SA516370515B1 - أجسام مضادة ضد cxcr4 ومتقارنات جسم مضاد- عقار - Google Patents

أجسام مضادة ضد cxcr4 ومتقارنات جسم مضاد- عقار Download PDF

Info

Publication number
SA516370515B1
SA516370515B1 SA516370515A SA516370515A SA516370515B1 SA 516370515 B1 SA516370515 B1 SA 516370515B1 SA 516370515 A SA516370515 A SA 516370515A SA 516370515 A SA516370515 A SA 516370515A SA 516370515 B1 SA516370515 B1 SA 516370515B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
antibody
arrangement
definition
region
antibodies
Prior art date
Application number
SA516370515A
Other languages
English (en)
Inventor
ليو شو-هوي
ميركر برناستي فلافيا
هو وي-هسين
Original Assignee
فايزر انك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by فايزر انك. filed Critical فايزر انك.
Publication of SA516370515B1 publication Critical patent/SA516370515B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6847—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a hormone or a hormone-releasing or -inhibiting factor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • C07K14/7158—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for chemokines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2330/00—Production
    • C12N2330/50—Biochemical production, i.e. in a transformed host cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells
    • C12N2510/02—Cells for production
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors
    • C12N2800/10—Plasmid DNA
    • C12N2800/106—Plasmid DNA for vertebrates
    • C12N2800/107—Plasmid DNA for vertebrates for mammalian

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)

Abstract

يوفر الاختراع الحالي أجسام مضادة وجزيئات ذات صلة ترتبط مع مستقبل chemokine 4 (chemokine receptor 4) (CXCR4). يوفر الاختراع إضافيا متقارنات جسم مضاد- عقار تشمل الأجسام المضادة هذه، أجسام مضادة تشفر الأحماض النووية، وطرق الحصول على الأجسام المضادة تلك. يتعلق الاختراع إضافيا بطرق علاجية لاستخدام الأجسام المضادة هذه ومتقارنات جسم مضاد- عقار ضد CXCR4 لمعالجة اضطراب تصاحبه وظيفة أو إظهار CXCR4 (على سبيل المثال، سرطان)، مثل سرطان القولون، RCC، المريء، المعدة، الرأس والرقبة، الرئة، المبيض، البنكرياس أو سرطانات دموية. شكل 1.

Description

أجسام مضادة ضد ‎CXCR4‏ ومتقارنات جسم مضاد - عقار ‎ANTI-CXCR4 ANTIBODIES AND ANTIBODY-DRUG CONJUGATES‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بأجسام مضادة وجزبئات ذات ‎da‏ ترتبط مع مستقبل ‎chemokine‏ ‎(chemokine receptor 4) 4‏ (0)4). يتعلق الاختراع أيضا بجزيئات تشمل؛ أو بطريقة بديلة تتكون من؛ أجسام مضادة ‎ALS‏ الطول؛ شدف جسم مضاد أو أشكال متباينة من ذلك. يتعلق الاختراع الحالي إضافيا بترتيبات الحمض الأميني والحمض النووي التي تشفر الأجسام المضادة تلك. يتعلق الاختراع الحالي أيضا بمتقارنات جسم مضاد (على سبيل المثال؛ متقارنات جسم مضاد- عقار) تشمل الأجسام المضادة ضد 06084؛ تركيبات تشمل الأجسام المضادة ضد ‎«CXCR4‏ وطرق استخدام الأجسام المضادة ضد ‎«CXCR4‏ ومتقارناتها لعلاج حالات يصاحبها إظهار 0084 ‎Je)‏ سبيل المثال» سرطان). يشتمل الاختراع إضافيا استخدام الأجسام المضادة 0 المذكورة؛ شدفة ارتباط مولد مضاد منهاء أو متقارنات جسم مضاد- عقار وعمليات مقابلة؛ للكشف عن وتشخيص اضطرابات باثولوجية يصاحبها إظهار 076084. في جوانب ‎dime‏ تكون الاضطرابات عبارة عن اضطرابات مكونة للأورام يصاحبها إظهار 0084 زائد بالنسبة إلى الباثولوجيا الطبيعية أو أي باثولوجيا أخرى متعلقة بإظهار 00184 المفرط. في جوانب أخرى؛ تكون الاضطرابات هي اضطابات التهابية ومناعية؛ اضطرابات حساسية؛ عدوى (عدوى ‎HIV‏ ‏5 (فيروس نقص المناعة ‎(Al «(human immunodeficiency virus) od)‏ اضطرابات مناعة ذاتية (على سبيل المثال؛ التهاب المفاصل الروماتويدي)؛ اضطرابات التهاب النسيج الليفي (على سبيل المثال» النسيج الرئوي)؛ واضطرابات قلبية وعائية. في النهاية يشتمل الاختراع على منتجات و/أو تركيبات أو مجموعات تشمل على الأقل الجسم المضاد هذا أو متقارن الجسم المضاد -
العقار هذا ‎sul‏ بهذه الاضطرابات أو تشخيصها أو مراقبة علاجها. إن ‎Chemokines‏ هي ببتيدات ‎(peptides)‏ مفرزة صغيرة تتحكم في هجرة ‎CLS‏ الدم البيضاء تجاه مستوى متدرج للمركب الترابطي؛ المعروف كمستوى ‎chemokine‏ متدرج؛ خاصة
أثناء التفاعلات المناعية (12:121-127 ‎et al., 2000, Immunity,‏ عا[0ا0ا7). تصنف إلى أربعة فئات طبقا لموقع متخلفات ‎Cys‏ عند الأطراف ‎WN‏ تتكون الفئة ‎CXC‏ من ‎chemokines‏ مع زوج من ‎Cys‏ منفصل بواسطة متخلف فردي . الأعضاء الأكثر بروزا من هذه الفئة هم ‎interleukin-8‏ ‎CXCLS)‏ ,11-8)» عامل مشتق سدوي 1 ‎«(SDF-I, CXCL12) (stromal derived factor-1)‏ بروتين- 10 قابل للحث )10 ‎(IP-10, CXCLIO) (inducible protein-‏ مع ‎«gamma- interferon‏ عامل صفيحة دموية- 4 ‎«(PF-4, CXCLA4) (platelet factor-4)‏ بروتين-2 ينشط الخلية العدلة ‎(NAP-2, CXCL7) (neutrophil activating protein-2)‏ ونشاط مثير لنمو الميلانوما ‎CXCLD) (melanoma growth stimulating activity)‏ 0165. يكون للفئة ‎CC‏ من ‎chemokines‏ _اثنين من ‎Cys‏ المتجاورة عند الأطراف ‎N‏ وتتضمن بروتين- 1 التهابي لبلعم ‎lo, CCL3; MIP- 1jSa, CCLA4) (macrophage inflammatory protein- 1) 0‏ -0117)»؛ منظمة عند تنشيط 7 طبيعية ظاهرة ومفرزة ‎(RANTES, CCLS)‏ بروتين- 1 جاذب كيميائي أحادي الخلية ‎.(MCP-I, CCL2) (monocyte chemoattractant protein-1)‏ الفئة ‎CX3C‏ من ‎chemokines‏ ‏تحتوي على اثنين من ‎Cys‏ المنفصلة بواسطة ثلاثة متخلفات عند الأطراف ‎N‏ وتتمثل بواسطة ‎.(CX3CL1) fractalkine/neurotactin‏ تحتوي ‎chemokines‏ الفئة ‎C‏ على ‎Cys‏ فردي عند 5 الأطراف 18 وتتمثل بواسطة ‎cial (CLI) lymphotacti/ATAC/SCM‏ في مجموعات مستقبلات ‎da Chemokine‏ لانتقائية ارتباطهم مع ‎.chemokines‏ على سبيل المثال» ‎CXCR4‏ ‏تريط ‎CXCR5 5 SDF-I‏ تريط ‎chemokine‏ 1 جاذب لخلية 3 )1 ‎(B cell-attracting chemokine‏ ‎(BCA)‏ تفاعل ‎SDF-15 CXCR4‏ بينيا يلعب دورا هاما في أطوار عديدة من تكون الورم؛
متضمنة نمو الورم؛ استفحاله؛ تولد الأوعية؛ والانبثاثات. إن 6054 هو مستقبل مقترن مع بروتين 6 ‎(GPCR) (G protein coupled receptor)‏ عبر الغشاء سباعي ((1993) 465 :12 ‎Rimland et al.
Mol. ¢Herzog et al.
DNA Cell Biol.‏ ‎Jsall lall ¢Pharmacol. 40: 869 (1991)‏ رقم 03014153 ‎el lll‏ رقم 02061087( يحدث العديد من العمليات البيولوجية الهامة طبيا بواسطة مسارات تنبيغ فردية تتضمن بروتينات 6 ((1991) ,351:353-354 ‎(Lefkowitz, Nature,‏ المستقبلات المقترنة مع 5 بروتين 6 ‎(GPCRs)‏ هي بروتينات غشاء متكاملة تحتوي على 7 مجالات سيطرة عبر الغشاء ‎(TMs) (transmembrane domains)‏ مفترضة. تصدر هذه البروتينات بصورة غير مباشرة إشارات
إلى داخل الخلية من خلال تنشيط بروتينات 6 المثلوثة المغايرة التي بدورها تقوم بتنشيط بروتينات مستجيب متنوعة؛ منتجة في النهاية استجابة فسيولوجية. يلعب ‎CXCR4‏ دورا في تشكل الأجنة؛ التوازن البدني والالتهاب. علاوة على هذاء اتضح أن 06084 يعمل كمستقبل مساعد للمواد المعزولة 1117-1 التي تنمي ليمفاويات ‎(Feng, Y.et T‏ ‎al.
Science 272:872 (1996)) 5‏ يلعب ‎CXCR4‏ دور متعدد النمط الظاهر في سرطان آأدمي. يزداد تنظيم إظهاره في أنواع أورام متعددة؛ تتضمن سرطانات الثدي؛ الرئة؛ القولون؛ البنكرياس؛ المخ؛ البروستاتاء ‎anal‏ بالإضافة إلى سرطانات متعلقة بتكوين الدم. تقترح بعض تقارير الأدبيات أن 5017-1 قد يعمل خلال ‎CXCR4‏ كعامل نمو و/أو عامل للبقاء على قيد الحياة لبعض الأورام. يظهر 06084 على شبيه خلية جذعية أو مجموعات فرعية بادئة للورم للعديد من الأورام؛ 0 وقد يتسبب بصورة غير مباشرة في قدرة تلك الخلايا على كبح معاودة وانبثاثات السرطانات. بصورة ‎(ddl)‏ يظهر ‎CXCR4‏ على خلايا طليعية بطانية ‎«(EPCs) (endothelial precursor cells)‏ ويكون نشاطه مطلوب لدمج ‎EPCs‏ في الأوعية الوظيفية أثناء تولد الأوعية الدموية. قد يسهم هذا بدرجة كبيرة في تكوين الأوعية والبقاء على قيد الحياة بالنسبة للأورام. إرسال إشارة 07084 يمكن أن يؤدي أيضا إلى حث ‎cytokines‏ السابقة لتولد الأوعية (على سبيل المثال ‎(VEGF‏ بالإضافة إلى ‎dintegrins‏ جزيئات التصاق وإنزيمات تحلل نسيج بيني قد تتسبب بصورة غير مباشرة في الغزو بواسطة خلايا الورم. علاوة على هذاء يتم الكشف عن إظهار ‎CXCR4‏ على خلايا ليمفاوية وأرومات ليمفاوية لارتشاح ورم؛ بالإضافة إلى بلاعم تصاحب الورم. تتجه هذه الخلايا إلى كبح إدراك مناعي وهجوم على الورم؛ وتجدد البيئة الميكرونية للورم لحث نمو الورم والانبثاثات. أدوار 06084 المتعددة في نمو الورم؛ والانبثاثات؛ وإظهاره العريض في العديد من أنواع 0 الورم الشائعة؛ تجعل هذه المستقبل هدف جذاب للتدخل العلاجي باستخدام عوامل تثبيطية. بينما الببتيد ومتبطات الجزيء الصغير لأجل ‎CXCR4‏ وأجسام مضادة ضد ‎CXCR‏ يتم تحديدهم أو إدراجهم في المجال الطبي؛ فإن فائدتهم تكون محدودة بخصائص الحركية الدوائية والسمية. قد يكون عامل؛ ‎Jie‏ جسم مضاد أو متقارن جسم مضاد- ‎lie‏ انتقائي؛ له عمر نصف طويل؛ فعالية محسنة وهيئة أمان عبارة عن عامل مرغوب للاستخدام في معالجة سرطانات. على الرغم من وجود عوامل متنوعة تحت تطوير ‎CXCR4‏ المستهدف؛ هناك حاجة لعوامل علاجية إضافية تستهدف 076084 (مثلا أجسام مضادة أو متقارنات جسم مضاد- عقار)
لها فعالية محسنة وهيئة أمان؛ والتي تكون مناسبة للاستخدام في مرضى آدميين. الأجسام المضادة ومتقارنات جسم مضاد- عقار من الاختراع الحالي تكون أجسام مضادة ضد ‎CXCR4‏ نافعة ‎Ladle‏ تحتوي على عدد من الخصائص المرغوية ‎fie‏ خفض تكون الورم؛ نمو الورم؛ ‎Agi‏ ‏الأوعية؛ وانبثاثات. إضافيا؛ تقوم أجسام مضادة ومتقارنات جسم مضاد- عقار من الاختراع الحالي بحث استماتة خلايا الورم. الوصف العام للاختراع يوفر الاختراع الحالي أجسام مضادة معزولة؛ شدف ارتباط مولد مضاد ومشتقات من ذلك ومتقارنات جسم مضاد - عقار ترتبط مع مستقبلات ‎((CXCR4) 4 chemokine‏ يتضمن الاختراع ترتيبات الحمض الأميني من السلسلة الثقيلة والخفيفة المتغيرة من الأجسام المضادة وترتيبات 0 الحمض النووي المقابلة الخاصة بها. في أحد الجوانب» يتضمن الاختراع الحالي مناطق تحديد تكميلية ‎(complementary‏ ‎(CDR) determining regions)‏ للأجسام المضادة للحصول على ‎alia‏ ارتباط تشمل واحدة أو أكثر من مناطق ‎«CDR‏ أو مناطق مشتقة من ‎«CDR‏ تحتفظ بقدرة ارتباط ‎CXCR4‏ من الجزيء الأصلي الذي ينتج منه 001. في جانب آخرء يوفر الاختراع متقارن جسم مضاد- عقار يشمل الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ مبينة هنا. في جانب آخرء؛ يشتمل الاختراع على استخدام جسم مضاد ضد ‎aad «CXCRA‏ ارتباط ‎Age‏ مضاد من ذلك؛ ومتقارنات جسم مضاد- عقار وعمليات مقابلة؛ ‎ASH‏ عن وتشخيص اضطرابات يصاحبها إظهار لوظيفة 06084. في أحد الجوانب»؛ تكون الاضطرابات عبارة عن 0 اضطرابات سرطان يصاحبها إظهار زائد لأجل 0084 بالنسبة إلى الباثولوجيا الطبيعية أو أي باثولوجيا أخرى متعلقة بإظهار 00184 المفرط. في جانب ‎AT‏ يشتمل الاختراع على منتجات و/أو تركيبات أو مجموعات تشمل على الأقل هذا الجسم المضادء شدفة ارتباط مولد المضاد أو متقارنات جسم مضاد- عقار للتنبؤ بسرطانات معينة أو تشخيصها أو مراقبة علاجها. في أحد الجوانب»؛ يوفر الاختراع جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد من
‎cell‏ يرتبطون مع مستقبل ‎(CXCR4) 4 chemokine‏ وبشملون: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل )1( ‎VH CDRI‏ تنتقى من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 107؛ 113« 114« 108ء 109ء 115ء 116 117 121 و122؛ )2( ‎VH CDR2‏ تنتقى من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 162 128« 110 111 118 119 154 123< 158ء 124ء 159ء 125ء 160ء 126ء 161ء 127ء 163ء 164 165 166 167 168« 155« 129< 156< و130؛ و» )3( 0183© 711 تنتقى من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 112 و120؛ و/أو؛ (ب) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل (1) ‎VL‏ ‏21 تنتقى من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 144 131 135 138( 141« 142ء 143ء 146ء 147ء 148 149 150« و151؛ )2( ‎VL CDR2‏ تنتقى _ من 0 المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 145 132 136 و152؛ و(3) ‎VL CDR3‏
‏تنتقى من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 139« 133 137 140 و153. في جانب آخرء يوفر الاختراع جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط ‎Age‏ مضاد من ذلك؛ يرتبطون مع مستقبل ‎(CXCR4) 4 chemokine‏ وبشملون: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ ‏تشمل مناطق تحديد تكميلية تنتقى من المجموعة المتكونة من )1( ‎VH CDR1‏ تشمل الترتيب 5 المذكور مسبقا مثل تعريفات الترتيب أرقام: 7 113 108.114 109 115 116 17ل 1 أو 122؛ )2( ‎VH CDR2‏ تشمل الترتيب المذكور مسبقا مثل تعريفات الترتيب أرقام: 162؛ 8+ 110« 111« 118« 119< 54اء 123 158« 124 1539 125ء 160 126 161 7+ 163 164 165 166 167 168 155 129 156 أو 0؛ 5« )3( ‎VH‏ ‎CDR3‏ تشمل الترتيب المذكور مسبقا ‎Jie‏ تعريفات الترتيب أرقام: 112 أو 4120 و/أو؛ (ب) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل مناطق تحديد تكميلية تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎VL ©0181 (1)‏ تشمل الترتيب المذكور مسبقا ‎Jie‏ تعريفات الترتيب أرقام: 144 131( 135؛ 8+ 141 142« 143 146 147 148 149 150 أو ¢151 )2( ‎VL CDR2‏ تشمل الترتيب المذكور مسبقا مثل تعريفات الترتيب أرقام: ¢145 132« 136 أو ¢152 و(3) ‎VL‏ ‏3 تشمل الترتيب المذكور مسبقا مثل تعريفات الترتيب أرقام: 139 133 137 140؛ أو
‏5 1533. في جانب ‎AT‏ يوفر الاختراع جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط ‎Age‏ مضاد من ذلك؛
يرتبطون مع مستقبل ‎(CXCR4) 4 chemokine‏ وبشملون: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ ‏تشمل )1( 0081 ‎VL‏ تشمل الترتيب ‎XiSXoXsSLENSXuXsRKNYLXs‏ حيث ‎Xi‏ هو 1 أو ‎Xo ¢K‏ هو 5 أو ‎X3¢A‏ هو ‎NW‏ أو ‎Xu ¢Q‏ هو 11 أو ؛ ‎Xs‏ هو 7 أو 5؛ و/أو ‎Xo‏ هو ‎(A‏ ‏آ» لا» أو 14 (تعريف الترتيب رقم: 151)؛ )2( 0082 ‎VL‏ تشمل الترتيب 178581765 ‎Cus‏ ‏#5 هو 6 أو 8 (تعريف الترتيب رقم: 152)؛ و(3) 00183 ‎VL‏ تشمل الترتيب ‎KQSFXILRT‏ ‏حيث ‎Xp‏ هو ‎N‏ أو (تعريف الترتيب رقم: 153)؛ و/أو (ب) منطقة متغير لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ ‏تشمل (1) ‎VH CDRI‏ تشمل الترتيب المذكور مسبقا كتعريفات الترتيب أرقام: 107 108 109 3+ أو 114؛ )2( ‎VH CDR2‏ تشمل الترتيب المذكور مسبقا كتعريف الترتيب رقم: 157 و(3) ‎VH CDR3‏ تشمل الترتيب المذكور مسبقا كتعريف الترتيب رقم: 112. في أحد الجوانب»؛ يوفر الاختراع جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك؛ يرتبطون مع 060184 وبشملون: ترتيب منطقة متغير لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ يشمل: ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTESDY YMSW VRQAPGKGLEW VX FIR‏ ‎HKXoNX3X4TXsEYSTX6X7XsGRFTISRDXoSKNX 10LYLQMNSLX 11 Xn EDTAVYY‏ ‎CAX13DLPGFAYWGQGTLVTVSS‏ ‏5 (تعريف الترتيب رقم: 106( حيث ‎Xi‏ هو 6 أو 5؛ دكا هو 7 أو ‎X3%A‏ فر ‎FG‏ عل ‎(TV‏ ‏بل أو ‎¢I‏ ب فو ‎Xs ¢Y SJE‏ فو ‎X7¢S JW 98 Xe R ol T‏ فر ‎Xs ¢V iD‏ هو ‎TK‏ ‏أو ؛ ‎Xo‏ هو ‎D‏ أو ‎€N‏ 600ل هو 7 أو 45 ‎X11‏ هو ا أو ‎K‏ 762 هو ‎¢T JA‏ و/أو 03 هو ‎K‏ ‏أو . في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك؛ 0 يرتبطون مع مستقبل ‎Hi (CXCR4) 4 chemokine‏ من المجموعة المتكونة من: 0 منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ لها 0011 711 من تعريف الترتيب رقم: 107 113 أو 114؛ ‎VH‏ ‎CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 162 أو 128 ‎CDR3‏ 711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ب) منطقة ‎VH‏ لها ‎VHCDRI 5‏ من تعريف الترتيب رقم: 115« ¢116 117« 121 أو 122؛ 0082 711 من تعريف الترتيب رقم: 118 أو 119 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 120 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 135؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 136 و0013 ‎VL‏
من تعريف الترتيب رقم: 137؛ (ج) منطقة ‎VH‏ لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 108« 109 113 أو 114؛ ‎CDR2‏ 711 من تعريف الترتيب رقم: 110 أو 111 وق3عص ‎VH‏ ‏من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 71.0011 من تعريف الترتيب رقم: 131؛ ‎VL‏ ‎CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 133؛ (د) منطقة ‎VH 5‏ لها ‎CDR1‏ 711 من تعريف الترتيب رقم: 07 108« 109 113 أر ¢114 ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 154 أو 123 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ ‏لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: ¢138 ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و ‎VL‏ ‏3 من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ه) منطقة ‎VH‏ لها 17110011 من تعريف الترتيب ‎tad)‏ ‏7+ 108 109 113 أو 114؛ ‎CDR2‏ 711 من تعريف الترتيب رقم: 157 5 ‎CDR3‏ 711 من 0 تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 151؛ ‎VL‏ .153 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VL ‏من تعريف الترتيب رقم: 152 و0013‎ CDR2 ‏في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك‎ ‏من‎ VH CDRI ‏لها‎ (VH) ‏ينتقون من المجموعة المتكونة من: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة‎ ‏من تعريف الترتيب رقم: 162 و0013 1711 من تعريف‎ VH CDR2 ‏تعريف الترتيب رقم: 107؛‎ tad) ‏من تعريف الترتيب‎ VL CDRI ‏لها‎ (VL) ‏التترتيب رقم: 112 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة‎ 5 ‏من تعريف الترتيب رقم: 139؛‎ VL ‏من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013‎ VL CDR2 ‏؛‎ 4 ‏من تعريف الترتيب رقم: 115؛ 0012 711 من تعريف الترتيب‎ VH 00181 ‏لها‎ VH ‏(ب) منطقة‎ ‏لها 71,0011 من تعريف‎ VL ‏من تعريف الترتيب رقم: 120 ومنطقة‎ VH CDR3 5 118 ‏رقم:‎ ‏من تعريف الترتيب‎ VL ‏من تعريف الترتيب رقم: 136 و0013‎ VL 00162 ‏الترتيب رقم: 135؛‎ ‏من‎ VH CDR2 ‏من تعريف الترتيب رقم: 107؛‎ VH ©0181 ‏لها‎ VH ‏رقم: 137؛ (ج) منطقة‎ 0
VL ‏لها‎ VL ‏من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة‎ VH ‏تعريف الترتيب رقم: 110 و0©0183‎
VL CDR3 5 132 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VL 0012 ‏من تعريف الترتيب رقم: 131؛‎ CDRI ‏من تعريف الترتيب رقم: 107؛‎ VH 0011 ‏لها‎ VH ‏من تعريف الترتيب رقم: 133؛ (د) منطقة‎ ‏من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة‎ VH CDR3 5 154 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VH CDR2 132 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VL CDR2 ‏من تعريف الترتيب رقم: 138؛‎ VL 0081 ‏لها‎ VL 5 ‏من تعريف‎ VH 0011 ‏لها‎ VH ‏,آ7 من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ه) منطقة‎ CDR3
الترتيب رقم: 107؛ 0012 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 157 و0013 711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 151؛ 0082 ‎VL‏ من تعريف
الترتيب رقم: 152 9 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 153. في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك ينتقون من المجموعة المتكونة من: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ لها ‎VH CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 1711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب ‎ta)‏ ‎VL CDR2 ¢138‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ب) منطقة ‎VH‏ لها 00181 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0012 711 من تعريف الترتيب 0 رقم: 158 و0083 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ج) منطقة 711 لها ‎VH CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 و00183 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 150؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 5 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (د) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH CDR1‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 141؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 ‎VL CDR3 5‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ه) منطقة ‎VH‏ لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب ‎tad)‏ ‏0 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و0053 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (و) منطقة ‎VH‏ لها 0011 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 1711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 147؛ 0082 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ز) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH‏ ‏5 0081© من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎CDR2‏ 711 من تعريف الترتيب رقم: 159 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 71.0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL‏
‎CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ح) منطقة
‏1 لها ‎VH CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 160 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم:
‎VL CDR2 ¢138‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛
‏5 (ط) منطقة ‎VH‏ لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 161 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب
‏رقم: 140؛ (ي) منطقة ‎VH‏ لها 00181 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 162 و0©0183 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL‏
‎CDRI 0‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ ‏من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ك) منطقة ‎VH‏ لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 163 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة
‎132 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VL CDR2 ‏من تعريف الترتيب رقم: 138؛‎ VL CDR1 ‏لها‎ VL ‏لها 00181 711 من تعريف الترتيب‎ VH ‏منطقة‎ (J) ‏من تعريف الترتيب رقم: 140؛‎ VL ‏و0013‎
‏5 رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 164 و0013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب ‎tad)‏ ‏2 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0012 ‎VL‏ من تعريف الترتيب
‏رقم: 132 و0083 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (م) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH CDR1‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 165 و0013 1711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0082 ‎VL‏ من
‏0 تعريف الترتيب رقم: 132 و0083 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (س) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 166 5 ‎VH CDR3‏
‏من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 71.0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL‏ ‎CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: ¢140 (ع) منطقة
‏1 لها ‎VH CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 167
‎VHCDR3 3 5‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 71,0011 من تعريف الترتيب ‎tad)‏ ‎VL CDR2 ¢138‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛
(ف) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0012 711 من تعريف الترتيب رقم: 168 و0013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0083 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ص) منطقة ‎VH‏ لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 168 و0013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ,71 لها ‎VL‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 5 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ق) منطقة ‎VH‏ لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 163 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ 0012 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 ‎VLCDR3y 0‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ر) منطقة ‎VH‏ لها 7110011 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب ‎tad)‏ ‏2 ومنطقة ‎VIL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و0083 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ش) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH CDR1‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 162 و0013 1711 من تعريف 5 الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ,71 من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 5 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: ¢139 (ت) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 163 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 71.0011 من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL‏ ‎CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و0083 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ض) 0 منطقة ‎VH‏ لها 00181 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎VH CDR3; 162‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ,71 لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و0083 ‎VL‏ من تعريف الترتيب
رقم: 140. في جوانب محددة؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد ‎die‏ على: منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل ثلاثة ‎CDRs‏ مذكورة كتعريفات الترتيب أرقام: 107 162 و112. في بعض الجوانب؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد ‎die‏ على: منطقة
متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل ثلاثة ‎CDRs‏ مذكورة كتعريفات الترتيب أرقام: 144 145 و139. في بعض الجوانب؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد ‎die‏ على: منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل ثلاثة ‎CDRs‏ مذكورة كتعريفات الترتيب أرقام: 107 162 و112؛ ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل ثلاثة ‎CDRs‏ مذكورة كتعريفات الترتيب أرقام: 144< 1395145
في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد ‎die‏ على: منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل ‎VH CDR2 «VH CDR1‏ و0083 ‎VH‏ من منطقة ‎VH‏ ‏من تعريف الترتيب رقم: 33. في جوانب أخرى؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه على: منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل ‎VL CDR2 «(VL CDR1‏ و0083 ‎VL‏ من 0 منطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 73. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو شُدفة ارتباط مولد مضاد منه على: منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل ‎VH «VH CDR1‏ ‎CDR2‏ و0083 ‎VH‏ من منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 33؛ ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎VL CDR3 5 VL CDR2 «VL CDR1 Jedi (VL)‏ من منطقة .آ7 من تعريف الترتيب ‎tad)‏ 73. في بعض جوانب الاختراع؛ ينتقى الجسم المضاد المعزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد ‎die‏ ‏5 .من المجموعة المتكونة من: (أ) جسم مضاد أو شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد منه يشملان منطقة ‎VH‏ ‏من تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 73؛ (ب) جسم مضاد أو شُدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد منه يشملان منطقة 711 من تعريف الترتيب رقم: 13 ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 15؛ (ج) جسم مضاد أو شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد منه يشملان منطقة 711 من تعريف الترتيب رقم: 5 ومنطقة ‎VI‏ من تعريف الترتيب رقم: 7؛ (د) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد ‎die‏ يشملان منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 21 ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 47؛ و(ه) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشملان منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 106 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من
تعريف الترتيب رقم: 132؛ و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 139. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد المعزول أو شدفة مولد مضاد من ذلك 5 على منطقة متغيرة لسلسلة ‎ALE‏ لها ترتيب حمض أميني يتماثئل بنسبة 795 على الأقل مع تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها ترتيب حمض أميني يتماثل بنسبة 795 على
الأقل مع تعريف الترتيب رقم: 73. في جوانب محدد من الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو ‎Aad‏ ارتباط مولد مضاد منه على: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ من تعريف الترتيب رقم: 33؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ من تعريف الترتيب رقم: 73.
