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＩＲＳ−２は、腫瘍運動性および浸潤と頻繁に関連する（Ｍａｒｄｉｌｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００９）。いくつかのデータは、ＩＲＳ２が腎臓上皮で発現されることを示す。糖尿病性腎障害（ＤＮ）患者における腎臓尿細管内のＩＲＳ２の特異的上方制御は、ヒトＤＮ進行マーカーおよび／または媒介物としてのＩＲＳ２の新規役割を示唆する（Ｈｏｏｋｈａｍ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ８様（ＧＣＮ５−関連、推定上）（ＮＡＴ８Ｌ）
ＮＡＴ８Ｌ（Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ８様）は、哺乳類脳内で２番目に豊富な代謝産物であるＮ−アセチルアスパラギン酸を生成する酵素である、アスパラギン酸Ｎ−アセチルトランスフェラーゼとして、最近同定された。ＮＡＴ８Ｌタンパク質は、ニューロン特異的タンパク質であって、Ｎ−アセチルアスパラギン酸（ＮＡＡ）生合成酵素であり、Ｌ−アスパラギン酸およびアセチル−ＣｏＡからのＮＡＡ合成を触媒する（Ｗｉａｍｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、（Ａｒｉｙａｎｎｕｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。神経細胞特異的タンパク質であるＮＡＴ８Ｌは、原発性ＮＡＡ欠乏症（アセチルアスパラギン酸欠乏症）において変異する（Ｗｉａｍｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

テネイシンＣ（ＴＮＣ）
テネイシンＣ（ＴＮＣ）は、胚発生（Ｂａｒｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９２）、創傷治癒（Ｍａｃｋｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９８８）、および腫瘍形成過程（Ｃｈｉｑｕｅｔ−Ｅｈｒｉｓｍａｎｎ，１９９３；Ｃｈｉｑｕｅｔ−Ｅｈｒｉｓｍａｎｎ ａｎｄ Ｃｈｉｑｕｅｔ，２００３）などの遊走活性増大と密接に結び付いている過程において、高度に上方制御される細胞外基質タンパク質である。さらに、ＴＮＣは、高い増殖性指標を有する腫瘍血管内で過剰発現されて、それはＴＮＣが新生物血管新生に関与することを示唆する（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０００）。正常ヒト脳内では、ＴＮＣの発現がめったに検出されないのに対し、悪性神経膠腫内ではそれは高レベルで発現される（Ｂｏｕｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３）。最近、ＴＮＣは、悪性神経膠腫中ならびにＧＢＭ細胞系中のＮｏｔｃｈシグナル伝達の標的遺伝子として、同定された（Ｓｉｖａｓａｎｋａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＴＮＣの過剰発現は、結腸がん（Ｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、それが最悪の予後診断と関連付けられている腺様嚢胞がん（Ｓｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、それが場合により血管新生を促進する若年性鼻咽頭血管線維腫（Ｒｅｎｋｏｎｅｎｅｔａｌ．，２０１２）、進行性メラノーマ（Ｆｕｋｕｎａｇａ−Ｋａｌａｂｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、それが増殖、遊走、および転移において役割を果たす、膵臓がん（Ｐａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）からさらに報告されている。

微小管付随タンパク質１Ｂ（ＭＡＰ１Ｂ）
ＭＡＰ１Ｂ遺伝子は、微小管付随タンパク質ファミリーに属するタンパク質をコードする。このファミリーのタンパク質は、神経発生に必須のステップである微小管構築に関与すると考えられる。ＭＡＰ１Ｂは、神経細胞微小管内で、軸索誘導および神経細胞遊走などの神経系発達に関与する一般的過程にとって重要であってもよい、αチューブリンのチロシン化を制御する（Ｕｔｒｅｒａｓ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＭＡＰ１Ｂは、強力かつ拡散性に神経芽細胞腫で発現され、それはまた、横紋筋肉腫およびウィルムス腫腫瘍の間質ストロマで限局性にまたは多病巣性に発現された（Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ ｅｔ ａｌ．，２００８）。さらに、微小管付随タンパク質１Ｂ軽鎖（ＭＡＰ１Ｂ−ＬＣ１）は、神経芽細胞腫の細胞内で腫瘍抑制因子ｐ５３の活性を負に制御する（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ）。

ニューロカン（ＮＣＡＮ）
ニューロカンは、アグリカン／バーシカンプロテオグリカンファミリーに属する神経系特異的ＣＳＰＧである。それは、特に発達中の脳の細胞外基質の重要な成分であり、脳の成熟中にはほとんどの領域で下方制御される（Ｒａｕｃｈ，２００４；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４）。ＮＣＡＮは、ＥＣＭ成分テネイシンＣ（Ｇｒｕｍｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９９４）、ヒアルロナン（Ｍｅｌｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）および膜タンパク質Ｌ１ＣＡＭ（Ｇｒｕｍｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９９４）、およびヘパリン硫酸プロテオグリカン（Ａｋｉｔａ ｅｔ ａｌ．，２００４）をはじめとするいくつかの結合パートナーを有する。いくつかの研究が、ＮＣＡＮと腫瘍侵襲性の相関を検討する。局所的浸潤性の神経膠芽腫と、良好に閉じ込められた肺腺がんの大脳内転移との比較において、ＮＣＡＮは、神経膠芽腫中でより高いｍＲＮＡ発現およびタンパク質（ＩＨＣ）レベルを示した（Ｋｌｅｋｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｖａｒｇａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＮＣＡＮおよび３つのその他の遺伝子が、低悪性度星細胞腫の浸潤性表現型と相関することが分かった（Ｖａｒｇａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

アデノシンＡ３受容体（ＡＤＯＲＡ３）
ＡＤＯＲＡ３は、多様な細胞内シグナル伝達経路および生理学的機能に関与する、Ｇタンパク質共役型受容体である、アデノシン受容体ファミリーに属するタンパク質をコードする。Ａ３ＡＲ（ＡＤＯＲＡ３）は腫瘍細胞で高度に発現されることが認められ、がん発生における重要な役割が示される（Ｆｉｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）、（Ｍｅｒｉｇｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００３）、（Ｇｅｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）、（Ｂａｒ−Ｙｅｈｕｄａ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ヒトＡ３ＡＲでは、強力かつ選択的な作動薬ならびに選択的Ａ３ＡＲ拮抗薬が同定されている。Ａ３ＡＲ（ＡＤＯＲＡ３）の作動薬であるＣＩ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、様々ながん細胞において細胞死を誘発することが報告されている。ＣＩ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、ヒト神経膠腫細胞内（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ）およびヒト膀胱がん細胞内（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１０）の細胞内Ｃａ（２＋）およびＲＯＳ生成の増大によって媒介される、ＥＲＫおよびＡｋｔの抑制を通じて、カスパーゼ依存性細胞死を誘発する。Ａ３ＡＲ作動薬ＩＢ−ＭＥＣＡは、マウスにおいて、前立腺がん細胞の生体外細胞増殖および浸潤を阻害するのに加えて、前立腺がんの生体内腫瘍成長および転移を阻害する（Ｊａｊｏｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

神経細胞ＰＡＳドメインタンパク質３（ＮＰＡＳ３）
ＮＰＡＳ３は、がん発生および神経行動をはじめとする多様な役割を有する、脳内で発現される、転写因子の塩基性ヘリックスループヘリックスＰＡＳドメインクラスのメンバーである（Ｂｒｕｎｓｋｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９９９）、（Ｅｒｂｅｌ−Ｓｉｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４）、（Ｋａｍｎａｓａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）、（Ｌａｖｅｄａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）。さらに、正常な非新生物組織組織との比較で、ＮＰＡＳ３による１４番染色体の欠失が、乏突起膠腫、メラノーマ、および乳房、前立腺、および尿生殖路のがんをはじめとする数多くの腫瘍で報告されている（Ｓｃｈａｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１）、（Ｋｉｍｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）、（Ｔｕｒａｓｈｖｉｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）、（Ｈａｒａｄａ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＮＰＡＳ３は、細胞周期、増殖、アポトーシス、および細胞遊走／浸潤を調節することで、星細胞腫の進行を駆動し、さらに内皮細胞の生存に影響を及ぼす、腫瘍抑制因子の特性を示す。臨床上重要なことに、膠芽細胞腫中のＮＰＡＳ３発現の不在は、顕著な生命予後不良のマーカーであった。悪性神経膠腫細胞系中の過剰発現されたＮＰＡＳ３は、形質転換を顕著に抑制する一方、逆の発現低下は、より攻撃的な増殖を大幅に誘発する（Ｍｏｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＮＰＡＳ３は、腫瘍抑制因子としてヒト悪性星細胞腫の進行を駆動し、顕著な生命予後不良のマーカーである（Ｍｏｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

Ｘ連鎖ニューロリギン４（ＮＬＧＮ４Ｘ）／Ｙ連鎖ニューロリギン４（ＮＬＧＮ４Ｙ）／ニューロリギン２（ＮＬＧＮ２）／ニューロリギン３（ＮＬＧＮ３）
ニューロリギン遺伝子ファミリーは、３ｑ２６のＮＬＧＮ１、１７ｐ１３のＮＬＧＮ２、Ｘｑ１３のＮＬＧＮ３、Ｘｐ２２のＮＬＧＮ４、およびＹｑ１１のＮＬＧＮ４Ｙの５つのメンバーからなる（Ｙｌｉｓａｕｋｋｏ−ｏｊａ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

Ｘ連鎖ニューロリギン４は、神経細胞シナプスの成熟および機能において役割を有するようである、細胞接着タンパク質ファミリーのメンバーである。一件の論文は、ＲＴ−ＰＣＲによる健常成人脳内におけるＮＬＧＮ４Ｘ ｍＲＮＡの検出を記載する（Ｊａｍａｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。さらに、ヒト胎児由来神経幹細胞および成人嗅覚球由来神経幹細胞からのＮＬＧＮ４Ｘの上方制御が記載されている（Ｍａｒｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。Ｘ連鎖ＮＬＧＮ４遺伝子の変異は、自閉症スペクトラム障害の可能な原因であり、自閉症、アスペルガー症候群、および精神遅滞がある幾人かの患者で、変異が報告されている（Ｊａｍａｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｌａｕｍｏｎｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｌａｗｓｏｎ−Ｙｕｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＮＬＧＮ４Ｘとがんのいくつかの関連性が、記載されている。消化管間質腫瘍では、高齢者の症例と比較して、小児および若年成人で、ＮＬＧＮ４Ｘの過剰発現が発見されている（Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＮＬＧＮ４Ｙなどのニューロリギンは、シナプスのシナプス後側に存在する細胞接着分子であり、機能的シナプスの形成に必須であってもよい（Ｊａｍａｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。Ｓｋａｌｅｔｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（２００３）は、ＮＬＧＮ４のＹ−染色体のホモログであるＮＬＧＮ４Ｙが、胎児および成人の脳、前立腺、および精巣で発現されることを確認した（Ｓｋａｌｅｔｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，２００３）。いくつかのデータは、ＮＬＧＮ４Ｙ中の配列変異が、自閉症または精神遅滞と関連するかもしれないことを提案した（Ｙｌｉｓａｕｋｋｏ−ｏｊａ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＮＬＧＮ２は、培養神経細胞で高度に発現される（Ｃｈｕｂｙｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＮＬＧＮファミリータンパク質中では、ＮＬＧＮ２はシナプスの伝播の抑制に重要であり（Ｃｈｕｂｙｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）、抑制回路機能中の欠陥は、統合失調症の主要な臨床的特徴に相当する作業記憶障害に寄与する（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ニューロリギン−２遺伝子（ＮＬＧＮ２）の変異は、統合失調症と関連した（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

培養された海馬のニューロン中では、内在性ＮＬＧＮ３が高度に発現され、グルタミン酸作動性およびＧＡＢＡｅｒｇｉｃシナプスの双方に局在した（Ｂｕｄｒｅｃｋ ａｎｄ Ｓｃｈｅｉｆｆｅｌｅ，２００７）。最近、ニューロリギンと称される神経細胞接着分子のファミリー中の点変異が、自閉症スペクトラム障害および精神遅滞と関連づけられている。海馬のニューロン中の野生型ＮＬＧＮ３タンパク質の過剰発現は、シナプス前末端の形成を刺激する一方で、疾患関連変異は、このシナプス機能の損失をもたらす（Ｃｈｉｈ ｅｔ ａｌ．，２００４）。さらに、ＮＬＧＮ３遺伝子の変異は、シナプスに局在する細胞接着分子に影響を及ぼし、シナプス形成欠陥が、自閉症に罹りやすくしてもよいことが示唆される（Ｊａｍａｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。

ジペプチジル−ペプチダーゼ３（ＤＰＰ３）／バルデー・ビードル症候群１（ＢＢＳ１）
ＤＰＰ３遺伝子は、セリンプロテアーゼのＳＣ族中のＳ９Ｂファミリーのメンバーであるタンパク質をコードする。ＤＰＰ３は、染色体１１ｑ１２−ｑ１３．１にマッピングされた（Ｆｕｋａｓａｗａ ｅｔ ａｌ．，２０００）。ＤＰＰ３は、真核生物の細胞内タンパク質異化作用に関与する細胞質亜鉛エキソペプチダーゼである（Ａｂｒａｍｉｃ ｅｔ ａｌ．，２００４）。腫瘍細胞質ゾルＤＰＰ３活性は、原発性卵巣がん腫（Ｓｉｍａｇａ ｅｔ ａｌ．，２００３）中で増大し、ＤＰＰ３のタンパク質分解活性は子宮内膜または卵巣悪性腫瘍の生化学的指標であるかもしれない（Ｓｉｍａｇａ ｅｔ ａｌ．，２００８）、（Ｓｉｍａｇａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。ＤＰＰ３の発現変化は、原発性卵巣がん、酸化的ストレス、疼痛、炎症、および白内障発生への関与を示唆する（Ｐｒａｊａｐａｔｉ ａｎｄ Ｃｈａｕｈａｎ，２０１１）。バルデー・ビードル症候群（ＢＢＳ）は、肥満症、色素性網膜症、指趾過多症、腎臓奇形、精神遅滞、および性器発育不全を主要な特徴とする遺伝障害である。ＢＢＳがある患者にはまた、糖尿病、高血圧、および先天性心疾患のリスク増大がある。ＢＢＳは、１１ｑ１３（ＢＢＳ１）、１６ｑ２１（ＢＢＳ２）、３ｐ１３−ｐ１２（ＢＢＳ３）、１５ｑ２２．３−ｑ２３（ＢＢＳ４）、２ｑ３１（ＢＢＳ５）、および２０ｐ１２（ＢＢＳ６）の少なくとも６つの遺伝子座にマッピングされることが知られている（Ｍｙｋｙｔｙｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ＢＢＳ１タンパク質は、眼、肢、心臓、および生殖系の発達において役割を有してもよい。この遺伝子の変異は、バルデー・ビードル症候群の主形態（１型）がある患者で観察されている（Ｈａｒｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。実験的研究は、ＢＢＳ１発現が、網膜内の主要繊毛細胞である光受容体をはじめとする、繊毛細胞に厳密に限定されることを実証している（Ａｚａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

ユビキチン特異的ペプチダーゼ１１（ＵＳＰ１１）
染色体関連タンパク質のユビキチン化は、ＤＮＡ修復および転写調節の多くの側面に重要である（Ｖｉｓｓｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｗｅａｋｅ ａｎｄ Ｗｏｒｋｍａｎ，２００８）。ＵＳＰ１１の完全長ｃＤＮＡは、ジャーカット細胞ライブラリーからクローン化された。免疫蛍光アッセイによれば、ＵＳＰ１１は主に非分裂細胞の核に局在した（Ｉｄｅｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００２）。ユビキチン特異的プロテアーゼファミリーのメンバーであるＵＳＰ−１１は、二本鎖切断修復の必須制御因子として出現した（Ｂａｙｒａｋｔａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＵＳＰ１１は、ＢＲＣＡ２経路内のＤＮＡ損傷修復に関与するかもしれないが（Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００４）、ｐ５３に対する明らかな効果は有さなかった（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００２）。低いＵＳＰ−１１発現は、乳がんのある女性において、より良い生命予後と相関する（Ｂａｙｒａｋｔａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。膵臓導管腺がん（ＰＤＡ）細胞における内因性ＵＳＰ１１ ｍＲＮＡレベルの増大は、ＵＳＰ１１阻害物質ミトキサントロンに対する感受性の増大と関連した。興味深いことに、ＰＤＡ細胞内のＵＳＰ１１サイレンシングはまた、ゲムシタビンに対する感受性も増大させる（Ｂｕｒｋｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ＥＩＦ４Ｅ）
ＥＩＦ４Ｅは、リボソームのｍＲＮＡキャップ構造への誘導に関与する、真核生物翻訳開始因子である。重要な翻訳制御因子であるＥＩＦ４Ｅは、多くのヒト固形腫瘍の悪性形質転換、進行、および放射線抵抗性に重要な役割を果たす。ｅＩＦ４Ｅの過剰発現は、幅広いヒト悪性腫瘍おいて、腫瘍形成と関連付けられている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ；Ｎａｓｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｗｈｅａｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＥＩＦ４Ｅのレベルはまた、予後および転帰不良とも関連付けられている（Ｃａｒｒｏｌｌ ａｎｄ Ｂｏｒｄｅｎ，２０１３）。ＥＩＦ４Ｅは細胞生存、増殖、転移、および血管新生を調節する複数の発がんネットワークの翻訳を制御する。ＥＩＦ４Ｅは、特定の転写物の核外搬出および翻訳を促進する、強力な発がん遺伝子である（Ｃｕｌｊｋｏｖｉｃ−Ｋｒａｌｊａｃｉｃ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

プレクストリン相同ドメイン含有、ファミリーＡ（ホスホイノシチド結合特異的）メンバー４（ＰＬＥＫＨＡ４）
推定上のホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸結合モチーフ（ＰＰＢＭ）を含有するタンパク質について、ＥＳＴデータベースを検索し、それに続いてヒトユニバーサルｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることで、Ｄｏｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０００）は、彼らがＰＥＰＰ１と称する、ＰＬＥＫＨＡ４をエンコードする完全長ｃＤＮＡを得た。ノーザンブロット分析は、いかなる正常組織内にも発現を検出しなかったが、メラノーマがん細胞系では３ｋｂ転写物が高レベルで検出された。ＰＬＥＫＨＡ４遺伝子は、染色体１９ｑ１３．３３にマッピングされた（Ｄｏｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００）。プレクストリン相同領域（ＰＨドメイン）は、細胞内シグナル伝達に関与する、または細胞骨格構成物としての、幅広いタンパク質内に生じる、およそ１２０個のアミノ酸のタンパク質ドメインである（Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。ＰＨドメインは、異なる膜内のタンパク質の漸増において役割を有し、したがってそれらを適切な細胞コンパートメントに標的化し、または情報伝達経路のその他の構成要素と相互作用できるようにする（Ｉｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，１９９４）。ＰＥＰＰ１のＰＨドメインは、ＰＥＰＰ１のＮ末端領域に位置し、その他の明白な機能性モチーフはない（Ｄｏｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００）。

シャペロニン含有ＴＣＰ１、サブユニット７（ｅｔａ）（ＣＣＴ７）
シャペロニン含有ｔ複合体ポリペプチド１（ＣＣＴ）は、アクチン、チューブリン、およびその他の細胞質タンパク質の折りたたみを助ける、ＣＣＴ１〜ＣＣＴ８の８つのサブユニットから構成される細胞質分子シャペロンである（Ｙｏｋｏｔａ ｅｔ ａｌ．，２００１）。ＦＩＳＨによって、Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．（１９９７）は、ＣＣＴ７遺伝子を染色体２ｐ１３にマッピングした（Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。いくつかの観察は、ＣＣＴ−ｅｔａの発現増大が、デュピュイトラン拘縮患者における潜在的および能動的疾患のマーカーのようであり、線維芽細胞によって示される収縮性の増大に必須であることを示唆する（Ｓａｔｉｓｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＣＣＴ７は、対照と後期結腸がんとの間で異なることが示された（Ｎｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

核小体複合体関連４ホモログ（Ｓ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））（ＮＯＣ４Ｌ）
ＮＯＣ４Ｌは染色体１２ｑ２４．３３上にマッピングされた（Ｍｉｌｋｅｒｅｉｔ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ＮＯＣ４Ｌの機能は依然として不明であり、タンパク質は生物学的に特性解析されていない。

コイルドコイル−らせん−コイルドコイル−らせんドメイン含有２（ＣＨＣＨＤ２）
ＣＨＣＨＤ２は、新規細胞遊走決定因子として同定された。細胞内位置確認およびさらなる機能的研究は、ＣＨＣＨＤ２およびＨＡＢＰ１が相互に制御しあって、細胞遊走に均等を保ってもよいことを示唆した（Ｓｅｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＨＣＨＤ２はミトコンドリア機能に関与し、ＰＫＩＢはタンパク質キナーゼＡ依存性経路制御に関与する（Ｆｅｙｅｕｘ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ハンチントン病がある患者では、ＣＨＣＨＤ２発現が正常細胞と異なる（Ｆｅｙｅｕｘ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＳＲＹ（性別決定領域Ｙ）−ボックス８（ＳＯＸ８）／ＳＲＹ（性別決定領域Ｙ）−ボックス９（ＳＯＸ９）／ＳＲＹ（性別決定領域Ｙ）−ボックス１０（ＳＯＸ１０）
Ｓｏｘ８は転写因子であり、Ｓｏｘ９およびＳｏｘ１０に加えて、Ｓｏｘ遺伝子ファミリーのＥ群に属する。これは、胚発生および細胞予定運命の決定の制御に関与する。タンパク質は、脳の発達および機能に関与してもよい。Ｓｏｘ８は、胚性および成体脳内、発達中の小脳の未成熟グリア内で強力に発現される。それはまた、髄芽細胞腫でも発現されて、初期グリアマーカーを提供する（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００１）。Ｓｏｘ８は、Ｓｏｘ１０とＤＮＡ依存性ヘテロ二量体を形成できることが示された（Ｓｔｏｌｔ ｅｔ ａｌ．，２００４）。

Ｓｏｘ９は成人のメラニン形成に関与するとされ、がん性の形質転換と関連する（Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、（Ｆｌａｍｍｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）、（Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。さらに、それは、軟骨細胞外基質（ＥＣＭ）生成および細胞増殖を制御するとされており、それは広範ながんで発現されて、細胞増殖を制御する（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＳＯＸ９ ｍＲＮＡの過剰発現は、悪性神経膠腫がある患者の臨床転帰不良と密接に結び付いている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ）。Ｓｏｘ１０タンパク質は、核原形質シャトルタンパク質の機能を果たし、神経堤および末梢神経系発達に重要である。Ｓｏｘ１０は、乏突起膠細胞発達の後期に限定され、（Ｋｏｒｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００５）、それは希突起神経膠系統マーカーとされた（Ｒｏｕｓｓｅａｕ ｅｔ ａｌ．，２００６）。Ｓｏｘ１０は、ＲＩＧ（放射線誘発膠芽細胞腫）で一貫して発現されたが、小児のＧＢＭではめったに発現されなかった（Ｄｏｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）／サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）
ＣＤＫ４は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質キナーゼファミリーのメンバーである。これは、細胞周期Ｇ１相の進行に重要な、タンパク質キナーゼ複合体の触媒性サブユニットである。このキナーゼの活性は、細胞周期中のＧ１相からＳ相への転移に限定され、その発現は、主に転写レベルで調節される（Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＣＤＫ４およびＣＤＫ６酵素、そして例えばサイクリンなどのそれらの調節因子は、胎芽形成、恒常性、および発がんにおいて重要な役割を果たす（Ｇｒａｆ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。肺がん組織では、正常組織と比較して、ＣＤＫ４タンパク質の発現レベルが有意に増大した（Ｐ＜０．００１）。ＣＤＫ４発現がより高い患者は、ＣＤＫ４発現が低い患者よりも、顕著により短い全生存期間を有した。多変量解析は、ＣＤＫ４の発現レベルが、肺がんのある患者の生存期間に対する、独立した予後指標（Ｐ＜０．００１）であることを示唆した。さらにＣＤＫ４発現の抑制は、細胞周期制御因子ｐ２１の発現もまた有意に上昇させた（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。内在性Ｋ−Ｒａｓ発がん遺伝子を発現する肺細胞では、Ｃｄｋ４の除去によって、即時に老化反応が誘発されたが、Ｃｄｋ２またはＣｄｋ６の除去では誘発されなかった。単一Ｃｄｋ４対立遺伝子を発現する肺、またはその他のＫ−Ｒａｓ発現組織では、このような応答は起こらなかった。コンピュータ断層撮影スキャニングによって検出可能な、進行した腫瘍内のＣｄｋ４対立遺伝子を標的化することもまた、老化を誘発して腫瘍の進行を妨げる（Ｐｕｙｏｌ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

メラノーマ抗原ファミリーＦ、１（ＭＡＧＥＦ１）
ＭＡＧＥ（メラノーマ関連抗原）スーパーファミリーの既知のメンバーのほとんどは、腫瘍、精巣、および胎児組織で発現され、それは、がん／精巣発現パターンとされている（ＭＡＧＥサブグループＩ）。ＭＡＧＥサブグループＩのペプチドは、ペプチドおよびＤＣワクチン接種において、成功裏に使用されている（Ｎｅｓｔｌｅ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｍａｒｃｈａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｍａｒｃｈａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｍａｒｃｈａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９９５；Ｔｈｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。対照的に、ＭＡＧＥＦ１などのいくつかのＭＡＧＥ遺伝子（ＭＡＧＥサブグループＩＩ）は、試験された全ての成人および胎児組織で、そして卵巣、乳房、子宮頸、黒色腫、および白血病をはじめとする多数の腫瘍型でも、広範に発現される（Ｎｅｓｔｌｅ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｍａｒｃｈａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｍａｒｃｈａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｍａｒｃｈａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９９５；Ｔｈｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。それでもなお、ＭＡＧＥＦ１の過剰発現は、神経膠芽腫で（Ｔｓａｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）、そして台湾人の結腸直腸（ｃｏｌｏｃｒｅｃｔａｌ）がん患者の７９％で（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）検出し得た。

Ｘ連鎖ニューロリギン４（ＮＬＧＮ４Ｘ）
Ｘ連鎖ニューロリギン４は、神経細胞シナプスの成熟および機能において役割を有するようである、細胞接着タンパク質ファミリーのメンバーである。一件の論文は、ＲＴ−ＰＣＲによる健常成人脳内におけるＮＬＧＮ４Ｘ ｍＲＮＡの検出を記載する（Ｊａｍａｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。さらに、ヒト胎児由来神経幹細胞および成人嗅覚球由来神経幹細胞からのＮＬＧＮ４Ｘの上方制御が記載されている（Ｍａｒｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。Ｘ連鎖ＮＬＧＮ４遺伝子の変異は、自閉症スペクトラム障害の可能な原因であり、自閉症、アスペルガー症候群、および精神遅滞がある幾人かの患者で、変異が報告されている（Ｊａｍａｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｌａｕｍｏｎｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｌａｗｓｏｎ−Ｙｕｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＮＬＧＮ４Ｘとがんのいくつかの関連性が記載されている。消化管間質腫瘍では、高齢者の症例と比較して、小児および若年成人で、ＮＬＧＮ４Ｘの過剰発現が発見されている（Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

液胞タンパク質選別１３ホモログＢ（ＶＰＳ１３Ｂ）
ＶＰＳ１３Ｂは、ゴルジ装置に局在する末梢膜タンパク質と同定されたが、それはそこでシスゴルジ体マトリックスタンパク質ＧＭ１３０と重なる。その細胞内局在に一致して、ＲＮＡｉを用いたＶＰＳ１３Ｂの枯渇は、ゴルジ体リボンのミニスタックへの断片化を引き起こす（Ｓｅｉｆｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。Ｋｏｌｅｈｍａｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）は、染色体８ｑ２２上のコーエン症候群界領域内で、ＶＰＳ１３Ｂとしてもまた知られているＣＯＨ１遺伝子を同定した（Ｋｏｌｅｈｍａｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ＶＰＳ１３Ｂ遺伝子中の機能喪失型変異は、常染色体性劣性コーエン症候群を引き起こす（Ｓｅｉｆｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＶＰＳ１３Ｂおよびその他の遺伝子の変異は、マイクロサテライト不安定性がある胃がんおよび結腸直腸がんで記載された（Ａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

神経細胞接着分子（ＮＲＣＡＭ）
ＮＲＣＡＭ（神経細胞細胞接着分子）は、複数免疫グロブリン様Ｃ２型およびフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインがある神経細胞膜貫通細胞接着分子である。それは、同種親和性、ならびにその他のＩｇＣＡＭとのヘテロ親和性相互作用を形成することで（Ｖｏｌｋｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｓａｋｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７；Ｚａｃｈａｒｉａｓ ｅｔ ａｌ．，１９９９）、神経細胞の誘導、伸長、および繊維束形成に関与する（Ｇｒｕｍｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１；Ｍｏｒａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｓｔｏｅｃｋｌｉ ａｎｄ Ｌａｎｄｍｅｓｓｅｒ，１９９５；Ｐｅｒｒｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｓａｋｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，２００１）。ＮＲＣＡＭは、正常脳と比較して未分化星細胞腫およびＧＢＭ腫瘍組織において上方制御され、増大レベルは侵入性行動と相関する（Ｓｅｈｇａｌ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。ＮＲＣＡＭに対するアンチセンスＲＮＡは、ヒトＧＢＭ細胞の腫瘍形成性能を低下させる（Ｓｅｈｇａｌ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。ＮＲＣＡＭはまた、ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルで、ヒト乳頭甲状腺がん腫中で過剰発現される（Ｇｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。腫瘍中のＮＲＣＡＭ ｍＲＮＡの過剰発現は高い増殖指標と関連し、上衣細胞腫における転帰不良と関連した（Ｚａｎｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。結腸がんでも同様に、ＮＲＣＡＭの過剰発現は、進行した患者における予後不良と関連した（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）一方で、前立腺がんでは、高レベルのＮＲＣＡＭ発現は、好ましい腫瘍表現型およびＰＳＡ再発のリスク低下と関連した（Ｔｓｏｕｒｌａｋｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＲＡＤ５４ホモログＢ（Ｓ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））（ＲＡＤ５４Ｂ）
ＤＮＡ修復および組換えタンパク質ＲＡＤ５４Ｂは、ヒトではＲＡＤ５４Ｂ遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＲＡＤ５４は二本鎖ＤＮＡに結合し、ＤＮＡ存在下ではＡＴＰアーゼ活性を示す。ヒトＲＡＤ５４Ｂタンパク質は、相同組換えにおいて重要な役割を果たすＲＡＤ５４タンパク質のパラログである。相同組換え（ＨＲ）は、ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の正確な修復に必須である（Ｓａｒａｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）。がんにおいて体細胞性に変異することが知られている遺伝子ＲＡＤ５４Ｂのノックダウンは、哺乳類細胞で染色体不安定性（ＣＩＮ）を引き起こす（ＭｃＭａｎｕｓ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＲＡＤ５４Ｂにより上昇した遺伝子発現は、ＧＢＭ患者におけるより短い時間−対−進行および低いＯＳと有意に関連する（Ｇｒｕｎｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

脂肪酸結合タンパク質７、脳（ＦＡＢＰ７）
脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）は、脂肪酸（ＦＡ）取り込み、輸送、および標的化に関与することが想定されている、細胞質の１４〜１５ｋＤａタンパク質である。ＦＡＢＰ７は、発達中の脳および網膜で高度に発現され、成人ＣＮＳ内ではその発現は有意に低下する（Ｇｏｄｂｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。生体外の結果に基づいて、ＦＡＢＰ７は、発達中の脳の放射状グリア系の確立に必須であることが示唆されている（Ｍｉｔａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。正常脳内では、ＦＡＢＰ７タンパク質は辛うじて検出可能であるが、数種のＧＢＭ内では、中程度から強力な核および細胞質内発現を示す。ＦＡＢＰ７形質移入細胞は、対照細胞よりも５倍高い遊走を示す。したがって、特に神経膠芽腫における、ＦＡＢＰ７過剰発現と関連するより短い全生存は、周囲の脳実質内の腫瘍細胞の遊走および浸潤増大に起因してもよい（Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５）。星細胞腫腫瘍中のＦＡＢＰ７分布のさらなる分析は、腫瘍の浸潤性領域内に高レベルのＦＡＢＰ７を示し、悪性細胞の隣接する脳組織内への浸潤の駆動における、ＦＡＢＰ７の重要な役割が提案される（Ｍｉｔａ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＦＡＢＰ７プロモーターは、そのＧＭＢ内の過剰発現と一致して低メチル化されることが示された（Ｅｔｃｈｅｖｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

コンドロイチン硫酸プロテオグリカン４（ＣＳＰＧ４）
ＣＳＰＧ４（コンドロイチン硫酸プロテオグリカン）は、血管新生における機能的役割がある新生周皮細胞上の膜内在性コンドロイチン硫酸プロテオグリカンに相当する（Ｏｚｅｒｄｅｍ，２００６）。腫瘍血管新生においてＣＳＰＧ４が重要な役割を果たすという、生体外データからの証拠が蓄積されつつある。したがって、ＣＳＰＧ４陽性腫瘍は、顕著に増大した血管新生速度および血管容積を有することが発見されており、ＣＳＰＧ４は、常態では内皮細胞増殖および血管新生を阻害するアンギオスタチンを隔離することが示されている（Ｃｈｅｋｅｎｙａ ｅｔ ａｌ．，２００２）。ＣＳＰＧ４は、悪性脳腫瘍の腫瘍細胞および血管上周皮細胞の双方によって、過剰発現される（Ｃｈｅｋｅｎｙａ ａｎｄ Ｐｉｌｋｉｎｇｔｏｎ，２００２）。ＣＳＰＧ４は、ヒト神経膠腫で差次的に発現され、低悪性度神経膠腫と比較して、高悪性度神経膠腫中でより高い発現がある（Ｃｈｅｋｅｎｙａ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。腫瘍細胞および随伴血管上の高いＣＳＰＧ４レベルは、ＧＢＭにおける有意により短い生存期間と関連した（Ｓｖｅｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。２つの異成分からなるＧＢＭ異種移植片中におけるＣＳＰＧ４の標的化は、腫瘍成長および浮腫レベル、血管新生を有意に低下させ、血管機能を正常化させた（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１ａ）。最近、ＣＳＰＧ４は、神経膠芽腫由来幹様細胞系内で上方制御さえされていることが報告されている（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＳＰＧ４の高度発現は、a３b１インテグリン／ＰＩ３Ｋシグナル伝達およびそれらの下流標的活性化の増大によって媒介される多剤耐性と相関し、細胞生存を促進する（Ｃｈｅｋｅｎｙａ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＯＲＭ１様１（Ｓ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））（ＯＲＭＤＬ１）
ヒト遺伝子（ＯＲＭＤＬ１、ＯＲＭＤＬ２、およびＯＲＭＤＬ３）は、成人および胎児組織で広範に発現され、それらは、ＥＲ中のタンパク質折り畳みに関与する可能性が高い小胞体中にアンカーされる、膜貫通タンパク質をコードする。ゲノム配列解析によって、Ｈｊｅｌｍｑｖｉｓｔ ｅｔ ａｌ．（２００２）は、ＯＲＭＤＬ１遺伝子を染色体２ｑ３２．２にマップした（Ｈｊｅｌｍｑｖｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００２）。ＯＲＭＤＬタンパク質は、哺乳類細胞におけるセラミド生合成の主要制御因子である（Ｓｉｏｗ ａｎｄ Ｗａｔｔｅｎｂｅｒｇ，２０１２）。ＯＲＭＤＬ１は、プレセニリン１（ＰＳ１）変異に伴って、特異的に下方制御される（Ａｒａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

