JP2016526904A - 抗cxcr4抗体および抗体−薬剤コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
a)配列番号107の重鎖可変(VH) CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138の軽鎖可変(VL) CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、
b)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、c)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号150のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、d)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号141のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、e)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、f)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号147のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、g)配列番号107のVH CDR1、配列番号159のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、h)配列番号107のVH CDR1、配列番号160のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、i)配列番号107のVH CDR1、配列番号161のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、j)配列番号107のVH CDR1、配列番号162のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、k)配列番号107のVH CDR1、配列番号163のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、l)配列番号107のVH CDR1、配列番号164のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、m)配列番号107のVH CDR1、配列番号165のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、n)配列番号107のVH CDR1、配列番号166のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、o)配列番号107のVH CDR1、配列番号167のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、p)配列番号107のVH CDR1、配列番号168のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、q)配列番号107のVH CDR1、配列番号168のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、r)配列番号107のVH CDR1、配列番号163のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、s)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、t)配列番号107のVH CDR1、配列番号162のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、u)配列番号107のVH CDR1、配列番号163のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、ならびにv)配列番号107のVH CDR1、配列番号162のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域からなる群から選択される。
本発明の実施では、別段の指定のない限り、分子生物学(組換え技法を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学の慣例的な技法を使用し、これらは、当技術分野の技術内である。このような技法は、文献、例えば、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、2版(Sambrookら、1989)Cold Spring Harbor Press;Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編、1984);Methods in Molecular Biology、Humana Press;Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis編、1998)Academic Press;Animal Cell Culture(R.I.Freshney編、1987);Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.MatherおよびP.E.Roberts、1998)Plenum Press;Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle、J.B.Griffiths、およびD.G.Newell編、1993〜1998)J.Wiley and Sons;Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.);Handbook of Experimental Immunology(D.M. WeirおよびC.C.Blackwell編);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.MillerおよびM.P.Calos編、1987);Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubelら編、1987);PCR:The Polymerase Chain Reaction、(Mullisら編、1994);Current Protocols in Immunology(J.E.Coliganら編、1991);Short Protocols in Molecular Biology(WileyおよびSons、1999);Immunobiology(C.A.JanewayおよびP.Travers、1997);Antibodies(P.Finch、1997);Antibodies:a practical approach(D.Catty編、IRL Press、1988〜1989);Monoclonal antibodies:a practical approach(P.ShepherdおよびC.Dean編、Oxford University Press、2000);Using antibodies:a laboratory manual(E.HarlowおよびD.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press、1999);およびThe Antibodies(M.ZanettiおよびJ.D.Capra編、Harwood Academic Publishers、1995)などで完全に説明されている。
用語「ケモカイン(C−X−Cモチーフ)受容体4」および「CXCR4」は、本明細書において、細胞の膜内に通常埋もれているGタンパク質共役7回膜貫通ドメインケモカイン受容体を指す。この用語は、バリアント、アイソフォーム、同族体、オルソログ、およびパラログも含む。ヒトCXCR4の核酸およびポリペプチド配列は、それぞれ、GenBank受託番号NM_003467およびNP_003458として開示されている。ヒトCXCR4のさらなる記述は、Federsppiel,B.ら、Genomics、16(3):707〜712(1993);Herzog,H.ら、DNA Cell Biol.、12(6):465〜471(1993);Jazin,E.E.ら、Regul.Pept、47(3):247〜258(1993);Nomura,H.ら、Int.Immunol.、5(10):1239〜1249(1993);Loetscher,M.ら、J.Biol.Chem.、269(1):232〜237(1994);Moriuchi,M.ら、J.Immunol.、159(9):4322〜4329(1997);Caruz,A.ら、FEBS Lett.、426(2):271〜278(1998);およびWegner,S.A.ら、J.Biol.Chem.、273(8):4754〜4760(1998)において見つけることができる。
本発明は、ヒトCXCR4に結合する抗CXCR4抗体または抗原結合断片を提供する。本明細書のこのセクションでは、本開示の例示的な抗CXCR4抗体または抗原結合断片の機能特性および構造特性を詳細に記載する。本開示の抗体または抗原結合断片は、本明細書に記載の構造特性および/または機能特性の任意の1つまたは複数(2、3、4、5、6、7、8、9など)に基づいて記述され得ることが理解されるべきである。本開示のこの部分全体にわたって、機能特性または構造特性が本開示の抗体に関して記載されているとき、脈絡により別段に明らかに示されている場合を除いて、このような構造特性または機能特性が、本開示の抗原結合断片を記述するのに同様に使用され得ることが理解されるべきである。
(1)非極性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)電荷を有さない極性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性(負に荷電した):Asp、Glu;
(4)塩基性(正に荷電した):Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を与える残基:Gly、Pro、および
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe、His。
本発明は、式Ab−(T−L−D)(式中、a)Abは、CXCR4に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、b)Tは、含まれていてもよいアシルドナーグルタミン含有タグであり、c)Lは、リンカーであり、d)Dは、薬剤である)の抗体−薬剤コンジュゲートを提供する。このような抗体−薬剤コンジュゲートを調製および製造する方法、ならびに臨床用途におけるこれらの使用も提供される。「抗体−薬剤コンジュゲート」または「ADC」は、CXCR4に結合し、薬剤とコンジュゲートされている抗体誘導体を含めた抗体またはこれらの抗原結合断片を指す。
