JP2017048241A - 局所用コエンザイムq10製剤および使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】CoQ10の局所用製剤は、動物対象における腫瘍の増殖速度を低下させる。本明細書に記載された実験では、CoQ10は、皮膚がん細胞培養物におけるアポトーシス速度を増大させるが、正常細胞では増大させないことが示された。さらに、担がん動物をCoQ10の局所用製剤で処理すると該動物における腫瘍の増殖速度を劇的に低下させることが示された。
【選択図】図1
Description
好ましい1実施形態では、この組成物は、少なくとも約0.01重量%のCoQ10から最大30重量%(w/w)までのCoQ10、およびCoQ10を局所的に送達するのに適する担体を含む、CoQ10の局所用製剤である。薬剤組成物は、有効成分としてCoQ10、および薬学的に許容できる担体を含んでなることが好ましい。組成物は、コエンザイムQ10、Phospholipon(登録商標)90、グリセロール、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エタノール、中鎖トリグリセリド(MCT)、およびラ
ベンダーからなる。好ましくは、Phospholipon(登録商標)90は、Phospholipon(登録商標)90GおよびPhospholipon(登録商標)90Hのうち少なくともいずれか一方である。
治療上有効な量のコエンザイムQ10を含んでなる組成物を、投与を必要とする患者に投与することと、
腫瘍細胞を組成物と接触させて腫瘍細胞の溶解をもたらすことと、
それによりがん患者を治療することと
からなる、がん患者を治療する方法を提供する。好ましくは、薬剤組成物が少なくとも約0.01%〜30%(w/w)までのコエンザイムQ10を含んでなり、好ましくは、薬剤組成物が約1%〜約25%(w/w)のコエンザイムQ10を含んでなる。
別の好ましい実施形態では、治療上有効な量のコエンザイムQ10組成物を1つまたは複数の化学療法剤とともに投与する。これらの化学療法剤は、コエンザイムQ10と同時に投与してもよいし、コエンザイムQ10の前に投与してもよいし、またはコエンザイムQ10の後に投与してもよい。化学療法剤の非限定的な例として、それだけには限定されないが、シクロホスファミド(CTX、25mg/kg/日、経口投与)、タキサン(パクリタキセルまたはドセタキセル)、ブスルファン、シスプラチン、シクロホスファミド、メトトレキセート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびクロラムブシルが含まれる。
トコンドリア膜の色素アッセイおよび/またはアネキシンV‐PEアッセイで測定して約60%の腫瘍細胞にアポトーシスを引き起こすことが好ましく、薬剤組成物がミトコンドリア膜の色素アッセイおよび/またはアネキシンV‐PEアッセイで測定して約75%の腫瘍細胞にアポトーシスを引き起こすことがより好ましく、薬剤組成物がミトコンドリア膜の色素アッセイおよび/またはアネキシンV‐PEアッセイで測定して、約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、および100%の腫瘍細胞にアポトーシスを引き起こすことがより好ましい。
本発明は、添付の特許請求の範囲において詳細に示される。本発明の上記の利点およびさらなる利点は、添付図と併せて下記の記載を参照することにより、より良く理解することができる。
本発明により、かつ本明細書で用いられる以下の用語は、別段に明確な記載がなければ、以下の意味で定義づけられる。
、ならびに用いる特定の製剤、および化合物もしくはその誘導体の構造のような要因で変化することになる。
carcinoma)、疣状がん、および絨毛様がんが含まれる。
、それだけには限定されないが、マウス、ラット、およびハムスターなどのげっ歯動物、ならびに霊長動物を含む、実験動物における使用、獣医学的応用における使用、および疾患の動物モデルの開発における使用を見出している。
「サイトカイン」は、細胞により生成されるタンパク質であり、該サイトカインが作用する他の細胞表面上の「サイトカイン受容体」を介して、同細胞の挙動に影響を及ぼす。リンパ球が産生するサイトカインは、「リンホカイン」と呼ばれることもある。サイトカインは、また、タイプI(例えば、IL−2およびIFN−γ)、ならびにタイプII(例えば、IL−4およびIL−10)として特徴づけられる。
倍、5倍、10倍、100倍、などを超えて増加させることが可能である。変調により、その活性をベースライン値より低く低下させることも可能である。
好ましい1実施形態では、本発明は、がんを治療するためのCoQ10組成物を提供する。好ましくは、組成物は、少なくとも約1%〜約25%(w/w)のCoQ10、より好ましくは約1%〜約20%(w/w)のCoQ10を含んでなる。以下の実施例において記載する代表的な実施形態では、CoQ10の局所用製剤を担がん動物の皮膚に施用して腫瘍の増殖速度を低下させる。CoQ10はピュアプレスクリプションズ(Pure Prescriptions)[米国カリフォルニア州サンディエゴ(San Diego)所在]から、任意の適切な量(例えば1キログラム)の粉末形態で得ることが可能である。CoQ10含有組成物を送達するために、任意の適切な担体を使用することが可能である。例えば、リポソームを担体として使用してもよい。例示的なリポソームの製剤は、Phospholipon(登録商標)90G(アメリカン・レシチン(American Lechitin))[米国コネチカット州スタンフォード(Stanford)所在]、Phospholipon90H(アメリカン・レシチン(American Lechitin))[米国コネチカット州スタンフォード(Stanford)所在]、グリセロール、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エタノール、中鎖トリグリセリド(MCT)、ラベンダー(シグマ−アルドリッチ(Sigma−Aldrich))[米国ミズーリ州セントルイス(St.Louis)所在]、およびコエンザイムQ10(ピュアプレスクリプションズ(Pure Prescriptions))[米国カリフォルニア州サンディエゴ(San Diego)所在]からなる。この製剤を調製するためのプロトコールの例は、最初にPhospholipon(登録商標)90H 10g、Phospholipon(登録商標)90G 5gを、MCT 1.5g、BHT