形質転換、酸性コイルドコイル含有タンパク質３（ＴＡＣＣ３）（ＴＡＣＣ３）
ＴＡＣＣ３は、ｃｈ−ＴＯＧ（結腸および肝臓腫瘍過剰発現遺伝子）と、微小管を動原体糸に架橋させるクラスリンとの複合体中に存在する。ＴＡＣＣ３は、精巣、肺、脾臓、骨髄、胸線、および末梢血白血球をはじめとする、特定の増殖性組織で発現される。ＴＡＣＣ３発現は、いくつかのヒト腫瘍型では変化する。細胞内では、ＴＡＣＣ３は、中心小体および紡錘体微小管の双方に局在するが、星状微小管には局在しない（Ｈｏｏｄ ａｎｄ Ｒｏｙｌｅ，２０１１）。ＴＡＣＣ３発現はｐ５３発現と相関し、腫瘍がＴＡＣＣ３およびｐ５３を高度に発現した患者は、腫瘍が双方の免疫染色について低レベルの発現を有した患者よりも、予後が有意により不良であった（Ｐ＝０．００６）。ＴＡＣＣ３の増大が神経膠芽腫に増殖優位性を与えて、腫瘍の進行に寄与してもよく、ＴＡＣＣ３の発現が、神経膠芽腫における臨床転帰の強力な予後指標であることが示唆される（Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６）。Ｔａｃｃ３は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の負の制御因子であってもよい（Ｂａｒｇｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）
微小管（ＭＴ）関連ＤＣＸタンパク質は、哺乳類脳皮質の発達において重要な役割を果たす。ＤＣＸと高度に相同的なドメイン（ＤＣ）があるタンパク質キナーゼ、ダブルコルチンキナーゼ−２（ＤＣＡＭＫＬ２）の同定が報告された。ＤＣＡＭＫＬ２の過剰発現は、低温誘導脱重合に対して、ＭＴ細胞骨格を安定化する。ｏｆＤＣＡＭＫＬ２の自己リン酸化は、ＭＴに対するその親和性を強力に低下させる（Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＤＣＬＫ２はＣａＭＫ Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質キナーゼファミリーのメンバーであり、それはカルシウムまたはＣａＭ依存性でなく、むしろＣＲＥ依存性の遺伝子発現を阻害する（Ｏｈｍａｅ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＤＣＬＫ２は、中枢神経系内において（Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）、ニューロン特異的様式で（Ｏｈｍａｅ ｅｔ ａｌ．，２００６）高度に発現される。それは、発達中に増殖ニューロン内で発現されて、成人期において有糸分裂後ニューロン内に残留する。交感ニューロン内では、ＤＣＬＫ２は、細胞体と、軸索および樹状突起の末端部分とに局在する（Ｔｕｙ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

Ｐｅｃａｎｅｘ様３（ショウジョウバエ）（ＰＣＮＸＬ３）
Ｐｅｃａｎｅｘ様タンパク質３（ＰＣＮＸＬ３）は、複数回貫通膜タンパク質であり；それは、ｐｅｃａｎｅｘファミリーに属する。ＰＣＮＸＬ３遺伝子は、染色体領域１１ｑ１２．１−ｑ１３にマッピングされた。３つの新規ヒト腫瘍関連転座切断点が、マーカーＤ１１Ｓ４９３３とＤ１１Ｓ５４６の間の染色体１１ｑ１３領域に位置した。したがってＰＣＮＸＬ３は、１１ｑ１３関連疾患遺伝子であるかもしれない（ｖａｎ ｅｔ ａｌ．，２０００）。

ジヒドロピリミジナーゼ様４（ＤＰＹＳＬ４）
ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質４（ＤＰＹＳＬ４）は、海馬の神経細胞発達の制御因子であることが知られている。ＤＰＹＳＬ４は、歯芽形態形成における、歯の上皮細胞の成長調節、極性化、および分化に関与する（Ｙａｓｕｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。いくつかの研究は、微小管重合の阻害を通じた神経突起伸長可能性の低下におけるＤＰＹＳＬ４の役割を示し、神経細胞死に先だつ核凝縮中における、そのビメンチンとの新規関連性もまた明らかにした（Ａｙｌｓｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，２００９）。多種多様な腫瘍で頻繁に変異するｐ５３腫瘍抑制遺伝子は、ゲノムの完全性の維持において重要な役割を果たす。ＤＰＹＳＬ４のｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、どちらもｐ５３熟練細胞内の抗がん因子によって特異的に誘導された。ＤＰＹＳＬ４は、ＤＮＡ障害に応答して、ｐ５３によって制御されるアポトーシス誘導因子である（Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

インスリン様成長因子２ ｍＲＮＡ結合タンパク質３（ＩＧＦ２ＢＰ３）
ＩＧＦ２ＢＰ３は、ｍＲＮＡ局在化、交代、および翻訳制御に関与するとされるインスリン様成長因子ＩＩ ｍＲＮＡ結合タンパク質ファミリーのメンバーである。タンパク質は、いくつかのＫＨ（Ｋ相同的）ドメインを含有し、これらはＲＮＡ結合において重要であり、ＲＮＡ合成および代謝に関与することが知られている。発現は、主に胚発生中に起こり、いくつかの腫瘍で記載されている。したがってＩＧＦ２ＢＰ３は、がん胎児性タンパク質であると見なされる（Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＩＧＦ２ＢＰ３は、ＩＧＦ−ＩＩタンパク質合成を増強することによって、およびＣＤ４４ ｍＲＮＡの安定化を通じて細胞接着と浸潤を誘導することによって、腫瘍細胞の増殖を促進してもよい（Ｆｉｎｄｅｉｓ−Ｈｏｓｅｙ ａｎｄ Ｘｕ，２０１２）。さらにＩＧＦ２ＢＰ３発現は、多数のヒト新生物中で調査されており、それが、遊走、浸潤、細胞生存、および腫瘍転移を媒介するという証拠が上がってきており（Ｊｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｋａｂｂａｒａｈ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１ａ；Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｓａｍａｎｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）それは、血管新生にもまた関与しているかもしれない（Ｓｕｖａｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）。肺腺がんにおいては、中等度分化型または低分化型腺がんで、より高頻度のＩＧＦ２ＢＰ３発現が検出され得て、それは侵襲性の生物学的挙動と関係することもある（Ｆｉｎｄｅｉｓ−Ｈｏｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｂｅｌｊａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｆｉｎｄｅｉｓ−Ｈｏｓｅｙ ａｎｄ Ｘｕ，２０１２）。

ドローシャ、リボヌクレアーゼＩＩＩ型（ＤＲＯＳＨＡ）
ドローシャは、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）と相互作用して、ＲＮＡｉ経路の一部として相補的メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の切断を誘導することで、多種多様なその他の遺伝子を調節する細胞によって天然に発現される、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、または短いＲＮＡ分子のプロセッシング開始に関与する、クラス２ ＲＮａｓｅ ＩＩＩ酵素である。マイクロＲＮＡ分子は、ｐｒｉ−ｍｉＲＮＡとして知られている長いＲＮＡ一次転写産物として合成され、それはドローシャによって切断されて、ｐｒｅ−ｍｉＲＮＡとして知られている、約７０塩基対長の特徴的なステムループ構造が生じる（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ドローシャは、マイクロプロセッサ複合体と称されるタンパク質複合体の一部として存在し、それは二本鎖ＲＮＡ結合タンパク質パシャ（ＤＧＣＲ８とも称される）もまた含有し（Ｄｅｎｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）、それはドローシャ活性に必須であり、適切なプロセッシングに必要なｐｒｉ−ｍｉＲＮＡの一本鎖フラグメントを結合できる（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ヒトドローシャは、それがリボソームＲＮＡ前駆体プロセッシングに関与する核ｄｓＲＮＡリボヌクレアーゼとして同定された２０００年に、クローン化された（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０００）。ドローシャは、同定およびクローン化された最初のヒトＲＮａｓｅ ＩＩＩ酵素であった。ｍｉＲＮＡのプロセッシングと活性に関与するその他の２つのヒト酵素は、ダイサーおよびアルゴノートタンパク質である。ドローシャおよびパシャはどちらも細胞核に局在し、そこでｐｒｉ−ｍｉＲＮＡからｐｒｅ−ｍｉＲＮＡへのプロセッシングが起こる。次に、この後者の分子は、細胞質内でＲＮａｓｅダイサーによってさらにプロセシングされて、成熟ｍｉＲＮＡｓになる（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ドローシャおよびその他のｍｉＲＮＡプロセッシング酵素は、がんの予後に重要であってもよい（Ｓｌａｃｋ ａｎｄ Ｗｅｉｄｈａａｓ，２００８）。

ＡＴＰ結合カセット、サブファミリーＡ（ＡＢＣ１）、メンバー１３（ＡＢＣＡ１３）
ヒトでは、膜貫通輸送体のＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）ファミリーは、少なくとも４８個の遺伝子と、７つの遺伝子サブファミリーを有する。予測されたＡＢＣＡ１３タンパク質は５，０５８個のアミノ酸残基からなり、これまでに記載された中では、最大のＡＢＣタンパク質である（Ｐｒａｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００２）。Ｋｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．は、ＡＢＣＡ１３タンパク質が、マウスおよびヒトの海馬および皮質で発現されることを確認し、これらの双方の領域は、統合失調症および双極性障害に関連がある（Ｋｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＡＢＣＡ１３遺伝子は染色体７ｐ１２．３に位置するが、この領域は、膵臓に影響を及ぼす遺伝性疾患（シュバッハマン・ダイアモンド症候群）、ならびにＴ細胞腫瘍浸潤および転移（ＩＮＭ７）に関与する遺伝子座を含有し、したがってこれらの病態の位置的候補である（Ｐｒａｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００２）。

サイクリンＢ１（ＣＣＮＢ１）
ＣＣＮＢ１は、有糸分裂に関与する調節タンパク質である。遺伝子産物は、ｐ３４（ｃｄｃ２）と複合体形成して、成熟促進因子（ＭＰＦ）を形成する（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｇｏｎｇ ａｎｄ Ｆｅｒｒｅｌｌ，Ｊｒ．，２０１０）。ｐ５３との協働において、サイクリンＢ１およびＧ１は、活動性細胞周期における重要なチェックポイントであるＧ２／Ｍ移行を制御する（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００３）。引き続く独立した調査は、例えば、結腸直腸がん（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００３）、ＲＣＣ（Ｔｓａｖａｃｈｉｄｏｕ−Ｆｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、乳がん（Ａａｌｔｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ａｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｃｈａｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、髄芽細胞腫（ｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００８）、扁平細胞肺がん（Ｋｅｔｔｕｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００４）、消化管間質腫瘍（Ｋｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００４）、食道扁平上皮がん（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）、喉頭扁平上皮がん（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２）、口舌扁平上皮がん（Ｈａｒａｄａ ｅｔ ａｌ．，２００６）、副腎皮質がん（Ｓｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）、肺腺がん（Ｗｉｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）、非小細胞肺がん（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）、子宮頸がん（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）、プロラクチン脳下垂体腫瘍（Ｒａｖｅｒｏｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、および腎細胞がん（Ｉｋｕｅｒｏｗｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）などの多様ながんにおいて、腫瘍が進行する傾向および／または臨床予後不良と関係がある、ＣＣＮＢ１の（過剰）発現を同定した。

ＣＣＲ４−ＮＯＴ転写複合体、サブユニット１（ＣＮＯＴ１）
ヒトＣＣＲ４−ＮＯＴデアデニラーゼ複合体は、少なくとも９つの酵素的および非酵素的サブユニットからなる。ＣＮＯＴ１は、ＣＣＲ４−ＮＯＴ複合体の酵素活性を示す上で重要な役割を有し、したがってｍＲＮＡ脱アデニル化およびｍＲＮＡ分解の制御において重要である。ＣＮＯＴ１枯渇は、ＣＣＲ４−ＮＯＴ複合体を構造的および機能的に劣化させてｍＲＮＡの安定化を誘導し、それは翻訳の増大をもたらして、ＥＲストレス媒介アポトーシスを引き起こす。Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．は、ＣＮＯＴ１が、ＣＣＲ４−ＮＯＴデアデニラーゼの活性を確保することで、細胞生存に寄与すると結論づける（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。乳がん細胞内の内在性ＣＮＯＴ１またはその他のＣｃｒ４−ＮｏｔサブユニットのｓｉＲＮＡ媒介性枯渇は、ＥＲα標的遺伝子の調節解除をもたらす（ＥＲα標的遺伝子ＴＴＦ１およびｃ−Ｍｙｃの誘導増大）。これらの知見は、がんに関与する分子経路の理解に関連する、核内受容体シグナル伝達の転写抑制因子としてのヒトＣｃｒ４−Ｎｏｔ複合体の機能を定義する（Ｗｉｎｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

バキュロウイルスＩＡＰリピート含有５（サバイビン）（ＢＩＲＣ５）
ＢＩＲＣ５（サバイビン）は、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）ファミリーの阻害因子のメンバーである。サバイビンは、多数のがん実体中で過剰発現される。したがって、一般にサバイビンの過剰発現は、より短い全生存期間およびより高い悪性度と関係があると考えられる。

高レベルのサバイビンが、ＧＢＭおよび星細胞腫から単離されたがん幹細胞から報告されている（Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。脳神経膠腫中のサバイビンの過剰発現は、悪性増殖、抗アポトーシス、および血管新生において、重要な役割を果たすかもしれないことが示唆される（Ｚｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００６）。神経膠芽腫におけるサバイビン発現および生存期間に対するその影響を研究するために、いくつかの分析が実施された。要約すると、サバイビン陰性腫瘍を有した患者と比較して、サバイビンの発現、特にアストロサイト腫瘍中の核および細胞質内の同時発現は、悪性度（最大のサバイビン発現が神経膠芽腫中にある）およびより短い全生存期間と有意に関連した（Ｋａｊｉｗａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｕｅｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｍｅｌｌａｉ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｇｒｕｎｄａ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００２ｂ；Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ ｅｔ ａｌ．，２００２）。さらに、サバイビン発現は、新規診断された腫瘍と比較して、再発性ＧＢＭ中で顕著に増大した。（Ｇｕｖｅｎｃ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。サバイビンは、がん治療のための非常に有望な標的であるので、サバイビン由来ペプチドを使用した研究は、サバイビンがＣＤ８＋Ｔ細胞媒介性応答を引き起こすことで、腫瘍患者において免疫原性であることを示した。さらに、サバイビン（ｓｕｒｖｉｖｉｎｇ）は、同一患者からの末梢血リンパ球内で、ＣＤ４＋Ｔ細胞反応性を特異的に刺激した（Ｃａｓａｔｉ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｐｉｅｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

膜貫通タンパク質２５５Ａ（ＴＭＥＭ２５５Ａ）
ＴＭＥＭ２５５Ａ遺伝子（別名ＦＡＭ７０Ａ）は、染色体Ｘｑ２４に位置した（Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＴＭＥＭ２５５Ａの機能は、依然として不明である。しかしＴＭＥＭ２５５Ａがマッピングされた染色体Ｘｑ２４はまた、いくつかの腫瘍で発現されるいくつかのがん／精巣（ＣＴ）遺伝子の位置でもある（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００６）。さらに、ＨＥＲ２陽性乳房腫瘍の８０％では、がんとの関連で先に知られている遺伝子ならびに新規遺伝子の双方をカバーする、Ｘｑ２４における欠失が観察された（Ｔｉｎａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＳＴ８α−Ｎ−アセチル−ノイラミニダーゼ（ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄｅ）α−２，８−シアリルトランスフェラーゼ５（ＳＴ８ＳＩＡ５）
ヒト脳ｃＤＮＡライブラリーをマウスＳｉａｔ８ｅのｃＤＮＡ配列から生成されるＤＮＡプローブでスクリーニングし、それに続いてヒト脳組織からのｍＲＮＡの５−プライムＲＡＣＥでスクリーニンすることで、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（１９９７）は、ヒトＳＩＡＴ８Ｅ（α−２，８−シアリルトランスフェラーゼＶ、ＳＴ８ＳＩＡ５）をクローン化した。ノーザンブロット分析は、胎児および成人脳内に、１１および２．５ｋｂの転写物の発現を検出した（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。ＳＴ８ＳＩＡ５は、ゴルジ装置内に存在してもよいＩＩ型膜タンパク質である。グリコシルトランスフェラーゼファミリー２９のメンバーであってもよい、コードされたタンパク質は、それぞれＧＤ１ａ、ＧＴ１ｂ、ＧＭ１ｂ、およびＧＤ３からのガングリオシドＧＤ１ｃ、ＧＴ１ａ、ＧＱ１ｂ、およびＧＴ３の合成に関与する（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。ガングリオシドは、神経細胞分化過程において重要な役割を果たす。ガングリオシドレベルの制御は、神経細胞細胞分化の誘導に関連する。いくつかの結果は、ＳＴ８Ｓｉａ５遺伝子が、ＥＲＫ１／２ ＭＡＰキナーゼ経路を通じて、ガングリオシドＧＱ１ｂを増大させ、神経細胞分化を改善することを示唆する（Ｋｗａｋ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

配列類似性を有するファミリー１２０Ｃ（ＦＡＭ１２０Ｃ）
配列類似性を有するファミリー１２０Ｃは、ＦＡＭ１２０Ｃ遺伝子によってコードされるヒトのタンパク質である。ＦＡＭ１２０Ｃは、可能な膜貫通タンパク質をコードして、変異および欠失が知的障害および自閉症と関連付けられている領域内にある（Ｑｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＦＡＭ１２０Ｃは、いくつかの成人および胎児ヒト組織内で低レベルで発現されるようである。それは、１６個のコーディングエクソンからなり、Ｘｐ１１．２２に位置する。ＦＡＭ１２０Ｃ遺伝子の５−プライム末端は、ＣｐＧアイランド中にある（Ｈｏｌｄｅｎ ａｎｄ Ｒａｙｍｏｎｄ，２００３）。

脂肪酸結合タンパク質７、脳（ＦＡＢＰ７）
脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）は、脂肪酸（ＦＡ）の取り込み、輸送、および標的化に関与することが想定されている、細胞質の１４〜１５ｋＤａタンパク質である。ＦＡＢＰ７は、発達中の脳および網膜で高度に発現され、成人ＣＮＳ内ではその発現は顕著に低下する（Ｇｏｄｂｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。生体外の結果に基づいて、ＦＡＢＰ７は、発達中の脳の放射状グリア系の確立に必須であることが示唆されている（Ｍｉｔａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。正常脳内では、ＦＡＢＰ７タンパク質は辛うじて検出可能であるが、数種のＧＢＭ内では、中程度から強力な核および細胞質内発現を示す。ＦＡＢＰ７形質移入細胞は、対照細胞よりも５倍高い遊走を示す。したがって、特に神経膠芽腫における、ＦＡＢＰ７過剰発現と関連するより短い全生存は、周囲の脳実質内の腫瘍細胞の遊走および浸潤増大に起因してもよい（Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５）。星細胞腫腫瘍中のＦＡＢＰ７分布のさらなる分析は、腫瘍の浸潤性領域内に高レベルのＦＡＢＰ７を示し、悪性細胞の隣接する脳組織内への浸潤の駆動における、ＦＡＢＰ７の重要な役割が提案される（Ｍｉｔａ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＦＡＢＰ７プロモーターは、そのＧＭＢ内の過剰発現と一致して低メチル化されることが示された（Ｅｔｃｈｅｖｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ジンクフィンガータンパク質３（ＺＮＦ３）
ＺＮＦファミリーは、転写調節の様々な側面に関与する大きな分子群に相当する。ＺＮＦ３遺伝子は、染色体７ｑ２２．１にマッピングされた。様々な組織起源の細胞系からのｍＲＮＡのノーザンブロット分析は、３．５ｋｂの転写物の遍在性発現を示した（Ｐａｎｎｕｔｉ ｅｔ ａｌ．，１９８８）。ＺＮＦ３をはじめとするジンクフィンガー（ＺＮＦ）ファミリー遺伝子中の複数の変異が、ＨＮＳＣＣ（頭頸部扁上皮がん）腫瘍に見出された（Ｎｉｃｈｏｌｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｎｉｃｈｏｌｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＨＲｎｅｇ／Ｔｎｅｇ乳がんにおいては、ＺＮＦ３は初期段階の転移性転帰に関する転帰予測因子として同定された（Ｙａｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

Ｄｅｄｉｃａｔｏｒ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ ７（ＤＯＣＫ７）
Ｚｉｒ２としてもまた知られているＤＯＣＫ７（Ｄｅｄｉｃａｔｏｒ ｏｆ ｃｙｔｏｋ ｉｎｅｓｉｓ ７）は、細胞内シグナル伝達ネットワークに関与する大型（約２４０ｋＤａ）タンパク質である。それは、小型Ｇタンパク質の活性化因子として機能する、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）のＤＯＣＫファミリーのＤＯＣＫ−Ｃサブファミリーのメンバーである。

ＤＯＣＫ７の発現は、ニューロン内で報告されている（Ｗａｔａｂｅ−Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００６）、（Ｙａｍａｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＤＯＣＫ７は、進行した糖化最終産物（ＲＡＧＥ）媒介細胞遊走の受容体の必須および下流調節物質として機能する（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＤＯＣＫ７はまた、ＥｒｂＢ２の細胞内基質としても機能して、シュワン細胞遊走を促進する（Ｙａｍａｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）。さらに、ＤＯＣＫ７は、過剰発現されると複数の軸索形成を誘導し、ノックダウンされると軸索形成を妨げる。（Ｗａｔａｂｅ−Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＤＯＣＫ７のＴＡＣＣ３との相互作用は、皮質発達中に、分裂間期核遊走、および放射状グリア前駆細胞（ＲＧＣ）からのニューロン発生を制御する（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）。

未同定ＬＯＣ７２８３９２（ＬＯＣ７２８３９２）
ＬＯＣ７２８３９２は、染色体１７ｐ１３．２に位置する未同定タンパク質である（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００６）、（Ｚｏｄｙ ｅｔ ａｌ．，２００６）。今日に至るまで、タンパク質ＬＯＣ７２８３９２のそれ以上の特性解析はなかった。

Ｐｒａｊａ ｒｉｎｇフィンガー２、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ（ＰＪＡ２）
ＰＪＡ２は、広範に発現されるＲＩＮＧ（Ｒｅａｌｌｙ Ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ Ｎｅｗ Ｇｅｎｅ）タンパク質である。ＲＩＮＧフィンガータンパク質は、システインに富む亜鉛結合ドメインを含有し、転写抑制およびユビキチン化に重要な高分子スキャフォールドの形成に関与する（Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００２ａ）。神経組織内では、ＰＪＡ２は、小胞体およびゴルジ装置を構成する膜の細胞質側に主に分布しているが、軸索細胞体間シナプスのシナプス後密度領域にもまた分布している。（Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。ヒトＧＢＭサンプル中では、ＰＪＡ２タンパク質およびｍＲＮＡの高い発現が検出された一方で、ヒト星細胞腫中の発現は低かった。これは、ＰＪＡ２発現が、蓄積したＰＪＡ２によるＨｉｐｐｏ腫瘍抑制因子経路阻害に基づく、悪性病変と相関することを示唆する（Ｌｉｇｎｉｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＨＥＡＴリピート含有１（ＨＥＡＴＲ１）
ＵＴＰ１０とも称されるヒトＨＥＡＴＲ１は、ＢＡＰ２８と称される未同定タンパク質として同定された。変異ｂａｐ２８対立遺伝子についてホモ接合性であるゼブラフィッシュ胚は、主に中枢神経系内で、過剰なアポトーシスを示す。（Ａｚｕｍａ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ヒトＨＥＡＴＲ１（ＵＴＰ１０）は、染色体１ｑ４３上にマッピングされた。内在性ヒトＵＴＰ１０は、組換えタンパク質に対して生成されたアフィニティー精製抗体を用いたＨｅＬａ細胞の染色によって明らかにされるように、明確に核小体（ｎｕｃｌｅｌｏｌｉ）に富む。ＵＴＰ１０は、ｒＤＮＡリピート全体にわたりクロマチンと結合することが示唆されている（Ｐｒｉｅｔｏ ａｎｄ ＭｃＳｔａｙ，２００７）。

糖タンパク質Ｍ６Ｂ（ＧＰＭ６Ｂ）
ＧＰＭ６Ｂは、ニューロン内で、および脳内乏突起膠細胞内で発現される、プロテオリピドタンパク質ファミリーに属する。このタンパク質ファミリーの生物学的機能の知識は乏しいが、ほとんどの脳領域内のそれらの発現は、それらが、膜輸送および細胞間情報伝達などの細胞ハウスキーピング機能に関与するという仮説をもたらした（Ｆｊｏｒｂａｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００９）。総合すると、ＧＰＭ６Ｂは、神経系の発達における機能を有すると考えられる（Ｍｏｂｉｕｓ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＧＰＭ６Ｂは、最初、主にニューロンおよび乏突起膠細胞内で発現される脳特異的タンパク質とされたが、（Ｗｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３）、いくつかの最近の研究は、多数の細胞型および組織全体にわたるその広範な分布を示す（Ｃｈａｒｆｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＧＰＭ６Ｂ発現は、いくつかの腫瘍実体中で記載されている。例えば、それはＢ白血病特異的であることが予測され、これらの腫瘍中で有意な過剰発現を示した（Ｃｈａｒｆｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。卵巣がんにおいては、ＧＰＭ６Ｂは患者の血清から検出可能であり、初期段階マーカーの最も有望な候補の１つである（Ｕｒｂａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

Ｃｒｕｍｂｓホモログ１（ショウジョウバエ）（ＣＲＢ１）
ＣＲＢ１遺伝子は、ショウジョウバエｃｒｕｍｂｓタンパク質と類似したタンパク質をコードし、哺乳類光受容体の内節に局在する。ＣＲＢ１は、重症型の常染色体性劣性色素性網膜炎に関与する遺伝子を保有する領域である、１ｑ３１〜ｑ３２．１にマッピングされた（ｄｅｎ Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。Ｐｅｌｌｉｋｋａ ｅｔ ａｌ．（２００２）は、ＣＲＢ１が、光受容体尖端原形質膜の対応する小領域に局在することを示した（Ｐｅｌｌｉｋｋａ ｅｔ ａｌ．，２００２）。ＣＲＢ１は、ヒト網膜内の細胞内タンパク質スキャフォールドを組織化してもよい（ｄｅｎ Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１）。ＣＲＢ１遺伝子の変異は、重症型の色素性網膜炎、ＲＰ１２、およびレーバー先天黒内障と関連する（Ｃｏｐｐｉｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０）；（Ｗａｌｉａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）；（ｖａｎ ｄｅ Ｐａｖｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００７）。Ｊａｃｏｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）は、ＣＲＢ１疾患経路が、自然発生的アポトーシスを中断することで、正常ヒト網膜組織化の発達を妨害することを示唆した（Ｊａｃｏｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。

乏突起膠細胞系転写因子２（ＯＬＩＧ２）
乏突起膠細胞系転写因子２（ＯＬＩＧ２）は、塩基性ヘリックスループヘリックス転写因子のＯＬＩＧファミリーのメンバーである。それは、発達中に、背側脊髄内の乏突起膠細胞および運動ニューロンの細胞運命特異化において、重要な役割を果たす（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０００）、（Ｔａｋｅｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０００）。ＯＬＩＧ２は、びまん性神経膠腫（乏突起膠腫、星細胞腫、神経膠芽腫、および混合神経膠腫）の汎用マーカーである（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２００１）、（Ｍａｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，２００１）。干渉ＲＮＡによるＯｌｉｇ２のサイレンシングは腫瘍増殖を抑止するため、それは乏突起膠腫細胞の悪性病変を維持するのに絶対に必要である（Ａｐｐｏｌｌｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＯＬＩＧ２転写物レベルが、星細胞腫の悪性化進展と相関してもよいことが提案されている（Ｂｏｚｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，２００８）。さらに、ＯＬＩＧ２陽性神経膠腫始原細胞が、治療標的として提案された（Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。最近の研究は、脳腫瘍中の幹細胞を同定している。この研究で研究者らは、ヒト神経膠腫幹および前駆細胞内で、成人脳の胚帯内のＣ型トランジット増幅細胞を連想させる、ＣＮＳ限定転写因子ＯＬＩＧ２の発現を観察した。これらの知見は、正常および腫瘍形成性ＣＮＳ幹細胞の増殖に重要な、Ｏｌｉｇ２調節性系統限定的経路を同定する（Ｌｉｇｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

バーシカン（ＶＣＡＮ）
ＶＣＡＮ遺伝子は、アグリカン／バーシカンプロテオグリカンファミリーのメンバーである。コードされたタンパク質は、大型コンドロイチン硫酸プロテオグリカンであり、細胞外基質の主要構成要素である。このタンパク質は、細胞接着、増殖、遊走、および血管新生に関与して、組織形態形成および維持において中心的役割を果たす。

ＶＣＡＮは、多様な組織内で発現される。これは組織成長の初期段階で高度に発現され、組織成熟後にはその発現が低下する。その発現はまた、創傷修復および腫瘍成長においても上昇する成人脳内では、ＶＣＡＮは、主に前頭葉白質、小脳、脳幹、および脊髄内で発現され、星状細胞および乏突起膠細胞と密接に関連する（Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＶＣＡＮは、メラノーマおよび前立腺をはじめとする多数の悪性腫瘍で発見されており、複数のヒトがんでは、そのイソ型が差次的発現を示す（Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）。３つの高悪性度ヒト脳腫瘍を分析することで、周囲の正常組織よりも高い腫瘍組織内のＶＣＡＮ発現が観察された（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）。

スペルミンオキシダーゼ（ＳＭＯＸ）
ＳＭＯＸは、ペルミンを酸化してスペルミジン、Ｈ_２Ｏ_２、および３−アミノプロパナールを生じる誘導性ＦＡＤ依存性ポリアミンオキシダーゼである（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００１）。ＳＭＯＸは染色体２０ｐ１３上に位置して、いくつかのスプライス変異体をコードする（Ｍｕｒｒａｙ−Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００２）。ＳＭＯＸは、高度に誘導性の酵素であり、その調節解除はポリアミン恒常性を変化させ得て、ポリアミン異化作用の調節不全は、頻繁に数種の病態と関連する。ＳＭＯＸは、薬剤応答、アポトーシス、ストレス刺激に対する反応、およびがんをはじめとするいくつかの病的状態の病因に関与する（Ｃｅｒｖｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。細胞ポリアミンレベルの上昇は、ＧＢＭ細胞をはじめとするがん細胞の一般的な特徴であり、ポリアミン経路は、ポリアミン生合成を阻害し、またはポリアミン異化作用阻害因子を活性化する可能な治療標的として調査されている（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

エクソシスト複合体成分７（ＥＸＯＣ７）
ＥＸＯＣ７は、開口分泌に必須の進化的に保存された八量体タンパク質複合体である、エクソシストの成分である（Ｋｅｅ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。エクソシストは、細胞表面膨張およびタンパク質分泌のために、原形質膜の特定ドメインに分泌小胞を標的化する（Ｚｕｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ヒト−齧歯類雑種パネルを分析することで、Ｋｉｋｕｎｏ ｅｔ ａｌ．（１９９９）は、ＥＸＯＣ７遺伝子を染色体１７ｑ２５にマッピングした（Ｋｉｋｕｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。エクソシストは、小胞融合に先だって、小胞輸送、特にポストゴルジ小胞の原形質膜への係留および空間的標的化に関与する。それは、開口分泌、そしてまた細胞遊走および増殖をはじめとする、いくつかの細胞過程に関与するとされる（Ｚｕｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）。エクソシストは、限局性分解部位におけるＭＭＰの分泌を仲介してアクチン動力学を制御することで、細胞浸潤に重要な役割を果たす（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＥＸＯＣ７をはじめとする１４個の遺伝子の組が、初期段階のホルモン受容体陰性および三種陰性乳がんにおける転帰予測因子であるかもしれない（Ｙａｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ロイシンジッパー、推定上の腫瘍抑制因子１（ＬＺＴＳ１）
ＦＥＺ１／ＬＺＴＳ１遺伝子は、８ｐ２２における腫瘍抑制遺伝子候補として、１９９９年にＩｓｈｉｉ ｅｔ ａｌによって同定された（Ｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。ＬＺＴＳ１は、その文脈で、ヒト腫瘍細胞系統の増殖を制御して、物理的に細胞周期調節因子と相互作用することが示されている（Ｃａｂｅｚａ−Ａｒｖｅｌａｉｚ ｅｔ ａｌ．，２００１）；（Ｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．，２００１）；（Ｖｅｃｃｈｉｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００２）。ＬＺＴＳ１のＬＺＴＳ１陰性がん細胞への導入は、細胞周期のＳ−Ｇ２／Ｍ後期にある細胞の蓄積によって、腫瘍形成能の抑制と細胞増殖の低下をもたらした（Ｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．，２００１）。ＦＥＺ１／ＬＺＴＳ１（ＦＥＺ１）遺伝子は、前立腺（Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００２）、肺（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、膀胱（Ａｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，２００７）、および乳房（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）のがんをはじめとするヒトがん中で、頻繁に変化する。頻繁な発現低下およびまれな変異が報告された。ＬＺＴＳ１プロモーター中のＣｐＧアイランドの過剰メチル化は、頻繁なようであり、がん細胞内のＬＺＴＳ１の発現低下の原因であり得る（Ｔｏｙｏｏｋａ ｅｔ ａｌ．，２００２）、（Ｖｅｃｃｈｉｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００１）。

脂肪酸デサチュラーゼ２（ＦＡＤＳ２）
δ（６）脂肪酸デサチュラーゼ（Ｄ６Ｄ）としてもまた知られている脂肪酸デサチュラーゼ２（ＦＡＤＳ２）は、ヒトではＦＡＤＳ２遺伝子によってコードされる酵素である。脂肪酸デサチュラーゼ２は、脂肪酸デサチュラーゼ（ＦＡＤＳ）遺伝子ファミリーのメンバーである。Ｍａｒｑｕａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．（２０００）は、染色体１１ｑ１２−ｑ１３．１上でＦＡＤＳ２遺伝子を同定した（Ｍａｒｑｕａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，２０００）。ＦＡＤＳ２は、哺乳類の長鎖多価不飽和脂肪酸合成における律速酵素である（Ｎｗａｎｋｗｏ ｅｔ ａｌ．，２００３）。がんホットスポット１１ｑ１３遺伝子座におけるＦＡＤＳ２の機能損失は、脂質シグナル伝達前駆体合成を異常なエイコサノイド脂肪酸に迂回させる（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＦＡＤＳ２は、肝細胞がんにおいて上方制御される（Ｍｕｉｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＦＡＤＳ２は、乳がんの発病に関与してもよく（Ｐｅｎｄｅｒ−Ｃｕｄｌｉｐ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、δ−６−デサチュラーゼの発現は、乳がんの攻撃性と関連する（Ｌａｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００３）。さらに、マウスにおいてδ−６デサチュラーゼ活性の阻害は腫瘍成長を抑制する（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