これらの抗原結合断片またはこれらの抗体−薬剤コンジュゲート
本発明の抗体および抗体−薬剤コンジュゲートは、それだけに限らないが、治療的処置方法および診断的処置方法を含めた、様々な用途で有用である。
本発明の方法で使用される組成物は、有効量の本明細書に記載の抗CXCR4抗体、その抗原結合断片、または抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートを含む。このような組成物の例および製剤化方法は、先のセクションおよび以下にも記載されている。本発明のいくつかの態様では、組成物は、1種または複数の抗CXCR4抗体、その抗原結合断片、または抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートを含む。例えば、抗CXCR4抗体は、ヒトCXCR4を認識する。いくつかの態様では、CXCR4抗体は、ヒト抗体、CDR移植抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である。他の態様では、抗CXCR4抗体は、所望の免疫応答、例えば、抗体媒介溶解またはADCCなどを誘発することができる定常領域を含む。さらに他の態様では、抗CXCR4抗体は、望まれない、または望ましくない免疫応答、例えば、抗体媒介溶解またはADCCなどを誘発しない定常領域を含む。本発明のいくつかの態様では、抗CXCR4抗体は、本明細書に記載の抗CXCR4抗体、またはその抗CXCR4もしくは抗原結合断片の1つまたは複数のCDR(1、2、3、4、5、または一部の実施形態では、6つすべてのCDRなど)を含む。
本発明は、本方法で使用するためのキットも提供する。本発明のキットは、本明細書に記載の抗CXCR4抗体、その抗原結合断片、または抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートを含む1つまたは複数の容器、および本明細書に記載の本発明の方法のいずれかに従って使用するための指示書を含む。一般に、これらの指示書は、上述した治療的処置のための抗CXCR4抗体、その抗原結合断片、または抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの投与の記述を含む。
本発明の抗CXCR4抗体またはその抗原結合断片を発現させるために、VHおよびVL領域をコードするDNA断片を、上述した方法のいずれかを使用して最初に得ることができる。様々な修飾、例えば、突然変異、置換、欠失、および/または付加も、当業者に公知の標準方法を使用して、DNA配列中に導入することができる。例えば、突然変異誘発は、PCR媒介突然変異誘発などの標準方法を使用して実施することができ、PCR媒介突然変異誘発では、突然変異したヌクレオチドがPCRプライマー中に組み込まれ、その結果、PCR産物が所望の突然変異または部位特異的突然変異誘発を含有する。
CXCR4受容体は、それだけに限らないが、乳房(Muller,A.ら.Nature、410:50〜56(2001));卵巣(Scotton,C.ら、Br.J.Cancer、85:891〜897(2001);前立腺(Taichman,R.S.ら、Cancer Res.、62:1832〜1837(2002);非小細胞肺(Spano J.P.ら、Ann.Oncol.、15:613〜617(2004));膵臓(Koshiba,T.ら、Clin.Cancer Res.、6:3530〜3535(2000));甲状腺(Hwang,J.H.ら、J.Clin.Endocrinol.Metab.、88:408〜416(2003));上咽頭癌(Wang,N.ら、J.Transl.Med.、3:26〜33(2005));メラノーマ(Scala,S.ら、Clin.Cancer Res.、11:1835〜1841(2005));腎細胞癌(Staller,P.ら、Nature、425:307〜311(2003));リンパ腫(Bertolini,F.ら、Cancer Res.、62:3530〜3535(2002));神経芽細胞腫(Geminder,H.ら、J.Immunol.、167:4747〜4757(2001));グリア芽細胞腫(Rempel,S.A.ら、Clin.Cancer Res.、6:102〜111(2000));横紋筋肉腫(Libura,J.ら、Blood、100:2597〜2606(2002));結腸直腸(Zeelenberg,I.S.ら、Cancer Res.、63:3833〜3839(2003));腎臓(Schrader,A.J.ら、Br.J.Cancer、86:1250〜1256(2002));骨肉腫(Laverdiere,C.ら、Clin.Cancer Res.、11:2561〜2567(2005));急性リンパ芽球性白血病(Crazzolara,R.ら、Br.J.Haematol.、115:545〜553(2001));および急性骨髄性白血病(Rombouts,E.J.C.ら、Blood、104:550〜557(2004))を含めた多数のがんにおいて過剰発現される。
本発明の様々な態様によれば、抗CXCR4抗体、これらの抗原結合断片、または抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートは、様々ながん、炎症性障害、アレルギー性障害、感染(HIV感染など)、自己免疫障害(例えば、関節リウマチ)、線維症障害(例えば、肺)、および心血管障害を含めた様々な障害を治療し、またはそれを治療する医薬を生産するのに使用することができる。がん障害としては、固形腫瘍がん(例えば、胃、頭頸部、肺、卵巣、および膵臓のがん)、ならびに血液がん(例えば、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、および急性白血病)がある。造血障害の例としては、非B系統由来のもの、例えば、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、非B細胞急性リンパ球性白血病(ALL)、骨髄異形成障害、骨髄増殖性障害、赤血球増加症、血小板血症、または非B非定型免疫性リンパ球増殖などがある。B細胞またはB細胞系統由来障害の例としては、慢性リンパ球性白血病(CLL)、Bリンパ球系統白血病、多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、B細胞前リンパ球性白血病、前駆体Bリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、または形質細胞障害、例えば、アミロイド症もしくはワルデンストレームマクログロブリン血症がある。
血液学的障害は、血液およびすべてのその構成要素の疾患、ならびに血液のすべての構成要素の生成または分解に関与する臓器および組織の疾患を含む。本発明のいくつかの態様では、血液学的障害としては、それだけに限らないが、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、B細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)がある。NHLとしては、無痛性非ホジキンリンパ腫(iNHL)または侵攻型非ホジキンリンパ腫(aNHL)を挙げることができる。ある特定の態様では、対象は、他の治療から再発され、または難治性である。ある特定の態様では、対象は、少なくとも2つ以上の他の治療から再発され、または難治性である。本発明のいくつかの態様では、対象は、少なくとも3つ以上の他の治療から再発され、または難治性である。本発明のいくつかの態様では、対象は、少なくとも5つ以上の他の治療から再発され、または難治性である。
CLL細胞は、高レベルのCXCR4を発現する(Burger JA、Burger M、Kipps TJ.、Chronic lymphocytic leukemia B cells express functional CXCR4 chemokine receptors that mediate spontaneous migration beneath bone marrow stromal cells.、Blood.、94:3658〜3667(1999))。本発明は、B細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)を治療するための主要な治療用組成物としての抗CXCR4抗体、その抗原結合断片、または抗CXCR抗体を含む抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの使用を企図する。このような組成物は、ポリクローナル抗CXCR4もしくはモノクローナル抗CXCR4抗体、またはポリクローナル抗CXCR4もしくはモノクローナル抗CXCR4抗体の混合物を含有し得る。さらに、本発明の治療用組成物は、異なる非ブロッキングCXCR4エピトープに向けられたモノクローナル抗CXCR4抗体の混合物、または抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの混合物、またはモノクローナル抗CXCR4および抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの混合物を含有し得る。
CXCR4発現がB細胞(Burgerら、Chronic lymphocytic leukemia B cells express functional CXCR4 chemokine receptors that mediate spontaneous migration beneath bone marrow stromal cells.、Blood.、94:3658〜3667(1999))、およびT細胞(Trentin L、Agostini C、Facco Mら、The chemokine receptor CXCR4 is expressed on malignant B cells and mediates chemotaxis.、J Clin Invest.、104:115〜121(1999))非ホジキンリンパ腫(NHL)内で実証された。B−NHLを有する患者に由来する悪性B細胞は、機能的なCXCR4受容体を発現する。ケモカイン受容体発現の別個のパターンがリンパ腫細胞輸送およびホーミングに関与していると考えられており、異なるNHLサブセットを区別することを可能にし得る(Jones D、Benjamin RJ、Shahsafaei A、Dorfman DM.、The chemokine receptor CXCR4 is expressed in a subset of B−cell lymphomas and is a marker of B−cell chronic lymphocytic leukemia.、Blood.、95:627〜632(2000))。動物モデルにおいて、マウスが、細胞質内でCXCR4を保持するように遺伝子工学的に改変されたT細胞ハイブリドーマ細胞でチャレンジされた。ヒト高悪性度NHLの別のマウスモデルでは、モノクローナル抗体によってCXCR4を中和すると、循環NHL細胞のホーミングが阻害され、生存期間が改善され(Bertolini F、Dell’Agnola C、Mancuso Pら、CXCR4 neutralization, a novel therapeutic approach for non−Hodgkin’s lymphoma.、Cancer Res.、62:3106〜3112(2002))、したがって、NHLの新規治療手法としてCXCR4中和が示唆された。本発明は、B細胞慢性B細胞リンパ腫を治療するための主要な治療用組成物としての抗CXCR4抗体、その抗原結合断片、または抗CXCR4抗体を含む抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの使用を企図する。このような組成物は、ポリクローナル抗CXCR4またはモノクローナル抗CXCR4抗体を含有し得る。さらに、本発明の治療用組成物は、異なる非ブロッキングCXCR4エピトープに向けられたモノクローナル抗CXCR4抗体の混合物、または抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの混合物、またはモノクローナル抗CXCR4および抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの混合物を含有し得る。
