CN111303244B - 几种神经元和脑肿瘤的个性化免疫疗法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于免疫治疗方法的肽、核酸和细胞。特别是，本发明涉及癌症的免疫疗法。本发明还涉及单独使用或与其他肿瘤相关肽(刺激抗肿瘤免疫反应疫苗复合物的活性药物成分)联合使用的肿瘤相关细胞毒性T辅助细胞(CTL)肽表位。本发明涉及肽序列及其变体，它们源自可用于引发抗肿瘤免疫反应的疫苗组合物中的人肿瘤HLA‑I类和II类分子。

Description

几种神经元和脑肿瘤的个性化免疫疗法

本申请是申请日为2014年11月3日、中国申请号为2014800596785、 发明名称为“几种神经元和脑肿瘤的个性化免疫疗法”的发明申请的分 案申请。

本发明涉及用于免疫治疗方法的肽、核酸和细胞。特别是，本发明涉及 癌症的免疫疗法。本发明还涉及单独使用或与其他肿瘤相关肽(刺激抗肿瘤 免疫反应疫苗复合物的活性药物成分)联合使用的肿瘤相关细胞毒性T辅助 细胞(CTL)肽表位。本发明涉及特定肽序列及其变体(源自可用于引发抗肿瘤 免疫反应的疫苗组合物中的人肿瘤HLA-I类和II类分子)以及提供人所需要的 最佳疫苗的一种方法。

发明背景

神经胶质瘤是源自神经系统胶质细胞的脑肿瘤。神经胶质细胞 (Glialcell)，通常称为神经胶质(neuroglia)或简单地称为胶质(glia)，是提供支 持和营养、保持动态平衡、形成髓鞘和参与神经系统信号传输的非神经元细 胞。神经胶质瘤的两个最重要的亚群为星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，根据 其来源的正常胶质细胞类型(分别为星形胶质细胞和少突胶质细胞)而得名。多形性胶质母细胞瘤(以下简称胶质母细胞瘤)属于星形细胞瘤的亚群，是成 人中最常见的恶性脑肿瘤，约占所有恶性脑肿瘤的40％，约占胶质瘤的50％。它对中枢神经系统有很强的侵袭性，是所有胶质瘤中恶性水平最高(IV级)的 肿瘤。由于神经影像学、显微外科学、各种治疗方案(如替莫唑胺或放射)的进步，在该疾病的治疗方法上已经取得了稳步发展，虽然如此，胶质母细胞 瘤仍无法治愈。该类型的脑肿瘤致死率非常高：自首次确诊后的预期平均存 活时间为9至12个月。在1986年到1990年的观察期，其5年存活率为8.0％。截 至目前，激进治疗，包括肿瘤全切除，治疗后五年存活率仍然不足10％。因 此，医学上对替代性且有效治疗方法有着强烈的需求。

胶质母细胞瘤的肿瘤细胞是脑肿瘤中分化最低的肿瘤细胞，所以，肿瘤 细胞很可能迁移和增殖，并且具有高度的浸润性，从而导致预后非常差。由 于胶质母细胞瘤在大脑中呈快速、侵袭性及浸润性生长，因此会导致死亡。 浸润性生长模式导致这些肿瘤具有不可切除的特性。同时，胶质母细胞瘤对放疗、化疗也具有相对的抗性，因此，治疗后复发率高。此外，在手术切除 和放疗后，肿瘤细胞的免疫反应对彻底消除肿瘤细胞无效。

胶质母细胞瘤分为原发性胶质母细胞瘤(初始肿瘤)和继发性胶质母细 胞瘤，这取决于在未分化星形胶质细胞或胶质前体细胞的恶性转化期间基因 机制上的差异。继发性胶质母细胞瘤发生在最大年龄为45岁的较年轻的人群 中。平均在4到5年期间，继发性胶质母细胞瘤从低级别的星形细胞瘤发展为 未分化的星形细胞瘤。相比之下，原发性胶质母细胞瘤主要发生在较年长的 人群中，平均年龄为55岁。一般来说，原发性胶质母细胞瘤作为暴发性胶质母细胞瘤而发生，特点是在3个月内就可从无任何临床或病理异常状态进展为胶质母细胞瘤(Pathology and Genetics of the Nervous Systems. 29-39(IARCPress,Lyon,France,2000))。

胶质母细胞瘤沿有髓神经迁移并在中枢神经系统中广泛扩散。在大多数 情况下，手术治疗持续疗效有限。恶性胶质瘤细胞通过产生免疫抑制物、削 弱T细胞的增殖以及免疫刺激因子IL-2的产生，从而从宿主免疫系统侦测中逃逸。

颅内肿瘤可发生于中枢神经系统(CNS)的任何结构或细胞类型，包括脑、 脑膜、脑垂体、头骨、甚至残留的胚胎组织。在美国，原发性脑肿瘤的总体 年发病率是每10万人中有14例。最常见的原发性脑肿瘤为脑膜瘤，占所有原 发性脑肿瘤的27％，以及胶质母细胞瘤，占所有原发性脑肿瘤的23％(而成人 中，胶质母细胞瘤占恶性脑瘤的40％)。这些肿瘤中，很多都具有侵袭性，并 且级别高。原发性脑肿瘤是儿童中最常见的实体瘤，在儿童中，是仅次于白血病的第二位最常见癌症死亡原因。

如今，对胶质母细胞瘤患者有效治疗方法的探究工作仍在进行。对于对 抗这些肿瘤细胞的免疫疗法或通过征募免疫系统的治疗方法已经进行了研 究。

一项多肽疫苗IMA950的临床试验正在进行，该试验由immatics biotechnologies(宾根，德国)在英国进行。疫苗中的肽完全为HLA-A*02肽。

对于胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤以及表现出过度表达本发明蛋白的其 它肿瘤仍然需要有效且安全的新治疗方案，从而在不使用化疗药物或其它可 能导致严重副作用的药物的情况下，增强有其他HLA等位基因或等位基因 组合患者的安康。

发明摘要

在本发明的第一方面，本发明涉及一种肽，包含选自SEQ ID No.1至SEQ IDNo.49、SEQ ID No.71和SEQ ID No.74至129的组的一个氨基酸序列、以及该序列的与SEQID No.1至SEQ ID No.49、SEQ ID No.71和SEQ ID No.74至129具有至少90％同源的变体序列(其中所述变体诱导T细胞与所述 肽发生交叉反应)或其药用盐(其中所述肽不是全长多肽)。

本发明进一步涉及本发明的一种肽，包含选自SEQ ID No.1至SEQ ID No.49、SEQID No.71和SEQ ID No.74至129的组的一个序列、或与SEQ ID No.1至SEQ ID No.49、SEQID No.71和SEQ ID No.74至129具有至少90％ 同源性的变体序列，其中所述肽或变体的总长度在8至100个之间、优选为 8至30个、最优选为8至14个氨基酸。

下表显示了根据本发明的肽、它们各自的SEQ ID NO、以及这些肽的可 能源蛋白。表1a、1b和1c中所有的肽与HLA-A*02等位基因、表1d和1e 中的肽与HLA-DR等位基因结合。

表1d和1e中的II类肽尤其有利于治疗过度表达和/或过度提呈多肽 BCAN、BIRC5和/或PTPRZ1的癌症。

表1a：本发明中的肽

S*＝可选磷酸丝氨酸

表1b：本发明中的其他肽

序列ID号	肽代码	序列	源蛋白
				42	USP11-001	MLFGHPLLVSV	USP11
43	EIF4E-001	RLISKFDTV	EIF4E
				44	PLEKHA4-001	LLQDRLVSV	PLEKHA4
45	CCT-001	TLLAAEFLKQV	CCT7
				46	NOC4-001	LTAPPEALLMV	NOC4L
47	MAP1B-001	FLDSKFYLL	MAP1B
				48	CHCHD2-005	KLCEGFNEV	CHCHD2
49	SOX-001	KLADQYPHL	SOX8/SOX9/SOX10

表1c：胶质母细胞瘤过度表达的其他肽

表1d：本发明的MHC-II类肽

序列ID号	肽代码	序列	源蛋白
				71	BCA-005	VKVNEAYRFRVALPAYPA	BCAN

表1e：其他的MHC-II类肽

序列ID号	肽代码	序列	源蛋白
				72	BIR-002	TLGEFLKLDRERAKN	BIRC5
73	PTP-010	EIGWSYTGALNQKN	PTPRZ1

表2a和b显示了根据本发明的其他肽、它们各自的SEQ ID NO、以及 可能产生这些肽的源蛋白。表2中所有的肽均与HLAA*24等位基因结合。

表2a：本发明中的其他肽

根据SEQ ID NO101的肽可衍生于以下任一蛋白：PCDHGA12、 PCDHGC3、PCDHGC5、PCDHGC4、PCDHGB7、PCDHGB6、PCDHGB5、 PCDHGB3、PCDHGB2、PCDHGB1、PCDHGA11、PCDHGA10、PCDHGA9、 PCDHGA7、PCDHGA6、PCDHGA5、PCDHGA4、PCDHGA3、PCDHGA2、 PCDHGA、PCDHGB4或PCDHGA8。根据SEQ ID NO109的肽是 EVPSKOCVS的移码；chr19，2+框架：57954686-57954712。W⁺⁴：犬尿氨酸 ((S)-2-氨基-4-(2-氨基苯基)-4-氧代-丁酸)。根据SEQ ID NO：99的肽是TXN2 的第一内含子(由匹配EST，BG169743.1支持)的一部分。

表2b：胶质母细胞瘤过度表达的其他肽

序列ID号	肽代码	序列	源蛋白
				130	ASPM-002	SYNPLWLRI	ASPM
131	SMC4-001	HYKPTPLYF	SMC4

表2c：基于在所述适应症中过度表达和/或过度提呈的本发明肽的其他适 应症(例如，有待治疗的癌症)

因此，本发明的另一个优选方面涉及本发明中肽的用途，优选为联合用 于免疫治疗如上表2c中列出的癌性疾病，其类似于对胶质母细胞瘤的用途。

本发明的肽具有与主要组织相容性复合体(MHC)I或II类分子结合的能 力。

本发明进一步涉及本发明中的肽，其中所述肽系由或基本系由根据SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129的一个氨 基酸序列组成。

本发明进一步涉及本发明的肽，其中所述肽被修饰和/或包含非肽键。

本发明进一步涉及本发明的肽，其中该肽为融合蛋白的一部分，特别是 融合至HLA-DR抗原相关不变链(Ii)的N-端氨基酸。

本发明进一步涉及一种核酸，其编码本发明的肽。

本发明进一步涉及一种本发明的核酸，为DNA、cDNA、PNA、RNA， 也可能为其组合物。

本发明进一步涉及一种能表达本发明核酸的表达载体。

本发明进一步涉及本发明的一种肽、本发明的一种核酸或本发明的一种 药用表达载体。

本发明进一步涉及本发明的抗体。

本发明进一步涉及本发明的sTCR。

本发明进一步涉及含本发明核酸或前述表达载体的一种宿主细胞。

本发明进一步涉及为一种抗原提呈细胞的本发明宿主细胞。本发明进一 步涉及本发明的宿主细胞，其中抗原提呈细胞为树突细胞。

本发明进一步涉及配制本发明一种肽的一种方法，该方法包括培养本发 明的宿主细胞和从宿主细胞或其培养基中分离肽。

本发明进一步涉及一种体外制备激活的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的方 法，该方法包括将CTL与载有抗原的人I或II类MHC分子进行体外连接， 这些分子在合适的抗原提呈细胞表面表达足够的一段时间从而以抗原特异 性方式激活CTL，其中所述抗原为本发明的任何一种肽。

本发明进一步涉及本发明中的方法，其中抗原通过与足够量的含抗原提 成细胞的抗原结合被载入表达于合适抗原提呈细胞表面的I或II类MHC分 子。

本发明进一步涉及本发明的方法，其中抗原提呈细胞由能表达含SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129的表达载 体或与SEQ ID NO.1至SEQID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至 129具有至少90％同源的变体序列或所述变体氨基酸序列。

本发明进一步涉及以本发明方法制备的激活细胞毒性T淋巴细胞 (CTL)，该淋巴细胞有选择性地识别一种细胞，该细胞异常表达含一种本发 明氨基酸序列的多肽。

本发明进一步涉及一种杀伤患者靶细胞的方法，其中患者的靶细胞异常 表达含本发明任何氨基酸序列的多肽，该方法包括给予患者本方法有效量的 毒性T淋巴细胞(CTL)。

本发明进一步涉及任何所述肽、本发明的一种核酸、本发明的一种表达 载体、本发明的一种细胞、本发明的一种抗体、或本发明一种作为药剂或制 造药剂的激活细胞毒性T淋巴细胞的用途。

本发明进一步涉及一种本发明的用途，其中所述药剂为一种疫苗。本发 明进一步涉及一种本发明的用途，其中药剂可有效抗癌。

本发明进一步涉及一种基于本发明肽的特定标志物蛋白和生物标志物， 其可用于诊断和/或判断胶质母细胞瘤的预后。

此外，本发明涉及这些供癌症治疗使用的新靶点。

此外，本发明涉及一种为一组特定等位基因的患者群和/或特定患者提 供和制造疫苗的方法。

即，本发明进一步涉及根据SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ IDNO.74至129的本发明中的一种肽、本发明的一种核酸或本发明的一种药用表达载体。

本发明还涉及本发明中所述根据选自SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、 SEQ IDNO.71和SEQ ID NO.74至129序列的一种肽的特异性抗体及其制备 方法。

本发明进一步涉及T细胞受体(TCR)(特别是可溶性TCR(sTCR)的靶向 作用，尤其是特异性靶向作用)，一种根据选自SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ IDNO.74至129序列的一种肽和/或本发明中 所述肽与MHC的复合物，及其制备方法。

本发明进一步涉及含本发明核酸或前述表达载体的一种宿主细胞。本发 明进一步涉及为一种抗原提呈细胞的本发明宿主细胞。本发明进一步涉及本 发明的宿主细胞，其中抗原提呈细胞为树突细胞。

本发明进一步涉及配制本发明一种肽的一种方法，该方法包括培养本发 明的宿主细胞和从宿主细胞或其培养基中分离肽。

本发明进一步涉及一种体外制备激活的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的方 法，该方法包括将CTL与载有抗原的人I或II类MHC分子进行体外连接， 这些分子在合适的抗原提呈细胞表面表达足够的一段时间从而以抗原特异 性方式激活CTL，其中所述抗原为本发明的任何一种肽。

本发明进一步涉及本发明中的方法，其中抗原通过与足够量的含抗原提 成细胞的抗原结合被载入表达于合适抗原提呈细胞表面的I或II类MHC分 子。本发明进一步涉及本发明的方法，其中抗原提呈细胞由能表达含至少一 个选自SEQ ID NO.1至SEQ IDNO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至 129的序列所述肽的表达载体、或其变体氨基酸序列组成。

本发明进一步涉及以本发明方法制备的所述激活细胞毒性T淋巴细胞 (CTL)，该淋巴细胞有选择性地识别一种细胞，该细胞异常表达含一种本发 明氨基酸序列的多肽。

本发明进一步涉及一种杀伤患者靶细胞的方法，其中患者的靶细胞异常 表达含本发明任何氨基酸序列(即，至少一个选自SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129的序列)的多肽，该方法包括 给予患者本方法有效量的毒性T淋巴细胞(CTL)。

本发明进一步涉及本发明任何所述肽、本发明的一种核酸、本发明的一 种表达载体、本发明的一种宿主细胞或细胞、或本发明一种作为药剂或制造 药剂的激活细胞毒性T淋巴细胞的用途。本发明进一步涉及一种本发明的用 途，其中所述药剂为一种疫苗。

本发明进一步涉及一种基于本发明肽的特定标志物蛋白和生物标志物， 其可用于诊断和/或判断血液恶性肿瘤，特别是慢性淋巴性白血病(CLL)细 胞。

此外，本发明涉及这些供癌症治疗使用的新靶点。

另外，本发明涉及一种方法，用于制造个性化抗癌疫苗，其包括本发明 的至少一种肽、本发明的一种核酸、本发明的一种表达载体、本发明的一种 宿主细胞或细胞、或本发明中设计并配制用于个体患者的活化细胞毒性T淋 巴细胞，其中所述设计包括使用患者和/或患者组和/或癌症特定的预先选定 和/或预先筛选的肿瘤相关肽的数据库(“存储库”)。

本发明的肽可用于产生、生产和开发本发明MHC/肽复合物的特定抗体 (即，包括至少一种选自SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和 SEQ ID NO.74至129的序列)。这些抗体可用于治疗，使毒素或放射性物质靶向作用于病变组织，例如，肿瘤。这些抗体的另一用途是为了成像之目的 (如PET)将放射性核素靶向病变组织。

因此，本发明的另一方面是提出产生特异性结合至与HLA限制性抗原 络合的I或II类人主要组织相容性复合体(MHC)的一种重组抗体的方法(即， 包括至少一种选自SEQID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129的序列)，该方法包括：用可溶形式的与HLA限制性抗原络合 的(MHC)I或II类分子对包含表达所述主要组织相容性复合体(MHC)I或II 类的基因工程非人哺乳动物进行免疫；将mRNA分子与产生所述非人哺乳动物细胞的抗体分离；产生一个噬菌体显示库，显示由所述mRNA分子编 码的蛋白分子；以及将至少一个噬菌体与所述噬菌体显示库分离，所述的至 少一个噬菌体显示所述抗体特异性地结合至与HLA限制性抗原络合的所述人主要组织相容性复合体(MHC)I或II类。

本发明的另一方面提出一种抗体，其特异性结合至与一种HLA限制性 抗原络合的I或II类人主要组织相容性复合体(MHC)，其中该抗体优选为多 克隆抗体、单克隆抗体、双特异性抗体和/或嵌合抗体。

因此，本发明的另一方面涉及生产特异性结合至与HLA限制性抗原络 合的I或II类人主要组织相容性复合体(MHC)的一种抗体的方法(即，包括至 少一种选自SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74 至129的序列)，该方法包括：用可溶形式的与HLA限制性抗原络合的(MHC) I或II类分子对包含表达所述主要组织相容性复合体(MHC)I或II类的基因 工程非人哺乳动物进行免疫；将mRNA分子与产生所述非人哺乳动物细胞 的抗体分离；产生一个噬菌体显示库，显示由所述mRNA分子编码的蛋白分子；以及将至少一个噬菌体与所述噬菌体显示库分离，所述的至少一个噬 菌体显示所述抗体可特异性地结合至与HLA限制性抗原络合的所述人主要 组织相容性复合体(MHC)I或II类。产生此类抗体和单链I类主要组织相容 性复合物的各种方法，以及其它工具。

本发明的另一方面提出了制备识别本发明特异性肽-MHC复合物的可溶 性T细胞受体的一种方法。这种可溶性T细胞受体可从特异性T细胞克隆 中产生，并且它们的亲和力可以通过互补决定区靶向诱变而增加。

是否能刺激免疫反应取决于是否存在被宿主免疫系统视为异物的抗原。 发现肿瘤相关抗原的存在增加了运用宿主免疫系统干预肿瘤生长的可能性。 目前，针对癌症免疫治疗，正在探索利用免疫系统的体液和细胞进行免疫的 各种机制。

细胞免疫反应的特定元素能特异性地识别和破坏肿瘤细胞。从肿瘤浸润 细胞群或外周血中分离出的细胞毒性T-细胞(CTL)表明，这些细胞在癌症的 天然免疫防御中发挥了重要作用。特别是CD8阳性T细胞在这种反应中发 挥重要作用，TCD8⁺能识别通常8至10个源自蛋白或位于细胞质的缺损核 糖体产物(DRIP)的氨基酸残基的主要组织相容性复合体(MHC)所载的肽中 所含的I类分子。人MHC分子也称为人白细胞-抗原(HLA)。

MHC分子有两类：大部分有细胞核的细胞上都可发现的MHC-I类分子。 MHC分子分别由一条α重链和β-2-微球蛋白(MHC-I类受体)或一条α和一 条β链(MHC-II类受体)组成。其三位构造形成一个结合槽，用于与肽进行非共价相互作用。MHC-I类分子提呈主要为内源性的蛋白、DRIPS和较大肽裂 解生成的肽。MHCII类分子主要发现于专业抗原提呈细胞(APC)上，并且主要提呈在内吞作用过程中由APC占据并且随后被加工的外源性或跨膜蛋白的肽。肽和MHCI类分子的复合体由负载相应TCR(T细胞受体)的CD8阳性 细胞毒性T淋巴细胞进行识别，而肽和MHCII类分子的复合体由负载相应 TCR的CD4阳性辅助T细胞进行识别。因此，TCR、肽和MHC按照1:1:1 的化学计量呈现，这一点已是共识。

CD4阳性辅助T细胞在诱导和维持CD8阳性细胞毒性T细胞的有效反 应中发挥重要作用(Wang and Livingstone,2003；Sunand Bevan,2003；Shedlock and Shen,2003)。肿瘤相关抗原(TAA)衍生的CD4阳性T细胞表位的识别对 开发能引发抗肿瘤免疫反应的药物产品可能非常重要(Kobayashi et al.,2002； Qin et al.,2003；Gnjatic et al.,2003)。在肿瘤部位，T辅助细胞维持着对CTL 友好的细胞因子环境(Qin and Blankenstein,2000；Mortara et al.,2006)并吸引效应细胞，如CTL、NK细胞、巨噬细胞(Marzo et al.,2000；Hwang et al.,2007)。

在没有炎症的情况下，MHCII类分子的表达主要局限于免疫系统细胞， 尤其是专业抗原提呈细胞(APC)，例如，单核细胞、单核细胞源性细胞、巨 噬细胞、树突状细胞。出人意料的是，在癌症患者的肿瘤细胞中发现有MHCII 类分子的表达(Dengjel et al.,2006)。

哺乳动物(如小鼠)模型显示，即使没有细胞毒性T淋巴细胞(CTL)效应 细胞(如，CD8阳性T淋巴细胞)，CD4阳性T细胞也能通过分泌干扰素-γ (IFNγ)。

此外，研究还显示，由于CD4阳性T细胞可从由HLAII类分子提呈的 肿瘤相关抗原中识别出肽，因此能够通过诱导抗体(Ab)反应而阻止肿瘤进展 (Kennedy et al.,2003)。

与结合至HLAI类分子的肿瘤相关肽相反，迄今只有少量的肿瘤相关抗 原(TAA)的II类配体获得描述。

因为HLAII类分子的组成性表达通常仅限于免疫系统细胞，所以直接从 原发性肿瘤中分离II类肽被认为是不可能的。然而，Dengjel等人最近成功地在肿瘤中直接识别了多个MHCII类表位(WO2007/028574,EP1760088B1； Dengjel et al.,2006)。

肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞所识别的抗原，即它们的表位，可以是 源自所有蛋白类型的分子，如酶、受体、转录因子等，它们在相应肿瘤的细 胞中被表达，并且与同源未变的细胞相比，其表达上调。

由于CD8依赖型和CD4依赖型这两种反应共同并协同地促进抗肿瘤作 用，因此，确定和表征由CD8+CTL(配体：MHCI类分子+肽表位)或CD4阳 性T辅助细胞(配体：MHCII类分子)识别的肿瘤相关抗原对开发肿瘤疫苗非 常重要。

本发明还涉及一种很有用的MHC-II类肽(参见SEQ ID NO71)。这种肽 对于胶质母细胞瘤和过度表达和/或过度提呈BCAN的其他癌症有用。

对于触发(引发)细胞免疫反应的肽，它必须与MHC分子结合。这一过 程依赖于MHC分子的等位基因以及肽氨基酸序列的特异性多态性。MHC-I 类-结合肽的长度通常为8-12个氨基酸残基，并且在其与MHC分子相应结 合沟槽相互作用的序列中通常包含两个保守残基(“锚”)。这样，每个MHC 的等位基因都有“结合基序”，从而确定哪些肽能与结合沟槽特异性结合。

在MHC-I类依赖性免疫反应中，肽不仅能与肿瘤细胞表达的某些MHC-I 类分子结合，而且它们还必须能被T细胞特异性T细胞受体(TCR)识别。

肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞所识别的抗原，即它们的表位，可以是 源自所有蛋白类型的分子，如酶、受体、转录因子等，它们在相应肿瘤的细 胞中被表达，并且与同源未变的细胞相比，其表达上调。

目前将肿瘤相关肽分类为以下主要几组：

a)癌-睾丸抗原：T细胞能够识别的最先确认的TAA属于这一类抗原， 由于其成员表达于组织学相异的人肿瘤中、正常组织中、仅在睾丸的精母细 胞/精原细胞中、偶尔在胎盘中，因此，它最初被称为癌-睾丸(CT)抗原。由 于睾丸细胞不表达HLAI类和II类分子，所以，在正常组织中，这些抗原不 能被T细胞识别，因此在免疫学上可考虑为具有肿瘤特异性。CT抗原大家 熟知的例子是MAGE家族成员或NY-ESO-1。

b)分化抗原：肿瘤和正常组织(肿瘤源自该组织)都含有TAA，大多数 TAA发现于黑色素瘤和正常黑色素细胞中。许多此类黑色素细胞谱系相关 蛋白参与黑色素的生物合成，因此这些蛋白不具有肿瘤特异性，但是仍然被 广泛用于癌症的免疫治疗。例子包括，但不仅限于，黑色素瘤的酪氨酸酶和 Melan-A/MART-1或摄护腺癌的PSA。

c)过度表达的TAA：在组织学相异的肿瘤中以及许多正常组织中都检测 到了基因编码被广泛表达的TAA，一般表达水平较低。有可能许多由正常 组织加工和潜在提呈的表位低于T细胞识别的阈值水平，而它们在肿瘤细胞 中的过度表达能够通过打破先前确立的耐受性而引发抗癌反应。这类TAA 的典型例子为Her-2/neu、生存素、端粒酶或WT1。

d)肿瘤特异性抗原：这些独特的TAA产生于正常基因(如β-catenin、 CDK4等)的突变。这些分子变化中有一些与致瘤性转化和/或进展相关。肿 瘤特异性抗原一般可在不对正常组织带来自体免疫反应风险的情况下诱导 很强的免疫反应。另一方面，这些TAA在多数情况下只与其上确认了有TAA 的确切肿瘤相关，并且通常在许多个体肿瘤之间并不都共享TAA。

e)由异常翻译后修饰产生的TAA：此类TAA可能由肿瘤中既不具有特 异性也不过度表达的蛋白产生，但其仍然具有肿瘤相关性(该相关性由主要 对肿瘤具有活性的翻译后加工所致)。此类TAA产生于变糖基化模式的改变， 导致肿瘤产生针对MUC1的新型表位或在降解过程中导致诸如蛋白拼接的 事件，这可能具有也可能不具有肿瘤特异性。

f)肿瘤病毒蛋白：这些TTA是病毒蛋白，可在致癌过程中发挥关键作用， 并且由于它们是外源蛋白(非人源蛋白)，所以能够激发T细胞反应。这类蛋 白的例子有人乳头状瘤16型病毒蛋白、E6和E7，它们在宫颈癌中表达。

对于被细胞毒性T淋巴细胞识别为肿瘤特异性抗原或相关性抗原以及 用于治疗的蛋白质，必须具备特殊的条件。该抗原应主要由肿瘤细胞表达， 而不由正常健康组织表达，或表达数量相对较少；或在另一实施方案中，与 正常健康组织相比，肿瘤细胞应该过度提呈肽。更为适宜的情况是，该相应抗原不仅出现于一种肿瘤中，而且浓度(即每个细胞的相应肽拷贝数目)高。 肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原往往是源自直接参与因细胞周期控制或凋 亡抑制中的一项功能而发生的正常细胞向肿瘤细胞转化的蛋白。另外，这些直接导致转化事件的蛋白的下游靶标可能会被上调，因此可能与肿瘤间接相 关。这些间接肿瘤相关抗原也可能是预防接种方法的靶标。在这两种情况中， 至关重要的是，都要存在抗原氨基酸序列的表位，所以这种来自肿瘤相关抗 原的肽(“免疫原性肽”)可导致体外或体内T细胞反应。

基本上，任何能与MHC分子结合的肽都可能充当一个T细胞表位。诱 导体外或体内T细胞反应的前提是存在具有相应TCR的T细胞并且不存在 对该特定表位的免疫耐受性。

因此，TAA是肿瘤疫苗研制的起点。识别和表征TAA的方法基于对患 者或健康受试者CTL的使用情况，或基于肿瘤与正常组织肽之间差别转录 特性或差别表达模式的产生。

然而，对肿瘤组织或人肿瘤细胞株中过度表达或选择性表达的基因的识 别并不提供在免疫疗法中使用这些基因所转录抗原的准确信息。这是因为， 有着相应TCR的T细胞必须要存在而且对这个特定表位的免疫耐受性必须不存在或为最低水平，因此，这些抗原的表位只有一部分适合这种应用。因 此，在本发明的一非常优选的实施例中，只选择那些针对可发现功能性和/ 或增殖性T细胞情况的过量提呈或选择性提呈肽，这一点非常重要。这种功 能性T细胞被定义为在以特异性抗原刺激后能够克隆地扩展并能够执行效 应子功能(”效应子T细胞”)的T细胞。

在本发明的TCR和抗体下，潜在肽的免疫原性是次要的。对于本发明 的TCR和抗体，提呈是决定性因素。

辅助T细胞在编排抗肿瘤免疫的CTL效应子功能中发挥着重要作用。 触发T_H1细胞反应的辅助T细胞表位支持CD8阳性杀伤T细胞的效应子功 能，其中包括直接作用于肿瘤细胞的细胞毒性功能(该类肿瘤细胞表面显示 有肿瘤相关肽/MHC复合体)。这样，肿瘤相关T辅助细胞表位单独使用或与其它肿瘤相关肽结合使用可作为刺激抗肿瘤免疫反应的疫苗化合物的活性 药物成分。

针对其他癌症的用途在本发明肽的以下潜在多肽描述中进行披露。

半胱氨酸和甘氨酸富含蛋白2(CSRP2)

CSRP2是CSRP基因家族的一个成员，编码一组LIM结构域蛋白质， 其可能参与对于发展和细胞分化重要的调节过程。CSRP2被映射至染色体亚 带12q21.1，在各种肿瘤类型中，该区域经常受缺失或破坏事件影响 (Weiskirchen et al.,1997)。CSRP2的表达在肝细胞癌(HCC)的中度分化肿瘤 中显著上升。CSRP2可能与HCC的分化有关(Midorikawa etal.,2002)。

溶质载体家族10(钠/胆汁酸转运蛋白家族)成员4(SLC10A4)

基因SLC10A4编码一种最近描述的载体蛋白，其存在于胆碱能和单胺 能神经元的突触前端(Zelano et al.,2013)。SLC10A4mRNA在人体组织中普遍 表达，在大脑、胎盘和肝脏中mRNA表达水平最高。在SLC10A4转染CHO 细胞中，免疫印迹分析和免疫荧光染色方法证明了质膜和细胞内区室表达 49-kDa蛋白(Splinter et al.,2006)。SLC10A4可能参与神经递质或肥大细胞介 质的囊泡存储或胞吐作用(Claroda et al.,2013)。

ELOVL脂肪酸延长酶2(ELOVL2)

ELOVL2是哺乳动物微粒ELOVL脂肪酸酶家族的一员，其参与氧化应 激诱导和脂质生物合成，并负责极长链脂肪酸(包括哺乳动物各种细胞功能 所需的多不饱和脂肪酸(PUFA))的延长(Aslibekyan et al.,2012；Zadravec et al., 2011)。具体来说，ELOVL2是一种在睾丸中形成极长多不饱和脂肪酸的主要酶(Casado et al.,2013)。缺乏ELOVL2已被证明与精子形成的完整阻滞相 关，输精管仅显示精原细胞和初级精母细胞，无进一步的生发细胞(Zadravec et al.,2011)。ELOVL2显示甲基化逐步增加，从生命的第一阶段开始并似乎 是衰老的一个非常有前途的生物标志物(Garagnani et al.,2012)。据报告，其 在肝细胞癌中上调(Zekri et al.,2012)。

转移抑制因子1样(MTSS1L)

中枢神经系统发育过程中，放射状胶质细胞在神经元迁移、轴突导向和 神经形成中发挥着关键作用。最近的一项研究发现，MTSS1L(别名ABBA) 在放射状胶质细胞中作为肌动蛋白和细胞质膜动力学的新调节因子。有趣的 是，在放射状胶质样C6-R细胞中ABBA定位至质膜和肌动蛋白细胞骨架之间的界面，并且其消耗导致细胞膜动力学和过程扩展缺陷(Saarikangas et al., 2008)。GFP标记ABBA在小鼠成纤维细胞(NIH3T3细胞)中过度表达增强了 膜皱褶和板状伪足的PDGF介导形成。一些数据表明，膜变形牵涉全长ABBA 和Rac1的之间的相互作用(Zheng etal.,2010)。

蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，Z多肽1(PTPRZ1)

PTPRZ1(蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，Z多肽1)是受体型蛋白酪氨酸磷 酸酶家族的一员，编码一次通过(single-pass)I型膜蛋白，该被编码蛋白含两 个细胞质酪氨酸蛋白磷酸酶区域，一个α-碳酸酐酶区域和一个纤维连接蛋白 III型区域。PTPRZ1主要表达于神经系统，并由胶质祖细胞和星形胶质细胞 合成(Canoll et al.,1993；Milev et al.,1994；Engel et al.,1996；Meyer-Puttlitz et al.,1996；Sakurai et al.,1996)。PTPRZ1在GBM中过度表达，且被认为参与 GBM细胞运动(Muller et al.,2003；Ulbricht et al.,2003；Lu et al.,2005；Wellstein, 2012)。此外，PTRPZ1在胶质母细胞瘤中经常发生基因组DNA水平的扩增 (Mulholland et al.,2006)。在星形细胞瘤中，PTPRZ1表达水平增加也与不良临床预后相关(Ulbricht et al.,2003)。通过siRNA转染对抗PTPRZ1表达在体 外和体内抑制神经胶质瘤生长(Ulbricht et al.,2006)。

驱动蛋白家族成员1A(KIF1A)

KIF1A是驱动蛋白3家族的单体动力蛋白。它被认为脑特异性蛋白，其 基本功能涉及神经元中突触小泡的快速顺行轴突运输。KIF1A对神经元的功 能和存活至关重要(Hirokawa and Noda,2008)。KIF1A异常甲基化是一种常见 事件，见于不同类型癌症中，如头颈部鳞状细胞癌(Demokan et al.,2010；Kaur et al.,2010；Loyo et al.,2011；Pattani et al.,2010；Guerrero-Preston et al.,2011)、 肺癌(Loyo et al.,2011)、甲状腺癌和乳腺癌(Brait et al.,2012；Ostrow et al.,2009)。KIF1A被发现是微小残留病变(MRD)的八个标志物之一，在四期 神经母细胞瘤肿瘤中大量表达，并在正常骨髓/血液样本中低到检测不出。在 四期患者中，KIF1A在骨髓中的表达水平对无进展生存率和总生存率具有很 高的预后价值(Cheung et al.,2008)。关于神经母细胞瘤的微小残留病变，KIF1A是11个基因之一，其在肿瘤起始细胞中过度表达与MRD相关 (Hartomo et al.,2013)。

原钙粘附蛋白γ亚族C，5(PCDHGC5)

原钙粘附蛋白γ-C5(PCDHGC5)是PCDHG家族22个成员中的一个。原 钙粘附蛋白(PCDH)是一亚组钙粘蛋白，其主要在中枢神经系统中表达 (Kallenbach et al.,2003；Hirayama and Yagi,2006)。伽马基因簇的组织方式类似于免疫球蛋白群：22个可变外显子(其编码胞外结构域(钙粘蛋白重复，跨 膜和近侧胞内结构域))和3个连续外显子(其编码胞质域的共同远侧部分)， 通过RNA剪接接合(Morishita and Yagi,2007；Wang et al.,2002)。PCDH参与 发育组织的形态发生以及突触的形成和调制(Frank and Kemler,2002)，并在出 生后产生大脑中的脑脊液(Lobas et al.,2012)。结果表明，数个PCDHG，如PCDHGC5，与细胞内接头蛋白PDCD10(程序性细胞死亡10)相互作用，其 介导神经元细胞凋亡(Lin et al.,2010a)。