0.3g、およびエタノール9mlと75℃で溶解することを必要とする。次に、コエンザイムQ10 12gを混合物中に溶解する。窒素飽和水で調製した1mMリン酸バッファー(pH8.2)65ml、グリセロール13.3g、およびラベンダー50μLを加える。上記の混合物を、高速ブレンダー中12000RPMでブレンドしてクリームを形成する。このクリームを、使用するまで4℃で貯蔵する。
多くの異なる生物種に由来する対象が腫瘍を有し、腫瘍を獲得しやすいので、本発明は多くのタイプの動物の対象に適合性がある。このような動物の非網羅的な例示の一覧として、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウマ、畜牛、イヌ、ネコ、ならびにサル、類人猿、および人類などの霊長動物などの哺乳動物が挙げられる。皮膚がん腫瘍に罹患することが知られているこれらの動物対象は、本発明に使用するのに好ましい。特に、皮膚がん腫瘍または他の腫瘍に罹患しているヒト患者は、本発明に使用するのに適した動物対象である。本明細書に教示される方法を医学または獣医学で周知の他の方法に適用することにより(例えば、対象の動物の体重にしたがって投与する物質の投与量を調節して)、本発明に利用される組成物を、他の動物における使用に容易に最適化することが可能である。
好ましい1実施形態では、CoQ10を含んでなる組成物を局所投与する。有効成分すなわちCoQ10が薬剤製剤として存在することが好ましい。例示の組成物については、
以下の実施例で詳細に記載する。有効成分は、局所投与については、最終製品における製剤の重量で0.001%〜約20%(w/w)を含んでいるとよく、製剤の30%(w/w)ほどを含むこともあるが、約1%〜約20%(w/w)であることが好ましい。本発明の局所用製剤は、有効成分とともに、1つまたは複数の該成分に対して許容できる担体、および任意選択で任意の他の治療用の成分を含んでなる。担体は、製剤の他の成分と共存可能であるという意味で「許容できる」ものでなければならず、投与を受ける者にとって有害であってはならない。
Publishing Co.)[米国ペンシルバニア州イーストン(Easton)所在](1990年)に記載されている。適切な経路は、少数を挙げてみると、経口、経直腸、経皮、経膣、経粘膜、または経腸投与;筋肉内注射、皮下注射、脊髄内注射、およびくも膜下注射、心室内への直接注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射を含む非経口送達を挙げることができる。
Publishing Co.)[米国ペンシルバニア州イーストン(Easton)所在](1990年)に記載されている。適切な経路は、少数を挙げてみると、経口、経直腸、経皮、経膣、経粘膜、または経腸投与;筋肉内注射、皮下注射、脊髄内注射、およびくも膜下注射、心室内への直接注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射を含む非経口送達を挙げることができる。
、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、浮揚、乳化、カプセル化、エントラップ、または凍結乾燥の工程により、製造することができる。
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン(PVP)などのセルロース調製物がある。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩(例えばアルギン酸ナトリウム)などの崩壊剤を加えてもよい。
4−メトキシカルボニル−2−ピロリドン、N−タロウアルキルピロリドン(tallowalkylpyrrolidone)などのピロリドン誘導体:プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、ヘキサントリオールなどの多価アルコール;オレイン酸、リノレン酸、ラウリル酸、吉草酸、ヘプタン酸、カプロン酸、ミリスチン酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、トリメチルヘキサン酸、イソステアリン酸などの直鎖および分枝の脂肪酸;エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール、オレイル、ステアリル、リノレイルなどのアルコール;ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムなどの陽イオン界面活性剤;プロポキシル化ポリオキシエチレンエーテル(例えばポロキサマー231、ポロキサマー182、ポロキサマー184など)、エトキシル化脂肪酸(例えばTween(R)20、Myrj(R)45など)、ソルビタン誘導体(例えばTween(R)40、Tween(R)60、Tween(R)80、Span60(R)など)、エトキシル化アルコール(例えばポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル(Brij(R)30)、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル(Brij(R)93)など)、レシチン、およびレシチン誘導体などの非イオン界面活性剤、;D−リモネン、α−ピネン、β−カレン、α−テルピネオール、カルボール(carvol)、カルボン、メントン、リモネン酸化物、α−ピネン酸化物、ユーカリプタスオイルなどのテルペン類がある。