في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ منتجة بواسطة ناقل الإظهار مع ‎ATCC Accession No.
PTA-‏ 3. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد ‎die‏ على منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ منتجة بواسطة ناقل الإظهار مع ‎ATCC Accession No.‏ 14-4ط.
في بعض جوانب الاختراع؛ ينتقى الجسم المضاد المعزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه من المجموعة المتكونة من: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ لها ‎VH CDR1‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0012 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 5 132 و0083 ,71 من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ب) منطقة ‎VH‏ لها 0011 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 00182 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 و0083 711 من ‎Caged‏ الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0012 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و00183 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ ‎(a)‏ منطقة ‎VH‏ لها 00181 ‎VH‏ ‏من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎CDR2‏ 711 من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 ‎VH‏ من 0 تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 150؛ ‎VL‏ ‎CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (د) منطقة 1 لها ‎VH CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 1711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب ‎tay‏ ‏1 ؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ 5 (ه) منطقة ‎VH‏ لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 71,0011 من تعريف
الترتيب رقم: 144؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب
رقم: 140؛ (و) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 و00183 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 147؛ 0012 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 5 ‎VL CDR3‏
من تعريف الترتيب رقم: ¢140 (ز) منطقة ‎VH‏ لها 0011 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 159 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة
132 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VL CDR2 ‏من تعريف الترتيب رقم: 138؛‎ VL 0011 ‏لها‎ VL ‏من تعريف الترتيب‎ VH 00181 ‏لها‎ VH ‏من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ح) منطقة‎ VL CDR3
رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 160 و6013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب ‎tad)‏
0 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0083 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ط) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH CDR1‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 161 و0013 1711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0082 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 5 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ي) منطقة 711 لها 711
5 0081© من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 162 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 71.0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL‏ ‎CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ك) منطقة
163 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VH CDR2 ‏من تعريف الترتيب رقم: 107؛‎ 711 CDRI ‏لها‎ VH ‏لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم:‎ VL ‏من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة‎ VH CDR3
0 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0083 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ ‎(J)‏ منطقة ‎VH‏ لها ‎VH CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب
رقم: 164 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0083 ‎VL‏ من تعريف الترتيب
رقم: 140؛ (م) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0082 ‎VH‏ من
5 تعريف الترتيب رقم: 165 و0083 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 5 ‎VL CDR3‏
من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ن) منطقة ‎VH‏ لها 0011 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 166 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة
132 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VL 00182 ‏من تعريف الترتيب رقم: 138؛‎ VL 0081 ‏لها‎ VL ‏من تعريف‎ VH ©0181 ‏لها‎ VH ‏من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (س) منطقة‎ VL ‏و03©‎
الترتيب رقم: 107؛ 6012 1711 من تعريف الترتيب رقم: 167 و0013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ع) منطقة ‎VH‏ لها 0011 ‎VH‏
من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 168 و0013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL‏
0 0082© من تعريف الترتيب رقم: 132 و6003 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ف) منطقة 1 لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 168 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم:
‎VL CDR2 ¢138‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛
‏(ص) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH CDRI‏ من ‎Caps‏ الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف
‏5 الترتيب رقم: 163 ‎VH CDR35‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ق) منطقة ‎VH‏ لها 00181 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0012 ‎VH‏
‏من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 5 ‎VL CDR3‏
‏0 من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ر) منطقة ‎VH‏ لها 6011 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 162 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة
‎145 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VL 0012 ‏من تعريف الترتيب رقم: 144؛‎ VL 00181 ‏لها‎ VL ‏من تعريف‎ VH ©0181 ‏لها‎ VH ‏من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ش) منطقة‎ VL ‏و03©‎ ‏من تعريف الترتيب‎ VH ‏من تعريف الترتيب رقم: 163 و0013‎ VH CDR2 ‏الترتيب رقم: 107؛‎
‏5 رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ت) منطقة 711 لها 711
‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 162 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 71.0011 من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL‏ ‎CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140. في بعض جوانب الاختراع؛ يبين هنا جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ‎ell 5‏ يرتبط مع ‎(CXCR4‏ يتنافس للارتباط مع ‎CXCR4‏ مع و/أو يرتبط مع نفس الإبيتوب ‎(epitope)‏ من ‎CXCR4‏ كجسم ‎alas‏ أو شُدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد المعزول أو شدفة ارتباط ‎alge‏ المضاد من ذلك على منطقة ‎VH‏ لها 7110011 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 00182 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 162 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من 0 تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 139. في بعض جوانب الاختراع يكون الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد المضاد من ذلك هو جسم مضاد مكتسب للسمة الآدمية؛ خميري؛ مطعم مع ‎«CDR‏ أو آدمي تخليقي. في جوانب أخرى من الاختراع؛ لا يكون الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد المضاد منه كلبيا أو سنوريا. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد المضاد منه على ملحق محتوي على ‎acyl mile glutamine‏ معالج هندسيا عند موقع محدد. في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر متقارنات عقار- جسم مضاد ضد 076084. المتقارن عقار- جسم مضاد من الاختراع يكون عامة من الصيغة: (80-27-1-0؛ حيث: ‎Ab‏ هو جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك يرتبط مع مستقبل ‎{CXC4) 4 chemokine‏ 17 هو 0 ملحق محتوي على ‎acyl mile glutamine‏ يمكن تضمنه اختياريا؛ ,1 هو وصلة؛ و0 هو عقار. في جوانب محددة؛ ينتقى متقارن عقار الجسم المضاد من الاختراع من المجموعة المتكونة من: (أ) جسم مضاد أو شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد من ذلك يشمل منطقة ‎VH‏ تشمل ‎CDRs‏ من تعريفات الترتيب أرقام: 107 162 و112 ومنطقة ‎VL‏ تشمل ‎CDRs‏ من تعريفات الترتيب أرقام: 144( 145 و139؛ (ب) جسم مضاد أو شُدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك يشمل منطقة ‎VH‏ ‏5 تشمل ‎CDRs‏ من تعريفات الترتيب أرقام: 115« 118 و120 ومنطقة ‎VL‏ تشمل ‎CDRs‏ من تعريفات الترتيب أرقام: 135( 136 و137؛ (ج) جسم مضاد أو شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد من ذلك
يشمل منطقة ‎VH‏ تشمل ‎CDRs‏ من تعريفات الترتيب أرقام: 107 110 و112 ومنطقة ‎VL‏ ‎CDRs Jad‏ من تعريفات الترتيب أرقام: 131 132 و133؛ (د) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك يشمل منطقة ‎VH‏ تشمل ‎CDRs‏ من تعربفات الترتيب أرقام: 107 154 و112 ومنطقة ‎VL‏ تشمل ‎CDRs‏ من تعريفات الترتيب أرقام: 138 132 و139؛ (ه) جسم مضاد أو شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد من ذلك يشمل منطقة ‎VH‏ تشمل ‎CDRs‏ من تعريفات الترتيب أرقام: 107« 157 و112 ومنطقة ‎VL‏ تشمل ‎CDRs‏ من تعريفات الترتيب أرقام: 151 152 و153؛ (و) جسم مضاد أو شُدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد من ذلك يشمل منطقة 711 من تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة ‎VIL‏ من تعريف الترتيب رقم: 73؛ (ز) جسم مضاد أو شدفة ارتباط ‎Age‏ ‏مضاد من ذلك يشمل منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 13 ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب 0 رقم: 15؛ (ح) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك يشمل منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 5 ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 7؛ و(ط) جسم مضاد أو شدفة ارتباط ‎Age‏ ‏مضاد من ذلك يشمل منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 21 ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 47. في بعض متقارنات عقار- جسم مضاد من الاختراع؛ يكون ‎Ab‏ هو جسم مضاد مكتسب 5 لللسمة الآدمية؛ خميري؛ مطعم مع ‎(CDR‏ أو تخليقي أو شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد من ذلك. في بعض متقارنات عقار- جسم مضاد من الاختراع؛ ينتقى 1 من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 71ل 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 172 173 102 103 و1.0آ. في بعض متقارنات عقار- جسم مضاد من الاختراع؛ ينتقى ,1 من المجموعة المتكونة من: ‎acetyl-lysine-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl (AcLys-VC-PABC), amino 0‏ ‎PEG6-propionyl, maleimidocapronic-valine-citruline-p-aminobenzyloxycarbonyl (vc),‏ ‎maleimidocaproyl (mc).‏ في بعض متقارنات عقار- جسم مضاد من الاختراع؛ ينتفى (1 من المجموعة المتكونة من عامل سام ‎DAD‏ عامل معدل للمناعة؛ عامل ‎peal‏ بروتين ‎(Ade‏ بوليمر حيوي؛ ‎.oligonucleotide s 5‏ قد يحضر أي متقارن جسم مضاد- عقار من الاختراع مع عقار يكون عامل سام للخلايا. قد يكون العامل السام للخلايا هو ‎«combretastain «camptothecin <auristatin «anthracycline‏
— 8 1 — ‎¢geldanamycin <enediyne «duocarmycin «¢dolastatin‏ دايمر ‎«indolino-benzodiazepine‏ ‎40d vinca «taxane «pyrrolobenzodiazepine aly «puromycin ¢maytansine‏ قلوية؛ متبلط ‎¢<hemiasterlin‏ صتتماكمعتام؟»؛ علنامصعتومام؛ ‎calicheamicin yg‏ قد يحضر أي متقارن جسم مضاد- عقار من الاختراع مع عقار يكون ‎Lauristatin‏ في أحد الجوانب؛ قد يكون ‎auristatin 5‏ هو: ‎(2-methylalanyl-N-[(3R.,4S,5S)-3-methoxy-1-{(25)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2-‏ 0101 ‎methyl-3-ox0-3-{[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]Jamino } propyl] pyrrolidin-1-‏ ‎yl}-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide), MMAD (Monomethyl‏ ‎Auristatin D or monomethyl dolastatin 10 and 8261 (2-Methylalanyl-N-[(3R,4S,55)-1-‏ ‎{(25)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino }-1-methoxy-2-methyl-3- 10‏ ‎oxopropyl]pyrrolidin-1-yl}-3-methoxy-5-methyl- 1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-‏ ‎valinamide).‏ ‏في جوانب محددة؛ ينتقى متقارن الجسم المضاد- العقار من الاختراع من المجموعة المتكونة من: 0 ه6و11-طم (تعريف الترتيب رقم: 91)- ‎(acetyl-lysine-valine-citrulline-p-‏ ‎taminobenzyloxycarbonyl (AcLys-VC-PABC))-0101 5‏ (ب) ‎Ab-LLQGA‏ (تعريف الترتيب رقم: 91)- 1112 -(70-0480١-وباعذ)؛‏ )=( كتبكددئ7 20-11-0707 (تعريف الترتيب رقم: ‎¢(AcLys-VC-PABC)-0101 —(102‏ (د) ‎Ab-LLQX1X2X3X4Xs‏ (تعريف الترتيب رقم: 102)- ‎¢(AcLys-VC-PABC)-MMAD‏ (ه) ‎Ab-GGLLQGA‏ (تعريف الترتيب رقم: 92)- ‎(AcLys-‏ ‎¢VC-PABC)-0101‏ (و) ‎Ab-GGLLQGA‏ (تعريف الترتيب رقم: 92)- ‎(AcLys-VC-PABC)-‏ ‎.MMAD 0‏ في بعض جوانب الاختراع؛» يشتمل متقارن عقار- جسم مضاد 6084© على أي من الأجسام المضادة أو شدف ارتباط مولد مضاد من ذلك؛ مبين هنا. في جانب محدد من الاختراع؛ يشتمل متقارن الجسم المضاد- العقار من الاختراع على أي جسم مضاد حيث يشتمل الجسم المضاد على منطقة ‎VH‏ تشمل ‎CDRs‏ من تعريفات الترتيب أرقام: 107 162 و112 ومنطقة ‎VL 5‏ تشمل ‎CDRs‏ من ‎class‏ الترتيب أرقام: 144( 145 و139. تتوافر إضافيا تركيبات دوائية تشمل جسم مضاد ‎(CXCR4‏ شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد من ذلك؛ أو متقارن عقار- جسم مضاد؛ مبين هنا ومادة حاملة مقبولة دوائيا. في بعض جوانب الاختراع؛ يتوافر عديد نيكلوتيد ‎(polynucleotide)‏ معزول يشمل ترتيب نيكلوتيد يشفر أي من الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ أو شدف ارتباط مولد مضاد من ذلك؛
مبينين هنا في بعض الجوانب؛ تتوافر خلايا عائل تنتج تخليقيا الجسم المضاد أو شدفة ارتباط ‎alias Age‏ منه؛ مبينين هنا. في جوانب أخرى تتوافر طرق لعلاج اضطراب تصاحبه وظيفة 6084© أو إظهار ‎CXCR4‏ في كائن تشمل إعطاء الكائن كمية فعالة من التركيبة الدوائية من الاختراع الحالي. في جوانب محددة من الاختراع؛ يكون الاضطراب هو سرطان. في جوانب أخرى تتوافر طرق لخفض انبثاثات ‎WDA‏ سرطان تظهر 076084 في كائن؛ تشمل إعطاء الكائن المحتاج لهذا كمية فعالة من التركيبة الدوائية المبينة هنا. في جوانب أخرى تتوافر طرق تحث تراجع الورم في كائن له ورم يظهر ‎«CXCRE‏ تشمل إعطاء الكائن المحتاج إلى ذلك كمية فعالة من التركيبة الدوائية؛ المبينة هنا. سوف يتم إدراك هذه الجوانب وجوانب أخرى من الاختراع بمراجعة الطلب ككل. شرح مختصر للرسومات شكل 1 يوضح اصطفاف المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة ‎h3G10‏ (1711). شكل 2 يوضح اصطفاف المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة 13010 (171). شكل 1)3( يوضح التفاعلية العابرة لأجل ‎Ab h3G10.1.91.A58B‏ ضد ‎CXCR4‏ آدمي مع ‎CXCR4 5‏ سينومولجس بواسطة مقياس خلوي للتدفق في سلسلة تخفيف (0.007- 267 نانوجزيئي جرامي) على ‎HPB-ALL‏ (سرطان دم بخلية ‎T‏ آدمية) وخلايا ‎CHO‏ منقول إليها حامل الجين من العائل مع 0604 سينومولجس. شكل 3(ب) يوضح التفاعلية العابرة لأجل ‎Ab h3G10.1.91.A58B‏ ضد ‎CXCR4‏ آدمي مع 06084 سينومولجس بواسطة مقياس خلوي للتدفق في سلسلة تخفيف (0.007- 267 ‎wast 0‏ جرامي) على ‎¢NHL) Raji‏ لمفومة غير ‎Hodgkin‏ أدمية) ‎HSC-Fy‏ (خط خلية ‎T‏ ‏لسينومولجس). ‏شكل 4 يوضح نشاطات ‎CDC(D-F)s ADCC(A-C)‏ لأجسام مضادة ضد ‎CXCR4‏ ‏آدمي على خطوط خلية آدمية تظهر 04084. شكل 4ل) يوضح نشاطات ‎ADCC‏ لأجسام مضادة 12811 ‎6B6‏ و3610 ضد ‎CXCR4‏ ‏5 آدمي على خلايا ‎-(NHL) Ramos‏
شكل 4(ب) يوضح نشاط ‎ADCC‏ مقارنة مع أجسام مضادة ‎m3G10- 5 m3G10-hIgG1‏ 4 ضد ‎CXCR4‏ على خلايا ‎MOLT-4‏ (سرطان دم ورمي ليمفاوي حاد لخلية 1). شكل 4(ج) يوضح نشاطات ‎ADCC‏ لأجسام مضادة لفأر ‎(M3G10-)‏ ومكتسبة للسمة ‎(h3G10-) dx!‏ ضد ‎CXCR4‏ آدمي على ‎MOLT-4 WA‏ (سرطان دم ورمي ليمفاوي ‎da‏ ‏5 لخلية 1). شكل 4(د) يوضح نشاطات ‎CDC‏ لأجسام مضادة 12811 686 و3610 ضد ‎CXCR4‏ ‏آدمي على ‎(NHL) Ramos Wa‏ شكل 4(ه) يوضح نشاط ‎CDC‏ مقارنة مع أجسام مضادة 01ع003010-018 5 ‎m3G10-‏ ‏4 ضد ‎CXCR4‏ على خلايا ‎.(NHL) Daudi‏ 10 شكل 4(و) يوضح نشاطات ‎CDC‏ لأجسام مضادة ‎(M3G10-) LW‏ ومكتسبة للسمة الأدمية ‎(h3G10-)‏ ضد ‎CXCR4‏ آدمي على خلايا ‎.(NHL) Daudi‏ شكل 5 يوضح تثبيط تدفق الكالسيوم بواسطة الأجسام المضادة 3010 636 و11م12 ضد ‎CXCR4‏ آدمي. شكل 1)6( يوضح أن الأجسام المضادة 3010؛ 636 و12811 ضد 06084 آدمي تكون قادرة على حث موت الخلية في خلايا ‎Ramos‏ بأسلوب يعتمد على الجرعة. شكل 6(ب) يوضح أن قدرة الجسم المضاد 3610 ضد 06084 الآدمي لحث موت الخلية يعتمد على التكافؤ الثنائي. شكل 7 يوضح أن لأجسام المضادة ‎6B6 ¢3G10‏ و12811 ضد 6084© آدمي تثبط نمو الورم في نموذج لمفومة غير ‎(Ramos) (NHL) Hodgkin‏ مقارنة مع الجسم المضاد لمقارن النوع 0 المتمائل. شكل 8ل) يوضح أن الأجسام المضادة ‎3G10‏ 636 و12811 ضد 06084 آدمي لها تأثير كبير مقارنة مع الجسم المضاد المقارن للنوع المتمائل على حمل الورم لحيوانات مزدرعة جهازيا مع ‎Raji-LUC WA‏ شكل 8(ب) يوضح أن المعالجة مع الأجسام المضادة ‎3G10‏ 686 و12811 ضد ‎CXCR4 5‏ آدمي لها نشاط تثبيط نمو ورم ‎(tumor growth inhibition)‏ (161) كبير وقابل للمقارنة بالنسبة لجسم مضاد مقارن من نوع متماثل في هذا النموذج.
شكل 8(ج) هو منحنى للبقاء على قيد الحياة يوضح تأثير كبير للأجسام المضادة 3010؛ ‎12A115 6B6‏ ضد ‎CXCR4‏ آدمي مقارنة مع جسم مضاد مقارن ‎poll‏ المتماثل في بقاء الحيوانات المزدرعة مع ‎Liles Raji-LUC WA‏ على قيد الحياة.
شكل 1)9( يوضح ‎CXCR4 Ab 686 ili‏ على حمل الورم في نموذج سرطان دم نخاعي
‎(AML) (acute myelogenous leukemia) als 5‏ (0ل0174-11-1.1). يوضح تصوير وميض حيوي تمثيلي لأجل 5 حيوانات/ مجموعة المعالجة من اليوم 20 إلى اليوم 41.