谷氨酸受体，离子型，红藻氨酸3(GRIK3)

谷氨酸受体是哺乳动物大脑中主要的兴奋性神经递质受体，在各种正常 神经生理过程中被激活。GRIK3(GluR7)属于谷氨酸受体的红藻氨酸家族，该 家族由四个亚基组成并充当配体激活的离子通道(Pinheiro et al.,2007)。 GluR5-7亚基在人类胶质神经肿瘤中表达(Aronica et al.,2001)。在胶质母细胞 瘤中，GluR7比人脑中表达水平更高(Brocke et al.,2010)。GluR7也被发现在 几种人肿瘤细胞系(横纹肌肉瘤/髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌、肺癌、星形细胞瘤、多发性骨髓瘤、神经胶质瘤、肺癌、结肠腺癌、T细胞白 血病细胞、乳腺癌和结肠腺癌)中差异表达(Stepulak et al.,2009)。

癫痫相关6同源物(小鼠)样(SEZ6L)

SEZ6LcDNA含有编码1024个氨基酸的跨膜蛋白的3072-bp开放阅读 框，其多个结构域参与蛋白质-蛋白质相互作用和信号转导。SEZ6L在大脑 中大量表达，在多种人类组织(包括肺上皮细胞)中也表达。因此，SEZ6L蛋 白被认为是一种跨膜蛋白，在多种人类细胞中通过蛋白质-蛋白质相互作用 充当胞内信号转导器(Nishioka et al.,2000)。SEZ6L基因的遗传变异与女性患者的I型躁郁症有关(Xu et al.,2013)。SEZ6L的多态变体可能与肺癌风险增 加有关联(Raji et al.,2010；Gorlov et al.,2007)。SEZ6L的甲基化状态也可能是 胃癌的一个标志(Kang et al.,2008)。Suzuki等人(2002)进行的一项研究表明， SEZ6L基因也可影响结肠直肠癌的发生和发展。作者发现，SEZ6L是原发性 结直肠肿瘤中高度甲基化的为数不多的基因之一(Suzuki et al.,2002)。

锚蛋白重复域40(ANKRD40)

ANKRD40是锚蛋白重复蛋白家族的一员。ANKRD40位于染色体 17q21.33，其功能未知。但是，锚蛋白重复域是一个33残基序，包括由环状 结构分隔的两个α螺旋结构，最先在酵母Cdc10和果蝇Notch的信号蛋白中 被发现(Breeden and Nasmyth,1987)。包括锚蛋白重复的结构域介导蛋白质- 蛋白质相互作用，并且是已知蛋白质中最常见的结构基序(Mosavi et al.,2004)。锚蛋白重复蛋白与一些人类疾病有关。这些蛋白质包括细胞周期抑制剂p16(这与癌症相关)以及Notch蛋白(细胞信号传导途径的关键成分， 当重复域被突变破坏时可引起神经障碍CADASIL。(Mosavi et al.,2004)

神经胶质素4，Y-连锁(NLGN4Y)

诸如NLGN4Y的神经胶质素是存在于突触的突触后侧面细胞粘附分子， 可能对功能性突触的形成至关重要(Jamain et al.,2003)。Skaletsky等人(2003) 确定NLGN4Y(NLGN4的Y染色体同源物)在胎儿和成人大脑、前列腺和睾 丸中表达(Skaletsky et al.,2003)。一些数据表明，NLGN4Y的序列变体可能与自闭症或智力低下有关(Ylisaukko-ojaet al.,2005；Yan et al.,2008)。

钾内向整流通道，亚族J，成员10(KCNJ10)

KCNJ10编码16个内向整流型钾(Kir)通道亚基之一，其按同源性分组为 7个亚族。KCNJ10是胶质细胞的主要成孔亚基，大部分数据表明为同聚通 道。KCNJ10突变与常见的特发性全身性癫痫综合征发作易感性相关(Olsen and Sontheimer,2008)。在正常大脑中，KCNJ10经IHC检测发现其围绕神经 胶质界膜/软脑膜、偶尔神经元的微血管(Saadoun etal.,2003)。在各种人脑肿 瘤(低级别和高级别星形细胞瘤和少突神经胶质瘤)中，相比健康组织KCNJ10 被错误定位，这可能会损害神经胶质细胞的缓冲能力，并由此发生水侵入，导致水流入(细胞毒性水肿)(Warth et al.,2005)。在脑损伤的星形胶质细胞(癌 细胞、少突胶质细胞、胶质母细胞瘤细胞)中，KCNJ10表达也上调。据推测， 这是应对水通道蛋白4的上调(Saadoun et al.,2003)。KCNJ10可作为一种新 的生物标志物并作为星形细胞瘤的治疗靶标(Tan et al.,2008)。

短蛋白聚糖(BCAN)

短蛋白聚糖(BCAN)是硫酸软骨素蛋白多糖的凝集蛋白聚糖家族中的一 种大脑特异性成员。已经报道过两种BCAN的异构体：全长异构体，它分泌 到细胞外基质；较短的异构体，它含有一个预测糖磷脂酰肌醇锚的序列(Gary et al.,2000)。BCAN在胶质瘤中大量上调，可检测到其表达上升超过正常水平的7倍(Gary et al.,2000；Gary et al.,1998)。BCAN还被确认为在生物学上 侵袭性更高的II级少突神经胶质瘤中上调(Rostomily etal.,2010)。此外， BCAN已被描述为在一种GBM癌干细胞类型中选择性多量表达，显示在体内具有最高多能性和致瘤性(Gunther et al.,2008)。临床上，BCAN上调与高级别胶质瘤患者存活率较差相关(Liang et al.,2005)。

膜相关鸟苷酸激酶，含WW和PDZ结构域2(MAGI2)

MAGI2被定位至染色体7q21，这是在子宫肌瘤、前列腺癌和胶质母细 胞瘤中缺失的一个区域(Cui et al.,1998；Cunningham et al.,1996；Ishwad et al.,1995；Kim etal.,1995)。MAGI2具有大脑特异性(Shoji et al.,2000；Woodet al.,1998；Yamada etal.,2003)，并已被证明与NMDA受体在兴奋性突触处相 互作用(Hirao et al.,1998)。MAGI2参与神经递质受体(如AMPA型和NMDA 型谷氨酸受体)的募集(Koide et al.,2012)。MAGI2与大脑中的几个不同配体 相互作用，包括PTEN(Deng et al.,2006)。肿瘤抑制因子PTEN与来自MAGI2 的PDZ-2结构域结合增加了PTEN蛋白的稳定性(Valiente et al.,2005)。 MAGI2过度表达增强了存在异位PTEN的癌细胞对STS-诱导的细胞凋亡的 敏感性(Li et al.,2013b)。已发现MAGI2与阿尔茨海默氏症风险存在显著关联(Kohannim etal.,2012)。

清道夫受体A类，成员3(SCARA3)

Han等人(1998)使用来自映射至染色体8p21的粘粒的预测外显子序列， 筛选了人胎脑库并分离了一种新的巨噬细胞清道夫受体样基因SCARA3，他 们称之为CSR1(Han etal.,1998)。CSR1位于8p21-22，即在几种人恶性肿瘤， 包括前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌和肺癌中常缺失的位点(Coon et al.,2004； Gallucci et al.,2006；Kurimoto et al.,2001)。SCARA3水平在原发性卵巢癌中 高并上调以及自诊断至复发过程的疾病进展表明其在卵巢癌中发挥着生物 学作用(Bock et al.,2012)。一项研究表明，CSR1(SCARA3)通过提高其代谢保护细胞免受氧化自由基的突变损害(Han et al.,1998)。此外，一种新特征化的肿瘤抑制基因CSR1在30％以上的前列腺癌中发生甲基化，并通过劫持关键 RNA加工酶籍由一种新的机制诱导细胞死亡(Zhu et al.,2009)。

谷氨酸受体，离子型，AMPA4(GRIA4)

GRIA4(也称为GLUR4)属于AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸) 敏感谷氨酸受体家族，且接受RNA编辑(AGA->GGA；R->G)。GluR4亚基 (GRIA4)可能在调节通道性能以及在成人大脑AMPA受体运送中起着举足轻 重的作用(Kawahara et al.,2004)。新出现的证据支持谷氨酸在癌症生物学中的 作用。GLUR4的抑制影响参与侵袭和转移的基因、肿瘤抑制基因、癌基因 和黏附基因的表达和功能(Luksch et al.,2011)。GRIA4对胶质母细胞瘤的生长 有至关重要的作用。包含GRIA4亚基的Ca(2+)-可渗透受体的阻断可能是预 防胶质母细胞瘤浸润的有用治疗策略(Ishiuchi et al.,2002)。胶质母细胞瘤细胞表达组装自GluR1和/或GluR4亚基的Ca(2+)可渗透AMPAR。Ca(2+)可 渗透AMPAR受体的过度表达促进肿瘤细胞的迁移和增殖(Ishiuchi,2009)。

丛生蛋白(CLU)

丛生蛋白是一种神秘的异源二聚体糖蛋白，几乎分布在所有组织中。它 在各种病理生理过程中发挥重要作用，包括组织重塑、复制、脂质转运、补 体调节和细胞凋亡(Li etal.,2010；Niu et al.,2012)。CLU基因的产物根据环境 促进或抑制肿瘤发生。已有的假设为：不同的CLU同种型具有不同的、甚至相反的生物学功能(Chaiwatanasirikul and Sala,2011)。促凋亡CLU似乎是 一种核同种型(核丛生蛋白；nCLU)，分泌CLU(sCLU)被认为可抗凋亡(Kim et al.,2012b)。作为一种多效性分子伴侣，丛生蛋白赋予了癌细胞的生存和增殖优势(Shiota et al.,2012)，作为一种膜稳定蛋白，其似乎是参与细胞凋亡期间限制上皮细胞的自噬裂解(Bruchovsky et al.,1996)。在原发性胃癌(Bi et al., 2010)、卵巢癌(Yang et al.,2009)、乳腺癌(Niu et al.,2012)、肺癌(Panico et al., 2013)、肝细胞癌(Chen et al.,2012A)中检测到sCLU过度表达，并与预后差 和转移有关。

神经酰胺合成酶1(CERS1)

神经酰胺是一种生物活性鞘脂，目前是癌症研究的最前沿学科。传统上， 神经酰胺被认为可引起癌细胞的死亡、生长抑制和衰老(Saddoughi and Ogretmen,2013)。神经酰胺合成酶1(CerS1)酰化鞘氨醇(二氢鞘氨醇)，形成二 氢神经酰胺和鞘氨醇从而形成神经酰胺(Futerman and Riezman,2005)。Jiang 等人(1998)使用RNA印迹法分析了CerS1在人组织中的表达，发现在大脑、 骨骼肌和睾丸中表达最高(Jiang et al.,1998)。C(18)-吡啶鎓酰胺治疗或由 CerS1表达生成内源性C(18)-神经酰胺介导自噬性细胞死亡，不论在人癌细 胞中的凋亡如何(Sentelle et al.,2012)。多项证据表明，CerS1在调节对癌症化 疗药剂和放射敏感性中的作用(Min et al.,2007；Separovic et al.,2012)。进一步 的实验证明，CerS1过度表达的生长抑制和促凋亡作用以及在HNSCC细胞 中产生C1:0神经酰胺(Senkal et al.,2007)。

G蛋白-偶联受体98(GPR98)

G蛋白-偶联受体(GPCR)是相关蛋白的最大超家族。GPR98基因编码G 蛋白-偶联受体超家族中的一员。所编码的蛋白包含一个7-跨膜受体结构域， 与钙结合并在中枢神经系统中表达。Nikkila等人通过YAC克隆连锁分析、FISH和辐射杂交分析将GPR98基因映射至染色体5q14.1(Nikkila et al.,2000)。McMillan等人(2002)通过基因组序列分析，确定了GPR98基因含 有90个外显子，并跨越至少600kb(McMillan et al.,2002)。大GPR98基因的突变与2C型Usher综合征(Ebermann et al.,2009)和家族性热性惊厥 (Nakayama et al.,2000)有关。在一项研究中，GPR98与胶质母细胞瘤患者生 存期相关(Sadeque et al.,2012)。

糖原蛋白2(GYG2)

糖原蛋白是一种自我糖基化蛋白，参与糖原生物合成的起始阶段。它通 过聚合前几个葡萄糖分子充当引物，之后由其它酶代替。人糖原蛋白-2基因 GYG2的克隆显示出现11个外显子和1个大小超过46kb的基因(Zhai et al.,2000)。Mu and Roach(1998)使用FISH方法将GYG2基因映射至Xp22.3。糖原蛋白-2的水平可确定糖原的累积，因而有可能控制糖原合成(Mu and Roach,1998)。

肉毒碱棕榈酰转移酶1C(CPT1C)

CPT1C基因编码肉碱/胆碱乙酰转移酶家族中的一个成员 (JoglandTong,2003)。所编码的蛋白调节长链脂肪酸的β-氧化并转运进线粒 体，并可能在摄食行为和全身能量稳态调节中发挥作用(Bonnefont et al.,2004),(Wolfgang et al.,2006)。CPT1C是一种新发现并了解较少的大脑特异性CPT1同源物(Reamy and Wolfgang,2011)。最近的临床前研究表明， CPT1C基因通常只在大脑中表达，促进癌细胞存活和肿瘤生长。由于CPT1C 的正常脑限制性表达且大多数药物无法通过血脑屏障，因此，CPT1C可能是 特定小分子抑制的一种理想备选(Reilly and Mak,2012)。

溶质载体家族35，成员E1(SLC35E1)

溶质载体家族SLC35包括人体中至少17个分子种类。家庭成员迄今特 征在于编码位于高尔基体和/或内质网蛋白(ER)的核苷酸糖转运子(Ishida and Kawakita,2004)。SLC35E1被映射至染色体19p13.11(Gerhard et al.,2004)。对于局部晚期直肠癌患者，42个基因(包括SLC35E1)的基因表达特性可能辨别 应答者与无应答者。因此，治疗前预测直肠癌对新辅助化疗的反应是可行的， 并且可能代表治疗分层的一项新的有价值和实用的工具(Rimkus et al.,2008)。

酸敏感(质子门控性)离子通道家庭成员4(ASIC4)

ASIC4属于阿米洛利敏感钠通道的超基因家族。迄今为止，已经从哺乳动物组织中克隆了五种不同的ASIC。ASIC4在大脑、脊髓和内耳中表达 (Grunder et al.,2000)。ASIC涉及突触传递、疼痛感受以及机械感受。ASIC4 显示在整个中枢神经系统中表达，在脑垂体中表达最强。ASIC4本身无活性， 其功能未知。离子通道亚基(ASIC的同源物)的突变可导致秀丽隐杆线虫的神经退行性疾病。因此，推测ASIC的类似突变可能导致人类神经变性(Grunder et al.,2001)。此外，ASIC4在骨骼中的表达丰度总是非常低(Jahr et al.,2005)。

胶原蛋白，XX型，α1(COL20A1)

COL20A1是一种胶原基因。COL20A1基因被映射至染色体 20q13.33(Deloukas etal.,2001)。这种基因的功能尚不清楚。最近，一项研究 在生存分析中确定了并存基因子集与乳腺癌的复发、转移或死亡率相关。在中国汉族乳腺癌患者中建立了无病生存期的一个16特征基因(包括 COL20A1)(Huang et al.,2013a)。

表皮生长因子受体(EGFR)

EGFR是erbB的原癌基因。EGFR参与激活许多调节祖细胞显型的途径。 活化EGFR酪氨酸激酶活性增强了神经干细胞迁移、增殖和生存。由于EGFR 过度表达增加活性配体：受体复合物的形成，所以可增加细胞生长。基因扩 增是EGF受体在GBM肿瘤中形成过度表达的机制(Thompson and Gill,1985)。由于EGFR信号通路也已知在胶质母细胞瘤中发挥作用，因此，可得出这样的结论：胶质母细胞瘤源自癌症干细胞并且EGFR的信号通常在 这些前体细胞中发生改变(yuso-Sacido et al.,2006)。靶向作用于EGFR或其突 变体组成型活性形式ΔEGFR(包括酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、单克隆抗体、疫苗和基于RNA的制剂的一系列潜在疗法，目前正在开发中或进行GBM治 疗的临床试验。评价这些疗法的实验研究数据显示非常有希望；但是，它们 的临床疗效迄今受到前期和获得性耐药的限制。许多研究表明，多靶标方法 将为GBM这些类型的靶向治疗提供更加有利的未来(Taylor et al.,2012)。

Janus激酶与微管相互作用蛋白2(JAKMIP2)/Janus激酶和微管相互作用 蛋白3(JAKMIP3)

JAKMIP2已在2012年被确定(Cruz-Garcia et al.,2012)为长α螺旋卷曲螺 旋蛋白或高尔基体蛋白家族的一员，这些蛋白具有不同的生物学功能，如动 力蛋白、膜牵引和囊泡转运蛋白(Rose and Meier,2004；Rose et al.,2005)。JAKMIP2是一种外周膜蛋白，其在神经内分泌细胞中横跨高尔基体和后高尔基载体，并且可作为神经内分泌细胞分泌物调节运送的负调节剂 (Cruz-Garcia et al.,2012)。JAKMIP3已被确定为JAKMIP2的旁系同源物(Cruz-Garcia et al.,2012)，为长α螺旋卷曲螺旋蛋白或高尔基体蛋白家族的一 员，这些蛋白具有不同的生物学功能，如动力蛋白、膜牵引和囊泡转运蛋白 (Rose and Meier,2004；Rose et al.,2005)。JAKMIP3显示与JAKMPI2高度类 似的长卷曲螺旋区域，且有相同的C-末端跨膜结构域。作为JAKMIP2，它 主要在含有调节型分泌途径细胞的组织中表达，即，内分泌和神经组织中表 达。两者均是外周膜蛋白，位于高尔基体和后高尔基载体，并且可作为神经 内分泌细胞分泌物调节运送的负调节剂(Cruz-Garcia et al.,2007；Cruz-Garcia et al.,2012；Malagon et al.,2009)。

Wntless同源物(果蝇)(WLS)/中胚层诱导早期反应1同源物(非洲爪 蟾)(MIER1)

WLS是一种跨膜排序受体，其在反式高尔基网络和细胞表面之间回收。 WLS是有效分泌Wnt信号传导蛋白所需要的(Gasnereau et al.,2011)。滤泡上皮 中WLS的缺失导致严重的毛发周期阻滞(Myung et al.,2013)。WLS通过激活 WNT/β-连环蛋白信号传导充当黑素瘤细胞增殖和自发性转移的负调节剂 (Yang et al.,2012b)。WLS在星形胶质瘤中过度表达。WLS在神经胶质瘤和神 经胶质瘤衍生的干细胞样细胞中耗竭降低了细胞增殖和凋亡。WLS在神经胶 质瘤细胞中沉默降低了细胞迁移和在体内形成肿瘤的能力。WLS是胶质瘤肿 瘤发生的重要调节剂(Augustin et al.,2012)。MIER1是一种成纤维细胞生长因子(FGF)激活的转录调节因子(Paterno et al.,1997)。另外，剪接转录物变体编 码多个同种型，其中一些缺乏C-末端核定位信号(Paterno et al.,2002)。雌激素受体-α在乳房发育和肿瘤发生中起着关键作用，抑制其活性仍然是 雌激素受体α阳性乳腺癌治疗的主要策略。差别化剪接改变乳腺癌细胞的α 亚细胞定位，但不会改变MIER1转录调节因子的β同种型(Clements et al.,2012)。研究表明，核MI-ER1α的损失可能促进浸润性乳腺癌的发生 (McCarthyet al.,2008)。

胰岛素受体底物2(IRS2)

胰岛素样生长因子(IGF)被认为是通过刺激细胞迁移而部分促进肿瘤进 展和转移。IRS蛋白在介导来自IR/IGF-1R控制肿瘤细胞新陈代谢的信号中发挥核心作用(Shaw,2011)。胰岛素受体底物-1(IRS-1)和IRS-2是I型IGFI 和胰岛素受体位于紧接下游的多站点对接蛋白质。IRS-2广泛表达，是胰岛 素依赖性有丝分裂和大多数细胞类型葡萄糖代谢调节的主要介质 (White,2002)。IRS-2也广泛表达于许多类型的癌症(Mardilovich etal.,2009)。据报告，IRS-2(不是IRS-1)参与乳腺癌细胞对IGF的迁移反应(deBlaquiere etal.,2009)。IRS-2通常与肿瘤的活动性和浸润性相关(Mardilovich et al.,2009)。 一些数据表明，IRS2在肾脏上皮中表达。IRS2在糖尿病肾病(DN)患者的肾 小管中特定上调提示，IRS2可作为人DN进展的标志物和/或介质这一新型 的作用(Hookham et al.,2013)。

N-乙酰转移酶8样(GCN5相关，推定)(NAT8L)

NAT8L(N-乙酰转移酶8样)最近被确定为天门冬氨酸N-乙酰转移酶，这 是一种制造N-乙酰天门冬氨酸的酶，是哺乳动物大脑中第二丰富的代谢物。 NAT8L蛋白是一种神经元特异蛋白，是N-乙酰天门冬氨酸(NAA)生物合成 酶，催化来自L-天冬氨酸和乙酰-CoA的NAA合成(Wiame et al.,2010), (Ariyannur et al.,2010)。神经元特异蛋白NAT8L在初期NAA缺乏中突变(低乙酰天门冬氨酸症)(Wiame et al.,2010)。

细胞粘合素C(TNC)

细胞粘合素C(TNC)是一种细胞外基质蛋白，在与迁移活性升高密切相 关的过程中高度上调，这些过程如：胚胎发育(Bartsch et al.,1992)、伤口愈合 (Mackie et al.,1988)及肿瘤进程(Chiquet-Ehrismann,1993；Chiquet-Ehrismann and Chiquet,2003)。另外，TNC在具有高增殖指数的肿瘤血管中多量表达， 这表明，TNC参与瘤血管生成(Kim etal.,2000)。在正常人脑中，很少发现有 TNC表达，但在恶性胶质瘤中表达水平高(Bourdonet al.,1983)。最近，TNC 被确定为恶性神经胶质瘤以及GBM细胞系的Notch信号传导靶基因(Sivasankaran et al.,2009)。TNC过度表达已在以下癌症中进行了进一步的报 告：结肠癌(De et al.,2013)；腺样囊性癌，它与最差的预后有关(Siuet al.,2012)； 鼻咽纤维血管瘤，它可能促进血管生成(Renkonen et al.,2012)；晚期黑色素瘤 (Fukunaga-Kalabis et al.,2010)；胰腺癌，它发挥着增殖、迁移和转移作用(Paron et al.,2011)。

微管相关蛋白1B(MAP1B)

MAP1B基因编码属于微管相关蛋白家族的一种蛋白。该家族的蛋白质被认为参与微管组装，这是神经形成的一个重要步骤。MAP1B调节神经元 微管中α-微管蛋白的酪氨酸化，这可能对于参与神经系统发育的一般过程 (诸如轴突指导和神经元迁移)很重要(Utreras et al.,2008)。MAP1B在神经母 细胞瘤中强烈和广泛表达，也在横纹肌肉瘤和肾母细胞瘤基质中呈局灶性或 多灶性表达(Willoughby et al.,2008)。另外，微管相关蛋白1B轻链 (MAP1B-LC1)负调节神经母细胞瘤细胞中肿瘤抑制基因p53的活性(Lee et al.,2008a)。

神经蛋白聚糖(NCAN)

神经聚糖蛋白是神经系统特异性CSPG，属于聚集蛋白聚糖/聚糖蛋白多 糖家庭。尤其在发育过程中，它是大脑细胞外基质的一个重要组成部分，并 且在大脑成熟过程中在大部分区域下调(Rauch,2004；Zimmermann et al.,1994)。NCAN有几个结合同伴，包括ECM成分细胞粘合素C(Grumet et al.,1994)、透明质酸酶(Melrose et al.,1996；Zhang etal.,2004)和膜蛋白L1CAM(Grumet et al.,1994)以及硫酸肝素蛋白聚糖(Akita et al.,2004)。一些研 究认为NCAN与肿瘤侵袭性相关。在一项局部浸润性成胶质细胞瘤和肺腺 癌局灶性脑转移的比较研究中，NCAN在胶质母细胞瘤中显示出较高的 mRNA表达和蛋白(IHC)水平(Klekner et al.,2010；Varga et al.,2010)。NCAN 和其它3个基因被发现与低级别星形细胞瘤的侵袭性表型有关(Varga et al.,2012)。

腺苷A3受体(ADORA3)

ADORA3编码属于腺苷受体家族的蛋白，它们是参与多种细胞内信号 通路和生理功能的G蛋白偶联受体。公认的是，A3AR(ADORA3)在肿瘤细胞中高表达，显示在癌症发生中起重要作用(Fishman et al.,2002),(Merighi et al.,2003),(Gessi et al.,2008),(Bar-Yehuda et al.,2008)。对于人A3AR，强效 和选择性激动剂以及选择性A3AR拮抗剂也已得到确定。CI-IB-MECA是 A3AR(ADORA3)的一种激动剂，据报告可诱导各种癌细胞的细胞死亡。 CI-IB-MECA通过人脑胶质瘤细胞(Kim et al.,2012a)和人膀胱癌细胞(Kim etal.,2010)中细胞内Ca(2+)和ROS产生增加介导的ERK和Akt抑制而诱导胱天蛋白酶依赖性细胞死亡。A3AR激动剂IB-MECA除了抑制前列腺癌体外 细胞增殖和侵袭外，还抑制小鼠中前列腺癌的体内肿瘤生长和转移(Jajoo et al.,2009)。

神经元PAS域蛋白3(NPAS3)

NPAS3是大脑中表达的基本螺旋-环-螺旋PAS域类转录因子的一员， 这类因子有着不同的作用，包括癌症发展和神经行为(Brunskill et al.,1999),(Erbel-Sieler etal.,2004),(Kamnasaran et al.,2003),(Lavedan et al.,2009)。此 外，据报告，与正常非肿瘤组织相比，含NPAS3的14号染色体在许多肿瘤中缺失，包括少突神经胶质瘤、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌和泌尿生殖道癌 (Schaefer et al.,2001),(Kimchi et al.,2005),(Turashvili et al.,2007),(Harada et al.,2008)。NPAS3表现出肿瘤抑制特征，通过调制细胞周期、增殖、凋亡以 及细胞迁移/侵袭促进星形细胞瘤进展，对内皮细胞的活力有进一步的影响。 临床上重要的是，胶质母细胞瘤无NPAS3表达是生存期显著不良预后的标志。虽然在恶性胶质瘤细胞系中过度表达的NPAS3显著抑制转换，反过来 表达减少大大地诱导了更侵袭性的生长(Moreiraet al.,2011)。NPAS3作为一 种肿瘤抑制基因促进人恶性星形细胞瘤的进展，是生存期一种不良预测标志 物(Moreiraet al.,2011)。

神经胶质素4，X-连锁(NLGN4X)/神经胶质素4，Y-连锁(NLGN4Y)/神 经胶质素2(NLGN2)/神经胶质素3(NLGN3)

神经胶质素基因家族由五个成员组成：3q26的NLGN、17p13的NLGN2、 Xq13的NLGN、Xp22的NLGN和Yq11的NLGN4Y(Ylisaukko-oja et al.,2005)。

X-连锁神经胶质素是细胞粘附蛋白家族中的一员，似乎在神经突触的成 熟和功能中发挥着作用。一篇文章描述了通过RT-PCR检测健康成人大脑的NLGN4XmRNA(Jamain etal.,2003)。此外，人胚胎神经干细胞和成人嗅球源 性神经干细胞中NLGN4X上调(Marei etal.,2012)。X-连锁NLGN4基因突变 是自闭症的潜在原因，并且在数例患有自闭症、亚斯伯格综合症、精神发育 迟滞的患者中报告有该突变(Jamain et al.,2003；Laumonnier etal.,2004；Lawson-Yuen et al.,2008)。NLGN4X与癌症的关系有以下很少的描述。在胃 肠道间质肿瘤中，在儿科和年轻病例中与年龄较长病例相比发现有NLGN4X 的过度表达(Prakash et al.,2005)。

诸如NLGN4Y的神经胶质素是存在于突触的突触后侧面细胞粘附分子， 可能对功能性突触的形成至关重要(Jamain et al.,2003)。Skaletsky等人(2003) 确定NLGN4Y(NLGN4的Y染色体同源物)在胎儿和成人大脑、前列腺和睾 丸中表达(Skaletskyet al.,2003)。一些数据表明，NLGN4Y的序列变体可能与自闭症或智力低下有关(Ylisaukko-ojaet al.,2005；Yan et al.,2008)。NLGN在 培养神经元中高度表达(Chubykin et al.,2007)。在NLGN家族蛋白中，NLGN2 对于抑制性突触传递至关重要(Chubykin et al.,2007)，抑制回路功能缺陷可导 致出现精神分裂症主要临床特征的工作记忆缺陷(Lewiset al.,2005)。人神经 胶质素-2基因(NLGN2)的突变与精神分裂症相关(Sun et al.,2011)。

在培养的海马神经元中，内源性NLGN3高表达并位于谷氨酸和GABA 能突触中(Budreck and Scheiffele,2007)。最近，被称为神经胶质素的神经细 胞粘附分子家族的点突变被发现与自闭症谱系障碍和精神发育迟滞相关。野 生型NLGN3蛋白在海马神经元中过度表达刺激了突触前末梢形成，而疾病相关突变导致该突触功能的丧失(Chih et al.,2004)。另外，NLGN3基因突变 影响位于突触的细胞粘附分子，表明突触生成缺陷可能导致易患孤独症 (Jamain et al.,2003)。

二肽基肽酶3(DPP3)/巴比二氏综合征1(BBS1)

DPP3基因编码一种蛋白质，它是丝氨酸蛋白酶SC大家族中S9B家族 的一员。DPP3被映射至染色体11q12-q13.1(Fukasawa et al.,2000)。DPP3是 参与真核生物细胞内蛋白质分解代谢的一种胞质锌-外肽酶(Abramic et al.,2004)。肿瘤细胞溶质DPP3活性在原发性卵巢癌中增加(Simaga et al.,2003)，DPP3的蛋白水解活性可能是子宫内膜癌或卵巢恶性肿瘤的一个生 化指标(Simaga et al.,2008),(Simaga et al.,1998)。DPP3表达改变表明，其参与 原发性卵巢癌、氧化应激、疼痛、炎症和白内障形成(Prajapati and Chauhan,2011)。巴比二氏综合征(BBS)是一种遗传性疾病，主要特征为肥胖、 色素性视网膜病、多趾畸形、肾畸形、智力低下和生殖腺发育不全。BBS患 者的糖尿病、高血压、先天性心脏疾病的风险也增加。已知BBS映射到至 少6个位点：11q13(BBS1)、16q21(BBS2)、3p13-P12(BBS3)、15q22.3-Q23(BBS4)、2q31(BBS5)和20p12(BBS6)(Mykytyn et al.,2003)。BBS1蛋白可能在眼睛、四肢、心脏和生殖系统发育中起到一定作用。已在主要形 式(1型)巴比二氏综合征的患者中观察到了该基因的突变(Harville et al.,2010)。实验研究表明，BBS1表达严格受限于纤毛细胞，包括视网膜中初级纤毛细胞的光感受器(Azari et al.,2006)。

泛素特异性肽11(USP11)

染色体相关蛋白的泛素化对DNA修复和转录调控的许多方面非常重要 (Visserset al.,2008；Weake and Workman,2008)。USP11的全长cDNA从Jurkat 细胞文库中克隆而来。免疫荧光测定法发现，USP11主要位于非分裂细胞的 细胞核(Ideguchi et al.,2002)。USP-11是泛素特异性蛋白酶家族的一员，已经 成为双链断裂修复的重要调节因子(Bayraktar et al.,2013；Wiltshire et al.,2010)。USP11可能在BRCA2通路内参与DNA损伤修复(Schoenfeld et al.,2004)，但对p53基因没有明显的影响(Li et al.,2002)。USP-11低表达与乳 腺癌患者更好的生存期预后相关(Bayraktar et al.,2013)。胰腺导管腺癌(PDA) 细胞中内源性USP11mRNA水平增加与对米托蒽醌(一种USP11抑制剂)的敏 感性增加相关。有趣的是，PDA细胞中USP11沉默也提高对吉西他滨的敏感性(Burkhart et al.,2013)。

真核翻译起始因子4E(EIF4E)

EIF4E是参与指挥核糖体至mRNA帽子结构的一种真核翻译起始因子。 EIF4E(一种重要的翻译调节剂)在许多人类实体肿瘤的恶性转化、进展和辐射 抗性中起着至关重要的作用。eIF4E的过度表达与广泛人类恶性肿瘤形成有 关(Yang et al.,2012a；Nasr etal.,2013；Wheater et al.,2010)。EIF4E的水平也与较差的预后和结局相关(Carroll andBorden,2013)。EIF4E调节控制细胞存 活、增殖、转移和血管生成的多种致癌网络的翻译。EIF4E是一种强效的癌 基因，促进特定的转录物的核输出和翻译(Culjkovic-Kraljacicet al.,2012)。

含普列克底物蛋白同源结构域，家庭A(肌醇磷脂结合特异性)成员 4(PLEKHA4)

通过搜索EST数据库中包含推定磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸酯结合基序 (PPBM)的蛋白质，随后通过筛选人类一般cDNA文库，Dowler等人(2000) 获得了编码PLEKHA4的全长cDNA，他们指定为PEPP1。Northern印迹分 析没有检测到在任何正常组织中的表达，但在黑素瘤癌细胞系中检测到了高水平的3-kb转录。PLEKHA4基因被映射至染色体19q13.33(Dowler et al.,2000)。普列克底物蛋白同源结构域(PH结构域)是约120个氨基酸的蛋白质结构域，其发生于广泛参与细胞内信号传导蛋白中或作为细胞骨架的成分(Musacchioet al.,1993)。PH结构域在招募蛋白至不同的膜中发挥作用，从而 使它们靶向作用于适当的细胞区室或使它们与信号转导途径的其他组分相 互作用(Ingley and Hemmings,1994)。PEPP1的PH结构域位于PEPP1的N末端区域，没有其他明显的功能性基序(Dowler etal.,2000)。

含伴侣TCP1，亚基7(η)(CCT7)

含伴侣蛋白叔复合多肽1(CCT)是八个亚基(CCT1-CCT8)构成的胞质分 子伴侣，协助肌动蛋白、微管蛋白和其它细胞内蛋白的折叠(Yokota et al., 2001)。Edwards等人(1997)使用FISH方法将CCT7基因映射至染色体2p13(Edwards et al.,1997)。一些观察结果表明，CCT-η表达增加似乎是腱膜挛缩 症患者中潜在和活动期疾病的标记物，并且对于成纤维细胞表现出的收缩力 增加所必需的(Satish et al.,2013)。CCT7被证明在晚期结肠癌与对照细胞之 间存在差异(Nibbe et al.,2009)。

核仁复合体相关4同源物(酿酒酵母)(NOC4L)

NOC4L被映射至12q24.33(Milkereit et al.,2003)。NOC4L的功能仍然未 知，该蛋白未进行生物学特征分析。

含卷曲螺旋-螺旋-卷曲螺旋-螺旋结构域2(CHCHD2)

CHCHD2被确定为一个新的细胞迁移决定因素。细胞内定位及进一步的 功能研究表明，CHCHD2和HABP1可彼此相互调节以平衡细胞迁移(Seo et al.,2010)。CHCHD2参与线粒体功能，PKIB参与蛋白激酶A依赖性途径调 节(Feyeux et al.,2012)。在亨廷顿氏病患者中，CHCHD2表达与正常细胞不 同(Feyeux et al.,2012)。

SRY(性别决定区Y)-框8(SOX8)/SRY(性别决定区Y)-框 9(SOX9)/SRY(性别决定区Y)-框10(SOX10)

Sox8是一种转录因子，与Sox9和Sox10一起均属于Sox基因家族E组。 其参与胚胎发育的调节以及决定细胞的命运。该蛋白可能参与大脑发育和功 能。Sox8在胚胎和成人大脑中强烈表达，在正在发育的小脑的未成熟神经 胶质细胞中强烈表达。它也在髓母细胞瘤中，并提供一种早期神经胶质标志 物(Cheng et al.,2001)。研究显示，Sox8能够形成含有Sox10的DNA依赖性异二聚体(Stolt et al.,2004)。