血管形成および血管形成依存性疾患
本明細書で用いられる用語「血管形成阻害性」「血管形成を阻害する」、または「抗血管形成」には、脈管形成が含まれ、血管新生の程度、量、または速度の減少をもたらすことを意味することが意図される。組織における内皮細胞の増殖または遊走の程度、量、または速度の減少をもたらすことは、血管形成阻害の具体的な例である。
の病状の多くは、異常な細胞の増殖または制御を伴う。血管形成が重要であると考えられるそのような状態を、本明細書では血管形成依存性疾患と呼ぶ。しかし、本発明の方法は、正常な生理学的過程に関連する血管形成を有益に阻害するために用いることも可能である。例えば、月経周期に関連する血管形成の阻害を、受胎調節の効果的な方法として予防的に用いることが可能である。したがって、血管形成依存性疾患の治療に関する以下の記載は、予防上もしくは治療上の必要または利益が存在する正常な血管形成反応の阻害に応用することもできる。
本発明のCoQ10化合物は、その血管形成阻害活性をいくつかのin vitroのアッセイシステムで試験することが可能であり、当業者の知識の範囲内に十分にある。例えば、内皮細胞であるヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)またはヒト微小血管内皮細胞(HMVEC)を調製または購入することが可能であり、細胞2×105個/mLの濃度で1:1(v/v)の比にてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中でフィブリノーゲン(5mg/mL)と混合する。トロンビンを加え(終濃度5ユニット/mL)、混合液を直ちに24ウェルのプレートに移す(1ウェル当たり0.5mL)。フィブリンのゲルを形成させ、次いで、以下の実施例に記載するように、試験化合物とともに血管内皮増殖因子(VEGF)および塩基性線維芽細胞増殖因子(FGF2)をウェルに(それぞれ終濃度5ng/mLで)加える。細胞を5%CO2にて37℃で4日間インキュベートし、4日目に各ウェルの細胞を計数し、丸いか、分枝を伴わずに伸長しているか、分枝を1つ有して伸長しているか、または分枝を2つ以上有して伸長しているかのいずれかに分類する。各濃度の化合物について5個の異なるウェルの平均として結果を表す。典型的には、血管形成阻害剤の存在下では、細胞は丸いままであるか、または未分化の管を形成する(例えば、分枝が0または1つ)。このアッセイは、当技術分野において、in vivoでの血管形成の効果(または血管形成阻害活性)を予測するものと理解されている(グラント(Grant)ら、In Vitro Cell Dev.Biol.、27A、p.327〜336(1991年);ミン(Min)ら、Cancer Res.56巻、p.2428〜2433(1996年))。
様々な時点において加えることにより試験する。
併用療法
本発明のCoQ10治療用組成物を、患者が示す特定の腫瘍、疾患、または障害の治療に一般的に用いられる任意の他の方法と組み合わせてもよい。特定の治療法が、それ自体患者の状態に有害であることが知られていない限り、かつCoQ10組成物の処置を著しく妨げない限り、その治療法と本発明との組合せが企図される。
腫瘍を両薬剤に接触させることが企図される。
ある実施形態では、本発明のCoQ10組成物を別の化学療法薬と組み合わせて投与してもよい。根底となる機序とは無関係に、様々な化学療法薬を、本明細書に開示される治療方法と併用することができる。治療薬には、例えば、シクロホスファミド(CTX、25mg/kg/日、経口投与)、タキサン(パクリタキセルまたはドセタキセル)、ブスルファン、シスプラチン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル、タモキシフェン、タキソール、エトポシド(VP−16)、アドリアマイシン、5−フルオロウラシ
ル(5FU)、カンプトテシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、シスプラチン(CDDP)、コンブレタスタチン、並びにこれらの誘導体およびプロドラッグなどの化学療法薬が含まれ得る。
用語「血管形成」は、新しい血管の、一般的には組織または器官内への生成を意味する。通常の生理学的条件下では、ヒトまたは動物は、非常に特異的な制限された状況においてのみ血管形成を行う。例えば、血管形成は、傷の治癒、胎児および胎芽の発育、ならびに黄体、子宮内膜、および胎盤の形成において通常観察される。非制御状態の(持続性かつ/または調節されていない)血管形成は様々な疾患状態に関連しており、また腫瘍の増殖および転移の際に起きる。
方法を、任意の1つまたは複数の「抗血管形成」療法と組み合わせて使用してもよい。併用療法に関して有用な抗血管形成薬の例を表1に列挙する。ここに列挙した各薬剤は例示であり、決して限定的なものではない。
オスタチンはそのような物質の1つである。エンドスタチン、コラーゲンXVIIIの20kDaのCOOH末端フラグメント、細菌の多糖CM101、および抗体LM609も血管形成を抑制する活性を有している。しかし、これらのその他の特徴を考慮すると、これらは血管形成を阻害するだけではなく、ほとんど不確定の機序により腫瘍血管の破壊も開始させるので、抗血管療法剤または腫瘍血管毒素と呼ばれる。これらの本発明との併用が明らかに想定される。
vivoで血管形成を強力に阻害することができる、ケモカインCXC ELRファミリーのメンバーである。腫瘍内投与されるか、またはアデノウイルスベクターにより送達されたPF4は、腫瘍の増殖の阻害をもたらすことができる。