膜貫通タンパク質２３１（ＴＭＥＭ２３１）
ＴＭＥＭ２３１は、繊毛と原形質膜間の核散隔壁の形成に関与するＢ９複合体の成分である、膜貫通タンパク質をコードする。ＴＭＥＭ２３１は、セプチン２（Ｓｅｐｔ２）調節様式での鞭毛内輸送の前に独立して、基底小体に局在する（Ｃｈｉｈ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＴＭＥＭ２３１の変異は、いくつかの繊毛関連疾患を引き起こす。これらは、細胞恒常性および器官発達に不可欠な役割を果たす細胞骨格付属器である、一次繊毛の機能不全によって引き起こされる多臓器系障害である（Ｎｉｇｇ ａｎｄ Ｒａｆｆ，２００９；Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ごく最近、特有の中後脳奇形、眼球運動失行、呼吸異常、および発達遅延によって特徴付けられる主に常染色体性劣性障害であるジュベール症候群がある３人の患者において、２つの変異ＴＭＥＭ２３１で複合ヘテロ接合性が同定された。ＪＢＴＳは、遺伝的に異質であり、非運動性繊毛の形成と機能に必要な遺伝子に関与する（Ｐａｒｉｓｉ ａｎｄ Ｇｌａｓｓ，１９９３；Ｓｒｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

Ａｃｈａｅｔｅ−ｓｃｕｔｅ複合体ホモログ１（ショウジョウバエ）（ＡＳＣＬ１）
Ａｃｈａｅｔｅ−ｓｃｕｔｅホモログ−１ＡＳＣＬ１（ヒトではｈＡＳＨ１とも称される）は、特にＣＮＳ、自律神経系、副腎髄質、甲状腺、肺、および前立腺をはじめとする複数組織内の神経性および神経内分泌（ＮＥ）前駆細胞の初期発生に重要な、塩基性ヘリックスループヘリックス転写因子である（Ｇｕｉｌｌｅｍｏｔ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｂｏｒｇｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９７；Ｆｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｂａｌｌ，２００４；Ｎａｋａｄａ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｐａｔｔｙｎ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｍｉｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｒｉｇｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。それは交感神経系の初期発生に重要であるので、それは胎芽形成期中に、交感神経芽細胞内で一過性に発現される（Ｓｏｄｅｒｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。さらに、ＡＳＣＬ１は未熟嗅覚ニューロンで発現されて、それらの発達に必須である（Ｃａｒｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。ＡＳＣＬ１は、ＧＢＭ ＣＳＣの維持および生体内腫瘍形成能に必須である（Ｒｈｅｉｎｂａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。神経膠腫細胞からの誘導性神経（ｉＮ）細胞の効率的な発生は、Ａｓｃｌ１、Ｂｒｎ２、およびＮｇｎ２の３つの転写因子による感染によって達成され得る。これは、神経膠腫細胞死、腫瘍成長低下、およびヒト神経膠腫細胞の機能性ニューロンへの転換を引き起こす（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）。進行性星細胞腫におけるＡＳＣＬ１の上方制御は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達の阻害を伴う（Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｍ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＡＳＣＬ１は、大多数の原発性神経芽細胞腫および神経芽細胞腫細胞系で発現される（Ａｘｅｌｓｏｎ，２００４）。神経芽細胞腫分化中に、ＡＳＣＬ１−経路は、ＩＧＦ２の上方制御に関与する（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ）。

Ｎａ＋／Ｋ＋輸送ＡＴＰアーゼ相互作用１（ＮＫＡＩＮ１）／Ｎａ＋／Ｋ＋輸送ＡＴＰアーゼ相互作用２（ＮＫＡＩＮ２）／Ｎａ＋／Ｋ＋輸送ＡＴＰアーゼ相互作用４（ＮＫＡＩＮ４）
ＮＫＡＩＮタンパク質１〜４は、ニューロンに局在して、Ｎａ，Ｋ−ＡＴＰアーゼβ１サブユニットと相互作用する、進化的に保存された膜貫通タンパク質のファミリーである。ＮＫＡＩＮ２、３、および４には、３つのスプライス変異型がある一方で、ＮＫＡＩＮ１には単一形態のみが見られた。全ての４つのファミリーメンバーは、異なる脳領域における個別の重複発現により、マウス脳で高度に発現される。興味深いことに、ＮＫＡＩＮ４の短いスプライス変異体は、脳および精巣に特異的である一方で、ＮＫＡＩＮ４のより長いスプライス変異体は、遍在性に発現される（Ｇｏｒｏｋｈｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ゲノム領域ＮＫＡＩＮ１−ＳＥＲＩＮＣ２は、ヨーロッパ人のアルコール依存性と因果関係があるＳＮＰを保有する（Ｚｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＮＫＡＩＮ２遺伝子の中断は、例えば発達遅延および再発性感染症がある小児における、神経学的障害に関与するとされている（Ｂｏｃｃｉａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｙｕｅ ｅｔ ａｌ．，２００６）。さらに、ＮＫＡＩＮ２中のＳＮＰは、神経症的傾向（Ｃａｌｂｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）およびアルコール依存症（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ）と関連付けられている。ヒトＮＫＡＩＮ２は、Ｔ細胞リンパ腫／白血病細胞系ＨＴ−１およびＡＴＮ−１の切断点領域６ｑ２１−２２内で妨害される遺伝子として、最初に同定された（Ｔａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，２００２）。それはまた、前立腺がんにおける腫瘍抑制因子遺伝子候補であってもよいが、その見解の機能性実験データは不在である（Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

プロトカドヘリンγファミリー（ＰＣＤＨＧ−ファミリー）
プロトカドヘリン（ＰＣＤＨ）は、主に中枢神経系で発現されるカドヘリンのサブグループである（Ｋａｌｌｅｎｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｈｉｒａｙａｍａ ａｎｄ Ｙａｇｉ，２００６）。γ遺伝子クラスター（ＰＣＤＨＧ−）は、３つのサブファミリーに分類される２２個の遺伝子を含む。γ遺伝子クラスターは、免疫グロブリンクラスターと同様に組織化され、エクトドメイン（カドヘリン反復、膜貫通、および隣接細胞内ドメイン）をコードする２２個の可変エクソンと、細胞質内ドメインの共通遠位部分をコードする３つの不変エクソンが、ＲＮＡスプライシングによって連結される（Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ ａｎｄ Ｙａｇｉ，２００７；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２）。ＰＣＤＨは、発達組織形態形成およびシナプス形成および調節（Ｆｒａｎｋ ａｎｄ Ｋｅｍｌｅｒ，２００２）および出生後脳内の脳脊髄液の産生（Ｌｏｂａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２）に関与する。いくつかのＰＣＤＨＧは、ニューロン内でアポトーシスを媒介する細胞内アダプタータンパク質ＰＤＣＤ１０（プログラム細胞死１０）と、相互作用することが示された（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０ａ）。例えば、染色体５（ＰＣＤＨＡ、ＰＣＤＨＢ、およびＰＣＤＨＧ）上のプロトカドヘリン遺伝子ファミリークラスターなどの塊状のエピジェネティックな逸脱は、ヒト乳がんにおける一般的事象である（Ｎｏｖａｋ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ρ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２１（ＡＲＨＧＡＰ２１）
ＡＲＨＧＡＰ２１は、ＣＤＣ４２のためのＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）として優先的に機能し、ＣＤＣ４２活性の制御を通じて、ゴルジ体におけるＡＲＰ２／３複合体およびＦ−アクチンの動態を制御する（Ｄｕｂｏｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００５）。いくつかのρ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＲｈｏＧＡＰ）は、ρ ＧＴＰアーゼ活性に対するそれらの影響を通じて、腫瘍進行に関与するとされる。ＡＲＨＧＡＰ２１は、頭頸部扁上皮がん中で発現が増大するＲｈｏＧＡＰであり、神経膠芽腫腫瘍進行に役割を有すると想定される（Ｌａｚａｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＡＲＨＧＡＰ２１は、Ｃｄｃ４２およびＦＡＫ機能の抑制を通じて、細胞遊走を調節する（Ｂｉｇａｒｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＡＲＨＧＡＰ２１は、いくつかの神経膠芽腫由来細胞系の核および核周囲領域で発現される。ＡＲＨＧＡＰ２１は、腫瘍抑制因子遺伝子として作用するかもしれず、異なる腫瘍型の進行を制御する重要な役割を有する、遊走の主要制御因子であるかもしれない（Ｂｉｇａｒｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

腫瘍随伴Ｍａ抗原２（ＰＮＭＡ２）
ヒトＰＮＭＡ２は、ヒトＰＮＭＡファミリーに属する腫瘍随伴抗原Ｍａ２をコードする（Ｓｃｈｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５）。健康人では、ＰＮＭＡ２発現は、神経細胞組織に限定される。ＣＮＳでは、神経細胞は、離散した核内および細胞質内免疫染色を示す（Ｇｕｌｔｅｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｖｏｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。がん組織内では、精巣がん（Ｖｏｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｌｅｊａ ｅｔ ａｌ．，２００９）、乳がん（Ｓａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００３）、肺がん（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００１）、小腸神経内分泌腫瘍および肝臓転移（Ｌｅｊａ ｅｔ ａｌ．，２００９）でＰＮＭＡ２発現が示されている。ＰＮＭＡ２は、神経内分泌がん細胞の新規マーカー遺伝子として同定された（Ｌｅｊａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＰＮＭＡ２陽性腫瘍がある患者は、腫瘍随伴脳炎（ＰＮＥ）などの神経学的変性症候群を誘発する、抗ＰＮＭＡ２抗体を生じてもよい（Ｓａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ＰＮＥの神経学的症状は、患者の病状に強く影響を及ぼし、致命的なこともあるので（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００１）、このような患者では、がん治療法が強制されるべきである（Ｋｒａｋｅｒ，２００９）。

大腸腺腫様ポリポーシス（ＡＰＣ）
ポリープ症２．５（ＤＰ２．５）において欠失していることが知られている大腸腺腫様ポリポーシス（ＡＰＣ）は、ヒトではＡＰＣ遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＡＰＣタンパク質は、細胞の腫瘍への発達が定まるいくつかの細胞過程において、重要な役割を果たす。ＡＰＣタンパク質は、細胞がどの程度の頻度で分裂するか、細胞が組織内のその他の細胞にどのように付着するか、あるいは細胞が組織内で移動しまたは組織から離れるかどうかを制御するのを助ける。ＡＰＣは、Ｗｎｔシグナル伝達経路内の転写の中枢活性化因子であるβ−カテニンの細胞質内レベルを抑制することで、腸管上皮恒常性のゲートキーパーの機能を果たす、重要な腫瘍抑制因子遺伝子である（Ｍｉｎｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ヒトＡＰＣ遺伝子の変異は、家族性腺腫様ポリープ症と、そして散発性結腸直腸および胃腫瘍の進行と、関連がある（Ｒｕｂｉｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。ＡＰＣ遺伝子はまた、弱毒型ポリープ症候群の感受性遺伝子候補でもある（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００１）。脳腫瘍および複数結腸直腸腺腫間の関連性は、ＡＰＣ遺伝子変異またはミスマッチ修復遺伝子変異の２つの異なるタイプの生殖細胞系欠陥に起因し得る（Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。

ウィスコット・アルドリッチ症候群様（ＷＡＳＬ）
神経性ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質は、ヒトではＷＡＳＬ遺伝子によってコードされるタンパク質である。ウィスコット・アルドリッチ症候群（ＷＡＳ）タンパク質ファミリーは、類似ドメイン構造を共有して、細胞表面受容体からアクチン細胞骨格へのシグナル伝達に関与する（Ｋｏｖａｃｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＷＡＳＬは、アクチンフィラメント形成を制御することが知られているＣｄｃ４２、および細胞骨格組織化複合体Ａｒｐ２／３と関連があり、遍在性に発現されて神経性組織内で最大発現を示す（Ｋｏｖａｃｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＷＡＳＬおよびａｒｐ２／３複合体は、樹状突起棘およびシナプス発達における重要なアクチン調節物質である（Ｗｅｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）。Ａｒｐ２／３複合体は、関連タンパク質ＷＡＳＬと共に、効率的な三次元がん細胞遊走のために、多発生樹状突起を媒介する（Ｇｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＷＡＳＬは、ヒト乳がんの転移（Ｅｓｃｕｄｅｒｏ−Ｅｓｐａｒｚａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）および原発性脳腫瘍（Ｋｈａｌｉｌ ａｎｄ Ｅｌ−Ｓｉｂａｉ，２０１２）に関与する。

溶質輸送体ファミリー１（グリア高親和性グルタミン酸輸送体）、メンバー３（ＳＬＣ１Ａ３）／溶質輸送体ファミリー１（高親和性アスパラギン酸／グルタミン酸輸送体）、メンバー６（ＳＬＣ１Ａ６）
ＳＬＣ１Ａ３は、高親和性グルタミン酸輸送体ファミリーのメンバーのメンバー（ａ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ａ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ）をコードする。ＳＬＣ１Ａ３は、しばしば、グルタミン酸アスパラギン酸輸送体（ＧＬＡＳＴ）または興奮性アミノ酸輸送体１（ＥＡＡＴ１）とも称される。ＧＬＡＳＴは、主に原形質膜で発現されて、細胞外空隙からグルタミン酸を除去できるようにする（Ｌａｎｇｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００９）。様々な急性および慢性脳疾患は、グリアグルタミン酸輸送体ＧＬＡＳＴ／ＥＡＡＴ−１およびＧＬＴ−１／ＥＡＡＴ−２の乱された発現と、引き続く二次性神経細胞死をもたらす（Ｕｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。星状細胞および小膠細胞中のグルタミン酸輸送体（ＧＬＴ−１およびＧＬＡＳＴ）の発現は、神経損傷に続いて差次的に調節される（Ｘｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）。自己抗原特異的Ｔ細胞は、アストロサイトグルタミン酸輸送体ＧＬＡＳＴの発現を低下させることで、星状細胞内のグルタミン酸取り込みを阻害する（Ｋｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＳＬＣ１Ａ３は、神経膠腫細胞の運動性と関連するかもしれない（Ｔａｔｅｎｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００４）。グルタミン酸輸送体の阻害は、ドキソルビシンの治療効果を高める（Ｓｕｇｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２００１）。

グルタミン酸輸送体遺伝子ＳＬＣ１Ａ６は、グルタミン酸輸送体ＥＡＡＴ４をコードする。日本人集団では、統合失調症に対する少なくとも１つの感受性遺伝子座が、ＳＬＣ１Ａ６内に、またはその近くに位置してもよいと考えられる（Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７）。さらに、それは、哺乳類中枢神経系の神経細胞に局在し（Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００１）、主に小脳内で発現される（Ｎｅｅｄ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

テニューリン膜貫通タンパク質４（ＴＥＮＭ４）
テニューリン４（Ｔｅｎ−４／Ｏｄｚ４）は、ＣＮＳで高度に発現されるＩＩ型膜貫通タンパク質である。Ｔｅｎ−４はまた、発達中の眼および体節内、ならびに尾芽および四肢でも発現される（Ｔｕｃｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈｉｑｕｅｔ−Ｅｈｒｉｓｍａｎｎ，２００６）；（Ｋｅｎｚｅｌｍａｎｎ−Ｂｒｏｚ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。Ｔｅｎ−４発現は、小胞体（ＥＲ）ストレスに応答して誘導され（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９８）、マウス原腸胚形成（Ｌｏｓｓｉｅ ｅｔ ａｌ．，２００５）およびヒトの双極性障害（２０１１）におけるＴｅｎ−４の関与が示唆されている。しかし、Ｔｅｎ−４の生物学的機能は、不明のままである。いくつかの知見は、テニューリン−４が、乏突起膠細胞分化の新規調節物質であり、それがＣＮＳ中の小径軸索の髄鞘形成において重要な役割を果たすことを示唆する（Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ジンクフィンガータンパク質７４９（ＺＮＦ７４９）
ＺＮＦ７４９は、染色体１９ｑ１３．４３にマッピングされた（Ｇｒｉｍｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，２００４）、（Ｔｓｕｒｉｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）。この遺伝子は、４つの転写物（スプライス変異体）を有する。これまでのところ、ＺＮＦ７４９は特性解析されておらず、この遺伝子の機能は不明である。

ＥＦハンドカルシウム結合領域７（ＥＦＣＡＢ７）
ＥＦＣＡＢ７は、染色体１ｐ３１．３にマッピングされた（Ｍｅｈｒｌｅ ｅｔ ａｌ．，２００６）、（Ｗｉｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＥＦＣＡＢ７は、生物学的機能が不明の未同定タンパク質である。

骨形成タンパク質７（ＢＭＰ７）
ＢＭＰ７／ＯＰ−１は、その他のＢＭＰと共に、形質転換成長因子（ＴＧＦ）βファミリーに属するＢＭＰ７は、非常に多面的な成長因子である。骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）は、骨形成において重要な役割を果たす。近年、局所的に適用されたＢＭＰが骨修復を促進するという概念によって、組換えＢＭＰ、特にＢＭＰ２およびＢＭＰ７／ＯＰ−１が、大きな骨欠陥または遅延したまたは損なわれた骨折治癒がある患者で、治療的に使用されている（Ｇｅｅｓｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，１９９９）、（Ｄｏｎａｔｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）、（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００６）、（Ｇａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＢＭＰ−７は、細胞型および分化に応じて、腫瘍サプレッサーまたは腫瘍プロモーターのどちらかとして作用し得る、形質転換成長因子β様サイトカインのスーパーファミリーに属する。ＢＭＰ７発現は、骨肉腫、悪性黒色腫、前立腺がん、乳がん、腎細胞がん、結腸直腸がん、および胃がんなどの数種のがん細胞の増殖に関与して、攻撃または抑制増大を引き起こすことが報告されている（Ｍｏｔｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２００８）、（Ｋｗａｋ ｅｔ ａｌ．，２００７）、（Ｓｕｌｚｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２）、（Ｒｏｔｈｈａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７）、（Ｍａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，２００４）、（Ａｌａｒｍｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）。内在性神経前駆体細胞は、幹様神経膠芽腫細胞の増殖、自己複製、および腫瘍−開始を抑制する、パラクリン腫瘍抑制因子の機能を果たすＢＭＰ７を放出することで、幼若脳を神経膠芽腫から保護する（Ｃｈｉｒａｓａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

インテグリン、α７（ＩＴＧＡ７）
インテグリンは、細胞とＥＣＭまたはその他の細胞との間の相互作用を媒介する、ヘテロ二量体タンパク質である。ＩＴＧＡ７は、インテグリンβ１鎖とヘテロ二量体を形成するインテグリンα７をコードする（Ｖｉｇｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。β１鎖は細胞骨格成分α−アクチニンと相互作用し、ひいては細胞骨格と基底層間のシグナル伝達を確実にする（Ｏｔｅｙ ｅｔ ａｌ．，１９９０）。ＩＴＧＡ７は、主におよび大量に骨格筋および心筋で発現される（Ｐｅｇｏｒａｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｌｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。ヒトでは、ＩＴＧＡ７発現の変異、欠失または低下は、筋ジストロフィーおよび筋疾患と強く相関する（Ｐｅｇｏｒａｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。ＩＴＧＡ７は、メラノーマ中の悪性形質転換と関連した（Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９１ｂ；Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９１ａ；Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８９）。これに一致して、舌の扁平上皮がんにおけるＩＴＧＡ７発現亢進は、ＩＴＧＡ７が転移の潜在的マーカーであることを示唆した（Ｃａｒｉｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）。いくつかの結果は、ＩＴＧＡ７のブロックが、発がんにおける重要な段階であってもよいことを示唆する。しかし、著者らは、腫瘍成長におけるＩＴＧＡ７の役割が、不明確なままであり、関与する細胞型に左右されることもあると記述した（Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

リボソームタンパク質Ｌ７ａ（ＲＰＬ７Ａ）
タンパク質合成を触媒する細胞小器官である細胞質リボソームは、小型の４０Ｓサブユニットおよび大型の６０Ｓサブユニットからなる。ＲＰＬ７Ａ遺伝子は、６０Ｓサブユニット構成要素であるリボソームタンパク質をコードする。多数のリボソームタンパク質、特にリボソームタンパク質Ｌ７ａ（ＲＰＬ７ａ）をはじめとする大型サブユニットのものは、ｒＲＮＡコアと結合してその構造を安定化する、球形表面露出ＲＮＡ結合領域から構成される。解読およびペプチド転写の重要な機能はｒＲＮＡ−ベースであるが、リボソームタンパク質もまた、タンパク質合成過程で重要な役割を果たす（Ｗｏｏｌ，１９９６）。ＲＰＬ７ａは、ｒＲＮＡに結合することで、リボソーム安定化において重要な役割を果たす（Ｄｅ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｈｕｘｌｅｙ ａｎｄ Ｆｒｉｅｄ，１９９０）。リボソーム中のその機能に加えて、ＲＰＬ７ａはまた、ヒト甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）およびレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）と相互作用し、次に２つの核ホルモン受容体の機能を阻害することで、細胞増殖および分化に関与してもよい（Ｂｕｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。正常骨および良性骨病変組織からのサンプルと比較して、骨肉腫ではＲＰＬ７ａ ｍＲＮＡおよびタンパク質発現が有意に下方制御され、低いＲＰＬ７Ａ ｍＲＮＡの発現は、原発性骨肉腫の診断時点で肺転移を発症した高悪性度病変がある患者において、全生存に関する予後不良の顕著な指標であった（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９）。他方、ＲＰＬ７ａは、結腸直腸がんで上方制御されることが報告された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０００）。ＲＰＬ７ａ ｍＲＮＡの過剰発現はまた、原位置ハイブリダイゼーションによって、前立腺がん組織サンプルでも確認された（Ｖａａｒａｌａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。さらに、リボソームタンパク質Ｌ７ａは、悪性脳腫瘍形成と関連するかもしれない（Ｋｒｏｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０００）。

ヘパラン硫酸２−Ｏ−スルホトランスフェラーゼ１（ＨＳ２ＳＴ１）
ヘパラン硫酸２−Ｏ−スルホトランスフェラーゼ１は、ヒトではＨＳ２ＳＴ１遺伝子によってコードされる酵素である。ヘパラン硫酸生合成酵素は、複数の生物学的機能を果たす、無数の異なるヘパラン硫酸微細構造の生成における重要な構成要素である。ＨＳ２ＳＴ１は、ヘパラン硫酸のイズロン酸残基の２つの位置に、硫酸塩を移動させる。ＨＳ２ＳＴ１遺伝子の中断は、ノックアウト胚性マウスにおいて腎臓形成不在をもたらし、この酵素の不在が、腎臓形成に必要なシグナル伝達に干渉してもよいことが示唆された（Ｓｅｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。ＨＳ２ＳＴ１は、前立腺がん細胞増殖、浸潤、および成長因子シグナル伝達に関与する（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ａｎｄ Ｄａｔｔａ，２０１１）。正常血漿細胞と比較した、悪性血漿細胞におけるＨＳ２ＳＴ１遺伝子の発現増大は、予後良好と関連した（Ｂｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ビメンチン（ＶＩＭ）
タンパク質の中間径フィラメント（ＩＦ）ファミリーの主要な構成物であるビメンチンは、正常間葉細胞で広範に発現され、細胞完全性を維持して、ストレスに対する耐性を提供することが知られている（Ｓｃｈｉｅｔｋｅ ｅｔ ａｌ．，２００６）。近年、ビメンチンは、上皮間葉転換（ＥＭＴ）の標識として認識されている（Ｔｈｏｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。様々な報告は、ビメンチンが、細胞遊走において重要な役割を果たすことを示す（Ｅｃｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８）、（Ｅｃｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０００）、（Ｋａｎｇ ａｎｄ Ｍａｓｓａｇｕｅ，２００４）。ビメンチンはまた、細胞生存、細胞接着、および脂質輸送を制御することが示唆されている（Ｓａｒｒｉａ ｅｔ ａｌ．，１９９２）、（ＭｃＩｎｒｏｙ ａｎｄ Ｍａａｔｔａ，２００７）、（Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。前立腺がん、乳がん、子宮内膜がん、ＣＮＳ腫瘍、悪性黒色腫と、膵臓、結腸直腸、および肝臓のがんを含む消化管腫瘍をはじめとする、様々な腫瘍細胞系統および組織において、ビメンチン発現の増大が報告されている。がんにおけるビメンチンの過剰発現は、加速された腫瘍成長、浸潤、および予後不良と良く相関する。

ビメンチンは、ＧＢＭおよび星細胞腫の分子標識として使用されている（Ｓｈｉｒａｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）、（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９４）。さらに、Ｖｉｍ−ＴＢＳ．５８−８１と称される中間径フィラメントタンパク質ビメンチンに由来する新規細胞透過ペプチドが、最近、記載されている。著者らは、それがエンドサイトーシスを通じて、神経膠芽腫系統から細胞に入り、そこで細胞質および核全体にわたり分散することを示す（Ｂａｌｚｅａｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

鞭毛内輸送１７２ホモログ（クラミドモナス属（Ｃｈｌａｍｙｄｏｍｏｎａｓ））（ＩＦＴ１７２）
選択的Ｌｉｍ−ドメイン結合タンパク質（ＳＬＢ）としてもまた知られているＩＦＴ１７２は、鞭毛内輸送（ＩＦＴ）複合体の構成要素である。ＩＦＴ機構の構成要素影響を及ぼす変異は、繊毛の形成および機能を損なうことが知られている。繊毛は、嗅覚および網膜ニューロンと聴覚有毛細胞の分化および生存に、欠くことのできない役割を果たす（Ｓｃｈｏｌｅｙ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，２００６）。複合体ＢサブユニットであるＩＦＴ１７２は、ＩＦＴ−ダイニンの鞭毛侵入に重要な役割を果たす（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。さらに、ＩＦＴ１７２は、中脳−後脳境界におけるＦＧＦ８の初期制御と、峡部形成体の維持に、潜在的に必要である（Ｇｏｒｉｖｏｄｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ受容体、β１（ＧＡＢＲＢ１）／γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ受容体、β３（ＧＡＢＲＢ３）
γアミノ酪酸受容体サブユニットβ−１は、ヒトではＧＡＢＲＢ１遺伝子によってコードされるタンパク質である。γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ受容体は、中枢神経系において最速の阻害シナプス伝播を媒介する、多サブユニット塩素イオンチャネルである。この遺伝子は、ＧＡＢＡ Ａ受容体、β１サブユニットをコードする。それは、ＧＡＢＡ Ａ受容体のα４、α２、およびγ１サブユニットをコードする遺伝子クラスター内の染色体４ｐ１２にマッピングされる。この遺伝子の改変は、統合失調症の病原に関与するとされる（Ｖａｓｑｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

γアミノ酪酸受容体サブユニットβ−３は、ヒトではＧＡＢＲＢ３遺伝子によってコードされるタンパク質である。この遺伝子は、ファミリーの関連サブユニットをコードする２つの遺伝子がある、クラスター内の染色体１５の長腕上に位置する。この遺伝子の変異は、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、および自閉症の病原性と関連してもよい（Ｎｕｒｍｉ ｅｔ ａｌ．，２００３）。

細胞分裂サイクル関連７様（ＣＤＣＡ７Ｌ）
細胞分裂サイクル関連７様タンパク質は、ヒトではＣＤＣＡ７Ｌ遺伝子によってコードされるタンパク質である（Ｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＣＤＣＡ７Ｌは、ｃ−Ｍｙｃと共に核共局在を示し、生体外および哺乳類細胞内の双方で、ｃ−Ｍｙｃと相互作用する（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＣＤＣＡ７Ｌは、ＭＡＯＡプロモーターおよびＭＡＯＡ酵素活性を阻害して、アポトーシスシグナル伝達経路において抑制因子の機能を果たす（Ｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＣＤＣＡ７Ｌは、転移性髄芽細胞腫と関連するＭｙｃ相互作用物質である（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

シグナル配列受容体、α（ＳＳＲ１）
トランスロコン関連タンパク質サブユニットαは、ヒトではＳＳＲ１遺伝子によってコードされるタンパク質である。シグナル配列受容体（ＳＳＲ）は、ＥＲ膜を越えるタンパク質転座と関連する、グリコシル化小胞体（ＥＲ）膜受容体である。ＳＳＲは、この遺伝子によってコードされる３４ｋＤ糖タンパク質と、２２ｋＤ糖タンパク質との２つのサブユニットからなる（Ｈｉｒａｍａ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。ＳＳＲ１は、髄芽細胞腫の５０％、および原始神経外胚葉性腫瘍の７８％で検出された（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

核内受容体サブファミリー０、グループＢ、メンバー１（ＮＲ０Ｂ１）
ＮＲ０Ｂ１（Ｘ染色体１上の用量感受性性別逆転／副腎形成不全先天性危険領域；ＤＡＸ１とも称される）は、ステロイド生成の負の制御因子の機能を果たし、生殖および内分泌系で発現される（Ｎｉａｋａｎ ａｎｄ ＭｃＣａｂｅ，２００５）。ＮＲ０Ｂ１は、子宮内膜がん（Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００５）、卵巣がん（Ａｂｄ−Ｅｌａｚｉｚ ｅｔ ａｌ．，２００３）、前立腺がん（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，２００９）、およびユーイング肉腫（Ｍｅｎｄｉｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｃａｍｏｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｋｉｎｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００６）などの数種のがんで高度に発現される。肺腺がんでは、ＮＲ０Ｂ１発現のより高いレベルは、より高いリンパ節転移率および再発率と相関する（Ｏｄａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

無感覚タンパク質Ｘ１のリガンド、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ（ＬＮＸ１）
Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＬＮＸは、ヒトではＬＮＸ１遺伝子によってコードされる酵素である。研究は、ＬＮＸ１が、Ｎｏｔｃｈ経路などの情報伝達に関与して、腫瘍形成に重要な役割を果たし得ることを認めている。いくつかの結果は、ＬＮＸ１の下方制御が、β−カテニン、ＭＡＰＫ、ＮＦκＢ、ｃ−Ｍｙｃ−依存性経路の阻害と、ｐ５３、ＴＧＦ−β−依存性経路の活性化を通じて、Ｇ０／Ｇ１期における細胞周期停止をもたらし得ることを示唆した（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。遺伝子配列変化およびＬＮＸ１の増幅が、ヒト神経膠腫の一部に存在する（Ｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｈｏｌｔｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ヒトＬＮＸ１は、低および高悪性度のものをはじめとする神経膠腫中で、下方制御された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

Ｅ１Ａ結合タンパク質ｐ４００（ＥＰ４００）
Ｅ１Ａ結合タンパク質ｐ４００は、ヒトではＥＰ４００遺伝子によってコードされるタンパク質である。ｐ４００は、表皮成長因子受容体のＥ１Ａ誘導性下方制御の、およびアポトーシスの媒介物である（Ｆｌｉｎｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｓａｍｕｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＥＰ４００遺伝子の変異は、ｎｅａｒ ｈａｐｌｏｉｄリンパ芽球性白血病患者で記載された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ）。さらに、ゲノム規模ｓｉＲＮＡスクリーニングは、ＥＰ４００をヒトパピローマウイルス発がん遺伝子の発現制御因子として同定した（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ｐ４００／Ｔｉｐ６０比は、ストレス応答経路の抑制を通じた、結腸がん細胞増殖および治療薬剤に対する応答に重要である（Ｍａｔｔｅｒａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

キネシンファミリーメンバー１Ｂ（ＫＩＦ１Ｂ）
神経堤がんでは通常欠失している領域である１ｐ３６上のＫＩＦ１Ｂ遺伝子は、交感神経前駆体のアポトーシス促進因子であることが分かった。ＫＩＦ１Ｂβ変異は、２つの交感神経系統腫瘍である褐色細胞腫および神経芽細胞腫で検出され、がんにおけるこの遺伝子の役割が示唆された（Ｙｅｈ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＫＩＦ１Ｂ関連経路は、Ｂ型肝炎ウイルス関連肝細胞がんの病原性に関与するかもしれない（Ｃａｓｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＫＩＦ１Ｂは、高ステージ神経芽細胞腫で下方制御される（Ｃａｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｏｈｉｒａ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｎａｇａｉ ｅｔ ａｌ．，２０００）。ＭＴ１−ＭＭＰの細胞表面局在化はＫＩＦ１Ｂに依存して、その結果、それは胃がん浸潤で重要な役割を果たす（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＫＩＦ１Ｂは、神経内分泌腫瘍である褐色細胞腫と関連する（Ｇａｌａｎ ａｎｄ Ｋａｎｎ，２０１３）。

ρ関連ＢＴＢドメイン含有３（ＲＨＯＢＴＢ３）
ρ関連ＢＴＢドメイン含有タンパク質３は、ヒトではＲＨＯＢＴＢ３遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＲＨＯＢＴＢ３は、ρ ＧＴＰアーゼの進化的に保存されたＲｈｏＢＴＢサブファミリーのメンバーである（Ｒｉｖｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｂｏｕｒｅｕｘ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＲＨＯＢＴＢ遺伝子は、いくつかのがん細胞系で上方制御され、これらのタンパク質が腫瘍形成に関与するかもしれないこと示唆された（Ｒａｍｏｓ ｅｔ ａｌ．，２００２）。Ｂｅｒｔｈｏｌｄ ｅｔ ａｌ．（２００８）はまた、腫瘍形成におけるＲｈｏＢＴＢサブファミリーの潜在的役割を記載した（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ）。ＲＨＯＢＴＢおよびＣＵＬ３遺伝子の発現低下が、腎臓および乳腺の腫瘍サンプル中で観察された（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ）．

キネシンファミリーメンバー７（ＫＩＦ７）
繊毛関連タンパク質をコードするＫＩＦ７遺伝子は、キネシンファミリーに属する。このタンパク質は、ＧＬＩ転写因子の制御を通じて、ソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）シグナル伝達経路において役割を果たす（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）。それは、リガンド不在下におけるＧＬＩ２の不適切な活性化を妨げることで、ＳＨＨ経路の負の制御因子として、そしてＧＬＩ３のその抑制因子形態へのプロセッシングを妨げることで、正の調節因子として、機能する。ＫＩＦ７は、ジュベール症候群、ｈｙｄｒｏｌｅｔｈａｌｕｓ症候群、および先端脳梁症候群をはじめとする、多様な疾患に関与するとされる。それはまた、一次繊毛形成およびヘッジホッグシグナル伝達経路に関与して、がんにおける役割を有してもよい（Ｋｌｅｊｎｏｔ ａｎｄ Ｋｏｚｉｅｌｓｋｉ，２０１２）。ヘッジホッグシグナル伝達経路の異常な活性化は、胃がんおよび膵臓がんなどの多様なヒト腫瘍において、病理学的帰結をもたらす。ＫＩＦ７は、ヘッジホッグシグナル伝達に関与するとされる（Ｋａｔｏｈ ａｎｄ Ｋａｔｏｈ，２００５）。

マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ６（ＭＡＰＫ６）
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ６（ＭＡＰＫ６、ＥＲＫ３とも称される）は、ヒトではＭＡＰＫ６遺伝子によってコードされる酵素である。ＭＡＰＫ６は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質キナーゼファミリーのメンバーであり、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）と最も密接に関連する。健常組織と比較して口腔がん組織内では、ＥＲＫ３転写物の増大があり；結腸直腸がん組織は、隣接する正常な粘膜よりも（ｔｈａｔ）さらに高いＥＲＫ３発現レベルを有した。ＥＲＫ３タンパク質レベルの上昇はまた、胃がんとも関連する。ＥＲＫ３転写物またはタンパク質レベルの増大はまた、乳がん、メラノーマ、および非小細胞がん肺細胞でも観察されている（Ｋｏｓｔｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。特定の観察は、ＥＲＫ３が、腫瘍抑制において、その細胞周期の進行、細胞増殖、および遊走に対する明白な負の調節効果をはじめとする、いくつかの役割を果たしてもよいことを示唆する（Ｃａｒｇｎｅｌｌｏ ａｎｄ Ｒｏｕｘ，２０１１）。

Ａｓｐ（異常紡錘体）ホモログ、小頭症関連（ショウジョウバエ）（ＡＳＰＭ）
異常紡錘体様小頭症関連（ＡＳＰＭ）は、ショウジョウバエ異常紡錘体（ａｓｐ）のヒトオルソログである。ＡＳＰＭは、紡錘体組織化、紡錘体配向、有糸分裂進行、および細胞質分裂に関与するとされている（Ｖａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）；（Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＡＳＰＭの過剰発現は、多数のＷｎｔ活性化構成要素と同様に、細胞増殖増大および腫瘍発生と関連し、増殖に対する共通効果を支持する（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）；（Ｂｉｋｅｙｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）；（Ｖｕｌｃａｎｉ−Ｆｒｅｉｔａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＡＳＰＭの過剰発現はいくつかの腫瘍細胞系統で観察され、ＡＳＰＭレベルの低下は細胞増殖を阻害したので、ほとんどの文献は、ＡＳＰＭをがん治療の新規目標として提言する。正常な脳およびその他の身体組織と比較して、多形性神経膠芽細胞腫中では、ＡＳＰＭが高度に過剰発現される（Ｈｏｒｖａｔｈ ｅｔ ａｌ．，２００６）。いくつかの研究は、星細胞腫と比較してＧＢＭ中でＡＳＰＭが過剰発現され、再発時に発現が増大したことから、ＡＳＰＭ発現レベルが、神経膠腫の悪性表現型およびＷＨＯ等級と強力な正相関を有することを見出している（Ｂｉｋｅｙｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｂｉｋｅｙｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｈａｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｍａｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＡＳＰＭは神経膠腫の悪性化進展に関与し、魅力的な治療標的に相当することが示唆された。ＡＳＰＭの発現は、ＧＢＭにおける臨床転帰と負に相関する（Ｈｏｒｖａｔｈ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｖｉｓｎｙｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

染色体４構造維持（ＳＭＣ４）
染色体構造維持（ＳＭＣ）タンパク質は、高次染色体組織化および動態の多数の側面において基本的な役割を果たす、細菌からヒトに至るまで高度に保存された染色体ＡＴＰアーゼである（Ｌｏｓａｄａ ａｎｄ Ｈｉｒａｎｏ，２００５）。ＳＭＣ４タンパク質は、クロマチン凝縮において役割を果たすコンデンシン複合体のコア構成要素であり、核小体分離、ＤＮＡ修復、およびクロマチンスキャフォールドの維持とも関連付けられている（Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＳＭＣ２およびＳＭＣ４は、染色体の構築および分離に必須である、コンデンシン複合体のコアとして機能する（Ｌｏｓａｄａ ａｎｄ Ｈｉｒａｎｏ，２００５）。ヒトがんサンプルに対するＲＴ−ＰＣＲ研究は、ヒト乳がん、前立腺がん、結腸がん、および膵臓がんをはじめとする多数のがん細胞系統およびがん標本において、ＲＮＡが高度に発現されることを示す（Ｅｇｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

チオレドキシン２（ＴＸＮ２）
ＴＸＮ２は、一群の小型多機能酸化還元−活性タンパク質であるチオレドキシンファミリーをコードする、ミトコンドリアのメンバーである。コードされたタンパク質は、ミトコンドリア性膜電位の制御において、および酸化剤誘導性アポトーシスに対する保護において、重要な役割を果たしてもよい（Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，２００２）。ＴＸＮおよびＴＸＮ２は、脂肪組織由来間葉系幹細胞の増殖および生存を制御し、これらの過程はＥＲＫ１／２の活性化によって媒介される（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。がん細胞増殖刺激におけるその役割の理由から、そしてアポトーシス阻害因子として、チオレドキシンは、がんを治療および予防する薬剤開発の標的を提供する。タンパク質ＴＸＮ２は乳がんと関連があり（Ｓｅｉｂｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、したがってペプチド配列番号９９は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＣＳＲＰ２は、肝細胞がんと関連があり（Ｍｉｄｏｒｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２００２）、したがってペプチド配列番号１は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＥＬＯＶＬ２は、肝細胞がんと関連があり（Ｚｅｋｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、したがってペプチド配列番号３は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＫＩＦ１Ａは、頭頸部扁平上皮（ｓｑｕａｍｅｏｕｓ）細胞がん（Ｄｅｍｏｋａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｋａｕｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｌｏｙｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｐａｔｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｇｕｅｒｒｅｒｏ−Ｐｒｅｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、神経芽細胞腫（Ｈａｒｔｏｍｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、肺がん（Ｌｏｙｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、甲状腺がん、および乳がん（Ｂｒａｉｔ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｏｓｔｒｏｗ ｅｔ ａｌ．，２００９）と関連があり、したがってペプチド配列番号６は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＧＲＩＫ３は、横紋筋肉腫／髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、甲状腺がん、肺がん、星細胞腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病細胞、乳がんおよび結腸腺がんと関連があり（Ｓｔｅｐｕｌａｋ ｅｔ ａｌ．，２００９）、したがってペプチド配列番号８は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＳＥＺ６Ｌは、肺がん（Ｒａｊｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｇｏｒｌｏｖ ｅｔ ａｌ．，２００７）、胃がん（Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）、結腸直腸がん（Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００２）と関連があり、したがってペプチド配列番号９は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＫＣＮＪ１０は、星細胞腫と関連があり（Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）、したがってペプチド配列番号１２は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＳＣＡＲＡ３は、卵巣がん（Ｂｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、前立腺がん（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）と関連があり、したがってペプチド配列番号１６は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＣＬＵは、原発性胃がん（Ｂｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、卵巣がん（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９）、乳がん（Ｎｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、肺がん（Ｐａｎｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、肝細胞がん（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ）、結腸直腸がん（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｐｉｎｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、前立腺がん（Ａｍｍａｒ ａｎｄ Ｃｌｏｓｓｅｔ，２００８）、膵臓がん（Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）と関連があり、したがってペプチド配列番号１８は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＣＥＲＳ１は、頭頸部扁平上皮がんと関連があり（Ｓｅｎｋａｌ ｅｔ ａｌ．，２００７）、したがってペプチド配列番号１９は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＳＬＣ３５Ｅ１は、直腸がんと関連があり（Ｒｉｍｋｕｓ ｅｔ ａｌ．，２００８）、したがってペプチド配列番号２４は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＣＯＬ２０Ａ１は、乳がんと関連があり（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）、したがってペプチド配列番号２８は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＥＧＦＲは、腎細胞がん（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ）、前立腺がん（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、肺がん（Ｂｉｖｏｎａ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、メラノーマ（Ｇｉｒｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、頭頸部扁上皮がん（Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、乳がん（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）、結腸がん（Ｙｏｋｏｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）と関連があり、したがってペプチド配列番号２９は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＷＬＳは、メラノーマと関連があり（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）、タンパク質ＭＩＥＲ１は、乳がんと関連があり（ＭｃＣａｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００８）、したがってペプチド配列番号３１は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＩＲＳ２は、乳がん（Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、前立腺がん（Ｈｅｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、胃がん（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ）、卵巣がん（Ｍｅｕｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、子宮内膜がん（Ｃａｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）と関連があり、したがってペプチド配列番号３２は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＴＮＣは、結腸がん（Ｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、腺様嚢胞がん（Ｓｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、若年性鼻咽腔血管線維腫（Ｒｅｎｋｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、進行性メラノーマ（Ｆｕｋｕｎａｇａ−Ｋａｌａｂｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、膵臓がん（Ｐａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）と関連があり、したがってペプチド配列番号３４は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＭＡＰ１Ｂは、神経芽細胞腫（Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ ｅｔ ａｌ．，２００８）と関連があり、したがってペプチド配列番号３５および４７は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＡＤＯＲＡ３は、前立腺がん（Ｊａｊｏｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）、肝細胞がん（Ｂａｒ−Ｙｅｈｕｄａ ｅｔ ａｌ．，２００８）、原発性甲状腺がん（Ｍｏｒｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）、結腸がん（Ｇｅｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）、膀胱がん（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１０）と関連があり、したがってペプチド配列番号３７は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＮＬＧＮ４Ｘは、消化管間質腫瘍と関連があり（Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，２００５）、したがってペプチド配列番号３９は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＤＰＰ３は、原発性卵巣がんと関連があり（Ｓｉｍａｇａ ｅｔ ａｌ．，２００３）、したがってペプチド配列番号４１は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＵＳＰ１１は、乳がん（Ｂａｙｒａｋｔａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、膵臓導管腺がん（Ｂｕｒｋｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１３）と関連があり、したがってペプチド配列番号４２は、この適応症においてもまた有用である。

Ｔｈｅタンパク質ＥＩＦ４Ｅは、乳がん（Ｚｉｎｄｙ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、子宮頸がん（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、鼻咽頭がん（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、胃噴門腺がん（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、肝臓がん（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）、喉頭がん（Ｙｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、膵臓がん（Ｍａｒｔｉｎｅａｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、メラノーマ（Ｐｏｐｕｌｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、ＮＳＣＬＣ（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ）、頭頸部扁上皮がん（Ｓｕｎａｖａｌａ−Ｄｏｓｓａｂｈｏｙ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、肝臓がん（Ｃｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、前立腺がん（Ｈａｙ，２０１０；Ｆｕｒｉｃ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、子宮内膜がん（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）と関連があり、したがってペプチド配列番号４３は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＣＣＴ７は、結腸がんと関連があり（Ｎｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，２００９）、したがってペプチド配列番号４５は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＳＯＸ９は、転移性メラノーマと関連があり（Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、タンパク質ＳＯＸ１０は、メラノーマ（Ｍｏｈａｍｅｄ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、唾液腺がん（Ｏｈｔｏｍｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、乳がん（Ｃｉｍｉｎｏ−Ｍａｔｈｅｗｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）と関連があり、したがってペプチド配列番号４９は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＣＤＫ４は、肺がん（Ｐｕｙｏｌ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、口腔扁平上皮がん（Ｐｏｏｍｓａｗａｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、肝細胞がん（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）、乳がん（Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｐｉｔｎｅｒ ａｎｄ Ｓａａｖｅｄｒａ，２０１３）と関連があり、したがってペプチド配列番号５２は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＣＤＫ６は、口腔扁平上皮がん（Ｐｏｏｍｓａｗａｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、肝細胞がん（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）と関連があり、したがってペプチド配列番号５２は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＭＡＧＥＦ１は、肺がん（Ｔｓａｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）、結腸直腸（ｃｏｌｏｃｒｅｃｔａｌ）がん患者（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）と関連があり、したがってペプチド配列番号５３は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＮＬＧＮ４Ｘは、消化管間質がんと関連があり（Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，２００５）、したがってペプチド配列番号５５は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＶＰＳ１３Ｂは、胃および結腸直腸がんと関連があり（Ａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、したがってペプチド配列番号５６は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＮＲＣＡＭは、甲状腺乳頭がん（Ｇｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．，２００７）、結腸がん（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、前立腺がん（Ｔｓｏｕｒｌａｋｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）と関連があり、したがってペプチド配列番号５７は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＲＡＤ５４Ｂは、食道扁平上皮がんと関連があり（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ）、したがってペプチド配列番号５８は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＦＡＢＰ７は、腎細胞がん（Ｔｅｒａｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）、メラノーマ（Ｇｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）、乳がん（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ）と関連があり、したがってペプチド配列番号５９および８０は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＴＡＣＣ３は、肺がんと関連があり（Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６）、したがってペプチド配列番号６２は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＩＧＦ２ＢＰ３は、胃がん（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、肝細胞がん（Ｗａｃｈｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、舌扁平上皮がん（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１ａ）、口腔がん（Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、および腎細胞がん（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６）、肝細胞がん（Ｒｉｅｎｅｒ，２０１１）、侵入性扁平上皮がん（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、神経芽細胞腫（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、肺の扁平上皮がん（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｆｉｎｄｅｉｓ−Ｈｏｓｅｙ ａｎｄ Ｘｕ，２０１２）、神経膠芽腫（Ｓｕｖａｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、膵臓導管腺がん（Ｙａｎｔｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｗａｃｈｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、乳房の原発性腺様嚢胞がん腫（Ｖｒａｎｉｃ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、前立腺がん腫（Ｉｋｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、甲状腺がん腫（Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、類内膜腺がん（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）、メラノーマ（Ｐｒｙｏｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）および卵巣がん（Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，２００４）と関連があり、したがってペプチド配列番号６６は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ドローシャは、乳がん（Ｐａｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、卵巣がん（Ｍｅｒｒｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００８）、子宮内膜がん（Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、子宮頸がん（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、胃がん（Ｔｃｈｅｒｎｉｔｓａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、結腸直腸がん（Ｐａｐａｃｈｒｉｓｔｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、膀胱がん（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、食道がん（Ｓｕｇｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）、腎細胞がん（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０ｂ）、肺がん生存（Ｒｏｔｕｎｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）と関連があり、したがってペプチド配列番号６７は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＡＢＣＡ１３は、乳がん（Ｈｌａｖａｃ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、結腸直腸がん（Ｈｌａｖａｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）と関連があり、したがってペプチド配列番号６８は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＣＣＮＢ１は、結腸直腸がん（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００３）、ＲＣＣ（Ｔｓａｖａｃｈｉｄｏｕ−Ｆｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、乳がん（Ａａｌｔｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ａｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｃｈａｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、髄芽細胞腫（ｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００８）、扁平細胞肺がん（Ｋｅｔｔｕｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００４）、消化管間質腫瘍（Ｋｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００４）、食道扁平上皮がん（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）、喉頭扁平上皮がん（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２）、口舌扁平上皮がん（Ｈａｒａｄａ ｅｔ ａｌ．，２００６）、副腎皮質がん（Ｓｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）、肺腺がん（Ｗｉｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）、非小細胞肺がん（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）、子宮頸がん（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）、プロラクチン脳下垂体腫瘍（Ｒａｖｅｒｏｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０）および腎細胞がん（Ｉｋｕｅｒｏｗｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）と関連があり、したがってペプチド配列番号６９は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＣＮＯＴ１は、乳がんと関連があり（Ｗｉｎｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００６）、したがってペプチド配列番号７０は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＢＩＲＣ５は、乳がん（Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ａｌ−Ｊｏｕｄｉ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｓｐａｎ ｅｔ ａｌ．，２００４）、食道がん（Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）、結腸直腸がん（Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）、腎明細胞がん（Ｋｏｓａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）、膵臓がん（Ｍａｈｌａｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００２）、扁平上皮がん（Ｌｏ ｅｔ ａｌ．，２００１）、肺がん（Ｋｒｅｐｅｌａ ｅｔ ａｌ．，２００９）および神経芽細胞腫（Ｌａｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１）と関連があり、したがってペプチド配列番号７２は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＺＮＦ３は、頭頸部扁上皮がんと関連があり（Ｎｉｃｈｏｌｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、したがってペプチド配列番号８１は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＰＪＡ２は、甲状腺がんと関連があり（Ｃａｎｔａｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、したがってペプチド配列番号８４は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＧＰＭ６Ｂは、卵巣がんと関連があり（Ｕｒｂａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、したがってペプチド配列番号８６は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＯＬＩＧ２は、乳がんと関連があり（Ｋａｍａｌａｋａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、したがってペプチド配列番号９１は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＶＣＡＮは、卵巣がん（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、乳がん（Ｎａｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９７）、結腸がん（Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）、皮膚がん（Ｋｕｎｉｓａｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、肺がん（Ｒｏｔｕｎｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、腎細胞がん（Ｄｏｎｄｅｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）と関連がありしたがってペプチド配列番号９２は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＳＭＯＸは、前立腺がん（Ｇｏｏｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）、乳がん（Ｃｅｒｖｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）と関連があり、したがってペプチド配列番号９３は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＥＸＯＣ７は、乳がんと関連があり（Ｙａｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、したがってペプチド配列番号９４は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＬＺＴＳ１は、前立腺がん（Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００２）、肺がん（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、膀胱がん（Ａｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，２００７）および乳がん（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）と関連があり、したがってペプチド配列番号９５は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＦＡＤＳ２は、肝細胞がん（Ｍｕｉｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、乳がん（Ｐｅｎｄｅｒ−Ｃｕｄｌｉｐ ｅｔ ａｌ．，２０１３）と関連があり、したがってペプチド配列番号９６は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＡＳＣＬ１は、肺がん（Ｂｏｒｇｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９７；Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｏｓａｄａ ｅｔ ａｌ．，２００５）、神経芽細胞腫（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，２００４）、甲状腺髄様がん（Ｋａｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０）、乳がん（Ｒｉｇｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、前立腺がん（Ｒａｐａ ｅｔ ａｌ．，２００８）、消化管ＮＥＣ（Ｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００５）と関連があり、したがってペプチド配列番号９８は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＮＫＡＩＮ２は、前立腺がんと関連があり（Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、したがってペプチド配列番号１００は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＰＣＤＨＧＡ１２は、膀胱がん（Ｒｅｉｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、肺がん（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２００６）、タンパク質ＰＣＤＨＧＣ３は、結腸直腸がんと関連があり（Ｄａｌｌｏｓｓｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、タンパク質ＰＣＤＨＧＣ４は、神経芽細胞腫と関連があり（Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．，２００８）、タンパク質ＰＣＤＨＧＢ６は、乳がんと関連があり（Ｍｉｙａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００５）と関連があり、したがってペプチド配列番号１０１は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＡＲＨＧＡＰ２１は、頭頸部扁上皮がんと関連があり（Ｌａｚａｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、したがってペプチド配列番号１０２は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＰＮＭＡ２は、精巣がん（Ｍａｔｈｅｗ ｅｔ ａｌ．，２００７）、乳がん（Ｓａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００３）、肺がん（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００１）、小腸神経内分泌腫瘍および肝臓転移（Ｌｅｊａ ｅｔ ａｌ．，２００９）と関連がありしたがってペプチド配列番号１０３は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＡＰＣは、散発性結腸直腸および胃がん（Ｒｕｂｉｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，１９９３）、肺がん（Ｕｓａｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００２）、乳がん（Ｖａｎ、Ｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）、膀胱がん（Ｅｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）、前立腺がん（Ｒｉｃｈｉａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）と関連があり、したがってペプチド配列番号１０５は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＷＡＳＬは、乳がん（Ｅｓｃｕｄｅｒｏ−Ｅｓｐａｒｚａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、食道扁平上皮がん（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ）、肝細胞がん（Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）と関連があり、したがってペプチド配列番号１０６は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＢＭＰ７は、食道扁平上皮がん（Ｍｅｇｕｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、胃がん（Ａｏｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、肝細胞がん（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ）、ＣＲＣ（Ｍｏｔｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２００８）、肺がん（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）、前立腺がん（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、乳がん（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、メラノーマ（Ｎａ ｅｔ ａｌ．，２００９）と関連があり、したがってペプチド配列番号１１２は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＩＴＧＡ７は、メラノーマ（Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８９）、舌の扁平上皮がん（Ｃａｒｉｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）、口腔扁平上皮がん（Ｒｉｃｈｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、肝細胞がん（Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）と関連があり、したがってペプチド配列番号１１３は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＲＰＬ７Ａは、結腸直腸がん（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０００）、前立腺がん（Ｖａａｒａｌａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）と関連があり、したがってペプチド配列番号１１４は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＨＳ２ＳＴ１は、前立腺がんと関連があり（ＦｅｒｇｕｓｏｎａｎｄＤａｔｔａ，２０１１）、したがってペプチド配列番号１１５は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＶＩＭは、前立腺がん（Ｂｕｒｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、胃がん（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、食道扁平上皮がん（Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、肝細胞がん（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００４）、結腸直腸がん（Ｓｈｉｒａｈａｔａ ｅｔ ａｌ．，２００９）、膵臓がん（Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００７）、乳がん（Ｇｉｌｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）、メラノーマ （Ｈｅｎｄｒｉｘ ｅｔ ａｌ．，１９９２）、肺がん（Ｕｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８６）、子宮頸がん（Ｇｉｌｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９６）、腎明細胞がん（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，２００９）、特定タイプのリンパ腫（Ｇｕｓｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１）、甲状腺乳頭がん（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，１９９２）および子宮内膜がん（Ｃｏｐｐｏｌａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）と関連があり、したがってペプチド配列番号１１６は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＣＤＣＡ７Ｌは、転移性髄芽細胞腫と関連があり（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、したがってペプチド配列番号１１９は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＳＣＡＲＡ３は、卵巣がんと関連があり（Ｂｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、したがってペプチド配列番号１２０は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＳＳＲ１は、神経外胚葉性腫瘍と関連があり（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、したがってペプチド配列番号１２１は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＮＲ０Ｂ１は、子宮内膜がん（Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００５）、卵巣がん（Ａｂｄ−Ｅｌａｚｉｚ ｅｔ ａｌ．，２００３）、前立腺がん（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，２００９）、およびユーイング肉腫（Ｍｅｎｄｉｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｃａｍｏｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｋｉｎｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００６）、肺腺がん（Ｏｄａ ｅｔ ａｌ．，２００９）と関連があり、したがってペプチド配列番号１２２は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＥＰ４００は、結腸がんと関連があり（Ｍａｔｔｅｒａ ｅｔ ａｌ．，２００９）、したがってペプチド配列番号１２４は、この適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＫＩＦ１Ｂは、肝細胞がん（Ｃａｓｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、神経芽細胞腫（Ｃａｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｏｈｉｒａ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｎａｇａｉ ｅｔ ａｌ．，２０００）、胃がん浸潤（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）と関連があり、したがってペプチド配列番号１２５および１２８は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＲＨＯＢＴＢ３は、腎臓がんおよび乳がんと関連があり（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ）、したがってペプチド配列番号１２６は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＫＩＦ７は、胃がんおよび膵臓がんと関連があり（ＫａｔｏｈａｎｄＫａｔｏｈ，２００５）、したがってペプチド配列番号１２７は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＭＡＰＫ６口腔がん、結腸直腸がん、胃がん、乳がん、メラノーマ、および肺がんと関連があり（Ｋｏｓｔｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、したがってペプチド配列番号１２９は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＡＳＰＭは、肝細胞がん（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）髄芽細胞腫（Ｖｕｌｃａｎｉ−Ｆｒｅｉｔａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｓａｌｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、肺がん（Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９）、卵巣がん（Ｂｒｕｎｉｎｇ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）と関連があり、したがってペプチド配列番号１３０は、これらの適応症においてもまた有用である。

タンパク質ＳＭＣ４は、乳がん、前立腺がん、結腸がん、および膵臓がん（Ｅｇｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２００６）と関連があり、したがってペプチド配列番号１３１は、これらの適応症においてもまた有用である。

好ましいのは、がんを治療するための、またはがんに対する薬剤を製造するための、本発明によるペプチド、本発明による核酸、ＴＣＲ、抗体または発現ベクター、本発明による細胞、または本発明によって生成された活性化細胞傷害性Ｔリンパ球の使用であり、前記薬剤は好ましくはワクチンである。好ましくは、前記がんは、サバイビンおよび／または本明細書に記載されるような別のタンパク質の過剰発現を示す、星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起膠腫、上衣細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、混合神経膠腫、乏突起星細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫、奇形腫、神経節膠腫、神経節細胞腫、中枢神経節細胞腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ、例えば、髄芽細胞腫、髄上皮腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、脳室上衣芽細胞腫）、松果体実質の腫瘍（例えば、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫）、上衣細胞腫瘍、脈絡叢腫瘍、起源不明の神経上皮腫瘍（例えば、大脳神経膠腫症、星状芽細胞腫）、神経膠芽腫（、）前立腺腫瘍、乳がん、食道がん、結腸がん、結腸直腸がん、腎細胞がん、腎明細胞がん、肺がん、ＣＮＳ、卵巣、メラノーマ膵臓がん、扁平上皮がん、白血病および髄芽細胞腫、およびその他の腫瘍またはがんから選択される。

本発明の別の態様は、（ａ）本発明によるペプチド、本発明による核酸または発現ベクター、本発明による細胞、または本発明による活性化細胞毒性Ｔリンパ球を溶液または凍結乾燥形態で含有する、医薬組成物を含有する容器；（ｂ）任意選択的に、凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第２の容器；（ｃ）任意選択的に、配列番号１〜１３１に記載のペプドチからなる群から選択される、少なくとも１つのペプチド、および（ｄ）任意選択的に、溶液の使用、および／または再構成、および／または凍結乾燥製剤の使用のための取扱説明書を含んでなるキットに関する。

本発明のさらに別の態様は、ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化したヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する、組換え抗体を生成する方法に関し、方法は、前記ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩを発現する細胞を含んでなる、遺伝子操作された非ヒト哺乳類を、前記ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化した可溶性形態のＭＨＣクラスＩまたはＩＩ分子によって免疫化するステップと；前記非ヒト哺乳類の抗体産生細胞から、ｍＲＮＡ分子を単離するステップと；前記ｍＲＮＡ分子によってコードされるタンパク質分子を提示するファージディスプレイライブラリーを作成するステップと；前記ファージディスプレイライブラリーから、少なくとも１つのファージを単離するステップとを含んでなり、前記少なくとも１つのファージは、前記ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化した前記ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合可能な前記抗体を提示する。

本発明のさらに別の態様は、本発明によるペプチドと特異的に結合する、好ましくはＨＬＡ拘束性抗原および／または本発明によるペプチドと複合体化したヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する、抗体に関し、抗体は、好ましくは、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体および／またはキメラ抗体である。

「ペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα−アミノおよびカルボニル基の間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基を命名するために、本明細書で使用される。ペプチドは、好ましくは９アミノ酸長であるが、８アミノ酸長程度に短く、１０、１１、１２、１３または１４アミノ酸長であり得て、ＭＨＣクラスＩＩペプチドの場合、それらは１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３アミノ酸長であり得る。

さらに「ペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα−アミノおよびカルボニル基の間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基の塩を含むものとする。好ましくは、塩は、薬学的に許容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）塩である。

「ペプチド」という用語は、「オリゴペプチド」もまた含むものとする。「オリゴペプチドペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα−アミノおよびカルボニル基の間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基を命名するために、本明細書で使用される。オリゴペプチドの長さは、その中で正しいエピトープまたはエピトープが保持されれば、本発明には重要でない。オリゴペプチドは、典型的に、約３０アミノ酸残基長未満であり、約１５アミノ酸長を超える。

「ポリペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα−アミノおよびカルボニル基の間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基を指す。正しいエピトープが保持されれば、ポリペプチドの長さは、本発明には重要でない。ペプチドまたはオリゴペプチドという用語とは対照的に、ポリペプチドという用語は、約３０を超えるアミノ酸残基を含有する分子を指すことが意図される。

このような分子をコードする、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質またはポリヌクレオチドは、免疫応答を誘導する能力があれば「免疫原性」である（したがって本発明内における「免疫原」である）。本発明では、免疫原性は、より具体的には、Ｔ細胞応答を誘導する能力と定義される。したがって「免疫原」は、免疫応答を誘導する能力がある分子であり、本発明では、Ｔ細胞応答を誘導する能力がある分子である。

クラスＩ Ｔ細胞「エピトープ」は、クラスＩ ＭＨＣ受容体に結合する短いペプチドを要して、三成分複合体（ＭＨＣクラスＩα鎖、β−２−ミクログロブリン、およびペプチド）を形成し、それは、適切な親和性でＭＨＣ／ペプチド複合体に結合する適合Ｔ細胞受容体を保有するＴ細胞によって、認識され得る。ＭＨＣクラスＩ分子へのペプチド結合は、典型的に８〜１４アミノ酸長であり、最も典型的には９アミノ酸長である。

ヒトにおいては、ＭＨＣクラスＩ分子（ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）ともまた称されるヒトのＭＨＣ分子）をコードする、３つの異なる遺伝子座、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、およびＨＬＡ−Ｃがある。ＨＬＡ−Ａ^＊０１、ＨＬＡ−Ａ^＊０２、およびＨＬＡ−Ｂ^＊０７は、これらの遺伝子座から発現され得る、異なるＭＨＣクラスＩ対立遺伝子の例である。

治療および診断目的では、いくつかの異なるＨＬＡクラスＩＩ受容体と適切な親和性で結合するペプチドが、非常に望ましい。いくつかの異なるＨＬＡクラスＩＩ分子に対するペプチド結合は、乱交雑バインダーと称される。

本明細書の用法では、ＤＮＡ配列への言及は、一本鎖および二本鎖ＤＮＡの双方を含む。したがって、特異的配列は、文脈上明らかに別の意味が示唆されない限り、このような配列の一本鎖ＤＮＡ、このような配列とその補体との二本鎖（二本鎖ＤＮＡ）、およびこのような配列の補体を指す。「コード領域」という用語は、その天然ゲノム環境内で、遺伝子の発現産物を天然にまたは正常にコードする遺伝子の部分、すなわち、遺伝子の天然発現産物を生体内でコードする領域を指す。

コード領域は、非変異型（「正常」）、変異型または改変遺伝子に由来し得て、またはＤＮＡ合成技術の当業者に周知の方法を使用して実験室で完全に合成された、ＤＮＡ配列または遺伝子に由来しさえする。

「ヌクレオチド配列」という用語は、デオキシリボヌクレオチドのヘテロ重合体を指す。

特定のペプチド、オリゴペプチド、またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、天然起源であってもよく、またはそれらは合成的に構築されてもよい。一般に、本発明のペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質をエンコードするＤＮＡ断片は、ｃＤＮＡフラグメントと短いオリゴヌクレオチドリンカーから構築され、またはひと続きのオリゴヌクレオチドから構築されて、微生物またはウイルスオペロンに由来する調節因子を含んでなる、組換え転写単位で発現できる合成遺伝子を提供する。

本明細書の用法では、「ペプチドをコードするヌクレオチド」という用語は、配列が発現される生体系と適合性の人工（人造）開始および停止コドンを含むペプチドをコードする、ヌクレオチド配列を指す。

「発現産物」という用語は、遺伝子の、そして遺伝コード縮重に起因する同等物をコードし、したがって同一アミノ酸をコードする任意の核酸配列の、天然翻訳産物である、ポリペプチドまたはタンパク質を意味する。

コード配列に言及する場合、「フラグメント」という用語は、その発現産物が、完全コード領域の発現産物と本質的に同一の生物学的機能または活性を保つ、完全未満のコード領域を含んでなるＤＮＡの部分を意味する。

「ＤＮＡ断片」という用語は、別々のフラグメントの形態の、またはより大型のＤＮＡコンストラクトの構成要素としての、ＤＮＡポリマーを指し、それは、実質的に純粋な、すなわち、混入内在性物質を含まない形態で、例えばクローニングベクターを使用する標準生化学的方法によって、断片およびその構成ヌクレオチド配列を同定、操作、および回収できるようにする量または濃度で、少なくとも１回単離されたＤＮＡに由来する。このような断片は、読み取り枠の形態で提供され、それは、典型的に真核生物遺伝子内に存在する内部非翻訳配列またはイントロンによって、中断されていない。非翻訳ＤＮＡ配列は、読み取り枠下流に存在してもよく、それはそこでコード領域の操作または発現を妨げない。

「プライマー」という用語は、短い核酸配列を意味し、それは１本のＤＮＡ鎖と対合し得て、ＤＮＡポリメラーゼがそこでデオキシリボヌクレオチド鎖合成を開始する、遊離３’ＯＨ末端を提供する。

「プロモーター」という用語は、転写を開始するためのＲＮＡポリメラーゼ結合に関与する、ＤＮＡの領域を意味する。

「単離」という用語は、物質が、その元の環境（例えばそれが天然起源であれば、天然環境）から取り出されることを意味する。例えば、生きている動物中に存在する天然ポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されていないが、天然システムで共存する物質の一部または全部から分離された同一ポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。このようなポリヌクレオチドはベクターの一部であり得て、および／またはこのようなポリヌクレオチドまたはポリペプチドは組成物の一部であり得るが、このようなベクターまたは組成物がその天然環境の一部でないと言う意味では、なおも単離されている。

本発明によって開示されるポリヌクレオチド、および組換えまたは免疫原性ポリペプチドは、「精製」形態であってもよい。「精製」という用語は、完全に純粋である必要はなく；むしろ、それは相対的定義であることが意図されて、これらの用語が当業者によって理解されるように、高度に精製された調製物、または部分的にのみ精製された調製物を含み得る。例えば、ｃＤＮＡライブラリーから単離された個々のクローンは、電気泳動的に均一に、従来法で精製されている。少なくとも１桁、好ましくは２または３桁、より好ましくは４または５桁への、出発原料または天然物質の精製が、明示的に検討される。さらに、重量基準で、好ましくは９９．９９９％、または少なくとも９９．９９％または９９．９％；さらに望ましくは９９％以上の純度を有する、特許請求されるポリペプチドが、明示的に検討される。ポリペプチドは、水溶液中あり得て、次に（ｔｈａｎ）純度は、水を考慮に入れない化合物純度と、溶液で使用される決定要因とによって規定される。

本発明によって開示される核酸およびポリペプチド発現産物、ならびにこのような核酸および／またはこのようなポリペプチドを含有する発現ベクターは、「富化形態」であってもよい。本明細書の用法では、「富化」という用語は、（例えば）その天然濃度の少なくとも約２、５、１０、１００、または１０００倍の物質濃度を意味し、有利には重量基準で０．０１％、好ましくは重量基準で少なくとも約０．１％である。重量基準で約０．５％、１％、５％、１０％、および２０％の富化調製物もまた、検討される。本発明を構成する、配列、コンストラクト、ベクター、クローン、およびその他の物質は、有利には、富化または単離形態であり得る。