Sox9与成人黑素生成以及癌性转化相关(Harris et al.,2010),(Flammiger etal.,2009),(Rao et al.,2010)。此外，它被描述为调节软骨细胞外基质(ECM) 的产生和细胞增殖，并且在一系列癌症中表达，在那里调节细胞增殖(Pritchett et al.,2011)。SOX9mRNA过度表达与恶性胶质瘤患者的较差临床预后密切相关(Wang et al.,2012a)。Sox10蛋白充当一种核质穿梭蛋白，对于神经嵴和 周围神经系统发育很重要。Sox10仅限于少突胶质细胞发育的后期阶段(Kordes et al.,2005)，它被描述为少突胶质细胞谱系标志物(Rousseau et al., 2006)。Sox10在RIG(辐射诱导成胶质细胞瘤)中持续表达，但是在儿童GBM 中很少表达(DONSON et al.,2007)。

细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)/细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)

CDK4是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的一员。它是蛋白激酶复合体的催 化亚基，对于细胞周期G1期的进展很重要。这种激酶的活性局限于细胞周 期期间G1至S期过渡期，其表达主要控制在转录水平上(Xiao et al.,2007)。 CDK4和CDK6酶及其调节剂(例如，细胞周期蛋白)在胚胎发育、体内平衡和癌症发生中起着关键作用(Graf et al.,2010)。在肺癌组织中，CDK4蛋白的 表达水平相对于正常组织显著升高(P<0.001)。CDK4表达较高的患者总生存 时间明显短于CDK4表达低的患者。多因素分析表明，CDK4表达水平是肺 癌患者生存期的独立预后指标(P<0.001)。另外，抑制CDK4表达也显著升高 细胞周期调节因子p21基因的表达(Wu et al.,2011)。在表达内源性K-ras癌基 因的肺细胞中，消融CDK4而不是Cdk2或CDK6诱导立即的衰老反应。这 样的反应不会发生于表达单个等位基因Cdk4的肺部，也不会发生于其他 K-ras基因表达组织中。计算机断层扫描可检测的晚期肿瘤靶向Cdk4等位基因也诱导衰老并阻止肿瘤进展(Puyol et al.,2010)。

黑色素瘤抗原家族F，1(MAGEF1)

MAGE(黑素瘤相关抗原)超家族的大部分已知成员在肿瘤、睾丸和胎儿 组织中表达，这被描述为癌症/睾丸表达模式(MAGE亚组I)。MAGE亚组I 的肽已被成功地用于肽和DC疫苗接种(Nestle et al.,1998；Marchand et al.,1999；Marchand et al.,1999；Marchand et al.,1995；Thurner et al.,1999)。 与此相反，一些MAGE基因(MAGE亚组II)，如MAGEF1，在所测试的所 有成年和胎儿组织中普遍表达，也在许多肿瘤类型，包括卵巢癌、乳腺癌、子宫颈癌、黑素瘤和白血病中表达(Nestle et al.,1998；Marchand et al.,1999；Marchand et al.,1999；Marchand et al.,1995；Thurner et al.,1999)。尽管如此，MAGEF1的过度表达可在胶质母细胞瘤(Tsai et al.,2007)以及79％中国台湾结直肠癌症患者队列中检测到(Chung et al.,2010)。

神经胶质素4，X-连锁(NLGN4X)

X-连锁神经胶质素是细胞粘附蛋白家族中的一员，似乎在神经突触的成 熟和功能中发挥着作用。一篇文章描述了通过RT-PCR检测健康成人大脑的NLGN4XmRNA(Jamain etal.,2003)。此外，人胚胎神经干细胞和成人嗅球源 性神经干细胞中NLGN4X上调(Marei etal.,2012)。X-连锁NLGN4基因突变 是自闭症的潜在原因，并且在数例患有自闭症、亚斯伯格综合症、精神发育迟滞的患者中报告有该突变(Jamain et al.,2003；Laumonnier etal.,2004； Lawson-Yuen et al.,2008)。NLGN4X与癌症的关系有以下很少的描述。在胃 肠道间质肿瘤中，在儿科和年轻病例中与年龄较长病例相比发现有NLGN4X 的过度表达(Prakash et al.,2005)。

液泡蛋白分选13同源B(VPS13B)

VPS13B被确定为位于高尔基复合体的一种外周膜蛋白，在高尔基复合 体处，外周膜蛋白与顺式高尔基体基质蛋白GM130重叠。与亚细胞定位一 样，使用RNAi的VPS13B耗竭导致高尔基带碎裂成小块(Seifert et al.,2011)。 Kolehmainen等人(2003)确定了8q22染色体上科恩综合征关键区域的COH1 基因，也称为VPS13B(Kolehmainen et al.,2003)。基因VPS13B的失功能突变 导致常染色体隐性遗传科恩综合征(Seifert et al.,2011)。VPS13B和其他基因 的突变在具有微卫星不稳定性的胃癌和大肠癌进行了描述(An etal.,2012)。

神经细胞粘附分子(NRCAM)

NRCAM(神经细胞粘附分子)是一种神经元跨膜细胞粘附分子，含多个 免疫球蛋白样C2-型和纤维连接蛋白Ⅲ型域。它通过形成与其它IgCAM的 嗜同种和嗜异性相互作用(Volkmer et al.,1996；Sakurai et al.,1997；Zacharias et al.,1999)而参与神经元细胞的指导、过速生长和自发性收缩(Grumet et al.,1991；Morales et al.,1993；StoeckliandL and messer,1995；Perrin et al.,2001； Sakurai et al.,2001)。与正常脑组织相比，NRCAM在间变性星形细胞瘤和 GBM肿瘤组织中表达上调，并且表达水平上升与侵袭性行为相关(Sehgal et al.,1998)。作用于NRCAM的反义RNA降低了人GBM细胞的肿瘤形成能力 (Sehgal et al.,1999)。NRCAM还在人乳头状甲状腺癌中在mRNA和蛋白质水 平上均呈过度表达，无论肿瘤处于何种期别(Gorka et al.,2007)。NRCAMmRNA在肿瘤中过度表达与高增殖指数以及室管膜瘤预后较差相关(Zangen et al.,2007)。在结肠癌中，NRCAM过度表达与晚期患者预后较差相 关(Chan et al.,2011)，而在前列腺癌中，NRCAM表达水平高与良好的肿瘤表型和PSA复发风险下降有关(Tsourlakis et al.,2013)。

RAD54同源物B(酿酒酵母)(RAD54B)

DNA修复和重组蛋白RAD54B是在人类被RAD54B基因编码的一种蛋 白质。RAD54结合至双链DNA，并在存在DNA时显示ATP酶活性。人类 RAD54B蛋白是RAD54蛋白质的旁系，在同源重组中起着重要的作用。同 源重组(HR)对于DNA双链断裂(DSB)的准确修复很重要(Sarai et al.,2008)。已知在癌症中体细胞突变基因RAD54B的敲除导致哺乳动物细胞中染色体 不稳定(CIN)(McManus et al.,2009)。RAD54B升高的基因表达与GBM患者 中较短的至疾病进展时间和不良OS有关(Grunda et al.,2010)。

脂肪酸结合蛋白7，脑(FABP7)

脂肪酸结合蛋白(FABP)为细胞质14-15kDa蛋白，应该参与脂肪酸(FA) 吸收、传输和定位。FABP7在大脑和视网膜发育中呈高表达，并在成人中枢 神经系统中明显下降(Godbout et al.,1998)。根据体外实验结果表明，FABP7 是正在发育的大脑建立放射状胶质系统所需的(Mita et al.,2007)。在正常大脑 中，FABP7蛋白不易检测到，但在几种GBM细胞核和细胞质中显示有中度到强度的表达。FABP7转染的细胞与对照细胞相比，显示了5倍以上的迁移 程度。因此，FABP7过度表达特别是在胶质母细胞瘤中表达所导致的整体生存期较短可能是肿瘤细胞向周围脑实质的迁移和侵袭增加所致(Liang etal.,2005)。FABP7在星形细胞瘤中分布的进一步分析表明，FABP7在肿瘤 浸润区域的水平升高在推动恶性细胞浸润到相邻的脑组织中发挥着重要作 用(Mita etal.,2007；Deet al.,2012)。FABP7启动子被证明为低甲基化，其与 GMB中的表达一致(Etcheverry et al.,2010)。

硫酸软骨素蛋白多糖4(CSPG4)

CSPG4(硫酸软骨素蛋白多糖)是初生周细胞上的一种完整膜硫酸软骨素 蛋白多糖，具有新生血管形成作用(Ozerdem,2006)。体外实验数据积累了 CSPG4在肿瘤血管生成中发挥重要作用的证据。因此，CSPG4阳性肿瘤已 经被发现血管新生率和血管量显著增加，并且CSPG4显示可吸收血管增生 抑制素，从而抑制血管内皮细胞的增殖与血管新生(Chekenya et al.,2002)。CSPG4在肿瘤细胞和恶性脑肿瘤血管上的周细胞中均呈过度表达(Chekenya and Pilkington,2002)。在人脑胶质瘤中，CSPG4的表达不同，与低级别胶质瘤相比，在高级别胶质瘤中的表达较高(Chekenya et al.,1999)。肿瘤细胞和相关血管中CSPG4水平高与在GBM生存期明显较短相关(Svendsen et al.,2011)。两种异构GBM异种移植体中的靶向CSPG4显著降低肿瘤生长和 水肿水平、血管生成和正常化血管功能(Wang etal.,2011A)。最近报告显示， CSPG4在胶质母细胞瘤来源的干细胞样细胞系中上调(He etal.,2010)。 CSPG4的高表达与31整合素活化/PI3K信号及其下游靶标加强介导的多药 耐药相关，从而促进了细胞的存活期(Chekenya et al.,2008)。

ORM1样1(酿酒酵母)(ORMDL1)

人类基因ORMDL1、ORMDL2和ORMDL3在成人和胎儿组织中普遍 表达，它们编码内质网内的跨膜蛋白，其可能参与ER内的蛋白折叠。 Hjelmqvist等人(2002)通过基因组序列分析方法将ORMDL1基因映射至染色 体2q32.2(Hjelmqvist et al.,2002)。ORMDL蛋白是哺乳动物细胞中神经酰胺 生物合成的主要调节剂(Siow and Wattenberg,2012)。ORMDL1的特别下调与 早老素1(PS1)突变有关(Araki et al.,2008)。

转化，含酸性卷曲螺旋蛋白3(TACC3)

TACC3存在于CH-TOG(结肠和肝肿瘤过度表达基因)和内涵蛋白的复 合体，它们是在着丝粒纤维中交联的微管。TACC3在某些增殖性组织中表 达，包括睾丸、肺、脾、骨髓、胸腺和外周血白细胞。TACC3表达在某些 人类肿瘤类型中改变。在细胞中，TACC3位于中心体和纺锤体微管，而不 是星体微管(Hood and Royle,2011)。TACC3表达与p53表达有关，肿瘤中 TACC3与p53高表达的患者具有比肿瘤中两种免疫染色法检测表达水平都低的患者预后明显较差(P＝0.006)。这表明，TACC3上升可能有利于胶质母 细胞瘤增殖并有助于肿瘤进展，同时TACC3表达是胶质母细胞瘤临床结局 的一个强有力的预后指标(Jung et al.,2006)。Tacc3可能是Notch信号传导途 径的负调控因子(Bargo et al.,2010)。

双皮质素样激酶2(DCLK2)

微管(MT)相关DCX蛋白在哺乳动物大脑皮层的发育中发挥着重要作 用。有报告确认了一种蛋白激酶-双皮质素激酶2(DCAMKL2)，其基因区域 (DC)与DCX高度同源。DCAMKL2的过度表达可稳定MT的细胞骨架，从 而抵抗冷诱导解聚作用。DCAMKL2的自体磷酸化大大的降低了DCAMKL2 对MT的亲和力(Edelman et al.,2005)。DCLK2是CaMK丝氨酸/苏氨酸蛋白 激酶家族的医院，并不具有钙-或CaM依赖性，而是抑制CRE依赖性基因表 达(Ohmae etal.,2006)。DCLK2在中枢神经系统中高度表达(Edelman et al.,2005)，表达方式具有神经元特异性(Ohmae et al.,2006)。它在发育过程中在 神经元中表达，并在成人期持续存在于有丝分裂后神经元中。在交感神经元 中，DCLK2位于细胞体以及轴突和树突的终端部分(Tuy et al.,2008；Edelman et al.,2005)。

山核桃素样3(果蝇)(PCNXL3)

山核桃素样蛋白3(PCNXL3)是一种多通膜蛋白；它属于山核桃素家族。 PCNXL3基因被映射至染色体区域11q12.1-q13。三种新的人类肿瘤相关易 位断点均位于标志物D11S4933和D11S546之间的染色体11q13区域。因而， PCNXL3可能是一种11q13相关疾病基因(van et al.,2000)。

二氢嘧啶酶样4(DPYSL4)

二氢嘧啶酶相关蛋白4(DPYSL4)是海马神经元发育的一种已知的调节 因子。DPYSL4在牙胚形态发生过程中参与牙上皮细胞生长调节、极化和分 化(Yasukawa et al.,2013)。一些研究表明，DPYSL4可通过抑制微管聚合衰减 神经突向外生长的可能性，并且还显示神经元死亡之前在核缩合期间其与波 形蛋白相关这一新发现(Aylsworth et al.,2009)。p53肿瘤抑制基因在各种肿瘤中经常发生突变，其在维持基因组完整性中起着重要作用。DPYSL4的 mRNA和蛋白表达均是p53功能正常细胞中的抗癌剂专门诱导的。DPYSL4 是被p53控制的细胞凋亡诱导因子，其应对DNA损伤(Kimura et al.,2011)。

胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白3(IGF2BP3)

IGF2BP3是胰岛素样生长因子-IImRNA结合蛋白家族中的一员，涉及 mRNA定位、转换及翻译控制。该蛋白包含数个KH(钾同源)域，这些域在 RNA结合中起着重要作用，并已知参与RNA合成和代谢。表达主要在胚胎 发育期间发生，并在一些肿瘤中有描述。因此，IGF2BP3被认为是一种癌胚 蛋白(Liao et al.,2005)。IGF2BP3可能通过增强IGF-II蛋白合成以及通过稳定 CD44mRNA诱导细胞黏附和侵袭从而促进肿瘤细胞增殖。此外，IGF2BP3表达在许多人类肿瘤中进行了研究，越来越多的证据表明，它介导迁移、浸 润、细胞存活和肿瘤转移(Jeng et al.,2009；Kabbarah et al.,2010；Li et al.,2011a；Liao et al.,2011；Lu et al.,2011；Hwang et al.,2012；Samanta et al.,2012)，也 可能参与血管生成(Suvasini et al.,2011；Chen et al.,2012b)。在肺腺癌中，在 中度或低分化腺癌中可检测到较高频率的IGF2BP3表达，这可能与侵袭性 生物学行为相关(Findeis-Hosey etal.,2010；Beljan et al.,2012；Findeis-Hosey and Xu,2012)。

Drosha酶，核糖核酸酶III型(DROSHA)

Drosha酶是一种负责发起微RNA(miRNA)加工的2类核糖核酸酶III型 酶，miRNA由细胞天然表达的短小RNA分子，通过与RNA诱导的沉默复 合体(RISC)相互作用来诱导作为RNAi途径一部分的互补信使RNA(mRNA) 的分裂而调节多种其它基因。微小RNA分子被合成为长RNA初级转录物(称作pri-miRNA)，其通过Drosha裂解以产生约70个碱基对长的特征性茎-环 结构(称为pre-miRNA)(Lee et al.,2003)。Drosha作为一种被称为微处理复合 体的蛋白复合体的一部分存在，其中还包含双链RNA结合蛋白Pasha(也称为DGCR8)(Denli etal.,2004)，这对于Drosha活性是必需的，并且能够结合 正确加工所需要的pri-miRNA的单链片段(Han et al.,2006)。人类Drosha酶 于2000年克隆出来，那时它被定为参与核糖体RNA前体加工的核dsRNA 核糖核酸酶(Wu et al.,2000)。Drosha首个被发现和克隆的人类核糖核酸酶III 型酶。参与miRNA加工和活性的其他两个人类酶为Dicer酶和Argonaute蛋白。Drosha和Pasha均位于细胞核，在那里pri-miRNA加工为pre-miRNA。 然后，后者进一步通过核糖核酸酶Dicer酶加工进入细胞质的成熟miRNA(Lee et al.,2003)。Drosha酶和其他miRNA加工酶可能是癌症预后的 重要酶(Slack and Weidhaas,2008)。

ATP结合盒，亚族A(ABC1)，成员13(ABCA13)

在人类中，跨膜转运体的ATP结合盒(ABC)家族至少有48个基因和7 个基因亚族。所预测的ABCA13蛋白由5058个氨基酸残基组成，因此该蛋 白是迄今为止所描述的最大ABC蛋白(Pradeset al.,2002)。Knight等人确定 ABCA13蛋白在小鼠和人海马和皮层中表达，这两个区域均与精神分裂症和 双相性精神障碍相关(Knight et al.,2009)。ABCA13基因映射到染色体7p12.3， 该区域包含影响胰腺的遗传性疾病(Shwachman-Diamond综合征)以及参与T 细胞肿瘤侵袭和转移(INM7)的位点，因此，该基因是这些疾病的定位候选基因(Prades et al.,2002)。

细胞周期蛋白B1(CCNB1)

CCNB1是参与有丝分裂的一种调节蛋白。该基因产物与p34(cdc2) 复合，形成成熟促进因子(MPF)(Zhao et al.,2006；Gong and Ferrell,Jr.,2010)。 在与p53协同过程中，细胞周期蛋白B1和G1调节G2/M期过渡，这是活性 细胞周期的关键步骤(Li et al.,2003)。后续的独立研究确认，在各种癌症中， CCNB1(过度)表达与肿瘤进展和/或临床预后差的倾向有关，例如，结直肠癌 (Li et al.,2003)、肾癌(Tsavachidou-Fenner et al.,2010)、乳腺癌(Aaltonen et al.,2009；Agarwal et al.,2009；Suzuki et al.,2007；Chae et al.,2011)、髓母细胞瘤(de et al.,2008)、鳞状细胞肺癌(Kettunen et al.,2004)、胃肠道间质瘤(Koon et al.,2004)、食道鳞状细胞癌(Song et al.,2008)、喉鳞状细胞癌(Dong etal.,2002)、 口腔舌鳞状细胞癌(Harada et al.,2006)、肾上腺皮质癌(Soon et al.,2009)、肺腺 癌(Wikman et al.,2002)、非小细胞肺癌(Cooper et al.,2009)、子宫颈癌(Zhao et al.,2006)、催乳素垂体肿瘤(Raverot et al.,2010)和肾细胞癌(Ikuerowo etal., 2006)。

CCR4-NOT转录复合体，亚基1(CNOT1)

人CCR4-NOT腺苷化酶复合体包括至少九个酶和非酶亚基。CNOT1在 CCR4-NOT复合体的酶活性中起着重要作用，因此在控制mRNA脱腺苷和 mRNA衰变中至关重要。CNOT1耗竭在结构上和功能上使CCR4-NOT复合 体恶化并诱导mRNA的稳定化，这导致翻译增加，引起ER应激介导的细胞 凋亡。Ito等人得出结论：CNOT1通过保护CCR4-NOT去腺苷化酶的活性而形成细胞活力(Ito et al.,2011)。内源性CNOT1或乳腺癌细胞内其他Ccr4-Not 亚基的siRNA介导耗竭导致ERα靶基因的失调(ERα靶基因TTF1和c-Myc 诱导增加)。这些研究结果定义人Ccr4-Not复合体的功能为核受体信号传导 的转录抑制因子，与了解参与癌症的分子通路相关(Winkler et al.,2006)。

含杆状病毒IAP重复-5(生存素)(BIRC5)

BIRC5(生存素)是细胞凋亡蛋白(IAP)家族抑制剂的一员。生存素在众多 癌症中呈过度表达。因此，在一般情况下，生存素的过度表达被认为与较短 的总体生存期和更高的恶性级别相关。

据报告，在GBM和星形细胞瘤分离的癌干细胞中生存素水平升高(Jin et al.,2008)。这表明，生存素在脑胶质瘤中的过度表达可能在恶性增殖、抗凋 亡和血管生成中起着重要作用(Zhen et al.,2005；Liu et al.,2006)。有人已经进 行数次分析研究了生存素的表达及其对胶质母细胞瘤患者生存的影响。总 之，与罹患生存素阴性肿瘤的患者相比，生存素的表达，尤其是在星形细胞瘤细胞核和细胞质中的同时表达，与恶性程度(在胶质母细胞瘤中生存素表 达最高)和较短的总存活时间显著相关(Kajiwara et al.,2003；Saito et al.,2007； Uematsu et al.,2005；Mellai et al.,2008；Grunda et al.,2006；Xie et al.,2006； Sasaki et al.,2002b；Chakravarti et al.,2002)。此外，与新诊断肿瘤相比，生 存素在复发性GBM中表达显著增加(Guvenc et al.,2013)。由于生存素是很有希望成为癌症治疗的一个目标，因此，使用生存素衍生肽的研究表明，生存 素通过引发CD8+T细胞介导的反应而在肿瘤患者中具有免疫原性。此外，生存素特异性地刺激了取自相同患者的外周血淋巴细胞中的CD4+T细胞的 反应性(Casati et al.,2003；Piesche et al.,2007)。

跨膜蛋白255A(TMEM255A)

TMEM255A基因(别名FAM70A)位于染色体Xq24上(Ross et al.,2005)。 TMEM255A的功能尚不清楚。但是，TMEM255A被映射到染色体Xq24， 这也是某些癌症/睾丸(CT)基因的位置，这些基因在一些肿瘤中表达(Chen et al.,2006)。此外，在80％的HER2阳性乳腺肿瘤中观察到Xq24处缺失，涵 盖先前已知的基因以及癌症相关的新基因(Tina et al.,2012)。

ST8α-N-乙酰-神经氨酸苷α-2,8-唾液酸转移酶5(ST8SIA5)

通过使用从小鼠Siat8e的cDNA序列所产生的DNA探针，随后用来自 人脑组织的mRNA的5'RACE来筛选人脑cDNA文库，Kim等人(1997)克隆 了人SIAT8E(α-2,8-唾液酸转移酶V,ST8SIA5)Northern印迹分析检测到了11- 和2.5-kb转录物在胎儿和成人大脑中表达(Kim et al.,1997)。ST8SIA5是一种 II型膜蛋白，其可能存在于高尔基体。所编码的蛋白是糖基转移酶家族29 的一员，可能参与分别来自GD1a、GT1b、GM1b和GD3的神经节苷脂GD1c、 GT1a、GQ1b和GT3的合成(Kim et al.,1997)。神经节苷脂在神经元分化过程 中起着重要作用。神经节苷脂水平的调节与神经元细胞分化的诱导相关。一 些研究结果表明，ST8Sia5基因增加神经节苷脂GQ1b并通过ERK1/2MAP 激酶途径改善神经元分化(Kwak etal.,2011)。

序列相似家族120C(FAM120C)

序列相似家族120C是一种人蛋白，由FAM120C基因编码。FAM120C 编码潜在跨膜蛋白，并且位于突变和缺失与智障和孤独症有关的区域(Qiao et al.,2008)。FAM120C似乎在几种成人和胎儿人类组织中低水平表达。它包括 16个编码外显子并映射至Xp11.22。FAM120C基因的5'端位于CpG岛内 (Holden and Raymond,2003)。

脂肪酸结合蛋白7，脑(FABP7)

脂肪酸结合蛋白(FABP)为细胞质14-15kDa蛋白，应该参与脂肪酸(FA) 吸收、传输和定位。FABP7在大脑和视网膜发育中呈高表达，并在成人中枢 神经系统中明显下降(Godbout et al.,1998)。根据体外实验结果表明，FABP7 是正在发育的大脑建立放射状胶质系统所需的(Mita et al.,2007)。在正常大脑 中，FABP7蛋白不易检测到，但在几种GBM细胞核和细胞质中显示有中度到强度的表达。FABP7转染的细胞与对照细胞相比，显示了5倍以上的迁移 程度。因此，FABP7过度表达特别是在胶质母细胞瘤中表达所导致的整体生存期较短可能是肿瘤细胞向周围脑实质的迁移和侵袭增加所致(Liang et al.,2005)。FABP7在星形细胞瘤中分布的进一步分析表明，FABP7在肿瘤浸 润区域的水平升高在推动恶性细胞浸润到相邻的脑组织中发挥着重要作用(Mita et al.,2007；De et al.,2012)。FABP7启动子被证明为低甲基化，其与 GMB中的表达一致(Etcheverry et al.,2010)。

锌指蛋白3(ZNF3)

ZNF家族代表了一大组参与转录调控各个方面的分子。ZNF3基因被映 射至染色体7q22.1。各种组织来源细胞系mRNA的Northern印迹分析显示， 其普遍表达3.5kb的转录物(Pannuti et al.,1988)。在HNSCC(头颈部鳞状细胞 癌)肿瘤中发现锌指(ZNF)家族基因(包括ZNF3)的多个突变(Nichols et al.,2012；Nichols et al.,2012)。在HRneg/Tneg乳腺癌中，ZNF3被确定为有 关早期阶段转移结局的一项结果预测指标(Yau et al.,2010)。

胞质分裂作用因子7(DOCK7)

DOCK7(胞质分裂作用因子7)，也称为Zir2，是参与细胞内信号传导网 络的大(～240kDa)蛋白。它是充当小G蛋白活化剂的鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF)DOCK家族的DOCK-C亚家族的一员。

据报告，DOCK7在神经元中表达(Watabe-Uchida et al.,2006),(Yamauchi etal.,2008)。DOCK7充当晚期糖化终产物(RAGE)介导的细胞迁移受体的一 种基本和下游调节剂(Yamamoto et al.,2013)。DOCK7还充当ErbB2的一种细 胞内底物，促进施旺细胞迁移(Yamauchi et al.,2008)。此外，DOCK7在过度表达时诱导多轴突形成，在被敲除时阻止轴突形成(Watabe-Uchida et al.,2006)。DOCK7与TACC3相互作用在皮质发育过程中控制了来自细胞核动态迁移和从来自放射状胶质祖细胞(RGC)的神经元发生(Yang et al.,2012b)。

未表征LOC728392(LOC728392)

LOC728392是位于染色体17p13.2的一个未表征蛋白(Kim et al.,2006), (Zodyet al.,2006)。至今，未对蛋白LOC728392进行进一步的鉴定。

Praja环指2，E3泛素蛋白连接酶(PJA2)

PJA2是一种广泛表达的RING(非常有趣的新基因)蛋白。环指蛋白包含 富含半胱氨酸、锌结合结构域，参与对于转录抑制和泛素化重要的大分子支 架形成(Sasaki etal.,2002a)。在神经组织中，PJA2主要分布在构成内质网和 高尔基体膜的胞质侧，也分布至轴体突触的突触后密度区域(Nakayama et al.,1995)。在人类GBM样本中，检测到PJA2中蛋白和mRNA的高表达， 而在星形细胞瘤中呈低表达。这表明，PJA2的表达与恶性肿瘤相关，这是 基于积累PJA2抑制河马肿瘤抑制途径(Lignitto et al.,2013)。

含HEAT重复1(HEATR1)

人类HEATR1，也称为UTP10，已被确定为称为BAP28的未表征蛋白。 突变bap28等位基因的同型结合斑马鱼胚胎主要在中枢神经系统中显示过量 凋亡(Azuma et al.,2006)。人类HEATR1(UTP10)被映射至染色体1q43。使用 抗重组蛋白的亲和纯化抗体对HeLa细胞的染色显示，内源人UTP10在核仁 素中清楚富集。这表明，在整个rDNA重复序列中UTP10与染色质结合(Prieto and McStay,2007)。

糖蛋白M6B(GPM6B)

GPM6B属于蛋白脂质蛋白家族，其在神经元和大脑少突胶质细胞中表 达。该蛋白质家族的生物学功能了解很少，但它们在大多数大脑区域中表达， 从而有这样的假说：它们参与细胞管家功能，例如膜运输和细胞-细胞通讯 (Fjorback et al.,2009)。总之，GPM6B被认为在神经系统发育中发挥作用(Mobius et al.,2008)。GPM6B被首先描述为主要表达在神经元和少突胶质细 胞中的脑特异性蛋白(Werner et al.,2001；Yan et al.,1993)，但最近的一些研究 表明，它广泛分布在许多细胞类型和组织中(Charfi et al.,2011)。GPM6B表达在一些肿瘤实体进行了描述。例如，预期具有B白血病特异性，并表明在这些肿瘤中显著过度表达(Charfi et al.,2011)。在卵巢癌中，GPM6B可在患者血 清中检测到，是早期标志物中最有希望的候选基因(Urban et al.,2011)。

碎屑同源物1(果蝇)(CRB1)

CRB1基因编码一种类似于果蝇屑蛋白并位于哺乳动物光感受器内段的 蛋白。CRB1被映射到1q31-q32.1，该区域含有参与严重形式常染色体隐性色素性视网膜炎的一种基因(denHollander et al.,1999)。Pellikka等人(2002)的 研究显示，CRB1位于感光体根尖质膜的相应子域(Pellikka et al.,2002)。CRB1 可组织人视网膜的细胞内蛋白支架(denHollander et al.,2001)。CRB1基因突 变与严重形式的色素性视网膜炎RP12相关，并与莱伯先天性黑朦相关 (Coppieters et al.,2010)；(Walia et al.,2010)；(vandePavert et al.,2007)。Jacobson等人的研究(2003)表明，CRB1疾病途径通过中断天然存在的细胞凋亡而干 扰正常的人视网膜组织的发展(Jacobson et al.,2003)。

少突胶质细胞谱系转录因子2(OLIG2)

少突胶质细胞谱系转录因子2(OLIG2)是基本的螺旋-环-螺旋转录因子 OLIG家族的一员。它在发育过程中对背侧脊髓中少突胶质细胞和运动神经 元的细胞命运规范起着关键作用(Lu et al.,2000),(Takebayashi et al.,2000)。 OLIG2是弥漫性胶质瘤(少突神经胶质瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和混 合胶质瘤)的通用标志物(Lu et al.,2001),(Marie et al.,2001)。少突胶质细胞恶性的保持严格需要Olig2，因为其通过干扰RNA而沉默可终止肿瘤传播 (Appolloni et al.,2012)。已经有研究提出OLIG2转录水平可能与星形细胞瘤 的恶性进展相关(Bozinov et al.,2008)。此外，OLIG2阳性胶质瘤发起细胞被为治疗靶标提出(Fu et al.,2013)。最近的研究已经确定了脑癌干细胞中的表达。在这项研究中，他们观察到了CNS限制转录因子OLIG2在人脑胶质瘤 干细胞和祖细胞中表达，这些细胞可联想到成人大脑的生发区中的C型过渡 放大细胞。这些研究发现确定了对于正常和致瘤CNS干细胞增殖很关键的 Olig2调节谱系限制性通路(Ligon et al.,2007)。

多能聚糖(VCAN)

VCAN基因是聚集蛋白聚糖/多能聚糖蛋白聚糖家族的一员。所编码的 蛋白质是一个大的硫酸软骨素蛋白多糖，并且是细胞外基质的主要组成部 分。这种蛋白质参与细胞粘附、增殖、迁移和血管生成，并在组织形态发生 和维护中发挥核心作用。

VCAN在多种组织中表达。它在组织发育的早期阶段高度表达，并且在 组织成熟后其表达降低。其表达也在伤口修复和肿瘤生长期间升高。在成人 大脑中，VCAN主要表达于额叶、小脑、脑干和脊髓的白质中，与星形胶质细胞和少突胶质细胞密切关联(Ghosh etal.,2010)。VCAN已被发现于多种恶 性肿瘤中，包括黑素瘤和前列腺癌及多种人类癌症中，其亚型显示出差异化 表达(Ghosh et al.,2010；Zheng et al.,2004)。通过分析三种高级别人脑肿瘤发 现，VCAN在肿瘤组织中的表达比周围正常组织更高(Zheng et al.,2004)。

精胺氧化酶(SMOX)

SMOX是一种诱导型FAD依赖性多胺氧化酶，其氧化精胺，以产生亚 精胺、H₂O₂和3-氨基丙醛(Wang et al.,2001)。SMOX位于染色体20p13上， 编码多个剪接变体(Murray-Stewart et al.,2002)。SMOX是一种高度可诱导的 酶，它的失调可改变多胺动态平衡，多胺分解代谢失调通常与若干疾病状态 相关。SMOX参与药物反应、细胞凋亡、对压力刺激的相应以及几种病理状况(包括癌症)的病因(Cervelli et al.,2012)。细胞多胺水平升高是癌细胞(包括 GBM细胞)的共同特征，多胺途径已作为抑制多胺生物合成或激活多胺分解代谢抑制剂的潜在治疗靶标进行了探讨(Jiang et al.,2007)。

胞外分泌复合体成分7(EXOC7)

EXOC7是一种胞外分泌复合体成分，是胞外分泌所必需的进化上保守 的八聚体蛋白复合体(Kee et al.,1997)。胞外分泌复合体在质膜特定结构域靶 向作用于分泌囊泡，从而进行细胞表面膨胀和蛋白质分泌(Zuo et al.,2006)。 Kikuno等人(1999)通过人啮齿动物混合项目分析将EXOC7基因映射至染色 体17q25(Kikuno et al.,1999)。胞外分泌复合体参与囊泡运输，特别是在囊泡 融合前将高尔基后囊泡束缚和空间定位于高尔基后囊泡。它涉及许多细胞过程，包括胞外分泌以及细胞迁移和生长(Zuo et al.,2006)。胞外分泌复合体通 过在局灶降解位点介导MMP分泌和调节肌动蛋白动力学在细胞侵袭中发挥 重要作用(Liu et al.,2009)。一组14个基因，包括EXOC7，可能是早期激素 受体阴性和三阴性乳腺癌的结局预测因子(Yau et al.,2010)。

亮氨酸拉链，假定肿瘤抑制因子1(LZTS1)

Ishii等人于1999年确定FEZ1/LZTS1基因为8p22的候选肿瘤抑制基因 (Ishii etal.,1999)。LZTS1显示可调节人肿瘤细胞系的生长并在物理上与细胞 周期调节剂在这种情况下进行相互作用(Cabeza-Arvelaiz et al.,2001)；(Ishii et al.,2001)；(Vecchione et al.,2002)。LZTS1引入LZTS1阴性癌细胞可抑制致 肿瘤性并减少细胞生长，细胞在细胞周期S-G2/M晚期积累(Ishii et al.,2001)。FEZ1/LZTS1(FEZ1)基因在人类癌症，包括前列腺癌(Hawkins et al.,2002)、肺 癌(Linet al.,2013)、膀胱癌(Abrahamet al.,2007)和乳腺癌(Chen et al.,2009)中经 常发生改变。报告了频繁的表达下降和罕见的基因突变。LZTS1启动子中 CpG岛的甲基化似乎比较频繁，可能导致癌细胞中LZTS1表达降低(Toyookaet al.,2002),(Vecchioneet al.,2001)。

脂肪酸去饱和酶2(FADS2)

脂肪酸去饱和酶2(FADS2)也称为Δ(6)脂肪酸去饱和酶(D6D)，是人体中 由FADS2基因编码的一种酶。脂肪酸去饱和酶2是脂肪酸去饱和酶(FADS) 基因家族的一员。Marquardt等人(2000)确定了染色体11q12-q13.1上的 FADS2基因(Marquardt et al.,2000)。FADS2是长链多不饱和脂肪酸哺乳动物 合成的限速酶(Nwankwo et al.,2003)。癌症热点11q13位点的FADS2功能丧 失将脂质体信号前体合成转为异常花生酸脂肪酸(Parket al.,2011)。FADS2 在肝细胞癌中上调(Muir et al.,2013)。FADS2可能参与乳腺癌的发病机制 (Pender-Cudlip et al.,2013)，Δ-6去饱和酶的表达与乳腺癌的侵袭性相关(Lane et al.,2003)。此外，抑制δ-6去饱和酶活性可抑制小鼠的肿瘤生长(He et al.,2012)。