‏شكل 9(ب) يوضح تأثير كبير لجسم مضاد 66 ضد 076084 مقارنة مع الجسم المضاد المقارن للنوع المتماثل في بقاء لحيوانات المزدرعة مع خلايا ‎MV4-11-LUC AML‏ جهازيا على قيد الحياة.
‏10 شكل 9(ج) يوضح انخفاض كبير لحمل ورم ‎AML‏ آدمي في دم طرفي ‎(Peripheral‏ ‎(PB) Blood)‏ لحيوانات ‎dallas‏ مع جسم مضاد ‎6B6‏ ضد ‎CXCR4‏ مقارنة مع حيوانات معالجة مع مقارن نوع متماثل عند اليوم 35 من الدراسة.
‏شكل 10() يوضح تصوير ‎luciferase‏ فئران مصابين بأورام دم سرطانية ليمفاوية مزمنة جهازية معالجة مع جسم مضاد 3610 ‎.CXCR4‏
‏15 شكل 10(ب) هو منحنى للبقاء على قيد الحياة يوضح تأثير كبير للجسم المضاد 3010 ضد ‎CXCR4‏ آدمي مقارنة مع الجسم المضاد المقارن للنوع المتماثل في بقاء الحيوانات المزدرعة جهازيا مع خلايا دم سرطانية ليمفاوية مزمنة.
‏شكل 11 يوضح الأجسام المضاد ضد 076084 آدمي مكتسبة للسمة الآدمية تثبط بدرجة كبيرة نمو الورم في نموذج لمفومة غير ‎(Ramos) (NHL) Hodgkin‏ مقارنة مع الجسم المضاد
‏0 لالمقارن النوع المتماثل.
‏شكل 12() يوضح ‎CXCR4 Ab h3G10.1.91.A58B ili‏ على حمل الورم في نموذج ورم نخاعي متعدد ‎(MM) (multiple myeloma)‏ (0)0ا.0111-2-1). يوضح تصوير وميض حيوي تمثيلي لأجل 5 حيوانات/ مجموعة المعالجة من اليوم 8 إلى اليوم 30.
‏شكل 12(ب) يوضح قياس مقدار الوميض الحيوي (نشاط ‎(Luciferase‏ في نموذج ورم
‎elas 5‏ متعدد جهازي في فأر ‎(MM)‏ معالج مع جسم مضاد ‎h3G10.1.91.AS8B‏ ضد ‎CXCR4‏ ‏آدمي ؛ مقارنة مع حيوانات ‎dallas‏ مع جسم مضاد مقارن من نوع ‎.Melphalan y Jilaic‏
شكل 12(ج) هو متحنى للبقاء على قيد الحياة يوضح تأثير كبير للجسم المضاد 8 ضد ‎CXCR4‏ _آدمي_مقارنة_ مع الجسم المضاد _المقارن للنوع المتمائل و ‎Melphalan‏ في فتثران مزدرع فيها ‎:OPM-2-Luc MM Dla‏ شكل 13)( تأثير مضاد للورم هام لأجل ‎6B6- 5 CXCR4 ADCs 3G10-TG6-ve0101‏ ‎TG6-vc0101 5‏ في نموذج ورم ‎Ramos‏ (1111. شكل 13(ب) يوضح تأثير مضاد للورم هام لأجل 3010-1066-0101 ‎CXCR4 ADC‏ في نموذج ورم ‎(T-ALL) HPB-ALL‏ الوصف التفصيلي: يوفر الاختراع المبين هنا أجسام مضادة ومتقارنات جسم مضاد (على سبيل ‎(Jal‏ ‏0 متقارنات جسم مضاد- عقار) يرتبط مع 084*© ‎Je)‏ سبيل المثال» ‎CXCR4‏ آدمي). يوفر الاختراع أيضا عديد نيكلوتيدات يشفر الأجسام المضادة هذه؛ تركيبات تشملهاء وطرق صنعها واستخدامها. في جوانب معينة؛ تشتق الأجسام المضادة لهذا الكشف من ترتيبات خط جرثومة بسلسلة ثقيلة وخفيفة محددة و/أو ‎Jedi‏ سمات بنائية محددة ‎Jie‏ مناطق ‎CDR‏ تشمل ترتيبات حمض أميني محددة. يوفر هذا الكشف أجسام مضادة معزولة؛ طرق لصنعهاء شدفة ارتباط مولد مضاد ‎gi‏ متقارنات جسم مضاد- عقار وجزيئات ثنائية الخصوصية تشملها وتركيبات دوائية ‎(legis‏ شُدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد منهاء متقارنات جسم مضاد- عقار أو جزيئات ثنائية الخصوصية من هذا الكشف. يتعلق هذا الكشف ‎Load‏ بطرق استخدام الأجسام المضادة؛ مثلا لاكتشاف ‎«CXCR4‏ لتعديل نشاط ‎CXCR4‏ و/أو لعلاج خلايا تظهر ‎CXCR4‏ للتحطم (على سبيل المثال» ©8060 ‎«CDC‏ توكسين ‎(toxin)‏ في اضطرابات تصاحبها وظيفة أو إظهار ‎CXCR4 0‏ مثل السرطان. يوفر الاختراع ‎Lad‏ طرق لمعالجة وقائية و/أو ‎dade‏ لاضطراب تصاحبه وظيفة أو ‎CXCR4 lek)‏ في كائن؛ ‎Jie‏ السرطان (على سبيل المثال؛ سرطانات ورم صلب أو سرطانات دموية). في النهاية؛ يشتمل الاختراع على تركيبات تشمل الأجسام المضادة هذه في تقارن (على سبيل المثال؛ متقارنات جسم مضاد- عقار) أو في اتحاد مع مركبات أخرى مضادة للسرطان؛ مثلا أجسام ‎alias‏ توكسينات؛ مواد سامة ‎[DAY‏ تعمل على سكون ‎(Wall‏ ‏5 واستخدامها لمنع و/أو معالجة اضطرابات تصاحبها وظيفة أو إظهار ‎Jie CXCR4‏ السرطان.
— 3 2 — التقنيات العامة إن الممارسة من الاختراع الحالى سوف تستعمل » إذا لم يشر بخلاف ذلك؛ تقنيات حيوية جزبئية تقليدية (متضمنة تقنيات تخليقية)؛ ‎ale‏ الأحياء الدقيقة؛ ‎ale‏ أحياء الخلية؛ الكيمياء الحيوية وعلم المناعة؛ وذلك فى متناول مهارة الفن. إن هذه التقنيات مشروحة بصورة تامة في الأدبيات؛ مثل:
Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989) Cold
Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in
Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cells, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.1. Freshney, ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and 10
Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-1998) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.);
Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene
Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and 11.0. Calos, eds., 1987);
Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987); PCR: The 15
Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in
Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997);
Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL
Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. 20
Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E.
Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); and, The Antibodies (M. Zanetti and J.D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995). (Chemokine (C-X-C (C-X-C ‏(وحدة تكرار‎ 4 Chemokine ‏المصطلحات 'مستقبل‎ 25 ‏كما هو مستخدم هنا تشير إلى بروتين 6 مقترن؛ مستقبل‎ “CXCR4” 5 "motif) receptor 4) ‏لمجال سيطرة عبر الغشاء-- 7 مغروس في غشاء خلية. تتضمن المصطلحات أيضا‎ chemokine ‏و5ع02:02108. تبين ترتيبات الحمض‎ orthologs ‏أشكال متباينة؛ أشكال متماظة؛ أشكال متجانسة؛‎
NP_ 5 NM 003467 ‏آدمي كأرقام وصول بنك الجين‎ CXCR4 ‏النووي وعديد الببتيد لأجل‎ 0 003458؛ على التوالي. قد يوجد وصف إضافي لأجل 076084 آدمي في: ‎Federsppiel, B. et al. Genomics 16(3):707-712 (1993); Herzog, H. et al. DNA Cell Biol.‏ ‎Jazin, E. E. et al. Regul. Pept 47(3):247-258 (1993); Nomura, H.‏ ;)1993( 12(6):465-471 ‎et al. Int. Immunol. 5(10):1239-1249 (1993); Loetscher, M. et al. J. Biol. Chem.‏ ‎Moriuchi, M. et al. J. Immunol. 159(9):4322-4329 (1997);‏ ;)1994( 269(1):232-237 ‎Caruz, A. et al. FEBS Lett. 426(2):271-278 (1998); Wegner, S. A. et al. J. Biol. Chem. 35‏ .)1998( 273(8):4754-4760
‎La‏ يعرف ‎CXCR4‏ في الفن على ‎cdl‏ على سبيل ‎«CD 184 (LESTR «Jil‏ مولد مضاد 184 ‎«CD‏ مستقبل ‎C-X-C chemokine‏ من الترع ¢4 ‎«CXCR-R4 «CXCL-12 «CXCR-4‏ ‎<FB22 «<D2S201E‏ التحاي ‎<LCR1 «LAP3 <HSY3RR ¢HMS89 ¢Fusin‏ مستقبل مجال سيطرة عبر الغشاء سباعي مشتق من كريات الام البيضاء؛ ‎(NPYY3R «(NPYRL (NPYR (NPY3R‏ مستقبل ‎(SDF-1‏ أو مستقبل عامل مشتق من خلية سدوية 1.
لأغراض الاختراع الحالي؛ يتضمن المصطلح ‎od’‏ مضاد ‎antigen) CXCR4‏ 4084)' أي ‎«CXCR4‏ متضمنا 06084 آدمي؛ 06084 لكائن ثديي آخر (مثلا بروتين ‎Jl CXCR4‏ ‎CXCR4‏ جرذء ‎US CXCR4‏ ¢ 06084 سنوري أو 04084 كائن رئيس)؛ بالإضافة إلى أشكال
مختلفة لأجل ‎CXCR4‏ (على سبيل المثال» ‎(glycosylated CXCR4‏
المصطلحات "جسم مضاد ‎“Ab” 5 "(antibody)‏ كما هو مستخدم هنا تشير إلى جزيء ‎immunoglobulin‏ قادر على الارتباط مع هدف محدد أو موتلد مضاد ‎«carbohydrate (Fie‏ نيكلوتيد؛ دهن؛ عديد ببتيد؛ إلخ؛ من خلال مكان إدراك مولد مضاد واحد على الأقل؛ يقع في المنطقة المتغيرة من جزيء 0نا1010000081000. حسب الاستخدام هنا قد يشمل المصطلح "جسم ‎"alias‏ من أي نوع جسم مضاد؛ متضمنا بدون تحديد أجسام مضادة أحادية النسخ؛ أجسام مضادة
5 عديدة النسخ وشدف ارتباط ‎age‏ مضاد من أجسام مضادة سليمة تحتفظ بالقدرة على الارتباط بصفة خاصة مع مولد مضاد محدد (على سبيل المثال ‎((CXCR4‏ أجسام ثنائية الخصوصية؛ أجسام مضادة متغايرة ‎(lll‏ طفرات منهاء بروتينات التحام لها جسم مضاد؛ أجسام مضادة فردية السلسلة ‎(ScFv)‏ وفردية مجال السيطرة (مثل أجسام مضادة لجمل وسمك قرش)؛ أجسام قصوى؛ أجسام دنياء أجسام داخلية؛ 'دايابوديات” (كسور جسم مضاد ثنائي الخصوصية وثنائي التكافؤ
0 صغير) ‎((diabodies)‏ 'ترايابوديات" (أجسام مضادة مثلوثية) ‎(Triabodies)‏ أجسام رباعية؛ ‎v-‏ ‎NAR‏ وب :فنا (انظرء على سبيل المثال) ‎Hollinger and Hudson, 2005, Nature‏ ‎(Biotechnology 23(9): 1126-1136‏ أجسام مضادة مكتسبة للسمة الآدمية؛ أجسام مضادة خميرية وأي هيئة معدلة أخرى لجزيء ‎immunoglobulin‏ الذي يتضمن موقع إدراك مولد مضاد بالخصوصية المطلوية؛ متضمنة أشكال ‎glycosylation‏ متباينة للأجسام المضادة؛ أشكال ترتيب
5 حمض أميني متباينة؛ وأجسام مضادة معدلة تساهميا. قد تكون الأجسام المضادة فأرية؛ جرذ؛ آدمي؛ أو أي مصدر آخر (متضمنة أجسام مضادة خميرية أو مكتسبة للسمة الآدمية). في بعض جوانب الاختراع؛ يكون الجسم المضاد؛ أو شدفة ارتباط ‎alge‏ المضاد من ذلك للاستخدام في طرق
الاختراع خميرية؛ مكتسبة للسمة الآدمية؛ أو جسم مضاد آدمي تخليقي؛ أو شدفة ارتباط ‎CXCR4‏ ‏من ذلك. هناك خمس فئات ‎immunoglobulins‏ رئيسية: ‎IgE <IgD «IgA‏ 186 و1811 ‎psig‏ ‏الكثير منها إضافيا إلى فئات فرعية (أنواع مماثلة)؛ مثل: ‎dgGl‏ 02ع1 ‎dgG3‏ 04ع1 ‎IgA]‏ ‎JIgA2s 5‏ تسمى المناطق الثابتة للسلسلة الثقيلة المقابلة تفئات ‎immunoglobulins‏ المختلفة ‎calpha‏ ‎«mus (gamma epsilon «delta‏ على التوالي. بناءات الوحدة الفرعية والهيئات ثلائية الأبعاد لفئات ‎immunoglobulins‏ المختلفة تكون معروفة جيدا. الأجسام المضادة الأصلية أو طبيعية الوجود هي بروتينات ‎del; glyco‏ القسيمات المتغايرة بمقدار 150000 دالتون مكونة من اثنتين من السلاسل الخفيفة المتماثلة (1) واثنتين من 0 السلاسل الثقيلة المتماثلة (11). تتصل كل سلسلة خفيفة مع سلسلة ثقيلة بواسطة رابطة كبريتيد ثنائي ‎(disulfide)‏ تساهمية واحدة؛ بينما يختلف عدد توصيلات الكبريتيد الثنائي بين السلاسل الثقيلة لأنواع مماثلة ‎immunoglobulin‏ مختلفة. يكون لكل سلسلة ثقيلة وخفيفة جسور كبربتيد ثنائي داخل السلسلة متباعدة بمسافات منتظمة. كل سلسلة خفيفة عند نهاية واحدة لها مجال سيطرة متغير ‎(VH)‏ يليه عدد من مجالات السيطرة الثابتة. كل سلسلة خفيفة لها مجال سيطرة متغير عند نهاية واحدة ‎(VL)‏ ومجال سيطرة ثابت عند نهايته الأخرى؛ يصطف مجال السيطرة الثابت للسلسلة الخفيفة مع مجال السيطرة الثابت الأول للسلسلة ‎Claas ALE‏ مجال السيطرة المتغير للسلسلة الخفيفة مع مجال السيطرة المتغير للسلسلة الثقيلة. يعتقد أن متخلفات حمض أميني محددة تشكل سطح بيني بين مجالات السيطرة المتغيرة للسلسلة الثقيلة والخفيفة. المصطلح ‎(variable) suis’‏ يشير إلى حقيقة اختلاف أقسام معينة لمجالات السيطرة المتغيرة بدرجة كبيرة في الترتيب بين 0 الأجسام المضادة. المصطلحات "شُدفة ارتباط مولد مضاد ‎aud «(antigen binding fragment)‏ ارتباط مولد مضاد ‎"(antigen binding portion)‏ و'قسم مولد مضاد ‎"(antibody portion)‏ كما هي مستخدم هنا تشير إلى واحدة أو أكثر من شدف جسم مضاد سليم تحتفظ بالقدرة على الارتباط مع مولد مضاد محدد (على سبيل ‎((CXCRE «JU‏ يمكن القيام بوظائف ارتباط مولد مضاد لجسم مضاد 5 بواسطة شدف جسم مضاد سليم. أمثلة ‎Cand‏ ارتباط ‎alge‏ المضاد تتضمن ‎¢F(ab’), Fab’ Fab‏ شدفة ‎Fd‏ تتكون من مجالات سيطرة ‎VH‏ و0111؛ شدفة ‎Fy‏ تتكون من مجالات سيطرة ‎VH 5 VL‏ لذراع فردي لجسم مضاد؛ شدفة جسم مضاد فردي مجال السيطرة ‎(single domain antibody)‏ ‎«(Ward et al., Nature 341:544-546, 1989) (dAb)‏ منطقة تحديد تكميلية ‎(complementarity‏ ‎(CDR) determining region)‏ معزولة؛ جسم نانو ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تتكون من مجال
سيطرة متغير فردي ومجالي سيطرة ثابتين. علاوة على هذاء على الرغم من تشفير اثئين من مجالات سيطرة شدفة ‎VHS VL Fy‏ بواسطة جينات منفصلة؛ يمكن ارتباطهما؛ باستخدام طرق تخليقية؛ بواسطة وصلة تخليقية تجعلهم سلسلة بروتين فردية فيها تتزاوج مناطق ‎VH 5 VL‏ لتشكيل جزيئات أحادية التكافؤ (معروفة كسلسلة فردية ‎(scFv) Fy‏ انظر على سبيل المثال» ‎Bird etal,‏ ‎Lad -(Huston el al, PNAS 85: 5879-5883 (1988) «Science 242:423-426 (1988) 5‏ الأجسام المضادة فردية السلسلة هذه يتضمنها المصطلح "قسم ارتباط مولد مضاد" لجسم مضاد. نحصل على شُدف الجسم المضاد هذه باستخدام تقنيات تقليدية معروفة للمهرة في ‎(ll‏ وتفحص الشدف لتحديد فائدتها بنفس الأسلوب؛ كأجسام مضادة سليمة. المصطلح ‎“CDR”‏ كما هو مستخدم هنا يشير إلى منطقة في مجال السيطرة المتغير لجسم 0 مضاد تمنحه خصوصية الارتباط. هذه هي 3 ‎CDRs‏ على كل سلسلة ثقيلة وخفيفة لجسم مضاد. يمكن تحديد متخلفات الحمض الأميني خلال المنطقة المتغيرة التي تصنع ‎CDRs‏ باستخدام طرق معروفة في الفن تتضمن؛ لكن بدون تحديد ‎Kabat (Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Sth ed.,‏ ‎Public Health Service, NIH, Washington D.C.), Chothia (Chothia et al., 1989, Nature‏ ,)342:877-883 تراكم ‎JS‏ من ‎«Chothia g Kabat‏ تعريف ‎ABM‏ (الذي يكون توافق بين ‎Chothia g Kabat‏ وبشتق باستخدام برنامج محاكاة جسم مضاد ‎o(Accelrys® (YY) Oxford Molecular's ABM‏ تعريف الاتصال )262:732-745 ‎¢(MacCallum et al., 1996, J.
Mol.
Biol.,‏ و/أو تعريفات تهايؤية ‎.(Makabe et al., 2008, Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166)‏ كما هو مستخدم هناء قد يشير ‎CDR‏ إلى ‎CDRs‏ محددة بواسطة أي أسلوب معروف في الفن؛ متضمنا اتحادات من تلك الأساليب. قد تستخدم الطرق المستخدمة هنا ‎CDRs‏ محددة طبقا لأي من تلك الأساليب. المصطلح 'منطقة ‎region) Fe‏ ع0" كما هو مستخدم هنا يشير إلى منطقة طرفية ‎C‏ ‏لسلسلة ثقيلة 0:ان10ع101010008. قد تكون "المنطقة ‎"Fe‏ منطقة ‎Fe‏ لترتيب أصلي أو منطقة ‎Fc‏ ‏متغيرة. على الرغم من تنوع حدود منطقة ‎Fe‏ لسلسلة ثقيلة ‎immunoglobulin‏ تتحدد منطقة ‎Fc‏ ‏25 لسلسلة الثقيلة الآدمية 186 عادة بأنها متمددة من متخلف حمض أميني عند الموضع ‎(Cys226‏ ‏أو من 0230:©؛ إلى طرف ‎carboxyl‏ من هذا. ترقيم المتخلفات في المنطقة ‎Fe‏ يكون طبقا للقائمة لأوروبية كما في ‎Kabat‏ ‎(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed.
Public Health‏ ‎Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991).‏
المصطلح "جسم مضاد أحادي ‎"mAb" 5 "(monoclonal antibody) will‏ كما هو مستخدم هنا يشير إلى جسم ‎alias‏ ناتج من مجموعة من الأجسام المضادة المتجانسة جوهرياء أي؛ تكون الأجسام المضادة الفردية المشتملة على مجموعة متماثلة ماعدا في الطفرات الطبيعية الوجود الممكنة التي قد توجد بكميات ثانوية. الأجسام المضادة أحادية النسخ تكون عالية الخصوصية؛ توجه ضد موقع مولد للمضاد فردي. علاوة على هذاء؛ على العكس من مستحضرات الجسم المضاد عديد النسخ؛ المتضمن نموذجيا أجسام مضادة مختلفة موجهة ضد محددا مختلفة (إبيتويات)؛ يوجه كل جسم مضاد أحادي النسخ ضد محدد فردي على ‎Ase‏ المضاد. صفة ‎lal‏ ‏النسخ ‎"(monoclonal)‏ تدل على خاصية الجسم المضاد كما هو ناتج من مجموعة أجسام مضادة متجانسة جوهريا؛ ولا يجب تقييدها كإنتاج مطلوب للجسم المضاد بواسطة أية طريقة محددة. على سبيل المثال؛ الأجسام المضادة أحادية النسخ المراد استخدامها طبقا للاختراع قد يتم صنعها بواسطة طريقة الورم الهجين الموصوف أولا بواسطة ,256:495 ‎Kohler and Milstein, Nature‏ 5.) أو قد يتم صنعها بواسطة طرق ‎DNA‏ تخليقية مثل تلك الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 4816567. قد تعزل الأجسام المضادة أحادية النسخ أيضا من مكتبات عاثية ناتجة باستخدام التقنيات الموصوفة في 1990 ,348:552-554 ‎(McCafferty et al., Nature‏ على سبيل 5 المثال.
المصطلح "جسم مضاد معزول ‎(isolated antibody)‏ كما هو مستخدم هنا يشير إلى جسم مضاد خالي جوهريا من أجسام مضادة أخرى لها خصوصيات مولدة للمضاد مختلفة (على سبيل ‎(Jal‏ جسم مضاد معزول يريط بصفة خاصة 0760184 خالي جوهريا من أجسام مضادة تريط بصفة خاصة مولدات مضاد بخلاف ‎L(CXCR4‏ قد يكون لجسم مضاد معزول قد يربط بصفة 0 خاصة ‎«CXCR4‏ مع هذاء تفاعلية عابرة مع مولدات مضاد ‎Jie «gyal‏ جزيئات 084 من أنواع أخرى. علاوة على هذاء قد يكون جسم مضاد معزول خالي جوهريا من مادة خلوية و/أو مواد
كيميائية أخرى. المصطلحات "جسم مضاد مكتسب للسمة الآدمية ‎"(humanized antibody)‏ و"جسم مضاد مطعم مع ‎grafted antibody) CDR‏ -0018)' كما هو مستخدم هنا تشير إلى أشكال أجسام مضادة 5 غير ‎(Ae) dad]‏ سبيل ‎(JU‏ فأرية) تكون عبارة عن ‎immunoglobulins‏ خميرية؛ سلاسل ‎(immunoglobulin‏ أو دف من ذلك (مثل ‎«Fab «Fy‏ "د ‎F(ab),‏ أو ترتيبات فرعية لارتباط مولد مضاد أخرى للأجسام المضادة) التي تحتوي على ترتيب أدنى مشتقة من ‎immunoglobulin‏ ‏غير آدمي. بصورة مفضلة؛ تكون الأجسام المضادة المكتسبة للسمة الآدمية هي ‎immunoglobulins‏ أدمية (جسم مضاد متلقي) فيها تستبدل متخلفات من منطقة تحديد تكميلية
‎(CDR)‏ للمتلقي بواسطة متخلفات من ‎CDR‏ لأنواع غير آدمية (جسم مضاد مانح) مثلا ‎a li‏ أو أرنب له الخصوصية؛ الانجذابية؛ والقدرة المرغوية.