多発性骨髄腫(MM)は、形質細胞の大きな不治の新生物によるものである。ケモカイン受容体CXCR4は、患者のMM細胞の大部分によって発現される。これは、骨髄(BM)コンパートメントへの骨髄腫細胞遊走およびホーミングを促進し、腫瘍細胞生存を支持し、化学療法誘導アポトーシスから骨髄腫細胞を保護する。したがって、CXCR4活性(例えば、アンタゴニスト抗体)を阻害する本発明の抗CXCR4抗体、その抗原結合断片、または抗CXCR抗体を含む抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートは、多発性骨髄腫などの血液学的障害の治療において使用することができる。さらに、本発明の治療用組成物は、異なる非ブロッキングCXCR4エピトープに向けられたモノクローナル抗CXCR4抗体の混合物、または抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの混合物、またはモノクローナル抗CXCR4および抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの混合物を含有し得る。
CXCR4は、骨髄における造血前駆細胞の保持に決定的な役割を果たすので、いくつかのグループが、前駆細胞白血病においてCXCR4が果たす役割を検査した。前駆B細胞急性リンパ芽球性白血病(ALL)は、非肥満糖尿病重症複合免疫不全(NOD/SCID)マウスにおける骨髄への白血病細胞のホーミングに参加する機能的なCXCR4受容体を発現する(Bradstock KF、Makrynikola V、Bianchi A、Shen W、Hewson J、Gottlieb DJ.、Effects of the chemokine stromal cell−derived factor−1 on the migration and localization of precursor−B acute lymphoblastic leukemia cells within bone marrow stromal layers.、Leukemia.、14:882〜888(2000))(Shen W、Bendall LJ、Gottlieb DJ、Bradstock KF.、The chemokine receptor CXCR4 enhances integrin− mediated in vitro adhesion and facilitates engraftment of leukemic precursor−B cells in the bone marrow.、Exp Hematol.、29:1439〜1447(2001))。洗練された動物モデルにおいて、Sipkinsら(Sipkins DA、Wei X、Wu JWら、In vivo imaging of specialized bone marrow endothelial microdomains for tumour engraftment.、Nature.、435:969〜973(2005))は、機能的なCXCR4が骨髄微小環境へのALL細胞のホーミングに必要であるという直接の証拠を提供した。本発明は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)を治療するための主要な治療用組成物としての抗CXCR4抗体、その抗原結合断片、または抗CXCR抗体を含む抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの使用を企図する。このような組成物は、ポリクローナル抗CXCR4またはモノクローナル抗CXCR4抗体を含有し得る。
化学療法に対する一般的な感受性にもかかわらず、AMLにおける長期間無疾患生存期間は低いままであり、理由は、患者の大部分は、微小残存病変(MRD)から再発するためである。CXCR4は、抗がん薬耐性の主要因である生存シグナルの中心的制御因子であると思われる。この概念は、白血病細胞によるCXCR4の高レベル発現は、AMLにおける有害な予後の指標であるという知見によって支持されている。Spoo AC、Wierda WG、Burger JA.、The CXCR4 score:a new prognostic marker in acute myelogenous leukemia[抄録].、Blood.、104:304a(2004)。本発明は、急性骨髄性白血病(AML)を治療するための主要な治療用組成物としての抗CXCR4抗体、その抗原結合断片、または抗CXCR抗体を含む抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの使用を企図する。このような組成物は、ポリクローナル抗CXCR4またはモノクローナル抗CXCR4抗体を含有し得る。
ケモカインおよびケモカイン受容体が有する最も興味深くかつおそらく重要な役割の1つは、固形腫瘍の転移を制御することである。CXCR4は、最もよく研究されたケモカイン受容体の1つであり、これは、CXCL12としても公知であるCXCケモカイン間質細胞由来因子1(SDF−1)に選択的に結合する(Fredrikssonら、Mol Pharmacol.、63:1256〜72(2003))。これまで、CXCR4は、乳がん、前立腺がん、腎がん、大腸がん、甲状腺がん、および膵がんを含めた20を超えるヒト悪性腫瘍において過剰発現されることが実証された(Mullerら、Nature、410:50〜6(2001);Akashiら、Cancer Sci.、99(3):539〜542(2008);Marechalら、Br J Cancer、100、1444〜51(2009);Wangら、Clin Exp Metastasis、26、1049〜54(2009);He Xら、Pathol Res Pract、206、712〜5(2010))。
新生細胞上のCXCR4の高レベル発現は、乳がんを有する患者において相対的に芳しくない全生存期間に関連する(Li YM、Pan Y、Wei Yら、Up−regulation of CXCR4 is essential for HER2−mediated tumor metastasis.、Cancer Cell.、6:459〜469(2004))。すべての乳がんの約30%で観察されるHER2/neuの高レベル発現も、相対的に芳しくない予後に関連する。Liらは最近、HER2/neuは、CXCR4分解を阻害することによってCXCR4の発現および機能を増強することを実証した(Li YM、Pan Y、Wei Yら、Up−regulation of CXCR4 is essential for HER2−mediated tumor metastasis.、Cancer Cell.、6:459〜469(2004))。したがって、本発明は、乳がんを治療するための主要な治療用組成物としての抗CXCR4抗体、その抗原結合断片、または抗CXCR抗体を含む抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの使用を企図する。このような組成物は、ポリクローナル抗CXCR4またはモノクローナル抗CXCR4抗体を含有し得る。さらに、本発明の治療用組成物は、異なる非ブロッキングCXCR4エピトープに向けられたモノクローナル抗CXCR4抗体の混合物、または抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの混合物、またはモノクローナル抗CXCR4および抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの混合物を含有し得る。
小細胞肺がん(SCLC)は、骨髄関与の高い傾向を伴ったアグレッシブな急速転移性の新生物である。組合せ化学療法および放射線療法治療を用いてさえ、5年生存は、薬剤耐性が急速に発達するためにわずか約5%である。SCLC細胞では、CXCR4活性化がCXCR4−およびインテグリン依存様式で遊走性および侵襲性応答、ならびに骨髄間質細胞への接着を誘導する。CXCR4は、SCLCを有する患者において観察される別個の転移型を指示し得る。したがって、本発明は、肺がんを治療するための主要な治療用組成物としての抗CXCR4抗体、その抗原結合断片、または抗CXCR抗体を含む抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの使用を企図する。このような組成物は、ポリクローナル抗CXCR4またはモノクローナル抗CXCR4抗体を含有し得る。さらに、本発明の治療用組成物は、異なる非ブロッキングCXCR4エピトープに向けられたモノクローナル抗CXCR4抗体の混合物、または抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの混合物、またはモノクローナル抗CXCR4および抗CXCR4抗体−薬剤コンジュゲートの混合物を含有し得る。
最近、mRCCにおけるCXCR4の役割が徹底的に解明された。結果は、CXCR4の高い発現が、mRCCを有する患者の芳しくない生存期間に強く関連することを実証した(Wangら、Clin Exp Metastasis、26、1049〜54(2009);Zhaoら、Mol Biol Rep、38、1039〜45(2011))。さらに、CXCR4発現RCC細胞の転移能力が、がん細胞上のCXCR4タンパク質レベルおよび標的臓器内のSDF−1α発現と強く相関したマウスモデルにおける結果(Motzerら、The New England Journal of Medicine、335巻、12号、865〜875頁(1996))。したがって、CXCR4は、腎明細胞癌のマルチモーダル療法において興味深い治療標的であり得る。