跨膜蛋白231(TMEM231)

TMEM231编码跨膜蛋白，它是一种参与纤毛和质膜之间的扩散屏障形 成的B9复合体的组分。TMEM231以之前定位于基体，并以Septin2(Sept2) 调节方式独立于细胞纤毛内转运蛋白(Chihet al.,2012)。TMEM231突变会导 致几种纤毛疾病。这些均是初级纤毛功能障碍导致的多器官系统疾病，初级 纤毛是一种细胞骨架附属物，其在细胞内稳态和器官发育中发挥重要作用 (Nigg and Raff,2009；Hildebrandt et al.,2011)。最近，TMEM231两种突变复 合杂合性在3例茹贝尔综合征患者得到确认，该综合征主要为常染色体隐性遗传疾病，特点为鲜明的中后脑畸形、动眼神经失用症、呼吸异常和发育迟 缓。JBTS具有遗传异质性，涉及非能动纤毛的形成和功能所需的基因(Parisi and Glass,1993；Srour et al.,2012)。

无刚毛鳞甲复合体同源物1(果蝇)(ASCL1)

无刚毛鳞甲同源物-1ASCL1(在人体中也称为HASH1)是一种基本的螺 旋-环-螺旋转录因子，对于多种组织的神经和神经内分泌(NE)祖细胞早期发 育很重要，包括中枢神经系统、植物性神经系统、肾上腺髓质、甲状腺、肺 和前列腺等(Guillemot et al.,1993；Borges et al.,1997；Fode et al.,2000； Ball,2004；Nakada et al.,2004；Pattyn etal.,2006；Miki et al.,2012；Righi et al.,2012)。因为它对交感神经系统的早期发育至关重要，因此，在胚胎发育 过程中它在交感神经的神经母细胞中短暂表达(Soderholm etal.,1999)。此外， ASCL1在未成熟的嗅觉神经元中表达，并且是它们发育所需要的(Carneyet al.,1995)。ASCL1对于GBMCSC的维持和体内致肿瘤性至关重要(Rheinbayetal.,2013)。来自神经胶质瘤细胞的诱导神经元(iN)细胞有效产生可由三种转录 因子的感染来实现：Ascl1、Brn2和Ngn2(ABN)。这会导致神经胶质瘤细胞死亡，肿瘤生长和人类神经胶质瘤细胞转化为功能性神经元的减少(Zhaoet al.,2012b)。渐进性星形细胞瘤中ASCL1上调伴有Notch信号传导的抑制 (Somasundaram et al.,2005)。ASCL1在大多数原发性成神经细胞瘤和神经母 细胞瘤细胞系中表达(Axelson,2004)。在神经母细胞瘤分化期间，ASCL1路径负责IGF2的上调(Li et al.,2011B)。

Na+/K+转运ATP酶相互作用1(NKAIN1)/Na+/K+转运ATP酶相互作用 2(NKAIN2)/Na+/K+转运ATP酶相互作用4(NKAIN4)

NKAIN蛋白1-4是定位于神经元并与Na,K-ATP酶β1亚基相互作用的 进化上保守的跨膜蛋白家族。有NKAIN2、3和4三种剪接变体，而只发现 一种形式的NKAIN1。所有四个家族成员均在小鼠大脑中高度表达，不同大 脑区域表达不同并重叠。有趣的是，NKAIN4较短剪接变体具有脑特异性和 睾丸特异性，而NKAIN4较长剪接变体普遍表达(Gorokhova etal.,2007)。基因组区域NKAIN1-SERINC2含有SNP，其与欧洲人酒精依赖有因果关系(Zuo etal.,2013)。NKAIN2基因的破坏与例如发育迟缓和反复感染儿童的神经系 统疾病有关(Bocciardi et al.,2005；Yueet al.,2006)。此外，NKAIN2中的SNP 与神经过敏症(Calboli et al.,2010)和酒精依赖(Wang et al.,2011B)有关。人类 NKAIN2被首先确定为基因，它在T细胞淋巴瘤/白血病细胞株HT-1和 ATN-1的断点区域6q21-22内被破坏(Tagawa et al.,2002)。它也可能是前列腺 癌的候选肿瘤抑制基因，虽然无功能性实验数据可用于证明想法(Mao et al.,2011)。

原钙粘附蛋白γ家族(PCDHG-家族)

原钙粘附蛋白(PCDH)是一亚组钙粘蛋白，其主要在中枢神经系统中表 达(Kallenbach et al.,2003；Hirayama and Yagi,2006)。γ基因簇(PCDHG-)包括 22个基因，分为3个亚族。γ基因簇的组织方式类似于免疫球蛋白群：22 个可变外显子(其编码胞外结构域(钙粘蛋白重复，跨膜和近侧胞内结构域)) 和3个连续外显子(其编码胞质域的共同远侧部分)，通过RNA剪接接合 (Morishita and Yagi,2007；Wang et al.,2002)。PCDH参与发育组织的形态发生以及突触的形成和调制(Frank and Kemler,2002)，并在出生后产生大脑中的 脑脊液(Lobas et al.,2012)。结果表明，数个PCDHG与细胞内接头蛋白PDCD10(程序性细胞死亡10)相互作用，其介导神经元细胞凋亡(Linet al.,2010a)。凝聚后生畸变—例如第5染色体上的原钙粘附蛋白基因家族簇 (PCDHA、PCDHB和PCDHG)—是人乳腺癌中的常见事件(Novaket al.,2008)。

RhoGTP酶激活蛋白21(ARHGAP21)

ARHGAP21优先作为CDC42的GTP酶激活蛋白(GAP)，并通过CDC42 活性控制调节位于高尔基体的ARP2/3复合体和F-肌动蛋白动力学(Duboiset al.,2005)。几种RhoGTP酶激活蛋白(RhoGAP)通过其对RhoGTP酶活性的作 用而涉及肿瘤进展。ARHGAP21是一种RhoGAP，在头颈部鳞状细胞癌中表 达增加，并在胶质母细胞瘤肿瘤进展中发挥可能的作用(Lazarini et al.,2013)。 ARHGAP21通过控制Cdc42和FAK的活性而调节细胞迁移(Bigarella et al.,2012)。ARHGAP21在若干胶质母细胞瘤衍生的细胞系的核和核周区域中 表达。ARHGAP21可能充当一种肿瘤抑制基因，并且可能是迁移的主要调 节剂(在控制不同肿瘤类型进展中发挥关键作用)(Bigarellaet al.,2009)。

副肿瘤Ma抗原2(PNMA2)

人类PNMA2编码属于人类PNMA家族的副肿瘤抗原MA2(Schulleret al.,2005)。在健康人中，PNMA2表达仅限于神经元组织。在CNS中，神经 元细胞显示不连续的亚核和细胞质免疫染色(Gultekin et al.,2000；Voltz et al.,1999)。在癌组织中，PNMA2已显示在睾丸癌(Voltz et al.,1999；Leja et al.,2009)、乳腺癌(Sahashi et al.,2003)、肺癌(Barnett et al.,2001)、小肠神经内 分泌肿瘤和肝脏转移癌(Leja et al.,2009)中表达。PNMA2被确定为神经内分泌癌细胞的新标志物基因(Leja et al.,2009)。PNMA2阳性肿瘤患者可能出现 抗-PNMA2抗体，其诱导神经系统变性综合症，如副肿瘤脑炎(PNE)(Sahashi et al.,2003)。由于PNE的神经症状强烈地影响患者的病情并可能是致命的(Barnett et al.,2001)，因此，在此类患者中应该强制进行癌症治疗(Kraker,2009)。

腺瘤性结肠息肉病(APC)

腺瘤性结肠息肉病(APC)也被称为结肠息肉2.5(DP2.5)缺失，是在人类 中由APC基因编码的一种蛋白质。APC蛋白在确定细胞是否可能发展成肿 瘤的几个细胞过程中起着关键作用。APC蛋白有助于控制细胞分裂频率、它 如何在组织内粘附至其他细胞、或者细胞在组织内移动还是远离组织。APC 是一种关键的肿瘤抑制基因，通过抑制β联蛋白(Wnt信号通路中转录中心 活化剂)的胞质细胞水平从而充当肠上皮动态平衡的守门人(Minde etal.,2011)。人APC基因的突变与家族性腺瘤性息肉病以及散发性结结肠和胃肿瘤的进展有关(Rubinfeld et al.,1993)。APC基因也是轻微息肉综合症的候 选易感基因(Zhou etal.,2001)。脑肿瘤和多种结肠腺瘤之间的关联可能来自于 两种不同类型的种系缺陷：APC基因突变或错配修复基因突变(Hamilton et al.,1995)。

Wiskott-Aldrich综合征样(WASL)

神经Wiskott-Aldrich综合征蛋白是一种在人类中由WASL基因编码的 蛋白质。Wiskott-Aldrich综合征(WAS)蛋白质家族具有相似域结构，并参与 信号从细胞表面受体到肌动蛋白细胞骨架的转导(Kovacs et al.,2011)。WASL 与Cdc42相关，已知可调节肌动蛋白丝和细胞骨架组织复合体Arp2/3的形 成并普遍表达，在神经组织中显示出最高的表达(Kovacs et al.,2011)。WASL 和Arp2/3复合体是树突棘和突触发育中肌动蛋白的关键调节剂(Wegner et al.,2008)。与相关蛋白WASL的Arp2/3复合体介导有效三维癌细胞迁移的多 代树枝状突起(Giriet al.,2013)。WASL参与人乳腺癌的转移(Escudero-Esparza etal.,2012)和原发性脑肿瘤(Khalil and El-Sibai,2012)。

溶质载体家族1(神经胶质高亲和力谷氨酸转运体)，成员3(SLC1A3)/溶 质载体家族1(高亲和力天冬氨酸/谷氨酸转运体)，成员6(SLC1A6)

SLC1A3编码高亲和力谷氨酸转运体家族的一员。SLC1A3也常被称为 谷氨酸天冬氨酸转运体(GLAST)或兴奋性氨基酸转运体1(EAAT1)。GLAST 主要在质膜中表达，可以使之从细胞外空间消除谷氨酸(Langley et al.,2009)。 各种急性和慢性脑部疾病导致胶质细胞谷氨酸转运体GLAST/EAAT-1和GLT-1/EAAT-2表达被干扰，以及随后的二次神经元细胞死亡(Unger et al.,2012)。在星形细胞和小胶质细胞的谷氨酸转运体(GLT-1和GLAST)表达在神经损伤后呈差异性调节(Xin et al.,2009)。自身抗原特异性T细胞通过减 少星形胶质细胞谷氨酸转运体GLAST的表达来抑制星形胶质细胞谷氨酸摄 取(Korn et al.,2005)。SLC1A3可能与神经胶质瘤细胞的运动性有关(Tatenhorst et al.,2004)。谷氨酸转运体的抑制增强阿霉素的治疗功效 (Sugiyama et al.,2001)。

谷氨酸转运体基因SLC1A6编码谷氨酸转运体EAAT4。据认为，在日 本人群中，精神分裂症的至少一种易感基因可能位于SLC1A6内部或附近 (Deng et al.,2007)。此外，它局限于哺乳动物中枢神经系统的神经元(Jackson et al.,2001)，并主要在小脑中表达(Needet al.,2009)。

Teneurin跨膜蛋白4(TENM4)

Teneurin-4(Ten-4/Odz4)是在CNS中高度表达的II型跨膜蛋白。Ten-4 也在发育中的眼睛和体节以及在尾芽和四肢中表达(Tucker and Chiquet-Ehrismann,2006)；(Kenzelmann-Broz et al.,2010)。Ten-4表达的诱导 是响应于内质网(ER)应力(Wangetal.,1998)，研究表明Ten-4参与小鼠原肠胚 形成(Lossieet al.,2005)和人类双相情感障碍(2011)。然而，Ten-4的生物功能 仍然未知。一些研究结果表明，teneurin-4是少突胶质细胞分化中一种新颖的调节剂，它在中枢神经系统中小直径轴突的髓鞘形成中起着关键作用 (Suzuki et al.,2012)。

锌指蛋白749(ZNF749)

ZNF749被映射至19q13.43染色体(Grimwood et al.,2004),(Tsuritani et al.,2007)。该基因有4种转录物(剪接变体)。迄今为止，ZNF749的特征尚未 进行分析，该基因的功能未知。

EF手型钙结合域7(EFCAB7)

EFCAB7被映射至1p31.3染色体(Mehrle et al.,2006),(Wiemann et al.,2004)。EFCAB7是一种未表征的蛋白，生物学功能未知。

骨形态发生蛋白7(BMP7)

BMP7/OP-1与其他BMP一起属于转化生长因子(TGF)β家族。BMP7是 一种非常多效性的生长因子。骨形态发生蛋白(BMP)在骨形成中起着关键作 用。近年来，重组BMP，特别是BMP2和BMP7/OP-1，已经在治疗上被用 于大骨缺损或骨折愈合延迟或受损的患者中，存在这样的概念：局部施用 BMP会促进骨修复(Geesink et al.,1999),(Donati et al.,2008),(Zimmermann et al.,2006),(Garrison et al.,2010)。BMP-7属于转化生长因子β样细胞因子的超 家族，其根据细胞类型和分化可以充当肿瘤抑制或肿瘤启动子。据报告，BMP7表达参与多种癌细胞的生长，如骨肉瘤、恶性黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、结直肠癌、胃癌，从而导致侵袭性或抑制增加(Motoyama et al.,2008),(Kwak et al.,2007),(Sulzbacher et al.,2002),(Rothhammer et al.,2007),(Masuda et al.,2004),(Alarmo et al.,2006)。内源性神经前体细胞通过 释放BMP7保护年轻大脑不发生胶质母细胞瘤，BMP7作为旁分泌肿瘤抑制可压制干细胞样胶质瘤细胞增殖、自我更新和肿瘤引发(Chirasani et al.,2010)。

整合素，α7(ITGA7)

整合素是异二聚体蛋白，其介导细胞和ECM或其它细胞之间的相互作 用。ITGA7编码整合素α7，其形成含整合素β1链的异源二聚体(Vignier et al.,1999)。β1链与细胞骨架成分α辅肌动蛋白相互作用，从而确保了细胞骨 架和基底层之间的信号传导(Otey etal.,1990)。ITGA7主要在骨骼肌和心肌中 大量表达(Pegoraro et al.,2002；Leung etal.,1998)。在人类中，ITGA7的突变、缺失或表达减少与肌肉萎缩症和肌病强烈相关(Pegoraro et al.,2002；Hayashi et al.,1998)。ITGA7与黑素瘤恶性转化有关(Krameret al.,1991b；Kramer et al.,1991a；Kramer et al.,1989)。与此一致，舌鳞状细胞癌ITGA7表达增强表 明ITGA7为转移的潜在标志物(Carinci et al.,2005)。一些研究结果表明，ITGA7的阻断可能是癌症发生过程中的一个重要步骤。但是，作者指出， ITGA7在肿瘤生长中的作用仍不清楚，可能取决于所涉及的细胞类型(Ren et al.,2007)。

核糖体蛋白L7a(RPL7A)

细胞质核糖体是促进蛋白质合成的细胞器官，包括一种小的40S亚基和 一个大的60S亚基。RPL7A基因编码一种核糖体蛋白，60S亚基是其组成部 分。许多核糖体蛋白质，特别是那些大亚基核糖体蛋白质，包括核糖体蛋白 L7a(RPL7A)，是由结合到rRNA核心以稳定其结构的球状表面暴露RNA结 合域组成。虽然解码和肽转移的关键活动基于rRNA，但是核糖体蛋白也在蛋白质合成过程中发挥重要作用(Wool,1996)。RPL7a通过结合到rRNA而在稳定核糖体中起着至关重要的作用(De et al.,1993；Huxley and Fried,1990)。 除了在核糖体中的功能，RPL7a还可通过与人甲状腺激素受体(THR)和视黄 酸受体(RAR)相互作用并反过来抑制两个核激素受体的活性而参与细胞生长 和分化(Burris et al.,1995)。在骨肉瘤中，RPL7amRNA和蛋白表达相较于正 常骨及良性骨病变组织显著下调，RPL7A低表达是病变级别高且在原发性 骨肉瘤诊断时发生肺转移患者中总生存期显著较差的预后指标(Zheng et al.,2009)。另一方面，报告显示RPL7A在结直肠癌中上调(Wang et al.,2000)。RPL7AmRNA过度表达也通过原位杂交技术在前列腺癌组织样本中得到证 实(Vaarala etal.,1998)。此外，核糖体蛋白L7a可能与恶性脑肿瘤形成有关(Kroes et al.,2000)。

硫酸乙酰肝素2-O-磺基转移酶1(HS2ST1)

硫酸乙酰肝素2-O-磺基转移酶1是在人类中由HS2ST1基因编码的酶。 硫酸乙酰肝素生物合成酶是产生执行多种生物活性的大量不同的硫酸乙酰 肝素精细结构的重要组成部分。HS2ST1将硫酸盐转至硫酸乙酰肝素的艾杜 糖醛酸残基的2位。HS2ST1基因的破坏导致基因敲除胚胎小鼠无肾的形成， 这表明没有这种酶可能干扰肾脏形成所需的信令(Sekiet al.,1997)。HS2ST1 参与前列腺癌细胞增殖、侵袭和生长因子信号传导(Fergusonand Datta,2011)。 HS2ST1在恶性细胞中的基因表达与正常浆细胞相比增加与预后良好相关 (Bret et al.,2009)。

波形蛋白(VIM)

波形蛋白，是中间丝(IF)家族蛋白的主要成分，在正常间质细胞中广泛 表达，且已知可维持细胞完整性和提供抗应力性(Schietke et al.,2006)。最近几年，波形蛋白已被确认为上皮-间质转化(EMT)的标志物(Thomson et al.,2005)。各种报告表明，波形蛋白在细胞迁移中起着重要作用(Eckes et al.,1998),(Eckes et al.,2000),(Kang andMassague,2004)。研究提示波形蛋白也 可调节细胞存活、细胞粘附和脂质转运(Sarria etal.,1992),(McInroy and Maatta,2007),(Mendez et al.,2010)。波形蛋白表达增加在多种肿瘤细胞系和组 织中进行了报告，包括前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、中枢神经系统肿瘤、 恶性黑色素瘤和胃肠道肿瘤，包括胰腺、结直肠、肝癌。波形蛋白在癌症中 过度表达与肿瘤加速生长、侵袭和不良预后相关性良好。

波形蛋白已被用作GBM和星形细胞瘤的一种分子标志物(Shiras et al.,2003),(Yang et al.,1994)。另外，中间丝蛋白波形蛋白衍生的新细胞穿透肽 (称为VIM-TBS.58-81)最近已说明。作者的研究表明，它通过内吞作用从胶 质母细胞瘤进入细胞，其分布在整个细胞质和细胞核(Balzeau et al.,2012)。

鞭毛内转运172同源物(衣滴虫)(IFT172)

IFT172，也称为选择性Lim结构域结合蛋白(SLB)，是鞭毛内转运(IFT) 复合体的组分。影响IFT机械部件的突变已知可影响纤毛的形成和功能。纤 毛在嗅觉和视网膜神经元和听觉毛细胞的分化和生存中起着至关重要的作 用(Scholey and Anderson,2006)。IFT172，一种复合体B亚基，在IFT-动力蛋白的鞭毛进入中起重要作用(Williamson etal.,2012)。另外，IFT172是中脑- 后脑边界处FGF8的早期调节以及峡部形成体的维护可能所需要的 (Gorivodsky et al.,2009)。

γ-氨基丁酸(GABA)A受体，β1(GABRB1)/γ-氨基丁酸(GABA)A受体， β3(GABRB3)

γ-氨基丁酸受体亚基β-1是在人类中由GABRB1基因编码的蛋白质。γ- 氨基丁酸(GABA)A受体是介导在中枢神经系统中最快抑制性突触传递的一 个多亚基氯离子通道。该基因编码GABA受体β1亚基。它在编码α4、α2 和γ1亚基GABAA受体的基因簇中被映射到4p12染色体。该基因的改变涉 及精神分裂症的遗传病理学(Vasquez et al.,2013)。

γ-氨基丁酸受体亚基β-3是在人类中由GABRB3基因编码的蛋白质。 该基因在含有两个编码相关亚基家族的基因族中位于15号染色体上的长臂 上。该基因的突变可能与安格尔曼综合征、普拉德-威利综合征和自闭症的 发病相关(Nurmi et al.,2003)。

细胞分裂周期相关7样(CDCA7L)

细胞分裂周期相关7样蛋白是在人类中由CDCA7L基因编码的蛋白质 (Ou et al.,2006)。CDCA7L显示与c-Myc核共定位，并在体外和哺乳动物细 胞中与c-Myc相互作用(Huang et al.,2005)。CDCA7L抑制MAOA启动子和 MAOA酶活性，并充当凋亡信号传导途径的抑制剂(Ou et al.,2006)。CDCA7L 是与转移性髓母细胞瘤有关的Myc相互作用物(Zhouet al.,2010)。

信号序列受体α(SSR1)

易位子相关蛋白亚基α是在人类中由SSR1基因编码的蛋白质。信号序 列受体(SSR)是与跨ER膜蛋白易位相关的一种糖基化内质网(ER)膜受体。 SSR由2个亚基组成，一个是该基因编码的34-kD糖蛋白，另一个是22kD 糖蛋白(Hirama et al.,1999)。SSR1在50％的髓母细胞瘤、78％的原始神经外 胚层肿瘤中检测到(Johnson et al.,2013)。

细胞核受体亚族0，B组，成员1(NR0B1)

NR0B1(也称为X染色体上剂量敏感性性别反转/肾上腺发育不全先天性 关键区域；DAX1)充当类固醇产生的负调节剂，并且在生殖和内分泌系统中 表达(Niakan andMcCabe,2005)。NR0B1在几种癌症中呈高表达，如子宫内 膜癌(Saito et al.,2005)、卵巢癌(ABD-Elaziz et al.,2003)、前列腺癌(Nakamura et al.,2009)和尤因氏肉瘤(Mendiola et al.,2006；Camoes et al.,2012；Kinsey et al.,2006)。在肺腺癌中，较高水平的NR0B1表达与淋巴结转移和复发率较高 相关(Oda et al.,2009)。

Numb蛋白X1配体，E3泛素蛋白连接酶(LNX1)

E3泛素-蛋白连接酶LNX是一种在人类中由LNX1基因编码的酶。研 究已经证实LNX1可能参与信号转导，如Notch途径，并在肿瘤发生中发挥重要作用。一些结果表明，LNX1下调可通过抑制β联蛋白、MAPK、NFκB、 c-Myc依赖性途径和激活p53、TGF-β依赖性途径导致细胞周期停滞在G0/G1 期(Zheng et al.,2011)。基因序列的改变和LNX1的扩增出现于人脑胶质瘤的 一个子集(Blom et al.,2008；Holtkamp et al.,2007)。人类LNX1在脑胶质瘤(包 括低级别和高级别)中下调(Chen et al.,2005)。

E1A结合蛋白P400(EP400)

E1A结合蛋白P400是在人类中由EP400基因编码的蛋白质。P400是表 皮生长因子受体E1A诱导下调和细胞凋亡的介质(Flinterman et al.,2007； Samuelson et al.,2005)。EP400基因突变在近单倍体淋巴细胞白血病患者中进行了描述(Chenet al.,2013a)。另外，全基因组siRNA筛选确定EP400为人乳 头瘤病毒癌基因表达的调节剂(Smithet al.,2010)。通过控制应力相应途径， P400/Tip60比率对于结肠癌细胞增殖和响应治疗药物非常关键(Mattera et al.,2009)。

驱动蛋白家族成员1B(KIF1B)

1p36(神经嵴癌症中通常缺失的区域)上的KIF1B基因被认为是交感神经 前体的促凋亡因子。在嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤(二种交感神经谱系肿瘤) 中检测到了KIF1Bβ突变，提示该基因在癌症的作用(Yeh et al.,2008)。KIF1B 相关途径可能参与乙肝病毒相关肝细胞癌的发病机制(Casper et al.,2011)。 KIF1B在高期别神经母细胞瘤中下调(Caren et al.,2005；Ohira et al.,2000； Nagai et al.,2000)。MT1-MMP的细胞表面定位依赖于KIF1B，因此在胃癌侵 袭中起着关键作用(Dong et al.,2013)。KIF1B与嗜铬细胞瘤(一种神经内分泌 肿瘤)相关(Galan and Kann,2013)。

含Rho相关BTB结构3(RHOBTB3)

含Rho相关BTB结构域蛋白3是在人类中由RHOBTB3基因编码的蛋 白质。RHOBTB3是RhoGTP酶进化上保守的RhoBTB亚基的一员(Rivero et al.,2001；Boureux et al.,2007)。RHOBTB基因在某些癌细胞系中上调，这表明这些蛋白可能参与肿瘤发生(Ramos et al.,2002)。Berthold等人(2008)也描 述了RhoBTB亚基在肿瘤发生中的潜在作用(Berthold etal.,2008b)。在肾脏和 乳腺肿瘤样本中观察到了RHOBTB和CUL3基因表达降低(Bertholdet al.,2008a)。

驱动蛋白家族成员7(KIF7)

KIF7基因编码属于驱动蛋白家族的一种纤毛相关蛋白。这种蛋白通过 调节GLI转录因子在音猬因子(SHH)信号传导途径中发挥作用(Liet al.,2012b)。它通过不存在配体时防止GLI2不适当的激活作为SHH途径的负 调节因子，并通过防止GLI3加工成其阻抑形式而作为正调节因子。KIF7牵 涉多种疾病，包括茹贝尔、水致死性和肢端胼胝体综合征。它还参与初级纤 毛形成和Hedgehog信号通路，可能在癌症中发挥作用(Klejnot andKozielski,2012)。Hedgehog信号通路的异常激动在多种人类肿瘤(如胃癌和胰 腺癌)中导致病理学后果。KIF7牵涉Hedgehog信号传导(Katoh and Katoh,2005)。

促分裂原活化蛋白激酶6(MAPK6)

促分裂原活化蛋白激酶6(MAPK6，也称为ERK3)是在人类中由MAPK6 基因编码的酶。MAPK6是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的一员，与丝裂原活 化蛋白激酶(MAP激酶)最密切相关。与健康组织相比，ERK3转录在口腔癌 组织中增加；大结直肠组织比相邻正常粘膜的ERK3表达水平高。ERK3蛋 白水平升高也与胃癌有关。在乳腺癌、黑色素瘤和非小癌细胞肺细胞中也观 察到了ERK3转录物或蛋白质水平的升高(Kostenko et al.,2012)。某些观察表 明，ERK3可能在肿瘤抑制中起一定作用，包括对细胞周期进展、细胞增殖 和迁移的明显负调节作用(Cargnello and Roux,2011)。

Asp(异常纺锤状)同源物，小头畸形相关(果蝇)(ASPM)

异常纺锤状小头畸形相关(ASPM)基因是果蝇异常纺锤(asp)蛋白的人直 系同源基因。ASPM牵涉纺锤状组织、纺锤定向、有丝分裂进程和胞质分裂 (Van et al.,2009)；(Higgins et al.,2010)。与许多Wnt激活组分一样，ASPM过 度表达与细胞增殖增加和肿瘤发展相关，这支持对增殖的一般作用(Lin et al.,2008)；(Bikeye et al.,2010)；(Vulcani-Freitas et al.,2011)。由于在几个肿瘤 细胞系中观察到了ASPM过度表达且ASPM水平下降抑制细胞增殖，因此， 大多数出版物建议把ASPM作为癌症治疗中的新靶标。与正常大脑和其他身 体组织相比，ASPM在多形性胶质母细胞瘤中呈高度过度表达(Horvath et al.,2006)。一些研究已经发现，ASPM表达水平与神经胶质瘤的恶性表型和WHO分级呈很强的正相关性，这是因为ASPM在GBM中相较于星形细胞 瘤呈过度表达且表达在复发时增加(Bikeye etal.,2010；Bikeye etal.,2011；Hagemann etal.,2008；Marieetal.,2008)。研究表明，ASPM参与神经胶质瘤 的恶性进展，并代表一个有吸引力的治疗靶点。ASPM的表达与GBM临床 结果呈负相关(Horvath et al.,2006；Visnyei et al.,2011)。

染色体结构维持4(SMC4)

染色体结构维持(SMC)蛋白是染色体ATP酶，自细菌至人类高度保守， 在高质量染色体的组织和动力学许多方面发挥着基础性作用(Losada and Hirano,2005)。SMC4蛋白是凝聚蛋白的核心组成部分，在染色质凝聚中发挥 作用，还与细胞核仁分离、DNA修复和染色质支架的维持相关(Cervantes et al.,2006)。SMC2和SMC4的功能是充当凝聚蛋白复合体的核心，对染色体 的组装和分离非常重要(Losada and Hirano,2005)。对人癌细胞样本的RT-PCR 研究表明，RNA在很多癌症细胞系和癌症标本中呈高表达，包括人类乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和胰腺癌(Egland et al.,2006)。

硫氧还蛋白2(TXN2)

TXN2编码硫氧还蛋白家族中的一个线粒体，该家族是一群小多功能氧 化还原活性蛋白。所编码的蛋白可能在线粒体膜电位调节以及对氧化剂诱导 的细胞凋亡保护中发挥重要作用(Tanaka et al.,2002)。TXN和TXN2调节脂 肪组织来源的间质干细胞的增殖和存活，并且这些过程通过激活ERK1/2介导(Song et al.,2011)。由于其在刺激癌细胞生长中以及作为细胞凋亡抑制剂的 作用，硫氧还蛋白提供了癌症治疗和预防药物开发的一个靶标。蛋白TXN2 与乳腺癌相关(Seibold et al.,2011)，因此，肽序列ID号99也可用于此适应症。

蛋白CSRP2与肝细胞癌相关(Midorikawa et al.,2002)，因此，肽序列ID 号1也可用于此适应症。

蛋白ELOVL2与肝细胞癌相关(Zekri et al.,2012)，因此，肽序列ID号3 也可用于此适应症。

蛋白KIF1A与头颈部鳞状细胞癌(Demokan et al.,2010；Kaur et al.,2010；Loyo et al.,2011；Pattani et al.,2010；Guerrero-Preston etal.,2011)、神经母细胞瘤(Hartomo et al.,2013)、肺癌(Loyo et al.,2011)、甲状腺癌和乳腺癌(Brait et al.,2012；Ostrow et al.,2009)相关，因此，肽序列ID号6也可用于这些适应 症。

蛋白GRIK3与横纹肌肉瘤/髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌、肺 癌、星形细胞瘤、多发性骨髓瘤、T细胞白血病细胞、乳腺癌和结肠腺癌 (Stepulak etal.,2009)相关，因此，肽序列ID号8也可用于这些适应症。

蛋白SEZ6L与肺癌(Raji et al.,2010；Gorlov etal.,2007)、胃癌(Kang et al.,2008)、结直肠癌(Suzuki et al.,2002)相关，因此，肽序列ID号9也可用于 这些适应症。

蛋白KCNJ10与星形细胞瘤相关(Tan et al.,2008)，因此，肽序列ID号 12也可用于此适应症。

蛋白SCARA3与卵巢癌(Bock et al.,2012)、前列腺癌(Zhu et al.,2009)相 关，因此，肽序列ID号16也可用于此适应症。

蛋白CLU与原发性胃癌(Bi et al.,2010)、卵巢癌(Yang et al.,2009)、乳腺 癌(Niu et al.,2012)、肺癌(Panico et al.,2013)、肝细胞癌(Chen et al.,2012a)、结 直肠癌(Rodriguez-Pineiro et al.,2012)、前列腺癌(AmmarandClosset,2008)、胰 腺癌(Jin et al.,2012)相关，因此，肽序列ID号18也可用于这些适应症。

蛋白CERS1与头颈部鳞状细胞癌相关(Senkal etal.,2007)，因此，肽序列 ID号19也可用于此适应症。

蛋白SLC35E1与直肠癌相关(Rimkus et al.,2008)，因此，肽序列ID号 24也可用于此适应症。

蛋白COL20A1与乳腺癌相关(Huang et al.,2013b)，因此，肽序列ID号 28也可用于此适应症。

蛋白EGFR与肾细胞癌(Lee et al.,2008b)、前列腺癌(Wang et al.,2013)、 肺癌(Bivona et al.,2011)、黑色素瘤(Girotti et al.,2013)、头颈部鳞状细胞癌 (Deng etal.,2013)、乳腺癌(Li et al.,2009)、结肠癌(Yokoi et al.,2005)相关，因 此，肽序列ID号29也可用于这些适应症。

蛋白WLS与黑素瘤相关(Yang etal.,2012b)，蛋白MIER1与乳腺癌相关 (McCarthyetal.,2008)，因此，肽序列ID号31也可用于这些适应症。

蛋白IRS2与乳腺癌(Clark et al.,2011)、前列腺癌(Heni et al.,2012)、胃癌(Zhao et al.,2012a)、卵巢癌(Meunier et al.,2010)、子宫内膜癌(Cayan etal.,2010)相关，因此，肽序列ID号32也可用于这些适应症。

蛋白TNC与结肠癌(De et al.,2013)、腺样囊性癌(Siu et al.,2012)、鼻咽纤 维血管瘤(Renkonen et al.,2012)、晚期黑色素瘤(Fukunaga-Kalabis et al.,2010)、 胰腺癌(Paron et al.,2011)相关，因此，肽序列ID号34也可用于这些适应症。

蛋白MAP1B与神经母细胞瘤相关(Willoughby et al.,2008)，因此，肽序 列ID号35和37也可用于此适应症。

蛋白ADORA3与前列腺癌(Jajoo et al.,2009)、肝细胞癌(Bar-Yehuda et al.,2008)、原发性甲状腺癌(Morello et al.,2008)、结肠癌(Gessi etal.,2004)、膀 胱癌(Kim et al.,2010)相关，因此，肽序列ID号37也可用于这些适应症。

蛋白NLGN4X与胃肠道间质瘤相关(Prakash et al.,2005)，因此，肽序列 ID号39也可用于此适应症。

蛋白DPP3与原发性卵巢癌相关(Simaga et al.,2003)，因此，肽序列ID 号41也可用于此适应症。

蛋白USP11与乳腺癌(Bayraktar et al.,2013)、胰腺导管腺癌 (Burkhartetal.,2013)相关，因此，肽序列ID号42也可用于此适应症。

蛋白EIF4E与乳腺癌(Zindy etal.,2011)、子宫颈癌(Wang et al.,2013)、鼻 咽癌(Wu et al.,2013)、胃贲门腺癌(Yang etal.,2013)、肝癌(Wang et al.,2012b)、 喉癌(Yi et al.,2012)、胰腺癌(Martineau et al.,2013)、黑色素瘤(Populo et al.,2012)、非小细胞肺癌(Li et al.,2012a)、头颈部鳞状细胞癌(Sunavala-Dossabhoy et al.,2011)、肝癌(Cillo et al.,2011)、前列腺癌(Hay,2010； Furic et al.,2010)、子宫内膜癌(Choi et al.,2011)相关，因此，肽序列ID号43 也可用于这些适应症。

蛋白CCT7与结肠癌相关(Nibbe et al.,2009)，因此，肽序列ID号45也 可用于此适应症。

蛋白SOX9与转移性黑素瘤有关(Rao et al.,2010)，蛋白SOX10与黑素瘤(Mohamed etal.,2012)、唾液腺癌(Ohtomo et al.,2013)、乳腺癌(Cimino-Mathewsetal.,2013)有关，因此，肽序列ID号49也可用于这些适应症。

蛋白CDK4与肺癌(Puyol etal.,2010)、口腔鳞状细胞癌(Poomsawat etal.,2010)、肝细胞癌(Chen etal.,2013b)、乳腺癌(HarrisonPitner and Saavedra,2013)相关，因此，肽序列ID号52也可用于此适应症。

蛋白CDK6与口腔鳞状细胞癌(Poomsawat et al.,2010)、肝细胞癌(Chen et al.,2013b)有关，因此，肽序列ID号52也可用于此适应症。