في بعض الحالات؛ تستبدل متخلفات منطقة إطار ‎Fv (FR) (framework region)‏ لأجل ‎immunoglobulin‏ الآدمي بواسطة متخلفات غير آدمية مقابلة. علاوة على هذاء قد يشتمل الجسم المضاد المكتسب للسمة الآدمية على متخلفات لا توجد في الجسم المضاد المتلقي ولا في ‎CDR‏ ‏الوافدة أو ترتيبات ‎GUY)‏ لكنها توجد لتطوير وتحسين أداء الجسم المضاد. بصفة عامة؛ سوف يشتمل الجسم المضاد المكتسب للسمة الآدمية جوهريا على كل منء واحد على الأقل؛ اثنين نموذجيا من مجالات السيطرة المتغيرة؛ التي فيها يقابل كل أو جوهريا كل مناطق ‎CDR‏ تلك المناطق لأجل ‎immunoglobulin‏ غير != ويكون كل أو جوهريا كل مناطق ‎FR‏ هي تلك 0 تترتيب ‎immunoglobulin‏ توافقي. أيضا سوف يشتمل الجسم المضاد المكتسب للسمة الآدمية بصورة ‎Mie‏ على قسم على الأقل من منطقة ‎immunoglobulin‏ ثابتة أو مجال سيطرة ‎immunoglobulin‏ ثابت ‎(Fe)‏ نموذجيا ذلك لأجل ‎immunoglobulin‏ آدمي . تفضل أجسام مضادة لها مناطق ‎Fo‏ معدلة كما هو موصوف في الطلب الدولي رقم 99/58572. أشكال أخرى لأجسام مضادة مكتسبة السمة الآدمية لها ‎CDR‏ واحدة أو أكثر ‎«CDR 13 «CDR 2 «CDR L1)‏ ‎«CDR H2 «CDR H1 5‏ أو 113 ‎(CDR‏ التي تتبدل بالنسبة للجسم المضاد الأصلي؛ التي تسمى
واحدة أو أكثر من ‎CDRs‏ "مشتقة من” واحدة أو أكثر من ‎CDRs‏ من الجسم المضاد الأصلي.
يجرى إكساب السمة الآدمية بصورة أساسية باتباع طريقة ‎Winter‏ وشركائه: ‎(Jones et al.
Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al.
Nature 332:323-327 (1988);‏ ‎Verhoeyen et al.
Science 239:1534-1536 (1988)),‏ 0 باستبدال ترتيبات ‎CDR‏ أو ‎CDRs‏ قارض أو قارض طفرية للترتيبات المقابلة لجسم مضاد آدمي. أنظر أيضا براءات الاختراع الأمريكية أرقام 5225539؛ 5585089؛ 5693761؛ 5693762؛ 5 المدمجة هنا كمرجع. في بعض الحالات؛ تستبدل المتخلفات خلال مناطق الإطار لواحدة أو ‎SST‏ من المناطق المتغيرة لأجل ‎immunoglobulin‏ الآدمي بواسطة متخلفات غير ‎Leal‏ ‏مقابلة ‎hil)‏ على سبيل المثال» براءات الاختراع الأمريكية أرقام 5585089؛ 5693761؛ 5 5693762؛ و6180370). علاوة على هذاء قد تشتمل الأجسام المضادة المكتسبة للسمة الآدمية على متخلفات لا توجد في الجسم المضاد المتلقي أو في الجسم المضاد المانح. تجرى تلك التعديلات لتطوير أداء الجسم المضاد إضافيا ‎de)‏ سبيل المثال» للحصول على انجذابية مرغوية). بصفة ‎dale‏ سوف يشتمل الجسم المضاد المكتسب للسمة الأدمية ‎Wings‏ على مل من
— 9 2 — مجال سيطرة متغير واحد على الأقل؛ ونموذجيا اثنين» التي فيها يقابل كل أو جوهريا كل المناطق المفرطة التغير تلك المناطق لأجل ‎immunoglobulin‏ غير = ويكون كل أو جوهربا كل مناطق الإطار هي تلك لترتيب ‎immunoglobulin‏ آدمي. أيضا سوف يشتمل الجسم المضاد المكتسب للسمة الآدمية على قسم على الأقل من منطقة ‎immunoglobulin‏ ثابتة ‎(Fe)‏ نموذجيا ذلك لأجل ‎immunoglobulin 5‏ آدمي ‎٠‏ لمزيد من التفاصيل انظر: ‎Jones et al.
Nature 331:522-525 (1986); Riechmann et al.
Nature 332:323-329 (1988);‏ ‎and Presta Curr.
Op.
Struct.
Biol. 2:593-596 (1992);‏ المندمجة كمرجع. طبقا لهذاء قد تتضمن الأجسام المضادة 'المكتسبة للسمة الآدمية" هذه أجسام مضادة حيث تكون أقل جوهريا من مجال سيطرة متغير آدمي سليم تم استبداله بواسطة الترتيب 0 المقابل من أنواع غير آدمية. عملياء تكون الأجسام المضادة المكتسبة للسمة الآدمية هي أجسام مضادة آدمية فيها تستبدل بعض متخلفات ‎CDR‏ ومن الممكن بعض متخلفات الإطار بواسطة متخلفات من مواقع متماثلة في أجسام مضادة تخص قارض. انظرء على سبيل المثال براءات الاختراع الأمريكية أرقام 5225539؛ 5585089؛ 5693761؛ 5693762؛ 5859205. انظر ‎Lia‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم 6180370« والطلب الدولي رقم 01/27160؛ حيث يتم الكشف عن أجسام مضادة مكتسبة للسمة الآدمية وتقنيات إنتاج أجسام مضادة مكتسبة للسمة الآدمية لها انجذابية محسنة لمولد مضاد محدد مسبقا .
المصطلح "جسم مضاد آدمي ‎"(human antibody)‏ كما هو مستخدم هنا يشير إلى جسم مضاد له ترتيب حمض أميني يقابل ذلك لجسم مضاد منتج بواسطة آدمي و/أو الذي تم صنعه باستخدام أي من تقنيات صنع أجسام مضادة آدمية معروفة للمهرة في الفن أو مبينة هنا. هذا 0 التعريف لجسم مضاد ‎eof‏ يتضمن أجسام مضادة تشمل عديد ببتيد لسلسلة ثقيلة آدمية واحد على الأقل أو عديد ببتيد لسلسلة خفيفة آدمى واحد على الأقل. أحد الأمثلة هو جسم مضاد يشمل عديد ببتيدات لسلسلة خفيفة فأرية وسلسلة ثقيلة آدمية. يمكن إنتاج أجسام مضادة آدمية باستخدام تقنيات متنوعة معروفة في الفن. في أحد التجسيدات؛ ينتقى الجسم المضاد الآدمي من مكتبة عاثية؛ حيث
أن مكتبة العاثية تظهر أجسام مضادة آدمية: ‎(Vaughan et al., Nature Biotechnology, 14:309-314, (1996); Sheets et al., Proc.
Natl. 25‏ ‎Acad.
Sci. (USA) 95:6157-6162, (1998); Hoogenboom and Winter, J.
Mol.
Biol.,‏ ‎Marks et al., J.
Mol.
Biol., 222:581, (1991)).‏ ;)1991( ,227:381 يمكن ‎Lad‏ صنع أجسام مضادة آدمية بإكساب السمة الآدمية لحيوانات فيها تم إدخال مواقع
‎immunoglobulin‏ آدمية بصورة معدلة وراثيا مكان مواقع الداخلية المنشاًء ‎Ole‏ فئران تم ‎led‏ ‏إخماد جينات ‎immunoglobulin‏ داخلية المنشاً جزئيا او بصورة كاملة. يوصف هذا الأسلوب في براءات الاختراع الأمريكية أرقام 5545807؛ 5545806؛ 5569825؛ 5625126؛ 5633425؛ و5661016. بصورة بديلة؛ قد يحضر الجسم المضاد الآدمي بتخليد خلايا ليمفاوية 3 آدمية تنتج جسم مضاد موجه ضد مولد مضاد مستهدف (مثلا ‎LA‏ ليمفاوية 13 قد تستعاد من شخص أو من نسخ خلية فردية لأجل ‎cDNA‏ أو قد تكتسب السمة الآدمية في المعمل). انظرء على سبيل المثال: ;)1985( ,77 .م ‎Cole et al.
Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R.
Liss,‏ ‎Boerner et al., J.
Immunol., 147 (1):86-95, (1991);‏ ودباءة الاختراع الأمريكية رقم 5750373 المصطلح "جسم مضاد خميري ‎"(chimeric antibody)‏ كما هو مستخدم هنا يشير على أجسام مضادة فيها تشتق ترتيبات المنطقة المتغيرة من نوع واحد وتشتق ترتيبات المنطقة الثابتة من نوع آخرء مثلا جسم مضاد فيه تشتق ترتيبات المنطقة المتغيرة من جسم مضاد فأر وتشتق ترتيبات المنطقة الثابتة من جسم مضاد آدمي. للتطبيقات البيطرية؛ قد تشتق مجالات السيطرة الثابتة للجسم 5 المضاد الخميري من تلك لنوع ‎al‏ مثلا قطة أو كلب. المصطلحات "جسم مضاد كلبي ‎aun’ 9 "(caninized antibody)‏ مضاد سنوري ‎(felinized‏ ‏(00000ه” كما هو مستخدم هنا يشير إلى أجسام مضادة خميرية نافعة كمواد علاجية في الكلاب والسنوريات؛ على التوالي ‎٠‏ في كلتا الحالتين؛ يتحد مجال سيطرة ارتباط ‎Age‏ مضاد من جسم مضاد مانح نوع متغاير مع مجال سيطرة ارتباط غير مولد مضاد من نفس نوع الجسم المضاد المتلفي . المصطلحات "يرتبط بصورة مفضلة ‎"(preferentially binds)‏ أو 'يرتبط بصفة خاصة ‎(specifically binds)‏ كما هو مستخدم هنا عند الاستخدام في سياق ارتباط جسم مضاد مع هدف (على سبيل المثال؛ بروتين ‎(CXCR4‏ هي مصطلحات مفهومة جيدا في الفن. تعرف جيدا في الفن ‎Lad‏ طرق تحديد هذا الارتباط الخاص أو المفضل. يذكر أن هناك جزيء يثبط "الارتباط الخاص" أو "الارتباط المفضل” إذا تفاعل أو اتحد بشكل متكرر أكثرء بسرعة أكثرء بفترة أكبر و/أو 5 باتجذابية أكبر مع خلية أو مادة محددة مما يقوم به مع خلايا أو مواد بديلة. 'يرتبط بصفة خاصة" أو 'يرتبط بصورة مفضلة" جسم مضاد مع هدف إذا ارتبط بانجذابية أكبرء اجتذاب؛ بسهولة ‎«AST‏ ‏و/أو بفترة أكبر مما يرتبط بهم مع المواد الأخرى. على سبيل المثال؛ الجسم المضاد المرتبط بصفة
(el ‏هو جسم مضاد يربط هذا الإبيتوب بانجذابية‎ CXCR4 ‏أو بصورة مفضلة مع إبيتوب‎ dala ‏اجتذاب؛ بسهولة أكثر؛ و/أو بفترة أكبر مما يرتبط بهم مع إبيتوبات 076084 الأخرى أو إبيتويات‎
غير ‎.CXCR4‏ ‏المصطلح "انجذابية ارتباط ‎"(binding affinity)‏ و”10ا“ كما هو مستخدم هنا يقصد به ‎slay) 5‏ إلى ثابت تفكك التوازن لتفاعل جسم مضاد- مولد مضاد بيني محدد. ‎Kp‏ هي نسبة معدل التفكك» تسمى ‎offrate’ Load‏ ' أو "ها إلى معدل الاتحاد ‎"on-rate’ of‏ أو ‎.“k,"‏ هكذاء ‎Kp‏ ‏يساوي ‎kal ke‏ ويتم التعبير ‎die‏ كتركيز جزيئي (جزيئي جرامي). يترتب على هذا أن كلما كانت ‎Kp‏ أصغر كلما أصبحت انجذابية الارتباط أقوى. لذلك؛ ‎Kp‏ بمقدار 1 ميكروجزيئي جرامي تدل على انجذابية ارتباط ضعيفة مقارنة مع ‎Kp‏ بمقدار 1 نانوجزيئي جرامي. يمكن تحديد ‎Kp af‏
0 للأجسام المضادة باستخدام طرق راسخة في لفن. إحدى طرق تحديد ‎Kp‏ لجسم مضاد تكون
باستخدام رنين بلازمون سطح؛ نموذجيا باستخدام نظام حساس حيوي ‎(fie‏ نظام ‎BIACORE®‏ ‏المصطلح 'يتنافس ‎(compete)‏ كما هو مستخدم هنا بالنسبة لجسم مضاد يعني ارتباط
جسم مضاد أول مع إبيتوب بأسلوب يشبه بصورة كافية ارتباط جسم مضاد ثاني بحيث تكون نتيجة
ارتباط الجسم المضاد الأول مع إبيتوبه المتجانس تكون منخفضة بصورة يمكن اكتشافها في وجود
الجسم المضاد الثاني مقارنة مع ارتباط الجسم المضاد الأول في وجود الجسم المضاد الثاني مقارنة مع ارتباط الجسم المضاد الأول في غياب الجسم المضاد الثاني. الأجسام المضادة التي تتنافس لربط الإبيتوب مع جسم مضاد من الاختراع يشملها الاختراع الحالي. سوف يدرك الفني الماهرء اعتمادا على التعاليم المتوافرة هناء أن الأجسام المضادة المتنافسة هذه قد تكون نافعهة للطرق المبينة هنا.
المصطلح "عقار ‎'(drug)‏ كما هو مستخدم هنا يشير إلى مادة لها نشاط بيولوجي أو قابل للكشف. المصطلح عقار يعني تضمن عوامل سامة خلوياء عوامل علاجية؛ عوامل معدلة للمناعة؛ علامات قابلة للاكتشاف؛ عوامل تصوير؛ عقاقير أولية ‎al)‏ تتأيض إلى عامل نشط في الجسم الحي)» عوامل ‎«sai‏ هرمونات» ‎cytokines‏ مضادات للهرمون» ‎interleukins ¢xanthines‏ ‎interferons‏ وعقاقير ‏ سامة للخلايا. قد يكون العقار جزيئات صغيرة؛ عديد ببتيداتء
‎oligonucleotides 5‏ أو بوليمرات حيوية. قد يتقارن العقار مع جسم مضاد من الاختراع من خلال وصلة لتشكيل متقارن جسم مضاد- ‎lie‏
المصطلح 'وظيفة مستجيب ‎(effector function)‏ كما هو مستخدم هنا يشير إلى
النشاطات الحيوية المنسوية إلى المنطقة ‎Fo‏ من جسم مضاد. أمثلة وظائف المستجيب لجسم
مضاد تتضمن؛ لكن بدون تحديد سمية خلوية تتسبب فيها بصورة غير مباشرة خلية بالاعتماد على
«Fe ‏ارتباط مستقبل‎ «(ADCC) (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) ‏جسم مضاد‎
سمية خلوية بالاعتماد على مكمل ‎(CDC) (complement dependent cytotoxicity)‏ التبلعم؛
ارتباط ‎«Clq‏ وخفض تنظيم مستقبلات سطح خلية (على سبيل المثال مستقبل خلية ‎(B cell B‏
‎(BCR treceptor)‏ انظرء على سبيل المثال» براءة الاختراع الأوروبية رقم 6737056. بصفة
‎dale‏ تتطلب وظائف المستجيب هذه منطقة ‎Fe‏ لتتحد مع مجال سيطرة ارتباط ‎Ae)‏ سبيل المثال؛
‏مجال سيطرة متغير لجسم مضاد) ويمكن تقييمها باستخدام اختبارات متنوعة معروفة في الفن
‏0 -لتقدير وظائف المستجيب هذه. قياس تمثيلي لوظيفة المستجيب يكون من خلال ارتباط ‎Fey3‏ و/أو ‎Clq‏
‏المصطلح "إبيتوب ‎WS (epitope)‏ هو مستخدم هنا يتضمن محدد بروتين قادر على
‏الارتباط مع ‎immunoglobulin‏ أو مستقبل خلية 7 أو بطريقة أخرى التفاعل ‎Lin‏ مع جزيء.
‏تتكون المحددات الإبيتوبية ‎dole‏ من مجموعات سطح نشط كيميائيا من جزيئات ‎Jie‏ الأحماض
‏5 الأمينية أو ‎carbohydrate‏ أو سلاسل سكر جانبية ولها عامة خصائص بنائية ثلاثية الأبعاد
‏خاصة؛ بالإضافة إلى خصائص ‎dad‏ خاصة. قد يكون الإبيتوب "خطي (0ع10ل" أو 'تهايؤي
‎(conformational)‏ في إبيتوب ‎(hs‏ كل نقاط التفاعل البيني بين البروتين وجزيء التفاعل
‏البيني (مثلا جسم مضاد) توجد خطيا مع ترتيب الحمض الأميني الأولي للبروتين. في إبيتوب
‏تهايّي؛ توجد نقاط التفاعل البيني عبر متخلفات الحمض الأميني على البروتين المنفصلة عن
‏0 بعضها البعض. ‎Hae‏ تحديد الإبيتوب المرغوب على مولد مضاد؛ يكون من الممكن توليد أجسام
‏مضادة لهذا الإبيتوب؛ على سبيل ‎(JE‏ باستخدام التقنيات الموصوفة في الاختراع الحالي.
‏بطريقة بديلة؛ أثناء عملية الكشف؛ فإن توليد وتمييز الأجسام المضادة قد يوضح معلومات حوالي
‏الإبيتوبات المرغوية. من هذه المعلومات؛ يكون من الممكن ‎Lad‏ بعد فحص الأجسام المضادة
‏بصورة تنافسية للارتباط مع نفس الإبيتوب. أحد أساليب تحقيق هذا هو إجراء دراسات منافسة
‎daly 25‏ أجسام مضادة ترتبط تنافسيا مع بعضها البعض» أي تتنافس الأجسام المضادة للارتباط مع
‏الإبيتوب. توصف في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 03/48731 عملية عالية الإنتاجية من أجل
‎"(binning) aia‏ الأجسام المضادة اعتمادا على تنافسهم. كما هو مستخدم ‎la‏ المصطلح 'تصنيف" يشير إلى طريقة لوضع الأجسام المضادة في مجموعات اعتماد على خصائص ارتباط
‏مولد المضاد الخاصة بهم. المصطلحات "عديد نيكلوتيد ‎(polynucleotide)‏ حمض نووي/ نيكلوتيد ‎(nucleic acid‏ د ‎“oligonucleotide” 5 «'/nucleotide)‏ كما هي مستخدم هنا تشير إلى أشكال بوليمرية للنيكلوتيدات بأي طول سواء ‎deoxyribonucleotides‏ أو ‎eribonucleotides‏ مماثلات ‎«lM‏ أو أي مادة خاضعة ‎(Sa‏ دمجها في سلسلة بواسطة ‎DNA‏ أو ‎.RNA polymerase‏ قد يكون ‎ual‏ ‏النيكلوتيدات بناء ثلاثي ‎LY)‏ وقد تقوم بأية وظيفة؛ معروفة أو غير معروفة. ما يلي هو أمثلة غير محدودة لعديد النيكلوتيدات: جين أو شُدفة جين ‎RNA «introns exons‏ رسول ‎(messenger‏ ‎RNA «mRNA) RNA) 10‏ تقل ‎DNA «DNA (DNA «(ribozymes «ribosomal RNA‏ جينومي؛ عديد نيكلوتيدات تخليقية؛ عديد نيلكوتيدات متفرعة؛ بلازميدات؛ ‎DNA «ily‏ معزول بأي ترتيب؛ مجسات حمض نووي؛ ومواد أولية. قد تكون عديد النيكولتيدات طبيعية الوجود؛ صناعية؛ تخليقية أو أي اتحاد من هذا. قد يشتمل عديد النيكلوتيد على نيكلوتيدات معدلة؛ ‎Jie‏ ‏نيكلوتيدات ‎methylated‏ ومماثلاتها. إذا ‎can‏ قد يضعف تعديل بناء النيكلوتيد قبل أو بعد تجميع السلسلة. قد يتقطع ترتيب النيكلوتيدات بواسطة مكونات غير نيكلوتيدات. قد يعدل عديد نيكلوتيد إضافيا بعد البلمرة؛ مثلا بواسطة التقارن مع مكون معلم. تتضمن أنواع أخرى للتعديل؛ على سبيل المثال» "أغطية ‎(caps)‏ استبدال واحد أو أكثر من النيكلوتيدات طبيعية الوجود مع ‎(Blas‏ ‏تعديلات داخل التيكلوتيد؛ على سبيل المثال؛ تلك مع التوصيلات غير المشحونة (على سبيل المثال» ‎«carbamates <phosphoamidates «phosphotriesters «methyl phosphonates‏ =( ومع توصيلات مشحونة (على سبيل المثال»؛ ‎«phosphorodithioates «<phosphorothioates‏ إلخ). تلك المحتوية على ‎shal‏ نصفية متدلية؛ على سبيل ‎JE‏ بروتينات (على سبيل المثال؛ ‎nucleases‏ توكسينات؛ أجسام مضادة؛ ببتيدات فردية؛ ‎«poly-L-lysine‏ =( تلك مع مقحمات ‎Je)‏ سبيل المثال» ‎psoralen cacridine‏ إلخ)؛ تلك المحتوية على مواد كلابية (على سبيل المثال؛ فلزات؛ فلزات نشطة ‎boron (beled)‏ فلزات مؤكسدة؛ إلخ)؛ تلك المحتوية على ‎alkylators 5‏ تلك مع توصيلات معدلة (على سبيل المثال أحماض نووية ‎«alpha anomeric‏ &(¢ بالإضافة إلى أشكال غير معدلة لعديد النيكلوتيد (النيكلوتيدات). ‎(Lila)‏ قد تستبدل أي من
مجموعات ‎hydroxyl‏ الموجودة عادة في مواد ‎Sul‏ على سبيل المثال؛ بواسطة مجموعات 010801006 مجموعات فوسفات»؛ محمية بواسطة مجموعات حماية قياسية؛ أو منشطة لتحضير توصيلات إضافية لنيكلوتيدات إضافية؛ أو قد تتقارن مع دعامات صلبة. ‎OH‏ الطرفي ”5 و37 قد يكون ‎phosphorylated‏ مستبدل مع ‎amines‏ أو أجزاء نصفية لمجموعة تغطية عضوية من 1 إلى 5320 كريون. قد تشتق ‎hydroxyls‏ أخرى لمجموعات حماية قياسية. قد تحتوي عديد النيكلوتيدات أيضا على أشكال مماثلة من مواد السكر ‎ribose‏ أو ‎deoxyribose‏ المعروفة عامة في ‎«(yl‏ متضمنة؛ على سبيل ‎2’-fluoro- «2’-O-allyl «2’-O-methyl- «Jill‏ أو ‎«2’-azido-ribose‏ ‏مواد سكر ‎ccarbocyclic‏ مواد سكر أروماتية ‎alpha‏ أو ‎cbeta‏ مواد سكر ‎Jie (epimeric) 4 pan)‏ ‎xyloses ¢arabinose‏ أو ‎lyxoses‏ مواد ‎¢pyranose Sus‏ مواد ‎«sedoheptuloses <furanose Sis‏ مماثلات غير دائرية ومماثلات ‎nucleoside‏ غير قاعدية ‎.methyl riboside Jie‏ قد تستبدل واحدة أو أكثر من توصيلات ‎phosphodiester‏ بواسطة مجموعة اتصال بديلة. مجموعات الاتصال البديلة تلك تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ تجسيدات ‎Cus‏ يستبدل الفوسفات مع ‎«P(O)S(“thioate”)‏ ‎POR «(O)NR: (“amidate”) P(S)S (“dithioate”)‏ ل«وروم ‎CO‏ ا ‎CH,‏ ‎«(“formacetal”)‏ التي فيها كل © أو 18 يكون على حدة ‎H‏ أو ‎alkyl‏ مستبدل أو غير مستبدل 5 )20-1 ذرة كريون) يحتوي اختياريا على توصيلة (0-) ‎«cycloalkyl «alkenyl «aryl cether‏ ‎cycloalkenyl‏ أو الزإكلدته. لا تحتاج كل التوصيلات في عديد النيكلوتيد إلى التماثل. ينطبق
الوصف السابق على كل عددي النيكلوتيدات المشار إليها هناء متضمنة ‎RNA‏ وذ17. المصطلحات "عديد ببتيد ‎“oligopeptide” «'(polypeptide)‏ "ببتيد ‎"(peptide)‏ و'بروتين ‎(protein)‏ كما هي مستخدمة هنا تشير إلى سلاسل من الأحماض الأمينية ‎sb‏ طول؛ بصورة 0 مفضلة؛ القصيرة نسبيا ‎Ae)‏ سبيل المثال؛ 100-10 حمض أميني). قد تكون السلسلة خطية أو متفرعة؛ قد تشمل أحماض أمينية معدلة؛ و/أو قد تقطعها أحماض غير أمينية. تتضمن المصطلحات أيضا سلسلة حمض أميني تم تعديلها بصورة طبيعية أو بالتدخل؛ على سبيل المثال؛ تشكيل رابطة كبريتيد ‎«phosphorylation ¢acetylation ¢lipidation ¢glycosylation (A‏ أو أي معالجة أو تعديل آخرء مثل التقارن مع مكون معلم. يدخل أيضا ضمن التعريف؛ على سبيل 5 المثال عديد ببتيدات تحتوي على مماثل واحد أو أكثر لحمض أميني (متضمناء على سبيل المثال؛ أحماض أمينية غير طبيعية؛ إلخ)؛ بالإضافة إلى تعديلات أخرى معروفة في الفن. يفهم أن عديد
الببتيدات قد توجد كسلاسل فردية أو سلاسل متحدة. قد يشار إلى الأحماض الأمينية هنا سواء برموزها المكونة من ثلاثة حروف المعروفة شيوعا أو برموزها المكونة من حرف واحد المقترحة بواسطة ‎.JUPAC-IUB Biochemical‏ المصطلحات "حمض أميني ‎"(amino acid)‏ و"حمض أميني طبيعي ‎(natural amino‏ ‎acid) 5‏ كما هي مستخدمة هنا تشير إلى ‎«tyrosine «phenylalanine «glutamine carginine‏ ‎«lysine «tryptophan‏ عصتهجاي ‎c¢alanine‏ عصتفتاقتط» ‎¢glutamic acid «proline «serine‏ ‎isoleucine asparagine ¢leucine ¢<methionine «cysteine «¢threonine «aspartic acid‏ ‎.valine 4‏ المصطلح "مشتق حمض أميني ‎WS "(amino acid derivative)‏ هو مستخدم هنا يشير إلى 0 حمض أميني له استبدالات أو تعديلات بارتباط تساهمي لحمض أميني أصلي على سبيل المثال؛ بواسطة الألكلة؛ ‎¢glycosylation‏ صمتتدانجاءعة» ‎«phosphorylation‏ إلخ. يوجد أيضا ضمن تعريف 'مشتق ‎(derivative)‏ على سبيل ‎(Jl‏ مماثل واحد أو أكثر لحمض أميني مع توصيلات مستبدلة؛ بالإضافة غلى تعديلات اخرى معروفة في الفن. المصطلح ‎BU‏ 286000" كما هو مستخدم هنا يشير إلى بناء قادر على توصيل؛ وبصورة مفضلة إظهار؛ واحد أو أكثر من الجينات أو الترتيبات محل الدراسة في خلية عائل. أمثلة التواقل تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ نواقل فيروسية»؛ نواقل إظهار ‎DNA‏ أو ‎RNA‏ مجردة؛ بلازميد؛ ‎cosmid‏ أو نواقل عاثية؛ نواقل إظهار ‎DNA‏ أو ‎RNA‏ تصاحبها عوامل تكثيف كاتيونية؛ نواقل إظهار ‎DNA‏ أو ‎RNA‏ مكبسلة في أجسام ليبيد؛ وخلايا حقيقية النواة» متلا ‎IA‏ منتجة. المصطلح "النسبة المتوية لتماثل الترتيب ‎"(percent sequence identity)‏ كما هو مستخدم 0 هنا يشير إلى درجة التشابه بين ترتيبين. في سياق ترتيبات الحمض النووي؛ يعني أن المتخلفات في ترتيبين تكون متشابهة عند الاصطفاف للتقابل الأقصى. قد يكون طول مقارنة تماثل الترتيب بطول وامتداد حوالي 9 نيكلوتيدات على الأقل؛ ‎sale‏ حوالي 18 نيكلوتيد على الأقل؛ عادة أكثر حوالي 24 نيكلوتيد على ‎(J‏ نموذجيا حوالي 28 نيكلوتيد على الأقل» بصورة نموذجية أكثر حوالي 32 نيكلوتيد على الأقل؛ ويفضل حوالي 36؛ 48 نيكلوتيد أو أكثر على الأقل. هناك عدد 5 .من اللوغاريتمات المختلفة المعروفة في الفن التي يمكن استخدامها لقياس تماثل ترتيب النيكلوتيد. على سبيل المثال» يمكن مقارنة ترتيبات عديد النيكلوتيدات باستخدام ‎Bestfit 5 Gap (FASTA‏
التي تكون برامج في 10.0 ‎Genetics Computer Group «Wisconsin Package Version‏ ‎«Wisconsin.