、腫瘍細胞による血管形成促進因子の産生を阻害する能力によりおそらく媒介される、ある程度の抗血管形成活性を有することが知られている。例えば、特に血管の腫瘍はインターフェロンに感受性があり、増殖する血管腫をIFNαで治療することが可能である。
vivoで強力な血管形成阻害効果および抗腫瘍効果の活性も有する。
びチアゾロピリミジン誘導体(米国特許第5599813号明細書、本願明細書に参照により援用される)などが、本発明の組合せ使用のための抗血管形成組成物としての使用に企図される。 αvβ3インテグリンの拮抗薬を含んでなる組成物も、本発明と組み合わせて血管形成を阻害するために用いてもよい。米国特許第5766591号明細書(本願明細書に参照により援用される)に開示されているように、RGD含有ポリペプチドおよびその塩、例えば環状ポリペプチドは、αvβ3インテグリン拮抗薬の適切な例である。
CoQ10組成物による治療を、腫瘍細胞および腫瘍の血管内皮細胞を含む腫瘍内のあらゆる細胞にアポトーシスを引き起こす処置方法と組み合わせてもよい。抗がん剤の多くが、その作用機序の一部としてアポトーシス誘導効果を有する可能性があるが、以下に記載するように、ある種の物質は、主要な機序として同効果とともに発見され、デザインされ、または選択されている。
ーシス経路を進行させる。したがって、例えば、アンチセンスヌクレオチド配列を用いて、この種の発がん遺伝子を阻害することは、アポトーシスの増強が望まれる態様において、本発明における使用に企図される(米国特許第5650491号明細書、第5539094号明細書、および第5583034号明細書、それぞれ本願明細書に参照により援用される)。
上記の組成物は好ましくは、有効量で対象に投与される。有効量は、処理した動物または細胞で望ましい結果をもたらすことができる量(例えば、動物または培養組織の細胞に
おいてアポトーシスを誘導するか、有糸分裂を阻害する量)である。医学および獣医学の分野において周知のように、ある任意の動物に対する投与量は、個々の動物の大きさ、体表面積、年齢、投与される特定の組成物、投与の時間および経路、健康状態、ならびに同時に投与されている他の薬剤などの多くの要因に左右される。本発明の組成物の局所投与に適切な投与量は、体重1kgあたり約1.5〜4.0mgのCoQ10の範囲(例えば、49.9〜136.1kg(110〜300lbs)の範囲の対象に対して200mg)となることが予想される。培養細胞に用いる有効量も変化するが、実験的に(例えば、細胞に様々な濃度を添加し、最も望ましい結果をもたらす濃度を選択することにより)簡単に決定することができる。適切な濃度は、約5〜200μMの範囲となることが予想される。
本発明は、腫瘍細胞の増殖を抑制する、または腫瘍細胞のアポトーシスの速度を増大させる方法を提供する。本方法には、腫瘍細胞の有糸分裂を中止させるか、少なくとも腫瘍細胞の有糸分裂の速度を減じるのに必要な十分量のCoQ10を含有する組成物と腫瘍細胞とを接触させるステップが含まれる。この方法は、非常に多くの種類のがん性腫瘍細胞の増殖を抑制するために用いることができるであろう。コエンザイムQ10は試験され、メラノーマ、扁平上皮がんおよび乳がんの細胞に対して有効であることが示されている。コエンザイムQ10は、元は上皮、間充織、および造血系に由来する他のがんに対しても有効であることが期待される。
本発明はまた、対象において腫瘍増殖の速度を減少させるキットを提供する。本発明のキットは、CoQ10を含んでなる組成物および薬学的に許容し得る担体、ならびに対象において腫瘍増殖の速度を減少させる組成物の使用説明書を備えている。
el200(商品名)である。該基剤の組成物に、セチルアルコール、流動パラフィン、ポリマー、界面活性剤、静菌性を有する濃度のプロピルパラベンおよびメチルパラベンのような防腐剤、芳香剤、ならびに逆浸透水を含めてもよい。本明細書中で用いられるように、ゲルとは、ローションより高い粘度を有する基剤である。POLYSONIC(商標)(超音波ゲル)超音波ローションおよびEcoGel100の物理的特性として、pH6.5〜7.0の範囲、密度1.04g/cm3、粘度35,000〜70,000cpsおよび音響インピーダンス1.60(105g/cm2秒)が挙げられる。Aquasonic超音波100ゲルまたはEcoGel200の物理的特性は、その粘度が80,000〜110,000cpsである点を除けば、POLYSONIC(商標)(超音波ゲル)超音波ローションおよびEcoGel100と類似している。これらのローションおよびゲルは、透明で無色の形態または青く着色した形態で入手可能である。
泡成分を使用することは、気泡による信号伝送のインピーダンスのため超音波イメージングに使用する医薬品の調製に特に有用である。本発明の組成物にとって有用な他の消泡剤の例には、ビスフェニルヘキサメチコン、ジメチコーン(dimethicone)、ジメチコノール、ヘキサメチルジシロキサン、ヘキシルアルコール、イソプロピルアルコール、石油蒸留水、フェネチルジシロキサン、フェニルトリメチコン、ポリシリコーン−7、プロピルアルコール、ジメチルシリル化シリカ、シリル化シリカ、テトラメチルデシンジオールおよびトリメチルシロキシケイ酸を含む。好ましい消泡剤は、シメチコン(simethicone)である。シメチコンは、約90%のジメチコーンと10%のシリコーンジオキシド(w/w)との混合物である。シメチコンが、医薬製品、例えばGAS−X(商標)(シメチコン)、MAALOX(商標)(水酸化マグネシウム/水酸化アルミニウム)、MYLANTA(商標)(アルミニウム、マグネシウムシメチコン)、PHAZYME(商標)(シメチコン)、GENAZYME(商標)(シメチコン)、およびMYLICON(商標)(シメチコン)Dropsの抗ガス剤として広範囲に使われている。シメチコンは、本発明の範囲に包含されるいずれの製剤においても消泡剤として使用することができるであろう。