蛋白MAGEF1与肺癌(Tsai etal.,2007)、结直肠癌症患者(Chung et al.,2010)相关，因此，肽序列ID号53也可用于这些适应症。

蛋白NLGN4X与胃肠道间质癌相关(Prakash etal.,2005)，因此，肽序列 ID号55也可用于此适应症。

蛋白VPS13B与胃癌和结直肠癌相关(An etal.,2012)，因此，肽序列ID 号56也可用于此适应症。

蛋白NRCAM与甲状腺乳头状癌(Gorka et al.,2007)、结肠癌(Chan et al.,2011)、前列腺癌(Tsourlakis et al.,2013)相关，因此，肽序列ID号57也可 用于这些适应症。

蛋白RAD54B与食道鳞状细胞癌相关(Li et al.,2013a)，因此，肽序列ID 号58也可用于此适应症。

蛋白FABP7与肾细胞癌(Teratani et al.,2007)、黑色素瘤(Goto et al.,2006)、乳腺癌(Liu et al.,2012a)相关，因此，肽序列ID号59和80也可用 于这些适应症。

蛋白TACC3与肺癌相关(Jung et al.,2006)，因此，肽序列ID号62也可 用于此适应症。

蛋白IGF2BP3与胃癌(Wang etal.,2010；Okada et al.,2012)、肝细胞癌(Wachter et al.,2012)、舌鳞状细胞癌(Li et al.,2011a)、口腔癌(Hwang et al.,2012)、肾细胞癌(Jiang et al.,2006)、肝细胞癌(Riener,2011)、浸润性鳞状 细胞癌(Luetal.,2011)、神经母细胞瘤(Chen etal.,2011)、肺鳞状细胞癌 (Kobayashi et al.,2004；Findeis-Hosey and Xu,2012)、胶质母细胞瘤(Suvasini et al.,2011)、胰腺导管腺癌(Yantiss et al.,2008；Schaeffer et al.,2010；Wachter et al.,2011)、乳腺原发性腺样囊性癌(Vranic et al.,2011)、前列腺癌(Ikenberg et al.,2010)、甲状腺癌(Jin etal.,2010)、子宫内膜样腺癌(Lietal.,2007)、黑色素 瘤(Pryoretal.,2008)和卵巢癌(Guet al.,2004)有关，因此，肽序列ID号66也可 用于这些适应症。

蛋白Drosha与乳腺癌(Passon et al.,2012)、卵巢癌(Merritt et al.,2008)、子宫内膜癌(Torres et al.,2011)、子宫颈癌(Zhouetal.,2013)、胃癌(Tchernitsa et al.,2010)、结直肠癌(Papachristou et al.,2011)、膀胱癌(Han et al.,2013)、食道 癌(Sugitoetal.,2006)、肾细胞癌(Linetal.,2010b)、肺癌生存期(Rotunnoetal.,2010) 相关，因此，肽序列ID号67也可用于这些适应症。

蛋白ABCA13与乳腺癌(Hlavac et al.,2013)、结直肠癌(Hlavata et al.,2012)相关，因此，肽序列ID号68也可用于这些适应症。

蛋白CCNB1与结直肠癌(Li et al.,2003)、肾癌(Tsavachidou-Fenner et al.,2010)、乳腺癌(Aaltonen et al.,2009；Agarwal et al.,2009；Suzuki et al.,2007；Chae et al.,2011)、髓母细胞瘤(deetal.,2008)、鳞状细胞肺癌(Kettunen et al.,2004)、胃肠道间质瘤(Koon et al.,2004)、食道鳞状细胞癌(Song et al.,2008)、 喉鳞状细胞癌(Dong et al.,2002)、口腔舌鳞状细胞癌(Harada et al.,2006)、肾 上腺皮质癌(Soon et al.,2009)、肺腺癌(Wikman et al.,2002)、非小细胞肺癌(Cooperetal.,2009)、子宫颈癌(Zhao et al.,2006)、催乳素垂体肿瘤 (Raverotetal.,2010)和肾细胞癌(Ikuerowo et al.,2006)相关，因此，肽序列ID号 69也可用于这些适应症。

蛋白CNOT1与乳腺癌相关(Winkler et al.,2006)，因此，肽序列ID号70 也可用于此适应症。

蛋白BIRC5与乳腺癌(Yamashita et al.,2007；Al-Joudi et al.,2007；Span etal.,2004)、食管癌(Sato et al.,2006)、结直肠癌(Tan et al.,2005)、透明细胞肾细 胞癌(Kosari et al.,2005)、胰腺癌(Mahlamaki et al.,2002)、鳞状细胞癌(Lo et al.,2001)、肺癌(Krepela et al.,2009)和神经母细胞瘤(Lamers et al.,2011)相关， 因此，肽序列ID号72也可用于这些适应症。

蛋白ZNF3与头颈部鳞状细胞癌相关(Nichols et al.,2012)，因此，肽序列 ID号81也可用于此适应症。

蛋白PJA2与甲状腺癌相关(Cantara et al.,2012)，因此，肽序列ID号84 也可用于此适应症。

蛋白GPM6B与卵巢癌相关(Urban et al.,2011)，因此，肽序列ID号86 也可用于此适应症。

蛋白OLIG2与乳腺癌相关(Kamalakaran et al.,2011)，因此，肽序列ID 号91也可用于此适应症。

蛋白VCAN与卵巢癌(Zhang et al.,2012)、乳腺癌(Nara et al.,1997)、结肠 癌(Yoon et al.,2002)、皮肤癌(Kunisada et al.,2011)、肺癌(Rotunno et al.,2011)、 肾细胞癌(Dondetietal.,2012)相关，因此，肽序列ID号92也可用于这些适应 症。

蛋白SMOX与前列腺癌(Goodwin et al.,2008)、乳腺癌(Cervelli et al.,2010)相关，因此，肽序列ID号93也可用于这些适应症。

蛋白EXOC7与乳腺癌相关(Yau et al.,2010)，因此，肽序列ID号94也 可用于此适应症。

蛋白LZTS1与前列腺癌(Hawkins et al.,2002)、肺癌(Linetal.,2013)、膀胱 癌(Abraham et al.,2007)和乳腺癌(Chen et al.,2009)相关，因此，肽序列ID号 95也可用于这些适应症。

蛋白FADS2与肝细胞癌(Muir et al.,2013)、乳腺癌(Pender-Cudlip et al.,2013)相关，因此，肽序列ID号96也可用于此适应症。

蛋白ASCL1与肺癌(Borgesetal.,1997；Jiang et al.,2004；Osada et al.,2005)、 神经母细胞瘤(Singh et al.,2004)、甲状腺髓样癌(Kastan et al.,1990)、乳腺癌 (Righi et al.,2012)、前列腺癌(Rapa et al.,2008)、胃肠NEC(Shida et al.,2005)相关，因此，肽序列ID号98也可用于这些适应症。

蛋白NKAIN2与前列腺癌相关(Mao et al.,2011)，因此，肽序列ID号100 也可用于此适应症。

蛋白PCDHGA12与膀胱癌(Reinert et al.,2011)、肺癌(Lu et al.,2006)相关，蛋白PCDHGC3与结直肠癌相关(Dallosso et al.,2012)，蛋白PCDHGC4与神 经母细胞瘤相关(Abe et al.,2008)，蛋白PCDHGB6与乳腺癌相关(Miyamoto et al.,2005)，因此，肽序列ID号101也可用于这些适应症。

蛋白ARHGAP21与头颈部鳞状细胞癌相关(Lazarini et al.,2013)，因此， 肽序列ID号102也可用于此适应症。

蛋白PNMA2与睾丸癌(Mathew et al.,2007)、乳腺癌(Sahashi et al.,2003)、 肺癌(Barnett et al.,2001)、小肠神经内分泌肿瘤和肝脏转移(Leja et al.,2009)相 关，因此，肽序列ID号103也可用于这些适应症。

蛋白APC与散发性结直肠和胃癌(Rubinfeld etal.,1993)、肺癌(Usadel etal.,2002)、乳腺癌(Van,I etal.,2008)、膀胱癌(Ellinger etal.,2008)、前列腺癌(Richiardietal.,2013)相关，因此，肽序列ID号105也可用于这些适应症。

蛋白WASL与乳腺癌(Escudero-Esparza etal.,2012)、食管鳞状细胞癌(Lietal.,2013a)、肝细胞癌(Jin et al.,2013)相关，因此，肽序列ID号106也可用 于这些适应症。

蛋白BMP7与食管鳞状细胞癌(Megumi et al.,2012)、胃癌(Aoki et al.,2011)、肝细胞癌(Li et al.,2013a)、CRC(Motoyama et al.,2008)、肺癌(Liuetal.,2012b)、前列腺癌(Kobayashi et al.,2011)、乳腺癌(Rodriguez-Martinez et al.,2011)、黑色素瘤(Na et al.,2009)相关，因此，肽序列ID号112也可用 于这些适应症。

蛋白ITGA7与黑素瘤(Kramer et al.,1989)、舌鳞状细胞癌(Carinci et al.,2005)、口腔鳞状细胞癌(Richter et al.,2011)、肝细胞癌(Ren et al.,2007)相 关，因此，肽序列ID号113也可用于这些适应症。

蛋白RPL7A与结直肠癌(Wang et al.,2000)、前列腺癌(Vaarala et al.,1998)相关，因此，肽序列ID号114也可用于此适应症。

蛋白HS2ST1与前列腺癌相关(Ferguson and Datta,2011)，因此，肽序列 ID号115也可用于此适应症。

蛋白VIM与前列腺癌(Burch et al.,2013)、胃癌(Zhao et al.,2013)、食管鳞 状细胞癌(Jin et al.,2010)、肝细胞癌(Hu et al.,2004)、结直肠癌(Shirahata et al.,2009)、胰腺癌(Zou et al.,2007)、乳腺癌(Gilles et al.,2003)、黑色素瘤(Hendrix etal.,1992)、肺癌(Upton et al.,1986)、子宫颈癌(Gilles et al.,1996)、 透明细胞肾细胞癌(Williams et al.,2009)、某些类型的淋巴瘤(Gustmann et al.,1991)、甲状腺乳头状癌(Yamamoto et al.,1992)和子宫内膜癌(Coppola et al.,1998)相关，因此，肽序列ID号116也可用于这些适应症。

蛋白CDCA7L与转移性神经管细胞瘤相关(Zhou et al.,2010)，因此，肽 序列ID号119也可用于此适应症。

蛋白SCARA3与卵巢癌相关(Bock et al.,2012)，因此，肽序列ID号120 也可用于此适应症。

蛋白SSR1与神经外胚层肿瘤相关(Johnson et al.,2013)，因此，肽序列ID 号121也可用于此适应症。

蛋白NR0B1与子宫内膜癌(Saito et al.,2005)、卵巢癌(ABD-Elaziz et al.,2003)、前列腺癌(Nakamura et al.,2009)和尤因氏肉瘤(Mendiola et al.,2006；Camoeset al.,2012；Kinsey et al.,2006)、肺腺癌(Oda et al.,2009)相关，因此， 肽序列ID号122也可用于这些适应症。

蛋白EP400与结肠癌相关(Matteraetal.,2009)，因此，肽序列ID号124 也可用于此适应症。

蛋白KIF1B与肝细胞癌(Casper et al.,2011)、神经母细胞瘤(Caren et al.,2005；Ohira et al.,2000；Nagai et al.,2000)、胃癌侵袭(Dongetal.,2013)相关，因此，肽序列ID号125和128也可用于这些适应症。

蛋白RHOBTB3与肾癌和乳腺癌相关(Berthold et al.,2008a)，因此，肽序 列ID号126也可用于这些适应症。

蛋白KIF7与胃癌和胰腺癌相关(Katoh and Katoh,2005)，因此，肽序列 ID号127也可用于这些适应症。

蛋白MAPK6与口腔癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤和肺癌 (Kostenko etal.,2012)相关，因此，肽序列ID号129也可用于这些适应症。

蛋白ASPM与肝细胞癌(Lin et al.,2008)、髓母细胞瘤(Vulcani-Freitas etal.,2011；Salsanoetal.,2012)、肺癌(Jungetal.,2009)、卵巢癌(Bruning-Richardson etal.,2011)相关，因此，肽序列ID号130也可用于这些适应症。

蛋白SMC4与乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和胰腺癌相关 (Eglandetal.,2006)，因此，肽序列ID号131也可用于此适应症。

优选的是使用根据本发明的一种肽、根据本发明的核酸、TCR、抗体或 表达载体、根据本发明的细胞或根据本发明制造的一种激活的细胞毒性T淋 巴细胞，用以治疗癌症或用以制造抗癌药物，其中所述药物优选为一种疫苗。 优选地，所述癌症系选自星形细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、胚胎发育不良 性神经上皮瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、混合型胶质瘤、少突星形细胞瘤、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、 生殖细胞瘤、畸胎瘤、神经节细胞胶质瘤、神经节细胞瘤、中央神经节细胞 瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET，如髓母细胞瘤、髓上皮瘤、神经母细胞瘤、 视网膜母细胞瘤、管膜母细胞瘤)、松果体实质肿瘤(如松果体细胞瘤、成松 果体细胞瘤)、室管膜细胞瘤、脉络丛肿瘤、来源不明的神经上皮肿瘤(如大 脑胶质瘤病、星形母细胞瘤)、胶质母细胞瘤、前列腺肿瘤、乳腺癌、食道 癌、结肠癌、结直肠癌、肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、肺癌、中枢神经系 统肿瘤、卵巢癌、黑色素瘤、胰腺癌、鳞状细胞癌、白血病和髓母细胞瘤以及过度表达生存素和/或本文所述的其它蛋白的其它肿瘤或癌症。

在本发明的另一方面涉及一种套件，包括：(a)一个容器，其含有一种根 据本发明的一种肽、根据本发明的核酸或表达载体、根据本发明的一种细胞 或根据本发明的一种激活的细胞毒性T淋巴细胞的溶液或冻干形式的药物 组合物；(b)可选的第二个容器，其含有冻干粉剂型的稀释剂或重组溶液；(c) 可选的至少一种选自由根据SEQID1至131的肽构成的组的肽，以及(d)可选 的使用溶液和/或重组和/或使用冻干粉剂型的说明书。

本发明的另一个方面涉及产生特异性结合至与HLA限制性抗原络合的 I或II类人主要组织相容性复合体(MHC)的一种重组抗体的方法，该方法包 括：用可溶形式的与HLA限制性抗原络合的(MHC)I或II类分子对包含表达 所述主要组织相容性复合体(MHC)I或II类的基因工程非人哺乳动物进行免 疫；将mRNA分子与产生所述非人哺乳动物细胞的抗体分离；产生一个噬 菌体显示库，显示由所述mRNA分子编码的蛋白分子；以及将至少一个噬 菌体与所述噬菌体显示库分离，所述的至少一个噬菌体显示所述抗体可特异 性地结合至与HLA限制性抗原络合的所述人主要组织相容性复合体(MHC)I 或II类。

在本发明的另一方面涉及一种抗体，其特异性结合至本发明的一种肽， 优选特异性结合至本发明中HLA限制性抗原和/或抗原络合的I或II类人主 要组织相容性复合体(MHC)，其中该抗体优选为多克隆抗体、单克隆抗体和 /或嵌合抗体。

本文所用“肽”这一术语，系指一系列氨基酸残基，通常通过相邻氨基酸 的α-氨基和羰基之间的肽键来连接。这些肽的长度优选为9个氨基酸，但至 短可为8个氨基酸长度，至长可为10、11、12、13或14个氨基酸长度，如 果为MHC-II类肽时，至长可为15、16、17、18、19、20、21、22或23个 氨基酸长度。

因此，“肽”这一术语应包括一系列氨基酸残基的盐，通常通过相邻氨基 酸的α-氨基和羰基之间的肽键来连接。优选地，盐为药用盐。

术语“肽”应也包括“寡肽”。本文使用的术语“寡肽”是指一系列氨基酸残 基，通常通过相邻氨基酸的α-氨基和羰基之间的肽键来连接。寡肽的长度对 于本发明来说并不十分关键，只要在寡肽中保持正确的表位即可。通常，寡肽长度约小于30个氨基酸残基，约长于15个氨基酸。

“多肽”这一术语是指一系列氨基酸残基，通常通过相邻氨基酸的α-氨 基和羰基之间的肽键来连接。多肽的长度对于本发明来说并不十分关键，只 要保持正确的表位即可。与术语肽或寡肽相对，多肽摂这一术语是指包含多 于约30个氨基酸残基的分子。

一种肽、寡肽、蛋白质或编码该分子的核苷酸如果能诱导免疫反应，则 具有“免疫原性”(因此是本发明中的一种“免疫原”)。在本发明的情况下，免 疫原性的更具体定义是诱导T细胞反应的能力。因此，“免疫原”是一种能够 诱导免疫反应的分子，并且在本发明的情况下，是一种能诱导T细胞反应的 分子。

I类T细胞“表位”要求的是一种结合至MHCI类受体上的短肽，从而形 成一种三元复合体(MHCI类α链、β-2-微球蛋白和肽)，其可以通过T细胞 负载匹配T细胞受体与具有适当亲和力的MHC/肽复合物结合来识别。结合 至MHCI类分子的肽的典型长度为8-14个氨基酸，最典型为9个氨基酸长 度。

在人类中，有三种编码MHCI类分子的不同基因位点(人MHC分子也是 指定的人白细胞抗原(HLA))：HLA-A、HLA-B和HLA-C。HLA-A*01、 HLA-A*02和HLA-B*07是可从这些基因位点表达的不同MHCI类等位基因 的实例。

为了治疗和诊断目的，与数种不同的HLAII类受体以合适的亲和力结合 的肽是非常理想的。与数种不同的HLAII类分子结合的肽被称为混杂结合 剂。

本文提到的DNA序列既包括单链DNA也包括双链DNA。因此，除非 本文另有所指，否则具体的序列是该序列的单链DNA、该序列与其互补序 列的双工(双链DNA)以及该序列的互补序列。“编码区”这一术语是指在基因 的天然基因组环境中天然或正常编码该基因的表达产物的那部分基因，即， 体内编码该基因的天然表达产物的区域。

编码区可来自非突变(“正常”)基因、突变基因或异常基因，甚至还可以 来自DNA序列，完全可在实验室中使用本领域熟知的DNA合成方法合成。

术语“核苷酸序列”系指脱氧核苷酸的杂聚物。

编码特定肽、寡肽或多肽的核苷酸序列可为天然核苷酸序列，也可为合 成核苷酸序列。一般来说，编码肽、多肽以及本发明蛋白的DNA片段由cDNA 片段和短寡核苷酸衔接物，或一系列寡核苷酸组成，以提供一种合成基因， 该基因能够在包含源自微生物或病毒操纵子的调节元素的重组转录单元中 被表达。

如本文所用的术语“肽的核苷酸编码”系指对肽进行核苷酸序列编码，其 中该肽包括与将要表达该序列的生物系统相容的人工(人造)启动和停止密码 子。

“表达产物”这一术语是指多肽或蛋白，它是基因和遗传码退化并因而 编码同样的氨基酸所造成的任何核酸序列编码同等物的翻译产物。

“片断”这一术语，当指的是一种编码序列时，表示包含非完整编码区 的DNA的一部分，其表达产物与完整编码区表达产物基本上具有相同的生 物学功能或活性。

“DNA片段”这一术语是指一种DNA聚合物，以单独的片段形式或一 种较大DNA结构的组分形式存在，它们从至少分离过一次的DNA中以基 本纯净的形式获得，即不含污染性内源性材料，并且获得的数量或浓度能够 使用标准生化方法，例如使用克隆载体，进行识别、操纵和回收该片段及其 组分核苷酸序列。此类片段以开放阅读框架(未被内部未翻译序列打断)或内含子(通常提呈于真核基因中)的形式存在。未翻译DNA序列可能存在于开放阅读框架的下游，在那里其不会干预编码区的操纵或表达。

“引物”这一术语表示一种短核酸序列，其可与一个DNA链配对，并在 DNA聚合酶开始合成脱氧核糖核酸链之处提供一个游离的3'-OH末端。

“启动子”这一术语表示参与RNA聚合酶的结合从而启动转录的DNA 区域。

术语“分离”表示一种物质从其原来的环境(例如，如果是天然发生的则是 天然环境)中被移走。例如，活体动物中的天然核苷酸或多肽不是分离的， 但是，从天然系统中一些或所有共存物质中分离出来的核苷酸或多肽是分离 的。此类多核苷酸可能是载体的一部分和/或此类多核苷酸和多肽可能是一种组合物的一部分，并且由于该载体或组合物不是其天然环境的一部分，因此 它仍然是分离的。

本发明中披露的多核苷酸和重组或免疫原性多肽也可能以“纯化”的形 式存在。术语“纯化”并非要求绝对的纯度；它只是一个相对的定义，可以包 括高度纯化或部分纯化的制剂，相关领域技术人员能理解这些术语。例如， 各个从已用传统方法纯化为具有电泳同质性的cDNA库中分离出的各种克隆物。明确考虑到将起始材料或天然物质纯化至少一个数量级，优选为两或 三个数量级，更优选为四或五个数量级。此外，明确考虑到所述多肽的纯度 优选为99.999％，或至少为99.99％或99.9％；甚而适宜为以重量计99％或更 高。多肽可以是水溶液形式，纯度由化合物纯度确定，无需考虑水和用于溶 液的决定簇。

根据本发明公开的核酸和多肽表达产物，以及包含此类核酸和/或多肽的 表达载体可能以“浓缩的形式”存在。本文使用的术语“浓缩”是指材料的浓度 至少是其自然浓度的大约2、5、10、100或1000倍，有优势的是，按重量 计为0.01％，优选为至少0.1％。也明确考虑到，按重量计约为0.5％、1％、 5％、10％和20％的浓缩制剂。序列、构型、载体、克隆物以及包含本发明的 其它材料可有优势地以浓缩或分离的形式存在。

“活性片段”这一术语是指产生免疫反应的片段(即具有免疫原性活性)， 不论是单独或可选地与合适的佐剂一起给予一种动物，比如哺乳动物，例如 兔子或小鼠，也包括人；这种免疫反应采用的形式是在接受动物(如：人)体内刺激T细胞反应。或者，“活性片段”也可用于诱导体外T细胞反应。

本文使用的“部分”(portion)、“节段”(segment)、“片段”(fragment)这几个 术语，当与多肽相关地使用时是指残基的连续序列，比如氨基酸残基，其序 列形成一个较大序列的子集。例如，如果一个多肽以任一种肽链内切肽酶(如 胰蛋白酶或糜蛋白酶)进行处理，则该处理获得的寡肽会代表起始多肽的部 分、节段或片段。当与多核苷酸相关地使用时，这些术语系指用任何核酸内 切酶处理所述多核苷酸产生的产物。

根据本发明，术语“等同度百分比”或“等同百分比”，如果指的是序列， 则表示在待对比序列(“被对比序列”)与所述序列或权利要求的序列(“参考序 列”)对准之后将被对比序列与所述序列或权利要求的序列进行比较。然后根 据下列公式计算等同度百分比：

等同度百分比＝100[I-(C/R)]

其中C是参考序列与被对比序列之间对准长度上参考序列与被对比序 列之间的差异数量，其中

(i)参考序列中每个碱基或氨基酸序列在被对比序列中没有对应的对准 碱基或氨基酸；

(ii)参考序列中每个空隙，以及

(iii)参考序列中每个对准碱基或氨基酸与被比对比序列中对准碱基或氨 基酸不同，即构成一个差异；并且R是参考序列与被对比序列对准长度上在 参考序列中产生任何空隙也计算为一个碱基或氨基酸的参考序列中的碱基或氨基酸数目。

如果“被对比序列”和“参考序列”之间存在的一个对准按上述计算的等同 度百分比大致等于或大于指定的最低等同度百分比，则被对比序列与参考序 列具有指定的最低等同度百分比，虽然可能存在按本文上述计算的等同度百 分比低于指定等同度百分比的对准。

如果无另有说明，那么本文公开的原始肽可以通过在肽链内的不同(可 能为选择性)位点上取代一个或多个残基而被修饰。优选的情况是，这些取 代位于氨基酸链的末端。此取代可能是保守性的，例如，其中一个氨基酸被具有类似结构和特点的另一个氨基酸所取代，比如其中一个疏水性氨基酸被 另一个疏水性氨基酸取代。更保守的取代是具有相同或类似的大小和化学性 质的氨基酸间的取代，例如，亮氨酸被异亮氨酸取代。在天然同源蛋白质家 族序列变异的研究中，某些氨基酸的取代往往比其他氨基酸更具有耐受性， 这些氨基酸往往表现出与原氨基酸的大小、电荷、极性和疏水性之间的相似 性相关，这是确定“保守取代”的基础。

在本文中，保守取代定义为在以下五种基团之一的内部进行交换：基团 1—小脂肪族、非极性或略具极性的残基(Ala，Ser，Thr，Pro，Gly)；基团2— 极性、带负电荷的残基及其酰胺(Asp，Asn，Glu，Gln)；基团3—极性、带 正电荷的残基(His，Arg，Lys)；基团4-大脂肪族非极性残基(Met，Leu，Ile， Val，Cys)以及基团5-大芳香残基(Phe，Tyr，Trp)。

较不保守的取代可能涉及一个氨基酸被另一个具有类似特点但在大小 上有所不同的氨基酸所取代，如：丙氨酸被异亮氨酸残基取代。高度不保守 的取代可能涉及一个酸性氨基酸被另一个具有极性或甚至具有碱性性质的 氨基酸所取代。然而，这种“激进”取代不能认为是无效的而不予考虑，因为 化学作用是不完全可预测的，激进的取代可能会带来其简单化学原理中无法预见的偶然效果。

当然，这种取代可能涉及普通L-氨基酸之外的其它结构。因此，D-氨基 酸可能被本发明的抗原肽中常见的L-氨基酸取代，也仍在本公开的范围之 内。此外，具有非标准R基团的氨基酸(即，除了天然蛋白的20个常见氨基 酸之外的R基团)也可以用于取代之目的，以生产根据本发明的免疫原和免疫原性多肽。

如果在一个以上位置上的取代发现导致肽的抗原活性基本上等于或大 于以下定义值，则对这些取代的组合进行测试，以确定组合的取代是否产生 对肽抗原性的叠加或协同效应。肽内被同时取代的位置最多不能超过4个。

本发明的肽可被拉长多达四个氨基酸，即1、2、3或4个氨基酸，可按 照4∶0与0∶4之间的任何组合添加至任意一端。本发明的延长组合情况如下 面的表3所示：

C-端	N-端
		4	0
3	0或1
		2	0或1或2
1	0或1或2或3
		0	0或1或2或3或4
N-端	C-端
		4	0
3	0或1
		2	0或1或2
1	0或1或2或3
		0	0或1或2或3或4

拉伸的氨基酸可以是所述蛋白或任何其它氨基酸的原序列肽。拉长可用 于增强所述肽的稳定性或溶解性。

术语“T细胞反应”是指由一种肽在体外或体内诱导的效应子功能的特 异性扩散和激活。对于MHCI类限制性CTL，效应子功能可能为溶解肽脉冲的、肽前体脉冲的或天然肽提呈的靶细胞、分泌细胞因子，优选为肽诱导的 干扰素-γ，TNF-α或IL-2，分泌效应分子，优选为肽诱导的颗粒酶或穿孔 素，或脱颗粒。

优选情况是，当SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129的肽特异性CTL相比于取代肽受到检测时，如果取代肽在 相对于背景肽溶解度增加达到最大值的一半，则该肽浓度不超过约1mM， 优选为不超过约1μM，更优选为不超过约1nM，再优选为不超过约100pM， 最优选为不超过约10pM。也优选为，取代肽被一个以上的CTL识别，最少 为2个，更优选为3个。

因此，本发明所述的表位可能与天然肿瘤相关表位或肿瘤特异性表位相 同，也可能包括来自参考肽的不超过4个残基的不同肽，只要它们有基本相 同的抗原活性即可。基本相同的抗原活性是指T细胞以可比的频率刺激或可 比亲和力、效应或记忆表型的数字、类似的响应模式。

是否能刺激免疫反应取决于是否存在被宿主免疫系统视为异物的抗原。 发现肿瘤相关抗原的提呈增加了运用宿主免疫系统干预肿瘤生长的可能性。 对于癌症免疫疗法，目前正在探索控制免疫系统中的体液和细胞免疫的各种 机制。

细胞免疫反应的特定元素能特异性地识别和破坏肿瘤细胞。从肿瘤浸润 细胞群或外周血中分离出的细胞毒性T-细胞(CTL)表明，这些细胞在癌症的 天然免疫防御中发挥了重要作用。特别是CD8阳性T细胞在这种反应中发 挥重要作用，他能识别通常8至12个源自蛋白或位于细胞质的缺损核糖体 产物(DRIP)的氨基酸残基的主要组织相容性复合体(MHC)所载的肽中所含 的I类分子。人MHC分子也称为人白细胞-抗原(HLA)。

MHC-I类分子，在细胞核提呈因主要内源性、细胞质或细胞核蛋白质、 DRIPS和较大肽蛋白裂解产生的肽的细胞上都能发现此类分子。然而，源自 内体结构或外源性来源的肽也经常在MHC-I类分子上发现。这种I-类分子 非经典提呈方式在文献中被称为交叉提呈。

由于CD8及CD4依赖型反应共同和协同促进抗肿瘤作用，因此，CD8 阳性CTL(MHC-I分子)或CD4阳性CTL(MHC-II类分子)对肿瘤相关抗原的 识别和鉴定对开发肿瘤疫苗非常重要。因此，提出含有与任一类MHC复合 体结合的肽组合物是本发明的一个目标。

考虑到治疗癌症相关的严重副作用和费用，迫切需要更好的预后和诊断 方法。因此，有必要确定代表癌症生物标志物的其它因子，尤其是胶质母细 胞瘤。此外，有必要确定可用于治疗癌症的因子，尤其是胶质母细胞瘤。

本发明提出了有利于治疗癌症/肿瘤，优选为脑癌，更优选为过度提呈或 只提呈本发明肽的胶质母细胞瘤。这些肽由质谱分析法显示出，而由HLA 分子自然提呈于人原发性胶质母细胞瘤样本中(请参见实施例1和图1)。

与正常组织相比，胶质母细胞瘤中高度过度表达肽来源的源基因/蛋白质 (也指定为“全长蛋白”或“潜在蛋白”)(见胶质母细胞瘤的实施例2和图2)，这表明肿瘤与这些源基因的高度关联性。此外，这些肽本身也在肿瘤组织中大 量提呈，但不在正常组织中提呈(见实施例1和图3)。

HLA结合肽能够被免疫系统识别，特别是T淋巴细胞/T细胞。T细胞 可破坏提呈被识别HLA/肽复合体的细胞(如：提呈衍生肽的胶质母细胞瘤细胞)。

本发明的所有肽已被证明具有刺激T细胞反应的能力，并过量提呈，并 可用于制备本发明的抗体和/或TCR(参见实施例3和1以及图4和3)。因此， 该等肽可用于在患者中产生免疫反应，从而能够毁灭肿瘤细胞。患者的免疫 反应能够通过直接给予患者所述肽或前体物质(如，加长肽、蛋白或编码这 些肽的核酸)，较理想是与加强免疫原性的制剂相结合，而进行诱导。源自该治疗性疫苗的免疫反应预期能够高度特异性地对抗肿瘤细胞，因为本发明 的目标肽在正常组织上提呈的复制数目较少，防止患者发生对抗正常细胞的 不良自体免疫反应的风险。

药品组合物包括游离形式或以一种药用盐形式存在的肽。此处使用的 “药用盐”系指所公开的肽的一种衍生物，其中该肽由制酸或药剂的碱盐进行 改性。例如，用与适合的酸反应的游离碱(通常其中的中性药物有一个中性 –NH ₂基团)制备酸式盐。适合制备酸盐的酸包括有机酸，如：乙酸、丙酸、 羟基酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石 酸、柠檬酸、苯甲酸酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、水杨 酸等等、以及无机酸，如：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等。相反，可 在一种肽上提呈的酸性基团的碱盐制剂使用药用碱基进行制备，如氢氧化 钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三甲胺等等。

在特别优选的实施例中，药物组合物包括乙酸(醋酸盐)，三氟乙酸盐或 盐酸(氯化物)形式的肽。

本发明的肽除了用于治疗癌症，也可用于诊断。由于肽由脑癌细胞产生， 并且已确定这些肽在正常组织中不存在或水平较低，因此这些肽可用于诊断 癌症是否存在。

组织切片中含权利要求的肽，可有助于病理师诊断癌症。用抗体、质谱 或其它本领域内已知的方法检测某些肽可使病理师判断该组织为恶性的、炎 症还是一般病变。肽基团的提呈使得能对病变组织进行分类或进一步分成子 类。对病变标本中肽的检测使得能对免疫系统治疗方法的利益进行判断，特 别是如果T-淋巴细胞已知或预计与作用机制有关。MHC表达的缺失是一种 机制，充分说明了哪些受感染的恶性细胞逃避了免疫监视。因此，肽的提呈表明，分析过的细胞并没有利用这种机制。

本发明的肽可用于分析淋巴细胞对肽的反应(如T细胞反应)，或抗体对 肽或MHC分子络合的肽发生的反应。这些淋巴细胞反应可以作为预后指标， 决定是否采取进一步的治疗。这些反应也可以用作免疫疗法中的替代指标，旨在以不同方式诱导淋巴细胞反应，如接种蛋白疫苗、核酸、自体材料、淋 巴细胞过继转移。基因治疗中，淋巴细胞对肽发生的反应可以在副作用的评 估中考虑。淋巴细胞反应监测也可能成为移植疗法随访检查中的一种有价值 的工具，如，用于检测移植物抗宿主和宿主抗移植物疾病。

本发明中的肽可用于生成和开发出针对MHC/肽复合物的特定抗体。这 些抗体可用于治疗，将毒素或放射性物质靶向病变组织。这些抗体的另一用 途是为了成像之目的(如PET)将放射性核素靶向病变组织。这可有助于检测 小转移灶或确定病变组织的大小和准确位置。

因此，本发明的另一方面是提出产生特异性结合至与HLA限制性抗原 络合的I或II类人主要组织相容性复合体(MHC)的一种重组抗体的方法，该 方法包括：用可溶形式的与HLA限制性抗原络合的(MHC)I或II类分子对包 含表达所述主要组织相容性复合体(MHC)I或II类的基因工程非人哺乳动物 进行免疫；将mRNA分子与产生所述非人哺乳动物细胞的抗体分离；产生 一个噬菌体显示库，显示由所述mRNA分子编码的蛋白分子；以及将至少 一个噬菌体与所述噬菌体显示库分离，所述的至少一个噬菌体显示所述抗体 特异性地结合至与HLA限制性抗原络合的所述人主要组织相容性复合体 (MHC)I或II类。

本发明的另一方面提出一种抗体，其特异性结合至与一种HLA限制性 抗原络合的I或II类人主要组织相容性复合体(MHC)，其中该抗体优选为多 克隆抗体、单克隆抗体、双特异性抗体和/或嵌合抗体。

此外，本发明的另一个方面涉及产生特异性结合至与HLA限制性抗原 络合的I或II类人主要组织相容性复合体(MHC)的一种抗体的方法，该方法 包括：用可溶形式的与HLA限制性抗原络合的(MHC)I或II类分子对包含表 达所述主要组织相容性复合体(MHC)I或II类的基因工程非人哺乳动物进行 免疫；将mRNA分子与产生所述非人哺乳动物细胞的抗体分离；产生一个 噬菌体显示库，显示由所述mRNA分子编码的蛋白分子；以及将至少一个 噬菌体与所述噬菌体显示库分离，所述的至少一个噬菌体显示所述抗体可特 异性地结合至与HLA限制性抗原络合的所述人主要组织相容性复合体 (MHC)I或II类。产生这种抗体和单链I类主要组织相容性复合物的相应方 法，以及产生这些抗体的其它工具在WO03/068201、WO2004/084798、 WO01/72768、WO03/070752以及CohenCJ,DenkbergG,LevA,EpelM,ReiterY.Recombinant antibodies with MHC-restricted,peptide-specific, T-cellreceptor-likes pecificity:new tools to study antigen presentation andTCR-peptide-MHC interactions.JMolRecognit.2003Sep-Oct；16(5):324-32.；DenkbergG,LevA,EisenbachL,BenharI,ReiterY.Selective targeting of melanoma andAPCs using are combinant antibody with TCR-likespecificity directed towardamelanoma differentiation antigen.J Immunol.2003Sep1；171(5): 2197-207；以及Cohen CJ,SarigO,Yamano Y,Tomaru U,Jacobson S,Reiter Y.Direct phenotypicanalysis of human MHC class I antigen presentation: visualization,quantitation,and insitudetection of human viral epitopes using peptide-specific,MHC-restricted human recombinant antibodies.JImmunol. 2003Apr15；170(8):4349-61中进行了披露，为了本发明之目的，所有参考文 献通过引用被完整地并入本文。