FASTA «Madison «(GCG)‏ التي تتضمن؛ على سبيل المثال؛ البرامج ‎FASTA2‏ ‎(FASTA3‏ توفر اصطفافات ونسبة مئوية لتماثل الترتيب لمناطق أفضل تراكب بين ترتيبات
الاستعلام والبحث: ‎Pearson, Methods Enzymol. 183:63-98 (1990); Pearson, Methods Mol.
Biol. 132:185- 5‏ ‎Pearson, Methods Enzymol. 266:227-258 (1996); Pearson, J.
Mol.
Biol.‏ ;)2000( 219 ;)1998( 276:71-84 المندمجة هنا كمرج. مالم يحدد خلاف هذاء تستخدم معايير مفترضة لبرنامج محدد أو لوغاريتم محدد. على سبيل المثال» يمكن تحديد النسبة المئوية لتمائل الترتيب بين ترتيبات الحمض النووي
0 باستخدام ‎FASTA‏ بمعاييره المفترضة ‎ana)‏ الكلمة 6 وعامل ‎NOPAM‏ لمصفوفة التسجيل) أو باستخدام ‎Gap‏ بمعاييره المفترضة كما هو متوافر في 6.1 ‎«GCG Version‏ المندمج هنا كمرجع.
‎slay)‏ إلى ترتيب نيكلوتيد تتضمن مكمله مالم يحدد خلاف هذا. هكذاء الإشارة إلى حمض نووي له ترتيب محدد يجب فهم تضمنه جديلته التكميلية؛ مع ترتيبه التكميلي. في سياق ترتيبات الحمض الأميني؛ يعني تشارك ترتيبي حمض أميني؛ عند الاصطفاف
‏5 بصورة مُلى» مثلا بواسطة البرامج ‎GAP‏ أو 38571711 باستخدام أوزان فجوة مفترضة كما هو وارد مع البرامج؛ بنسبة 770 775 أو 780 على الأقل ‎lal‏ الترتيب؛ بصورة مفضلة تماثل ترتيب بنسبة 790 على الأقل أو 795 على الأقل؛ وبفضل أكثر تمثل ترتيب بنسبة 797 798 أو 799 على الأقل. في بعض ترتيبات الحمض الأميني المتشابهة جوهرياء تختلف مواضع المادة المتخلفة غير المتماثلة بواسطة استبدالات حمض أميني تحفظية.
‏20 عديد الببتيدات المتشابهة جوهريا تتضمن ‎Load‏ أشكال متباينة مستبدلة تحفظيا فيها يستبدل واحد أو أكثر من المتخلفات تحفظيا مع متخلف مشابه وظيفيا. أمثلة الاستبدالات التحفظية تتضمن استبدال متخلف غير قطبي واحد (كاره للماء) مثلا ‎leucine «valine isoleucine‏ أو ‎methionine‏ مع متخلف آخر؛ استبدال متخلف واحد قطبي (محب للماء) مع متخلف آخر مثلا بين ‎arginine‏ وعصنتوجالء بين ‎casparagine g glutamine‏ بين ‎glycine‏ وعصنت؟؛ استبدال متخلف
‏25 قاعدي ‎arginine «lysine (ie alg‏ أو ‎histidine‏ مع متخلف آخر؛ أو استبدال متخلف حمضي واحد؛ ‎aspartic acid Jie‏ أو ‎glutamic acid‏ مع متخلف ‎CAT‏
‏دلالة إضافية على تماثل بروتينين جوهريا هو تشاركهما في بناء ثلاثي الأبعاد إجمالاء أو
يكونا مكافئات وظيفية بيولوجية. المصطلح "نشاط سام للخلايا ‎"(cytotoxic activity)‏ كما هو مستخدم هنا يشير إلى ‎Ji‏ ‏خلية؛ تأثير مثبت للخلايا أو مضاد للانقسام يخض جسم مضادء ‎ADC‏ أو أيض داخل الخلية لأجل ‎ADC‏ المذكور. قد يظهر النشاط السام للخلايا كالقيمة ‎ACs‏ تكون التركيز (الجزيئي أو الكتلة) لكل حجم وحدة الذي عنده تبقى نصف الخلايا على قيد الحياة. المصطلح "اتصال ‎(contacting)‏ كما هو مستخدم هنا يشير إلى وجود جسم مضاد أو قسم ارتباط مولد مضاد منه من الاختراع الحالي و0084 مستهدف؛ أو إبيتوب من ذلك؛ معا بأسلوب حيث يستطيع الجسم المضاد خلق النشاط الحيوي لأجل 07+084. قد يتم هذا "الاتصال" "في المعمل”؛ أي؛ في أنبوب اختبار؛ طبق زجاجي مسطح؛ إلخ. في أنبوب ‎«lial‏ قد يتضمن 0 الاتصال فقط جسم مضاد أول قسم ارتباط مولد مضاد منه و0084 أو إبيتوب من ذلك أو قد يتضمن خلايا كاملة. قد تحفظ الخلايا أو تنمو في أطباق مزرعة خلية وتتصل مع أجسام مضادة أو أقسام ارتباط مولد مضاد من ذلك في تلك البيئة. في هذا السياق؛ يمكن تحديد قدرة جسم مضاد محدد أو قسم ارتباط مولد مضاد منه على إحداث اضطراب يتعلق مع ‎«CXCR4‏ أي ؛ 50 الجسم ‎cola)‏ قبل محاولة استخدام الجسم المضاد في الجسم ‎All‏ مع كائنات متعضية حية أكثر 5 تعقيدا. لخلايا خارج الكائن المتعضي؛ توجد طرق ‎Bade‏ ومعروفة جيدا في الفن للمهرة في ‎All‏ ‏لتوصيل 076084 مع الأجسام المضاد أو شدف ارتباط مولد مضاد منها. في تجسيد آخرء يتولد مقدار كبير من الفعالية بواسطة وظيفة مستجيب. وظائف مستجيب مناعي التي اتضحت مشاركتها في السمية الخلوية التي يتسبب فيها بصورة غير مباشرة جسم مضاد المتضمنة لكن بدون تحديد سمية خلوية تتسبب فيها بصورة غير مباشرة خلية بالاعتماد على جسم مضاد (4000)؛ بلعمة 0 تتسبب فيها بصورة غير مباشرة خلية بالاعتماد على جسم مضاد ‎(antibody-dependent cell-‏ ‎(ADCP) mediated phagocytosis)‏ _وسمية خلوية تتسبب فيها بصورة غير مباشرة خلية بالاعتماد على مكمل ‎(CDC)‏ ‏المصطلح 'ملحق يحتوي على ‎(acyl donor glutamine- acyl gil glutamine‏ ‎WS "(glutamine tag) glutamine aly "containing tag)‏ هو مستخدم هنا يشير إلى عديد 5 ببتيد أو بروتين يحتوي على واحد أو أكثر من متخلف (متخلفات) 610 التي تعمل كمستقبل ‎transglutaminase amine‏ انظر؛ على سبيل المثال؛ الطلب الدولي رقم: 2012059882.
المصطلح 'مادة حاملة مقبولة دوائيا ‎"(pharmaceutically acceptable carrier)‏ و'مادة
مسوغة مقبولة دوائيا ‎(pharmaceutical acceptable excipient)‏ كما هو مستخدم هنا يشير إلى
أي ‎sale‏ التي؛ عندما تتحد مع مقوم ‎mews cali‏ باحتفاظ المقوم بالنشاط الحيوي وتكون غير متفاعلة مع جهاز مناعة الكائن. الأمثلة تتضمن أي وكل المذيبات؛ أوساط التشتيت؛ الاغلفة؛
العوامل المضادة للبكتيريا والمضادة للفطريات»؛ عوامل متساوبة التواتر وعوامل تأخير الامتصاص؛ والمواد المشابهة لها المتوافقة فسيولوجيا. المواد الحاملة الدوائية القياسية تتضمن لكن بدون تحديد محلول ملحي مثبت الأس الهيدروجيني بفوسفات؛ ‎cole‏ مستحلبات ‎Jie‏ مستحلب زبت/ ‎cole‏ وأنواع متنوعة من عوامل الترطيب. مواد التخفيف المفضلة لإعطاء هباء جوي أو للإعطاء عن غير الطريق المعوي هي محلول ملح مثبت الأس الهيدروجيني بفوسفات ‎(phosphate buffered saline)‏
‎(PBS) 0‏ أو محلول ملح طبيعي (70.9). تصاغ التركيبات المشتملة على المواد الحاملة هذه بطرق تقليدية معروفة جيدا؛ انظر» على سبيل المثال: ‎Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A.
Gennaro, ed., Mack Publishing‏ ‎Co., Easton, PA, 1990; and Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Ed.‏
‎Mack Publishing, 2005.
‏5 بصورة مفضلة؛ تكون المادة الحاملة مناسبة للإعطاء في الوريد؛ في العضل»؛ تحت الجلدء؛ عن غير الطريق المعوي؛ في العمود الفقري أو عبر الجلد (على سبيل المثال؛ بالحقن أو التشريب). اعتمادا على طريقة الإعطاء؛ قد يغلف المركب النشط (على سبيل المثال؛ جسم مضاد أحادي النسخ؛ شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك؛ متقارن جسم مضاد- عقار) في ‎Bale‏ لحماية المركب من تأثير الأحماض وظروف الطبيعية ‎GAY)‏ التي قد تعمل على إخماد المركب.
‏20 يوفر الاختراع الحالي أيضا تركيبات تشمل؛ أو بطريقة بديلة تتكون ‎el oe‏ 2 3 4 5 0 15؛ 20 جسم مضاد أو أكثر من الاختراع الحالي (تتضمن جزيئات تشمل» أو بطريقة بديلة تتكون ‎(Oe‏ شدف جسم مضاد أو أشكال متباينة من ذلك). قد تشمل تركيبة من الاختراع؛ أو بطريقة بديلة تتكون منء 1؛ 2 3 4 5؛ 10؛ 15؛ 20 ترتيب حمض أميني أو أكثر لواحد أو أكثر من الاجسام المضادة او شدف أو أشكال متباينة من هذا. بطريقة بديلة؛ قد تشتمل تركيبة من
‏5 الاختراع؛ أو بطريقة بديلة تتكون من؛ جزيئات ‎(mes‏ نووي تشفر واحد أو أكثر من الأجسام المضادة من الاختراع.
‎dls ‏هو اي‎ "(CXCR4 associated disorder) CXCR4 ‏المصطلح "اضطراب يصاحبه‎
— 9 3 — حيث تكون الباثولوجيا نتيجة؛ جزئيا على الأقل؛ للإظهار الزائد أو غير الملائم لأجل ‎CXCR4‏ أو وظيفة ‎CXCR4‏ غير الملائمة. أمثلة هذه الاضطرابات تتضمن؛ لكن بدون ‎cant‏ سرطان ‎dala‏ إظهار 0084 زائد عن النسبة الطبيعية» اضطرابات التهابية ومناعية» اضطرابات تحسسية؛ عدوي ‎HIV Sse)‏ =( اضطرابات مناعة ذاتية (على سبيل ‎JE‏ التهاب المفاصل الروماتويدي) 3 اضطرابات تليفية (على سبيل ‎JE‏ رثوية) واضطرابات قلبية وعائية . المصطلح ‎"(cancer) Gla‏ يشير إلى ‎ds‏ أو اضطراب فسيولوجي في كائنات تديية تتميز نموذجيا بنمو خلية غير منتظم. يشير سرطان دموي إلى سرطان الدم متضمناء لكن بدون ‎cas‏ لوكيمياء ورم ليمفاوي وورم نخاعي من ضمن أمراض أخرى. يشير سرطان صلب إلى سرطان نسيج بالجسم بخلاف الدم متضمناء لكن بدون تحديد؛ سرطان المثانة؛ سرطان الثدي 0 سرطان عنق الرحم؛ كارسينوما مشيمائية؛ سرطان ‎(sled‏ سرطان المريء؛ سرطان معدي؛ ورم أرومي دبقيء سرطان الرأس والرقبة؛ سرطان الكلى» سرطان الرئة؛ سرطان فموي؛ سرطان المبيض؛ سرطان البنكرياس؛ سرطان ‎(Bling pall‏ سرطان الجلد؛ سرطان الكبد وكارسينومات كبدية؛ إلخ. المصطلح "مريض ‎(patient)‏ كما هو مستخدم هنا يشير إلى كائن يعاني من اضطراب 5 يصاحبه ‎.CXCR4‏ قد يتضمن المرضى؛ لكن بدون تحديد؛ آدميين؛ كائنات رئيسة غير آدمية (على سبيل المثال القردة)ء ‎(Ola‏ فئران»؛ خنازير ‎Lue‏ خنازير» ماعزء أبقان ‎(Jed‏ كلاب قطط طبور ‎gah‏ داجنة. في تجسيدات مفضلة المرضى الذين يتم إعطائهم جسم مضاد أو متقارن جسم مضاد - عقار من ‎f‏ لاختراع يكونوا أدميين . المصطلحات ‎dus"‏ فعالة ‎"(effective amount)‏ أو "جرعة فعالة ‎"(effective dose)‏ كما 0 هي مستخدمة هنا تشير إلى كمية ‎lie‏ مركب أو تركيبة دوائية ضرورية لتحقيق واحدة أو أكثر من النتائج العلاجية النافعة أو المرغوية. للاستخدام الوقائي» تتضمن النتائج النافعة أو المرغوية التخلص من أو خفض خطورة؛ تقليل حدة؛ أو تأخير بدء الاضطراب» متضمنة الأعراض الكيميائية الحيوية؛ الهيستولوجية و/أو السلوكية للاضطراب» مضاعفاته وأنماطه الظاهرية الباثولوجية المتوسطة الموجودة خلال تطور الاضطراب. للاستخدام العلاجي؛ تتضمن النتائج 5 النافعة أو المرغوية النتائج الإكلينيكية ‎Jie‏ خفض حدوث أو تحسن واحد أو أكثر من أعراض ‎J‏ لاضطراب ‘ القدرة على خفض جرعة المداوات ا لأخرى المطلوية لعلاج ‎J‏ لاضطراب 6 تعزيز تأثير
مداواة أخرى مستخدمة لعلاج الاضطراب و/أو تأخير تقدم الاضطراب. لأغراض الاختراع»؛ تتضمن النتائج الإكلينيكية النافعة أو المرغوبة؛ لكن بدون تحديد؛ واحد أو أكثر مما يلي: خفض انقسام (أو تدمير) خلايا ورمية أو خلايا سرطانية في اضطراب يصاحبه ‎«CXCR4‏ خفض أو تثبيط انبثاث خلايا ورمية في اضطراب يصاحبه 074084؛ تقليص أو خفض حجم ورم يظهر ‎«CXCR4‏ تراجع اضطراب يصاحبه ‎«CXCR4‏ زيادة متوسط العمر المتوقع لفرد مصاب باضطراب يصاحبه ‎(CXCR4‏ خفض الأعراض الناتجة عن اضطراب يصاحبه ‎(CXCR4‏ ‏زيادة جودة الحياة بالنسبة لأشخاص يعانون من اضطراب يصاحبه 076084 ‎Hull‏ على خفض جرعة المداوات الأخرى المطلوية لعلاج اضطراب يصاحبه 676084 بدون تأثير ضار بالصحة؛ تأخير تقدم اضطراب يصاحبه 076084 الشفاء من اضطراب يصاحبه ‎CXCRA‏ و/أو إطالة
0 البقاء على قيد الحياة لمرضى مصابون باضطراب يصاحبه 0)04. مالم يحدد خلاف هذا هناء يجب أن يكون للمصطلحات العلمية والتقنية المستخدمة فيما يتعلق بالاختراع الحالي المعاني المفهومة شيوعا لأصحاب المهارة العادية في الفن. على سبيل ‎(JU‏ المصطلحات ‎Jai (comprises) Jed‏ على ‎(comprising)‏ 'يحتوي على ‎"(containing)‏ 5 4 (ع0”هط"؛ إلخ؛ قد يكون لها المعنى المنسوب إليهم في قانون براءة الاختراع الأمريكي وقد تعني 'يتضمن ‎(includes)‏ 'متضمنا ‎(including)‏ إلخ؛ 'يتكون أساسيا من هه ‎"(consisting essentially‏ أو 'يتكون أساسيا ‎Lgl Lead "(consists essentially)‏ المعنى المنسوب إليهم في قانون براءة الاختراع الأمريكي والمصطلح يكون غير محدود؛ مما يسمح بوجود أكثر مما هو مذكور طالما لم تتغير الخصائص القاعدية أو الجديدة لتلك المواد نتيجة لوجود أكثر
مما هو مذكور من المواد المذكورة؛ لكن تستثنى تجسيدات الفن السابق. إضافياء مالم يتطلب ‎Glad)‏ خلاف ‎da‏ المصطلحات الفردية يجب أن تتضمن صيغة
الجمع والمصطلحات بصيغة الجمع يجب أن تتضمن الصيغة الفردية. الإشارة إلى "حوالي ‎“(about)‏ تتضمن القيمة أو المعيار هنا (وتصف) تجسيدات تتعلق بتلك القيمة أو المعيار بذاته. على سبيل ‎(Jud)‏ الوصف المشير إلى "حوالي ‎"(about X) X‏ يتضمن وصف ‎UXT‏ النطاقات العددية تشتمل الأرقام المحددة للنطاق. عند وصف جوانب أو 5 تجسيدات من الاختراع فيما يتعلق بمجموعة ‎Markush‏ أو تصنيف ‎AT‏ للبدائل؛ يتضمن الاختراع الحالي ليس فقط المجموعة الكاملة المذكورة ككل؛ لكن كل عضو بالمجموعة بصورة فردية ومل
المجموعات الفرعية الممكنة للمجموعة الرئيسية؛ لكن المجموعة الرئيسية ينقصها واحد أو أكثر من أعضاء المجموعة. يتصور الاختراع الحالي أيضا الاستثناء الواضح لواحد أو أكثر لأي من أعضاء المجموعة في الاختراع المحدد. طوال هذه المواصفة وعناصر الحماية؛ كلمة 'يشمل” أو أشكالها المتباينة ‎Jie‏ 'يشتمل على" أو 'مشتملا" سوف يفهم أنها تشتمل ضمنا على عدد صحيح محدد أو مجموعة من الأعداد الصحيحة لكن دون استثناء أس من الأعداد الصحيحة أو الأخرى أو مجموعة الأعداد الصحيحة الأخرى. مالم يتطلب السياق خلاف هذاء يجب أن تتضمن المصطلحات الفردية صيغة الجمع والمصطلحات الجمع يجب أن تتضمن الصيغة الفردية. مالم يحدد خلاف هذاء يكون لكل المصطلحات التقنية والعلمية المستخدمة هنا نفس 0 المعنى المفهوم شيوعا لصاحب المهارة العادية في الفن الذي يخصه الاختراع. في حالة التعارض؛ سوف تحكم سيطرتها المواصفة الحالية؛ متضمنة التعريفات. توصف هنا طرق ومواد ‎Ali‏ على الرغم من إمكانية استخدام الطرق والمواد المشابهة والمكافئة لتلك الموصوفة هنا لممارسة أو لاختبار الاختراع الحالي. المواد؛ الطرق؛ والأمثلة تكون توضيحية فقط ولا يقصد بها التحديد. أجسام مضادة ضد ‎CXCR4‏ وطرق تصنيعها يوفر الاختراع الحالي أجسام مضادة ضد 0760184 أو شدف ارتباط مولد مضاد ترتبط مع 084 آدمي. في هذا القطاع من المواصفة؛ يتم وصف الخواص البنائية والوظيفية للأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ التمثيلية؛ أو شدف ارتباط مولد مضاد من الكشف بالتفصيل. يجب فهم أنه يمكن وصف الأجسام المضادة أو شدف ارتباط مولد مضاد من الكشف اعتمادا على واحد أو أكثر (2» 3 4 5 6 7» 8 9» إلخ) من الخواص البنائية و/أو الوظيفية الموصوفة هنا. خلال هذا 0 القسم من الكشف؛ عند وصف الخواص البنائية أو الوظيفية التي تخص الأجسام المضادة من الكشف؛ يجب فهم أنه يمكن استخدام؛ باستثناء عندما يشير السياق إلى خلاف ذلك بوضوح؛ هذه الخواص البنائية أو الوظيفية بصورة مشابهة لوصف شُدفة ارتباط مولد مضاد من الكشف. يتم توضيح ترتيب نيكلوتيد لأجل ‎CXCR4 cDNA‏ آدمي وترتيب الحمض الأميني المُتوقع لبروتين 676084 الآدمي كتعريف الترتيب أرقام: 104 و105؛ على التوالي (جدول 1). يُشفر 5 جين 06084 الآدمي؛ الذي يكون ‎Luis‏ 1679 نيكلوتيدات في الطول؛ بروتين كامل الطول له وزن جزيئي ‎(aba‏ تقريبا 38.7 كيلودالتون ويكون تقريبا 352 متخلف حمض أميني في الطول.