ケモカイン受容体は、様々な特定の細胞および特定の時間において発現される。これらは、これらの効果細胞が、ケモカインが産生される部位に蓄積する機構による炎症性および免疫性応答のコントロールに概ね関連する。例えば、SDF−1は、in vitroでT細胞指向(X4)HIVの感染を特異的に阻害することが示された(Bleulら、Nature、382:829〜833(1996)、Oberlinら、Nature、833〜835(1996))。これは、SDF−1がHIVの前にCXCR4に結合し、それによって細胞がHIVから感染するためのスキャフォールドを除去し、HIV感染を阻害すると考えることができる。さらに、HIV感染阻害剤は、CXCR4のアンタゴニストであることが示された(Nat.Med.、4、72(1998))。
WHIM症候群は、主な臨床兆候:いぼ、低ガンマグロブリン症、再発性細菌感染、およびミエロカテキシスによって特徴付けられる稀有な先天性免疫不全障害である[McDermott,DHら、Blood、118(18):4957〜4962(2011);Mcermott DHら、J.Cell.Mol.Med.、15(10):2071〜2081(2011)]。ミエロカテキシスは、成熟した好中球が骨髄を出ることができず、BおよびT細胞存在量または機能が欠乏した異常な血液学的障害としてさらに特徴付けることができる(Zueler WWら、N.Engl.J.Med.、270:699〜704(1964))。Hernandez PAらは、CXCR4の突然変異がWHIM症候群に関連していると最初に記載した。CXCR4R334Xが、最も一般的で、最もよく研究されたバリアントである(Hernandez PAら、Nature Genetics、34:70〜74(2003))。CXCR4R334Xは、機能獲得突然変異として、内因性リガンドCXCL12に対して増強されたシグナル伝達能力を呈する。したがって、CXCR4R334Xの増大したシグナル伝達能力をそぐことを、WHIM症候群を治療するのに利用することができる。
キメラ抗CXCR4マウス抗体の抗体結合親和性決定
キメラマウス抗CXCR4抗体12A11、6B6、および3G10(hIgG1サブタイプとして発現される)の結合を、フローサイトメトリーによって、CXCR4発現ヒト非ホジキンリンパ腫(NHL)Ramos細胞に対して評価した。100,000細胞を、結合緩衝液(PBS+0.5%のBSA)100uL中で連続希釈抗CXCR4抗体とともにインキュベートし、その後、Jackson Immunoresearch Laboratories製のDylight488結合ヤギ抗ヒトFc二次抗体とともにインキュベートした。%は、最大値に対して各希釈のMFI値を正規化することによって導出した。EC50は、PRISMソフトウェアによって計算した。
ヒト化3G10 FabのCXCR4発現HPB−ALL細胞への結合
ヒト化3G10 Fabの結合を、フローサイトメトリーによって、CXCR4発現HPB−ALL細胞に対して評価した。150,000細胞を、結合緩衝液(PBS+0.5% BSA)100uL中で、2.5または0.25μg/mLで様々なh3G10 Fabとともにインキュベートし、その後、R&D systems製のAPC結合ヤギ抗ヒトFab−特異的二次抗体とともにインキュベートした。
CXCR4抗体結合:CXCR4 Ab Fabの細胞結合および親和性測定
CXCR4 FabのCXCR4発現細胞への結合を、HPB−ALL(ヒトT細胞白血病)細胞に対してフローサイトメトリーによって測定した。150,000個のHPB−ALL細胞を、96ウェルプレート上でFACS緩衝液(1×PBS+0.5%のBSA)100uL中に再懸濁した。抗CXCR4 Fabを各ウェルに添加して0.25μg/mLの最終濃度にし、4度で30分間インキュベートした。一次抗体を除去した後、細胞をFACS緩衝液で2回洗浄し、次いでFACS緩衝液中に再懸濁し、次いで第2のAb(アレキサフルオル647結合ヤギ抗ヒトIgG、F(ab’)2特異的、Jackson ImmunoResearch Laboratories、West Grove PA)2uL(3ug)を各ウェルに添加した。プレートを4度でさらに30分間インキュベートした。蛍光シグナルは、細胞分析装置LSRII(BD Biosciences、San Jose CA)によって取得した。各試料のMFI(平均蛍光強度)を表に示す。
サルCynoおよびヒトCXCR4へのCXCR4 Abの結合
抗ヒトCXCR4 Ab h3G10.1.91.A58Bを、1)HPB−ALL(ヒトT細胞白血病)およびCyno−CXCR4トランスフェクトCHO細胞、ならびに2)Raji(ヒト非ホジキンリンパ腫)およびHSC−F(カニクイザルT細胞株)に対する希釈系列(0.007〜267nM)中のフローサイトメトリーによって、カニクイザルCXCR4に対するその交差反応性について試験した。結合を、第2のAb(アレキサフルオル647−結合ヤギ抗ヒトIgG、Fcγ特異的、Jackson ImmunoResearch Laboratories,West Grove PA)によって検出し、LSRFortessa細胞分析装置(BD Biosciences、San Jose CA)を用いて取得した。曲線フィッティングおよびEC50計算は、Prismソフトウェア(GraphPad Software、La Jolla CA)を用いて実施した。表9Aおよび9Bならびに図3Aおよび3B。
CXCR4抗体のエフェクター機能
治療的な裸の抗体は、臨床的有効性を実現するのに2つのタイプの機能性を利用する:Fab(抗原結合断片)ドメインによる標的特異的結合、ならびに抗体のFcドメインの様々な細胞型上のFc受容体との相互作用を介した免疫媒介エフェクター機能、例えば、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)など。ADCCでは、抗体のFc領域が、免疫効果細胞、例えば、ナチュラルキラーおよびマクロファージなどの表面上のFc受容体(FcγR)に結合し、標的細胞の食作用または溶解をもたらす。CDCでは、抗体は、細胞表面において補体カスケードを誘発することによって標的細胞を殺す。したがって、治療抗体のFc部分は、ADCCまたはCDCに対するその影響を通じてその作用機序において重要な役割を有し得る。
%特異的溶解=(処置LDH放出−標的細胞自発的LDH放出−効果細胞自発的LDH放出)/(標的細胞最大LDH放出−標的細胞自発的LDH放出)×100
抗CXCR4抗体によるSDF−1誘導カルシウム流出の阻害
SDF−1(リガンド)がCXCR4受容体に結合すると、カルシウム流出反応が誘発される。CXCR4 Abの機能的なアンタゴニスト活性、抗ヒトCXCR4抗体のSDF−1誘導カルシウム流出を阻害する能力の証拠として、ヒトT細胞白血病(ジャーカット)細胞を、Fluo−NWカルシウムアッセイキット(Molecular Probes/life technologies)と併せて使用した。細胞を、CO2インキュベーター内で、37℃で、10%のウシ胎児血清、1%のグルタミンを含有するRPMI1640培地中でサブコンフルエンスまで培養した。アッセイの日に、細胞を、アッセイ緩衝液25ul中1ウェル当たり70,000細胞で黒色クリアボトム384ウェルプレート内に蒔いた。次いで、キットのアッセイ色素を、光から保護して室温で110分間、25ul/ウェルでプレートに添加した。11ポイントの1:3の連続希釈液を、Fluo−NW Caアッセイキット緩衝液中で各抗ヒトCXCR4抗体について調製し、500nM〜8pMの濃度範囲をもたらした。細胞を抗体とともに室温で20分間インキュベートした。次いで細胞を、8nMの最終濃度で、SDF−1α(Invitrogen)で刺激した。次いでカルシウム流出を、FLIPR Tetra(Molecular Devices)を使用して95秒間測定した。陽性対照は、SDF−1αの存在下の細胞および抗体処置なしからなった。ベースラインは、SDF−1αなしおよび抗体処置なしの細胞から測定した。カルシウムのSDF−1α誘導を、経時的に蛍光シグナルを発色させることによって測定した。データを、GraphPad Prismソフトウェアを使用してエクスポートおよびプロットし、シグモイド用量応答式を用いた非線形曲線フィットを使用してEC50値を計算した。抗ヒトCXCR4抗体によるカルシウム流出の得られた阻害を図5に示す。抗体3G10、6B6、および12A11は、SDF−1α誘導カルシウム流出を阻害し、阻害のIC50は、それぞれ、1.555nM、1.418nM、および27.07nMであった(表10)。カルシウム流出機能アッセイで評価したヒト化CXCR4抗体のIC50を表11に要約する(平均n=3の独立した実験/抗体)。要約すると、ヒト化CXCR4抗体の効力は、このアッセイにおけるキメラm3G10抗体のものと同様である。
サイクリックAMP(cAMP)細胞ベース機能アッセイにおけるCXCR4抗体活性
CXCL12(リガンド)がCXCR4受容体に結合すると、cAMPが阻害されることが知られている。CXCR4 Abのアンタゴニスト活性の証拠として、cAMPアッセイを、DiscoveRx、Fremont、CAから購入したヒトCXCR4をトランスフェクトされたCHO−K1細胞を使用して実施した。cAMP Hunter eXpress GPCRアッセイキット(DiscoveRx)を、アッセイを実施するのに使用した。CXCR4抗体の非存在下で、CXCR4のリガンド、CXCL12を用いた処置により、cAMP産生が阻害された。CXCR4抗体で処置すると、この阻害は、阻止され、cAMP産生が増大した。この応答のEC50を表12に示す。要約すると、試験したすべてのCXCR4抗体は、24.3〜45.6nMの範囲でこのアッセイにおける同様の強力な活性を有した。この試験により、マウス(キメラ)3G10およびヒト化3G10 CXCR4抗体が、cAMP機能アッセイにおいてCXCR4リガンド活性を競合および遮断することができることが確認される。
抗CXCR4抗体による細胞死誘導
抗CXCR4抗体を、ヒト非ホジキンリンパ腫Ramos細胞株内で細胞死を誘導する能力について検査した。細胞を、CO2インキュベーター内で、37℃で、10%のウシ胎児血清および2nMのグルタミンを含有するRPMI1640培地中でサブコンフルエンシーまで培養した。細胞を、2.5×106細胞/mLで48ウェルプレート中の増殖培地中に播種した。示した濃度までPBS中に希釈した抗CXCR4抗体を細胞に添加し、37℃で24時間インキュベートした。細胞死は、LSRIIフローサイトメーター(BD Biosciences)で測定したアネキシンV−PEおよびヨウ化プロピジウム(PI)蛍光シグナルによって測定した。総細胞死は、アネキシンV+/PI−(早期)集団にアネキシンV+/PI+(後期)集団を加えることによって判定した。
抗CXCR4抗体によるin vivoでの非ホジキンリンパ腫固形腫瘍増殖の阻害