优选地，该抗体与复合体的结合亲和力低于20纳摩尔，优选为低于10 纳摩尔，这在本发明情况下被视为具有特异性摂。

本发明的另一方面提出了制备识别特异性肽-MHC复合物的可溶性T细 胞受体的一种方法。这种可溶性T细胞受体可从特异性T细胞克隆中产生， 并且它们的亲和力可以通过互补决定区靶向诱变而增加。为了T细胞受体选 择之目的，可以使用噬菌体展示(美国2010/0113300， LiddyN,BossiG,AdamsKJ,LissinaA,MahonTM,HassanNJ,etal.MonoclonalTCR-r edirectedtumorcellkilling.NatMed2012Jun；18(6):980-987)。为了在噬菌体展示期间以及实际使用为药物时稳定T细胞受体之目的，可通过非天然二硫键、 其他共价键(单链T细胞受体)或通过二聚化结构域连接α和β链(参见 BoulterJM,etal.Stable,solubleT-cell receptor molecules for crystallization andtherapeutics.Protein Eng 2003Sep；16(9):707-711.；CardKF,Price-SchiaviSA,LiuB,ThomsonE,NievesE,BelmontH,et al.A soluble single-chain T-cell receptor IL-2fusion protein retains MHC-restricted peptide specificity and IL-2bioactivity.CancerImmunol Immunother 2004Apr；53(4):345-357；以及 WillcoxBE,GaoGF,WyerJR,O'CallaghanCA,BoulterJM,JonesEY,etal. Production of solublealpha beta T-cell receptor heterodimers suitable for biophysical analysis ofligand binding.ProteinSci1999Nov；8(11):2418-2423)。 T细胞受体可以连接到毒素、药物、细胞因子(参见US20130115191)、域招 募效应细胞，如抗CD3域等，以便对靶细胞执行特定的功能。此外，它可 能表达于用于过继转移的T细胞。进一步的信息可在WO2004033685A1和 WO2004074322A1中找到。sTCR的组合在WO2012056407A1中进行了描述。WO2013057586A1中公开了制备的进一步的方法。

此外，可用这些TUMAP在活检样本的基础上验证病理师对癌症的诊断。

为了选择过度提呈的肽，计算了提呈图，其显示样本中位提呈量以及复 制变化。该特点使相关肿瘤实体的样本与正常组织样本的基线值并列。然后， 通过计算线性混合效应模型的p值将以上每个特点并入过度提呈分数中，(J.Pinheiro,D.Bates,S.Deb Roy,Sarkar D.,RCoreteam.nlme:Linear and Nonlinear Mixed Effects Models.2008)从而通过假发现率调整多项检验 (Y.Benjamini and Y.Hochberg.Controlling the FalseDiscovery Rate:A Practical and Powerful Approach to Multiple Testing.Journalof the Royal Statistical Society.SeriesB(Methodological),Vol.57(No.1):289-300,1995)。

对于通过质谱法对HLA配体进行识别和相对定量，对来自冲击冷冻组 织样本的HLA分子进行纯化并对HLA相关肽进行分离。分离的肽分开，并通过在线纳米-电喷雾-电离(nanoESI)液相色谱-谱(LC-MS)实验进行鉴定。由 此产生的肽序列的验证方法是，将胶质母细胞瘤样本中记录的天然TUMAP 的片段模式与相同序列相应合成参考肽的片段模式进行比较。由于这些肽被 直接鉴定为原发性肿瘤HLA分子的配体，因此这些结果为获得自胶质母细 胞瘤患者的原发性肿瘤组织上确定肽的天然加工和提呈提供了直接证据。

专利发现管道v2.1(例如，参见美国专利申请号：13/640989， 将其整体并入本文)考虑到识别和选择相关过量提呈的候选肽疫苗，这基于 与几种不同的非癌组织和器官相比癌症或其他受感染组织的HLA限制肽水 平直接相对定量结果。这通过以下方法实现：使用专有数据分析管道处理的 LC-MS采集数据、结合序列识别算法、谱聚类、计算离子、保留时间调整、 充电状态卷积以及正态化而开发无标记差异化定量方法。

为每种肽和样本确立了提呈水平，包括误差估计值。肿瘤组织大量提呈 的肽以及肿瘤与非肿瘤组织和器官中过量提呈的肽已经得到确定。

对来自32个HLA-A*02限制性和13个HLA-A*24限制性冷击胶质母 细胞瘤肿瘤组织样本的HLA-肽复合体进行了纯化，并且对HLA相关肽使用 LC-MS进行分离和分析。

本申请中包含的所有TUMAP使用原发性胶质母细胞瘤肿瘤样本的方法 进行鉴定，确认其在原发性胶质母细胞瘤上的提呈。

在多个胶质母细胞瘤肿瘤和正常组织上确定的TUMAP用无标记 LC-MS数据的离子计数方法进行量化。该方法假定肽的LC-MS信号区域与 样本中其丰度相关。各种LC-MS实验中肽的所有量化信号在集中趋势基础 上进行正常化，根据每个样品进行平均，并合并入柱状图(被称为提呈图)。提呈图整合了不同分析方法，如：蛋白数据库检索、谱聚类、充电状态卷积 (除电)和保留时间校准和正态化。

因此，本发明涉及一种肽，包含选自由SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、 SEQ IDNO.71和SEQ ID NO.74至129组成的组的一个序列或该序列的与 SEQ ID NO.1至SEQ IDNO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129具 有90％同源性的一种变体序列，或诱导与所述变异肽发生T细胞交叉反应的 一种变体，其中，所述肽不是全长多肽。

本发明进一步涉及一种肽，包含选自由SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、 SEQ IDNO.71和SEQ ID NO.74至129组成的组的一个序列、或与SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQID NO.71和SEQ ID NO.74至129具有至少90％ 同源性的变体序列，其中所述肽或变体的总长度为8至100个、优选为8至 30个、最优选为8至14个氨基酸。

本发明进一步涉及先前所述肽，其具有与主要组织相容性复合体(MHC)I 或II类分子结合的能力。

本发明进一步涉及之前描述的肽，其中该肽系由或基本系由根据SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129的氨基酸 序列或与SEQ ID NO.1至SEQID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74 至129具有至少90％同源的变体序列组成。

本发明进一步涉及先前所述肽，其中该肽被修饰和/或包含非肽键。

本发明进一步涉及先前所述肽，其中该肽为融合蛋白，特别是含 HLA-DR抗原相关不变链(Ii)的N-端氨基酸。

本发明进一步涉及一种核酸，其编码先前所述肽，前提是该肽并非完整 的人蛋白。

本发明进一步涉及一种先前所述的核酸，为DNA、cDNA、PNA、CAN、 RNA，也可能为其组合物。

本发明进一步涉及一种能表达先前所述核酸的表达载体。

本发明进一步涉及供药物中使用的一种先前所述肽、一种先前所述核酸 或一种先前所述表达载体。

本发明进一步涉及含前述核酸或前述表达载体的一种宿主细胞。

本发明进一步涉及为一种抗原提呈细胞的所述宿主细胞。

本发明进一步涉及所述宿主细胞，其中抗原提呈细胞为树突状细胞。

本发明进一步涉及一种配制一种所述肽的方法，该方法包括培养所述宿 主细胞和从宿主细胞或其培养基中分离肽。

本发明进一步涉及一种体外制备激活的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的方 法，该方法包括将CTL与载有抗原的人I或II类MHC分子进行体外连接， 这些分子在合适的抗原提呈细胞表面表达足够的一段时间从而以抗原特异 性方式激活CTL，其中所述抗原为任何一种所述肽。

本发明进一步涉及所述方法，其中抗原通过与足够量的含抗原提成细胞 的抗原结合被载入表达于合适抗原提呈细胞表面的I或II类MHC分子。

本发明进一步涉及所描述的方法，其中抗原提呈细胞由能表达含SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129的表达载 体或与SEQ ID NO.1至SEQID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至 129具有至少90％同源的变体序列或所述变体氨基酸序列。

本发明进一步涉及以所述方法制备的激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)， 该淋巴细胞有选择性地识别一种细胞，该细胞异常表达含一种所述氨基酸序列的多肽。

本发明进一步涉及一种杀伤患者靶细胞的方法，其中患者的靶细胞异常 表达含所述任何氨基酸序列的多肽，该方法包括给予患者上述有效量的毒性 T淋巴细胞(CTL)。

本发明进一步涉及任何所述肽、所述一种核酸、所述一种表达载体、所 述一种细胞、所述一种作为药剂或制造药剂的激活细胞毒性T淋巴细胞的用 途。

本发明进一步涉及一种所述使用方法，其中药剂为一种疫苗。

本发明进一步涉及一种所述使用方法，其中药剂为具有抗癌活性。

本发明进一步涉及一种所述用途，其中所述癌细胞为胶质母细胞瘤或其 他脑肿瘤。

此外，本发明涉及一种使用预筛选肿瘤相关肽的存储库，优选为根据本 发明或本文所述肽制备个性化抗癌疫苗用于单个患者的方法。

本发明进一步涉及可用作胶质母细胞瘤预后的特殊标志物蛋白和生物 标志物。

此外，本发明涉及这些供癌症治疗使用的新靶点。

本文中术语“抗体”为广义上的定义，既包括多克隆也包括单克隆抗体。 除了完整的免疫球蛋白分子，“抗体”这一术语还包括这些免疫球蛋白分子和 人源化免疫球蛋白分子的片段或聚合物，只要它们表现出本文所述的任何期 望属性(例如，胶质母细胞瘤标志物多肽的特异性结合、将毒素传递给胶质母细胞瘤标志物基因表达水平增加时的胶质母细胞瘤细胞和/或胶质母细胞 瘤标志物多肽的活性)。

只要有可能，本发明的抗体可从商业来源购买。本发明的抗体也可能使 用已知的方法制得。技术人员会了解全长胶质母细胞瘤标志物多肽或其片段 可用于制备本发明的抗体。用于产生本发明抗体的多肽可部分或全部地由天 然源经纯化而得，也可利用重组DNA技术生产。

例如，编码PTPRZ1、BCAN和FABP7的cDNA或根据SEQ ID NO.1 至SEQ ID NO.49、SEQID NO.71和SEQ ID NO.74至129的任何其他多肽， 或与SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQID NO.71和SEQ ID NO.74至129 至少具有90％同源性的其变体序列或其片段，可在原核细胞中(如：细菌)或 真核细胞(如：酵母、昆虫或哺乳动物细胞)中表达，之后，可纯化重组蛋白， 并用于产生一种特异性结合用于产生抗体的胶质母细胞瘤标志物多肽的单 克隆或多克隆抗体制剂。

本领域的技术人员会明白，两种或两种以上不同集合的单克隆抗体或多 克隆抗体能最大限度地增加获得一种含预期用途所需的特异性和亲和力(例 如，ELISA法、免疫组织化学、体内成像、免疫毒素疗法)的抗体的可能性。 根据抗体的用途，用已知的方法对其期望活性进行测试(例如，ELISA法、 免疫组织化学、免疫治疗等；要获取产生和测试抗体的进一步指导，请参阅， 例如，Harlow and Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,ColdSpring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1988)。例如，该抗体可用ELISA 法、免疫印迹法、免疫组织化学染色福尔马林固定的胶质母细胞瘤或冰冻的 组织切片进行检测。在初次体外表征后，用于治疗或体内诊断用途的抗体根据已知的临床测试方法进行检测。

此处使用的术语“单克隆抗体”系指从大量同质抗体中获得的一种抗体， 即，由相同的抗体组成的抗体群，但可能少量提呈的自然突变除外。此处所 述的单克隆抗体具体包括“嵌合”抗体，其中一部分重链和/或轻链与从特定物 种中获得的抗体或属于特定抗体类型和分类型抗体的相应序列相同(同质)， 同时，剩余链与从其它物种中获得的抗体或属于特定抗体类型和子类型抗体的相应序列以及这些抗体的片段相同(同质)，只要他们表现出预期的拮抗活 性(美国4816567号专利，其在此以其整体并入)。

本发明的单克隆抗体可能使用杂交瘤方法制得。在杂交瘤方法中，老鼠 或其它适当的宿主动物，通常用免疫制剂以引发产生或能产生将特异性结合 至免疫制剂的抗体。或者，淋巴细胞可在体外进行免疫。

单克隆抗体也可由DNA重组方法制得，如：美国4816567号专利所述。 编码本发明单克隆抗体的DNA可很容易地使用传统程序进行分离和测序(例 如：通过使用能与编码鼠抗体重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探 针)。

体外方法也适用于制备单价抗体。抗体消化以产生抗体的片段，尤其是 Fab片段，可以通过使用本领域已知的常规技术完成。例如，可以通过使用 木瓜蛋白酶完成消化。木瓜蛋白酶消化的例子在年12月22日公布的 WO94/29348和美国4342566号专利中有描述。抗体的木瓜蛋白酶消化通常 产生两种相同的抗原结合性片段，称为Fab片段(每个片段都有一个抗原结 合点)和残余Fe片段。胃蛋白酶处理产生一个片段，它有两个抗原结合位点，并仍具有交联抗原的能力。

抗体片段，不论其是否附着于其它序列，均可包括特定区域或特定氨基 酸残基的插入、删除、替换、或其它选择性修饰，但前提是，片段的活性与 非修饰的抗体或抗体片段相比没有显著的改变或损害。这些修饰可提供一些 额外的属性，如：删除/添加可与二硫键结合的氨基酸，以增加其生物寿命、改变其分泌特性等。在任何情况下，抗体片段必须拥有生物活性的特性，如： 结合活性、调节结合域的结合力等。抗体的功能性或活性区域可通过蛋白特 定区域的基因突变、随后表达和测试所表达的多肽进行确定。这些方法为本 行业技术人员所熟知，可包括编码抗体片段的核酸的特定位点基因突变。

本发明的抗体可进一步包括人源化抗体或人抗体。非人(如：鼠)抗体的 人源化形式为嵌合抗体免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(如：Fv、Fab、 Fab'或抗体的其它抗原结合序列)，其中包含从非人免疫球蛋白中获得的最小 序列。人源化抗体包括人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体互补决定区 (CDR)的残基被来自非人物种(供体抗体)(如具有与其特异性、亲和力和能力 的小鼠、大鼠或兔子)CDR的残基取代。在某些情况下，人类免疫球蛋白的 Fv框架(FR)残基被相应的非人残基取代。人源化抗体可能还包括既非受体抗体、也非输入CDR或框架序列中发现的残基。一般来说，人源化抗体将包 括几乎所有的至少一个、通常为二个可变域，其中，全部或几乎全部的CDR 区域均对应于非人免疫球蛋白的区域并且全部或几乎全部的FR区域均为人 免疫球蛋白相同序列的区域。理想情况是，人源化抗体还将包括至少免疫球 蛋白恒定区(Fc)的一部分，通常是人免疫球蛋白的恒定区的一部分。

人源化非人抗体的方法为本行业所熟知。一般来说，人源化抗体具有一 个或多个从非人源头引入的氨基酸残基。这些非人氨基酸残基往往被称为 “输入”残基，通常从“输入”可变域中获得。人源化基本上可以通过将啮齿动 物CDR或CDR序列取代为相应的人抗体序列而完成。因此，这种“人源化” 抗体为嵌合抗体(美国4816567号专利)，其中大大少于完整的人可变域被来 自于非人物种的相应序列取代。在实践中，人源化抗体通常为人抗体，其中 有些CDR残基以及可能的一些FR残基被来自啮齿动物抗体中的类似位点的残基取代。

可使用免疫后在内源性免疫球蛋白产生缺失时能产生完整人抗体的转 基因动物(如：小鼠)。例如，它被描述为，嵌合和种系突变小鼠中的抗体重 链连接区域基因的纯合性缺失导致内源性抗体生成的完全抑制。在此种系变 种小鼠中人种系免疫球蛋白基因阵列的转移在抗原挑战后将导致人抗体的 生成。人抗体也可在噬菌体展示库中产生。

本发明的抗体优选为通过药用载体的形式给予受试者。通常，在制剂中 使用适量的药用盐，以使制剂等渗。药用载体的例子包括生理盐水、林格氏 液和葡萄糖溶液。溶液的pH值优选为约5至8，更优选为约7至7.5。此外，载体还包括缓释制剂，如：含有抗体的固体疏水性聚合物半透性基质，其中 基质为有形物品形式，如：薄膜、脂质体或微粒。本行业的技术人员熟知， 某些载体可能为更优选，取决于例如，抗体的给药途径和浓度。

该抗体可通过注射(如：静脉内、腹腔内、皮下、肌肉内)或通过输注等 其它方法给予受试者、患者或细胞，确保其以有效的形式传输到血液中。这 些抗体也可以通过瘤内或瘤周途径给予，从而发挥局部和全身的治疗作用。 局部或静脉注射为优选。

抗体给药的有效剂量和时间表可根据经验确定，并且作出此类决定属本 行业的技术范围内。本行业的技术人员会明白，必须给予的抗体剂量根据以 下因素会有所不同，例如：接受抗体的受试者、给药途径、使用的抗体以及 其它正在使用的药物的特定类型。单独使用的抗体的通常日剂量可能为约 1μg/kg至最多100mg/kg体重或更多，这取决于上述因素。给予抗体治疗胶质母细胞瘤后，治疗抗体的疗效可通过技术人员熟知的不同方法评估。例如： 接受治疗的受试者胶质母细胞瘤的大小、数量和/或分布可使用标准肿瘤成像技术进行监测。因治疗而给予的抗体与不给予抗体时的病程相比，可阻止肿 瘤生长、导致肿瘤缩小、和/或阻止新肿瘤的发展，这样的抗体是一种有效治 疗胶质母细胞瘤的抗体。

由于本发明的胶质母细胞瘤肿瘤标志物PTPRZ1、BCAN、FABP7等在 胶质母细胞瘤细胞中呈高表达而在正常细胞中表达极低，因此，防治胶质母 细胞瘤的任何治疗性策略均可能结合抑制PTPRZ1、BCAN、FABP7表达或 多肽活性。

反义治疗的原理是基于这样的假设：基因表达的序列特异性抑制(通过 转录或翻译)可能是通过基因组DNA或mRNA与互补反义种类之间的杂交 而实现。这种杂交核酸双工的形成干扰目标肿瘤抗原编码基因组DNA的转 录，或目标肿瘤抗原mRNA的加工/运输/翻译和/或稳定性。

反义核酸可用各种方法传递。例如，反义寡核苷酸或反义RNA可以让 肿瘤细胞吸收的方式直接给予(例如，通过静脉注射)受试者。另外，编码反 义RNA(或RNA片段)的病毒或质粒载体可导入体内细胞。还可通过有义序 列诱发反义效果；然而，表型变化的程度大不相同。通过有效的反义治疗诱 导的表型变化可根据，例如，靶mRNA水平、靶蛋白水平、和/或靶蛋白活 性水平的变化进行评估。

在一个具体的实施例中，可通过直接向受试者给予反义肺癌标志物RNA 而实现反义基因治疗抑制肺癌标志物的功能。肿瘤标志物反义RNA可通过 任何标准技术制造和分离，但最容易的制造方法是在控制高效启动子(例如， T7启动子)的情况下使用肿瘤标志物反义cDNA经体外转录制得。肿瘤标志 物反义RNA给到细胞可通过下文所述的核酸直接给药方法中的任何一种进 行。

在上述的方法中，其中包括将外源性DNA给入受试者的细胞并被其吸 收(即，(即，基因转导或转染)，本发明的核酸可为裸露DNA形式或核酸可 位于载体中将核酸传递至细胞以抑制胃癌标志物蛋白的表达。该载体可以是 一种市售的制剂，如腺病毒载体(量子生物技术公司，Laval,Quebec,Canada)。 核酸或载体可通过多种机制传递至细胞中。例如，可使用市售的脂质体，如： LIPOFECTIN、LIPOFECTAMINE(GIBCO-25BRL公司,Gaithersburg,Md.)、 SUPERFECT(Qiagen公，Hilden,Germany)和TRANSFECTAM(Promega Biotec公司，Madison,Wis.)以及根据本领域标准程序开发的其它脂质体，通 过这些脂质体传递。此外，本发明的核酸或载体可通过体内电穿孔传递，该 技术可从Genetronics公司(San Diego,Calif.)获得，以及通过 SONOPORATION机(ImaRx制药公司，Tucson,Arizona)的方式传递。

该抗体也可用于体内诊断实验。一般来说，抗体用放射性核素标记(如：¹¹¹In、⁹⁹Tc、¹⁴C、¹³¹I、³H、³²P或³⁵S)，从而可免疫闪烁扫描法使肿瘤局限 化。在一实施方案中，其中的抗体或片段与两个或两个以上抗原(表位)靶标的细胞外域结合，并且亲和力值(Kd)低于10μM，优选为低于10^-3μM、更优 选为低于10^-6μM。

诊断用抗体可通过各种影像学方法使用适合检测的探针进行标记。探针 检测方法包括但不限于，荧光、光、共聚焦和电镜方法；磁共振成像和光谱 学技术；透视、电脑断层扫描和正电子发射断层扫描。合适的探针包括但不 限于，荧光素、罗丹明、曙红及其它荧光团、放射性同位素、黄金、钆和其 它稀土、顺磁铁、氟-18和其它正电子发射放射性核素。此外，探针可能是 双功能或多功能的，并且用一种以上的上述方法可进行检测。这些抗体可用 所述的探针直接或间接进行标记。抗体探针的连接，包括探针的共价连接、将探针融合入抗体、以及螯合化合物的共价连接从而结合探针、以及其它本 行业熟知的方法。对于免疫组织化学方法，疾病组织样本可能是新鲜或冷冻 或可能包埋于石蜡中以及用福尔马林等防腐剂固定。固定或包埋的切片包括 与标记一抗和二抗接触的样本，其中该抗体用于检测原位肽、多肽和/或MHC 复合体各个表位。

因此，本发明提出一种肽，包含选自由SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、 SEQ IDNO.71和SEQ ID NO.74至129组成的组的一个序列或该序列的与 SEQ ID NO.1至SEQ IDNO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129具 有90％同源性的一种变体序列，或将诱导与所述肽发生T细胞交叉反应的一 种变体。

本发明所诉的肽具有与主要组织相容性复合体(MHC)I或II类分子结合 的能力。

在本发明中，“同源性”一词系指两个氨基酸序列之间的同一度，如肽或 多肽序列。前文所述的“同源”是通过将理想条件下调整的两个序列与待比较 序列进行比对后确定的。此处，待比较序列可能在两个序列的最佳对准中有 增加或删除(例如，空隙等)。此类序列同源性可通过使用ClustalW等算法创 建一个排列而进行计算。也可用使用一般序列分析软件，更具体地说，是 VectorNTI、GENETYX或由公共资料库提供的分析工具。

本领域技术人员能评估特定肽变体诱导的T细胞是否可与该肽本身发 生交叉反应(Fong et al.,2001)；(Zaremba et al.,1997；Colombetti et al.,2006； Appay etal.,2006)。

发明人用给定氨基酸序列的“变体”表示，一个或多个氨基酸残基等的侧 链通过被另一个天然氨基酸残基的侧链或其它侧链取代而发生改变，这样， 这种肽仍然能够以含有给定氨基酸序列(由SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129组成)的肽或与SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129至少具有90％同源的变体 序列大致同样的方式与HLA分子结合。例如，一种肽可能被修饰以便至少 维持(如没有提高)其能与HLA-A*02或-DR等合适MHC分子的结合槽相互 作用和结合，以及至少维持(如没有提高)其与激活CTL的TCR结合的能力。

随后，这些CTL可与细胞和杀伤细胞发生交叉反应，这些细胞表达多 肽(其中包含本发明中定义的同源肽的天然氨基酸序列)。正如科学文献 (Rammensee et al.,1997)和数据库(Rammensee et al.,1999)中所述，HLA-A结 合肽的某些位点通常为锚定残基，可形成一种与HLA结合槽的结合模序相称的核心序列，其定义由构成结合槽的多肽链的极性、电物理、疏水性和空 间特性确定。因此，本领域技术人员能够通过保持已知的锚残基来修饰SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129提出的氨 基酸序列或与SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129具有至少90％同源性的变体序列，并且能确定这些变体是否保 持与MHCI或II类分子结合的能力。本发明的变体保持与激活CTL的TCR 结合的能力，随后，这些CTL可与表达一种包含本发明定义的同源肽的天 然氨基酸序列的多肽的细胞发生交叉反应并杀死该等细胞。

这些基本不与T细胞受体互动的氨基酸残基可通过取代另一个几乎不 影响T细胞反应并不妨碍与相关MHC结合的氨基酸而得到修饰。因此，除了特定限制性条件外，本发明的肽可能为任何包括给定氨基酸序列或部分或 其变体的肽(发明人所用的这个术语包括寡肽或多肽)。

表4：根据SEQ ID NO:1、2、4、51、56(A*02)，74、75、76、80、81、 84(A*24)

较长的肽也可能适合。MHCI类表位(通常长度为8至11个氨基酸)也可 能由肽从较长的肽或包含实际表位的蛋白中加工而产生。两侧有实际表位的 残基优选为在加工过程中几乎不影响暴露实际表位所需蛋白裂解的残基。

因此，本发明还提出了MHCI类表位的肽和变体，其中所述肽或抗体的 总长度为8至100个、优选为8至30个、最优选为8至14个氨基酸长度(即 10、11、12、13、14个氨基酸，如果为II类结合肽时，长度也可为15、16、 17、18、19、20、21、22或23个氨基酸)。

当然，本发明的肽或变体能与人主要组织相容性复合体(MHC)I或II类 分子结合。肽或变体与MHC复合体的结合可用本领域内的已知方法进行测 试。

在本发明的一个特别优选实施方案中，该肽系由或基本系由根据SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129的氨基酸 序列或与SEQ ID NO.1至SEQID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74 至129具有至少90％同源的变体序列组成。

“基本系由...组成”系指本发明的肽，除了根据SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQID NO.71和SEQ ID NO.74至129中的任一序列或与SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ IDNO.71和SEQ ID NO.74至129至少90％同 源的变体序列组成外，或其变体含有位于其他N和/或C端延伸处的氨基酸， 而它们不一定能形成作为MHC分子表位的肽。

但这些延伸区域对有效将本发明中的肽引进细胞具有重要作用。在本发 明的一实施例中，肽为融合蛋白，含来自NCBI、GenBank登录号X00497 的HLA-DR抗原相关不变链(p33，以下称为“Ii”)的80个N-端氨基酸等。

此外，该肽或变体可进一步修饰以提高稳定性和/或与MHC分子结合， 从而引发更强的免疫反应。肽序列的该类优化方法是本领域内所熟知的，包 括，例如，反式肽键和非肽键的引入。

在反式肽键氨基酸中，肽(-CO-NH-)并未连接其残基，但是其肽键是反 向的。这种逆向反向模拟肽(retro-inverso peptidomimetics)可通过本领域已知的方法制备，例如：Meziere等在《免疫学杂志》((1997)J. Immunol.159,3230-3237)中所述的方法，以引用的方式并入本文。这种方法 涉及制备包含骨架(而并非侧链)改变的模拟肽。Meziere等人(1997年)的研究 显示，这些模拟肽有利于MHC的结合和辅助性T细胞的反应。以NH-CO 键替代CO-NH肽键的逆向反向肽大大地提高了抗水解性能。

非肽键为-CH₂-NH、-CH₂S-、-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-COCH₂-、 -CH(OH)CH₂-和-CH₂ SO-等。美国4897445号专利提出了多肽链中非肽键 (-CH₂-NH)的非固相合成法，该方法涉及按标准程序合成的多肽以及通过氨 基醛和一种含NaCNBH₃的氨基酸相互作用而合成的非肽键。

含上述序列的肽可与其氨基和/或羧基末端的其它化学基团进行合成，从 而提高肽的稳定性、生物利用度、和/或亲和力等。例如，苄氧羰基、丹酰基 等疏水基团或叔丁氧羰基团可加入肽的氨基末端。同样，乙酰基或9-芴甲氧 羰基可能位于肽的氨基末端。此外，疏水基团、叔丁氧羰基团或氨基团都可 能被加入肽的羧基末端。

另外，本发明中的所有肽都可能经合成而改变其空间构型。例如，可能 使用这些肽的一个或多个氨基酸残基的右旋体，通常不是其左旋体。更进一 步地，本发明中肽的至少一个氨基酸残基可被熟知的一个非天然氨基酸残基 取代。诸如此类的改变可能有助于增加本发明肽的稳定性、生物利用度和/ 或结合作用。

同样，本发明中的肽或变体可在合成肽之前或之后通过特异氨基酸的反 应而进行化学修饰。此类修饰的实施例为本领域所熟知，例如，在R.Lundblad 所著的《ChemicalReagents for Protein Modification》(3rded.CRCPress,2005) 中有概述，以参考文献的方式并入本文。虽然氨基酸的化学修饰方法无限制， 但其包括(但不限于)通过以下方法修饰：酰基化、脒基化、赖氨酸吡哆基化、 还原烷基化、以2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)三硝基苯基化氨基团、通过将半 胱氨酸过甲酸氧化为磺基丙氨酸而对羧基团和巯基进行氨基修饰、形成易变衍生物、与其它巯基化合物形成混合二硫化合物、与马来酰亚胺反应，与碘 乙酸或碘乙酰胺羧甲基化、在碱性pH值下与氰酸盐甲氨酰化。在这方面， 技术人员参考了《Current Protocols In Protein Science》(Eds.Coliganet al.(JohnWileyandSonsNY1995-2000))中第15章所述的在蛋白质化学修饰相关 的广泛方法。

简言之，修饰蛋白质的精氨酰残基等往往基于于邻二羰基化合物(如苯 甲酰甲醛、2,3–丁二酮以及1,2-烯巳二酮)的反应而形成加合物。另一个实施 例是丙酮醛与精氨酸残基的反应。半胱氨酸可在赖氨酸和组氨酸等亲核位点 不作随同修饰的情况下就得到修饰。因此，有大量试剂可进行半胱氨酸的修 饰。Sigma-Aldrich(http://www.sigma-aldrich.com)等公司的网站含有具体试剂的信息。

蛋白质中二硫键的选择性还原也很普遍。二硫键可在生物制药热处理中 形成和氧化。

伍德沃德氏试剂K可用于修饰特定的谷氨酸残基。N-(3-二甲氨基丙 基)-N′-乙基-碳二亚胺可用于形成赖氨酸残基和谷氨酸残基的分子内交联。

例如：焦碳酸二乙酯是修饰蛋白质组氨酸残基的试剂。组氨酸也可使用 4-羟基-2-壬烯醛进行修饰。

赖氨酸残基与其它醹-氨基团的反应，例如，有利于肽结合到蛋白/肽的 表面或交联处。赖氨酸聚是多(乙烯)乙二醇的附着点，也是蛋白质糖基化的 主要修饰位点。

蛋白质的蛋氨酸残基可通过碘乙酰胺、溴乙胺、氯胺T等被修饰。

四硝基甲烷和N-乙酰基咪唑可用于酪氨酸残基的修饰。经二酪氨酸形 成的交联可通过过氧化氢/铜离子完成。

对色氨酸修饰的最近研究中使用了N-溴代琥珀酰亚胺、2-羟基-5-硝基 苄溴或3-溴-3-甲基-2-(2–硝苯巯基)-3H-吲哚(BPNS-粪臭素)。

当蛋白与戊二醛、聚乙二醇二丙烯酸酯和甲醛的交联用于配制水凝胶 时，治疗性蛋白和含聚乙二醇的肽的成功修饰往往可延长循环半衰期。针对 免疫治疗的变态反应原化学修饰往往通过氰酸钾的氨基甲酰化实现。

一种肽或变体，其中肽被修饰或含非肽键，优选为本发明的实施例。一 般来说，肽和变体(至少含氨基酸残基之间的肽联接)可使用Lu等人(1981年) 以及此处列出的参考文献所披露的固相肽合成Fmoc-聚酰胺模式进行合成。 芴甲氧羰基(Fmoc)团对N-氨基提供临时保护。使用N,N-二甲基甲酰胺中的 20％二甲基哌啶中对这种碱高度敏感的保护基团进行重复分裂。由于它们的 丁基醚(在丝氨酸苏氨酸和酪氨酸的情况下)、丁基酯(在谷氨酸和天门冬氨酸 的情况下)、叔丁氧羰基衍生物(在赖氨酸和组氨酸的情况下)、三苯甲基衍生 物(在半胱氨酸的情况下)及4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基衍生物(在精氨酸 的情况下)，侧链功能可能会受到保护。只要谷氨酰胺和天冬酰胺为C-末端 残基，侧链氨基功能保护所使用的是由4,4'-二甲氧基二苯基团。固相支撑基 于聚二甲基丙烯酰胺聚合物，其由三个单体二甲基丙烯酰胺(骨架单体)、双丙烯酰乙烯二胺(交联剂)和N-丙烯酰肌胺酸甲酯(功能剂)构成。使用的肽- 树脂联剂为酸敏感的4-羟甲基苯氧乙酸衍生物。所有的氨基酸衍生物均作为 其预制对称酸酐衍生物加入，但是天冬酰胺和谷氨酰胺除外，它们使用被逆 转的N,N-二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑介导的耦合程序而加入。所有 的耦合和脱保护反应用茚三酮、硝基苯磺酸或isotin测试程序监测。合成完 成后，用浓度为95％含50％清道夫混合物的三氟醋酸，从伴随去除侧链保护 基团的树脂支承物中裂解肽。常用的清道夫混合物包括乙二硫醇、苯酚、苯 甲醚和水，准确的选择依据合成肽的氨基酸组成。此外，固相和液相方法结 合使用对肽进行合成是可能的(例如，请参阅Bruckdorfer et al.,2004以及本文引用的参考文献)。

三氟乙酸用真空中蒸发、随后用承载粗肽的二乙基乙醚滴定进行去除。 用简单萃取程序(水相冻干后，该程序制得不含清道夫混合物的肽)清除任何 存在的清道夫混合物。肽合成试剂一般可从Calbiochem-Novabiochem(英国) 公司(NG72QJ,英国)获得。

纯化可通过以下技术的任何一种或组合方法进行，如：再结晶法、体积 排阻色谱法、离子交换色谱法、疏水作用色谱法以及(通常)反相高效液相色 谱法(如使用乙腈/水梯度分离)。

可以使用薄层色谱法、电泳特别是毛细管电泳、固相萃取(CSPE)、反相 高效液相色谱法、酸解后的氨基酸分析、快原子轰击(FAB)质谱分析以及 MALDI和ESI-Q-TOF质谱分析进行肽分析。

另一方面，本发明提出了一种编码本发明中肽或肽变体的核酸(如多聚 核苷酸)。多聚核苷酸可能为，例如，DNA、cDNA、PNA、CNA、RNA或 其组合物，它们可为单链和/或双链、或多聚核苷酸的原生或稳定形式(如： 具有硫代磷酸骨架的多聚核苷酸)，并且只要它编码肽，就可能包含也可能 不包含内含子。当然，多聚核苷酸只能编码加入天然肽键并含有天然氨基酸 残基的肽。另一个方面，本发明提出了一种可根据本发明表达多肽的表达载 体。

对于连接多核苷酸，已经开发出多种方法，尤其是针对DNA，可通过 向载体补充可连接性末端等方法进行连接。例如，可向DNA片段加入补充 性均聚物轨道，之后DNA片段被插入到载体DNA。然后，通过补充性均聚物尾巴的氢键结合，将载体和DNA片段结合，从而形成重组DNA分子。

含有一个或多个酶切位点的合成接头为DNA片段与载体连接提供了另 一种方法。含各种限制性核酸内切酶的合成接头可通过多种渠道购得，其中 包括从国际生物技术公司(International Biotechnologies Inc,New Haven,CN,美国)购得。