基剤化合物が元々入っていた容器で患者に提供される。他の実施形態においては、最終的な配合医薬品は、活性物質が元々入っていた容器で提供される。さらに他の実施形態においては、配合医薬品を調製するためのすべての必要な成分が1つの容器に入っており、その容器内で物理的に分離されている。例えば、不活性物質を例えばジャーなどの容器の下部に入れ、プラスチック製の剥離式ラップによってカバーしてもよい。活性物質をこの同じジャーの中に、ジャーの蓋にしっかり固定してポーチまたはスリーブに入れて収容してもよい。すべての成分を一緒に、最小の包装構成で提供し得ることは、ある状況では好ましいだろう。配合医薬品の調製に必要な混合用品が、同じ容器の内に、例えば容器の蓋の内部表面にしっかり固定されていてもよい。
するものではない。当然ながら、本発明の思想および範囲から逸脱することなく変形や変更が可能である。
アッセイに用いた細胞株は、SK−Mel28およびnFIBであった。細胞(SK−Mel28およびnFIB)を、培地のみが入ったウェルまたは処理済み培地が入ったウェルに接種し(細胞を1ウェルあたり5×104個)、37℃、5%CO2、加湿条件のインキュベータ中に48時間置いた。各々の条件について2連で実施し、以下のプロトコールに従った。
試薬は、アネキシンV‐PE(BDファーミンゲン社(BD Pharmingen)[米国カリフォルニア州サンディエゴ(San Diego)所在])、7‐AAD(BDファーミンゲン社[米国カリフォルニア州サンディエゴ所在])、結合用緩衝液(10×:0.1M Hepes/NaOH、1.4M NaCl、25mM CaCl2[実験での使用には1×濃度に希釈(PBS 9mLおよび結合用緩衝液1mL)](BDファーミンゲン社[米国カリフォルニア州サンディエゴ所在])、トリプシン‐EDTA(ギブコ社(Gibco)[米国ニューヨーク州グランドアイランド(Grand Island)所在])および所望の培地である。
72時間後のアポトーシス・アッセイ(アネキシンPI)において、1試料あたり細胞100,000個のベースラインと比較
実験2:メラノーマ細胞のアポトーシスの度合に及ぼす2−プロパノール媒体の効果
48時間後のアポトーシス・アッセイ(アネキシンPI)において、1試料あたり細胞100,000個のベースラインと比較
実験3:新生児線維芽細胞のアポトーシスの度合に及ぼす2−プロパノール媒体の効果
48時間後のアポトーシス・アッセイ(アネキシンPI)において、1試料あたり細胞100,000個のベースラインと比較
DMEM/F12培地の調製
材料:
DMEM/F12培地(カタログ番号11330−032、ギブコ・インビトロゲン社(Gibco−Invitrogen Corp)[米国ニューヨーク州グランドアイ
ランド(Grand Island)所在])
PipetMan(登録商標)で使用するシリコン処理済みの無菌ピペット・チップ(1mLおよび25mL)
FBS(ウシ胎児血清)添加物(ギブコ・インビトロゲン社[米国ニューヨーク州グランドアイランド所在])
PSA(ペニシリン・ストレプトマイシン・アンホテリシンB)−抗菌剤添加物(カスケード・バイオロジクス社(Cascade Biologics,Inc.)[米国オレゴン州ポートランド(Portland)所在])
手順:
適当量のFBSをDMEM/F12に添加する(例えば、血清濃度10%とするには50mLのFBSを500mLの培地に添加)。適当量のPSAを添加して、最終濃度がペニシリンGは100U/mL、硫酸ストレプトマイシンは100μg/mL、およびアンホテリシンBは0.25μg/mLの溶液を得る(例えば、1mLの500×PSAを500mLの培地に添加)。ピペッティングとボトルの転回により混合する。使用まで4℃で貯蔵する。
材料:
PipetManで使用するシリコン処理済みの無菌ピペット・チップ(5mL、10mL)
EpiLife培地(M−EPI−500、カスケード・バイオロジカルズ社(Cascade Biologicals))
PSA(500×ペニシリン・ストレプトマイシン・アンホテリシンB)−抗菌剤添加物(R−004−10、カスケード・バイオロジクス社(Cascade Biologics))
EDGS(表皮増殖添加物)(S−012−5、カスケード・バイオロジクス社(Cascade Biologics))
手順:
1バイアルのEDGS(5mL)およびPSA(1mL)をEpiLife培地に添加し、ペニシリンGが100U/mL、硫酸ストレプトマイシンが100μg/mLおよびアンホテリシンBが0.25μg/mLとなるようにする(例えば、1mLの500×PSAを培地500mLに添加)。ピペッティングと転回により混合する。使用まで4℃で貯蔵する。
材料:
オートマチック・ピペットで使用する、ポリスチレン製の無菌ピペット・チップ(200〜1000μM)
PipetManで使用するシリコン処理済みの無菌ピペット・チップ(10mL)
15mL遠心管
培地
コエンザイムQ10(コンパウンド・ソリューションズ社(Compound Solutions,Inc.)[米国カリフォルニア州エスコンディド(Escondido)所在])
2−プロパノール(カタログ番号9083−3、J.T.ベーカー・ケミカル社(J.T.Baker Chemical Co.)[米国ニュージャージー州フィリップスベリー(Phillipsbury)所在])
手順:
Q10ストックを−20℃の収蔵庫から取り出し、約4.4mgを計量する。Q10を25mLの遠心管に移す。2−プロパノール1mLを遠心管に添加する。ボルテックス処
理し、高温の水浴(55℃)に入れて溶解を促進する。培地9mLを遠心管に添加する。ボルテックス処理し、均質な溶液を作製するのに必要であれば高温の水浴(55℃)に入れる。これにより、500μMのQ10溶液が得られる。段階希釈して処理濃度にする。
材料:
PipetManで使用するシリコン処理済みの無菌ピペット・チップ(1mL、10mL)
75cm2の細胞培養フラスコ
15mL遠心管
手順:
水浴中で試薬を37℃に順応させる。液体窒素タンクから細胞を取り出す。バイアルを手のひらで握りしめて、解凍を開始する。完全に溶解するまで、37℃の水浴に浸す。細胞を10mLの増殖培地の入った15mLの遠心管へ移す。ピペッティングにより混合する。2500RPMで8分間、遠心分離する。上清を吸引する。ペレットを適当な培地に再懸濁する。ボルテックス処理とピペッティングにより混合して、細胞懸濁液を均質にする。75cm2細胞培養フラスコへ移す。
材料:
PipetManで使用するシリコン処理済みの無菌ピペット・チップ(5mL、10mL)
75cm2(T75)細胞培養フラスコ
6ウェルの組織培養プレート
15mL遠心管
培地
0.05%トリプシン(カタログ番号25−052−C1−IXトリプシン−EDTA、Cellgro(登録商標)、メディアテック社(Mediatech)[米国バージニア州ハーンドン(Herndon)所在])
手順:
水浴中で試薬を37℃に順応させる。細胞培養フラスコから培地を除去する(約85%コンフルエントな状態であれば細胞を継代培養することができる)。フラスコに1〜2mLのトリプシンを添加して30秒間下処理する。フラスコからトリプシンを除去する。フラスコに5mLのトリプシンを添加する。フラスコを37℃のインキュベータに約4分間置く。取り出し、顕微鏡で剥離の程度を観察する。必要ならば、フラスコを軽くたたき、剥離を促進する。5mLの血清添加培地を添加する。ピペッティングおよび、細胞懸濁液でフラスコを洗浄するようにして混合する。細胞懸濁液を15mLの遠心管へ移す。遠心管をボルテックス処理する。2500RPMで8分間、遠心分離する。上清を吸引する。ペレットを適当な培地に再懸濁する。ピペッティングとボルテックス処理により、均質な細胞懸濁液を作製する。実験用に、細胞を新たなT75フラスコまたはウェル・プレートに播種する。
材料:
ベックマン・コールター(Beckman Coulter:登録商標)Z1細胞計数分析装置(Cell and Particle Counter)(ベックマン・コールター社(Beckman Coulter,Inc.)[米国カリフォルニア州フラートン(Fullerton)所在])
コールター・カウンター・バイアル(ベックマン・コールター社)
Isoton(登録商標)II希釈液(#8546719、ベックマン・コールター
社)
コールターCLENZ(登録商標)(#8546929、ベックマン・コールター社)
オートマチック・ピペットで使用する、ポリスチレン製無菌ピペット・チップ(20〜200μM、200〜1000μM)
手順:
継代培養(上記の継代培養細胞プロトコールに従う)の後、オートマチック・ピペットを用いて、計数する細胞懸濁液の所望の容量(0.25〜1mL)を、コールター・カウンター・バイアル(ベックマン社(Beckman,Inc.))に移す。コールターCLENZ(登録商標)(ベックマン・コールター社[米国カリフォルニア州フラートン(Fullerton)所在])を用いて洗い流し、ベックマン・コールター(登録商標)Z1細胞計数分析装置を確実に清浄化する。Isoton(登録商標)II希釈液で装置を1回洗い流す。総容積10mLの細胞を含むバイアルに、Isoton II希釈液を添加する。装置出力モードで、精度を保つため2回、細胞を計数する。平均係数値を合計して、容積当たりの総細胞数を算出する。
材料:
オートマチック・ピペットで使用する、ポリスチレン製の無菌ピペット・チップ(20〜200μM、200〜1000μM)
PipetManで使用するシリコン処理済の無菌ピペット・チップ(5mL、10mL)
75cm2の細胞培養フラスコ
6ウェルの組織培養プレート
15mLの遠心管
コールター・カウンター・バイアル(ベックマン・コールター社)
0.05%トリプシン(カタログ番号25−052−C1−1Xトリプシン−EDTA、Cellgro(登録商標))
手順:
水浴中で試薬を37℃に順応させる。地培中でQ10の均質な溶液を作製する上記プロトコールに従って、Q10の保存溶液を作製する。所望の濃度に段階希釈する。培地2mLをそれぞれのウェルに入れる。細胞継代用の上記プロトコールに従って、フラスコを継代培養する。細胞を、均質な細胞懸濁液を作製するのにほぼ十分な培地(約5mL)で再懸濁する。細胞計数用の上記のプロトコールに従って、細胞濃度を決定する。播種する所望の細胞数が50〜100μL中に含まれるように細胞懸濁液を希釈する。各ウェルに所望の細胞数を播種する。37℃、5%CO2、加湿条件下で、所望の期間インキュベートする。ウェルから培地を吸引する。トリプシン0.5mLを各ウェルに入れる。約4分間インキュベートする。顕微鏡下で剥離の程度を調べる。必要ならば、旋回させ、側面を軽くたたき、穏やかに底面をたたいて剥離を助ける。0.5mLの培地でトリプシンを中和する。細胞の剥離を助け、細胞塊を壊すためにピペッティングする。細胞懸濁液0.5mLを取り出し、コールター・カウンター・バイアル(ベックマン・コールター社)に入れる。細胞計数用の上記プロトコールに従って、細胞を計数する。
材料:
リン酸緩衝液(PBS)(ギブコ・インビトロゲン社(Gibco−Invitrogen Corp)[米国ニューヨーク州グランドアイランド(Grand Island)所在])
オートマチック・ピペットで使用する、ポリスチレン製の無菌ピペット・チップ(20〜200μM、200〜1000μM)
PipetManで使用するシリコン処理済の無菌ピペット・チップ(5mL、10mL)
75cm2の細胞培養フラスコ
15mLの遠心管
コールター・カウンター・バイアル(ベックマン・コールター社)
0.05%トリプシン(カタログ番号25−052−C1−1Xトリプシン−EDTA、Cellgro(登録商標))