— 4 2 — ‏ا = وترتيبات عديد ببتيد في‎ CXCR4 ‏يمكن الحصول على وصف إضافي للحمض النووي‎ ‏في‎ Lead ‏على التوالي ؛‎ «GenBank Accession Nos. NM_003467 and NP_003458
Federsppiel, B. et al. Genomics 16(3):707-712 (1993); Herzog, H. et al. DNA Cell Biol. 12(6):465-471 (1993); Jazin, E. E. et al. Regul. Pept 47(3):247-258 (1993); Nomura, H. et al. Int. Immunol. 5(10):1239-1249 (1993); Loetscher, M. et al. J. Biol. Chem. 5 269(1):232-237 (1994); Moriuchi, M. et al. J. Immunol. 159(9):4322-4329 (1997);
Caruz, A. et al. FEBS Lett. 426(2):271-278 (1998); and Wegner, S. A. et al. J. Biol.
Chem. 273(8):4754-4760 (1998). 1 ‏جدول‎ ‎J) ‎5 GenBank ‏تعريف الترتيب‎ | Accession
Nos. ‏الترتيب‎ ‎AACTTCAGTTTGTTGGCTGCGGCAGCAGGTAGCAAAG 104 NM_00346
TGACGCCGAGGGCCTGAGTGCTCCAGTAGCCAC 7.2
CGCATCTGGAGAACCAGCGGTTACCATGGAGGGGAT
CAGTATATACACTTCAGATAACTACACCGAGGAA
ATGGGCTCAGGGGACTATGACTCCATGAAGGAACCC
TGTTTCCGTGAAGAAAATGCTAATTTCAATAAAA
TCTTCCTGCCCACCATCTACTCCATCATCTTCTTAACT
GGCATTGTGGGCAATGGATTGGTCATCCTGGT
CATGGGTTACCAGAAGAAACTGAGAAGCATGACGGA
CAAGTACAGGCTGCACCTGTCAGTGGCCGACCTC
CTCTTTGTCATCACGCTTCCCTTCTGGGCAGTTGATGC
CGTGGCAAACTGGTACTTTGGGAACTTCCTAT
GCAAGGCAGTCCATGTCATCTACACAGTCAACCTCTA
CAGCAGTGTCCTCATCCTGGCCTTCATCAGTCT
GGACCGCTACCTGGCCATCGTCCACGCCACCAACAGT
CAGAGGCCAAGGAAGCTGTTGGCTGAAAAGGTG
GTCTATGTTGGCGTCTGGATCCCTGCCCTCCTGCTGAC
TATTCCCGACTTCATCTTTGCCAACGTCAGTG
AGGCAGATGACAGATATATCTGTGACCGCTTCTACCC
CAATGACTTGTGGGTGGTTGTGTTCCAGTTTCA
GCACATCATGGTTGGCCTTATCCTGCCTGGTATTGTC
ATCCTGTCCTGCTATTGCATTATCATCTCCAAG
CTGTCACACTCCAAGGGCCACCAGAAGCGCAAGGCC
CTCAAGACCACAGTCATCCTCATCCTGGCTTTCT
— 3 4 — ‎TCGCCTGTTGGCTGCCTTACTACATTGGGATCAGCAT‏ ‎CGACTCCTTCATCCTCCTGGAAATCATCAAGCA‏ ‎AGGGTGTGAGTTTGAGAACACTGTGCACAAGTGGATT‏ ‎TCCATCACCGAGGCCCTAGCTTTCTTCCACTGT‏ ‎TGTCTGAACCCCATCCTCTATGCTTTCCTTGGAGCCAA‏ ‎ATTTAAAACCTCTGCCCAGCACGCACTCACCT‏ ‎CTGTGAGCAGAGGGTCCAGCCTCAAGATCCTCTCCAA‏ ‎AGGAAAGCGAGGTGGACATTCATCTGTTTCCAC‏ ‎TGAGTCTGAGTCTTCAAGTTTTCACTCCAGCTAACAC‏ ‎AGATGTAAAAGACTTTTTTTTATACGATAAATA‏ ‎ACTTTTTTTTAAGTTACACATTTTTCAGATATAAAAGA‏ ‎CTGACCAATATTGTACAGTTTTTATTGCTTGT‏ ‎TGGATTTTTGTCTTGTGTTTCTTTAGTTTTTGTGAAGTT‏ ‎TAATTGACTTATTTATATAAATTTTTTTTGT‏ ‎TTCATATTGATGTGTGTCTAGGCAGGACCTGTGGCCA‏ ‎AGTTCTTAGTTGCTGTATGTCTCGTGGTAGGAC‏ ‎TGTAGAAAAGGGAACTGAACATTCCAGAGCGTGTAG‏ ‎TGAATCACGTAAAGCTAGAAATGATCCCCAGCTG‏ ‎TTTATGCATAGATAATCTCTCCATTCCCGTGGAACGTT‏ ‎TTTCCTGTTCTTAAGACGTGATTTTGCTGTAG‏ ‎AAGATGGCACTTATAACCAAAGCCCAAAGTGGTATA‏ ‎GAAATGCTGGTTTTTCAGTTTTCAGGAGTGGGTT‏ ‎GATTTCAGCACCTACAGTGTACAGTCTTGTATTAAGT‏ ‎TGTTAATAAAAGTACATGTTAAACTTAAAAAAA‏ ‎AAAAAAAAAAA‏ ‎MEGISIYTSDNYTEEMGSGDYDSMKEPCFREENANFNKI 105 NP_‏ ‎FLPTTYSHFLTGIVGNGLVILVMGYQKKLRSMTDKYRLH 003458‏ ‎LSVADLLFVITLPFWAVDAVANWYFGNFLCKAVHVIYT‏ ‎VNLYSSVLILAFISLDRYLAIVHATNSQRPRKLLAEKVV‏ ‎YVGVWIPALLLTIPDFIFANVSEADDRYICDRFYPNDLW‏ ‎VVVFQFQHIMVGLILPGIVILSCYCIISKLSHSKGHQKRK‏ ‎ALKTTVILILAFFACWLPY YIGISIDSFILLENIKQGCEFEN‏ ‎TVHKWISITEALAFFHCCLNPILY AFLGAKFKTSAQHAL‏ ‎TSVSRGSSLKILSKGKRGGHSSVSTESESSSFHSS‏ ‏قد يختلف ترتيب 076084 الأدمي كما هو مستخدم هنا عن ‎CXCRA‏ أدمي من تعريف الترتيب رقم: 105 بأن يمتلك؛ على سبيل المثال» طفرات محفوظة أو طفرات في مناطق غير محفوظة 5 ‎CXCRA‏ له جوهريا نفس الوظيفة حيوية مثل ‎CXCR4‏ الآدمي من تعريف الترتيب رقم: 5. على سبيل المثال» يكون لوظيفة حيوية لأجل 06084 آدمي إبيتوب في مجال السيطرة خارج الخلية لأجل 06084 الذي يرتبط مع جسم مضاد من الكشف الحالي أو تكون الوظيفة
الحيوية لأجل ‎CXCR4‏ آدمي هي ارتباط ‎chemokine‏ أو تدخل في العمليات الانبثاثية.
يكون بصفة عامة ترتيب 6084© آدمي محدد على الأقل مطابق 790 في ترتيب الأحماض الأمينية مع 06084 آدمي من تعريف الترتيب رقم: 105 ويحتوي على متخلفات حمض أميني تُحدد ترتيب الحمض الأميني بأنه آدمي عند المقارنة مع ترتيبات حمض أميني 0084 من أجناس أخرى ‎Di)‏ فأري). في حالات معينة؛ يكون 06084 آدمي على الأقل 295 أو حتى على الأقل 796« 797 7298 أو 799 مطابق في ترتيب الحمض الأميني مع ‎CXCR4‏ من تعريف الترتيب رقم: 105. في بعض جوانب الاختراع» لا يعرض ترتيب ‎CXCR4‏ ‏آدمي أكثر من 10 أحماض أمينية مختلفة عن ‎CXCRE‏ من تعريف الترتيب رقم: 105. في جوانب معينة من الاختراع» لا يعرض 0084 الأدمي أكثر من 5؛ أو حتى أكثر من 4؛ 3 2 أو 1 حمض أميني مختلف عن 6084© من تعريف الترتيب رقم: 105. يمكن تحديد النسبة
0 المئوية للتماثل كما هو موصوف هنا. تتميز الأجسام المضادة؛ شدف ارتباط مولد مضاد منهاء ومواد اقتران عقار جسم مضاد من الاختراع بأي خاصية واحد أو أكثر من الخواص التالية: (أ) ترتبط مع 6084*؛ (ب) تُخفض أو خفض تنظيم إظهار البروتين من 084©؛ (ج) تُعالج؛ تمنع؛ تُحسن عرض واحد أو أكثر من اضطراب مُصاحب لإظهار أو لوظيفة 04084 في كائن ‎Nie)‏ سرطان؛ ‎(AML (NHL (Jie‏ ‎(T-ALL «CLL MM 5‏ معوي» ‎(ul)‏ وعنق؛ رئة؛ مبيض» أو سرطان البنكرياس)؛ (د) تُخفض أو ‎Jat‏ نمو ورم أو تطوره في كائن (يعاني من ورم يُظهر 0084)؛ (ه) تُخفض أو تُثبط انبثاث خلايا سرطان تُظهر 60884 في كائن حيث (يعاني من واحد أو أكثر من ‎LA‏ سرطان تُظهر ‎§(CXCR4‏ (و) حث تدهور (مثلاء تدهور طويل المدى) لورم يُظهر ‎SCXCR4‏ (ز) بذل ممارسة نشاط سام للخلية في خلايا تُظهر 076084؛ (ح) إخماد أو خفض تنظيم مسار ‎{CXCRA‏ و(ط) 0 كبح تفاعل بيني 6084© مع شركاء ‎bli)‏ خارج الخلية 0084. على سبيل ‎JU‏ يكبح الجسم المضاد؛ شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ ومادة اقتران ‎lie‏ = جسم مضاد من الاختراع وظيفة
.SDF-I ‏تشتمل الأجسام المضادة المفيدة في الاختراع الحالي على أجسام مضادة أحادية النسخ؛‎ ‏إلخ)؛‎ Fc «Fv «F(ab’)2 <Fab’ Fab ix) ‏أجسام مضادة عديدة النسخ؛ شدف جسم مضاد‎ ‏أجسام مضادة خميرية؛ أجسام مضادة ثنائية الخصوصية؛ أجسام مضادة مقترنة بصورة متجانسة؛‎ 5 ‏طفرات من ذلك؛ بروتينات التحام تشمل قسم جسم مضاد (مثلا؛ جسم‎ ((ScFy) ‏سلسلة وحيدة‎ ‏مضاد مجال سيطرة)؛ أجسام مضادة مكتسبة السمة الآدمية؛ وأي هيئة مُعدلة أخرى من جزيء‎ ‏يشمل موقع إدراك مولد مضاد بالخصوصية المطلوية؛ متضمنا أشكال متباينة‎ immunoglobulin ‏من أجسام مضادة؛ أشكال متباينة ترتيب حمض أميني من أجسام مضادة؛ وأجسام‎ glycosylation
مضادة مُعدلة تساهيا. قد تكون الأجسام المضادة فأرية؛ جرذية؛ آدمية؛ أو أي مصدر آخر (متضمنا أجسام مضادة خميرية أو مكتسبة السمة الآدمية). في بعض جوانب الاختراع؛ يكون الجسم المضاد ضد 016084 كما هو موصوف هنا هو جسم مضاد أحادي النسخ. على سبيل المثال؛ يكون الجسم المضاد ضد ‎CXCR4‏ هو جسم مضاد أحادي النسخ مكتسب السمة الآدمية أو جسم مضاد أحادي النسخ خميري. في بعض جوانب الاختراع؛ تتفاعل بصورة عابرة أجسام مضادة من الاختراع الحالي مع 64 من أجناس بخلاف آدمي؛ ‎Jie‏ 06084 من فأرء جرذء كلب؛ هرء أو حيوان رئيسي؛ بالإضافة إلى أشكال مختلفة من ‎CXCR4‏ (مثلاء ‎(glycosylated CXCR4‏ في بعض جوانب الاختراع» فإن الأجسام المضادة التي تخص 076084 قد تخص بالكامل 06084 آدمي ولا تُظهر 0 أجناس أو أنواع متفاعلة بصورة عابرة أخرى. في بعض جوانب الاختراع؛ يكون الجسم المضاد ضد 016084 كما هو موصوف هنا هو جسم مضاد كلبي ؛ أو جسم مضاد سنوري. تكون أجسام مضادة كلبية أو سنورية طبقا للاختراع الحالي لها قادرة على الارتباط مع بروتين 076084 كلب أو بروتين ‎CXCR4‏ هر واحد على الأقل. في أحد الجوانب»؛ يرتبط جسم مضاد أحادي النسخ من الاختراع الحالي مع بروتين ‎CXCR4‏ ‏5 كلب أو بروتين ‎CXCR4‏ هر ويمنع ارتباطه مع عامل-1 مشتق من خلية سدوية ‎(stromal cell-‏ ‎derived factor-1)‏ (5101-1). في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد على منطقة ثابتة مُعدلة؛ على سبيل المثال بدون تحديد؛ منطقة ثابتة لها احتمالية متزايدة على تحريض استجابة مناعية. على سبيل المثال» قد تكون المنطقة الثابتة مُعدلة ليكون لها انجذاب متزايد إلى مستقبل ‎Fo Lala‏ مثلء ‎.Feylll <FcyRIIA «FeyRI 0‏ في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد على منطقة ثابتة معدلة؛ مثلا منطقة ثابتة لها انجذاب متزايد إللى مستقبل ‎Fe Lala‏ آدمي؛ يكون خامل مناعياء؛ أي؛ لها احتمالية منخفضة على تحريض استجابة مناعية. في بعض جوانب الاختراع» تكون المنطقة الثابتة مُعدلة كما هو موصوف في ‎Eur.
J.
Immunol., 29:2613-2624, 1999; PCT Application No.
PCT/GB99/01441; and/or 25‏ ‎UK Patent Application No. 98099518.‏ يكون ‎Fe‏ هو 1801 آدمي» 1502 آدمي» 1503 آدمي؛ أو 1804 آدمي. يكون ‎Fo‏ هو 1202 آدمي يحتوي على الطفرة 83300331 إلى 53305331 ‎((IgG2Aa)‏ حيث يتم ترقيم متخلفات الحمض
الأميني للإشارة إلى ترتبب 1502 النوع البري. 1999 ,29:2613-2624 ‎J.
Immunol.,‏ .507. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد على منطقة ثابتة من +186 تشمل الطفرات التالية ‎(Armour et al., Molecular Immunology 40 585-593, 2003):‏ إلى ‎(TgG4AC) P233V234A235‏ حيث يكون الترقيم بالإشارة إلى 1804 نوع 5 بري. في جوانب أخرى أيضا من الاختراع» يكون ‎Fo‏ هو 1804 آدمي 2233172341235 إلى 5 مع حذف ‎(IgG4Ab)‏ 0236. في جوانب أخرى من ‎hia)‏ يكون ‎Fe‏ هو أي 4 آدمي ‎Fe‏ (04ع1» 6ه04ع1 أو ه04ع1) يحتوي على مفصلة تثبيت طفرة 8228 إلى 0228 ‎et al., Immunology 105, 9-19, 2002)‏ 00:86له). في جانب محدد من الاختراع» يكون ‎Fo‏ هو ‎.aglycosylated Fc‏ في بعض جوانب الاختراع» تكون المنطقة الثابتة ‎aglycosylated‏ بتطفير متخلف إرفاق ‎oligosaccharide‏ (متلا ‎(Asn297‏ و/أو إحاطة متخلفات تكون جزءِ من ترتيب إدراك ‎glycosylation‏ في المنطقة الثابتة. في بعض جوانب الاختراع؛ تكون المنطقة الثابتة ‎glycosylation JaY aglycosylated‏ متصلة مع ‎N‏ إنزيميا. تكون المنطقة الثابتة ‎aglycosylated‏ ‏لأجل ‎glycosylation‏ متصلة مع ‎N‏ إنزيميا أو بإظهار في خلية عائل ناقصة ‎glycosylation‏ ‏15 إحدى طرق تحديد انجذاب ارتباط الأجسام المضادة إلى 7084© هي قياس انجذاب ارتباط شدف ‎Fab‏ أحادية الوظيفية للجسم المضاد. للحصول على شدف ‎Fab‏ أحادية الوظيفة؛ يمكن أن ينشق جسم مضاد (على سبيل المثال» ‎(IgG‏ مع ‎papain‏ أو يظهر تخليقيا. يمكن تحديد انجذاب شدفة ‎Fab‏ 016084 للجسم المضاد بواسطة رنين بلازمون سطح (نظام رنين بلازمون سطح ‎(Piscataway ~~ NJ <INC «Biacore™ ¢(SPR) Biacore™3000™‏ مزود مع رقاقات حساس ‎streptavidin‏ مثبتة مسبقا ‎(SA)‏ أو ‎Fe‏ ضد فأر أو ‎Fe‏ ضد آدمي باستخدام مثتبت أس هيدروجيني تشغيل ‎HBS-EP‏ )0.01 جزيئي جرامي ‎(HEPES‏ أس هيدروجيني 7.4 0.15 ‎«NaCl‏ 3 مللي جزيئي جرامي ‎(EDTA‏ 70.005 حجم/ حجم منشط سطح ‎(P20‏ يمكن تغليف ‎Biotinylated WGA‏ على الرقاقة ‎SA‏ لتسهيل التقاط جسيمات شحمية تحتوي على بروتينات ‎.CXCR4‏ يتم حقن سلسلة تخفيف (عامل تخفيف 3 أضعاف؛ له 5 أعضاء مع تركيز أقصى 10 5 أو 30 نانو جزيئي جرامي) من ‎Fab‏ بتركيز منخفض إلى مرتفع (مع زمن ترابط 3 دقائق لكل تركيز) لإجراء تحليل حركي للبيانات باستخدام طريقة 'معايرة حركية ‎(kinetic titration)‏ كما هو موصوف في ‎Karlsson, et al., (Karlsson, R., Katsamba, P.
S., Nordin, H., Pol, E. & Myszka, 10. G.‏
تحليل سلسلة معايرة حركية باستخدام حساسات حيوية انجذاب. 136-147 ,349 ‎Anal.
Biochem.‏ (2006). لأجل بعض دورات التحليل يتم حقن مثبت أس هيدروجيني خلال الجسيمات الملتقطة بدلا من ‎Fab‏ لتوفير دورات فارغة للأغراض المرجعية المزدوجة (تتم المرجعية المزدوجة كما هو موصوف في ‎Myszka et al.), (Myszka, 10. G.
Improving biosensor analysis.
J.
Mol.
Recognit. 12, 5‏ .)1999( 279-284 تتحدد تركيزات البروتينات ‎Fab‏ بواسطة ‎ELISA‏ و/أو ترحيل كهربي ‎SDS-PAGE‏ ‏باستخدام ‎Fab‏ بتركيز معروف (كما تحدد بأي تحليل حمض أميني) كمقياس. نحصل على معدلات الارتباط الحركية ‎(kon) (Kinetic association rates)‏ ومعدلات التفكك ‎(dissociation‏ ‎rates) 0‏ .»ل بصورة متزامنة بإعداد البيانات عالميا مع نموذج ارتباط ‎Langmuir‏ 1:1 ‎(Karlsson, R.
Roos, 11. Fagerstam, L.
Petersson, 3. (1994). Methods Enzymology 6‏ )99-110 باستخدام البرنامج ‎.BlAevaluation‏ تُحسب قيم ثابت التفكك المتوازن ‎Kofifkon Jie (Kp)‏ يكون هذا البروتوكول مناسب للاستخدام في تحديد انجذاب ارتباط جسم مضاد إلى أي ‎(CXCR4‏ ‏5 متضمنا ‎CXCR4‏ آدمي؛ ‎CXCR4‏ من كائن ثديي آخر (مثل ‎CXCR4‏ فأر؛ ‎CXCR4‏ جرذ؛ ‎CXCR4‏ كلب أو 6084© حيوان رئيسي)؛ بالإضافة إلى أشكال مختلفة من 04084 (مثلا ‎(glycosylated CXCR4‏ يتم بصفة عامة قياس انجذاب ارتباط جسم مضاد عند 25*مثوية؛ لكن ‎Lad‏ يقاس عند 37"مئوية. في بعض جوانب الاختراع؛ يريط جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد ‎CXCR4 de‏ 0 له 1001 أقل من 10000 ميكروجرام/ ملليلتر. في جوانب محددة من الاختراع؛ يكون لجسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد ‎die‏ يريط 60184©؛ ‎MFI‏ أقل من 6000 ميكروجرام/ ملليلتر. في جوانب محددة من الاختراع» يكون لجسم ‎alias‏ أو شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد منه؛ يريط ‎(CXCR4‏ ‎MFI‏ أقل من 5000 ميكروجرام/ ملليلتر. في جوانب محددة من الاختراع» في بعض جوانب الاختراع» يكون لجسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يريط ‎MFI «CXCR4‏ في نطاق من 2000 ميكروجرام/ ملليلتر إلى 5000 ميكروجرام/ ملليلتر. كما هو مستخدم هناء يشير ‎“MED”‏ إلى متوسط شدة الاستشعاع أو وسط شدة الاستشعاع. في بعض جوانب الاختراع؛ يكون لجسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يريط ‎EC50 «CXCR4‏ أقل من ‎M‏ 3.008-09. في بعض جوانب الاختراع؛ يكون لجسم مضاد أو شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد منه؛ يريط ‎EC50 «CXCR4‏ في نطاق من حوالي ‎1.00E-09 M‏ إلى حوالي
‎M‏ 3.008-09. على سبيل المثال؛ يكون لجسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد ‎die‏ يريط ‎EC50 «CXCR4‏ بمقدار ‎M‏ 2.008-09. في بعض جوانب الاختراع؛ يثبط جسم مضاد أو شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد منه؛ يريط ‎«CXCR4‏ تدفق كالسيوم يحثه 5017-1. على سبيل المثال؛ يُثبط جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ تدفق كالسيوم يحثه ‎«SDF-1 alpha‏ مع 16505 للتثبيط في نطاق من حوالي 1 تانوجزيئي جرامي إلى 50 نانوجزيئي جرامي. في أحد الجوانب؛ يُثبط جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ تدفق كالسيوم يحثه ‎alpha‏ 5017-1؛ مع 10504 للتثبيط أقل من 30 نانوجزيئي جرامي. في أحد الجوانب؛ يُثبط جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ تدفق كالسيوم يحثه ‎<SDF-1 alpha‏ مع و1050 للتثبيط أقل من 2 نانوجزيئي جرامي.
في بعض جوانب الاختراع؛ يُخفض جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ بصورة ملحوظة عدد ‎AML LA‏ في نماذج خلية ‎AML‏ على سبيل المثال» ينخفض بصورة ملحوظة عدد من أعداد خلية آدمية في حيوانات مُعالجة مع جسم مضاد ضد 686 076084. ‎(la)‏ يرتفع بصورة ملحوظة بقاء حيوانات مُعالجة مع جسم مضاد ضد 076084 من الاختراع ‎Mall‏ على قيد الحياة.