编码本发明多肽的DNA理想修饰方法是使用Saiki等人(1988年)所采用 的聚合酶链反应方法。此方法可用于将DNA引入合适的载体(例如，通过设计合适的酶切位点)，也可用于本领域已知的其它有用方法修饰DNA。如果 使用病毒载体，痘病毒载体或腺病毒载体为优选。

之后，DNA(或在逆转录病毒载体情况下，RNA)可能表达于合适的宿主， 从而制成含本发明肽或变体的多肽。因此，可根据已知技术使用编码本发明 肽或变体的DNA，用本文所述方法适当修饰后，构建表达载体，然后表达 载体用于转化合适宿主细胞，从而表达和产生本发明中的多肽。这些方法包 括下列美国专利中披露的方法：4,440,859、4,530,901、4,582,800、4,677,063、4,678,751、4,704,362、4,710,463、4,757,006、4,766,075和4,810,648。

编码含本发明化合物多肽的DNA(或在逆转录病毒载体情况下，RNA) 可能被加入到其它多种DNA序列，从而引入到合适的宿主中。同伴DNA 将取决于宿主的性质、DNA引入宿主的方式、以及是否需要保持为游离体还是要相互结合。

一般来说，DNA可以适当的方向和正确的表达阅读框架附着到一种表 达载体(如质粒)中。如有必要，该DNA可能与所需宿主所识别的相应转录 和翻译调节控制核苷酸序列连接，尽管表达载体中一般存在此类控制功能。 然后，该载体通过标准方法被引入宿主。一般来说，并不是所有的宿主都会被载体转化。因此，有必要选择转化过的宿主细胞。选择方法包括用任何必 要的控制元素向表达载体插入一个DNA序列，该序列对转化细胞中的可选择性属性(如抗生素耐药性)进行编码。

另外，有这种选择属性的基因可在另外一个载体上，该载体用来协同转 化所需的宿主细胞。

然后，本发明中的重组DNA所转化的宿主细胞在本文中所述本领域技 术人员熟悉的合适条件下培养足够长的时间，从而表达之后可回收的肽。

有许多已知的表达系统，包括细菌(如大肠杆菌和枯草芽孢杆菌)、酵母 (如酵母菌)、丝状真菌(如曲霉菌)、植物细胞、动物细胞及昆虫细胞。该系 统可优选为哺乳动物细胞，如来自ATCC细胞生物学库(Cell Biology Collection)中的CHO细胞。

典型的哺乳动物细胞组成型表达载体质粒包括CMV或含一个合适的多 聚A尾巴的SV40启动子以及抗性标志物(如新霉素)。一个实例为从 Pharmacia公司(Piscataway，新泽西，美国)获得的pSVL。一种可诱导型哺乳 动物表达载体的例子是pMSG，也可以从Pharmacia公司获得。有用的酵母 质粒载体是pRS403-406和pRS413-416，一般可从Stratagene Cloning Systems公司(LaJolla,CA92037，美国)获得。质粒pRS403、pRS404、pRS405和pRS406 是酵母整合型质粒(YIp)，并插入了酵母可选择性标记物HIS3、TRP1、LEU2和URA3。pRS413-416质粒为酵母着丝粒质粒(Ycp)。基于CMV启动子的载 体(如，来自于Sigma-Aldrich公司)提供了瞬时或稳定的表达、胞浆表达或分 泌，以及FLAG、3xFLAG、c-myc或MATN不同组合物中的N-端或C-端标 记。这些融合蛋白可用于检测、纯化及分析重组蛋白。双标融合为检测提供 了灵活性。

强劲的人巨细胞病毒(CMV)启动子调控区使得COS细胞中的组成蛋白 表达水平高达1mg/L。对于较弱的细胞株，蛋白水平一般低于0.1mg/L。SV40 复制原点的出现将导致DNA在SV40复制容纳性COS细胞中高水平复制。 例如，CMV载体可包含细菌细胞中的pMB1(pBR322的衍生物)复制原点、 细菌中进行氨苄青霉素抗性选育的鈣-内酰胺酶基因、hGHpolyA和f1的原 点。含前胰岛素原引导(PPT)序列的载体可使用抗FLAG抗体、树脂和板引 导FLAG融合蛋白分泌到进行纯化的培养基中。其它与各种宿主细胞一起应 用的载体和表达系统是本领域熟知众所周知的。

本发明还涉及一种宿主细胞，其以本发明的多核苷酸载体构建转化 而来。宿主细胞可为原核细胞，也可为真核细胞。在有些情况下，细菌细胞 为优选原核宿主细胞，典型为大肠杆菌株，例如，大肠杆菌菌株DH5(从Bethesda Research Laboratories公司(Bethesda,MD,美国)获得)和RR1(从美 国菌种保藏中心(ATCC,Rockville,MD,美国)，ATCC编号31343获得)。首选 的真核宿主细胞包括酵母、昆虫和哺乳动物细胞，优选为脊椎动物细胞，如： 小鼠、大鼠、猴子或人成纤维细胞和结肠癌细胞株中的细胞。酵母宿主细胞包括YPH499、YPH500和YPH501，一般可从Stratagene Cloning Systems公 司(LaJolla,CA92037,美国)获得。首选哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢 (CHO)细胞为ATCC中的CCL61细胞、NIH瑞士小鼠胚胎细胞NIH/3T3为ATCC中的CRL1658细胞、猴肾源性COS-1细胞为ATCC中的CRL1650 细胞以及人胚胎肾细胞的293号细胞。首选昆虫细胞为Sf9细胞，可用杆状 病毒表达载体转染。有关针对表达选择合适宿主细胞的概要，可从教科书 (PaulinaBalbás and Argelia Lorence《Methodsin MolecularBiology Recombinant GeneExpression,Reviews and Protocols》PartOne,Second Edition, ISBN978-1-58829-262-9)和本领域技术人员知道的其它文献中查到。

含本发明DNA结构的适当宿主细胞的转化可使用大家熟知的方法完 成，通常取决于使用载体的类型。对于原核宿主细胞的转化，可参阅，如： Cohen等人(1972)在Proc.Natl.Acad.Sci.USA1972,69,2110中以及Sambrook 等人(1989)所著《MolecularCloning,A Laboratory Manual》Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY中使用的方法。酵母细胞的转化在 Sherman等人(1986)在Methods In Yeast Genetics,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,NY中有描述。Beggs(1978)Nature275,104-109中所述方法也很有用。对于脊椎动物细胞，转染这些细胞的试剂等，例如，磷酸钙和DEAE- 葡聚糖或脂质体配方，可从Strata gene Cloning Systems公司或LifeTechnologies公司(Gaithersburg,MD20877，美国)获得。电穿孔也可用于转化 和/或转染细胞，是本领域用于转化酵母细胞、细菌细胞、昆虫细胞和脊椎动 物细胞大家熟知的方法。

被成功转化的细胞(即含本发明DNA结构的细胞)可用大家熟知的方法 (如PCR)进行识别。另外，上清液存在的蛋白可使用抗体进行检测。

应了解，本发明中的某些宿主细胞用于制备本发明中的肽，例如细菌细 胞、酵母细胞和昆虫细胞。但是，其它宿主细胞可能对某些治疗方法有用。 例如，抗原提呈细胞(如树突状细胞)可用于表达本发明中的肽，使他们可以加载入相应的MHC分子中。因此，本发明提出了含本发明中核酸或表达载 体的一种宿主细胞。

在一个优选实施方案中，宿主细胞为抗原提呈细胞，尤其是树突状细胞 或抗原提呈细胞。目前，载有含前列腺酸性磷酸酶(PAP)的重组融合蛋白正 在针对用于治疗前列腺癌(Sipuleucel-T)进行研究(Small et al.,2006；Rini et al.,2006)。

另一方面，本发明提出了一种配制一种肽及其变体的方法，该方法包括 培养宿主细胞和从宿主细胞或其培养基中分离肽。

在另一个实施方案中，本发明中的肽、核酸或表达载体用于药物中。例 如，肽或其变体可制备为静脉(i.v.)注射剂、皮下(s.c.)注射剂、皮内(i.d.)注射 剂、腹膜内(i.p.)注射剂、肌肉(i.m.)注射剂。肽注射的优选方法包括s.c.、i.d.、 i.p.、i.m.和i.v.注射。DNA注射的优选方法为i.d.、i.m.、s.c.、i.p.和i.v.注射。 例如，给予50μg至1.5mg，优选为125μg至500μg的肽或DNA，这取决于 具体的肽或DNA。上述剂量范围在以前的试验中成功使用(Brunsvig et al 2006；Staehler et al 2007)。

本发明的另一方面包括一种体外制备激活的T细胞的方法，该方法包括 将T细胞与载有抗原的人MHC分子进行体外连接，这些分子在合适的抗原 提呈细胞表面表达足够的一段时间从而以抗原特异性方式激活T细胞，其中 所述抗原为根据本发明所述的一种肽。优选情况是足够量的抗原与抗原提呈 细胞一同使用。

优选情况是，哺乳动物细胞的TAP肽转运载体缺乏或水平下降或功能 降低。缺乏TAP肽转运载体的适合细胞包括T2、RMA-S和果蝇细胞。TAP 是与抗原加工相关的转运载体。

人体肽载入的缺陷细胞株T2从属美国菌种保藏中心(ATCC,12301 ParklawnDrive,Rockville,Maryland20852，美国)目录号CRL1992；果蝇细胞 株Schneider2号株从属ATCC目录CRL19863；小鼠RMA-S细胞株Karre 等人在1985年描述过。

优选情况是，宿主细胞在转染前基本上不表达MHCI类分子。刺激因子 细胞还优选为表达对T细胞共刺激信号起到重要作用的分子，如，B7.1、B7.2、 ICAM-1和LFA3中的任一种分子。大量MHCI类分子和共刺激分子的核酸 序列可从GenBank和EMBL资料库中公开获得。

当MHCI类表位用作一种抗原时，T细胞为CD8阳性CTL。

如果抗原提呈细胞被转染表达所述表位，优选情况是该细胞由能表达含 SEQ IDNO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129肽 的表达载体或与SEQ IDNO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129具有至少90％同源性的变体序列。

可使用其他一些方法来体外生成CTL。例如，可使用Peoples等人(1995) 描述的方法和Kawakami等人(1992)使用自体肿瘤浸润性淋巴细胞生成CTL 的方法。Plebanski等人在(1995)使用自体外周血淋巴细胞(PLB)制得CTL。 Jochmus等人(1997)描述了用肽或多肽脉冲处理树突状细胞或通过与重组病 毒感染而制成自体CTL。Hill等人(1995)和Jerome等人(1993)使用B细胞制 成自体CTL。此外，用肽或多肽脉冲处理或用重组病毒感染的巨噬细胞可用 于配制自体CTL。Walter等人在2003年描述了通过使用人工抗原提呈细胞 (aAPC)体外启动T细胞，这也是生成作用于所选肽的T细胞的一种合适方法。 在这项研究中，根据生物素：链霉素生物化学方法通过将预制的MHC：肽 复合物耦合到聚苯乙烯颗粒(微球)而生成aAPC。该系统实现了对aAPC上的 MHC密度进行精确调节，这使得可以在血液样本中选择地引发高或低亲合 力的高效抗原特异性T细胞反应。除了MHC：肽复合物外，aAPC还应携运 含共刺激活性的其它蛋白，如耦合至表面的抗-CD28抗体。此外，此类基于 aAPC的系统往往需要加入适当的可溶性因子，例如，诸如白细胞介素-12 的细胞因子。

也可用同种异体细胞制得T细胞，在WO97/26328中详细描述了一种方 法，以参考文献方式并入本文。例如，除了果蝇细胞和T2细胞，也可用其 它细胞来提呈肽，如CHO细胞、杆状病毒感染的昆虫细胞、细菌、酵母、 牛痘感染的靶细胞。此外，也可使用植物病毒(例如，参阅Porta等人(1994) 描述了将豇豆花叶病毒开发为一种提呈外来肽的高产系统。

被激活的T细胞直接针对本发明中的肽，有助于治疗。因此，本发明的 另一方面提出了用本发明前述方法制得的激活T细胞。

按上述方法制成的激活T细胞将会有选择性地识别异常表达含SEQ ID NO.1至SEQID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129的氨基酸序 列的多肽。

优选情况是，T细胞通过与其含HLA/肽复合物的TCR相互作用(如，结 合)而识别该细胞。T细胞是杀伤患者靶细胞方法中有用的细胞，其靶细胞异常表达含本发明中氨基酸序列的多肽。此类患者给予有效量的激活T细胞。 给予患者的T细胞可能源自该患者，并按上述方法激活(即，它们为自体T 细胞)。或者，T细胞不是源自该患者，而是来自另一个人。当然，优选情况 是该供体为健康人。发明人使用“健康个人”系指一个人一般状况良好，优选为免疫系统合格，更优选为无任何可很容易测试或检测到的疾病。

根据本发明，CD8-阳性T细胞的体内靶细胞可为肿瘤细胞(有时表达 MHC-II类抗原)和/或肿瘤周围的基质细胞(肿瘤细胞)(有时也表达MHC-II类抗原；(Dengjel et al.,2006))。

本发明所述的T细胞可用作治疗性组合物中的活性成分。因此，本发明 也提出了一种杀伤患者靶细胞的方法，其中患者的靶细胞异常表达含本发明 中氨基酸序列的多肽，该方法包括给予患者上述有效量的T细胞。

发明人所用的“异常表达”的意思还包括，与正常表达水平相比，多肽过 度表达，或该基因在源自肿瘤的组织中未表达，但是在该肿瘤中却表达。“过 度表达”系指多肽水平至少为正常组织中的1.2倍；优选为至少为正常组织中 的2倍，更优选为至少5或10倍。

T细胞可用本领域已知的方法制得(如，上述方法)。

T细胞继转移方案为本领域所熟知的方案。综述可见(Gattinoni et al.,2006)和(Morgan et al.,2006)。

本发明的任一分子(即肽、核酸、抗体、表达载体、细胞，激活CTL、T 细胞受体或编码核酸)都有益于治疗疾病，其特点在于细胞逃避免疫反应的 打击。因此，本发明的任一分子都可用作药剂或用于制造药剂。这种分子可 单独使用也可与本发明中的其它分子或已知分子联合使用。

本发明中所述的药剂优选为一种疫苗。该疫苗可直接给到患者的受影响 器官，也可i.d.、i.m.、s.c.、i.p.和i.v.注射方式全身给药，或体外应用到来自 患者或其细胞株的细胞(随后再将这些细胞注入到患者中)，或体外用于从来 自患者的免疫细胞的一个细胞亚群(然后再将细胞重新给予患者)。如果核酸 体外注入细胞，可能有益于细胞转染，以共同表达免疫刺激细胞因子(如白 细胞介素-2)。肽可完全单独给药，也可与免疫刺激佐剂相结合(见下文)、或 与免疫刺激细胞因子联合使用、或以适当的输送系统给药(例如脂质体)。该 肽也可共轭形成一种合适的载体(如钥孔虫戚血蓝蛋白(KLH)或甘露)到合适 的载体(参阅WO95/18145及Longenecker1993)。肽也可能被标记，可能是融 合蛋白，或可能是杂交分子。在本发明中给出序列的肽预计能刺激CD4或 CD8T细胞。然而，在有CD4T-辅助细胞的帮助时，CD8CTL刺激更加有效。 因此，对于刺激CD8CTL的MHCI类表位而言，杂交分子的融合配偶体或 融合部分适当提供刺激CD4-阳性T细胞的表位。CD4-和CD8刺激表位为本领域所熟知、并包括本发明中确定的表位。

一方面，疫苗包括至少含有SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ IDNO.74至129中提出的氨基酸序列的一种肽或与SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ IDNO.71和SEQ ID NO.74至129至少具有90％ 同源性的变体序列以及至少另外一种肽，优选为2至50个、更优选为2至 25个、再优选为2至20个、最优选为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17或18个肽。肽可能从一个或多个特定TAA中衍生，并且可能与MHCI类分子结合。

多聚核苷酸可为基本纯化形式，也可包被于载体或输送系统。核酸可能 为DNA、cDNA、PNA、RNA，也可能为其组合物。这种核酸的设计和引入 方法为本领域所熟知。例如，(Pascolo et al.,2005)中有其概述。多核苷酸疫苗 很容易制备，但这些载体诱导免疫反应的作用模式尚未完全了解。合适的载 体和输送系统包括病毒DNA和/或RNA，如基于腺病毒、牛痘病毒、逆转 录病毒、疱疹病毒、腺相关病毒或含一种以上病毒元素的混合病毒的系统。非病毒输送系统包括阳离子脂质体和阳离子聚合物，是DNA输送所属领域 内熟知的系统。也可使用物理输送系统，如通过“基因枪”。肽或核酸编码的肽可以是一种融合蛋白，例如，含刺激T细胞进行上述CDR的表位。

本发明的药剂也可能包括一种或多种佐剂。佐剂是那些非特异性地增强 或加强免疫反应的物质(例如，通过CTL和辅助T(T_H)细胞介导的对一种抗原 的免疫应答，因此被视为对本发明的药剂有用。适合的佐剂包括(但不仅限 于)1018ISS、铝盐、AS15、BCG、CP-870,893、CpG7909、CyaA、 dSLIM、鞭毛蛋白或鞭毛蛋白衍生的TLR5配体、FLT3配体、GM-CSF、IC30、 IC31、咪喹莫特resiquimod、ImuFact IMP321、白细胞介素IL-2、 IL-13、IL-21、干扰素α或β，或其聚乙二醇衍生物、ISPatch、ISS、 ISCOMATRIX、ISCOMs、LipoVac、MALP2、MF59、单磷酰脂A、Montanide IMS1312、Montanide ISA206、Montanide ISA50V、Montanide ISA-51、水包油和油包水乳状液、OK-432、OM-174、OM-197-MP-EC、ONTAK、OspA、载体系统、基于聚丙交酯复合乙交酯[PLG]和右旋糖苷微粒、重组人乳铁传递蛋白SRL172、病毒颗粒和其它病毒样颗粒、YF-17D、VEGFtrap、 R848、β-葡聚糖、Pam3Cys、源自皂角苷、分支杆菌提取物和细菌细胞壁 合成模拟物的Aquila公司的QS21刺激子，以及其它专有佐剂，如：Ribi'sDetox、 Quil或Superfos。优选佐剂如：弗氏佐剂或GM-CSF。前人对一些树突状细胞 特异性免疫佐剂(如MF59)及其制备方法进行了描述(Allison and Krummel,1995；Allison and Krummel,1995)。也可能使用细胞因子。一些细胞因子直接影响树突状细胞向淋巴组织迁移(如，TNF-)，加速树突状细胞成 熟为T淋巴细胞的有效抗原提呈细胞(如，GM-CSF、IL-1和IL-4)(美国5849589 号专利，特别以其完整引用形式并入本文)，并充当免疫佐剂(如IL-12、IL-15、 IL-23、IL-7、IFN-α、IFN-β[Gabrilovich1996]。

据报告，CpG免疫刺激寡核苷酸可提高佐剂在疫苗中的作用。如果没有 理论的约束，CpG寡核苷酸可通过Toll样受体(TLR)(主要为TLR9)激活先天 (非适应性)免疫系统从而起作用。CpG引发的TLR9活化作用提高了对各种抗原的抗原特异性体液和细胞反应，这些抗原包括肽或蛋白抗原、活病毒或被 杀死的病毒、树突状细胞疫苗、自体细胞疫苗以及预防性和治疗性疫苗中的 多糖结合物。更重要的是，它会增强树突状细胞的成熟和分化，导致T_H1细 胞的活化增强以及细胞毒性T淋巴细胞(CTL)生成加强，甚至CD4T细胞帮助 的缺失。甚至有疫苗佐剂的存在也能维持TLR9活化作用诱发的T_H1偏移，这 些佐剂如：正常促进T_H2偏移的明矾或弗氏不完全佐剂(IFA)。CpG寡核苷酸 与以下其它佐剂或配方一起制备或联合给药时，表现出更强的佐剂活性，如 微粒、纳米粒子、脂肪乳或类似制剂，当抗原相对较弱时，这些对诱发强反 应尤为必要。他们还能加速免疫反应，使抗原剂量减少约两个数量级，在有 些实验中，对不含CpG的全剂量疫苗也能产生类似的抗体反应(Krieg,2006)。美国6406705B1号专利对CpG寡核苷酸、非核酸佐剂和抗原结合使用促使抗 原特异性免疫反应进行了描述。一种CpGTLR9拮抗剂为Mologen公司(德国柏 林)的dSLIM(双干环免疫调节剂)，这是本发明药物组合物的优选成分。也可 使用其它如TLR结合分子，如：RNA结合TLR7、TLR8和/或TLR9。

其它有用的佐剂例子包括(但不限于)化学修饰性CpG(如CpR、Idera)、dsRNA模拟物，如，Poly(I:C)及其衍生物(如：}、}、多聚 -(ICLC)、多聚(IC-R)、多聚(I:C12U))、非CpG细菌性DNA或RNA以及免疫活 性小分子和抗体，如：环磷酰胺、舒尼替单抗、贝伐单抗、西乐葆、NCX-4016、 西地那非、他达拉非、伐地那非、索拉非尼、替莫唑胺、temsirolimus、XL-999、CP-547632、帕唑帕尼、VEGFTrap、ZD2171、AZD2171、抗-CTLA4、免疫系统的其他抗体靶向性主要结构(如：抗-CD40、抗-TGF、抗-TNF受体)和 SC58175，这些药物都可能有治疗作用和/或充当佐剂。技术人员无需过度进 行不当实验就很容易确定本发明中有用的佐剂和添加剂的数量和浓度。

首选佐剂是咪喹莫特、瑞喹莫德、GM-CSF、环磷酰胺、舒尼替尼、贝 伐单抗、干扰素α、CpG寡核苷酸及衍生物、多聚(I:C)及衍生物、RNA、西 地那非和PLG或病毒颗粒的微粒制剂。

本发明药物组合物的一个优选实施方案中，佐剂从含集落刺激因子制剂 中选择，如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF，沙格司亭)、咪喹莫特、 resiquimod和干扰素-醆

本发明药物组合物的一个优选实施方案中，佐剂从含集落刺激因子制剂 中选择，如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF，沙格司亭)、咪喹莫特 和resimiquimod。

在本发明药物组合物的一个优选实施方案中，佐剂为咪喹莫特或 resiquimod。

此组合药物为非肠道注射使用，如皮下、皮内、肌肉注射，也可口服。 为此，肽和其他选择性分子在药用载体中分解或悬浮，优选为水载体。此外， 组合物可包含辅料，如：缓冲剂、结合剂、冲击剂、稀释剂、香料、润滑剂 等。肽也可能与免疫刺激物质如细胞因子一起给药。可以在此组合物中使用 的赋形剂长名单可以从例如A.Kibbe，药用辅料手册，第3版，2000.美国药学协会和医药出版社中获得。此组合药物可用于阻止、预防和/或治疗腺瘤或癌性疾病。EP2113253中有示例制剂。

但是，根据本发明肽的数量和物理化学特征，需要进一步研究以提出肽 特定组合的制剂，肽稳定性超过12至18个月。

本发明提出了一种药剂，其有利于治疗癌症，尤其是非小细胞肺癌、胃 癌、肾细胞癌、结肠癌、腺癌、前列腺癌、良性肿瘤和恶性黑色素瘤。

本发明的一个试剂盒套件还包括：

(a)一个容器，包含上述溶液或冻干粉形式的药物组合物；

(b)可选的第二个容器，其含有冻干粉剂型的稀释剂或重组溶液；和

(c)可选的(i)溶液使用或(ii)重组和/或冻干制剂使用的说明。

该套件还步包括一个或多个(iii)缓冲剂，(iv)稀释剂，(v)过滤液，(vi)针， 或(v)注射器。容器最好是瓶子、小瓶、注射器或试管，可以为多用途容器。 药物组合物最好是冻干的。

本发明中的套件优选包含一种置于合适容器中的冻干制剂以及重组和/ 或使用说明。适当的容器包括，例如瓶子、西林瓶(如双室瓶)、注射器(如双 室注射器)和试管。该容器可能由多种材料制成，如玻璃或塑料。试剂盒和/ 或容器最好有容器或关于容器的说明书，指明重组和/或使用的方向。例如， 标签可能表明冻干剂型将重组为上述肽浓度。该标签可进一步表明制剂用于皮下注射。

存放制剂的容器可使用多用途西林瓶，使得可重复给予(例如，2-6次) 重组剂型。该套件可进一步包括装有合适稀释剂(如碳酸氢钠溶液)的第二个 容器。

稀释液和冻干制剂混合后，重组制剂中的肽终浓度优选为至少 0.15mg/mL/肽(＝75μg)，不超过3mg/mL/肽(＝1500μg)。该套件还可包括商 业和用户角度来说可取的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂，过滤液、针 头、注射器和带有使用说明书的包装插页。

本发明中的套件可能有一个单独的容器，其中包含本发明所述的药物组 合物制剂，该制剂可有其它成分(例如，其它化合物或及其药物组合物)，也 可无其它成分，或者每种成分都有其不同容器。

优选情况是，本发明的套件包括与本发明的一种制剂，包装后与第二种 化合物(如佐剂(例如GM-CSF)、化疗药物、天然产品、激素或拮抗剂、抗血 管生成剂或抑制剂、凋亡诱导剂或螯合剂)或其药物组合物联合使用。该套 件的成分可进行预络合或每种成分在给予患者之前可放置于单独的不同容器。该套件的成分可以是一种或多种溶液，优选为水溶液，更优选为无菌水 溶液。该套件的成分也可为固体形式，加入合适的溶剂后转换为液体，最好 放置于另一个不同的容器中。

治疗套件的容器可能为西林瓶、试管、烧瓶、瓶子、注射器、或任何其 它盛装固体或液体的工具。通常，当成分不只一种时，套件将包含第二个西 林瓶或其它容器，使之可以单独定量。该套件还可能包含另一个装载药用液 体的容器。优选情况是，治疗套件将包含一个设备(如，一个或多个针头、 注射器、滴眼器、吸液管等)，使得可注射本发明的药物(本套件的组合物)。

那么，本发明的另一方面涉及一种将胶质母细胞瘤与其它类型癌症区分 的方法，包括分析来自将进行诊断受试者的脑或其它肿瘤标本中PTPRZ1、 BCAN和/或FABP7的表达，无论给予单独的治疗还是联合基于本文方法的 治疗(例如，用于监测)。为此，本发明的另一方面涉及一种测量PTPRZ1、 BCAN和/或FABP7表达水平的s套件，这些作为胶质母细胞瘤标志物基因， 包含至少一种特异性结合选定的胶质母细胞瘤标志物多肽的抗体，或一种或多种特异性结合PTPRZ1、BCAN和/或FABP7mRNA的核酸，可选地，一 种对照物(例如，指定量的特定胶质母细胞瘤标志物多肽)、一抗和二抗(适当 时)、或任何其它试剂，如：可检测基元、酶底物和/或显色剂。

本发明的药物配方适合以任何可接受的途径进行肽给药，如口服(肠道)、 鼻内、眼内、皮下、皮内、肌内，静脉或经皮给药。优选为皮下给药，最优 选为皮内给药，也可通过输液泵给药。

由于源自SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129的本发明中的肽从胶质母细胞瘤分离而得，因此，本发明的药 剂优选用于治疗胶质母细胞瘤。

本发明进一步包括为个体患者制备个体化药物的一种方法，其中包括： 制造含选自预筛选TUMAP存储库至少一种肽的药物组合物，例如，根据 SEQ ID NO.1至SEQ IDNO.131的肽或源自SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.49、 SEQ ID NO.71和SEQ ID NO.74至129的本发明中的肽和/或其他合适的肿 瘤相关肽；其中，药物组合物中所用的至少一种肽选择为适合于个体患者或一小群患者。优选情况是，药物组合物为一种疫苗。该方法也可以改动以产 生下游应用的T细胞克隆物，如：TCR隔离物。

“个体化药物”系指专门针对个体患者或一小群患者(即，少于100，优 选为少于10，更优选少于5，最优选为1)的治疗，将仅用于该等个体患者或 小群患者，包括个体化活性癌症疫苗以及使用自体患者组织的过继细胞疗 法。

如本文所述，“存储库”应指已经接受免疫原性预筛查和/或在特定肿瘤类 型或一组肿瘤类型中过量提呈的一组肽。“存储库”一词并不暗示，疫苗中包 括的特定肽已预先制造并储存于物理设备中，虽然预期有这种可能性。明确 预期所述肽可以用于新制造每种个体化疫苗，也可能被预先制造和储存。

存储库优选为由肿瘤相关肽组成，其在所分析的几名HLA-A*02或 HLA-A*24阳性GBM患者的肿瘤组织中呈高度过度表达。其含有包括MHCI 类和MHCII类肽。除了从几种GBM组织中采集的肿瘤相关肽外，存储库包 含HLA-A*02和HLA-A*24标记肽。这些肽可对TUMAP诱导的T细胞免 疫进行量化比较，从而可得出疫苗抗肿瘤反应能力的重要结论。其次，在没有观察到来自患者自身摂抗原TUMAP的任何疫苗诱导的T细胞反应时，它 可作为来自非自身摂抗原的重要阳性对照肽。第三，它还可对患者的免疫功 能状态得出结论。

存储库的HLAI类和II类TUMAP通过使用一种功能基因组学方法进行 鉴定，该方法结合了基因表达分析、质谱法和T细胞免疫学。该方法是选择 IMA901、IMA910或IMA950所含TUMAP的基础，确保了只选择真实存在 于高百分比肿瘤但在正常组织中不表达或仅很少量表达的TUMAP用于进一 步分析。对于肽选择，来自手术切除的GBM患者恶性肿瘤组织的胶质母细 胞瘤样本以及健康供体的血液以循序渐进的方法进行分析：

1.恶性材料的HLA配体用质谱法确定

2.使用微阵列的全基因组信使核糖核酸(mRNA)表达分析法用于确定恶 性肿瘤组织(GBM)与一系列正常器官和组织相比过度表达的基因。

3.确定的HLA配体与基因表达资料进行比较。第1步中检测到的选择 性表达或过度表达基因所编码的肽考虑为多肽疫苗的合适候选TUMAP。

4.文献检索以确定更多证据以支持确认为TUMP的肽的相关性

5.过度表达在mRNA水平的相关性由肿瘤组织第3步选定的TUMAP重 新检测而确定，并且在健康组织上缺乏(或不经常)检测。

6.为了评估通过选定的肽诱导体内T细胞反应是否可行，使用健康供体 以及GBM患者的人T细胞进行体外免疫原性测定。

一方面，在将所述肽加入存储库之前，对其进行筛查以了解免疫原性。 举例来说(但不限于此)，纳入存储库的肽的免疫原性的确定方法包括体外T 细胞启动，具体为：用装载肽/MHC复合物和抗CD28抗体的人工抗原提呈 细胞反复刺激来自健康供体的CD8+T细胞，如实施例3中详细所述。

这种方法优选用于罕见癌症以及有罕见表达谱的患者。与含目前开发为 固定组分的多肽鸡尾酒相反的是，存储库可将肿瘤中抗原的实际表达于疫苗 进行更高程度的匹配。在多目标方法中，每名患者将使用几种现成摂肽的选 定单一肽或组合。理论上来说，基于从50抗原肽库中选择例如5种不同抗 原肽的一种方法可提供大约200万种可能的药物产品(DP)组分。

HLA表型、转录和肽组学数据将从患者的肿瘤材料和血液样本中收集， 以确定最合适每名患者且含有存储库和患者独特(即突变)TUMAP的肽。将 选择的那些肽选择性地或过度表达于患者肿瘤中，并且可能的情况下，如果 用患者个体PBMC进行检测，则表现出很强的体外免疫原性。

在一实施方案中，存储库包含和/或包括根据SEQ ID NO.1至131的肽， 优选为根据本发明的肽。来自个体患者或小群患者的肿瘤样本提呈的其他优 选TUMAP选自EP1806358、EP1806359、EP1760088、EP1922335、EP2135878、 EP2119726、EP2291395、GB1313987和/或EP2138509中描述并主要权利的 肽。

优选的情况是，疫苗所包括的肽的一种确定方法包括：(a)识别由来自个 体患者肿瘤样本提呈的肿瘤相关肽(TUMAP)；(b)将(a)中鉴定的肽与上述肽 的存储库进行比对；且(c)从与患者中确定的肿瘤相关肽相关的存储库中选择 至少一种肽。例如，肿瘤样本提呈的TUMAP的鉴定方法有：(a1)将来自肿 瘤样本的表达数据与所述肿瘤样本组织类型相对应的正常组织样本的表达 数据相比对，以识别肿瘤组织中过度表达或异常表达的蛋白；以及(a2)将表 达数据与结合到肿瘤样本中I类MHC和/或II类分子的MHC配体序列想关 联，以确定来源于肿瘤过度表达或异常表达的蛋白质的MHC配体。优选情 况是，MHC配体的序列的确定方法是：洗脱来自肿瘤样本分离的MHC分子结合肽，并测序洗脱配体。优选情况是，肿瘤样本和正常组织从同一患者 获得。

肽用于疫苗的选择基于个体患者免疫原性的适合性，这可通过含体外免 疫原性实验的方法来确定，依据他们在肽水平上的过度表达水平或依据编码 肽mRNA的过度表达水平。优选情况是，体外免疫原性在个体患者的细胞 上确定。

除了使用存储模型选择肽以外，或作为一种替代方法，TUMAP可能在 新患者中进行鉴定，然后列入疫苗中。作为一种实施例，患者中的候选TUMAP可通过以下方法进行鉴定：(a1)将来自肿瘤样本的表达数据与所述 肿瘤样本组织类型相对应的正常组织样本的表达数据相比对，以识别肿瘤组 织中过度表达或异常表达的蛋白；以及(a2)将表达数据与结合到肿瘤样本中 I类MHC和/或II类分子的MHC配体序列想关联，以确定来源于肿瘤过度 表达或异常表达的蛋白质的MHC配体。作为另一实施例，蛋白的鉴定方法 为可包含突变，其对于肿瘤样本相对于个体患者的相应正常组织是独特的， 并且TUMAP可通过特异性靶向作用于变异来鉴定。例如，肿瘤以及相应正 常组织的基因组可通过全基因组测序方法进行测序：为了发现基因蛋白质编码区域的非同义突变，从肿瘤组织中萃取基因组DNA和RNA，从外周血单 核细胞(PBMC)中提取正常非突变基因组种系DNA。运用的NGS方法只限 于蛋白编码区的重测序(外显子组重测序)。为了这一目的，使用供应商提供 的靶序列富集试剂盒来捕获来自人体样本的外显子DNA，随后使用 HiSeq2000(Illumina公司)进行测序。此外，对肿瘤的mRNA进行测序，以直 接定量基因表达，并确认突变基因在患者肿瘤中表达。得到的数以百万计的 序列读数通过软件算法处理。输出列表中包含突变和基因表达。肿瘤特异性体突变通过与PBMC衍生的种系变化比较来确定，并进行优化。然后，为了 存储库可能测试新确定的肽了解如上所述的免疫原性，并且选择具有合适免 疫原性的候选TUMAP用于疫苗。

在一个示范实施方案中，疫苗中所含肽通过以下方法确定：(a)用上述方 法识别由来自个体患者肿瘤样本提呈的肿瘤相关肽(TUMAP)；(b)将(a)中鉴 定的肽与进行肿瘤(与相应的正常组织相比)免疫原性和过量提呈预筛查肽的 存储库进行比对；(c)从与患者中确定的肿瘤相关肽相关的存储库中选择至少 一种肽；及(d)可选地在(a)中选择至少一种新确定的肽，确认其免疫原性。

在一个示范实施方案中，疫苗中所含肽通过以下方法确定：(a)识别由来 自个体患者肿瘤样本提呈的肿瘤相关肽(TUMAP)；以及(b)在(a)中选择至少 一种新确定的肽，并确认其免疫原性。