SDF−1/CXCR4シグナル伝達は、腫瘍増殖、血管新生、浸潤、および転移を含めた腫瘍発達の複数の段階において重要な役割を果たすと考えられている。抗ヒトCXCR4 Abの腫瘍増殖を阻害する能力を評価するために、雌の生後4〜6週のCB17 SCIDベージュマウス(Jackson Laboratories)および皮下に移植したヒト非ホジキンリンパ腫Ramos細胞を使用する腫瘍異種移植片モデルを使用した。細胞を、10%のウシ胎児血清を含有するRPMI1640培地中で、5%CO2インキュベーター内で、37℃で培養した。本試験では、5×106細胞を、各マウスの右後側腹部領域中に移植し、式(体積=長さ×幅2)/2によって計算しておよそ175mm3の平均サイズ体積まで固形腫瘍として増殖させた。次いでマウスを、4つの異なる処置群、1群当たりn=10匹の動物でランダム化した。マウスの群を、滅菌PBSの溶液中の抗体の静脈内(i.v.)注射で処置した:(i)アイソタイプ対照Ab(15mg/kg)、(ii)3G10(15mg/kg)、(iii)6B6(15mg/kg)、および(iv)12A11(15mg/kg)。動物に、合計3用量について3週間にわたって週1回抗体を投薬した。腫瘍体積は、試験の継続時間にわたって週1回〜3回キャリパーで測定した。実験の結果を図7に提示する。結果は、試験した3種すべての抗CXCR4抗体が、アイソタイプ対照抗体と比較して腫瘍増殖を有意に阻害したことを示す。結果は、抗CXCR4抗体が、in vivoで確立された固形腫瘍の増殖を阻害することができることを示す。この腫瘍増殖阻害作用は、抗体投薬を停止した後、長い時間にわたって(42日)持続した。試験した3種すべての抗CXCR4抗体の活性は、この固形腫瘍モデルにおいて同等であった。図7。
マウス全身性非ホジキンリンパ腫細胞モデルにおける抗CXCR4抗体による生存時間の増大および全身腫瘍組織量の減少
抗CXCR4抗体の抗腫瘍活性を、Raji非ホジキンリンパ腫細胞を使用して血液学的なリンパ腫モデルでさらに調査した。本試験で使用したRaji細胞にルシフェラーゼ遺伝子(LUC)をトランスフェクトして、経時的な全身腫瘍組織量の「生存中の」監視を可能にした。細胞を、10%のウシ胎児血清を含有するRPMI1640培地中で、5%のCO2インキュベーター内で、37℃で培養した。モデルは、尾静脈を介して雌の生後6〜8週のSCIDベージュマウス(Charles River Laoratories製)中に1×106個のRaji−LUC細胞を注射することによって確立した。0日目(移植日)に、Raji−LUC細胞は、肺内に逗留し、すべての動物における腫瘍細胞の正確なi.v.注射を示した。細胞移植の1日後に、マウスを肺生物発光の存在に基づいて処置群(1群当たり10匹の動物)に割り当てた。マウスを、67日目まで、腹腔内に(i.p.)週1回、滅菌PBSの溶液中の10mg/kgのアイソタイプ対照抗体、3G10、6B6、および12A11で処置した。全身腫瘍組織量を、Xenogen IVIS200イメージングシステムを使用して生物発光イメージングによって監視した。マウスを、腹側の位置で5日毎に画像化し、ルシフェリンを、15mg/ml、200ulの注射でIP送達し、全身生物発光を、Xenogen Living Imageを使用して判定した。マウスが後肢麻痺を示し始め、または他の人道的なエンドポイントに到達したとき、これらを安楽死させた。全身腫瘍組織量(生物発光による)および生存期間の両方を、エンドポイントとして評価した。
マウス全身性急性骨髄性白血病(AML)細胞モデルにおける抗CXCR4抗体による生存時間の増大および全身腫瘍組織量の減少
抗CXCR4抗体6B6を、AMLの播種性/全身性静脈内モデルを使用してNSGマウスの生存期間を増大させ、全身腫瘍組織量を低減するその能力について試験した。ヒトAMLがん株MV4−11にルシフェラーゼ遺伝子を形質導入して(MV4−11−LUC)、経時的な全身腫瘍組織量の「生存中の」監視を可能にした。細胞を、ルシフェラーゼ発現選択のための1μg/mLのピューロマイシンとともに10%のウシ胎児血清を含有するIMDM培地中で、5%のCO2インキュベーター内で、37℃で培養した。生後4〜6週のNSG雌マウス(Jackson Laboratories製)に、MV4−11−LUC AML細胞(1×106/動物)を静脈内に注射した。
マウス全身性慢性リンパ球性白血病腫瘍モデルにおける抗CXCR4抗体による生存期間の増大
CXCR4抗体の抗腫瘍活性を、播種性静脈内慢性リンパ球性白血病(CLL)モデルにおいてさらに調査した。ルシフェラーゼ遺伝子を発現するように安定にトランスフェクトされたヒトJVM−13腫瘍細胞株を、10%のウシ胎児血清および0.25mg/mLのピューロマイシンを含有するRPMI1640培地中で、5%のCO2インキュベーター内で、37℃で培養した。モデルは、尾静脈を介して雌の生後6〜8週のSCIDベージュマウス中に1×106個のJVM−13−Luc細胞を注射することによって確立した。細胞移植して21日後に、マウスを、生物発光(BLI)の読みに基づいて処置群(1群当たり10匹の動物)に割り当てた。マウスをアイソタイプ対照抗体および3G10で処置し、滅菌PBSの溶液中10mg/kgで週1回皮下に(s.c.)投薬した。CLL患者を治療するために承認されたリツキシマブ、抗CD20Abを陽性対照として使用した。リツキシマブを、滅菌PBSの溶液中10mg/kgで、週1回、s.c.投薬した。全身腫瘍組織量を、Xenogen IVIS 200イメージングシステムを使用して評価した。マウスを、腹側の位置で7日毎に画像化し、全身生物発光を、Xenogen Living Imageソフトウェアを使用して判定した。マウスが後肢麻痺を示し始め、または他の人道的なエンドポイントに到達したとき、これらを安楽死させた。全身腫瘍組織量(生物発光による)および生存期間の両方をエンドポイントとして評価した。
ヒト化抗CXCR4抗体によるin vivoでのRamos非ホジキンリンパ腫腫瘍増殖の阻害
ヒト化CXCR4 Abの腫瘍増殖を阻害する能力を評価するために、雌の生後4〜6週のCB17.cg−Prkdc SCIDベージュマウス(Charles River)および皮下に移植したヒト非ホジキンリンパ腫Ramos細胞を使用する腫瘍異種移植片モデル使用した。細胞を、10%のウシ胎児血清を含有するRPMI1640培地中で、5%のCO2インキュベーター内で、37℃で培養した。本試験では、5×106細胞を、各マウスの右後側腹部領域中に移植し、式(体積=長さ×幅2)/2によって計算しておよそ350mm3の平均サイズ体積まで固形腫瘍として増殖させた。次いでマウスを、7つの異なる処置群、1群当たりn=10匹の動物でランダム化した。マウスの群を、滅菌PBSの溶液中の各抗体の10mg/kgで、皮下(s.c.)で処置した:(アイソタイプ対照抗体;m3G10;h3G10.A57.WT;h3G10.2.37.2.72;h3G10.A57.A58;h3G10.1.91.A58A;h3G10.1.91.A58B。動物に、合計2用量について2週間にわたって週1回抗体を投薬した。腫瘍体積は、試験の継続時間にわたって週2回キャリパーで測定した。実験の結果を図11に提示する。結果は、試験したすべての抗CXCR4抗体が、アイソタイプ対照抗体と比較して腫瘍増殖を有意に阻害したことを示す。結果は、試験したヒト化CXCR4抗体が、キメラm3G10抗体のものと同様の有効性を有することを示す。腫瘍増殖阻害作用は、抗体投薬を停止した後(7日目)、数日間にわたって持続した。
マウス全身性多発性骨髄腫(MM)モデルにおけるヒト化抗CXCR4抗体による生存時間の増大および全身腫瘍組織量の減少
ヒト化抗CXCR4抗体h3G10.1.91.A58Bを、MMの播種性/全身性静脈内モデルを使用して、NSGマウスの生存期間を増大させ、全身腫瘍組織量を低減するその能力について試験した。ヒトMMがん株OPM−2にルシフェラーゼ遺伝子を形質導入して(OPM−2−LUC)、経時的な全身腫瘍組織量の「生存中の」監視を可能にした。細胞を、ルシフェラーゼ発現選択のための0.5μg/mLのピューロマイシンとともに10%のウシ胎児血清を含有するRPMI1640培地中で、5%のCO2インキュベーター内で、37℃で培養した。生後4〜6週のNSG雌マウスに、OPM−2−Luc細胞(5×106/動物)を静脈内に注射した。
CXCR4陽性細胞内の抗CXCR4ADCの細胞傷害性
抗CXCR4抗体(例えば、3G10)を、グルタミン含有トランスグルタミナーゼ(「Q」)タグ TG6(配列番号91(LLQGA))で遺伝子工学的に改変し、AcLys−vc−PABC−MMAD(アセチル−リシン−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル−MMAD)、およびAcLys−vc−PABC−0101((2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド)とコンジュゲートし、ヒトIgG1サブタイプとして発現させた。トランスグルタミナーゼタグを、抗体の重鎖C末端で遺伝子工学的に改変させた。次いで、細胞毒性剤MMADまたは0101への抗CXCR4抗体コンジュゲーションを、特定の部位(例えば、抗体の重鎖のカルボキシル末端)でグルタミン含有タグを担持する抗CXCR4抗体と、ペイロード(例えば、MMADまたは0101)のアミン含有誘導体との間の微生物トランスグルタミナーゼ触媒アミド基転移反応を介して実現した。合によっては、カルボキシル末端(EU番号付けスキームによる447位)の野生型アミノ酸リシンを欠失させ、Q−タグと置き換えた。他の例では、222位(EU番号付けスキームによる)の野生型アミノ酸リシンを、アミノ酸アルギニンと置き換えた(「K222R」)。K222R置換は、より均質な抗体とペイロードのコンジュゲート、および/または抗体とペイロードとのより良好な分子間架橋をもたらすという有意な効果を提供した。アミド基転移反応では、グルタミン含有タグ上のグルタミンは、アシルドナーとして作用し、アミン含有化合物は、アシルアクセプター(アミンドナー)として作用した。精製抗CXCR4抗体を、6.2〜8.8のpH範囲の、150〜900mMのNaCl、および25mMのMES、HEPES[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸]、またはTris HCl緩衝液中で、ストレプトベルチシリウム・モバラエンス(Streptoverticillium mobaraense)トランスグルタミナーゼ(ACTIVA(商標)、Ajinomoto、日本)の存在下で、過剰のアシルアクセプターとともにインキュベートした。反応条件を個々のアシルアクセプター誘導体について調整した。室温で2.5時間インキュベートした後、GE Healthcareから市販されている親和性クロマトグラフィーなどの当業者に公知の標準的な親和性クロマトグラフィー法を使用して、MabSelect樹脂(GE Healthcare、Waukesha、WI)上で抗体−薬剤コンジュゲートを精製した。
CXCR4−ADCのin vivo抗腫瘍活性