「活性フラグメント」という用語は、単独で、または任意選択的に適切なアジュバントと共に、例えば、ウサギまたはマウスなどのそしてまたヒトを含む哺乳類などの動物に投与されると、免疫応答を生じるフラグメント（すなわち免疫原性を有する）を意味し、このような免疫応答は、ヒトなどのレシピエント動物におけるＴ細胞応答を刺激する形態を取る。代案としては、「活性フラグメント」はまた、生体外Ｔ細胞応答を誘導するのに使用されてもよい。

本明細書の用法では、ポリペプチドとの関連で使用される場合、「部分」、「断片」、および「フラグメント」という用語は、アミノ酸残基などの連続する残基の配列を指し、その配列は、より大型の配列の部分集合を形成する。例えば、ポリペプチドが、トリプシンまたはキモトリプシンなどの一般的エンドペプチダーゼのいずれかによって処理されれば、このような処理から得られるオリゴペプチドは、出発ポリペプチドの部分、断片またはフラグメントに相当するであろう。ポリヌクレオチドに関して使用される場合、これらの用語は、いずれかのエンドヌクレアーゼによる前記ポリヌクレオチドの処理によって生じる生成物を指す。

本発明によると、配列に言及する場合、「同一性百分率」または「パーセント同一」という用語は、比較される配列（「比較配列」）と、記載されまたは特許請求される配列（「参照配列」）とのアライメント後に、配列が、特許請求されまたは記載される配列と比較されることを意味する。次に同一性百分率は、次式に従って判定される：
同一性百分率＝１００［Ｉ−（Ｃ／Ｒ）］
式中、Ｃは、参照配列と比較される配列との間のアライメント長にわたる、参照配列と比較配列の間の差異の数であり、
（ｉ）比較配列中に対応する整列塩基またはアミノ酸を有しない参照配列中の各塩基またはアミノ酸、および
（ｉｉ）参照配列中の各ギャップ、および
（ｉｉｉ）比較配列中の整列塩基またはアミノ酸と異なる参照配列中の各整列塩基またはアミノ酸
が、差異を構成して、Ｒは、比較配列とのアライメント長にわたる参照配列中の塩基またはアミノ酸の数であり、参照配列中に作成される任意のギャップもまた塩基またはアミノ酸として数えられる。

比較配列とそれに対して同一性百分率が上のように計算される参照配列との間に、特定の最小同一性百分率とほぼ同一のまたはそれ以上のアライメントが存在すれば、その中に上記のように計算された同一性百分率が特定の同一性百分率未満であるアライメントが存在したとしても、比較配列は、参照配列との特定の最小同一性百分率を有する。

本明細書で開示される元のペプチドは、特に明記しない場合は、ペプチド鎖内の異なる、おそらくは選択的な部位における、１つまたは複数の残基の置換によって修飾され得る。好ましくはこれらの置換は、アミノ酸鎖の末端に位置する。このような置換は、保存的性質であってもよく、例えば、疎水性アミノ酸が別の疎水性アミノ酸によって置換されるなど、構造および特徴の類似したアミノ酸によってアミノ酸が置換される。さらにより保存的な置換は、ロイシンのイソロイシンによる置換などの、同一または類似サイズおよび化学的性質のアミノ酸の置換である。天然起源相同タンパク質ファミリーの配列多様性の研究では、特定のアミノ酸置換は、他よりも耐容されることが多く、これらは、元のアミノ酸とその置換物の間のサイズ、電荷、極性、および疎水性の類似性との相関を示すことが多く、これが「保存的置換」の定義の基礎である。

保存的置換は、本明細書では、以下の５つのグループの１つの中の交換として定義される：グループ１−小型脂肪族、非極性またはわずかに極性の残基（Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ）；グループ２−極性、負に帯電した残基およびそれらのアミド（Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ）；グループ３−極性、正に帯電した残基（Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ）；グループ４−大型脂肪族、非極性残基（Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ）；およびグループ５−大型芳香族残基（Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ）。

より保存的でない置換は、アラニンのイソロイシン残基による置換などの、類似した特徴を有するがサイズがいくらか異なる別のアミノ酸による置換を伴うかもしれない。高度に非保存的な置換は、極性アミノ酸の、または塩基性アミノ酸の酸性アミノ酸による置換を伴うかもしれない。しかし化学効果は完全に予測可能でなく、遊離基置換は単純な化学的原理からは予測できない偶然の効果を生じさせる可能性があるので、このような「遊離基」置換は、潜在的に無効であるとして却下し得ない。

もちろんこのような置換には、通常のＬ−アミノ酸以外の構造体が関与してもよい。したがってＤ−アミノ酸が、本発明の抗原性ペプチドに通常見られるＬ−アミノ酸を置換するかもしれず、依然として本明細書の開示に包含される。さらに置換目的で非標準Ｒ基（すなわち、天然タンパク質の通常の２０個のアミノ酸に見られる以外のＲ基）を保持するアミノ酸もまた使用して、本発明による免疫原および免疫原性ポリペプチドを生成してもよい。

２つ以上の位置における置換が、以下に定義されるように実質的に同等またはそれ以上の抗原活性のあるペプチドをもたらすことが発見された場合、これらの置換の組み合わせを試験して、置換の組み合わせが、ペプチドの抗原性に相加または相乗効果をもたらすかどうかを判定する。最大で、ペプチド内の４つ以下の位置が同時に置換される。

本発明のペプチドは、最大４個のアミノ酸で伸長し得て、すなわち４：０〜０：４の間のあらゆる組み合わせで、どちらかの末端に１、２、３または４個のアミノ酸を付加し得る。本発明による伸長の組み合わせは、以下の表３から示され得る。

伸長のためのアミノ酸は、元のタンパク質配列のペプチドまたは任意のその他のアミノ酸であり得る。伸長を利用して、ペプチドの安定性または溶解度を高め得る。

「Ｔ細胞応答」という用語は、生体外または生体内でペプチドによって誘導される、エフェクター機能の特異的増殖および活性化を意味する。ＭＨＣクラスＩ限定ＣＴＬでは、エフェクター機能は、ペプチドパルス、ペプチド前駆体パルスまたは天然ペプチド提示標的細胞の溶解；好ましくはペプチドによって誘導されるインターフェロン−γ、ＴＮＦ−α、またはＩＬ−２であるサイトカインの分泌；好ましくはペプチドによって誘導されるグランザイムまたはパーフォリンであるエフェクター分子の分泌；または脱顆粒であってもよい。

好ましくは、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９のペプチドに対して特異的であるＣＴＬが、置換ペプチドに対して（比較して）試験される場合、バックグラウンドと比較して、置換ペプチドが溶解の最大の増大の半分を達成するペプチド濃度は、約１ｍＭ以下、好ましくは約１μＭ以下、より好ましくは約１ｎＭ以下、さらにより好ましくは約１００ｐＭ以下、最も好ましくは約１０ｐＭ以下である。置換ペプチドが、２人以上、少なくとも２人、より好ましくは３人の個人からのＣＴＬによって認識されることもまた好ましい。

したがって本発明のエピトープは、天然起源腫瘍関連または腫瘍特異的エピトープと同一であってもよく、またはそれらが実質的に同一の抗原活性を有しさえすれば、４つ以下の残基が参照ペプチドと異なるエピトープを含んでもよい。実質的に同一の抗原活性とは、同等の結合活性、エフェクターまたは記憶表現型、同様の応答パターンがある、同等の頻度または回数でのＴ細胞刺激を意味する。

免疫応答の刺激は、宿主免疫系によって外来性として認識された抗原の存在に依存する。腫瘍関連抗原の存在の発見は、今や、宿主の免疫系を用いて、腫瘍成長に介入する可能性を高めた。免疫系の体液性および細胞性アームの双方を活用する様々な機構が、がん免疫療法のために目下探索されている。

細胞性免疫応答の特定の要素は、腫瘍細胞を特異的に認識して破壊する能力がある。腫瘍浸潤性細胞集団からの、または末梢血からの細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の単離は、がんに対する自然免疫防御において、このような細胞が重要な役割を果たすことを示唆する。特に、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）を保有して、細胞質ゾル内に位置するタンパク質または欠陥リボソーム産物（ＤＲＩＰＳ）に由来する、通常は８〜１２残基のペプチドのクラスＩ分子を認識するＣＤ８陽性Ｔ細胞が、この応答において重要な役割を果たす。ヒトのＭＨＣ分子はまた、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）とも称される。

ＭＨＣクラスＩ分子は、主に内在性の細胞質または核タンパク質、ＤＲＩＰＳ、およびより大型のペプチドのタンパク質分解的切断から得られる、ペプチドを提示する、核を有する大多数の細胞上にある。しかし、エンドソームコンパートメントまたは外来性起源に由来するペプチドもまた、ＭＨＣクラスＩ分子上に頻繁に見られる。この非古典的様式のクラスＩ提示は、文献中で交差提示と称される。

ＣＤ８およびＣＤ４依存性のどちらのタイプの応答も、共に相乗的に抗腫瘍効果に寄与するので、ＣＤ８陽性ＣＴＬ（ＭＨＣクラスＩ分子）またはＣＤ４陽性ＣＴＬ（ＭＨＣクラスＩＩ分子）のどちらかによって認識される腫瘍関連抗原の同定および特性解析は、腫瘍ワクチンの開発において重要である。したがってどちらかのクラスのＭＨＣ複合体へのペプチド結合を含有するペプチド組成物を提供することが、本発明の目的である。

がん治療に関連する重篤な副作用および費用を考慮すると、より良い予後診断法および診断法がぜひとも必要である。したがって一般的がん、特に神経膠芽腫のための生物マーカーに相当するその他の要素を同定する必要性がある。さらに一般的がん、特に神経膠芽腫の治療法で使用し得る要素を同定する必要性がある。

本発明は、過剰にまたは排他的に本発明のペプチドを提示する、好ましくは脳がん、なおもより好ましくは膠芽細胞腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍｓ）である、がん／腫瘍を治療するのに有用なペプチドを提供する。これらのペプチドは、質量分析法によって、原発性ヒト神経膠芽腫サンプル上でＨＬＡ分子によって天然に提示されることが示された（実施例１、および図１を参照されたい）。

それからペプチドが由来する起源遺伝子／タンパク質（「完全長タンパク質」または「基礎タンパク質」とも称される）は、正常組織と比較して、神経膠芽腫中で高度に過剰発現されることが示され（神経膠芽腫については、実施例２および図２を参照されたい）、起源遺伝子との高度な腫瘍関連性が実証された。さらに、ペプチドそれ自体も腫瘍組織上では強力に過剰提示されるが、正常組織では過剰提示されない（実施例１および図３を参照されたい）。

ＨＬＡ結合ペプチドは、免疫系、具体的にはＴリンパ球／Ｔ細胞によって、認識され得る。Ｔ細胞は、例えば誘導ペプチドを提示する神経膠芽腫細胞などの、認識されたＨＬＡ／ペプチド複合体を提示する細胞を破壊し得る。

本発明のペプチドは、Ｔ細胞応答を刺激する能力があり、および／または過剰提示されることが示されており、抗体および／または本発明によるｓＴＣＲ生成のために利用し得る（実施例３および１、および図４および３を参照されたい）。したがって、ペプチドは、それによって腫瘍細胞が破壊され得る、患者における免疫応答発生に有用である。患者における免疫応答は、理想的には免疫原性を増強する薬剤（すなわちアジュバント）との組み合わせで、記載されるペプチド、または適切な前駆体（例えば伸長ペプチド、タンパク質、またはこれらのペプチドをコードする核酸）を患者にの直接投与することで、誘導し得る。本発明の標的ペプチドは、正常組織上では同等のコピー数で提示されないので、このような治療的ワクチン接種から生じる免疫応答は、腫瘍細胞に対して高度に特異的であることが予測され得て、患者の正常細胞に対する望まれない自己免疫反応のリスクを防止する。

医薬組成物は、遊離形態または薬学的に許容可能な塩の形態のどちらかのペプチドを含んでなる。本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な塩」は、開示されたペプチドの誘導体を指し、ペプチドは、薬剤の酸性または塩基性塩を生成することで修飾される。例えば、酸性塩は、適切な酸との反応を伴って、遊離塩基から調製される（典型的に、薬剤の中性形態が中性−ＮＨ２基を有する）。酸性塩を調製するための適切な酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸、ならびに例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸リン酸などの無機酸の双方が挙げられる。逆に、ペプチド上に存在してもよい酸部分の塩基性塩の調製物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどの薬学的に許容可能な塩基を用いて調製される。

特に好ましい一実施形態では、医薬組成物は、酢酸（酢酸塩）、トリフルオロ酢酸または塩酸（塩化物）の塩として、ペプチドを含んでなる。

がんを治療するために有用であるのに加えて、本発明のペプチドは、診断法としてもまた有用である。ペプチドは脳腫瘍細胞から生じたので、そしてこれらのペプチドは正常組織には存在せずまたはより低レベルで存在すると判定されたので、これらのペプチドを利用してがんの存在を診断し得る。

特許請求されるペプチドの組織生検上の存在は、がん診断において病理学者を補佐し得る。抗体、質量分析法または当該技術分野で既知のその他の方法による特定のペプチドの検出は、組織が悪性であるまたは炎症を起こしているまたは一般的に病的であることを病理学者に伝え得る。ペプチド基の存在は、病的組織の分類または下位分類を可能にし得る。患部組織検体上のペプチドの検出は、特にＴリンパ球が作用機序に関与することが知られておりまたは予測される場合に、免疫系が関与する治療法の利点を判定できるようにする。ＭＨＣ発現の喪失は、それによって感染悪性細胞が免疫監視を逃れる、十分に説明された機序である。したがってペプチドの存在は、この機序が、分析した細胞によって活用されていないことを示す。

本発明のペプチドは、ペプチドまたはＭＨＣ分子と複合体化したペプチドに対するＴ細胞応答または抗体応答などの、これらのペプチドに対するリンパ球応答を分析するのに使用されるかもしれない。これらのリンパ球応答は、さらなる治療段階を決定するための予後マーカーとして使用し得る。これらの応答はまた、例えば、タンパク質、核酸、自己材料のワクチン接種や、リンパ球の養子免疫伝達などの異なる手段によるリンパ球応答の誘導を目指す、免疫療法アプローチにおける代理マーカーとして使用し得る。遺伝子治療の設定では、副作用の評価において、ペプチドに対するリンパ球応答を考慮し得る。リンパ球応答のモニタリングはまた、例えば移植片対宿主病および宿主対移植片病の検出など、移植治療の経過観察検査のための有益な手段かもしれない。

本発明のペプチドを使用して、ＭＨＣ／ペプチド複合体に対する特異的抗体を作成して開発し得る。これらは、毒素または放射性物質を患部組織に標的化する治療法のために、使用し得る。これらの抗体の別の用途は、ＰＥＴなどのイメージング目的の放射性核種の患部組織への標的化であり得る。この用途は、小規模な転移の検出、または病的組織のサイズと正確な位置確認の判定を助け得る。

したがってＨＬＡ拘束性抗原と複合体化したヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する、組換え抗体を生成する方法を提供することが、本発明のさらなる態様であり、方法は、前記ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩを発現する細胞を含んでなる、遺伝子操作された非ヒト哺乳類を、前記ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化した可溶性形態のＭＨＣクラスＩまたはＩＩ分子によって免疫化するステップと；前記非ヒト哺乳類の抗体産生細胞から、ｍＲＮＡ分子を単離するステップと；前記ｍＲＮＡ分子によってコードされるタンパク質分子を提示するファージディスプレイライブラリーを作成するステップと；前記ファージディスプレイライブラリーから、少なくとも１つのファージを単離するステップとを含んでなり、前記少なくとも１つのファージは、前記ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化した前記ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する、前記抗体を提示する。

ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化したヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する抗体を提供することが、本発明のさらなる態様であり、抗体は、好ましくは、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体および／またはキメラ抗体である。

本発明のさらに別の態様は、ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化したヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する、前記抗体を生成する方法に関し、方法は、前記ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩを発現する細胞を含んでなる、遺伝子操作された非ヒト哺乳類を、前記ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化した可溶性形態のＭＨＣクラスＩまたはＩＩ分子によって免疫化するステップと；前記非ヒト哺乳類の抗体産生細胞から、ｍＲＮＡ分子を単離するステップと；前記ｍＲＮＡ分子によってコードされるタンパク質分子を提示するファージディスプレイライブラリーを作成するステップと；前記ファージディスプレイライブラリーから、少なくとも１つのファージを単離するステップとを含んでなり、前記少なくとも１つのファージは、前記ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化した前記ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合可能な前記抗体を提示する。このような抗体および一本鎖クラスＩ主要組織適合性複合体を生成するそれぞれの方法、ならびにこれらの抗体を生成するためのその他のツールは、本発明の目的で、全てその内容全体を参照によって明示的に援用する、国際公開第０３／０６８２０１号パンフレット、国際公開第２００４／０８４７９８号パンフレット、国際公開第０１／７２７６８号パンフレット、国際公開第０３／０７０７５２号パンフレット、およびＣｏｈｅｎ ＣＪ，Ｄｅｎｋｂｅｒｇ Ｇ，Ｌｅｖ Ａ，Ｅｐｅｌ Ｍ，Ｒｅｉｔｅｒ Ｙ．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ＭＨＣ−ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ，ｐｅｐｔｉｄｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ，Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ：ｎｅｗ ｔｏｏｌｓ ｔｏ ｓｔｕｄｙ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ＴＣＲ−ｐｅｐｔｉｄｅ−ＭＨＣ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｍｏｌ Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．２００３ Ｓｅｐ−Ｏｃｔ；１６（５）：３２４−３２．；Ｄｅｎｋｂｅｒｇ Ｇ，Ｌｅｖ Ａ，Ｅｉｓｅｎｂａｃｈ Ｌ，Ｂｅｎｈａｒ Ｉ，Ｒｅｉｔｅｒ Ｙ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｍａ ａｎｄ ＡＰＣｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｗｉｔｈ ＴＣＲ−ｌｉｋｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｄｉｒｅｃｔｅｄｔｏｗａｒｄ ａ ｍｅｌａｎｏｍａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｔｉｇｅｎ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３ Ｓｅｐ １；１７１（５）：２１９７−２０７；およびＣｏｈｅｎ ＣＪ，Ｓａｒｉｇ Ｏ，Ｙａｍａｎｏ Ｙ，Ｔｏｍａｒｕ Ｕ，Ｊａｃｏｂｓｏｎ Ｓ，Ｒｅｉｔｅｒ Ｙ．Ｄｉｒｅｃｔ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ Ｉ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ：ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ，ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｉｎ ｓｉｔｕ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｖｉｒａｌ ｅｐｉｔｏｐｅｓ ｕｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ，ＭＨＣ−ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３ Ａｐｒ １５；１７０（８）：４３４９−６１で開示される。

好ましくは、抗体は、２０ナノモル濃度未満、好ましくは１０ナノモル濃度未満の結合親和性で複合体に結合し、それは本発明の文脈で「特異的」と見なされる。

特異的ペプチド−ＭＨＣ複合体を認識する可溶性Ｔ細胞受容体を生成する方法を提供することもまた、本発明のさらなる態様である。このような可溶性Ｔ細胞受容体は、特異的Ｔ細胞クローンから生じ得て、それらの親和性は、相補性決定領域を標的とする変異誘発によって増大させ得る。Ｔ細胞受容体の選択目的で、ファージディスプレイを利用し得る（米国特許第２０１０−０１１３３００号明細書、Ｌｉｄｄｙ Ｎ，Ｂｏｓｓｉ Ｇ，Ａｄａｍｓ ＫＪ，Ｌｉｓｓｉｎａ Ａ，Ｍａｈｏｎ ＴＭ，Ｈａｓｓａｎ ＮＪ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ＴＣＲ−ｒｅｄｉｒｅｃｔｅｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１２ Ｊｕｎ；１８（６）：９８０−９８７）。ファージディスプレイにおいて、および薬剤としての実用において、Ｔ細胞受容体を安定化する目的で、例えば非天然ジスルフィド結合、その他の共有結合（一本鎖Ｔ細胞受容体）、または二量体化ドメインによって、αおよびβ鎖を連結させ得る（Ｂｏｕｌｔｅｒ ＪＭ，ｅｔ ａｌ．Ｓｔａｂｌｅ，ｓｏｌｕｂｌｅ Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｆｏｒ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ ２００３ Ｓｅｐ；１６（９）：７０７−７１１．；Ｃａｒｄ ＫＦ，Ｐｒｉｃｅ−Ｓｃｈｉａｖｉ ＳＡ，Ｌｉｕ Ｂ，Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｅ，Ｎｉｅｖｅｓ Ｅ，Ｂｅｌｍｏｎｔ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｓｏｌｕｂｌｅ ｓｉｎｇｌｅ−ｃｈａｉｎ Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＩＬ−２ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｔａｉｎｓ ＭＨＣ−ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄｐｅｐｔｉｄｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ ＩＬ−２ ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ２００４ Ａｐｒ；５３（４）：３４５−３５７；およびＷｉｌｌｃｏｘ ＢＥ，Ｇａｏ ＧＦ，Ｗｙｅｒ ＪＲ，Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ ＣＡ，Ｂｏｕｌｔｅｒ ＪＭ，Ｊｏｎｅｓ ＥＹ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ａｌｐｈａｂｅｔａ Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｓ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ １９９９ Ｎｏｖ；８（１１）：２４１８−２４２３を参照されたい）。Ｔ細胞受容体は、標的細胞上で特定機能を発揮させるために、毒素、薬剤、サイトカイン（米国特許第２０１３０１１５１９１号明細書を参照されたい）、抗ＣＤ３ドメインのようなエフェクター細胞漸増ドメインなどに、連結させ得る。さらにそれは、養子免疫伝達のために使用されるＴ細胞内で発現させ得る。さらなる情報は、国際公開第２００４０３３６８５Ａ１号パンフレットおよび国際公開第２００４０７４３２２Ａ１号パンフレットにある。ＴＣＲの組み合わせは、国際公開第２０１２０５６４０７Ａ１号パンフレットに記載される。さらなる生成方法は、国際公開第２０１３０５７５８６Ａ１号パンフレットで開示される。

さらに、それらを使用して、生検サンプルに基づく病理学者のがん診断を確認し得る。

過剰提示ペプチドを選択するために、中央値サンプル提示ならびに反復試験変動を示す、提示プロファイルが計算される。プロファイルは、関心のある腫瘍実体のサンプルを正常なサンプルのベースラインに並置させる。次に、線形混合効果モデルのｐ値を計算し（Ｊ．Ｐｉｎｈｅｉｒｏ，Ｄ．Ｂａｔｅｓ，Ｓ．ＤｅｂＲｏｙ，Ｓａｒｋａｒ Ｄ．，Ｒ Ｃｏｒｅ ｔｅａｍ．ｎｌｍｅ：Ｌｉｎｅａｒ ａｎｄ Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ＭｉｘｅｄＥｆｆｅｃｔｓ Ｍｏｄｅｌｓ．２００８）、誤検出率によって複数試験について補正することで（Ｙ．Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ ａｎｄ Ｙ．Ｈｏｃｈｂｅｒｇ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｆａｌｓｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒａｔｅ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｏｗｅｒｆｕｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｓｅｒｉｅｓ Ｂ（Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ），Ｖｏｌ．５７（Ｎｏ．１）：２８９−３００，１９９５）、これらの各プロファイルを過剰提示スコアに統合し得る。

質量分析法によってＨＬＡリガンドを同定し相対的に定量化するために、衝撃凍結組織サンプルからＨＬＡ分子を精製し、ＨＬＡ結合ペプチドを単離した。単離ペプチドを分離して、オンラインナノエレクトロスプレーイオン化（ｎａｎｏＥＳＩ）液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）実験によって、配列を同定した。得られたペプチド配列は、神経膠芽腫サンプルから記録された天然ＴＵＭＡＰの断片化パターンを、同一配列の対応する合成参照ペプチドの断片化パターンと比較することで、確認された。ペプチドは、原発性腫瘍のＨＬＡ分子のリガンドとして直接同定されたので、これらの結果は、神経膠芽腫患者から入手された原発性腫瘍組織上における、同定されたペプチドの天然プロセッシングおよび提示の直接的証拠を提供する。

独自仕様の発見パイプラインＸＰＲＥＳＩＤＥＮＴ（登録商標）ｖ２．１（例えば、その内容全体を本明細書に援用する米国特許出願第１３／６４０，９８９号明細書を参照されたい）は、いくつかの異なる非がん性組織および臓器と比較した、がん組織上のＨＬＡ限定ペプチドレベルの直接的相対定量化に基づく、妥当な過剰提示ペプチドワクチン候補の同定と選択を可能にする。これは、独自仕様のデータ解析パイプラインによる獲得ＬＣ−ＭＳデータ処理、配列同定のためのアルゴリズム組み合わせ、スペクトルクラスタリング、イオン計数、滞留時間アライメント、電荷状態のデコンボリューションと正規化を使用した、無標識示差定量化の開発によって、達成された。

各ペプチドおよびサンプルの誤差推定値を含む、提示レベルが確立された。腫瘍組織上で排他的に提示されるペプチド、および腫瘍内で過剰提示されるペプチドが、非がん性の組織および臓器との比較で同定された。

３２ＨＬＡ−Ａ^＊０２−制限および１３ＨＬＡ−Ａ^＊２４−制限衝撃凍結神経膠芽腫組織サンプルからのＨＬＡ−ペプチド複合体が精製されて、ＨＬＡ−関連ペプチドが単離され、ＬＣ−ＭＳで分析された。

本出願に含まれる全てのＴＵＭＡＰは、この原発性神経膠芽腫腫瘍サンプル上のアプローチによって同定され、原発性神経膠芽腫上のそれらの提示が確認された。

複数の神経膠芽腫腫瘍および正常組織上で同定されたＴＵＭＡＰは、無標識ＬＣ−ＭＳデータのイオン計数を使用して定量化された。方法は、ペプチドのＬＣ−ＭＳシグナル面積が、サンプル中のその豊富さに相関すると仮定する。様々なＬＣ−ＭＳ実験におけるペプチドの全ての定量的シグナルは、中心傾向に基づいて正規化し、サンプルあたりで平均化して、提示プロファイルと称される棒グラフにマージさせた。提示プロファイルは、タンパク質データベース検索、スペクトルクラスタリング、電荷状態デコンボリューション（除電）、および滞留時間アライメントおよび正規化のような、異なる解析法を統合する。

したがって本発明は、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９からなる群から選択される配列を含んでなるペプチド、または配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）であるそれらの変異配列、またはＴ細胞と前記ペプチドとの交差反応を誘発するそれらの変異体に関し、前記ペプチドは完全長ポリペプチドでない。

本発明は、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９からなる群から選択される配列を含んでなるペプチド、および配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、または配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）であるそれらの変異配列にさらに関し、前記ペプチドまたは変異体は、８〜１００、好ましくは８〜３０、最も好ましくは８〜１４アミノ酸の全長を有する。

本発明は、ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩの分子に結合する能力を有する、前述のペプチドにさらに関する。

本発明は、前述のペプチドにさらに関し、ペプチドは、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９に記載のアミノ酸配列、または配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）であるそれらの変異配列からなり、またはそれから本質的になる。

本発明は、ペプチドが修飾されおよび／または非ペプチド結合を含む、前述のペプチドにさらに関する。

本発明は、前述のペプチドにさらに関し、ペプチドは融合タンパク質であり、特に、ＨＬＡ−ＤＲ抗原関連不変鎖（Ｉｉ）のＮ末端アミノ酸を含んでなる。

本発明は、前述のペプチドをエンコードする核酸にさらに関するが、ただしペプチドは、完全ヒトタンパク質でない。

本発明は、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＲＮＡまたはそれらの組み合わせである前述の核酸にさらに関する。

本発明は、前述の核酸を発現する能力がある、発現ベクターにさらに関する。

本発明は、医療で使用するための前述のペプチド、前述の核酸、または前述の発現ベクターにさらに関する。

本発明は、前述の核酸または前述の発現ベクターを含んでなる宿主細胞にさらに関する。

本発明は、抗原提示細胞である記載される宿主細胞にさらに関する。

本発明は、その中で抗原提示細胞が樹状細胞である、記載される宿主細胞にさらに関する。

本発明は、記載される宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞またはその培養液からペプチドを単離するステップとを含んでなる、記載されるペプチドを生成する方法にさらに関する。

本発明は、活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を生成するインビトロ法にさらに関し、方法は、ＣＴＬを、適切な抗原提示細胞の表面に発現される抗原負荷ヒトクラスＩまたはＩＩ ＭＨＣ分子に、前記ＣＴＬを抗原特異的様式で活性化するのに十分な時間にわたり、生体外で接触させるステップを含んでなり、前記抗原は記載される任意のペプチドである。

本発明は、十分な量の抗原を抗原提示細胞に接触させることで、抗原が、適切な抗原提示細胞の表面に発現されるクラスＩまたはＩＩ ＭＨＣ分子上に負荷される、記載される方法にさらに関する。

本発明は、抗原提示細胞が、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９を含有するペプチド、または配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）であるそれらの変異配列、または前記変異アミノ酸配列を発現する能力がある、発現ベクターを含んでなる、記載されるような方法にさらに関する。

本発明は、記載されるアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する細胞を選択的に認識する、記載される方法によって生成される、活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）にさらに関する。

本発明は、その標的細胞が、記載される任意のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する、患者において標的細胞を死滅させる方法にさらに関し、方法は、定義される細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の有効数を患者に投与するステップを含んでなる。

本発明は、薬剤としてのまたは薬剤の製造における、記載される任意のペプチド、記載される核酸、記載される発現ベクター、記載される細胞、または記載される活性化細胞傷害性Ｔリンパ球の使用にさらに関する。

本発明は、薬剤がワクチンである、記載される使用にさらに関する。

本発明は、薬剤ががんに対して有効である、記載される使用にさらに関する。

本発明は、前記がん細胞が神経膠芽腫またはその他の脳腫瘍である、記載される使用にさらに関する。

さらに、本発明は、好ましくは本発明によって、および／または本明細書に記載されるように、予備検査された腫瘍関連ペプチドの貯蔵庫を使用して、個々の患者のための個別化抗がんワクチンを製造する方法に関する。

本発明は、神経膠芽腫の予後診断で使用し得る、特定のマーカータンパク質および生物マーカーにさらに関する。

さらに本発明は、がん治療のためのこれらの新規標的の使用に関する。

「抗体」という用語は、本明細書では広義に使用され、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の双方を含む。本明細書に記載される所望の特性（例えば、神経膠芽腫標識ポリペプチドの特異的結合、神経膠芽腫マーカー遺伝子を増大したレベルで発現する神経膠芽腫細胞への毒素送達、および／または神経膠芽腫標識ポリペプチドの活性阻害）のいずれかを示しさえすれば、「抗体」という用語には、無処理免疫グロブリン分子に加えて、これらの免疫グロブリン分子の、そして免疫グロブリン分子ヒト化バージョンの断片またはポリマーもまた含まれる。

可能な場合は常に、本発明の抗体は、商業的供給元から購入されてもよい。また本発明の抗体は、周知の方法を使用して作成されてもよい。当業者は、本発明の抗体を生成するために、完全長神経膠芽腫マーカーポリペプチドまたはその断片のどちらを使用してもよいことを理解するであろう。本発明の抗体を生成するために使用されるポリペプチドは、天然原料から部分的にまたは完全に精製されてもよく、または組換えＤＮＡ技術を使用して生成されてもよい。

例えば、ＰＴＰＲＺ１、ＢＣＡＮ、およびＦＡＢＰ７、または配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９に記載の任意のその他のポリペプチド、または配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）であるそれらの変異配列、またはその断片をエンコードするｃＤＮＡは、原核細胞（例えば細菌）または真核細胞（例えば酵母、昆虫、または哺乳類細胞）で発現させ得て、その後、組換えタンパク質を精製して、抗体を生成するのに使用される神経膠芽腫マーカーポリペプチドと特異的に結合するモノクローナルまたはポリクローナル抗体調製物を生成するために、使用し得る。

当業者は、モノクローナルまたはポリクローナル抗体の２つ以上の異なるセットの作成が、その目的の用途（例えば、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学的検査、生体内イメージング、免疫毒素療法）に必要な特異性および親和性がある抗体を得る可能性を最大化することを理解するであろう。抗体は、それに対して抗体が使用される目的に従って、既知の方法によってそれらの所望の活性について試験された（例えば、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学的検査、免疫療法など；抗体の作成および試験のさらなるガイダンスについては、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８８）を参照されたい。例えば、抗体は、ＥＬＩＳＡアッセイ、ウエスタンブロット、ホルマリン固定神経膠芽腫または冷凍組織切片の免疫組織化学染色において試験してもよい。それらの最初の生体外特性解析後、治療または生体内診断用途を意図した抗体が、既知の臨床試験法によって試験される。

「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書の用法では、実質的に均質な抗体集団から入手される抗体を指し；すなわち、母集団を構成する個々の抗体は、微量で存在してもよい可能な自然発生的変異以外は同一である。本明細書では、「モノクローナル抗体」は、それらが所望の拮抗活性を示しさえすれば、「キメラ」抗体、ならびにこのような抗体の断片を明確に含み、その中では、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来しまたは特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同的である一方で、鎖の残部は、別の種に由来しまたは別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同的である（その内容全体を本明細書に援用する、米国特許第４，８１６，５６７号明細書）。

本発明のモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法を使用して調製されてもよい。ハイブリドーマ法では、マウスまたはその他の適切な宿主動物が免疫剤によって典型的に免疫化されて、免疫剤と特異的に結合する抗体を産生するまたは産生できるリンパ球を生じる。代案としては、リンパ球は、生体外で免疫化されてもよい。

モノクローナル抗体はまた、米国特許第４，８１６，５６７号明細書に記載されるものなどの組換えＤＮＡ法によって生成されてもよい。本発明のモノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して、容易に単離および配列決定し得る（例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合できる、オリゴヌクレオチドプローブの使用によって）。

インビトロ法もまた、一価の抗体を調製するのに適する。抗体フラグメント、特にＦａｂフラグメントを作成するための抗体の消化は、当該技術分野で既知の通例の技術を使用して達成され得る。例えば、消化は、パパインを使用して実施され得る。パパイン消化の例は、１９９４年１２月２２日に公開された国際公開第９４／２９３４８号パンフレット、および米国特許第４，３４２，５６６号明細書に記載される。抗体のパパイン消化は、それぞれ単一抗原結合部位があるＦａｂフラグメントと称される、２つの同一の抗原結合フラグメントと、残りのＦｅフラグメントとを典型的に生成する。ペプシン処理は、２つの抗原結合位置を有し依然として抗原を架橋する能力がある、フラグメントをもたらす。

抗体フラグメントは、その他の配列に付着するかどうかに関わりなく、フラグメントの活性が非修飾抗体または抗体フラグメントと比較して顕著に変化せずまたは損なわれないという条件で、特定領域または特定アミノ酸残基の挿入、欠失、置換、またはその他の選択された修飾もまた含み得る。これらの修飾は、ジスルフィド結合能力のあるアミノ酸の除去／付加、そのバイオ寿命増大、その分泌特性改変などのいくつかの追加的な特性を提供し得る。いずれにしても、抗体フラグメントは、結合活性、結合領域における結合調節などの生理活性特性を有しなくてはならない。抗体の機能性または活性領域は、タンパク質の特定領域の変異誘発と、それに続く発現と、発現したポリペプチドの試験によって同定されてもよい。このような方法は、当該技術分野の熟練した実務家には容易に分かり、抗体フラグメントをエンコードする核酸の部位特異的変異誘発を含み得る。