一旦选择该肽时，则制造疫苗。该疫苗为一种液体制剂，包括溶解于 33％DMSO中的个体肽。列入产品的每种肽都溶于DMSO中。单个肽溶液 浓度的选择取决于要列入产品中的肽的数量。单肽-DMSO溶液均等混合， 以实现一种溶液中包含所有的肽，且浓度为每肽～2.5mg/ml。然后该混合溶 液按照1：3比例用注射用水进行稀释，以达到在33％DMSO中每肽0.826mg/ml的浓度。稀释的溶液通过0.22μm无菌过滤器进行过滤。从而获 得最终本体溶液。最终本体溶液填充到小瓶中，在使用前储存于-20℃下。 一个小瓶包含700μL溶液，其中每种肽含有0.578mg。其中的500μL(每种肽约400μg)将用于皮内注射。

具体地，本发明涉及如下各项：

1.一种肽，包含选自SEQ ID No.1至SEQ ID No.49、SEQ ID No.71和SEQ ID No.74至129的组的一个氨基酸序列、以及该序列的与SEQ ID No.1至SEQ ID No.49、SEQ IDNo.71和SEQ ID No.74至129具有至少90％同源的变体序列 (其中所述变体诱导T细胞与所述变体肽发生交叉反应)和其药用盐(其中所述 肽不是全长多肽)。

2.根据项1中所述的肽或其变体，其中该肽或其变体维持其与人类主要 组织相容性复合体(MHC)-I或-II类分子结合的能力，其中所述肽能够刺激 CD4和/或CD8T细胞。

3.根据项1或2中所述的肽，其中氨基酸序列包括SEQ ID No.1至SEQ ID No.49、SEQ ID No.71和SEQ ID No.74至129中的一个连续的氨基酸延伸区。

4.根据项1至3任一项中所述的肽或其变体，其中所述肽或其变体的总长 度为8至100个氨基酸、优选为8至30个氨基酸、更优选为8至16个氨基酸、最 优选为该肽该肽系由或基本系由根据SEQ ID No.1至SEQ ID No.49、SEQ ID No.71和SEQ ID No.74至129的氨基酸序列组成。

5.根据项1至4任一项中所述的肽，其中该肽被修饰和/或包含非肽键。

6.根据项1至5任一项所述的肽，其中所述肽为融合蛋白的一部分，尤其 包含HLA-DR抗原相关不变链(Ii)的N-端氨基酸。

7.一种核酸，编码根据项1至6任一项中所述的一种肽，任选连接到一个 异源启动子序列。

8.一种能表达根据项7中所述的核酸的表达载体。

9.根据项1至6任一项中所述的一种肽、根据项7中所述的一种核酸、或 根据项8中所述的一种表达载体。

10.一种宿主细胞，其包括根据项7中所述的核酸或根据项8中所述的表 达载体，其中该宿主细胞优选为抗原提呈细胞或树突状细胞。

11.一种制备根据项1至6任一项所述的肽的方法，该方法包括培养根据 项10所述的表达项7所述的核酸或根据项8所述的表达载体的宿主细胞，以及 从该宿主细胞或其培养基中分离出肽。

12.一种体外制备激活的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的方法，该方法包括 将CTL与载有抗原的人I或II类MHC分子进行体外连接，这些分子在合适的抗 原提呈细胞表面或人工模拟的抗原提呈细胞结构表面上表达足够的一段时 间从而以抗原特异性方式激活CTL，其中所述抗原为项1至9任一项中所述的肽。

13.根据项12中所述的按其方法制成的激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)， 该淋巴细胞会有选择性地识别一种细胞，该细胞异常表达含项1至5任一项中 给定氨基酸序列的多肽。

14.一种杀灭患者中靶向细胞的方法，其中靶向细胞异常表达一种多肽， 该多肽含项1至5任一项中给定的氨基酸序列，该方法包括给予患者项13中定 义的有效量细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。

15.一种抗体，其特异性地识别根据项1至5中的肽，优选为根据项1至5 中任一项所述的、与MHC分子结合的肽。

16.根据项1至6任一项中所述的一种肽、根据项7中所述的核酸、根据项8中所述的一种表达载体、根据项10中所述的细胞或根据项13中所述的激活 细胞毒性T淋巴细胞或根据项15中所述的抗体在治疗癌症或制造抗癌药剂中 的用途，其中所述药剂优选为一种疫苗。

17.根据项16所述的用途，其中所述癌症选自星形细胞瘤、毛细胞型星 形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、多形 性胶质母细胞瘤、混合型胶质瘤、少突星形细胞瘤、髓母细胞瘤、视网膜母 细胞瘤、神经母细胞瘤、生殖细胞瘤、畸胎瘤、神经节细胞胶质瘤、神经节 细胞瘤、中央神经节细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET，例如髓母细胞瘤、 髓上皮瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、管膜母细胞瘤)、松果体实质肿瘤(例如松果体细胞瘤、成松果体细胞瘤)、室管膜细胞瘤、脉络丛肿瘤、 来源不明的神经上皮肿瘤(例如大脑胶质瘤病、星形母细胞瘤)或胶质母细胞瘤、前列腺肿瘤、乳腺癌、食道癌、结直肠癌、透明肾细胞癌、肺癌、中枢 神经系统癌、卵巢癌、黑色素瘤、胰腺癌、鳞状细胞癌、白血病、髓母细胞 瘤、结肠、直肠、胃、肾、肺、胰腺、前列腺、皮肤以及其它显示过度表达PTPRZ1、BCAN、和/或FABP7和/或其它源自SEQ ID No.1至SEQ ID No.49、 SEQ ID No.71和SEQ ID No.74至129肽的蛋白的肿瘤。

18.一种套件，包括：

(a)一个容器包含一种药物组合物，其含有根据项1至7任一项所述的肽 或变体、根据项7所述的核酸、根据项8所述的表达载体、根据项10所述的细 胞、根据项13所述的激活细胞毒性T淋巴细胞或根据项15所述的溶液或冻干 形式的抗体；

(b)可选的第二个容器，其含有冻干粉剂型的稀释剂或重组溶液；

(c)可选的至少一种以上肽，选自由SEQ ID No.1至SEQ ID No.131基团， 以及

(d)可选项，(i)使用溶液或(ii)重组和/或使用冻干粉剂型的说明书。

19.根据项18所述的套件，进一步包括一个或多个(iii)缓冲剂，(iv)稀释剂， (v)过滤液，(vi)针，或(v)注射器。

20.根据项18或19所述的套件，其中，所述肽选自包括SEQ ID No.1至SEQ IDNo.19、SEQ ID No.42至44、SEQID50至SEQID65和SEQ ID No.71至 SEQID88的组。

21.一种用于生产个性化抗癌疫苗用于个体患者，所述方法包括：

a)识别个体患者肿瘤样本提呈的肿瘤相关肽(TUMAP)；

b)将a)中确定的肽与已经接受过免疫原性预筛查和与相应正常组织相 比在肿瘤中过度提呈的存储库的肽进行比较。

c)选择与患者中识别的肿瘤相关肽相关的存储库中的至少一种肽；和

d)基于步骤c)制造个性化疫苗。

22.根据项21中所述的方法，其中所述TUMAP通过以下方法识别：

a1)将肿瘤样本的表达数据与肿瘤样本组织类型相应的正常组织样本的 表达数据进行比较，以识别在肿瘤样本中过度表达或异常表达的蛋白；和

a2)将表达数据与肿瘤样本中MHCI类和/或II类分子结合的MHC配体序 列相关联，以识别肿瘤过度表达或异常的蛋白质衍生的MHC配体。

23.根据项21或22所述的方法，其中MHC配体的序列的确定方法是：洗 脱来自肿瘤样本分离的MHC分子结合肽，并测序洗脱配体。

24.根据项21至23任一项所述的方法，其中该类型肿瘤样本相应的正常 组织样本获得自该患者。

25.根据项21至24任一项中所述的方法，其中的肽包括存储库中所含， 根据以下步骤进行识别：

a.来自恶性材料的HLA配体用质谱法确定；

b.使用微阵列的全基因组信使核糖核酸(mRNA)表达分析法用于确定 恶性肿瘤组织(GBM)与一系列正常器官和组织相比过度表达的基因；

c.确定的HLA配体与基因表达资料进行比较；

d.选择步骤b检测到的特异性表达或过度表达的基因所编码的肽；

e.过度表达在mRNA水平的相关性由肿瘤组织步骤c选定的TUMAP重 新检测而确定，并且在健康组织上缺乏或不经常检测；和

f.为了评估通过选定的肽诱导体内T细胞反应是否可行，使用健康供体 或患者的人T细胞进行体外免疫原性测定。

26.根据项21至25任一项所述的方法，其中存储库是否包括肽免疫原性 由含有体外免疫原性实验、个体HLA结合性患者免疫监测、MHC多聚体染 色、ELISPOT分析和/或细胞内细胞因子染色的一种方法确定。

27.根据项21至26任一项所述的方法，其中所述存储库包括选自SEQ ID No.1至SEQ ID No.131组成的基团的多个肽。

28.根据项21至27任一项所述的方法，其进一步包括d)识别与该个体患 者相应正常组织相比对所述肿瘤样本具有唯一性的至少一种突变，以及选择 与突变相关并包含于疫苗的一种肽。

29.项28中所述的方法，其中所述至少一种突变通过全基因组测序鉴定。

30.一种与HLA配体反应的T细胞受体，其由与选自SEQ ID No.1至SEQ ID No.49、SEQ ID No.71和SEQ ID No.74至129组成的组的氨基酸序列至少 80％同源。

31.根据项30所述的T细胞受体，其中，所述氨基酸序列与SEQ ID No.1 至SEQ IDNo.49、SEQ ID No.71和SEQ ID No.74至129至少90％或95％同源。

32.根据项30或31所述的T细胞受体，其中，所述氨基酸序列包括任何 SEQ IDNo.1至SEQ ID No.49、SEQ ID No.71和SEQ ID No.74至129。

33.根据项30至32所述任一项的T细胞受体，其中，所述氨基酸序列包 括任何SEQID No.1至SEQ ID No.49、SEQ ID No.71和SEQ ID No.74至129。

34.一种融合蛋白，其包括：

(a)一种氨基酸序列，其与SEQ ID No.1至SEQ ID No.49、SEQ ID No.71 和SEQ IDNo.74至129至少80％同源；且

(b)HLA-DR抗原相关不变链(Ii)N-端的1-80个氨基酸。

35.根据项34所述的融合蛋白，其中，(a)的所述氨基酸序列与SEQ ID No.1至SEQID No.49、SEQ ID No.71和SEQ ID No.74至129至少90％，优选为 95％同源。

36.根据项35所述的融合蛋白，其中，(a)中所述氨基酸序列包括SEQ ID No.1至SEQ ID No.49、SEQ ID No.71和SEQ ID No.74至129。

37.一种核酸，其编码：

(a)根据项1至6任一项中所述的肽；

(b)根据项30至33任一项中所述的T细胞受体；或

(c)根据项34至36任一项中所述的融合蛋白。

38.根据项37中所述的核酸，其为DNA、cDNA、PNA、RNA，也可能 为其组合物。

39.根据项37或38中所述的一种包括核酸的表达载体。

40.根据项37或38中所述的一种包括核酸的宿主细胞或根据项39中所述 的一种表达载体。

41.根据项40中所述为一种抗原提呈细胞(例如树突状细胞)的宿主细 胞。

42.(a)根据项1至6任一项中所述的肽；或(b)根据项30至33任一项中所 述的T细胞受体；或(c)根据项34至36任一项中所述的融合蛋白的一种制备方 法，所述方法包括培养根据项41所述的宿主细胞以及从宿主细胞和/或其培养基中分离出所述肽、所述T细胞受体或所述融合蛋白。

43.一种体外制备激活的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的方法，该方法包括 将CTL与载有抗原的人I或II类MHC分子进行体外连接，这些分子在合适的抗 原提呈细胞表面表达足够的一段时间从而以抗原特异性方式激活CTL，其中 所述抗原为项1至6任一项中所述的肽。

44.根据项43中所述的方法，其中所述抗原通过与足够量的含抗原提成 细胞的抗原结合被载入表达于合适抗原提呈细胞表面的I或II类MHC分子。

45.根据项44中所述的方法，其中该抗原提呈细胞包括一个表达载体， 该载体有能力表达根据项1至6任意项所述的肽。

46.一种激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，其根据项44至46中任一项所述 的方法制备。

47.一种在患者中杀死靶向癌细胞的方法，该方法包括给予所述患者根 据项46所述的有效数量细胞毒性T淋巴细胞。

48.根据项1至6任一项中所述的肽、根据项30至33任一项中所述的T细 胞受体、根据项34至36任一项中所述的融合蛋白、根据项37或38中所述的核 酸、根据项39中所述的表达载体、根据项40或41中所述的宿主细胞或根据项 46中所述的激活细胞毒性T淋巴细胞作为药剂或用于制造药剂中的用途。

下列描述优选方案的实施例将对本发明进行说明(但是不仅限于此)。考 虑到本发明的目的，文中引用的所有参考文献通过引用的方式并入在本文 中。

图1：证实IGF2BP3-001提呈于原发性胶质母细胞瘤肿瘤样本的代表性 质谱。NanoESI-LCMS在从胶质母细胞瘤样本6010中洗脱所得的肽库上进 行。质量色谱m/z536.3229±0.001Da、z＝2显示肽在保留时间48.76分钟时 达到峰值。B)质量色谱中在48.76分钟时检测到峰值显示，信号在MS谱中 为m/z536.3229。C)nanoESI-LCMS实验中指定保留时间时所记录的选定前体 的碰撞诱导衰变质谱为m/z536.3229，证实了胶质母细胞瘤肿瘤样本中提呈 IGF2BP3-001。D)合成IGF2BP3-001参考肽的破碎模式进行了记录，并且与C所示的自然TUMAP破碎模式以验证序列。

图2：选定蛋白的mRNA在正常组织和22份胶质母细胞瘤样本中的表 达谱。a)CSRP2(ProbesetID:211126_s_at)；b)PTPRZ1(ProbesetID:204469_at)。

图3：选定HLA-I类肽的提呈谱。对于每种肽，计算了提呈谱，其显示 样本平均提呈量以及复制变化。该特点使相关肿瘤实体的样本与正常组织样 本的基线值并列。a)CSRP2-001(HLA-A*02)；b)PTP-012(HLA-A*02)；c)TMEM255A-001(HLA-A*24)；d)PJA2-001(HLA-A*24)。

图4：HLA*A02和HLA*A24的I类TUMAP肽特异性体外免疫原性的 典型结果。特异性CD8+T细胞用连接至两个不同荧光染料的HLA多聚体进 行染色。点图显示了刺激肽(左图)和各个阴性对照刺激(右图)的MHC多聚双 阳性群体。

实施例

实施例1：

细胞表面提呈的肿瘤相关肽的识别和定量

组织样本

患者的肿瘤组织由德国海德堡大学、德国蒂宾根大学和瑞士日内瓦大学 提供。所有患者在手术前都获得了书面知情同意。手术后立即用液态氮对组 织进行冷休克处理，在分离TUMAP前储存于-80℃下。

从组织样本中分离HLA肽

根据方案略加修改(Falket al.,1991；Seeger et al.,1999)，使用HLA-A*02- 特异性抗体BB7.2、HLA-A、HLA-B、HLA-C特异性抗体W6/32、CNBr活 化的琼脂糖凝胶、酸处理和超滤方法以固体组织的免疫沉淀法获得了冷休克 组织样本的HLA肽库。

方法

获得的HLA肽库根据其疏水性用反相色谱(Acquity UPL Csystem, Waters)分离，洗脱肽用装有电喷雾源的LTQ-Orbitrap杂交质谱(Thermo Electron)进行了分析。肽库被直接载入填充有1.7μmC18反相材料(Waters)的 分析用熔炼石英微毛细管柱(75μm内径x250mm)，应用流速为400nL每分钟。 随后，使用来自流速为300nL每分钟、浓度为10％至33％溶剂B中的两步180分钟二元梯度法对肽进行分离。梯度由溶剂A(含0.1％甲酸的水)和溶剂 B(含0.1％甲酸的乙腈)。金镀膜玻璃毛细管(PicoTip,New Objective)用于引入 到纳升电喷雾源。使用前5(TOP5)策略在资料依赖模式下操作LTQ-Orbitrap 质谱仪。简言之，首先以高精确质量完全扫描在orbitrap开始一个扫描周期 (R＝30000)，之后用先前选定离子的动态排除技术在orbitrap中对5种含量 最为丰富的前体离子进行MS/MS扫描(R＝7500)。串联质谱以SEQUEST和 另一种手动控制器进行解读。生成的自然肽破碎模式与合成序列相同参考肽 的破碎模式进行比较后，确保了被识别的肽序列。图1显示了从肿瘤组织中 获得的MHCI类相关肽IGF2BP3-001的一个典型谱及其在UPLC系统中的 洗脱谱。

无标记相对LC-MS定量通过离子计数(即通过LC-MS功能提取和分析) 来进行(Mueller et al.,2007)。该方法假定肽的LC-MS信号区域与样本中其丰 度相关。提取的特征通过充电状态去卷积和保留时间校准进行进一步处理(Mueller et al.,2007)。最后，所有的LC-MS特征与序列鉴定结果交叉引用， 以将不同样本和组织的定量数据与肽呈递特征结合。定量数据根据集中数据 以两层方式进行正态化处理，以说明技术和生物学复制变异。因此，每个被 识别的肽均可与定量数据相关，从而可得出样本和组织之间的相对定量。此外，对候选肽获得的所有定量数据进行手动检查，以确保数据的一致性，并 验证自动化分析的准确度。对于每种肽，计算了提呈图，其显示样本平均提 呈量以及复制变化。这些特征使胶质母细胞瘤样本与正常组织样本的基线值 并列。

示范性过度提呈肽的提呈谱示于图3中。

实施例2

编码本发明肽的基因的表达谱

并不是所有确定为由MHC分子提呈于肿瘤细胞表面的肽都适合用于免疫治疗，这是因为这些肽大部分都由许多类型细胞表达的正常细胞蛋白衍生 而来。这些肽只有很少一部分具有肿瘤相关性，并可能能够诱导对其来源肿 瘤识别有高特异性的T细胞。为了确定这些肽并最大限度地降低这些肽接种 所诱导的自身免疫风险，发明人主要采用从过度表达于肿瘤细胞上(与大多 数正常组织相比)的蛋白中所获得的肽。

理想的肽来源于对该肿瘤独一无二且不出现于其它组织中的蛋白中。为 了确定具有与理想基因相似表达谱的基因所产生的肽，确定的肽被分别分配 到蛋白和基因中，从中获得基因并生成这些基因的表达谱。

RNA来源与制备

手术切除组织标本由实施例1中列出的几个机构在获得每名患者的书面 知情同意后提供。手术后立即在液态氮中速冻肿瘤组织标本，之后在液态氮 中用杵臼匀浆。使用TRI试剂(Ambion公司,Darmstadt，德国)之后用RNeasy (QIAGEN公司，Hilden，德国)清理从这些样本中制备总RNA；这两种方法 都根据制造商的方案进行。

健康人体组织中的总RNA从商业途径获得(Ambion公司，Huntingdon， 英国；Clontech公司，海德堡，德国；Stratagene公司，阿姆斯特丹，荷兰； BioChain公司，Hayward,CA,美国)。混合数个人(2至123个人)的RNA，从 而使每个人的RNA得到等加权。

所有RNA样本的质量和数量都在Agilent2100 Bioanalyzer分析仪 (Agilent公司，Waldbronn，德国)上使用RNA6000 PicoLab ChipKit试剂盒 (Agilent公司)进行评估。

微阵列实验

所有肿瘤和正常组织的RNA样本都使用Affymetrix Human Genome(HG)U133A或HG-U133Plus2.0Affymetrix寡核苷酸芯片(Affymetrix 公司，Santa Clara，CA，美国)进行基因表达分析。所有步骤都根据Affymetrix 手册进行。简言之，如手册中所述，使用SuperScript RT II(Invitrogen公司) 以及oligo-dT-T7引物(MWG Biotech公司，Ebersberg,德国)从5–8μgRNA中 合成双链cDNA。用BioArray High Yield RNA Transcript LabellingKit(ENZODiagnostics公司，Farmingdale,NY,美国)进行U133A测定或用Gene ChipIVTLabelling Kit(Affymetrix公司)进行U133Plus2.0测定，之后用链霉 亲和素-藻红蛋白和生物素化抗链霉素蛋白抗体(MolecularProbes公司， Leiden，荷兰)进行破碎、杂交和染色，这样完成体外转录。用Agilent 2500A gene Array Scanner(U133A)或AffymetrixGene-Chip Scanner3000(U133 Plus 2.0)对图像进行扫描，用GCOS软件(Affymetrix公司)在所有参数默认设置情 况下对资料进行分析。为了实现标准化，使用了Affymetrix公司提供的100 种管家基因(housekeeping gene)。相对表达值用软件给定的signallogratio进行计算，正常肾组织样本的值任意设置为1.0。

本发明的代表性源基因在胶质母细胞瘤中高度过度表达的表达谱如图2 所示。

实施例3

胶质母细胞瘤MHC-I类提呈肽的体外免疫原性

为了获得关于本发明TUMAP的免疫原性信息，我们使用体外T细胞扩 增分析方法进行了研究，其中该分析方法基于使用装载肽/MHC复合物和抗 CD28抗体的人工抗原提呈细胞(aAPC)进行反复刺激。用这种方法，我们可 显示出本发明目前为止69种HLA-A*0201和58种HLA-A*24限制性 TUMAP具有免疫原性，这表明这些肽为对抗人CD8+前体T细胞的T细胞表位。

CD8+T细胞体外启动

为了用载有肽-MHC复合体(pMHC)和抗CD28抗体的人工抗原提呈细 胞进行体外刺激，我们首先从Transfusion Medicine Tuebingen中获取健康供 体CD8微珠(MiltenyiBiotec,Bergisch-Gladbach,Germany)通过积极选择白细 胞清除术后新鲜HLA-A*02产物而分离出CD8+T细胞。

分离出的CD8+淋巴细胞或PBMC使用前在T细胞培养基(TCM)中培 养，培养基包括RPMI-Glutamax(Invitrogen公司，Karlsruhe，德国)并补充10％ 热灭活人AB血清(PAN-Biotech公司，Aidenbach，德国)、100U/ml青霉素 /100μg/ml链霉素(Cambrex公司，Cologne，德国)，1mM丙酮酸钠(CCPro公司，Oberdorla，德国)和20μg/ml庆大霉素(Cambrex公司)。在此步骤，2.5ng/ml 的IL-7(Promo Cell公司，Heidelberg，德国)和10U/ml的IL-2(Novartis Pharma 公司，Nürnberg，德国)也加入TCM。对于pMHC/抗-CD28涂层珠的生成、 T细胞的刺激和读出，使用每刺激条件四个不同pMHC分子以及每个读出条 件8个不同的pMHC分子在高度限定的体外系统中进行。用于aAPC装载和 流式细胞读出的所有pMHC复合体来源于UV诱导的MHC配体交换，只做 较小修正。为了确定通过交换获得的pMHC单体量，我们根据Rodenko B,et al.,2006的方法进行了乙链霉夹心ELISA。纯化的共刺激小鼠IgG2a抗人CD28抗体9.3(Junget al.,1987)使用制造商(Perbio公司，波恩，德国)推荐的N-羟基琥珀酰亚胺生物素进行化学生物素化处理。所用珠为5.6μm的链霉抗 生物素蛋白包裹的多聚苯乙烯颗粒(Bangs Labooratories，伊利诺伊州，美国)。

用于高免疫原性和低免疫原性刺激物对照的pMHC分别为 A*0201/MLA-001(从Melan-A/MART-1中修饰制得的肽ELAGIGILTV)和 A*0201/DDX5-001(从DDX5中获得的YLLPAIVHI)。

800.000珠/200μl包裹于含有4x12.5ng不同生物素-pMHC的96孔板、 进行洗涤，随后加入体积为200μl的600ng生物素抗-CD28。在37℃下，在 含5ng/mlIL-12(PromoCell)的200μlTCM中共培养1x10⁶CD8+T细胞与2x10⁵的清洗涂层珠3至4天，从而在96孔板中启动刺激。之后，一半培养基与 补充80U/mlIL-2的新鲜TCM进行交换，并且在37℃下持续培养3至4天。 这种刺激周期总共进行3次，每种情况12个孔。对于使用每条件8种不同 pMHC分子的pMHC多聚体读出，二维组合编码方法如前述使用(Andersen et al.,2012)，稍作修饰，涵盖耦合至5种不同的荧光染料。最后，用Live/deadnear IR染料(Invitrogen公司，Karlsruhe，德国)、CD8-FITC抗体克隆SK1(BD公 司，Heidelberg，德国)和荧光pMHC多聚体而执行多聚体分析。对于分析， 使用了配有合适激光仪和过滤器的BDLSRIISORP细胞仪。肽特异性细胞以 占总CD8+细胞的百分比形式进行计算。多聚体分析结果使用FlowJo软件 (TreeStar公司，Oregon，美国)进行评估。特定多聚体+CD8+淋巴细胞的体外填装用与无关对照刺激组比较而进行检测。如果健康供体中的至少一个可 评价的体外刺激孔在体外刺激后发现含有特异性CD8+T细胞株(即该孔包含 至少1％特定多聚体+CD8+T细胞，并且特定多聚体+的百分比至少为无关对 照刺激中位数的10倍)，则检测给定抗原的免疫原性。

胶质母细胞瘤肽体外免疫原性

对于受到测试的HLA-I类肽，可通过肽特异性T细胞株的生成证明其 体外免疫原性。TUMAP特异性多聚体对本发明的两种肽染色后流式细胞仪 检测的典型结果如图4所示，同时也含有相应的阴性对照信息。本发明69 种HLA-A*0201和58种HLA-A*24肽的结果汇总于表5a和b。

表5a：本发明中HLA-A*02I类肽的体外免疫原性

申请人对本发明的肽所做的体外免疫原性实验的示例性结果。

<20％＝+；20％-49％＝++；50％-70％＝+++；>70％＝++++

表5b：本发明中HLA-A*24I类肽的体外免疫原性

发明人对本发明的肽所做的体外免疫原性实验的示例性结果。

<20％＝+；20％-49％＝++；50％-70％＝+++；>70％＝++++

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<213> 智人

<400> 67

Ala Val Val Glu Phe Leu Thr Ser Val

1 5

<210> 68

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 68

Ile Leu Phe Glu Ile Asn Pro Lys Leu

1 5

<210> 69

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 69

Ile Leu Ile Asp Trp Leu Val Gln Val

1 5

<210> 70

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 70

Ser Leu Ala Asp Phe Met Gln Glu Val

1 5

<210> 71

<211> 18

<212> PRT

<213> 智人

<400> 71

Val Lys Val Asn Glu Ala Tyr Arg Phe Arg Val Ala Leu Pro Ala Tyr

1 5 10 15

Pro Ala

<210> 72

<211> 15

<212> PRT

<213> 智人

<400> 72

Thr Leu Gly Glu Phe Leu Lys Leu Asp Arg Glu Arg Ala Lys Asn

1 5 10 15

<210> 73

<211> 14

<212> PRT

<213> 智人

<400> 73

Glu Ile Gly Trp Ser Tyr Thr Gly Ala Leu Asn Gln Lys Asn

1 5 10

<210> 74

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 74

Tyr Tyr Pro Gly Val Ile Leu Gly Phe

1 5

<210> 75

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 75

Val Tyr Tyr Phe His Pro Gln Tyr Leu

1 5

<210> 76

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 76

Met Tyr Pro Tyr Ile Tyr His Val Leu

1 5

<210> 77

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 77

Tyr Tyr His Phe Ile Phe Thr Thr Leu

1 5

<210> 78

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 78

Tyr Tyr Thr Val Arg Asn Phe Thr Leu

1 5

<210> 79

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 79

Asn Tyr Thr Ser Leu Leu Val Thr Trp

1 5

<210> 80

<211> 10

<212> PRT

<213> 智人

<400> 80

Glu Tyr Met Lys Ala Leu Gly Val Gly Phe

1 5 10

<210> 81

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 81

Lys Tyr Asn Asp Phe Gly Asn Ser Phe

1 5

<210> 82

<211> 10

<212> PRT

<213> 智人

<400> 82

Leu Tyr Ile Tyr Pro Gln Ser Leu Asn Phe

1 5 10

<210> 83

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 83

Ile Phe Thr Tyr Ile His Leu Gln Leu

1 5

<210> 84

<211> 11

<212> PRT

<213> 智人

<400> 84

Arg Tyr Gln Glu Ser Leu Gly Asn Thr Val Phe

1 5 10

<210> 85

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 85

Lys Tyr Asn Glu Phe Ser Val Ser Leu

1 5

<210> 86

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 86

Thr Tyr Asn Tyr Ala Val Leu Lys Phe

1 5

<210> 87

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 87

Ser Tyr Phe Glu Asn Val His Gly Phe

1 5

<210> 88

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 88

Val Tyr Asp Thr Met Ile Glu Lys Phe

1 5

<210> 89

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 89

Gln Tyr Val Phe Ile His Asp Thr Leu

1 5

<210> 90

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 90

Asn Tyr Thr Ser Leu Leu Val Thr Trp

1 5

<210> 91

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 91

Ile Tyr Gly Gly His His Ala Gly Phe

1 5

<210> 92

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 92

Thr Tyr Val Asp Ser Ser His Thr Ile

1 5

<210> 93

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 93

Val Tyr Asn Leu Thr Gln Glu Phe Phe

1 5

<210> 94

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 94

Tyr Tyr Gln Ile Arg Ser Ser Gln Leu

1 5

<210> 95

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 95

Arg Tyr Ser Asp Gly Leu Leu Arg Phe

1 5

<210> 96

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 96

Gln Tyr Gln Ile Ile Met Thr Met Ile

1 5

<210> 97

<211> 10

<212> PRT

<213> 智人

<400> 97

Thr Tyr Ile Pro Pro Leu Leu Val Ala Phe

1 5 10

<210> 98

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 98

Glu Tyr Ile Arg Ala Leu Gln Gln Leu

1 5

<210> 99

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 99

Thr Tyr Ile Ile Lys Ser Val Gly Phe

1 5

<210> 100

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 100

Gln Trp Ala Pro Ile Leu Ala Asn Phe

1 5

<210> 101

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人

<400> 101

Arg Tyr Gly Pro Gln Phe Thr Leu

1 5

<210> 102

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 102

Arg Tyr Ile Pro Leu Ile Val Asp Ile

1 5

<210> 103

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 103

Ala Tyr Val Leu Arg Leu Glu Thr Leu

1 5

<210> 104

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 104

Pro Tyr Asn His Gln His Glu Tyr Phe

1 5

<210> 105

<211> 11

<212> PRT

<213> 智人

<400> 105

Val Leu Pro Asp Ala Asp Thr Leu Leu His Phe

1 5 10

<210> 106

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 106

Phe Tyr Gly Pro Gln Val Asn Asn Ile

1 5

<210> 107

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 107

Lys Tyr Phe Ser Phe Pro Gly Glu Leu

1 5

<210> 108

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 108

Ala Tyr Ser Asp Gly His Phe Leu Phe

1 5

<210> 109

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 109

Arg Tyr Leu Pro Ser Ser Val Phe Leu

1 5

<210> 110

<211> 10

<212> PRT

<213> 智人

<400> 110

Val Tyr Leu Thr Ile Lys Pro Leu Asn Leu

1 5 10

<210> 111

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 111

Pro Tyr Leu Asp Lys Phe Phe Ala Leu

1 5

<210> 112

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 112

Val Tyr Gln Val Leu Gln Glu His Leu

1 5

<210> 113

<211> 11

<212> PRT

<213> 智人

<400> 113

Ala Phe Ser Pro Asp Ser His Tyr Leu Leu Phe

1 5 10

<210> 114

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 114

Asn Tyr Asn Asp Arg Tyr Asp Glu Ile

1 5

<210> 115

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 115

Lys Tyr Asn Leu Ile Asn Glu Tyr Phe

1 5

<210> 116

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 116

Asn Tyr Gln Asp Thr Ile Gly Arg Leu

1 5

<210> 117

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 117

Ala Tyr Leu Ile Asp Ile Lys Thr Ile

1 5

<210> 118

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 118

Ala Tyr Pro Arg Leu Ser Leu Ser Phe

1 5

<210> 119

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 119

Lys Phe Ala Glu Glu Phe Tyr Ser Phe

1 5

<210> 120

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 120

Tyr Tyr Leu Asp Lys Ser Val Ser Ile

1 5

<210> 121

<211> 10

<212> PRT

<213> 智人

<400> 121

Asn Tyr Lys Asp Leu Asn Gly Asn Val Phe

1 5 10

<210> 122

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 122

Ala Tyr Leu Lys Gly Thr Val Leu Phe

1 5

<210> 123

<211> 11

<212> PRT

<213> 智人

<400> 123

Asn Tyr Ile Asp Asn Val Gly Asn Leu His Phe

1 5 10

<210> 124

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 124

Pro Phe Ala Lys Pro Leu Pro Thr Phe

1 5

<210> 125

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 125

Val Tyr Leu Lys Glu Ala Asn Ala Ile

1 5

<210> 126

<211> 10

<212> PRT

<213> 智人

<400> 126

Lys Tyr Phe Gly Gly Val Leu Glu Tyr Phe

1 5 10

<210> 127

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 127

Lys Tyr Phe Asp Lys Val Val Thr Leu

1 5

<210> 128

<211> 11

<212> PRT

<213> 智人

<400> 128

Val Tyr Asn Asp Ile Gly Lys Glu Met Leu Leu

1 5 10

<210> 129

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 129

Thr Tyr Thr Ser Tyr Leu Asp Lys Phe

1 5

<210> 130

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 130

Ser Tyr Asn Pro Leu Trp Leu Arg Ile

1 5

<210> 131

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 131

His Tyr Lys Pro Thr Pro Leu Tyr Phe

1 5

Claims (18)

1.一种肽或其药用盐，所述肽由SEQ ID No.89的氨基酸序列组成。

2.一种核酸，其编码根据权利要求1所述的肽。

3.根据权利要求2所述的核酸，其连接到一个异源启动子序列。

4.一种表达载体，其包括根据权利要求2所述的核酸。

5.一种宿主细胞，其包括根据权利要求2所述的核酸或包含所述核酸的表达载体。

6.根据权利要求5所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞为抗原提呈细胞。

7.根据权利要求6所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞为树突状细胞。

8.一种制备根据权利要求1所述的肽的方法，该方法包括培养根据权利要求5至7中任一项所述的宿主细胞，以及从该宿主细胞或其培养基中分离出所述肽。

9.一种体外制备激活的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的方法，该方法包括将CTL与载有抗原的人I类MHC分子进行体外连接，这些分子在合适的抗原提呈细胞表面或人工模拟的抗原提呈细胞结构表面上表达足够的一段时间从而以抗原特异性方式激活CTL，其中所述抗原为根据权利要求1所述的肽。

10.根据权利要求1所述的肽或其盐、根据权利要求2或3所述的核酸、根据权利要求4所述的表达载体、根据权利要求5至7中任一项所述的宿主细胞在制造抗胶质母细胞瘤的药剂中的用途。

11.一种药物组合物，其包括根据权利要求1所述的肽或其盐、根据权利要求2或3所述的核酸、根据权利要求4所述的表达载体、根据权利要求5至7中任一项所述的宿主细胞，以及药用载体。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包括佐剂。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述佐剂为白细胞介素。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述白细胞介素为IL-2、IL-15或其组合。

15.一种套件，其包含：

(a)一个容器，其包含一种溶液形式或冻干形式的药物组合物，其含有根据权利要求1所述的肽、根据权利要求2或3所述的核酸、根据权利要求4所述的表达载体或根据权利要求5至7中任一项所述的宿主细胞；以及

(b)第二个容器，其含有冻干制剂的稀释剂或重组溶液。

16.根据权利要求15所述的套件，其还包括以下中的至少一种：

(c)至少一种以上选自由SEQ ID No .1至SEQ ID No .49、SEQ ID No .71、SEQ ID No.74至SEQ ID No .88和SEQ ID No .90 至SEQ ID No .129组成的组的肽；

(d)(i)缓冲剂、(ii)稀释剂、(iii)过滤液、(iv)针或(v)注射器中的一种或多种；或

(e) 佐剂。

17.根据权利要求16所述的套件，其中所述佐剂为白细胞介素。

18.根据权利要求17所述的套件，其中所述白细胞介素为IL-2、IL-15或其组合。