CXCR4 ADCのin vivo抗腫瘍有効性を、Ramos(NHL)およびHPB−ALL(T−ALL)の異種移植片モデルにおいて評価した。雌の生後4〜6週のCB17 SCIDマウス(Jackson Laboratories)に、式(体積=長さ×幅2)/2によって計算しておよそ500mm3の平均サイズ体積まで、実施例9に記載したように5×106Ramos(NHL)を皮下に移植した。10×106個のHPB−ALL細胞を、平均腫瘍サイズ体積がやはり約500mm3に到達するまで、雌の生後4〜6週のCB17 SCIDマウスに移植した。Ramosモデルでは、マウスの群を、6.0mg/kgでの陰性対照ADC(neg ctrl−TG6−vc0101)、または1.5、3.0、もしくは6.0mg/kgでのCXCR4 ADC(3G10−TG6−vc0101および6B6−TG6−vc0101)の単一用量静脈内(i.v.)注射で処置した。腫瘍体積は、試験の継続時間にわたって週1回キャリパーで測定した。実験の結果を図13Aに提示する。結果は、両CXCR4 ADCが、3mg/kg以上の用量で腫瘍退縮を誘導したことを示す。対照ADCは、腫瘍増殖に対して効果を有さなかった。HPB−ALLモデルでは、3G10−TG6−vc0101の1.5mg/kgの単一用量注射が腫瘍退縮を誘導するのに十分である(図13B)。
Claims (54)
- ケモカイン受容体4(CXCR4)に結合し、
a)(i)配列番号107、113、114、108、109、115、116、117、121、および122からなる群から選択される重鎖可変(VH) CDR1、(ii)配列番号162、128、110、111、118、119、154、123、158、124、159、125、160、126、161、127、163、164、165、166、167、168、155、129、156、および130からなる群から選択されるVH CDR2、ならびに(iii)配列番号112および120からなる群から選択されるVH CDR3を含むVH領域、ならびに/または、
b)(i)配列番号144、131、135、138、141、142、143、146、147、148、149、150、および151からなる群から選択される軽鎖可変領域(VL) CDR1、(ii)配列番号145、132、136、および152からなる群から選択されるVL CDR2、ならびに(iii)配列番号139、133、137、140、および153からなる群から選択されるVL CDR3を含むVL領域
を含む、単離抗体またはその抗原結合断片。 - CXCR4に結合し、
a)(i)配列番号107、113、114、108、109、115、116、117、121、もしくは122として示した配列を含む重鎖可変(VH) CDR1、(ii)配列番号162、128、110、111、118、119、154、123、158、124、159、125、160、126、161、127、163、164、165、166、167、168、155、129、156、もしくは130として示した配列を含むVH CDR2、ならびに(iii)配列番号112もしくは120として示した配列を含むVH CDR3からなる群から選択される相補性決定領域を含むVH領域、ならびに/または
b)(i)配列番号144、131、135、138、141、142、143、146、147、148、149、150、もしくは151として示した配列を含む軽鎖可変領域(VL) CDR1、(ii)配列番号145、132、136、もしくは152として示した配列を含むVL CDR2、ならびに(iii)配列番号139、133、137、140、もしくは153として示した配列を含むVL CDR3からなる群から選択される相補性決定領域を含むVL領域
を含む、単離抗体またはその抗原結合断片。 - CXCR4に結合し、
a)(i)配列X1SX2X3SLFNSX4X5RKNYLX6(式中、X1は、RもしくはKであり、X2は、SもしくはAであり、X3は、W、N、もしくはQであり、X4は、HもしくはRであり、X5は、TもしくはFであり、かつ/またはX6は、A、L、N、もしくはMである)(配列番号151)を含む軽鎖可変(VL) CDR1、(ii)配列WASARX1S(式中、X1は、GもしくはEである)(配列番号152)を含むVL CDR2、および(iii)配列KQSFX1LRT(式中、X1は、NもしくはRである)(配列番号153)を含むVL CDR3を含むVL領域、ならびに/または
b)(i)配列番号107、108、109、113、または114として示した配列を含む重鎖可変(VH) CDR1、(ii)配列番号157として示した配列を含むVH CDR2、および(iii)配列番号112として示した配列を含むVH CDR3を含むVH領域
を含む、単離抗体またはその抗原結合断片。 - CXCR4に結合し、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVRQAPGKGLEWVX1FIRHKX2NX3X4TX5EYSTX6X7X8GRFTISRDX9SKNX10LYLQMNSLX11X12EDTAVYYCAX13DLPGFAYWGQGTLVTVSS(配列番号106)(式中、X1は、GもしくはSであり、X2は、VもしくはAであり、X3は、G、F、K、V、T、L、もしくはIであり、X4は、EもしくはYであり、X5は、TもしくはRであり、X6は、WもしくはSであり、X7は、DもしくはVであり、X8は、K、T、もしくはRであり、X9は、DもしくはNであり、X10は、TもしくはSであり、X11は、RもしくはKであり、X12は、AもしくはTであり、かつ/またはX13は、KもしくはRである)を含む重鎖可変(VH)領域
を含む、単離抗体またはその抗原結合断片。 - a)配列番号107、113、または114の重鎖可変(VH) CDR1、配列番号162または128のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144の軽鎖可変(VL) CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、
b)配列番号115、116、117、121、または122のVH CDR1、配列番号118または119のVH CDR2、および配列番号120のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号135のVL CDR1、配列番号136のVL CDR2、および配列番号137のVL CDR3を有するVL領域、
c)配列番号107、108、109、113、または114のVH CDR1、配列番号110または111のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号131のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号133のVL CDR3を有するVL領域、
d)配列番号107、108、109、113、または114のVH CDR1、配列番号154または123のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、ならびに
e)配列番号107、108、109、113、または114のVH CDR1、配列番号157のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号151のVL CDR1、配列番号152のVL CDR2、および配列番号153のVL CDR3を有するVL領域
からなる群から選択される、ケモカイン受容体4(CXCR4)に結合する、請求項1に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。 - a)配列番号107の重鎖可変(VH) CDR1、配列番号162のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144の軽鎖可変(VL) CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、
b)配列番号115のVH CDR1、配列番号118のVH CDR2、および配列番号120のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号135のVL CDR1、配列番号136のVL CDR2、および配列番号137のVL CDR3を有するVL領域、
c)配列番号107のVH CDR1、配列番号110のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号131のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号133のVL CDR3を有するVL領域、
d)配列番号107のVH CDR1、配列番号154のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、ならびに
e)配列番号107のVH CDR1、配列番号157のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号151のVL CDR1、配列番号152のVL CDR2、および配列番号153のVL CDR3を有するVL領域
からなる群から選択される、請求項1に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。 - a)配列番号107の重鎖可変(VH) CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138の軽鎖可変(VL) CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、
b)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
c)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号150のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
d)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号141のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
e)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
f)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号147のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
g)配列番号107のVH CDR1、配列番号159のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
h)配列番号107のVH CDR1、配列番号160のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
i)配列番号107のVH CDR1、配列番号161のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
j)配列番号107のVH CDR1、配列番号162のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
k)配列番号107のVH CDR1、配列番号163のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