في بعض الجوانب؛ فإن أجسام مضادة من الاختراع الحالي تُزيد زمن البقاء على قيد الحياة وتُخفض حمل الورم في خلايا ليمفاوية غير ‎Hodgkin‏ نظامية فأر | ‎(Non-Hodgkin's‏ ‎(NHL) lymphoma)‏ ونماذج خلية لوكيميا نشوانية ‎(AML) (acute myeloid leukemia) sala‏ في أحد الجوانب؛ فإن أجسام مضادة من الاختراع الحالي تُزيد البقاء على قيد الحياة في نموذج ورم لوكيميا ليمفاوي مزمن نظامي فأري ‎(mouse systemic chronic lymphocytic leukemia)‏
‎(CLL) 0‏ في أحد الجوانب؛ فإن أجسام مضادة من الاختراع الحالي ‎dash‏ نمو ورم .11111 في الجسم الحي. في بعض الجوانب؛ فإن أجسام مضادة من الاختراع الحالي تُزيد زمن البقاء على قيد الحياة وتُخفض حمل الورم في نموذج ورم نقومي متعدد نظامي فأري ‎(mouse systemic multiple‏ ‎-(MM) myeloma)‏
‏يمكن إنتاج أجسام مضادة من الاختراع باستخدام تقنيات معروفة في الفن؛ مثلا؛ تقنيات
‏5 تخليق؛ تقنيات عرض عاثية؛ تقنيات تخليقية أو اتحادات من هذه التقنيات أو تقنيات أخرى معروفة بسهولة في الفن؛ انظر؛ على سبيل المثال؛
‎Jayasena, S.D., Clin.
Chem., 45: 1628-50 (1999) and Fellouse, F.A., et al, J.
Mol.
Biol., 373(4):924-40 (2007).
— 9 4 — يمكن صنع الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ أو شدف ارتباط ‎alge‏ مضاد منهاء كما هو موصوف هنا بأي طريقة معروفة في الفن. على سبيل ‎(JU‏ لأجل إنتاج خطوط خلية ورم هجين» تكون طريقة وجدول التحصين الحيوان العائل بصفة عامة في البقاء مع تقنيات تقليدية ومرسخة لإنتاج وإثارة جسم مضاد؛ كما هو موصوف إضافيا هنا. تقنيات عامة لإنتاج أجسام مضادة آدمي وفأر تكون معروفة في الفن و/أو موصوفة هنا . من المتوقع أي كائن حى تديى متضمناً آدميين أو ‎wa‏ إنتا ج جسم مضاد منه يمكن معالجته ليعمل كأساس لإنتاج خطوط خلية ورم هجين وآدمية ثدية؛ متضمنة الإنسان. نموذجياء ‎il‏ الحيوان العائل في الصفاق؛ في العضل؛ عن طريق الفم؛ تحت الجلد؛ في الأخمص؛ و/أو في الجلد بكمية من جين مناعي؛ متضمن كما هو موصوف هنا. يمكن تحضير أورام هجينة من ‎WA‏ ورم نخاعي مخلدة وليمفاوية باستخدام تقنية التهجين للخلية الجسدية العامة من ‎Kohler, B. and Milstein, C., Nature 256:495-497 (1975) or as modified by Buck, 10. W.,‏ ‎In Vitro, 18:377-381 (1982).‏ لة ‎et‏ ‏يمكن استخدام خطوط ورم نخاعي متاحة؛ تتضمن بدون تحديد ‎X63-Ag8.653‏ وتلك من ‎Salk Institute, Cell Distribution Center, San Diego, Calif., USA, 15‏ في التهجين. بصفة ‎dale‏ ‏تشتمل التقنية على التحام خلايا ورم نخاعي وخلايا ليمفاوية باستخدام جين التحام مثل ‎polyethylene glycol‏ أو بواسطة وسائل كهريائية معروفة لهؤلاء المهرة في الفن. بعد الالتحام؛ تنفصسل الخلايا من وسط ‎f‏ لالتحام وتنمو في وسط نمو انتقائي ¢ مثل وسط ‎hypoxanthine-‏ ‎caminopterin-thymidine (HAT)‏ لإزالة خلايا أصلية غير هجينية. يمكن استخدام أي من 0 الأوساط الموصوفة هناء مدعمة مع أو بدون مصل» لزراعة أورام هجينة تُفرز أجسام مضادة أحادية النسخ. كبديل آخر لتقنية التحام ‎lal)‏ يمكن استخدام خلايا ‎B‏ مخلدة ‎EBV‏ لإنتاج أجسام مضادة أحادية النسخ 076084 للاختراع. تتمدد الأورام الهجينة وتُنسخ فرعياء عند الرغبة؛ وتُختبر المواد الطافية لأجل نشاط مضاد لجين مناعى بواسطة إجراءات اختبار ‎elie‏ تقليدي (مثلاء اختبار مناعى إشعاعى؛ اختبار مناعى إنزيم؛ أو اختبار مناعى استشعاعي) . تشتمل الأورام الهجينة التي يمكن استخدامها كمصدر لأجسام مضادة على كل مشتقات؛ خلايا طليعة من الأورام الهجينة الأصلية التي تُنتج أجسام مضادة أحادية النسخ تخص ‎(CXCR4‏ ‏أو قسم منه. يمكن أن تنمو الأورام الهجينة التي تُنتج تلك الأجسام المضادة في المعمل أو في الجسم الحي باستخدام إجراءات معروفة. يمكن عزل الجسم المضاد أحادي النسخ من وسط المزرعة أو
موائع الجسم» بإجراءات 4:25 ‎immunoglobulin‏ تقليدية ‎Jie‏ ترسيب ‎cammonium sulfate‏ ارتحال كهربي هلام» ديلزة؛ تحليل كروماتوجرافي» وترشيح فائق؛ عند الرغبة. يمكن إزالة التشاط غير المرغوب؛ إذا وجد؛ على سبيل المثال؛ بإجراء تحضير على مواد الامتصاص المصنعة من جين مناعي مرفق مع طور صلب وتصفية أو إطلاق الأجسام المضادة المرغوية من الجين المناعي. يمكن أن ينتج تحصين حيوان عائل مع 06084 آدمي؛ أو شدفة تحتوي على ترتيب الحمض الأميني المستهدف مقترن مع بروتين يكون جيني مناعي في الأنواع المراد إكسابها مناعة؛ مثلا ‎limpet hemocyanin‏ ألبومين ‎thyroglobulin «as‏ بقري ؛ أو متبط ‎trypsin‏ فول الصويا باستخدام عامل ثنائي اشتقاق أو ‎ALS‏ الوظيفية؛ على سبيل المثال») ‎maleimidobenzoyl‏ ‎sulfosuccinimide ester‏ (اققران خلال متخلفات ‎«(cysteine‏
‎N-hydroxysuccinimide 0‏ (خلال متخلفات ‎«succinic anhydride «glutaraldehyde «(lysine‏ ‎«<SOCL‏ أو ‎(RIN=C=NR‏ حيث ‎R‏ و81 هما مجموعات ‎alkyl‏ مختلفة؛ مجموعة من أجسام مضادة ‎lie)‏ أجسام مضادة أحادية النسخ).
‏عند الرغبة؛ يمكن ترتيب الجسم المضاد ضد 076084 (أحادي النسخ أو عديد النسخ) الهام ويمكن بعدئذ نسخ ترتيب عديد نيكلوتيد إلى ناقل من أجل الإظهار أو الانتشار. يمكن
‏5 استبقاء الترتيب المشفر للجسم المضاد الهام في الناقل في خلية عائل ويمكن بعدئذ تمدد خلية العائل وتجميدها للاستخدام في المستقبل. يمكن إجراء إنتاج أجسام مضادة أحادية النسخ مخلقة في مزرعة خلية خلال نسخ جينات جسم مضاد من ‎B WA‏ بطرق معروفة في الفن. انظر؛ مثلا:
‎J.
Immunol.
Methods 329, 112 (2008); U.S.
Pat.
No. 7,314,622.‏ لة ‎Tiller et‏ بصورة بديلة؛ يمكن استخدام ترتيب عديد النيكلوتيد لأجل المعالجة الجينية من أجل
‏0 "إكساب سمة آدمية ‎(humanize)‏ للجسم المضاد أو تحسين انجذاب» أو خواص أخرى للجسم المضاد. على سبيل المثال» يمكن تعديل المنطقة الثابتة وراثيا للتشابه بصورة أكبر مع مناطق ثابتة آدمية لتجنب استجابة مناعية إذا تم استخدام الجسم المضاد في تجارب إكلينيكية ومعالجات في آدميين. يكون من المرغوب معالجة ترتيب الجسم المضاد جينيا للحصول على انجذاب أكبر إلى ‎CXCRA‏ و/أو فعالية أكبر في تثبيط 06084.
‏25 هناك أريع خطوات ‎dale‏ لإكساب جسم مضاد أحادي النسخ السمة الآدمية. هي: (1) تحديد ترتيب النيكلوتيد والحمض الأميني المتوقع لمجالات سيطرة متغيرة ثقيلة وخفيفة لجسم مضاد بادئ؛ (2) تعيين الجسم المضاد مكتسب السمة الآدمية؛ أي؛ تعين منطقة إطار جسم مضاد للإستخدام خلال عملية إكساب السمة الآدمية؛ (3) تقنيات/ طرق إكساب السمة الآدمية الفعلية؛ و(4) نقل حامل الجين من العائل وإظهار الجسم المضاد مكتسب السمة الآدمية. انظرء على
سبيل المثال؛ براءة الاختراع الأمريكية أرقام 4816567؛ 5807715؛ 5866692؛ 6331415؛ ¢5530101 ¢5693761 ¢5693762 ¢5585089 و6180370. تم وصف عدد من جزيئيات جرامية جسم مضاد "'مكتسب السمة الأدمية ‎"(humanized)‏ ‏يشمل موقع ارتباط مولد مضاد مشتق من ‎immunoglobulin‏ غير آدمي؛ ‎Las‏ في ذلك أجسام مضادة خميرية لها مناطق ‎١7‏ قارض معدلة أو قارض و0018 مرتبطة ملتحمة مع مناطق ثابتة آدمية. ‎lanl‏ على سبيل ‎JE‏ ‎Winter et al.
Nature 349:293-299 (1991), Lobuglio et al.
Proc.
Nat.
Acad.
Sci.
USA‏ ‎Shaw et al.
J Immunol. 138:4534-4538 (19870, and Brown et al.‏ ,)1989( 86:4220-4224 ‎Cancer Res. 47:3577-3583 (1987).‏ 0 تصف المراجع الأخرى ‎CDRs‏ قارض مُطعمة في منطقة إطار ‎(FR) (framework region)‏ تدعيم آدمي قبل الالتحام مع منطقة ثابتة لجسم مضاد آدمي ملائمة. انظرء على سبيل ‎(JE‏ ‎Riechmann et al.
Nature 332:323-327 (1988), Verhoeyen et al.
Science 239:1534-1536‏ ‎and Jones et al.
Nature 321:522-525 (1986).‏ ,)1988( يصف مرجع آخر ‎CDRs‏ قارض تُدعمه مناطق إطار قارض معدلة وراثيا مخلقة. ‎ail‏ على 5 سبيل المثال» منشور براءة الاختراع الأوروبية رقم 0519596. نُصمم هذه الجزيئات الجرامية 'مكتسبة السمة الآدمية ‎"(humanized)‏ لتقليل استجابة مناعية غير مرغوية تجاه جزيئات جرامية جسم مضاد ضد = قارض التي تحدد زمن وفعالية التطبيقات العلاجية لهذه الجزبئات في مستقبلين آدميين. على سبيل المثال» يمكن تعديل منطقة ثابتة لجسم مضاد وراثيا بحيث تكون خاملة مناعيا ‎Ole)‏ لا يؤدي إلى تحلل كامل). انظر ‎Die‏ منشور ‎PCT‏ رقم ‎‘PCT/GB99/01441‏ ‏0 مشور براءة الاختراع البربطانية رقم 98099518. توصف طرق أخرى لأجسام مضادة تكتسب السمة الآدمية يمكن أيضا استخدامها في ,19:2471-2476 ‎Daugherty et al., Nucl.
Acids Res.‏ 1991< وفي براءة الاختراع الأمريكية أرقام 6180377؛ 6054297؛ 5997867؛ 5866692؛ 1 ؛ و6350861؛ وفي منشور ‎PCT‏ الدولي رقم 01/27160. تُطبق أيضا المبادئ العامة المتعلقة بالأجسام المضادة المكتسبة السمة الآدمية أعلاه على 5 أجسام مضادة مُهيأه للاستخدام؛ على سبيل ‎JU‏ في كلاب؛ قطط» رئيسيات؛ خيول وبقرات. إضافياء يمكن أن يتحد واحد أو أكثر من جوانب إكساب السمة الآدمية لجسم مضاد موصوف هناء ‎«Dis‏ تطعيم ‎«CDR‏ طفرات إطار وطفرة ‎.CDR‏ ‏في بعض جوانب الاختراع؛ يمكن الحصول على أجسام مضادة آدمية كاملة باستخدام فئران متاحة تجاريا تم تعديلها وراثيا لإظهار بروتينات ‎deal immunoglobulin‏ خاصة. يمكن
أيضا استخدام حيوانات مُعدلة وراثيا معينة لإنتاج استجابة مناعية قوية أكثر أو مرغوبة أكثر (مثلاء أجسام مضادة آدمية ‎(ALS‏ لتوليد أجسام مضادة مكتسبة السمة الآدمية أو آدمية. يتم
الكشف عن طرق للحصول على أجسام مضادة آدمية من فتران مُعدلة وراثيا في ‎Green et at, Nature Genet. 7: 13 (1994), Lonberg et at, Nature 368:856 (1994), and‏ ‎Taylor et at, Int.
Immun. 6:519 (1994). A non-limiting example of such a system is the 5‏ ‎XenoMouse® {e.g., Green et al., J.
Immunol.
Methods 231: 11-23 (1999),‏ مندمجة هنا كمرجع بالكامل؛ من ‎.Abgenix (Fremont, CA)‏ في ‎XenoMouse®‏ وحيوانات مماثلة؛ تكون جينات الجسم المضاد فأر غير نشطة وتستبدل بجينات آدمية وظيفية؛ بينما يظل
الباقي من نظام مناعة الفأر سليما.
10 يتحول ‎XenoMouse®‏ مع 77808 هيئة خط جرثومة (كروموسومات مصطنعة من خميرة) تحتوي على أقسام من مواضع ‎Igkappa‏ و1811 آدمي؛ متضمنا غالبية ترتيبات المنطقة المتغيرة؛ معا مع جينات إضافية وترتيبات تنظيمية. يمكن استخدام مخزون المنطقة المتغيرة الآدمية لتوليد خلايا ‎zh B‏ جسم مضاد؛ التي تُصنع في خلايا هجينة بتقنيات معروفة. إن ‎XenoMouse®‏ ‏مُحصن مع مولد مضاد مستهدف سوف ينتج أجسام مضاد آدمية عن طريق الاستجابة المناعية
الطبيعية؛ التي تُحصد و/أو ثُنتج بتقنيات قياسية مُناقشة أعلاه. تكون تشكيلة من سلالات ‎XenoMouse®‏ متاحة؛ يكون كل منها قادر على إنتاج فئة مختلفة من الجسم المضاد. اتضح أن أجسام مضادة آدمية ناتجة معدلة وراثيا لها إمكانية علاجية؛ مع الاحتفاظ بالخواص الحركية الدوائية لأجسام مضادة آدمية طبيعية
(Green et al., J.
Immunol.
Methods 231: 11-23 (1999)).
يُدرك الممارس الماهر أن التركيبة والطرق المحددة تكون غير محدودة باستخدام نظام ‎XenoMouse®‏ لكن قد تستخدم أي حيوان مُعدل وراثيا تم تعديله جينيا لإنتاج أجسام مضادة آدمية.
في أحد جوانب الاختراع؛ يمكن تحضير جسم مضاد باستخدام جسم مضاد له واحد أو أكثر من الترتيبات ‎VH‏ و/أو ‎VL‏ المعلن عنها كمادة بادئة لتعديل جسم مضاد مُعدل هندسي؛
5 حيث يكون للجسم المضاد المُعدل خواص متباينة من الجسم المضاد البادئ. يمكن تعديل جسم مضاد هندسيا عن طريق تعديل متخلف واحد أو أكثر داخل إحدى المناطق المتغيرة أو كلاهما ‎VH)‏ و/أو ‎«(VL‏ على سبيل المثال داخل منطقة ‎CDR‏ واحدة أو أكثر و/أو داخل منطقة إطار واحدة أو أكثر. بصورة إضافية أو بديلة؛ يمكن تعديل جسم مضاد هندسيا عن طريق تعديل متخلفات داخل المنطقة (المناطق) المتغيرة؛ على سبيل المثال لتعديل وظيفة (وظائف) المستجيب
للجسم المضاد. في جوانب معينة؛ يمكن استخدام تطعيم ‎CDR‏ لتعديل المناطق المتغيرة من الأجسام المضادة هندسيا. تتفاعل أجسام مضادة مع مولدات مضادة مستهدفة بصورة سائدة خلال متخلفات حمض أميني موضوعة في الستة مناطق للتحديد التكميلية لسلسلة خفيفة وثقيلة (م001). لهذا السبب؛ تختلف أكثر ترتيبات الحمض الأميني داخل ‎CDRs‏ بين أجسام مضادة فردية عن ترتيبات خارج ‎(CDRs‏ بسبب أن ترتيبات ‎CDR‏ تكون مسئولة عن أكثر التفاعلات البينية لجسم مضاد- مولد ‎alias‏ يمكن أن تظهر أجسام مضادة مخلقة تُحاكي خواص أجسام مضادة طبيعية الوجود معينة بتشييد نواقل إظهار تتضمن ترتيبات ‎CDR‏ من الجسم المضاد طبيعي الوجود المعين المُطعم على ترتيبات إطار من جسم مضاد مختلف له خواص مختلفة؛ انظر؛ مثلاء ‎Riechmann, L et al., Nature 332 323-327 (1995), Jones, P et al., Nature 32J 522-525‏ ‎Queen, C et al., Proc Natl Acad See U.S.A 86 10029-10033 (1989), U.S.
Patent 10‏ ,)1986( ‎Nos. 5,225,539; 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762; and 6,180,370.‏ يمكن الحصول على ترتيبات الإطار هذه من قاعدة ‎dale DNA lily‏ أو مراجع منشورة تتضمن ترتيبات جين جسم مضاد خط جرثومة على سبيل ‎(JU‏ توجد ترتيبات ‎DNA‏ خط جرثومة لجينات منطقة متغيرة سلسلة خفيفة وثقيلة آدمية في قاعدة بيانات ترتيب خط جرثومة 5 آدمية ‎"VBase"‏ (متاح على الإنترنت في ‎(www mre-cpe cam ac uk/vbase‏ بالإضافة إلى ‎Kabat, E A , et. al. ( 1991 ( Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth‏ ‎Edition, U S.
Department of Health and Human Services, NIH Publication No 91-3242,‏ ‎Tomlinson, IM , et al. (1992) "The Repertoire of Human Germline Vu Sequences‏ ‎Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" Cox,‏ ‎JP Letal., J Mol.
Biol TTL 776-798 (1994) "A Directory of Human Germ-line Vn 20‏ ‎Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Ew.
J.
Immunol 2A 827-836,‏ محتويات كل منها الظاهرة تندمج هنا كمرجع. كمثال آخرء يمكن إيجاد ترتيبات ‎DNA‏ خط الجرثومة لجينات منطقة متغيرة سلسلة خفيفة وثقيلة أدمية في قاعدة بيانات ‎Genbank‏ على سبيل المثال؛ تكون ترتيبات خط جرثومة سلسلة ثقيلة التالية الموجودة في فأر ‎HuMAb 5‏ 11007 متاحة في ‎Genbank accession numbers 1 -69 (NG_0010109, NT_024637 and BC070333), 3-33‏ ‎(NG_0010109 and NT_024637) and 3-7 (NG_0010109 and NT_024637)‏ المرفق. مثال آخرء تكون ترتيبات خط جرثومة سلسلة ثقيلة التالية الموجودة في فأر ‎HCol 2 HuMAb‏ متاحة في
Genbank accession numbers 1 -69 (NG_0010109, NT_024637 and BCO70333), 5-51 (NG_0010109 and NT_024637), 4-34 (NG_0010109 and NT_024637), 3-30 3 (CAJ556644) and 3-23 (AJ406678) ‏لترتيبات خط جرثومة سلسلة خفيفة وثقيلة آدمية هو قاعدة بيانات‎ Load ‏المرفق. مصدر آخر‎
IMGT ‏معدي ومن‎ fr) ‏آدمية متاحة من‎ immunoglobulin ‏حينات‎ 5 ترتيبات إطار مفضلة للاستخدام في أجسام مضادة من هذا الكشف هي تلك التي تكون مشابهة بنائيا لترتيبات الإطار المستخدمة في أجسام مضادة منتقاة من هذا الكشف. يمكن تطعيم ترتيبات ‎«CDR3 4 «CDR2 «CDR1 VH‏ وترتيبات ‎«CDR2 «CDR1 VL‏ و0083؛ على مناطق إطار لها ترتيب مماثل كما هو موجود في ‎immunoglobulin (pall‏ خط الجرثومة الذي يُشتق منه 0 ترتيب الإطار؛ أو يمكن تطعيم ترتيبات ‎CDR‏ على مناطق إطار تحتوي على طفرة واحدة أو أكثر مقارنة مع ترتيبات خط الجرثومة. نوع آخر من تعديل إطار يتضمن تطفير متخلف واحد أو أكثر داخل منطقة الإطارء أو حتى داخل منطقة ‎CDR‏ واحدة أو أكثر» لإزالة إبيتوبات خلية ‎T‏ لتخفيض بذلك المناعة الاحتمالية للجسم المضاد. يشار إلى هذه الطريقة أيضا ‎A‏ مناعة ‎"(deimmunization)‏ وُوصف بتفصيل أكثقر في منشور براءة الاختراع ‎١‏ لأمريكية رقم 20030153043. بصورة إضافة أو بديلة لتعديلات تمت داخل الإطار أو مناطق ‎«CDR‏ يمكن تعديل أجسام مضادة من هذا الكشف هندسيا لتتضمن تعديلات داخل المنطقة ‎(Fe‏ نموذجيا لتغير خاصية وظيفية واحدة أو أكثر للجسم المضاد؛ مثل نصف عمر المصل؛ تثبيت مُكمل؛ ارتباط مستقبل ‎(Fe‏ ‏و/أو سمية خلوية تعتمد على ‎alge‏ مضاد. علاوة على هذاء يكون جسم مضاد من هذا الكشف 0 معدل كيميائيا (مثلاء يمكن إرفاق ‎sha‏ كيميائي واحد أو أكثر مع الجسم المضاد) أو يُعدل لتغيير ‎glycosylation‏ الخاصة ‎can‏ مرة أخرى لتغيير خاصية وظيفة واحدة أو أكثكر للجسم المضاد. ‎Chas‏ كل من هذه التجسيدات بتفصيل إضافي أدناه. يكون ترقيم المتخلفات في المنطقة ‎Fo‏ من مؤشر أوروبي لأجل ‎Kabat‏ و/أو ‎.Chothia‏ على سبيل المثال؛ وجد أنه في حالات معينة يكون من المفيد تطفير متخلفات داخل مناطق الإطار لاستبقاء أو تعزيز قابلية ارتباط مولد مضاد للجسم 5 المضاد (انظرء مثلا براءة الاختراع الأمريكية أرقام 5530101؛ 5585089؛ 5693762). في بعض جوانب الاختراع؛ تُعدل منطقة المفصلة لأجل ‎CHI‏ بحيث يتغير عدد متخلفات ‎cysteine‏ في منطقة المفصلة؛ ‎lie‏ يزداد أو يقل. تُوصف هذه الطريقة إضافيا في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5 باسطة ‎(Bodmer el al‏ يتغير عدد متخلفات ‎cysteine‏ في منطقة المفصلة لأجل ‎«CHI‏ على سبيل ‎(JU‏ تجميع السلاسل الثقيلة والخفيفة أو لزيادة أو تخفيض ثبات الجسم
المضاد. في بعض جوانب الاختراع» تتطفر منطقة المفصلة ‎Fo‏ للجسم المضاد لتخفيض نصف العمر الحيوي للجسم المضاد. بصورة خاصة أكثرء يتم إدخال طفرة حمض أميني واحدة أو أكثر إلى منطقة واجهة بينية لمجال السيطرة 0112-0113 لشدفة المفصلة- ‎Fo‏ بحيث يُعيق الجسم المضاد ارتباط بروتين ‎(SpA) Staphylococeyl A‏ بالنسبة إلى ارتباط ‎SpA‏ مجال سيطرة مفصلة- ‎Fo‏ أصلي تُوصف هذه الطريقة بتفصيل إضافي في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5 بواسطة ‎“Ward et al‏ في بعض جوانب الاختراع؛ يتعدل الجسم المضاد ليزداد نصف عمره الحيوي. تكون طرق متعددة ممكنة. على سبيل المثال» يمكن إدخال طفرة واحدة أو أكثر من الطفرات التالية 12521 ‎(T256F ¢T254S‏ كما هو موصوف في براءة الاختراع الأمريكية 6277375. بصورة بديلة؛ لزيادة 0 نصف العمر الحيوي؛ يمكن تغيير الجسم المضاد داخل المنطقة ‎CHI‏ أو ‎CL‏ ليحتوي إبيتوب ارتباط مستقبل إنقاذ مأخوذ من حلقتين من مجال سيطرة 0112 من منطقة ‎Fe‏ لأجل 180 كما هو موصوف في براءة الاختراع الأمريكية أرقام 5869046 و 6121022 بواسطة ‎Presta el al‏ في بعض جوانب الاختراع» يمكن صنع أجسام مضادة بصورة تخليقية وتظهر باستخدام أي طريقة معروفة في الفن. في بديل ‎SAT‏ يمكن صنع أجسام مضادة بصورة تخليقية بواسطة تقنية 5 عرض عاثية. ‎«phil‏ على سبيل المثال» براءة الاختراع الأمريكية أرقام 5565332؛ 5580717؛ ¢5733743 5462651504 ‎Winter et al., Annu.