遠心管(2ml)
麻酔剤(Aventin)
手順:
上記の細胞継代培養プロトコールに従って、フラスコを継代培養する。上清を吸引した後、5mLのピペットを用いてPBSでわずかに希釈した各フラスコからのペレットを合わせる。最終的な細胞懸濁液が100μL当たり約1000万個の細胞を含むように希釈する。細胞懸濁液をミクロ遠心分離チューブ(2mL)へ移す。直ちに氷中に置き、注射するまで氷中に入れて置く。マウスを、0.3ccのAventinを腹腔内注射して麻酔する。各動物に、1部位当たり0.1ccの細胞懸濁液を皮下接種する。残った細胞を15mLの遠心管に移す。培地で10mLに希釈する。2500RPMで8分間、遠心分離する。上清を吸引する。遠心管に培地10mLを添加する。ピペッティングとボルテックス処理により、均質な細胞懸濁液を作製する。T75フラスコに細胞を播種して、実験用の細胞の生存度を確認する。
SK−MEL28を皮下層へ注射して、マウスにおいてメラノーマ腫瘍を誘発した。動物実験は、各4匹のマウスを含む対照群および投与群より構成した。マウスに2つの腫瘍を接種した。図14のグラフは、各マウスにおいて接種の結果生じた腫瘍の平均の大きさを示す。投与群では、コエンザイムQ10の局所用製剤(10%)を腫瘍に30日間、毎日塗布した。その後、腫瘍を摘出して大きさを測定した。投与群の総合的な平均の大きさの差異は対照群と比較して有意であった(P<0.05)。
試薬:
Phospholipon(登録商標)90G(アメリカン・レシチン社(American Lechitin)[米国コネチカット州スタンフォード(Stanford)所在])
グリセロール
BHT
エタノール
MCT
ラベンダー(シグマ・アルドリッチ社(Sigma−Aldrich))
CoQ10(ピュア・プレスクリプション社(Pure Prescriptions)[米国カリフォルニア州サンディエゴ(San Diego)所在])
手順:
6gのPhospholipon(登録商標)90G(アメリカン・レシチン社[米国コネチカット州スタンフォード所在])を、5.8gのグリセロール(シグマ・アルドリッチ社[米国ミズーリ州セントルイス(St.Louis)所在])、0.2gのBHT(シグマ・アルドリッチ社)、4mlのエタノール(シグマ・アルドリッチ社)、および18gのMCT(シグマ・アルドリッチ社)の混合物中に60℃で溶解した。20gのCoQ10(ピュア・プレスクリプション社)を、得られた混合物に溶解した。窒素飽和水
で調製した1mMリン酸塩緩衝液(pH8.2)90mlおよび0.2mlのラベンダー(シグマ・アルドリッチ社)を添加し、混合物を12,000RPMの高速ブレンダーで混合してクリームに形成した。クリームは使用まで4℃で貯蔵した。
アポトーシスを、ミトコンドリア膜の色素JC−1、すなわち5,5’,6,6’−テトラクロロ−1,1’,3,3’−テトラエチル−ベンズイミダゾリルカルボシアニンクロライド(モレキュラー・プローブ社(Molecular Probe)[米国オレゴン州ユージーン(Eugene)所在])を用いて測定した。1×PSA、5%FBSおよびコエンザイムQ10(濃度:0、50、100および200μM)を添加したDMEM−F12培地から成る処置薬を、60×15mmの組織培養ディッシュ(コスター(Costar)米国マサチューセッツ州ケンブリッジ所在)に調製した。ディッシュ1枚当たり500,000個のPC−3細胞を播種し、24時間インキュベートした。細胞を、2mLのトリプシン−EDTAを用いてトリプシン処理し、2,500rpmで8分間遠心分離した。細胞を、血清とフェノールレッド[米国オレゴン州ポートランド(Portland)所在])を欠くハムF−12培地(カスケード・バイオロジクス社(Cascade Biologics,Inc.)1mLに再懸濁し、直ちに氷中に置いた。無菌DMSOを用いてJC−1の保存溶液(1mg/ml)を調製し、10μLを各細胞懸濁液に、軽くボルテックス処理しながら添加した。細胞を37℃で15分間培養し、ハムF12培地4mlで希釈して600rpmで7分間遠心分離した。5mlの冷PBS(ギブコ社(Gibco)[米国ニューヨーク州グランドアイランド(Grand Island)所在])に再懸濁後、細胞を600rpmで7分間、再度遠心分離した。次いで細胞ペレットを1mlの冷PBSに懸濁し、光の侵入を防ぐためホイルで覆ったフローサイトメトリー用チューブのナイロンフィルター上部に移した。試料を、蛍光色素の取り込みの変化に対するフローサイトメトリーにより分析した。モノマーのJC−1は、緑色の蛍光(λem=527nm)を示すのに対し、J−凝集体は赤色の蛍光(λem=590nm)を示す。透過性となったミトコンドリアは、アポトーシス前またはアポトーシス中に、JC−1モノマー色素を蓄積する。
本発明はその詳細な説明との関連において説明されるが、前述の説明は本発明を説明するためのものであって、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を制限するものではないことは、当然のことである。他の態様、利点および変更態様は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。
Claims (36)
- CoQ10および薬学的に許容できる担体を含んでなる組成物。
- コエンザイムQ10、phospholipon(登録商標)90、グリセロール、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エタノール、中鎖トリグリセリド(MCT)、およびラベンダーを含んでなる、請求項1に記載の組成物。
- 前記phospholipon(登録商標)90がphospholipon(登録商標)90Gである、請求項2に記載の組成物。
- 前記phospholipon(登録商標)90がphospholipon(登録商標)90Hである、請求項2に記載の組成物。