l)配列番号107のVH CDR1、配列番号164のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
m)配列番号107のVH CDR1、配列番号165のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
o)配列番号107のVH CDR1、配列番号166のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
p)配列番号107のVH CDR1、配列番号167のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
q)配列番号107のVH CDR1、配列番号168のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
r)配列番号107のVH CDR1、配列番号168のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
s)配列番号107のVH CDR1、配列番号163のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
t)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、
u)配列番号107のVH CDR1、配列番号162のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、
v)配列番号107のVH CDR1、配列番号163のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、ならびに
w)配列番号107のVH CDR1、配列番号162のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域
からなる群から選択される、ケモカイン受容体4(CXCR4)に結合する、請求項1に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号107、162、および112として示した3つのCDRを含む重鎖可変(VH)領域を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号144、145、および139として示した3つのCDRを含む軽鎖可変(VL)領域を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- a)配列番号107、162、および112として示した3つのCDRを含む重鎖可変(VH)領域、ならびに
b)配列番号144、145、および139として示した3つのCDRを含む軽鎖可変(VL)領域
を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号33の重鎖可変(VH)領域に由来するVH CDR1、VH CDR2、およびVH CDR3を含むVH領域を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号73の軽鎖可変(VL)領域に由来するVL CDR1、VL CDR2、およびVL CDR3を含むVL領域を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- a)配列番号33の重鎖可変(VH)領域に由来するVH CDR1、VH CDR2、およびVH CDR3を含むVH領域、ならびに
b)配列番号73の軽鎖可変(VL)領域に由来するVL CDR1、VL CDR2、およびVL CDR3を含むVL領域
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。 - a)配列番号33のVH領域および配列番号73のVL領域を含む抗体またはその抗原結合断片、
b)配列番号13のVH領域および配列番号15のVL領域を含む抗体またはその抗原結合断片、
c)配列番号5のVH領域および配列番号7のVL領域を含む抗体またはその抗原結合断片、
d)配列番号21のVH領域および配列番号47のVL領域を含む抗体またはその抗原結合断片、ならびに
e)配列番号106のVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域を含む抗体またはその抗原結合断片
からなる群から選択される、請求項6に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号33と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号73と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項14に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
- a)配列番号33の重鎖可変(VH)領域、および/または
b)配列番号73の軽鎖可変(VL)領域
を含む、請求項14に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - ATCC受託番号PTA−121353を有する発現ベクターによって産生される重鎖可変(VH)領域を含む、請求項8に記載の抗体または抗原結合断片。
- ATCC受託番号PTA−121354を有する発現ベクターによって産生される軽鎖可変(VL)領域を含む、請求項9に記載の抗体または抗原結合断片。
- a)配列番号107の重鎖可変(VH) CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138の軽鎖可変(VL) CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、
b)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
c)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号150のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
d)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号141のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
e)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
f)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号147のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
g)配列番号107のVH CDR1、配列番号159のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
h)配列番号107のVH CDR1、配列番号160のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
i)配列番号107のVH CDR1、配列番号161のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
j)配列番号107のVH CDR1、配列番号162のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
k)配列番号107のVH CDR1、配列番号163のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
l)配列番号107のVH CDR1、配列番号164のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
m)配列番号107のVH CDR1、配列番号165のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
n)配列番号107のVH CDR1、配列番号166のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
o)配列番号107のVH CDR1、配列番号167のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
p)配列番号107のVH CDR1、配列番号168のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
q)配列番号107のVH CDR1、配列番号168のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号138のVL CDR1、配列番号132のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
r)配列番号107のVH CDR1、配列番号163のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域、
s)配列番号107のVH CDR1、配列番号158のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、
t)配列番号107のVH CDR1、配列番号162のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、
u)配列番号107のVH CDR1、配列番号163のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域、ならびに
v)配列番号107のVH CDR1、配列番号162のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号140のVL CDR3を有するVL領域
からなる群から選択される、ケモカイン受容体4(CXCR4)に結合する、請求項1に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。 - CXCR4に結合する単離抗体またはその抗原結合断片であって、請求項1から19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片とCCXR4への結合を競合し、かつ/またはそれと同じCXCR4のエピトープに結合する、単離抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号107のVH CDR1、配列番号162のVH CDR2、および配列番号112のVH CDR3を有するVH領域、ならびに配列番号144のVL CDR1、配列番号145のVL CDR2、および配列番号139のVL CDR3を有するVL領域を含む、請求項20に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