本発明の抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体をさらに含んでなってもよい。非ヒト（例えばマウス）抗体などのヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはその断片（抗体のＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’またはその他の抗原結合部分配列など）である。ヒト化抗体としては、その中でレシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有する、マウス、ラットまたはウサギなどの非ヒト生物種（ドナー抗体）のＣＤＲからの残基によって置換される、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）が挙げられる。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体または移入ＣＤＲまたはフレームワーク配列のどちらにも見られない、残基を含んでなってもよい。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つおよび典型的に２つの可変領域の実質的に全てを含んでなり、その中では、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン共通配列のものである。ヒト化抗体は、至適には、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にヒト免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部もまた含んでなる。

非ヒト抗体をヒト化する方法は、当該技術分野で周知である。通常、ヒト化抗体は、非ヒト起源から導入された、１つまたは複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、「移入」残基と称されることが多く、それは典型的に「移入」可変領域から得られる。ヒト化は、齧歯類ＣＤＲ（複数）またはＣＤＲ（単数）配列を対応するヒト抗体配列によって置換することで、基本的に実施し得る。したがって、このような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号明細書）であり、その中では、実質的に非損傷ヒト可変領域未満が、非ヒト生物種からの対応する配列によって置換されている。実際には、ヒト化抗体は典型的にヒト抗体であり、その中では、いくつかのＣＤＲ残基と、おそらくはいくつかのＦＲ残基とが、齧歯類抗体中の類似部位からの残基によって置換される。

免疫化に際して、内在性免疫グロブリン生成不在下で、ヒト抗体の完全レパートリーを生成できる遺伝子組換え動物（例えばマウス）を用い得る。例えば、キメラおよび生殖細胞系変異マウスにおける、抗体重鎖連結領域遺伝子のホモ接合型欠失が、内在性抗体生成の完全阻害をもたらすことが記載されている。このような生殖細胞系変異マウスにおけるヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイの転写は、抗原チャレンジに際してヒト抗体の生成をもたらす。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリー中でも生成され得る。

本発明の抗体は、好ましくは薬学的に許容できる担体中で、対象に投与される。典型的に、製剤中で適当量の薬理的に許容可能な塩が使用されて製剤を等張にする。薬理的に許容可能な担体の例としては、生理食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液が挙げられる。溶液のｐＨは、好ましくは約５〜約８、より好ましくは約７〜約７．５である。さらなる担体としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックス徐放性製剤が挙げられ、そのマトリックスは、例えば、フィルム、リポソームまたは微粒子などの造形品の形態である。当業者には、例えば、投与される抗体の投与経路および濃度次第で、特定の担体がより好ましくあってもよいことが明らかであろう。

抗体は、注射（例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内）によって、またはその有効形態での血流への送達を確実にする輸液などのその他の方法によって、対象、患者、または細胞に投与し得る。抗体はまた、腫瘍内または腫瘍周囲経路によって投与されて、局所性ならびに全身性の治療効果を発揮してもよい。局所注射または静脈注射が好ましい。

抗体を投与するための有効投与量およびスケジュールは、経験的に判定してもよく、このような測定の実施は当該技術分野の技術範囲内である。当業者では、投与しなくてはならない抗体用量が、例えば、抗体を投与される対象、投与経路、使用される特定の抗体型、および投与されるその他の薬剤次第で変動することを理解するであろう。単独使用される抗体の典型的な１日量は、上述の要素次第で、１日あたり約１（μｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ以上の範囲であるかもしれない。神経膠芽腫を治療するための抗体投与に続いて、治療用抗体の効力は、熟練した実務家に良く知られている様々な方法で評価され得る。例えば、標準腫瘍イメージング技術を使用して、治療を受ける対象中の神経膠芽腫のサイズ、数、および／または分布をモニターしてもよい。抗体投与不在下で起こるであろう疾患経過と比較して、腫瘍成長を停止させ、腫瘍収縮をもたらし、および／または新規腫瘍の発症を予防する、治療的に投与された抗体は、神経膠芽腫治療のための有効な抗体である。

本発明の神経膠芽腫マーカーＰＴＰＲＺ１、ＢＣＡＮ、ＦＡＢＰ７などは、神経膠芽腫細胞で高度に発現され、正常細胞では極めて低いレベルで発現されるので、神経膠芽腫を治療または予防するために、ＰＴＰＲＺ１、ＢＣＡＮ、ＦＡＢＰ７の発現またはポリペプチド活性の阻害が、任意の治療ストラテジーに組み込まれてもよい。

アンチセンス療法の原理は、（転写または翻訳を介した）遺伝子発現の配列特異的抑制が、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡと相補的アンチセンス種の間の細胞内部ハイブリダイゼーションによって達成されてもよいという仮説に基づく。このようなハイブリッド核酸二本鎖の形成は、標的腫瘍抗原エンコードゲノムＤＮＡの転写、または標的腫瘍抗原ｍＲＮＡのプロセッシング／輸送／翻訳および／または安定性を妨害する。

アンチセンス核酸は、多様なアプローチによって送達され得る。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスＲＮＡは、腫瘍細胞への取り込みを可能にする形態で、（例えば静脈注射によって）対象に直接投与し得る。代案としては、アンチセンスＲＮＡ（またはＲＮＡフラグメント）をコードする、ウイルスまたはプラスミドベクターを生体内で細胞に導入し得る。アンチセンス効果はまた、センス配列によって誘導し得る；しかし表現型変化の程度は、極めて変わりやすい。効果的なアンチセンス療法によって誘導される表現型変化は、例えば、標的ｍＲＮＡレベル、標的タンパク質レベル、および／または標的タンパク質活性レベルの変化によって評価される。

具体例では、アンチセンス遺伝子治療による肺腫瘍マーカー機能の阻害は、アンチセンス肺腫瘍マーカーＲＮＡの対象への直接投与によって達成されてもよい。アンチセンス腫瘍マーカーＲＮＡは、任意の標準的な技術によって生成され単離されてもよいが、高効率プロモーター（例えばＴ７プロモーター）の制御下にあるアンチセンス腫瘍マーカーｃＤＮＡを使用する生体外転写によって、最も容易に生成される。アンチセンス腫瘍マーカーＲＮＡの細胞への投与は、下に記載される直接的な核酸投与法のいずれかによって実施し得る。

対象細胞への外来性ＤＮＡ投与と取り込み（すなわち、遺伝子変換または形質移入）を含む上述の方法では、本発明の核酸は裸のＤＮＡの形態であり得て、または核酸は胃腫瘍マーカータンパク質発現を阻害するために、核酸を細胞に送達するベクター内にあり得る。ベクターは、アデノウイルスベクター（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｌａｖａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）などの市販の調製物であり得る。核酸またはベクターの細胞への送達は、多様な機構を介し得る。一実施例として、送達は、リポフェクチン、リポフェクタミン（ＧＩＢＣＯ−２５ ＢＲＬ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍｄ．）、ＳＵＰＥＲＦＥＣＴ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、およびＴＲＡＮＳＦＥＣＴＡＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）などの市販のリポソーム調製物、ならびに当該技術分野で標準的な手順に従って開発されたその他のリポソームを使用して、リポソームを介し得る。さらに、本発明の核酸またはベクターは、その技術がＧｅｎｅｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）から入手できる電気穿孔によって、ならびにＳＯＮＯＰＯＲＡＴＩＯＮ装置（ＩｍａＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．，Ｔｕｃｓｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ）の手段によって、生体内に送達し得る。

抗体はまた、生体内診断アッセイのために使用してもよい。通常、抗体は、免疫シンチグラフィー（ｉｍｍｕｎｏｓｃｉｎｔｉｏｇｒａｐｈｙ）を使用して腫瘍を位置確認し得るように、放射性ヌクレオチド（^１１１Ｉｎ、^９９Ｔｃ、^１４Ｃ、^１３１Ｉ、^３Ｈ、^３２Ｐまたは^３５Ｓなど）で標識される。一実施形態では、抗体またはその断片は、２つ以上の抗原性（エピトープ）標的の細胞外ドメインに結合し、親和性の値（Ｋｄ）は、１０μＭ未満、好ましくは１０^−３μＭ未満、より好ましくは１０^−６μＭ未満である。

診断用の抗体は、様々なイメージング法による検出に適するプローブで標識されてもよい。プローブの検出方法としては、蛍光、光学、共焦点および電子顕微鏡検査；磁気共鳴画像法および分光法；蛍光透視法、コンピュータ断層撮影および陽電子放射型断層撮影法が挙げられるが、これに限定されるものではない。適切なプローブとしては、フルオレセイン、ローダミン、エオジンおよびその他のフルオロフォア、放射性同位体、金、ガドリニウムおよびその他のランタニド、常磁性鉄、フッ素１８およびその他の陽電子放出放射性核種が挙げられるが、これに限定されるものではない。さらに、プローブは二官能価または多官能価であってもよく、列挙される方法の１つ以上によって検出可能である。これらの抗体は、前記プローブで直接または間接的に標識されてもよい。特に十分に技術分野で承認されている、プローブの抗体への付着としては、プローブの共有結合、プローブの抗体への組み込み、およびプローブ結合のためのキレート化合物の共有結合が挙げられる。免疫組織化学的検査では、疾患組織サンプルは、新鮮または冷凍であってもよく、またはパラフィン包埋されホルマリンなどの保存料で固定されてもよい。サンプルを含有する固定または包埋切片を標識一次抗体および二次抗体に接触させ、抗体は、ペプチド、ポリペプチドおよび／またはＭＨＣ複合体のそれぞれのエピトープを原位置で検出するために使用される。

したがって本発明は、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９からなる群から選択される配列を含んでなるペプチド、または配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）であるそれらの変異配列、またはＴ細胞と前記ペプチドとの交差反応を誘発するそれらの変異体を提供する。

本発明のペプチドは、ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩおよび／またはクラスＩＩの分子に結合する能力を有する。

本発明では、「相同的な」という用語は、２つのアミノ酸配列、すなわちペプチドまたはポリペプチド配列の配列間の同一性の程度を指す。前述の「相同性」は、比較される配列にわたり、最適条件下でアライメントされた２つの配列を比較することで判定される。本明細書で比較される配列は、２つの配列の最適アライメント中に付加または欠失（例えばギャップなど）を有してもよい。このような配列相同性は、例えばＣｌｕｓｔａｌＷアルゴリズムを使用してアライメントを作成することで、計算し得る。公共データベースによって提供される、一般に利用できる配列解析ソフトウェア、より具体的には、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ、ＧＥＮＥＴＹＸまたは分析ツール。

当業者は、特定のペプチドの変異体によって誘導されるＴ細胞が、ペプチドそれ自体と交差反応できるかどうかを評価できるであろう（Ｆｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００１）；（Ｚａｒｅｍｂａ ｅｔ ａｌ．，１９９７；Ｃｏｌｏｍｂｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ａｐｐａｙ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

所与のアミノ酸配列の「変異体」によって、本発明者らは、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９からなる所与のアミノ酸配列からなるペプチド、または配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）であるそれらの変異配列と実質的に同様に、ペプチドがＨＬＡ分子となおも結合できるように、例えばアミノ酸の１つまたは２つの残基の側鎖が、改変されている（例えば別の天然アミノ酸残基の側鎖またはいくつかのその他の側鎖でそれらが置換されている）ことを意味する。例えばペプチドは、それがＨＬＡ−Ａ^＊０２または−ＤＲなどの適切なＭＨＣ分子の結合溝と相互作用して結合する能力を改善せずとも、少なくとも維持するように修飾されてもよく、そのようにしてそれは、活性化ＣＴＬのＴＣＲに結合する能力を改善せずとも、少なくとも維持する。

これらのＣＴＬは、引き続いて細胞と交差反応して、本発明の態様で定義される同族ペプチドの天然アミノ酸配列を含有するポリペプチドを発現する細胞を殺滅し得る。学術文献（Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ ｅｔ ａｌ．，１９９７）およびデータベース（Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９）から演繹し得るように、ＨＬＡ結合ペプチドの特定の位置は、典型的に残基に固着して、結合溝を構成するポリペプチド鎖の極性、電気物理的特性、疎水性および空間特性によって定義されるＨＬＡ受容体の結合モチーフに適合するコア配列を形成する。したがって当業者は、既知のアンカー残基を維持することで、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９に記載されるアミノ酸配列、または配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）であるそれらの変異配列を改変させ得て、このような変異体が、ＭＨＣクラスＩまたはＩＩ分子に結合する能力を維持するかどうかを判定し得る。本発明の変異体は、活性化ＣＴＬのＴＣＲに結合する能力を維持して、それは引き続いて細胞と交差反応して、本発明の態様で定義されるような同族ペプチドの天然アミノ酸配列を含有するポリペプチドを発現する細胞を殺滅し得る。

Ｔ細胞受容体との相互作用に実質的に寄与しないアミノ酸残基は、その組み込みが、Ｔ細胞反応性に実質的に影響を及ぼさず、関連ＭＨＣとの結合を排除しない、別のアミノ酸での置換によって修飾され得る。したがって与えられた但し書きを除いて、本発明のペプチドは、与えられたようなアミノ酸配列またはそれらの部分または変異体を含む、任意のペプチド（本発明者らは、その用語にオリゴペプチドまたはポリペプチドを含める）であってもよい。

より長いペプチドもまた、適切であってもよい。ＭＨＣクラスＩエピトープは、通常は８〜１１アミノ酸長であるが、実際のエピトープを含むより長いペプチドまたはタンパク質から、ペプチドプロセッシングによって生成することも可能である。実際のエピトープ側面に位置する残基は、プロセッシング中に実際のエピトープを曝露させるのに必要なタンパク質分解切断に、実質的に影響を及ぼさない残基であることが好ましい。

したがって、本発明は、ＭＨＣクラスＩエピトープのペプチドおよび変異体もまた提供し、ペプチドまたは変異体は、８〜１００、好ましくは８〜３０、最も好ましくは８〜１４、すなわち８、９、１０、１１、１２、１３、１４アミノ酸の全長を有し、クラスＩＩ結合ペプチドの場合は、長さはまた、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３アミノ酸であり得る。

もちろん本発明によるペプチドまたは変異体は、ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩの分子に結合する能力を有する。ペプチドまたは変異体のＭＨＣ複合体への結合は、当該技術分野で既知の方法によって試験されてもよい。

本発明の特に好ましい実施形態では、ペプチドは、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９に記載のアミノ酸配列、または配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）であるそれらの変異配列からなり、またはそれから本質的になる。

「から本質的になる」は、本発明によるペプチドが、任意の配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９に記載の配列、または配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）であるそれらの変異配列、またはそれらの変異体に加えて、ＭＨＣ分子エピトープのためのエピトープとして機能するペプチドの一部を必ずしも構成しない、追加的なＮ−および／またはＣ−末端に位置する一続きのアミノ酸を含有することを意味するものとする。

それでもなお、これらのストレッチは、本発明によるペプチドの細胞への効率的な導入を提供する上で重要であり得る。本発明の一実施形態では、ペプチドは、例えば、ＮＣＢＩ、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｘ００４９７に由来する、ＨＬＡ−ＤＲ抗原関連不変鎖の８０個のＮ末端アミノ酸を含んでなる、融合タンパク質（ｐ３３、以下「Ｉｉ」）である。

さらにペプチドまたは変異体は、より強力な免疫応答を引き起こすために、安定性および／またはＭＨＣ分子への結合を改善するようにさらに修飾されてもよい。ペプチド配列のこのような最適化方法は当該技術分野で周知であり、例えば、逆ペプチド結合または非ペプチド結合の導入が挙げられる。

逆ペプチド結合中では、アミノ酸残基はペプチド（−ＣＯ−ＮＨ−）結合によって連結せず、ペプチド結合が逆転する。このようなレトロ−インベルソペプチド模倣剤は、例えば参照によって本明細書に援用するＭｅｚｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ（１９９７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９，３２３０−３２３７に記載されるものなどの、当該技術分野で既知の方法を使用して生成してもよい。このアプローチは、側鎖の方向でなく主鎖に関与する変化を含有する、擬ペプチド生成を伴う。Ｍｅｚｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ（１９９７）は、ＭＨＣ結合およびＴヘルパー細胞応答のために、これらの擬ペプチドが有用であることを示す。ＣＯ−ＮＨペプチド結合の代わりにＮＨ−ＣＯ結合を含有するレトロ−インバースペプチドは、タンパク質分解に対してはるかにより高い耐性がある。

非ペプチド結合は、例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＳＯ−である。米国特許第４，８９７，４４５号明細書は、標準手順によって合成されるポリペプチド、およびＮａＣＮＢＨ_３の存在下でアミノアルデヒドとアミノ酸を反応させることで合成される非ペプチド結合が関与する、ポリペプチド鎖中で非ペプチド結合（−ＣＨ_２−ＮＨ）を固相合成する方法を提供する。

上述の配列を含んでなるペプチドは、それらのアミノおよび／またはカルボキシ末端に存在する追加的な化学基と共に合成して、ペプチドの安定性、生物学的利用能、および／または親和性を高めてもよい。例えば、カルボベンゾキシル、ダンシル、またはｔ−ブチルオキシカルボニル基などの疎水性基をペプチドのアミノ末端に付加してもよい。同様に、アセチル基または９−フルオレニルメトキシ−カルボニル基が、ペプチドのアミノ末端に配置されてもよい。さらに、疎水性基、ｔ−ブチルオキシカルボニル、またはアミド基が、ペプチド’カルボキシ末端に付加されてもよい。

さらに、本発明のペプチドは、それらの立体配置を改変するように合成されてもよい。例えば、通常のＬ異性体でなく、ペプチドのアミノ酸残基の１つまたは複数のＤ異性体を使用してもよい。なおもさらに、本発明のペプチドのアミノ酸残基の少なくとも１つは、良く知られている非天然起源アミノ酸残基の１つで置換されてもよい。このような変更は、本発明のペプチドの安定性、生物学的利用能および／または結合作用の増大に役立ってもよい。

同様に、本発明のペプチドまたは変異体は、ペプチド合成の前または後のどちらかに、特異的アミノ酸を反応させることで、化学的に修飾してもよい。このような修飾の例は、当該技術分野で周知であり、例えば参照によって本明細書に援用する、Ｒ．Ｌｕｎｄｂｌａｄ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，３ｒｄ ｅｄ．ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００５に要約される。アミノ酸の化学修飾としては、これに限定されるものではないが、アシル化、アミジン化、リジンのピリドキシル化、還元アルキル化、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）によるアミノ基のトリニトロベンジル化、システインのシステイン酸への過ギ酸酸化によるカルボキシル基のアミド修飾とスルフヒドリル修飾、水銀誘導体の形成、その他のチオール化合物との混合ジスルフィド形成、マレイミドとの反応、ヨード酢酸またはヨードアセトアミドによるカルボキシメチル化、およびアルカリ性ｐＨでのシアネートによるカルバモイル化による修飾が挙げられるが、これに限定されるものではない。この点において、当業者は、タンパク質の化学修飾に関するより詳細な手順について、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｄｓ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ ＮＹ １９９５−２０００）の第１５章を参照されたい。

簡単に述べると、例えばタンパク質中のアルギニル残基の修飾は、付加体を形成するためのフェニルグリオキサール、２，３−ブタンジオン、および１，２−シクロヘキサンジオンなどの、隣接するジカルボニル化合物の反応に基づくことが多い。別の実施例は、メチルグリオキサールとアルギニン残基の反応である。システインは、リジンおよびヒスチジンなどのその他の求核性部位の同時の修飾なしに修飾され得る。その結果、システイン修飾のために多数の試薬が利用可能である。Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどの会社のウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）が、特定の試薬に関する情報を提供する。

タンパク質中のジスルフィド結合の選択的還元もまた、一般的である。ジスルフィド結合は、生物医薬品の加熱処理中に形成されて酸化され得る。

ウッドワード試薬Ｋを使用して特定のグルタミン酸残基を修飾してもよい。Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドを利用して、リジン残基とグルタミン酸残基の間に分子内架橋を形成し得る。

例えばジエチルピロ炭酸は、タンパク質中のヒスチジル残基修飾のための試薬である。ヒスチジンはまた、４−ヒドロキシ−２−ノネナールを使用して修飾し得る。

リジン残基およびその他のα−アミノ基の反応物は、例えば、ペプチドの表面への結合またはタンパク質／ペプチド架橋で有用である。リジンはポリ（エチレン）グリコールの付着部位であり、タンパク質のグリコシル化の主要な修飾部位である。

タンパク質中のメチオニン残基は、例えば、ヨードアセトアミド、ブロモエチルアミン、およびクロラミンＴによって修飾され得る。テトラニトロメタンおよびＮ−アセチルイミダゾールを使用して、チロシル残基を修飾し得る。ジチロシンの形成を通じた架橋は、過酸化水素／銅イオンによって達成し得る。

トリプトファンの修飾に関する最近の研究では、Ｎ−ブロモサクシニミド、臭化２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジルまたは３−ブロモ−３−メチル−２−（２−ニトロフェニルメルカプト）−３Ｈ−インドール（ＢＰＮＳ−スカトール）が使用された。

ＰＥＧによる治療用タンパク質およびペプチドの成功裏の修飾が、循環半減期の延長と関係することが多い一方で、タンパク質と、グルタルアルデヒド、ポリエチレングリコールジアクリレートおよびホルムアルデヒドとの架橋は、ハイドロゲル調製のために使用される。免疫療法のためのアレルゲンの化学修飾は、カリウムシアネートでのカルバミル化によって達成されることが多い。

ペプチドが修飾されまたは非ペプチド結合を含む、ペプチドまたは変異体は、本発明の好ましい実施形態である。概して、ペプチドおよび変異体（少なくともアミノ酸残基間にペプチド結合を含有するもの）は、Ｌｕ ｅｔ ａｌ（１９８１）およびその中の参考文献で開示されるような、固相ペプチド合成によってＦｍｏｃ−ポリアミド様式で合成されてもよい。一時的なＮ−アミノ基保護は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基によってもたらされる。この高度に塩基不安定性の保護基の反復性切断は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２０％ピペリジンを使用して実施される。側鎖機能性は、それらのブチルエーテル（セリン、スレオニン、およびチロシンの場合）、ブチルエステル（グルタミン酸およびアスパラギン酸の場合）、ブチルオキシカルボニル誘導体（リジンおよびヒスチジンの場合）、トリチル誘導体（システインの場合）、および４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル誘導体（アルギニンの場合）として保護されてもよい。グルタミンまたはアスパラギンが、Ｃ末端残基である場合、側鎖アミド官能基を保護するために、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル基が活用される。固相担体は、ジメチルアクリルアミド（主鎖−単量体）、ビスアクリロイルエチレンジアミン（架橋剤）およびアクリロイルサルコシンメチルエステル（機能化因子）の３つの単量体から構成される、ポリジメチル−アクリルアミドポリマーをベースとする。使用されるペプチド−対−樹脂の切断可能な結合因子は、酸不安定性４−ヒドロキシメチル−フェノキシ酢酸誘導体である。逆転Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシル−カルボジイミド／１ヒドロキシベンゾトリアゾール媒介性共役手順を使用して付加されるアスパラギンおよびグルタミンを除いて、全てのアミノ酸誘導体は、それらのあらかじめ形成された対称的な無水物誘導体として添加される。全ての共役および脱保護反応は、ニンヒドリン、トリニトロベンゼンスルホン酸またはイサチン（ｉｓｏｔｉｎ）試験手順を使用してモニターされる。合成完了時に、ペプチドは樹脂担体から切断され、同時に、５０％スカベンジャー混合物を含有する９５％トリフルオロ酢酸での処理によって、側鎖保護基が除去される。一般に使用されるスカベンジャーとしては、エタンジチオール、フェノール、アニソール、および水が挙げられ、正確な選択は、合成されるペプチドの構成アミノ酸に左右される。ペプチドの合成のための固相法と溶液相法の組み合わせもまた、可能である（例えば（Ｂｒｕｃｋｄｏｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４）およびその中で引用される参考文献を参照されたい）。

トリフルオロ酢酸は、真空蒸発によって除去され、引き続くジエチルエーテルとの磨砕は、粗製ペプチドをもたらす。存在する任意のスカベンジャーは、単純な抽出処置によって除去され、それは水相の凍結乾燥時に、スカベンジャーを含まない粗製ペプチドを与える。ペプチド合成のための試薬は、一般に、例えばＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（ＵＫ）Ｌｔｄ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ ＮＧ７ ２ＱＪ，ＵＫから入手できる。

精製は、再結晶化、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、および（通常は）例えばアセトニトリル／水勾配分離を使用した逆相高速液体クロマトグラフィーなどの技術の任意の１つまたは組み合わせによって、実施してもよい。

ペプチドの分析は、薄層クロマトグラフィー、電気泳動法、特にキャピラリー電気泳動法、固相抽出（ＣＳＰＥ）、逆相高速液体クロマトグラフィー、酸加水分解後のアミノ酸分析を使用して、高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分光分析によって、ならびにＭＡＬＤＩおよびＥＳＩ−Ｑ−ＴＯＦ質量分光分析によって、実施してもよい。

本発明のさらなる態様は、本発明のペプチドまたはペプチド変異体をエンコードする核酸（例えばポリヌクレオチド）を提供する。ポリヌクレオチドは、それがペプチドをコードしさえすれば、例えば、単鎖および／または二本鎖のいずれかのＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＣＮＡ、ＲＮＡまたはそれらの組み合わせであってもよく、または例えばホスホロチオエート主鎖があるポリヌクレオチドなどのポリヌクレオチドの未変性または安定化形態であってもよく、それはイントロンを含有してもまたはしなくてもよい。もちろん、天然起源ペプチド結合によって連結する天然アミノ酸残基を含有するペプチドのみが、ポリヌクレオチドによってエンコードされ得る。本発明のなおもさらなる態様は、本発明によるポリペプチドを発現する能力がある発現ベクターを提供する。

例えば相補的付着端を通じて、ポリヌクレオチド、特にＤＮＡをベクターに連結する、多様な方法が開発されている。例えば、ベクターＤＮＡに挿入されるＤＮＡ断片に、相補的ホモポリマー配列を付加し得る。次に、相補的ホモポリマー尾部間の水素結合によって、ベクターおよびＤＮＡ断片が連結されて、組換えＤＮＡ分子が形成する。

１つまたは複数の制限酵素認識部位を含有する合成リンカーは、ＤＮＡ断片をベクターに連結する代替え方法を提供する。多様な制限エンドヌクレアーゼ部位を含有する合成リンカーは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＮ，ＵＳＡ．をはじめとするいくつかの供給元から、商業的に入手できる。

本発明のポリペプチドをコードするＤＮＡを修飾する望ましい方法は、（Ｓａｉｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９８８））で開示されるようなポリメラーゼ連鎖反応を用いる。この方法は、例えば適切な制限酵素認識部位を改変することで、ＤＮＡを適切なベクターに導入するために使用してもよく、またはそれは、当該技術分野で既知のその他の有用な様式でＤＮＡを修飾するために使用してもよい。ウイルスベクターを使用するのであれば、ポックスウイルスまたはアデノウイルスベクターが好ましい。

次にＤＮＡ（またはレトロウイルスベクターの場合はＲＮＡ）を適切な宿主中で発現させて、本発明のペプチドまたは変異体を含んでなるポリペプチドを生成してもよい。このようにして、本明細書に含まれる教示を考慮して適切に修正された既知の技術に従って、本発明のペプチドまたは変異体をコードするＤＮＡを使用して、発現ベクターを構築してもよく、次にそれを使用して、本発明のポリペプチドの発現および生成のために、適切な宿主細胞に形質転換する。このような技術としては、米国特許第４，４４０，８５９号明細書、米国特許第４，５３０，９０１号明細書、米国特許第４，５８２，８００号明細書、米国特許第４，６７７，０６３号明細書、米国特許第４，６７８，７５１号明細書、米国特許第４，７０４，３６２号明細書、米国特許第４，７１０，４６３号明細書、米国特許第４，７５７，００６号明細書、米国特許第４，７６６，０７５号明細書、および米国特許第４，８１０，６４８号明細書で開示されるものが挙げられる。

本発明の化合物を構成するポリペプチドをエンコードするＤＮＡ（またはレトロウイルスベクターの場合はＲＮＡ）は、適切な宿主への導入のために、多種多様なその他のＤＮＡ配列に連結されてもよい。コンパニオンＤＮＡは、宿主の性質、ＤＮＡの宿主への導入様式、およびエピソームの維持または組み込みが所望されるかどうかに左右される。

一般に、ＤＮＡは、発現のための適切な方向および正しい読み枠で、プラスミドなどの発現ベクター中に挿入される。必要ならば、ＤＮＡは、所望の宿主によって認識される、適切な転写および翻訳制御調節ヌクレオチド配列に連結されてもよいが、このような調節は、一般に発現ベクター内で利用できる。次に標準技術を通じて、ベクターを宿主に導入する。一般に、全ての宿主がベクターによって形質転換されるわけではない。したがって、形質転換された宿主細胞を選択することが必要になる。一選択技術は、抗生物質耐性などの形質転換細胞内で選択可能な形質をコードする、任意の必要な制御要素があるＤＮＡ配列を発現ベクター内に組み込むことを伴う。

代案としては、このような選択可能な形質の遺伝子は、所望の宿主細胞を同時形質転換するのに使用される、別のベクター上にあり得る。

次に本明細書で開示される教示を考慮して、当業者に知られている適切な条件下で十分な時間にわたり、本発明の組換えＤＮＡによって形質転換された宿主細胞を培養して、ポリペプチドの発現を可能にし、それを次に回収し得る。

細菌（例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）およびバチルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、酵母（例えばサッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、糸状菌（例えばアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ））、植物細胞、動物細胞、および昆虫細胞をはじめとする多数の発現系が知られている。好ましくは、細胞系は、ＡＴＣＣ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手できるＣＨＯ細胞などの哺乳類細胞であり得る。

構成的発現のための典型的な哺乳類細胞ベクタープラスミドは、適切なポリＡ尾部と、ネオマイシンなどの耐性マーカーとがある、ＣＭＶまたはＳＶ４０プロモーターを含んでなる。一例は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，ＵＳＡから入手できるｐＳＶＬである。誘導性哺乳類発現ベクターの一例であるｐＭＳＧもまた、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手できる。有用な酵母プラスミドベクターは、ｐＲＳ４０３−４０６およびｐＲＳ４１３−４１６であり、通常、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ ９２０３７，ＵＳＡから入手できる。プラスミドｐＲＳ４０３、ｐＲＳ４０４、ｐＲＳ４０５、およびｐＲＳ４０６は、酵母組み込みプラスミド（ＹＩｐｓ）であり、酵母の選択可能なマーカーＨＩＳ３、ＴＲＰ１、ＬＥＵ２、およびＵＲＡ３が組み込まれている。プラスミドｐＲＳ４１３−４１６は、酵母セントロメアプラスミド（Ｙｃｐｓ）である。ＣＭＶプロモーターベースのベクター（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製）は、一過性または安定性発現、細胞質内発現または分泌、およびＦＲＡＧ、３ｘＦＬＡＧ、ｃ−ｍｙｃまたはＭＡＴの様々な組み合わせでのＮ末端またはＣ末端標識付けを提供する。これらの融合タンパク質は、組換えタンパク質を検出、精製、および分析できるようにする。二重標識融合物は、検出に融通性を与える。

強力なヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター調節領域は、ＣＯＳ細胞内において、構成タンパク質発現レベルを１ｍｇ／Ｌ程度の高さに駆動する。効力がより低い細胞系では、タンパク質レベルは、典型的に約０．１ｍｇ／Ｌである。ＳＶ４０複製起点の存在は、ＳＶ４０複製許容ＣＯＳ細胞内で、高レベルのＤＮＡ複製をもたらす。例えばＣＭＶベクターは、細菌細胞内のｐＭＢ１（ｐＢＲ３２２の誘導体）複製起点、細菌内のアンピシリン耐性選択のためのｂ−ラクタマーゼ遺伝、ｈＧＨポリＡ、およびｆ１起点を含有し得る。プレプロトリプシンリーダー（ＰＰＴ）配列を含有するベクターは、抗ＦＲＡＧ抗体、樹脂、およびプレートを使用した精製のために、培養液中へのＦＲＡＧ融合タンパク質分泌を誘導し得る。多様な宿主細胞で使用するためのその他のベクターおよび発現系が、当該技術分野で周知である。

本発明はまた、本発明のポリヌクレオチドベクターコンストラクトで形質転換された宿主細胞にも関する。宿主細胞は、原核または真核生物のどちらかであり得る。細菌細胞は、いくつかの状況では、好ましい原核宿主細胞であってもよく、典型的には、例えばＢｅｔｈｅｓｄａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡから入手できる大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤＨ５株、および米国微生物系統保存機関（ＡＴＣＣ）Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡから入手できるＲＲ１（ＡＴＣＣ番号３１３４３）などの大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株である。好ましい真核生物宿主細胞としては、酵母、昆虫および哺乳類細胞、好ましくはマウス、ラット、サルまたはヒト線維芽および結腸細胞系からのものなどの脊椎動物細胞が挙げられる。酵母宿主細胞としては、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ ９２０３７，ＵＳＡから一般に入手できる、ＹＰＨ４９９、ＹＰＨ５００、およびＹＰＨ５０１が挙げられる。好ましい哺乳類宿主細胞としては、ＡＴＣＣからＣＣＬ６１として入手できるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＡＴＣＣからＣＲＬ１６５８として入手できるＮＩＨ Ｓｗｉｓｓマウス胚細胞ＮＩＨ／３Ｔ３、ＡＴＣＣからＣＲＬ１６５０として入手できるサル腎臓由来ＣＯＳ−１細胞、およびヒト胎児由来腎臓細胞である２９３細胞が挙げられる。好ましい昆虫細胞は、バキュロウイルス発現ベクターで形質移入され得るＳｆ９細胞である。発現のための適切な宿主細胞の選択に関する概説は、例えば、テキストブック、Ｐａｕｌｉｎａ Ｂａｌｂａｓ ａｎｄ Ａｒｇｅｌｉａ Ｌｏｒｅｎｃｅ”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｒｅｖｉｅｗｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”Ｐａｒｔ Ｏｎｅ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＳＢＮ ９７８−１−５８８２９−２６２−９、および当業者に知られているその他の文献にある。

本発明のＤＮＡコンストラクトによる適切な細胞宿主の形質転換は、典型的に使用されるベクターのタイプに左右される、周知の方法によって達成される。原核宿主細胞の形質転換に関しては、例えば、Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ（１９７２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ６９，２１１０、およびＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹを参照されたい。酵母細胞の形質転換は、Ｓｈｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ（１９８６）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｙｅａｓｔ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹに記載される。Ｂｅｇｇｓ（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ ２７５，１０４−１０９の方法もまた有用である。脊椎動物細胞に関しては、例えばリン酸カルシウムおよびＤＥＡＥ−デキストランまたはリポソーム製剤など、このような細胞を形質移入するのに有用な試薬は、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ、またはＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ ２０８７７，ＵＳＡから入手できる。電気穿孔もまた、細胞を形質転換および／または形質移入するのに有用であり、酵母細胞、細菌細胞、昆虫細胞、および脊椎動物細胞を形質転換する技術分野で周知である。