- phospholipon(登録商標)90Gおよびphospholipon(登録商標)90Hをさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 約1%〜約25%(w/w)のコエンザイムQ10を含んでなる、請求項1に記載の組成物。
- 約1%〜約20%(w/w)のコエンザイムQ10を含んでなる、請求項1に記載の組成物。
- がん患者を治療する方法であって、
治療上有効な量のコエンザイムQ10を含んでなる組成物を、投与を必要とする患者に投与することと、
腫瘍細胞を組成物と接触させて腫瘍細胞の溶解をもたらすことと、
それによってがん患者を治療することと
からなる方法。 - 前記組成物が約1%〜25%(w/w)のコエンザイムQ10を含んでなる、請求項8に記載の方法。
- 前記組成物が約1%〜約20%(w/w)のコエンザイムQ10を含んでなる、請求項8に記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を含んでなる組成物が局所用クリーム剤として調合される、請求項8に記載の方法。
- 治療上有効な量のコエンザイムQ10組成物が1つまたは複数の化学療法剤とともに投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記化学療法剤を、治療上有効な量のコエンザイムQ10を含んでなる組成物と同時に投与するか、同組成物の前に投与するか、または同組成物の後に投与することができる、請求項12に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、シクロホスファミド(CTX、25mg/kg/日、経口投与)、タキサン(パクリタキセルまたはドセタキセル)、ブスルファン、シスプラチン、シクロホスファミド、メトトレキセート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびクロラムブシルからなる群から選
択される、請求項12に記載の方法。 - 治療の結果腫瘍細胞の増殖が阻害される、請求項8に記載の方法。
- CoQ10を含んでなる薬剤組成物を対象に投与することからなる、対象における腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法。
- 前記薬剤組成物が約1%〜25%(w/w)のコエンザイムQ10を含んでなる、請求項16に記載の方法。
- 前記薬剤組成物が約1%から25%(w/w)までのコエンザイムQ10を含んでなる、請求項16に記載の方法。
- 前記薬剤組成物が約1%〜約20%(w/w)のコエンザイムQ10を含んでなる、請求項16に記載の方法。
- コエンザイムQ10を含んでなる薬剤組成物を投与することからなる、腫瘍細胞にアポトーシスを引き起こす方法。
- 前記薬剤組成物が約1%から25%(w/w)までのコエンザイムQ10を含んでなる、請求項20に記載の方法。
- 前記薬剤組成物が約1%〜約20%(w/w)のコエンザイムQ10を含んでなる、請求項20に記載の方法。
- 前記薬剤組成物が、ミトコンドリア膜の色素アッセイおよびアネキシンV‐PEアッセイのうち少なくともいずれか一方で測定して少なくとも約30%の腫瘍細胞にアポトーシスを引き起こす、請求項20に記載の方法。
- 前記薬剤組成物が、ミトコンドリア膜の色素アッセイおよびアネキシンV‐PEアッセイのうち少なくともいずれか一方で測定して約50%の腫瘍細胞にアポトーシスを引き起こす、請求項20に記載の方法。
- 前記薬剤組成物が、ミトコンドリア膜の色素アッセイおよびアネキシンV‐PEアッセイのうち少なくともいずれか一方で測定して約60%の腫瘍細胞にアポトーシスを引き起こす、請求項20に記載の方法。
- 前記薬剤組成物が、ミトコンドリア膜の色素アッセイおよびアネキシンV‐PEアッセイのうち少なくともいずれか一方で測定して約75%の腫瘍細胞にアポトーシスを引き起こす、請求項20に記載の方法。
- 前記薬剤組成物が、ミトコンドリア膜の色素アッセイおよびアネキシンV‐PEアッセイのうち少なくともいずれか一方で測定して約90%の腫瘍細胞にアポトーシスを引き起こす、請求項20に記載の方法。
- 前記薬剤組成物が、ミトコンドリア膜の色素アッセイおよびアネキシンV‐PEアッセイのうち少なくともいずれか一方で測定して約99.9%の腫瘍細胞にアポトーシスを引き起こす、請求項20に記載の方法。
- コエンザイムQ10を含んでなる薬剤組成物と腫瘍を接触させることからなる、腫瘍に
おける血管形成を阻害する方法。 - 前記薬剤組成物が約1%から25%(w/w)までのコエンザイムQ10を含んでなる、請求項29に記載の方法。
- 前記薬剤組成物が約1%〜約20%(w/w)のコエンザイムQ10を含んでなる、請求項29に記載の方法。
- コエンザイムQ10、
phospholipon(登録商標)90、
グリセロール、
ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、
エタノール、
中鎖トリグリセリド(MCT)、および
ラベンダー
からなるキット。 - 前記phospholipon(登録商標)90がphospholipon(登録商標)90Gである、請求項32に記載のキット。
- 前記phospholipon(登録商標)90がphospholipon(登録商標)90Hである、請求項33に記載のキット。
- 前記phospholipon(登録商標)90がphospholipon(登録商標)90GおよびPhospholipon(登録商標)90Hである、請求項32に記載のキット。
- コエンザイムQ10が約1%〜約30%(w/w)の間で提供される、請求項32に記載のキット。
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