- ヒト化、キメラ、CDR移植、または組換えヒト抗体である、請求項1から21のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- イヌ化またはネコ化されていない、請求項1から22のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 特定の部位で遺伝子工学的に改変されたアシルドナーグルタミン含有タグを含む、請求項1から23のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 式:
Ab−(T−L−D)、
(式中、
(a)Abは、ケモカイン受容体4(CXC4)に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、
(b)Tは、含まれていてもよいアシルドナーグルタミン含有タグであり、
(c)Lは、リンカーであり、
(d)Dは、薬剤である)
の抗体−薬剤コンジュゲート。 - Abが、
a)配列番号107、162、および112のCDRを含むVH領域、ならびに配列番号144、145、および139のCDRを含むVL領域を含む抗体またはその抗原結合断片、
b)配列番号115、118、および120のCDRを含むVH領域、ならびに配列番号135、136、および137のCDRを含むVL領域を含む抗体またはその抗原結合断片、
c)配列番号107、110、および112のCDRを含むVH領域、ならびに配列番号131、132、および133のCDRを含むVL領域を含む抗体またはその抗原結合断片、
d)配列番号107、154、および112のCDRを含むVH領域、ならびに配列番号138、132、および139のCDRを含むVL領域を含む抗体またはその抗原結合断片、
e)配列番号107、157、および112のCDRを含むVH領域、ならびに配列番号151、152、および153のCDRを含むVL領域を含む抗体またはその抗原結合断片、
f)配列番号33のVH領域、および配列番号73のVL領域を含む抗体またはその抗原結合断片、
g)配列番号13のVH領域、および配列番号15のVL領域を含む抗体またはその抗原結合断片、
h)配列番号5のVH領域、および配列番号7のVL領域を含む抗体またはその抗原結合断片、ならびに
i)配列番号21のVH領域、および配列番号47のVL領域を含む抗体またはその抗原結合断片
からなる群から選択される、請求項25に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。 - Abが、ヒト化、キメラ、CDR移植、もしくは組換えヒト抗体、またはその抗原結合断片である、請求項25に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
- Tが、配列番号171、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、172、173、102、103、およびLLQからなる群から選択される、請求項25に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
- Tが、配列番号91、92、および102のいずれかからなる群から選択される、請求項25に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
- Lが、アセチル−リシン−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル(AcLys−VC−PABC)、アミノPEG6−プロピオニル、マレイミドカプロニック−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル(vc)、およびマレイミドカプロイル(mc)からなる群から選択される、請求項25に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
- Lが、アセチル−リシン−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル(AcLys−VC−PABC)である、請求項29に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
- 抗体または抗原結合断片が、薬剤とコンジュゲートされており、Dが、細胞毒性剤、免疫調節剤、造影剤、治療用タンパク質、バイオポリマー、およびオリゴヌクレオチドからなる群から選択される、請求項25に記載の抗体または抗原結合断片の抗体−薬剤コンジュゲート。
- Dが、細胞毒性剤である、請求項32に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
- 細胞毒性剤が、アントラサイクリン、オーリスタチン、カンプトテシン、コンブレタスタチン、ドラスタチン、デュオカルマイシン、エンジイン、ゲルダナマイシン、インドリノ−ベンゾジアゼピン二量体、マイタンシン、ピューロマイシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、タキサン、ビンカアルカロイド、ツブリシン、ヘミアステルリン、スプリセオスタチン、プラジエノライド、およびカリケアマイシンからなる群から選択される、請求項33に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
- 細胞毒性剤がオーリスタチンである、請求項34に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
- オーリスタチンが、0101(2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド)、MMAD(モノメチルアウリスタチンDまたはモノメチルドラスタチン10および8261(2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド)からなる群から選択される、請求項35に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
- a)Ab−LLQGA(配列番号91)−(アセチル−リシン−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル(AcLys−VC−PABC))−0101、
b)Ab−LLQGA(配列番号91)−(AcLys−VC−PABC)−MMAD、
c)Ab−LLQX1X2X3X4X5(配列番号102)−(AcLys−VC−PABC)−0101、
d)Ab−LLQX1X2X3X4X5(配列番号102)−(AcLys−VC−PABC)−MMAD、
e)Ab−GGLLQGA(配列番号92)−(AcLys−VC−PABC)−0101、および
f)Ab−GGLLQGA(配列番号92)−(AcLys−VC−PABC)−MMAD
からなる群から選択される、請求項25から36のいずれか一項に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。 - Abが、配列番号107、162、および112のCDRを含むVH領域、ならびに配列番号144、145、および139のCDRを含むVL領域を含む抗体またはその抗原結合断片である、請求項37に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
- 治療有効量の請求項1から24のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項25から38のいずれか一項に記載のコンジュゲート、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 請求項1から24のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド。
- 請求項40に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項1から24のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を組換え産生する単離宿主細胞。
- 抗体またはその抗原結合断片を生成する方法であって、抗体またはその抗原結合断片の産生をもたらす条件下で請求項42に記載の宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞または培養培地から抗体またはその抗原結合断片を単離するステップとを含む、方法。
- 対象におけるCXCR4機能または発現に関連する障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項39に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 障害ががんである、請求項44に記載の方法。
- がんが血液がんである、請求項45に記載の方法。
- がんがB細胞またはT細胞悪性腫瘍である、請求項45に記載の方法。
- がんが、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、B細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- がんが、膀胱、乳房、子宮頸部、絨毛癌、大腸、食道、胃、グリア芽細胞腫、頭頸部、腎臓、肺、口腔、卵巣、膵臓、前立腺、および皮膚のがんからなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- CXCR4発現腫瘍を有する対象における腫瘍増殖または進行を減少する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項39に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 対象におけるCXCR4発現がん細胞の転移を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項39に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- CXCR4発現腫瘍を有する対象において腫瘍退縮を誘導する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項39に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- CXCR4の発現に関連した障害を検出、診断、および/または治療するのに使用するための請求項1から24のいずれか一項に記載の単離抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項25から38のいずれか一項に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
- CXCR4の発現に関連した障害を治療するための医薬の製造における、請求項1から24のいずれか一項に記載の単離抗体または請求項25から38のいずれか一項に記載の抗体−薬剤コンジュゲートの使用。
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