成功裏に形質転換された細胞、すなわち本発明のＤＮＡコンストラクトを含有する細胞は、ＰＣＲなどの周知の技術によって同定し得る。代案としては、上清タンパク質の存在は、抗体を使用して検出され得る。

例えば、細菌、酵母、および昆虫細胞などの本発明の特定の宿主細胞は、本発明のペプチドの調製において有用であることが理解されるであろう。しかしその他の宿主細胞が、特定の治療法において有用であってもよい。例えば、樹状細胞などの抗原提示細胞は、それらが適切なＭＨＣ分子内に負荷されてもよいように、本発明のペプチドを発現するために有用に使用されてもよい。したがって、本発明は、本発明による核酸または発現ベクターを含んでなる宿主細胞を提供する。

好ましい実施形態では、宿主細胞は、抗原提示細胞、特に樹状細胞または抗原提示細胞である。前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）を含有する組換え融合タンパク質が負荷されたＡＰＣが、前立腺がん（シプロイセル−Ｔ）治療のために目下研究されている（Ｓｍａｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

本発明のさらなる態様は、ペプチドまたはその変異体を生成する方法を提供し、方法は、宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞またはその培養液からペプチドを単離するステップとを含んでなる。

別の実施形態では、本発明のペプチド、核酸または発現ベクターは、医療で使用される。例えば、ペプチドまたはその変異体は、静脈内（ｉ．ｖ．）注射、皮下（ｓ．ｃ．）注射、皮内（ｉ．ｄ．）注射、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射、筋肉内（ｉ．ｍ．）注射のために調合されてもよい。ペプチド注射の好ましい方法としては、ｓ．ｃ．、ｉ．ｄ．、ｉ．ｐ．、ｉ．ｍ．、およびｉ．ｖ．が挙げられる。ＤＮＡ注射の好ましい方法としては、ｉ．ｄ．、ｉ．ｍ．、ｓ．ｃ．、ｉ．ｐ．、およびｉ．ｖ．が挙げられる。例えば５０μｇ〜１．５ｍｇ、好ましくは１２５μｇ〜５００μｇのペプチドまたはＤＮＡの用量が投与されてもよく、それぞれのペプチドまたはＤＮＡに左右される。この範囲の用量は、以前の治験で成功裏に使用された（Ｂｒｕｎｓｖｉｇ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｓｔａｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

本発明の別の態様は、活性化Ｔ細胞を生成するインビトロ法を含み、方法は、生体外Ｔ細胞を、適切な抗原提示細胞の表面に発現される抗原負荷ヒトＭＨＣ分子に、Ｔ細胞を抗原特異的様式で活性化するのに十分な時間にわたり接触させるステップを含んでなり、抗原は本発明によるペプチドである。好ましくは、抗原提示細胞と共に、十分な量の抗原が使用される。

好ましくは、哺乳類細胞は、ＴＡＰペプチド輸送体のレベルまたは機能が皆無でありまたは低下している。ＴＡＰペプチド輸送体が欠如している適切な細胞としては、Ｔ２、ＲＭＡ−Ｓ、およびショウジョウバエ細胞が挙げられる。ＴＡＰは、抗原処理に関連する輸送体である。

ヒトペプチド負荷欠乏細胞系Ｔ２は、カタログ番号ＣＲＬ１９９２の下に、米国微生物系統保存機関、１２３０１ Ｐａｒｋｌａｗｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ ２０８５２，ＵＳＡから入手でき；ショウジョウバエ細胞系Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ系統２は、カタログ番号ＣＲＬ１９８６３の下にＡＴＣＣから入手でき；マウスＲＭＡ−Ｓ細胞系はＫａｒｒｅ ｅｔ ａｌ １９８５に記載される。

好ましくは、宿主細胞は、形質移入前に、ＭＨＣクラスＩ分子を実質的に発現しない。刺激因子細胞が、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＣＡＭ−１、およびＬＦＡ３のいずれかなどのＴ細胞のための共刺激シグナルを提供する上で、重要な分子を発現することもまた好ましい。多数のＭＨＣクラスＩ分子および共刺激因子分子の核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋおよびＥＭＢＬデータベースから公的に入手可能である。

ＭＨＣクラスＩエピトープが抗原として使用される場合、Ｔ細胞はＣＤ８陽性ＣＴＬである。

抗原提示細胞が、このようなエピトープを発現するように形質移入される場合、好ましくは、細胞は、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９、または配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）であるそれらの変異配列を含有するペプチドを発現する能力がある、発現ベクターを含んでなる。

生体外でＣＴＬを生成するために、その他のいくつかの方法を使用してもよい。例えば、Ｐｅｏｐｌｅｓ ｅｔ ａｌ（１９９５）およびＫａｗａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ（１９９２）に記載される方法は、ＣＴＬの生成において自己腫瘍浸潤性リンパ球を使用する。Ｐｌｅｂａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ（１９９５）は、ＣＴＬの調製において自己末梢血リンパ球（ＰＬＢ）を利用する。Ｊｏｃｈｍｕｓ ｅｔ ａｌ（１９９７）は、ペプチドまたはポリペプチドで樹状細胞をパルスすることにより、または組換えウイルスの感染を通じて、自己ＣＴＬを生成することを記載する。Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ（１９９５）およびＪｅｒｏｍｅ ｅｔ ａｌ（１９９３）は、自己ＣＴＬの生成においてＢ細胞を利用する。さらに、ペプチドまたはポリペプチドでのマクロファージパルス、または組換えウイルスによる感染を自己ＣＴＬの調製で使用してもよい。Ｓ．Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．２００３は、人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）を使用したＴ細胞の生体外プライミングを記載し、それはまた、選択されたペプチドに対するＴ細胞を生成するための適切な方法でもある。この研究では、ビオチン：ストレプトアビジン生化学によって、あらかじめ形成されたＭＨＣ：ペプチド複合体を表面ポリスチレン粒子（ミクロビーズ）に共役することで、ａＡＰＣが生成される。このシステムは、ａＡＰＣ上のＭＨＣ密度の正確な調節を可能にし、それは、血液サンプルから高効率で、高または低結合活性の抗原特異的Ｔ細胞応答を選択的に引き起こすことを可能にする。ＭＨＣ：ペプチド複合体の他に、ａＡＰＣは、それらの表面に共役する、抗ＣＤ２８抗体のような共刺激活性があるその他のタンパク質を保有すべきである。さらにこのようなａＡＰＣベースのシステムは、例えばサイトカイン様インターロイキン１２などの適切な可溶性因子の付加を要することが多い。

Ｔ細胞の調製において同種異系細胞もまた使用してもよく、方法は、参照によって本明細書に援用する、国際公開第９７／２６３２８号パンフレットで詳述される。例えば、ショウジョウバエ細胞およびＴ２細胞に加えて、その他の細胞を使用して、ＣＨＯ細胞、バキュロウイルス感染昆虫細胞、細菌、酵母、ワクシニア感染標的細胞などの抗原を提示してもよい。さらに植物ウイルスを使用してもよい（例えば、外来性ペプチド提示のための高収率システムとしてのササゲモザイクウイルス開発を記載するＰｏｒｔａ ｅｔ ａｌ（１９９４）を参照されたい）。

本発明のペプチドに対して作られた活性化Ｔ細胞は、治療法において有用である。したがって、本発明のさらなる態様は、前述の本発明の方法によって入手できる活性化Ｔ細胞を提供する。

上の方法によって生成される活性化Ｔ細胞は、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する細胞を選択的に認識するであろう。

好ましくは、Ｔ細胞は、そのＴＣＲを介したＨＬＡ／ペプチド複合体と相互作用（例えば結合）することで、細胞を認識する。Ｔ細胞は、その標的細胞が、本発明のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する患者において、標的細胞を死滅させる方法で有用であり、患者には、有効数の活性化Ｔ細胞が投与される。患者に投与されるＴ細胞は、患者に由来して、上述のように活性化されてもよい（すなわちそれらは自己Ｔ細胞である）。代案としては、Ｔ細胞は、患者でなく別の個人に由来する。もちろん、個人が健常人であれば、それが好ましい。「健常人」によって、本発明者らは、個人が概して健康良好であり、好ましくは有能な免疫系を有して、より好ましくは容易に検査され検出され得る任意の疾患に罹患していないことを意味する。

生体内で、本発明によるＣＤ８陽性Ｔ細胞の標的細胞は、（時にＭＨＣクラスＩＩを発現する）腫瘍細胞であり得て、および／または腫瘍（腫瘍細胞）周囲の間質細胞であり得る（それは時にＭＨＣクラスＩＩもまた発現する；（Ｄｅｎｇｊｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００６））。

本発明のＴ細胞は、治療用組成物の活性成分として使用されてもよい。したがって、本発明は、その標的細胞が、本発明のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する患者において、標的細胞を死滅させる方法もまた提供し、方法は、上で定義されるようなＴ細胞の有効数を患者に投与するステップを含んでなる。

「異常に発現される」によって、本発明者らは、正常な発現レベルと比較して、ポリペプチドが過剰発現されること、または腫瘍がそれに由来する組織では遺伝子がサイレントであるが、腫瘍ではそれが発現されることもまた意味する。「過剰発現」によって、本発明者らは、ポリペプチドが、正常組織に存在するレベルの少なくとも１．２倍のレベルで；好ましくは正常組織に存在するレベルの少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも５倍または１０倍のレベルで存在することを意味する。

Ｔ細胞は、例えば上で記載されるものなどの当該技術分野で既知の方法によって得られてもよい。

Ｔ細胞のこのいわゆる養子免疫伝達のためのプロトコルは、当該技術分野で周知である。レビューは、（Ｇａｔｔｉｎｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００６）および（Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６）にある。

本発明の任意の分子、すなわちペプチド、核酸、抗体、発現ベクター、細胞、活性化ＣＴＬ、Ｔ細胞受容体またはそれをエンコードする核酸は、免疫応答を逃れた細胞によって特徴付けられる障害の治療に有用である。したがって本発明の任意の分子は、薬剤として、または薬剤の製造において使用してもよい。分子は、単独で、または本発明のその他の分子または既知の分子との組み合わせで、使用してもよい。

好ましくは、本発明の薬剤は、ワクチンである。それは、患者に直接、罹患臓器に、または全身的に、ｉ．ｄ．、ｉ．ｍ．、ｓ．ｃ．、ｉ．ｐ．、およびｉ．ｖ．投与され、または生体外で患者またはヒト細胞系に由来する細胞に適用されて、それが引き続いて患者に投与され、または生体外で使用されて患者に由来する免疫細胞の亜集団が選択され、次にそれが患者に再投与されてもよい。核酸が、生体外で細胞に投与される場合、インターロイキン２などの免疫刺激サイトカインを同時発現させるように、細胞を形質移入することが有用であってもよい。ペプチドは、実質的に純粋であり、または免疫刺激アジュバント（下記参照）と組み合わされ、または免疫賦活性サイトカインと組み合わせて使用され、または例えばリポソームなどの適切な送達系によって投与されてもよい。ペプチドはまた、キーホールリンペットヘモシニアン（ＫＬＨ）またはマンナンなどの適切な担体に共役してもよい（国際公開第９５／１８１４５号パンフレットおよびＬｏｎｇｅｎｅｃｋｅｒ １９９３を参照されたい）。ペプチドはまた、標識されてもよく、融合タンパク質であってもよく、またはハイブリッド分子であってもよい。その配列が本発明に記載されるペプチドは、ＣＤ４またはＣＤ８ Ｔ細胞を刺激することが予測される。しかし、ＣＤ８ＣＴＬの刺激は、ＣＤ４Ｔヘルパー細胞によって提供される援助の存在下でより効率的である。したがって、ＣＤ８ＣＴＬを刺激するＭＨＣクラスＩエピトープでは、ハイブリッド分子の融合パートナーまたはセクションは、適切にはＣＤ４陽性Ｔ細胞を刺激するエピトープを提供する。ＣＤ４およびＣＤ８刺激エピトープは、当該技術分野で周知であり、本発明で同定されたものが含まれる。

一態様では、ワクチンは、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９に記載されるアミノ酸配列、または配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）であるそれらの変異配列を有する少なくとも１つのペプチドと、少なくとも１つの追加的なペプチド、好ましくは２〜５０、より好ましくは２〜２５、なおもより好ましくは２〜２０、最も好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８個のペプチドとを含んでなる。ペプチドは、１つまたは複数の特異的ＴＡＡから誘導されてもよく、ＭＨＣクラスＩ分子に結合してもよい。

ポリヌクレオチドは、実質的に純粋であり、または適切なベクターまたは送達系に含有されてもよい。核酸は、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＲＮＡまたはそれらの組み合わせであってもよい。このような核酸をデザインして導入する方法は、当該技術分野で周知である。概説は、例えば、（Ｐａｓｃｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，２００５）によって提供される。ポリヌクレオチドワクチンは調製が容易であるが、免疫応答誘導におけるこれらのベクターの作用機序は、完全には分かっていない。適切なベクターおよび送達系としては、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、アデノ随伴ウイルスまたは２つ以上のウイルスの構成要素を含有するハイブリッドベースのシステムなどのウイルスＤＮＡおよび／またはＲＮＡが挙げられる。非ウイルス送達系としては、カチオン性脂質およびカチオン性ポリマーが挙げられ、ＤＮＡ送達技術分野で周知である。「遺伝子銃」などを介した、物理的送達もまた使用してもよい。核酸によってコードされるペプチド（単数）またはペプチド（複数）は、例えば、上述のように、それぞれの逆ＣＤＲのＴ細胞を刺激する、エピトープとの融合タンパク質であってもよい。

本発明の薬剤は、１つまたは複数のアジュバントもまた含んでもよい。アジュバントは、抗原に対する免疫応答（例えば、ＣＴＬおよびヘルパーＴ（Ｔ_Ｈ）細胞によって媒介される免疫応答）を非特異的に促進または増強する物質であり、したがって本発明の薬剤で有用であると考えられる。適切なアジュバントとしては、１０１８ ＩＳＳ、アルミニウム塩、ＡＭＰＬＩＶＡＸ（登録商標）、ＡＳ１５、ＢＣＧ、ＣＰ−８７０、８９３、ＣｐＧ７９０９、ＣｙａＡ、ｄＳＬＩＭ、フラジェリンまたはフラジェリンに由来するＴＬＲ５リガンド、ＦＬＴ３リガンド、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＣ３０、ＩＣ３１、イミキモド（ＡＬＤＡＲＡ（登録商標））、レシキモド、ＩｍｕＦａｃｔ ＩＭＰ３２１、ＩＬ−２やＩＬ−１３やＩＬ−２１などのインターロイキン、インターフェロンαまたはβまたはそのペグ化誘導体、ＩＳパッチ、ＩＳＳ、ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ、ＩＳＣＯＭｓ、ＪｕｖＩｍｍｕｎｅ（登録商標）、ＬｉｐｏＶａｃ、ＭＡＬＰ２、ＭＦ５９、モノホスホリルリピドＡ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＭＳ １３１２、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ２０６、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ５０Ｖ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ−５１、油中水型および水中油型エマルション、ＯＫ−４３２、ＯＭ−１７４、ＯＭ−１９７−ＭＰ−ＥＣ、ＯＮＴＡＫ、ＯｓｐＡ、ＰｅｐＴｅｌ（登録商標）ベクター系、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）［ＰＬＧ］ベースおよびデキストラン微粒子、ｔａｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ ＳＲＬ１７２、Ｖｉｒｏｓｏｍｅｓおよびその他のウイルス様粒子、ＹＦ−１７Ｄ、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ、Ｒ８４８、β−グルカン、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、サポニンに由来するＡｑｕｉｌａ’ｓ ＱＳ２１ ｓｔｉｍｕｌｏｎ、マイコバクテリア抽出物および合成細菌細胞壁模倣物、およびＲｉｂｉ’ｓ ＤｅｔｏｘまたはＱｕｉｌまたはＳｕｐｅｒｆｏｓなどのその他の独自仕様のアジュバントが挙げられるが、これに限定されるものではない。フロイントまたはＧＭ−ＣＳＦなどのアジュバントが好ましい。樹状細胞およびそれらの調製物に対して特異的な、いくつかの免疫学的アジュバント（例えばＭＦ５９）が、以前記載されている（Ａｌｌｉｓｏｎ ａｎｄ Ｋｒｕｍｍｅｌ，１９９５；Ａｌｌｉｓｏｎ ａｎｄ Ｋｒｕｍｍｅｌ，１９９５）。また、サイトカインも使用してもよい。数種のサイトカインは、樹状細胞のリンパ組織（例えばＴＮＦ−）への遊走に影響を与えること、Ｔリンパ球（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１、およびＩＬ−４）のための効率的な抗原提示細胞への樹状細胞の成熟を加速すること（その内容全体を参照によって本明細書に具体的に援用する米国特許第５，８４９，５８９号明細書）、および免疫増強剤（例えば、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２３、ＩＬ−７、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β）として作用することと、直接関連づけられている［Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ，１９９６］。ＣｐＧ免疫賦活性オリゴヌクレオチドもまた、ワクチン環境において、アジュバント効果を促進することが報告されている。理論により拘束されることなく、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、主にＴＬＲ９を通じた、内在的（非適応性）免疫系の活性化によって作用する。ＣｐＧ誘発性ＴＬＲ９活性化は、ペプチドまたはタンパク質抗原、生きたまたは死滅ウイルス、樹状細胞ワクチン、自己細胞ワクチン、そして予防的および治療的ワクチンの双方における多糖コンジュゲートをはじめとする、多種多様な抗原に対する、抗原特異的体液性および細胞性応答を増強する。より重要なことには、それは樹状細胞の成熟と分化を促進し、ＣＤ４ Ｔ細胞援助の不在下であってさえも、Ｔ_Ｈ１細胞の活性化促進、および強力な細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）生成をもたらす。ＴＬＲ９刺激によって誘導されるＴ_Ｈ１バイアスは、常態ではＴ_Ｈ２バイアスを促進するミョウバンまたは不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）などのワクチンアジュバント存在下であってさえも維持される。ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、その他のアジュバントと調合されまたは同時投与された際に、または微粒子、ナノ粒子、脂質エマルションなどの配合物、または類似配合物中で、なおもより高いアジュバント活性を示し、それは、抗原が比較的弱い場合、強力な応答を誘導するのに特に必要である。それらは免疫応答もまた加速し、いくつかの実験では、ＣｐＧなしのワクチン総量と同等の抗体応答で、抗原用量のほぼ２桁分の低減を可能にする（Ｋｒｉｅｇ，２００６）。米国特許第６，４０６，７０５Ｂ１号明細書は、抗原特異的免疫応答を誘導するためのＣｐＧオリゴヌクレオチド、非核酸アジュバント、および抗原の併用を記載する。ＣｐＧ ＴＬＲ９拮抗薬は、Ｍｏｌｏｇｅｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製のｄＳＬＩＭ（二重ステムループ免疫修飾物質）であり、それは本発明の医薬組成物の好ましい構成要素である。ＲＮＡ結合ＴＬＲ７、ＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９などのその他のＴＬＲ結合分子もまた、使用してもよい。

有用なアジュバントのその他の例としては、化学修飾ＣｐＧ（例えば、ＣｐＲ、Ｉｄｅｒａ）；ポリ（Ｉ：Ｃ）などのｄｓＲＮＡアナログおよびそれらの誘導体（例えばＡｍｐｌｉＧｅｎ（登録商標）、Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標）、ポリ（ＩＣＬＣ）、ポリ（ＩＣ−Ｒ）、ポリ（Ｉ：Ｃ１２Ｕ）；非ＣｐＧ細菌ＤＮＡまたはＲＮＡ；ならびにシクロホスファミド、スニチニブ、ベバシズマブ、セレブレックス、ＮＣＸ−４０１６、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ソラフェニブ、テモゾロマイド、テムシロリムス、ＸＬ−９９９、ＣＰ−５４７６３２、パゾパニブ、ＶＥＧＦＴｒａｐ、ＺＤ２１７１、ＡＺＤ２１７１、抗ＣＴＬＡ４などの免疫活性小型分子および抗体；免疫系の重要な構造体を標的にするその他の抗体（例えば、抗ＣＤ４０、抗ＴＧＦβ、抗ＴＮＦα受容体）；ＳＣ５８１７５が挙げられるが、これに限定されるものではなく、これらは治療的におよび／またはアジュバントとして作用してもよい。本発明の文脈で有用なアジュバントおよび添加剤の量と濃度は、過度の実験を実施することなく、当業者によって容易に判定され得る。

好ましいアジュバントは、イミキモド、レシキモド、ＧＭ−ＣＳＦ、シクロホスファミド、スニチニブ、ベバシズマブ、インターフェロンα、ＣｐＧオリゴヌクレオチドおよび誘導体、ポリ（Ｉ：Ｃ）および誘導体、ＲＮＡ、シルデナフィル、およびＰＬＧまたはビロソーム微粒子配合物である。

本発明による薬剤組成物の好ましい実施形態では、アジュバントは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、サルグラモスチム）、イミキモド、レシキモド、およびインターフェロンαなどのコロニー刺激因子からなる群から選択される。

本発明による薬剤組成物の好ましい実施形態では、アジュバントは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、サルグラモスチム）、イミキモド、およびレシキモドなどのコロニー刺激因子からなる群から選択される。

本発明による薬剤組成物の好ましい実施形態では、アジュバントは、イミキモドまたはレシキモドである。

この組成物は、皮下、皮内、筋肉内などの非経口投与、または経口投与のために使用される。このためには、ペプチドおよび任意選択的にその他の分子が、薬学的に許容可能な、好ましくは水性担体に溶解され、または懸濁される。さらに組成物は、緩衝液、結合剤、ブラスチング剤、希釈剤、フレーバー、潤滑剤などの賦形剤を含有し得る。ペプチドはまた、サイトカインなどの免疫刺激物質と共に投与され得る。このような組成物で使用し得る賦形剤の詳細な一覧は、例えば、Ａ．Ｋｉｂｂｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３．Ｅｄ．２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｓｓから採用され得る。組成物は、腺腫様またはがん性疾患の阻止、予防法および／または治療法のために使用し得る。代表的配合物は、欧州特許第２１１３２５３号明細書にある。

それでもなお、本発明のペプチドの数および物理化学的特性次第で、１２〜１８ヶ月を超えて安定している、ペプチドの特定の組み合わせのための製剤を提供するために、さらなる研究が必要である。

本発明は、がん、特に非小細胞肺がん、胃がん、腎細胞がん、結腸がん、腺がん、前立腺がん、良性新生物、および悪性黒色腫の治療において有用な薬剤を提供する。

本発明は、
（ａ）溶液中のまたは凍結乾燥形態の上述の医薬組成物を含有する容器；
（ｂ）任意選択的に、凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第２の容器；および
（ｃ）任意選択的に、（ｉ）溶液の使用、または（ｉｉ）凍結乾燥製剤の再構成および／または使用のための取扱説明書
を含んでなるキットをさらに含む。

キットは、（ｉｉｉ）緩衝液、（ｉｖ）希釈剤、（Ｖ）濾過、（ｖｉ）針、または（Ｖ）シリンジの１つまたは複数をさらに含んでなってもよい。容器は、好ましくは、ボトル、バイアル、シリンジまたは試験管であり；それは、多回使用容器であってもよい。医薬組成物は、好ましくは凍結乾燥される。

本発明のキットは、好ましくは、適切な容器内の本発明の凍結乾燥製剤と、その再構成および／または使用のための取扱説明書とを含んでなる。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル（例えば二重チャンバーバイアル）、シリンジ（二重チャンバーシリンジなど）、および試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成されてもよい。好ましくは、キットおよび／または容器は、容器上の、または容器に付随する、取扱説明を含み、それは再構成および／または使用上の指示を示す。例えば、ラベルは、凍結乾燥製剤が、上述されるようなペプチド濃度に再構成されることを表示してもよい。ラベルは、製剤が皮下投与に有用であり、または皮下投与用であることをさらに表示してもよい。

製剤を収容する容器は、多回使用バイアルであってもよく、それは再構成製剤の反復投与（例えば２〜６回の投与）を可能にする。キットは、適切な希釈剤（例えば、炭酸水素ナトリウム溶液）を含んでなる、第２の容器をさらに含んでなってもよい。

希釈剤と凍結乾燥製剤の混合時に、再構成製剤中の最終ペプチド濃度は、好ましくは少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬ／ペプチド（＝７５μｇ）であり、好ましくは３ｍｇ／ｍＬ／ペプチド（＝１５００μｇ）以下である。キットは、その他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および取扱説明が掲載されるパッケージインサートをはじめとする、商業的および使用者観点から望ましい、その他の物質をさらに含んでもよい。

本発明のキットは、その他の構成要素（例えば、その他の化合物またはこれらのその他の化合物の医薬組成物）が添加されたまたは添加されない、本発明による医薬組成物製剤を含有する単回容器を有してもよく、または各構成要素のための別個の容器を有してもよい。

好ましくは、本発明のキットは、第２の化合物（アジュバント（例えばＧＭ−ＣＳＦ）、化学療法剤、天然物、ホルモンまたは拮抗薬、抗血管新生因子または阻害剤、アポトーシス誘発剤またはキレート剤など）またはその医薬組成物の同時投与と合わせて使用するためにパッケージされた、本発明の製剤を含む。キットの構成要素は、あらかじめ混合されてもよく、または各構成要素は、患者への投与前に別個の異なる容器内にあってもよい。キットの構成要素は、１つまたは複数の液体溶液、好ましくは水溶液、より好ましくは無菌水溶液中で、提供されてもよい。またキットの構成要素は、固体として提供されてもよく、それは、好ましくは別の異なる容器内に提供される、適切な溶媒の添加によって液体に変換されてもよい。

治療用キットの容器は、バイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ、または固体または液体を封入するその他のあらゆる手段であってもよい。通常、２つ以上の構成要素がある場合、キットは、第２のバイアルまたは別の容器を含有して、別々の投薬を可能にする。キットは、薬学的に許容可能な液体のための別の容器もまた、含有してもよい。好ましくは、治療用キットは、装置（例えば、１本または複数の針、シリンジ、点眼器、ピペットなど）を含有して、本キットの構成要素である本発明の作用物質の投与を可能にする。

次に本発明の別の態様は、診断される対象からの脳または別の腫瘍状（ｔｕｍｏｒｕｓ）標本から得られたサンプル中で、ＰＴＰＲＺ１、ＢＣＡＮ、および／またはＦＡＢＰ７の発現を分析するステップを単独で、または（例えばモニタリングのための）本明細書の方法に基づく治療法に加えてのどちらかで含んでなる、その他のがん形態から神経膠芽腫を識別する方法に関する。このためには、本発明の別の態様は、選択された神経膠芽腫標識ポリペプチドと特異的に結合する少なくとも１つの抗体、またはＰＴＰＲＺ１、ＢＣＡＮ、および／またはＦＡＢＰ７ｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズする１つまたは複数の核酸、および任意選択的に対照（例えば、特定量の特定の神経膠芽腫標識ポリペプチド）、適切な場合は一次および二次抗体、および任意選択的に、検出可能部分、酵素基質、および／または呈色試薬などのその他の試薬を含んでなる、神経膠芽腫マーカー遺伝子としてのＰＴＰＲＺ１、ＢＣＡＮ、および／またはＦＡＢＰ７の発現レベルを測定するためのキット（ｓ ｋｉｔ）に関する。

本製剤は、経口（腸内）、経鼻、眼、皮下、皮内、筋肉内、静脈内または経皮などの任意の許容できる手段によるペプチド投与に適するものである。好ましくは、投与はｓ．ｃ．であり、最も好ましくはｉ．ｄである。投与は、輸液ポンプによってもよい。

配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９に由来する本発明のペプチドは、神経膠芽腫から単離されたので、本発明の薬剤は、好ましくは神経膠芽腫を治療するのに利用される。

本発明は、例えば配列番号１〜配列番号１３１に記載のペプチドなどの予備スクリーニングＴＵＭＡＰの貯蔵庫、または配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９に由来する本発明のペプチド、および／またはその他の適切な腫瘍関連ペプチドから選択される、少なくとも１つのペプチドを含んでなる医薬組成物を製造するステップを含んでなる、個々の患者のための個別化薬剤を製造する方法をさらに含み、医薬組成物で使用される少なくとも１つのペプチドは、個々の患者または小規模な患者集団における適切さについて選択される。好ましくは、医薬組成物はワクチンである。方法はまた、ＴＣＲ単離などの下流用途のためのＴ細胞クローンを生成するのに適応され得る。

「個別化薬剤」は、能動的に個別化されたがんワクチンおよび患者の自己組織を使用した養子細胞療法をはじめとする、個人または小規模患者集団における治療のみに使用される、１人の患者または小規模な患者集団（すなわち１００人未満、好ましくは１０人未満、より好ましくは５人未満、最も好ましくは１人）のために明確に調整された治療法を意味するものとする。

本明細書の用法では、「貯蔵庫」という用語は、特定の腫瘍型または腫瘍型群における免疫原性および過剰提示について予備スクリーニングされた、一群のペプチドを指すものとする。「貯蔵庫」という用語は、ワクチンに含まれる特定のペプチドが、予備製造されて物理的設備内で貯蔵されることを暗示することは意図されないが、その可能性も検討される。ペプチドは、製造される各個別化ワクチンについて新規に製造されてもよく、または予備製造および貯蔵されてもよいことが、明示的に検討される。

貯蔵庫は、好ましくは腫瘍関連ペプチドから構成され、それは、分析されたいく人かのＨＬＡ−Ａ^＊０２またはＨＬＡ−Ａ^＊２４陽性ＧＢＭ患者の腫瘍組織内で高度に過剰発現された。それは、ＭＨＣクラスＩおよびＭＨＣクラスＩＩペプチドを含有する。いくつかのＧＢＭ組織から採取された腫瘍関連ペプチドに加えて、貯蔵庫は、ＨＬＡ−Ａ^＊０２およびＨＬＡ−Ａ^＊２４標識ペプチドを含有する。これらのペプチドは、ＴＵＭＡＰＳによって誘導されるＴ細胞免疫の規模を定量様式で比較できるようにし、したがって抗腫瘍応答を引き起こすワクチンの能力について、重要な結論が導かれるようにする。第２に、それは、患者において、「自己」抗原に由来するＴＵＭＡＰに対するいかなるワクチン誘導Ｔ細胞応答も観察されない症例において、「非自己」抗原に由来する重要な陽性対照ペプチドとして機能する。第３に、それは、患者集団の免疫能力状態に関する結論が導かれるようにしてもよい。

貯蔵庫のためのＨＬＡクラスＩおよびＩＩ ＴＵＭＡＰは、遺伝子発現解析、質量分析法、およびＴ細胞免疫学と組み合わされた、完全なゲノム機能解析アプローチを使用して同定される。この手順は、ＩＭＡ９０１、ＩＭＡ９１０またはＩＭＡ９５０に含まれるＴＵＭＡＰの選択の基礎であり、アプローチは、腫瘍の高い割合に真に存在するが、正常組織には存在せずまたは最小限度にのみ発現されるＴＵＭＡＰのみが、さらなる分析のために選択されることを確実にする。ペプチド選択のために、ＧＢＭ患者から外科的に除去された悪性組織からの神経膠芽腫サンプル、および健常ドナーの血液を段階的なアプローチで分析した：
１．悪性物質からのＨＬＡリガンドを質量分析法によって同定した
２．マイクロアレイによるゲノム規模メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）発現解析を使用して、一連の正常器官および組織と比較して悪性組織（ＧＢＭ）中の遺伝子過剰発現を同定した
３．同定されたＨＬＡリガンドを遺伝子発現データと比較した。ステップ２で検出された、選択的に発現されまたは過剰発現された遺伝子によってコードされたペプチドは、多重ペプチドワクチンのための適切なＴＵＭＡＰ候補と見なされた。
４．同定されたペプチドのＴＵＭＡＰとしての妥当性を支持する追加的な証拠を同定するために、文献調査を実施した
５．ｍＲＮＡレベルでの過剰発現の関連性は、ステップ３からの選択されたＴＵＭＡＰの腫瘍組織上における再検出と、健常組織における検出の欠如（またはまれな）検出によって確認された。
６．選択されたペプチドによる、生体内Ｔ細胞応答の誘導が可能かどうかを評価するために、健常ドナーならびにＧＢＭ患者からのヒトＴ細胞を使用して、生体外免疫原性アッセイを実施した。

一態様では、ペプチドを貯蔵庫に含める前に、免疫原性について予備スクリーニングする。一例として、そして制限的でなく、貯蔵庫に含めるペプチドの免疫原性は、下の実施例３に詳述されるように、ペプチド／ＭＨＣ複合体および抗ＣＤ２８抗体を負荷した人工抗原提示細胞による、健常ドナーからのＣＤ８＋Ｔ細胞の反復刺激を通じた生体外Ｔ細胞プライミングを含んでなる方法によって判定する。

この方法は、稀ながんに、そして稀な発現プロファイルがある患者にとって、好ましい。一定組成がある多重ペプチド混合物とは対照的に、現在開発されている貯蔵庫は、腫瘍中の抗原の実際の発現とワクチンとの顕著により高いマッチングを可能にする。多標的アプローチでは、各患者のために、選択された単一のまたは組み合わされた数種の「既製」ペプチドが利用される。理論上は、例えば５０個の抗原性ペプチドのライブラリーからの５つの異なる抗原性ペプチドの選択に基づくアプローチは、既におよそ２百万個の可能な医薬品（ＤＰ）組成物をもたらす。

患者の腫瘍材料および血液サンプルから、ＨＬＡ表現型、トランスクリプトミクスおよびペプチドミクスデータを収集し、貯蔵庫および患者に特有の（すなわち変異）ＴＵＭＡＰを含有する、各患者に対して最も適切なペプチドを同定する。患者の腫瘍中で選択的にまたは過剰に発現されて、可能であれば、患者の個々のＰＢＭＣで試験された場合に強力な生体外免疫原性を示すペプチドが選択される。

一実施形態では、貯蔵庫は、好ましくは本発明によるペプチドである、配列番号１〜１３１に記載のペプチドを含んでなり、および／またはそれからなる。個々の患者または小規模な患者集団からの腫瘍サンプルによって提示される好ましい追加的なＴＵＭＡＰは、欧州特許第１８０６３５８号明細書、欧州特許第１８０６３５９号明細書、欧州特許第号１７６００８８明細書、欧州特許第１９２２３３５号明細書、欧州特許第２１３５８７８号明細書、欧州特許第２１１９７２６号明細書、欧州特許第２２９１３９５号明細書、英国特許第１３１３９８７号明細書、および／または欧州特許第２１３８５０９号明細書に記載されて特許請求される、ペプチドから選択される。

好ましくは、ワクチンに含まれるペプチドは、（ａ）個々の患者からの腫瘍サンプルによって提示される腫瘍関連ペプチド（ＴＵＭＡＰ）を同定するステップと；（ｂ）（ａ）で同定されたペプチドを上述のペプチド貯蔵庫と比較するステップと；（ｃ）患者において同定された腫瘍関連ペプチドと関連がある、貯蔵庫からの少なくとも１つのペプチドを選択するステップとを含んでなる方法によって同定される。例えば、腫瘍サンプルによって提示されるＴＵＭＡＰは、（ａ１）腫瘍サンプルからの発現データを、腫瘍サンプルの組織型に相当する正常組織サンプルからの発現データと比較して、腫瘍サンプル中で過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質を同定するステップと；（ａ２）発現データを腫瘍サンプル中のＭＨＣクラスＩおよび／またはクラスＩＩ分子と結合するＭＨＣリガンドの配列と相関させて、腫瘍によって過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質に由来するＭＨＣリガンドを同定するステップとによって同定される。好ましくは、ＭＨＣリガンドの配列は、腫瘍サンプルから単離されたＭＨＣ分子から結合ペプチドを溶出させて、溶出したリガンドを配列決定することで同定される。好ましくは、腫瘍サンプルおよび正常組織は、同一患者から入手される。

ペプチドは、ペプチドレベルでのそれらの過剰提示レベルに基づく、またはペプチドをエンコードするｍＲＮＡの過剰発現のレベルに基づく、生体外免疫原性アッセイを含んでなる方法によって判定され得る、免疫原性に基づく個々の患者に対するそれらの適切さに基づいて、ワクチンへの包含について選択される。好ましくは、生体外免疫原性は、個々の患者の細胞で判定される。

貯蔵庫モデルを使用してペプチドを選択するのに加えて、またはその代案として、ＴＵＭＡＰを患者において新規に同定し、次にワクチンに含めてもよい。一実施例として、（ａ１）腫瘍サンプルからの発現データを、腫瘍サンプルの組織型に相当する正常組織サンプルからの発現データと比較して、腫瘍サンプル中で過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質を同定するステップと；（ａ２）発現データを腫瘍サンプル中のＭＨＣクラスＩおよび／またはクラスＩＩ分子と結合するＭＨＣリガンドの配列と相関させて、腫瘍によって過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質に由来するＭＨＣリガンドを同定するステップとによって、候補ＴＵＭＡＰを患者において同定してもよい。別の実施例として、個々の患者からの正常な対応組織と比較して、腫瘍サンプルに特有の変異を含有するタンパク質を同定してもよく、特異的に変異を標的とするＴＵＭＡＰを同定し得る。例えば、腫瘍のゲノム、および対応する正常組織のゲノムは、全ゲノム配列決定によって配列決定し得る。遺伝子のタンパク質コード領域中の非同義の変異を発見するために、ゲノムＤＮＡおよびＲＮＡが腫瘍組織から抽出され、正常な非変異ゲノム生殖細胞系ＤＮＡが末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から抽出される。適用されたＮＧＳアプローチは、タンパク質コード領域の再配列決定（エクソーム再配列決定）に限定される。この目的で、供給業者が提供する標的富化キットを使用して、ヒトサンプルからのエクソンＤＮＡが捕捉され、例えばＨｉＳｅｑ２０００（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）による配列決定がそれに続く。それに加えて、遺伝子発現の直接定量化と、変異遺伝子が患者の腫瘍で発現されることの妥当性評価とのために、腫瘍ｍＲＮＡが配列決定される。結果として得られた数百万の配列の読み取りは、ソフトウェアアルゴリズムを通じて処理される。出力一覧は、変異および遺伝子発現を含有する。ＰＢＭＣ由来生殖細胞系の多様性と比較することで、腫瘍特異的体細胞突然変異を判定して、優先順位をつける。次に新規に同定されたペプチドは、貯蔵庫について上述した免疫原性について試験され、適切な免疫原性を保持する候補ＴＵＭＡＰが、ワクチンへの包含のために選択されてもよい。

例示的な一実施形態では、ワクチンに包含されるペプチドは、（ａ）上述の方法（ｍｅｔｈｄｏｓ）によって、個々の患者からの腫瘍サンプルによって提示される腫瘍関連ペプチド（ＴＵＭＡＰ）を同定するステップと；（ｂ）対応する正常組織との比較で、ａ）で同定されたペプチドを、免疫原性および腫瘍中の過剰提示について予備検査されたペプチドの貯蔵庫と比較するステップと；（ｃ）患者において同定された腫瘍関連ペプチドと関連がある、貯蔵庫からの少なくとも１つのペプチドを選択するステップと；（ｄ）任意選択的に、（ａ）で新規に同定された少なくとも１つのペプチドを選択して、その免疫原を確認するステップとによって同定される。

例示的な一実施形態では、ワクチンに包含されるペプチドは、（ａ）個々の患者からの腫瘍サンプルによって提示される腫瘍関連ペプチド（ＴＵＭＡＰ）を同定するステップと；（ｂ）（ａ）で新規に同定された少なくとも１つのペプチド選択して、その免疫原性を確認するステップとによって同定される。

ひとたびペプチドが選択されたら、ワクチンを製造する。ワクチンは、３３％ＤＭＳＯに溶解された個別ペプチドからなる液体製剤である。製品に包含される各ペプチドは、ＤＭＳＯに溶解される。単一ペプチド溶液の濃度は、製品に包含されるペプチド数に応じて選択されなくてはならない。単一ペプチドのＤＭＳＯ溶液を等量で混合して、ペプチドあたり約２．５ｍｇ／ｍｌの濃度で、製品に包含される全てのペプチドを含有する溶液を得る。次に混合溶液を注射用水で１：３に希釈して、３３％ＤＭＳＯ中でペプチドあたり０．８２６ｍｇ／ｍｌの濃度を得る。希釈溶液は、０．２２μｍの無菌フィルターを通して濾過する。最終バルク溶液が得られる。最終バルク溶液をバイアルに充填し、使用時まで−２０℃で保存する。１本のバイアルは、０．５７８ｍｇの各ペプチドを含有する７００μＬの溶液を含有する。それらの５００μＬ（ペプチドあたりおよそ４００μｇ）が、皮内注射のために装入される。

ここで好ましい実施形態を記載する以下の実施例中で本発明を説明するが、それでもなお、これらに限定されないのものとする。本発明の目的で、本明細書で引用される全ての参考文献は、その内容全体を参照によって援用する。
原発性腫瘍サンプル神経膠芽腫上における提示を実証するＩＧＦ２ＢＰ３−００１からの代表的質量スペクトル。ＮａｎｏＥＳＩ−ＬＣＭＳは、神経膠芽腫サンプル６０１０から溶出したペプチドプールについて実施された。ｍ／ｚ ５３６．３２２９±０．００１Ｄａ、ｚ＝２の質量クロマトグラムは、滞留時間４８．７６分におけるペプチドピークを示す。Ｂ）４８．７６分で質量クロマトグラム中に検出されるピークは、ＭＳスペクトル中のｍ／ｚ ５３６．３２２９のシグナルを明らかにした。Ｃ）所定の滞留時間でｎａｎｏＥＳＩ−ＬＣＭＳ実験において記録された、選択前駆物質からの衝突誘導崩壊質量スペクトルｍ／ｚ ５３６．３２２９は、神経膠芽腫６０１０腫瘍サンプル中のＩＧＦ２ＢＰ３−００１の存在を確認した。Ｄ）合成ＩＧＦ２ＢＰ３−００１参照ペプチドの断片化パターンが記録され、配列検証のために、Ｃに示される生じた天然ＴＵＭＡＰ断片化パターンと比較された。 正常組織および２２個の神経膠芽腫サンプル中の選択されたタンパク質のｍＲＮＡの表示プロファイルａ）ＣＳＲＰ２（Ｐｒｏｂｅｓｅｔ ＩＤ：２１１１２６＿ｓ＿ａｔ）；ｂ）ＰＴＰＲＺ１（Ｐｒｏｂｅｓｅｔ ＩＤ：２０４４６９＿ａｔ）。 同上 選択ＨＬＡクラスＩペプチドの提示プロファイル。提示プロファイルは各ペプチドについて計算され、平均サンプル提示ならびに反復試験変動が示される。プロファイルは、関心のある腫瘍実体のサンプルを正常なサンプルのベースラインに並置させる。ａ）ＣＳＲＰ２−００１（ＨＬＡ−Ａ^＊０２）；ｂ）ＰＴＰ−０１２（ＨＬＡ−Ａ^＊０２）；ｃ）ＴＭＥＭ２５５Ａ−００１（ＨＬＡ−Ａ^＊２４）；ｄ）ＰＪＡ２−００１（ＨＬＡ−Ａ^＊２４）。 同上 同上 同上 ＨＬＡ^＊Ａ０２およびＨＬＡ^＊Ａ２４に対するクラスＩ ＴＵＭＡＰのペプチド特異的生体外免疫原性の代表的結果。特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞は、２種の異なる蛍光色素にそれぞれ連結するＨＬＡ多量体で染色された。点プロットは、刺激性ペプチド（左パネル）およびそれぞれの陰性対照刺激（右パネル）に対する、ＭＨＣ多量体ダブルポジティブ集団を示す。

実施例１
細胞表面に提示される腫瘍関連ペプチドの同定および定量化
組織サンプル
患者の腫瘍組織は、どちらもドイツにあるＵｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ ｏｆ ＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇおよびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｕｂｉｎｇｅｎと、スイスのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｖａによって提供された。全ての患者の告知に基づく同意書を、外科手術前に得た。組織は、外科手術直後に液体窒素中で衝撃凍結して、ＴＵＭＡＰの単離まで−８０℃で保存した。

組織サンプルからのＨＬＡペプチドの単離
衝撃凍結組織試料からのＨＬＡペプチド貯留は、ＨＬＡ−Ａ^＊０２−特異的抗体ＢＢ７．２、ＨＬＡ−Ａ、−Ｂ、−Ｃ特異的抗体Ｗ６／３２、ＣＮＢｒ活性化セファロース、酸処理、および限外濾過を用いて、わずかに修正したプロトコル（Ｆａｌｋ、ｅｔ ａｌ．，１９９１；Ｓｅｅｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，１９９９）に従って、固形組織からの免疫沈降によって得た。

方法
得られたＨＬＡペプチド貯留は、逆相クロマトグラフィー（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬ Ｃｓｙｓｔｅｍ，Ｗａｔｅｒｓ）によって、それらの疎水性に従って分離して、ＥＳＩ源を装着したＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐハイブリッド質量分光計（ＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ）内で溶出ペプチドを分析した。ペプチドプールは、毎分４００ｎＬの流速を適用して、１．７μｍ Ｃ１８逆相材料（Ｗａｔｅｒｓ）で充填された、分析用融合シリカマイクロキャピラリーカラム（７５μｍ内径×２５０ｍｍ）上に直接装入した。引き続いて、毎分３００ｎＬの流速で１０％から３３％へのＢの二段階１８０分間二成分勾配を用いて、ペプチドを分離した。勾配は、溶媒Ａ（水中の０．１％ギ酸）および溶媒Ｂ（アセトニトリル中の０．１％ギ酸）から構成された。ｎａｎｏＥＳＩ源への導入には、金被覆ガラス毛管（ＰｉｃｏＴｉｐ，Ｎｅｗ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ）を使用した。ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分光計は、ＴＯＰ５ストラテジーを使用してデータ依存モードで操作された。手短に述べると、スキャンサイクルは、ｏｒｂｉｔｒａｐ（Ｒ＝３００００）内の高質量精度の完全スキャンで開始され、これもまたｏｒｂｉｔｒａｐ（Ｒ＝７５００）内の５種の最も豊富な前駆イオンのＭＳ／ＭＳスキャンがそれに続き、あらかじめ選択されたイオンは動的に除外された。タンデム質量スペクトルは、ＳＥＱＵＥＳＴおよび追加的な手動調節によって解釈された。同定されたペプチド配列は、生じた天然ペプチド断片化パターンと、配列が同一の合成参照ペプチドの断片化パターンとの比較によって保証された。図１は、ＭＨＣクラスＩ関連ペプチドＩＧＦ２ＢＰ３−００１の腫瘍組織から得られた代表的スペクトルと、ＵＰＬＣシステム上のその溶出プロファイルとを示す。

イオン計数によって、すなわちＬＣ−ＭＳ特性の抽出および解析によって、無標識相対ＬＣ−ＭＳ定量化を実施した（Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７）。方法は、ペプチドのＬＣ−ＭＳシグナル面積が、サンプル中のその豊富さに相関すると仮定する。抽出された特性は、電荷状態デコンボリューションと滞留時間アライメントによって、さらに処理した（Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７）。最終的に、全てのＬＣ−ＭＳ特性を配列同定結果と相互参照して、異なるサンプルの定量的データと組織からペプチドへの提示プロファイルとを組み合わせた。定量的データは、技術的および生物学的複製内の変動を考慮した中心傾向に従って、二重様式で正規化した。このようにして、それぞれの同定されたペプチドが定量的データと関連付けられ、サンプルと組織の間の相対定量化が可能になる。さらに、ペプチド候補について得られた全ての定量的データを手動で検査し、データ整合性を保証して自動解析の確度を確認した。各ペプチドについて、提示プロファイルを計算し、平均サンプル提示ならびに反復試験変動を示した。プロファイルは、神経膠芽腫サンプルを正常な組織サンプルのベースラインに並置させる。

代表的過剰提示ペプチドの提示プロファイルは、図３に示される。

実施例２
本発明のペプチドをコードする遺伝子発現プロファイリング
ＭＨＣ分子によって腫瘍細胞の表面に提示されると同定された全てのペプチドが、免疫療法に適するとは限らないが、それはこれらのペプチドの大多数が、多数の細胞型によって発現される正常な細胞タンパク質に由来するためである。これらのペプチドのごく少数のみが腫瘍関連であり、それらが由来した腫瘍を高特異性で認識するＴ細胞を誘導できると思われる。このようなペプチドを同定し、ワクチン接種によって誘導される自己免疫リスクを最小化するために、本発明者らは、大多数の正常組織と比較して腫瘍細胞上で過剰発現される、タンパク質に由来するペプチドに焦点を合わせた。

理想的なペプチドは、腫瘍に特有で任意のその他の組織には存在しない、タンパク質に由来する。理想的なものと同様の発現プロファイルがある遺伝子に由来するペプチドを同定するために、同定されたペプチドをそれらが由来するタンパク質と遺伝子にそれぞれ割り当て、これらの遺伝子の発現プロファイルを作成した。

ＲＮＡ源および調製
外科的に除去された組織標本は、告知に基づく同意書が各患者から得られた後に、実施例１に列挙されるいくつかの機関によって提供された。腫瘍組織標本は、外科手術直後に液体窒素中でスナップ凍結し、その後、液体窒素下で乳鉢と乳棒によって均質化した。全ＲＮＡは、ＴＲＩ試薬（Ａｍｂｉｏｎ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してこれらのサンプルから調製され、ＲＮｅａｓｙ（ＱＩＡＧＥＮ，Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）による精製がそれに続き；どちらの方法も製造業者のプロトコルに従って実施された。

健常ヒト組織からの全ＲＮＡは、商業的に入手された（Ａｍｂｉｏｎ，Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ，ＵＫ；Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ；ＢｉｏＣｈａｉｎ，Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）。幾人（２〜１２３人）かの個人からのＲＮＡは、各個人からのＲＮＡが等しく重み付けされるように混合された。

全てのＲＮＡサンプルの品質および量は、ＲＮＡ ６０００ Ｐｉｃｏ ＬａｂＣｈｉｐキット（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ ２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）上で評価した。

マイクロアレイ実験
全ての腫瘍および正常組織ＲＮＡサンプルの遺伝子発現解析は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ（ＨＧ）Ｕ１３３ＡまたはＨＧ−Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０オリゴヌクレオチドマイクロアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって実施した。全てのステップは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘマニュアルに従って実施した。簡単に述べると、二本鎖ｃＤＮＡは、マニュアルに記載されるようにして、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＲＴＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびオリゴｄＴ−Ｔ７プライマー（ＭＷＧ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｅｂｅｒｓｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、５〜８μｇの全ＲＮＡから合成された。生体外転写は、Ｕ１３３ＡアレイのためのＢｉｏＡｒｒａｙ Ｈｉｇｈ Ｙｉｅｌｄ ＲＮＡ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ Ｋｉｔ（ＥＮＺＯ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ，ＮＹ，ＵＳＡ）、またはＵ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０のためのＧｅｎｅＣｈｉｐ ＩＶＴ標識キット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）によって実施され、ｃＲＮＡ断片化、ハイブリダイゼーション、およびストレプトアビジン−フィコエリトリンとビオチン化抗ストレプトアビジン抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｌｅｉｄｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）による染色がそれに続いた。画像をＡｇｉｌｅｎｔ ２５００Ａ ＧｅｎｅＡｒｒａｙ Ｓｃａｎｎｅｒ（Ｕ１３３Ａ）またはＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｇｅｎｅ−Ｃｈｉｐ Ｓｃａｎｎｅｒ ３０００（Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０）でスキャンして、全てのパラメータについてデフォルト設定を使用して、ＧＣＯＳソフトウェア（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）によってデータを解析した。正規化のためには、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘによって提供される１００個のハウスキーピング遺伝子を使用した。相対的発現値は、ソフトウェアによって与えられるシグナルｌｏｇ比から計算され、正常な腎臓サンプルを自由裁量で１．０に設定した。

神経膠芽腫中で高度に過剰発現されまたは排他的に発現される本発明の起源遺伝子の代表的発現プロファイルは、図２に示される。

実施例３
神経膠芽腫ＭＨＣクラスＩ提示ペプチドの生体外免疫原性
本発明のＴＵＭＡＰの免疫原性に関する情報を得るために、本発明者らは、ペプチド／ＭＨＣ複合体および抗ＣＤ２８抗体を負荷した人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）によるＣＤ８＋Ｔ細胞の反復刺激に基づく、生体外Ｔ細胞プライミングアッセイを用いて調査を実施した。このようにして、本発明者らは、これまでに、本発明の６９個のＨＬＡ−Ａ^＊０２０１および５８ＨＬＡ−Ａ^＊２４限定ＴＵＭＡＰについて、免疫原性を示し得て、これらのペプチドが、それに対するＣＤ８＋前駆Ｔ細胞がヒト中に存在するＴ細胞エピトープであることを実証した。

ＣＤ８＋Ｔ細胞の生体外プライミング
ペプチドＭＨＣ複合体（ｐＭＨＣ）および抗ＣＤ２８抗体を負荷した、人工抗原提示細胞による生体外刺激を実施するために、本発明者らは、最初に、告知に基づく同意後に、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎから得られた健常ドナーのＣＤ８ミクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ−Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した、正の選択を通じて、新鮮ＨＬＡ−Ａ^＊０２白血球除去生成物から、ＣＤ８＋Ｔ細胞を単離した。

単離ＣＤ８＋リンパ球またはＰＢＭＣは、１０％熱不活性化ヒトＡＢ血清（ＰＡＮ−Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ａｉｄｅｎｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｃａｍｂｒｅｘ，Ｃｏｌｏｇｎｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＣＣ Ｐｒｏ，Ｏｂｅｒｄｏｒｌａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、２０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｃａｍｂｒｅｘ）を添加した、ＲＰＭＩ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）からなるＴ細胞培地（ＴＣＭ）中で、使用時まで培養した。２．５ｎｇ／ｍｌのＩＬ−７（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）および１０Ｕ／ｍｌのＩＬ−２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ，Ｎｕｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）もまた、この段階でＴＣＭに添加した。ｐＭＨＣ／抗ＣＤ２８被覆ビーズの作成、Ｔ細胞刺激、および読み取りは、高度に定義された生体外システム内で、刺激条件あたり４種の異なるｐＭＨＣ分子と、読み取り条件あたり８種の異なるｐＭＨＣ分子を使用して実施した。ＡＰＣ負荷およびサイトメトリー読み取りで使用された全てのｐＭＨＣ複合体は、わずかな修正を加えたＵＶ誘導ＭＨＣリガンド交換に由来した。交換によって得られるｐＭＨＣ単量体の量を判定するために、本発明者らは、（Ｒｏｄｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）に記載のストレプトアビジンベースのサンドイッチＥＬＩＳＡを実施した。製造会社（Ｐｅｒｂｉｏ，Ｂｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が推奨する通りにスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドビオチンを使用して、精製共刺激マウスＩｇＧ２ａ抗ヒトＣＤ２８ Ａｂ９．３（Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８７）を化学的にビオチン化した。使用したビーズは、直径５．６μｍのストレプトアビジン被覆ポリスチレン粒子（Ｂａｎｇｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ）であった。

高免疫原性および低免疫原性刺激の対照として使用されるｐＭＨＣは、それぞれ、Ａ^＊０２０１／ＭＬＡ−００１（修飾Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１からのペプチドＥＬＡＧＩＧＩＬＴＶ）およびＡ^＊０２０１／ＤＤＸ５−００１（ＤＤＸ５からのＹＬＬＰＡＩＶＨＩ）であった。

４×１２．５ｎｇの異なるビオチンｐＭＨＣ存在下で、８００，０００個のビーズ／２００μｌを９６ウェルプレート内で被覆して洗浄し、引き続いて２００μｌの容量中で６００ｎｇのビオチン抗ＣＤ２８を添加した。５ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１２（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ）を添加した２００μｌのＴＣＭ中で、１×１０^６のＣＤ８＋Ｔ細胞を２×１０^５の洗浄した被覆ビーズと、３７℃で３〜４日間にわたり同時インキュベートすることで、９６ウェルプレート内で刺激を開始した。次に８０Ｕ／ｍｌのＩＬ−２を添加した新鮮ＴＣＭで培地の半分を交換し、３７℃で３〜４日間にわたり培養を継続した。条件あたり１２の個別のウェルで、この刺激サイクルを合計３回実施した。条件あたり８種の異なるｐＭＨＣ分子を使用するｐＭＨＣ多量体読み取りでは、５種の異なる蛍光色素への共役を包含するわずかな修正を加えて、以前記載されたような（Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）二次元コンビナトリアルコーディングアプローチを使用した。最後に、Ｌｉｖｅ／ｄｅａｄ近赤外染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＣＤ８−ＦＩＴＣ抗体クローンＳＫ１（ＢＤ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、および蛍光性ｐＭＨＣ多量体による細胞の染色によって多量体解析を実施した。解析では、適切なレーザーおよびフィルターを装着したＢＤ ＬＳＲＩＩ ＳＯＲＰ血球計数器を使用した。ペプチド特異的細胞は、全ＣＤ８＋細胞の百分率として計算した。多量体解析の評価は、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ，Ｏｒｅｇｏｎ，ＵＳＡ）を使用して実施した。特定の多量体＋ＣＤ８＋リンパ球の生体外プライミングは、無関係の抑制刺激との比較によって（ｂｙ ｂｙ）検出された。１人の健常ドナーの少なくとも１つの評価可能生体外刺激ウェルが、生体外刺激後に、特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞系を含有することが認められれば、所与の抗原の免疫原性が検出された（すなわちこのウェルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞内に少なくとも１％の特異的多量体＋を含有し、特異的多量体＋細胞の百分率は、陰性対照刺激の中央値の少なくとも１０倍である）。

神経膠芽腫ペプチドの生体外免疫原性
ＨＬＡクラスＩペプチドを試験するために、ペプチド特異的Ｔ細胞系の作成によって生体外免疫原性を実証し得る。本発明の２種のペプチドの、ＴＵＭＡＰ特異的多量体染色後の代表的フローサイトメトリー結果は、対応する陰性対照と共に図４に示される。本発明からの６９ＨＬＡ−Ａ^＊０２０１および５８ＨＬＡ−Ａ^＊２４ペプチドに関する結果は、表５ａおよびｂに要約される。

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Claims (48)

1. 配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９の群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチド、および配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％相同的なそれらの変異配列および薬学的に許容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）それらの塩であって、前記変異体がＴ細胞と前記変異体ペプチドとの交差反応を誘発し、前記ペプチドが完全長ポリペプチドでない、ペプチド。
2. 前記ペプチドまたはそれらの変異体が、ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩの分子に結合する能力を維持し、前記ペプチドにＣＤ４および／またはＣＤ８Ｔ細胞を刺激する能力がある、請求項１に記載のペプチドまたはそれらの変異体。
3. それらのアミノ酸配列が、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９の群に記載の連続する一続きのアミノ酸を含んでなる、請求項１または２に記載のペプチド。
4. 前記ペプチドまたはそれらの変異体が、８〜１００、好ましくは８〜３０、より好ましくは８〜１６のアミノ酸全長を有し、最も好ましくは前記ペプチドが、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９に記載のアミノ酸配列からなり、またはそれから本質的になる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のペプチド。
5. 前記ペプチドが、修飾されおよび／または非ペプチド結合を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチド。
6. 前記ペプチドが、特にＨＬＡ−ＤＲ抗原関連不変鎖（Ｉｉ）のＮ末端アミノ酸を含んでなる、融合タンパク質の一部である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチド。
7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドをエンコードする核酸であって、任意選択的に異種プロモーター配列と結合する、核酸。
8. 請求項７に記載の核酸を発現する能力がある、発現ベクター。
9. 医療で使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチド、請求項７に記載の核酸、または請求項８に記載の発現ベクター。
10. 請求項７に記載の核酸または請求項８に記載の発現ベクターを含んでなり、好ましくは抗原提示細胞または樹状細胞である、宿主細胞。
11. 請求項７に記載の核酸または請求項８に記載の発現ベクターを発現する、請求項１０に記載の宿主細胞を培養するステップと、前記宿主細胞またはその培養液からペプチドを単離するステップとを含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドを生成する方法。
12. ＣＴＬを、適切な抗原提示細胞の表面または抗原提示細胞を模倣する人工コンストラクトの表面に発現される抗原負荷ヒトクラスＩまたはＩＩ ＭＨＣ分子に、前記ＣＴＬを抗原特異的様式で活性化するのに十分な時間にわたり、生体外で接触させるステップを含んでなり、前記抗原が、請求項１〜９のいずれか一項に記載のペプチドである、活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を生成するインビトロ法。
13. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する細胞を選択的に認識する、請求項１２に記載の方法によって生成される活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）。
14. 請求項１３で定義される細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の有効数を患者に投与するステップを含んでなる、その標的細胞が、請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する患者において、標的細胞を死滅させる方法。
15. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチド、好ましくはＭＨＣ分子と結合する請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチドを特異的に認識する、抗体。
16. がんを治療するための、またはがんに対する薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載のペプチド、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載の発現ベクター、請求項１０に記載の細胞、請求項１３に記載の活性化細胞傷害性Ｔリンパ球、または（ｏｔ）請求項１５に記載の抗体の使用であって、前記薬剤が好ましくはワクチンである、使用。
17. 前記がんが、ＰＴＰＲＺ１、ＢＣＡＮ、および／またはＦＡＢＰ７のおよび／または配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９のペプチドがそれに由来する別のタンパク質の過剰発現を示す、星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起膠腫、上衣細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、混合神経膠腫、乏突起星細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫、奇形腫、神経節膠腫、神経節細胞腫、中枢神経節細胞腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ、例えば、髄芽細胞腫、髄上皮腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、脳室上衣芽細胞腫）、松果体実質腫瘍（例えば、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫）、上衣細胞腫、脈絡叢腫瘍、起源不明神経上皮腫瘍（例えば、大脳神経膠腫症、星状芽細胞腫）、神経膠芽腫（、）前立腺腫瘍、乳がん、食道がん、結腸直腸がん、明細胞腎細胞がん、肺がん、ＣＮＳ、卵巣、メラノーマ膵臓がん、扁平上皮がん、白血病髄芽細胞腫、結腸、直腸、胃、腎臓、肺、膵臓、前立腺、皮膚、およびその他の腫瘍から選択される、請求項１６に記載の使用。
18. （ａ）請求項１〜７のいずれか一項に記載のペプチド、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載の発現ベクター、請求項１０に記載の細胞、活性化細胞傷害性Ｔリンパ球、請求項１３に記載のまたは（ｏｔ）請求項１５に記載の抗体を含有する医薬組成物を溶液または凍結乾燥形態で含んでなる容器；
    （ｂ）任意選択的に、前記凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第２の容器；
    （ｃ）任意選択的に、配列番号１〜配列番号１３１からなる群から選択される少なくとももう１つのペプチド、および
    （ｄ）任意選択的に、（ｉ）前記溶液の使用、または（ｉｉ）前記凍結乾燥製剤の再構成および／または使用のための取扱説明書を含んでなるキット。
19. （ｉｉｉ）緩衝液、（ｉｖ）希釈剤、（Ｖ）フィルター、（ｖｉ）針、または（Ｖ）シリンジの１つまたは複数をさらに含んでなる、請求項１８に記載のキット。
20. 前記ペプチドが、配列番号１〜配列番号１９、配列番号４２〜４４、配列番号５０〜配列番号６５、および配列番号７１〜配列番号８８からなる群から選択される、請求項１８または１９に記載のキット。
21. ａ）個々の患者からの腫瘍サンプルによって提示される腫瘍関連ペプチド（ＴＵＭＡＰ）を同定するステップと；
    ｂ）対応する正常組織との比較で、ａ）で同定されたペプチドを、免疫原性および腫瘍中の過剰提示について予備検査されたペプチドの貯蔵庫と比較するステップと；
    （ｃ）前記患者において同定された腫瘍関連ペプチドと関連がある、前記貯蔵庫からの少なくとも１つのペプチドを選択するステップと
    ｄ）ステップｃ）に基づいて個別化ワクチンを製造するステップと
    を含んでなる、個々の患者のための個別化抗がんワクチンを製造する方法。
22. 前記ＴＵＭＡＰが、
    ａ１）前記腫瘍サンプルからの発現データを、前記腫瘍サンプルの組織型に相当する正常組織サンプルからの発現データと比較して、前記腫瘍サンプル中で過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質を同定するステップと；および
    （ａ２）前記発現データを前記腫瘍サンプル中のＭＨＣクラスＩ／またはクラスＩＩ分子と結合するＭＨＣリガンドの配列と相関させて、前記腫瘍によって過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質に由来するＭＨＣリガンドを同定するステップと
    によって同定される、請求項２１に記載の方法。
23. 前記腫瘍サンプルから単離されたＭＨＣ分子から結合ペプチドを溶出させて、前記溶出したリガンドを配列決定することで、ＭＨＣリガンドの配列が同定される、請求項２１または２２に記載の方法。
24. 前記腫瘍サンプルの組織型に対応する前記正常組織が、前記患者から得られる、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 記貯蔵庫に包含されるペプチドが、
    ａ．前記悪性材料からのＨＬＡリガンドが、質量分析法によって同定され；
    ｂ．マイクロアレイによるゲノム規模メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）発現解析を使用して、一連の正常器官および組織と比較して、前記悪性組織（ＧＢＭ）中の遺伝子過剰発現が同定され；
    ｃ．前記同定されたＨＬＡリガンドが、遺伝子発現データと比較され；
    ｄ．ステップｂで検出された選択的に発現されまたは過剰発現される遺伝子によってコードされるペプチドが選択され；
    ｅ．ｍＲＮＡレベルでの過剰発現の関連性が、腫瘍組織上における、ステップｃからの選択されたＴＵＭＡＰの再検出と、健常組織における検出の欠如またはまれな検出によって確認され；
    ｆ．前記選択されたペプチドによる生体内Ｔ細胞応答の誘導が可能かどうかを評価するために、健常ドナーまたは前記患者からのヒトＴ細胞を使用して、生体外免疫原性アッセイが実施される
    ことによって同定される、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記貯蔵庫に包含される前記ペプチドの免疫原性が、生体外免疫原性アッセイ、個々のＨＬＡ結合についての患者免疫モニタリング、ＭＨＣ多量体染色、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイおよび／または細胞内サイトカイン染色を含んでなる方法によって判定される、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記貯蔵庫が、配列番号１〜配列番号１３１からなる群から選択される複数のペプチドを含んでなる、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
28. ｄ）前記個々の患者からの正常な対応する組織と比較して、前記腫瘍サンプルに特有の少なくとも１つの変異を同定し、前記変異と関連があるワクチンへの包含のためにペプチドを選択するステップをさらに含んでなる、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の方法（ｍｅｔｈｏｄ ｍｅｔｈｏｄ）。
29. 前記少なくとも１つの変異が、全ゲノム配列決定によって同定される、請求項２８に記載の方法。
30. 配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％の同一性を有するＨＬＡリガンドに反応性である、Ｔ細胞受容体。
31. 前記アミノ酸配列が、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも（ｔｏ ｌｅａｓｔ）９０％、または少なくとも９５％同一である、請求項３０に記載のＴ細胞受容体。
32. 前記アミノ酸配列が、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９のいずれかを含んでなる、請求項３０または３１に記載のＴ細胞受容体
33. 前記アミノ酸配列が、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９のいずれかからなる、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載のＴ細胞受容体。
34. （ａ）配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列；および
    （ｂ）ＨＬＡ−ＤＲ抗原関連不変鎖（Ｉｉ）のＮ末端アミノ酸１〜８０
    を含んでなる、融合タンパク質。
35. 前記（ａ）のアミノ酸配列が、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９と少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％同一である、請求項３４に記載の融合タンパク質。
36. 前記（ａ）のアミノ酸配列が、配列番号１〜配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４〜１２９を含んでなる、請求項３５に記載の融合タンパク質。
37. （ａ）請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチド；
    （ｂ）請求項３０〜３３のいずれか一項に記載のＴ細胞受容体；または
    （ｃ）請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の融合タンパク質
    をエンコードする核酸。
38. ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＲＮＡまたはそれらの組み合わせである、請求項に３７記載の核酸。
39. 請求項３７または３８に記載の核酸を含んでなる、発現ベクター。
40. 請求項３７または３８に記載の核酸、または請求項３９に記載の発現ベクターを含んでなる、宿主細胞。
41. 例えば樹状細胞などの抗原提示細胞である、請求項４０に記載の宿主細胞。
42. （ａ）請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチド；または（ｂ）請求項３０〜３３のいずれか一項に記載のＴ細胞受容体；または（ｃ）請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の融合タンパク質を生成する方法であって、請求項４１に記載の宿主細胞を培養するステップと、前記宿主細胞および／またはその培養液から前記ペプチド、前記Ｔ細胞受容体、または前記融合タンパク質を単離するステップとを含んでなる、方法。
43. ＣＴＬを、適切な抗原提示細胞の表面に発現される抗原負荷ヒトクラスＩまたはＩＩ ＭＨＣ分子に、前記ＣＴＬが抗原特異的様式で活性化するのに十分な時間にわたり、生体外で接触させるステップを含んでなり、前記抗原が、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドである、活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を生成するインビトロ法。
44. 前記抗原が、十分な量の前記抗原を抗原提示細胞に接触させることで、適切な抗原提示細胞の表面に発現されるクラスＩまたはＩＩ ＭＨＣ分子上に負荷される、請求項４３に記載の方法。
45. 前記抗原提示細胞が、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記ペプチドを発現する能力がある発現ベクターを含んでなる、請求項４４に記載の方法。
46. 請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法によって生成される、活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）。
47. 前記患者に請求項４６に記載の細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の有効数を投与するステップを含んでなる、患者において標的がん細胞を死滅させる方法。
48. 薬剤としての、または薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチド、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載のＴ細胞受容体、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の融合タンパク質、請求項３７または３８に記載の核酸、請求項３９に記載の発現ベクター、請求項４０または４１に記載の宿主細胞、または請求項４６に記載の活性化細胞傷害性Ｔリンパ球の使用。