Rev.
Immunol. 12:433-455 (1994).‏ بصورة بديلة؛ يمكن استخدام تقنية عرض عاثية ‎(McCafferty et al., Nature 348:552-553 (1990))‏ لإنتاج أجسام مضادة آدمية وشدف جسم مضاد في ‎canal)‏ من مخزونات جين مجال سيطرة متغير ‎(V)‏ 0نا00اع10100000 من مانحين غير محصنين. طبقا لهذه التقنية؛ يتم نسخ جينات مجال سيطرة ‎V‏ لجسم مضاد في إطار إلى جين بروتين غطاء سواء كبير أو صغير من عاثية بكتيرية شعيرية؛ ‎Jie‏ 1013 أو ‎fd‏ وِيُعرض كشدف جسم مضاد وظيفي على سطح الجسيم العاثية. بسبب احتواء جسيم شعيري على نسخة ‎DNA‏ قياسية مفردة من جين العاثية؛ تُنتج أيضا انتقاءات 5 تعتمد على الخواص الوظيفية للجسم المضاد انتقاء لجين يشفر الجسم المضاد يظهر هذه الخواص. لذلك؛ تُحاكي العاثية بعض خواص الخلية 18. يمكن إظهار العاثية بالعديد من الهيئات؛ للمراجعة انظرء مثلاء ‎Johnson, Kevin 3. and Chiswell, David J., Current Opinion in Structural Biology 3:564-‏ .)1993( 571
يمكن استخدام مصادر متعددة لقطع جين ‎V‏ لإظهار العاثية. إن ‎Clackson et al., Nature‏ )1991( 352:624-628؛ يعزل أجسام مضادة ضد 08201008 بصورة مرتبة لتشكيلة متنوعة من مكتبة توافقية عشوائية صغيرة لجينات ‎V‏ مشتقة من طحال فئران محصنة. يمكن تشييد مخزون لجينات > من ‎Gaile‏ آدميين غير محصنين ‎(Sag‏ عزل أجسام مضادة لتشكيلة متنوعة لمولدات مضادة (متضمنا مولدات مضادة بذاتها) جوهريا باتباع التقنيات الموصوفة في ‎Mark et al., J.
Mol.
Biol. 222:581-597 (1991), or Griffith et al., EMBO J. 12: 7125-4‏ .)1993( في استجابة مناعية طبيعية؛ تقوم جينات جسم مضاد بتكديس طفرات بمعدل مرتفع (تطفير فائق بدني). تضفي بعض التغييرات المُدخلة انجذاب مرتفع؛ ويتم أستبدال خلايا ‎B‏ تعرض ‎immunoglobulin 0‏ سطح مرتفع الانجذاب بصورة مفضلة وتختلف خلال تحدي مولد مضاد لاحق. قد تُحاكى هذه العمليات الطبيعية باستخدام التقنية المعروفة ‎Jie‏ "تبديل سلسلة ‎"(chain shuffling)‏ ‎.(Marks et al., Bio/Technol. 10:779-783 )1992((‏ في هذه الطريقة؛ يمكن تحسين انجذاب أجسام مضادة آدمية "أولية ‎(primary)‏ ناتجة بعرض عاثية باستبدال لاحق لجينات المنطقة ‎V‏ ‏لسلسلة خفيفة وثقيلة مع مخزونات المتغيرات طبيعية الوجود (مخزونات) لجينات مجال سيطرة ‎V‏ ‏5 ناتجة من مانحين غير مُحصنة. تسمح هذه التقنية بإنتاج أجسام مضادة وشدف جسم مضاد مع انجذابات في النطاق ‎.pM-nM‏ تم وصف استراتيجية لصنع مخزونات جسم مضاد عاثية كبيرة جدا (أيضا معروفة "لكل المكتبات ‎١‏ لأصلية ‎mother-of-all libraries)‏ عط)) بواسطة
‎Waterhouse et al., Nucl.
Acids Res. 21:2265-2266 (1993).‏ يمكن ‎Lad‏ استخدام تبديل جين لاشتقاق أجسام مضادة آدمية من أجسام مضادة قارض؛ حيث 0 يكين للجسم المضاد الآدمي انجذابيات وخواص مشابهة للجسم المضاد للقارض البادئ. طبقا لهذه الطريقة؛ التي يُشار ‎led)‏ أيضا ‎dell’‏ إبيتوب ‎(epitope imprinting)‏ يتم استبدال الجين لمجال سيطرة ‎V‏ للسلسلة الخفيفة والثقيلة لأجسام مضادة ناتجة لقارض بواسطة تقنية عرض عاثية مع مخزون من جينات مجال سيطرة ‎eal V‏ خلق خميرات آدمية- قارضة. انتقاء مولد مضاد يُنتج عزل مناطق متغيرة آدمية قادرة على تجديد موقع ارتباط مولد مضاد وظيفي؛ أي؛ يتحكم الإبيتوب ‎(dell) 5‏ في اختيار الشريك. عند تكرار العملية من أجل استبدال مجال السيطرة ؟ لقارض المتبقي؛ نحصل على جسم مضاد آدمي (انظر منشور ‎PCT‏ رقم 93/06213 الدولي). على عكس إكساب السمة الآدمية التقليدية لأجسام مضادة لقارض بواسطة تطعيم ‎(CDR‏ توفر هذه
‏التقنية أجسام مضادة آدمية مكملة؛ ليس لها إطار أو متخلفات ‎CDR‏ من أصل قارض.
يمكن صنع أجسام مضادة تخليقيا بواسطة أولا عزل الأجسام المضادة والخلايا التي ‎Zid‏ ‏جسم مضاد من حيوانات عائلة؛ الحصول على ترتيب الجين» واستخدام ترتيب الجين في إظهار الجسم المضاد تخليقيا في ‎WIA‏ عائل ‎WA lie)‏ 0110). طريقة أخرى يمكن استخدامها لإظهار ترتيب الجسم المضاد في نباتات (مثلا؛ تبغ) أو لبن مُعدل وراثيا. تم الكشف عن طرق لإظهار
أجسام مضادة تخليقيا في نباتات أو لبن. ‎lil‏ على سبيل المثال؛ ‎Peeters, et al., Vaccine 19:2756, (2001); Lonberg, N. and 10. Huszar Int.
Rev.
Immunol‏ ‎and Pollock, et al., J Immunol Methods 231:147 (1999).‏ ;)1995( 13:65 تكون طرق لصنع مشتقات من أجسام مضادة»؛ مثلاء مكتسبة السمة الآدمية؛ سلسلة مفردة؛ إلخ معروفة في الفن. يمكن أيضا استخدام تقنيات اختبارات مناعية وتصنيف عد ‎LS‏ تدفق ‎Jie‏ تصنيف خلية منشطة استشعاعي ‎(FACS)‏ لعزل أجسام مضادة تخص 06084.
يمكن ارتباط الأجسام المضادة كما هو موصوف هنا مع العديد من المواد الحاملة المختلفة. يمكن أن تكون المواد الحاملة نشطة و/أو خاملة. أمثلة على مواد حاملة معروفة جيدا تتضمن ‎camylases ¢nylon ¢dextran ¢<polyethylene ¢polystyrene ¢polypropylene‏ زجاج؛
‎celluloses 5‏ طبيعية ومُعدلة؛ ‎.magnetite 5 cagaroses‏ قد تكون طبيعة المادة الحاملة سواء قابلة للذوبان أو غير قابلة للذوبان لأغراض الاختراع. يعرف ههؤلاء المهرة في الفن مواد حاملة مناسبة أخرى لارتباط أجسام مضادة؛ أو يكونوا قادرين على التحقق منهاء باستخدام تجارب روتينية. في بعض جوانب الاختراع؛ تشتمل المادة الحاملة على ‎sia‏ يستهدف ‎.myocardium‏
‏يتم بسهولة ‎Jie‏ وترتيب ‎DNA‏ يشفر الأجسام المضادة أحادية النسخ باستخدام إجراءات
‏0 تقليدية ‎Oli)‏ باستخدام مسبارات ‎oligonucleotide‏ تكون قادرة على ارتباط بصفة خاصة مع جينات تشفر السلاسل الخفيفة والثقيلة للأجسام المضادة أحادية النسخ). تعمل خلايا ورم هجين كمصدر مفضل لهذه ‎(DNA‏ بمجرد العزل» يمكن وضع ‎DNA‏ في نواقل إظهار (مثلا نواقل إظهار مذكور في منشور ‎PCT‏ رقم 87/04462 الدولي)؛ التي ‎adh‏ بعدئذ إلى خلايا عائل مثل خلايا ‎COS WIA (E. coli‏ قردية؛ ‎WIA‏ مبيض هامستر صيني ‎(CHO)‏ أو خلايا ورم نخاعي لا
‏5 تنتج بصورة أخرى بروتين ‎immunoglobulin‏ للحصول على تخليق أجسام مضادة أحادية النسخ في خلايا العائل المخلقة. انظرء ‎Dia‏ منشور ‎PCT‏ رقم 87/04462 الدولي. يمكن أيضا تعديل ‎(DNA‏ على سبيل ‎(JE‏ باستبدال ترتيب التشفير للمناطق الثابتة لسلسلة خفيفة وثقيلة آدمية بدلا من ترتيبات فأرية متجانسة»؛ 1984 ,81:6851 ‎Morrison et al., Proc.
Nat.
Acad.
Sci.‏ أو باقتران تساهمي التكافؤ للترتيب المشفر ‎immunoglobulin‏ مع كل أو جزءٍ من الترتيب المشفر لعديد ببتيد
غير ‎immunoglobulin‏ بهذه الطريقة؛ يمكن تحضير أجسام مضادة "خميرية ‎"(chimeric)‏ أو "هجينة (0:10ا)" لها خصوصية الارتباط للجسم المضاد أحادي النسخ ‎CXCR4‏ هنا. تكون طرق لتحديد خصوصية الارتباط لجسم مضاد ضد 4084 معروفة جيدا لهؤلاء المهرة في الفن. تتوفر طرق عامة؛ على سبيل ‎(Jal‏ بواسطة ‎Mole, “Epitope Mapping,” in METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, VOLUME 5‏ ‎IMMUNOCHEMICAL PROTOCOLS, Manson (ed.), pages 105-116 (The Humana‏ :10 ‎Press, Inc. 1992).‏ يمكن تحديد أو تمييز الأجسام المضادة ضد ‎(CXCR4‏ أو شدف ارتباط ‎alge‏ مضاد منه؛ كما هو موصوف هنا باستخدام طرق معروفة في الفن؛ بينما يتحدد و/أو ‎Gali‏ اختزال مستويات 0 إظهار ‎.CXCR4‏ في بعض جوانب الاختراع؛ يتحدد جسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ بتحضين عامل مرشح مع 06084 ومراقبة ارتباط و/أو اختزال مرفق لمستويات إظهار ‎.CXCR4‏ يمكن إجراء اختبار الارتباط مع عديد ببتيد (ببتيدات) 06084 مُنقاة؛ أو مع خلايا تُظهر بصورة طبيعية؛ أو ناقل حامل جين عائل لإظهار؛ عديد ببتيد (ببتيدات) 084. في أحد الجوانب؛ اختبار الارتباط هو اختبار ارتباط تنافسي؛ حيث يتم تقييم قدرة جسم مضاد مشح على التنافس مع جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ معروف»؛ أو شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد منه؛ لأجل ارتباط 076084. يُجرى الاختبار في هيئات متعددة؛ متضمنا الهيئة ‎‘ELISA‏ ‏بعد التحديد الأولي؛ يمكن إضافيا تأكيد وإعادة تحديد نشاط جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ ‏مرشح؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد ‎die‏ بواسطة اختبارات حيوية؛ معروفة لاختبار الأنشطة الحيوية المستهدفة. بصورة ‎Aly‏ يمكن استخدام اختبارات حيوية لفحص المرشحات مباشرة. يتم 0 وصف بعض الطرق لتحديد وتمييز أجسام مضادة ضد ‎«CXCR4‏ أو شدف ارتباط مولد مضاد منه؛ بالتفصيل في الأمثلة. يمكن تمييز أجسام مضادة ضد 04084؛ أو شدف ارتباط ‎alge‏ مضاد منه؛ باستخدام طرق معروفة جيدا في الفن. على سبيل ‎gaa) (JU)‏ الطرق هي تحديد الإبيتوب الذي يرتبط معه؛ أو 'تخطيط إبيتوب ‎(epitope mapping)‏ هناك العديد من الطرق المعروفة في الفن لتخطيط 5 وتمييز موضع الإبيتويات على البروتينات؛ بما في ذلك إذابة البناء البلوري لمعقد مولد مضاد- جسم مضاد؛ اختبارات تنافس» اختبارات إظهار جزء جين واختبارات تعمتد على ببتيد تخليقي؛ كما هو موصوف؛ على سبيل المثال؛ في الفصل 11 من ‎Harlow and Lane, Using Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor‏ ‎Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1999.‏
في مثال إضافي؛ يمكن استخدام تخطيط إبيتوب لتحديد الترتيب الذي يرتبط معه الجسم المضاد ضد ‎«CXCR4‏ أو شدفة ارتباط ‎alse‏ مضاد منه. يكون تخطيط إبيتوب متاح تجاريا من مصادر متعددة؛ على سبيل المثال؛ ‎Pepscan Systems (Edelhertweg 15, 8219 PH Lelystad, The Netherlands).‏ يكون الإبيتوب هو إبيتوب خطي؛ ‎gl‏ موجود في تمدد فردي لأحماض أمينية؛ أو إبيتوب تهيئي متشكل بتفاعل بيني ثلاثي الأبعاد للأحماض الأمينية التي لا توجد بالضرورة في تمدد فردي. يمكن عزل أو تخليق ‎Oli)‏ تخليقيا) ببتيدات بأطوال متنوعة (مثلاء على الأقل طول أحماض أمينية 6-4) وتستخدم في اختبارات ارتباط مع جسم مضاد ضد ‎«CXCRA‏ أو شدف ارتباط مولد مضاد منه؛ في مثال آخرء يمكن تحديد الإبيتوب الذي يرتبط مع الجسم المضاد ضد 076084؛ أو 0 شدف ارتباط ‎alge‏ مضاد ‎die‏ في فحص نظامي باستخدام ببتيدات متراكبة مشتقة من الترتيب ‎CXCR4‏ وتحديد الارتباط مع الجسم المضاد ضد ‎(CXCR4‏ أو شدف ارتباط مولد مضاد منه؛. طبقا لاختبارات إظهار شدفة الجين» يتجزاً إطار القراءة المفتوح يشفر ‎CXCR4‏ سواء عشوائيا أو ببناءات جينية خاصة وتتحدد تفاعلية الشدف الظاهرة لأجل 076084 مع الجسم المضاد المُراد اختباره. يمكن إنتاج شدف الجين؛ على سبيل المثال؛ بواسطة ‎PCR‏ ثم تُنسخ وتترجم إلى بروتين 5 في المعمل؛ في وجود أحماض أمينية نشطة إشعاعيا. يتحدد بعدئذ ارتباط الجسم المضاد مع شدف ‎CXCR4‏ مُعلمة نشطة إشعاعيا بواسطة ارتحال كهربي هلام وترسيب مناعي. يمكن أيضا تحديد إبيتويات معينة باستخدام مكتبات كبيرة لترتيبات ببتيد عشوائية ظاهرة على سطح جسيمات عاثية (مكتبات عاثية). بصورة بديلة؛ يمكن اختبار مكتبة محددة لتراكب شدف ببتيد من أجل ارتباط مع جسم مضاد الاختبار في اختبارات ارتباط بسيطة. في مثال إضافي؛ يمكن إجراء تطفير مجال 0 سيطرة ارتباط مولد مضاد؛ تجارب مُبادلة مجال سيطرة وتطفير تصفية ‎alanine‏ لتحديد متخلفات مطلوية؛ كافية و/أو ضرورية لارتباط إبيتوب. على سبيل المثال» يمكن إجراء تجارب مُبادلة مجال سيطرة باستخدام 76014 طفري حيث يتم استبدال شدف متعددة من البروتين 64+ (تبادل) مع ترتيبات من ‎CXCRA‏ من أجناس أخرى (مثلاء فأر)؛ أو متعلقة بصورة قريبة؛ لكن بروتين مميز للمولد المضاد ‎iv)‏ 06084). عن طريق اختبار ارتباط الجسم المضاد مع ‎CXCR4‏ ‏5 طفري؛ يمكن اختبار أهمية شدفة ‎CXCR4‏ المعين لارتباط الجسم المضاد. طريقة أخرى أيضا يمكن استخدامها لتمييز جسم مضاد ضد 076084 هي استخدام اختبارات تنافس مع أجسام مضادة أخرى معروفة للارتباط مع نفس مولد المضاد؛ أي؛ شدف متعددة على 076084؛ لتحديد إذا تنافس الجسم المضاد ضد ‎CXCR4‏ مع و/أو ارتبط مع نفس الإبيتوب كالأجسام المضادة الأخرى. تكون اختبارات تنافس معروفة جيدا للماهر في الفن.
في بعض جوانب الاختراع؛ ينافس جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛
يرتبط مع ‎«CXCR4‏ للارتباط مع 040184 مع و/أو يرتبط مع نفس الإبيتوب من 04084. من
بين أجسام مضادة تتنافس للارتباط مع 06084 و/أو ترتبط مع نفس الأبيتوب من ‎CXCR4‏ ‏متضمنا أجسام مضادة تشمل منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة على الأقل ‎(VH)‏ تشمل (أ) ‎VH CDRI1‏
ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 107 113 114 108 109 115؛ 6» 117« 121 و122؛ )2( ‎CDR2‏ 711 ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 63ل 28ل قلل ‏ للل ¢118 19ل 154 123 158 124 1539 125 160 6+ [6اء 127ء 163ء 164ء 165اء 166ء 167ء 168ء 55اء 129ء 156ء £1305 و
‎CDR3 (3)‏ 711 ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 112؛ و120؛ و/أو؛ على
‏0 الأقل منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل (1) 71,0011 ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 4+ 131« 135« 138« 141< 42 143 146< 147 146 149 ¢150 و151؛ )2( ‎CDR2‏ .71 ينتقى من المجموعة المتكونة من 145 132 136 و152؛ و(3) ‎VL CDR3‏ ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 139 133 137؛ 0+ و153.
‏15 في بعض جوان بالاختراع؛ يتنافس جسم مضاد للارتباط مع 076084 مع جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يشمل منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل ثلاثة ‎CDRs‏ المذكور كتعريف الترتيب أرقام: 107 162 و112.
‏في بعض جوانب الاختراع؛ يتنافس جسم مضاد للارتباط مع 076084 مع جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يشمل منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل ثلاخة ‎CDRs‏ ‏0 المذكور كتعريف الترتيب أرقام: 144( 145 و139. في بعض جوانب الاختراع؛ يتنافس جسم مضاد للارتباط مع 076084 مع جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يشمل (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل ثلاثة ‎CDRs‏ ‏المذكورة ‎Jie‏ تعريف الترتيب أرقام: 107( 162 و112؛ و(ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ ‏تشمل ثلاثة ‎CDRs‏ المذكورة كتعريف الترتيب أرقام: 144 145 و139.
‏25 في بعض جوانب الاختراع؛ يتنافس جسم مضاد للارتباط مع 076084 مع جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يشمل (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل 0011 71 ‎VH‏ ‎CDR2‏ و0183 711 من منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 33؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل ‎VL CDR2 «VL CDRI‏ و0083 ‎VL‏ من منطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 73.
في بعض جوانب الاختراع؛ يتنافس جسم مضاد للارتباط مع 076084 مع جسم مضاد أو شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد منه؛ يشمل (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ من تعريف الترتيب رقم: 3؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ من تعريف الترتيب رقم: 73. يمكن استخدام ناقل إظهار للإظهار المباشر لجسم مضاد ضد ‎(CXCR4‏ أو شدف ارتباط مولد مضاد منه؛ يعتاد الماهر في الفن إعطاء نواقل إظهار للحصول على إظهار بروتين خارجي المنشاً في الجسم الحي. انظر؛ مثلاء براءة الاختراع الأمريكية أرقام 6436908؛ 6413942؛ و6376471. إعطاء نواقل إظهار يتضمن إعطاء موضعي أو نظامي؛ بما في ذلك حقن؛ إعطاء بالفم؛ إعطاء بقسطرة أو مسدس جسيم؛ وإعطاء موضعي. في جانب ‎AT‏ من الاختراع؛ يتم إعطاء ناقل الإظهار مباشرة إلى الكتلة العصبية أو الجذع السيمبثاوي؛ أو في الشريان الأووطي؛ أذين 0 القلب؛ البطين؛ أو غشاء القلب. يمكن أيضا استخدام توصيل مستهدف لتركيبات علاجية تحتوي على ناقل إظهار؛ أو عديد نيكلوتيدات جينومية فرعية. تُوصف تقنيات توصيل ‎DNA‏ يتسبب فيه بصورة غير مباشرة مستقبل في؛ على سبيل المثال؛ ‎Trends Biotechnol. 11:202 (1993),; Chiou et al., Gene Therapeutics:‏ لة ‎Findeis et‏ ‎Methods And Applications Of Direct Gene Transfer, J.A.
Wolff, ed., 1994; Wu et al., J. 15‏ ‎Biol.
Chem., 263:621 (1988); Wu et al., J.
Biol.
Chem., 269:542 (1994); Zenke et al.,‏ ‎Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA, 87:3655 (1990); and Wu et al., J.
Biol.
Chem., 266:338‏ .)1991( يتم إعطاء تركيبات علاجية تحتوي على عديد نيكلوتيد في نطاق من حوالي 100 نانوجرام إلى 0 حوالي 200 مجم من ‎DNA‏ للإعطاء الموضوعي في بروتوكول علاج جين. يمكن ‎Lad‏ استخدام نطاقات تركيز حوالي 500 نانوجرام إلى حوالي 50 ‎Jism cane‏ 1 ميكروجرام إلى حوالي 2 مجم؛ حوالي 5 ميكروجرام إلى حوالي 500 ميكروجرام» وحوالي 20 ميكروجرام إلى ‎Mya‏ 100 ميكروجرام من ‎DNA‏ خلال بروتوكول علاج جين. يمكن توصيل عديد ببتيدات وعديد نيكلوتيدات علاجية باستخدام أوساط ناقلة توصيل جين. قد يكون وسط ناقل لتوصيل الجين من مصدر 5 فيروسي أو غير فيروسي؛ انظر بصفة عامة؛ ‎Jolly et al., Cancer Gene Therapy,1:51 (1994); Kimura, Human Gene Therapy, 5:845‏ ‎Connelly et al., Human Gene Therapy, 1:185 (1995),; and Kaplitt, Nature‏ ;)1994( ‎Genetics, 6:148 (1994).‏
يمكن حث إظهار ترتيبات التشفير هذه باستخدام كائن ثديي داخلي المنشاً أو معزازت مغايرة. إظهار ترتيب التشفير قد يكون سواء بنيوي أو منظم. تكون نواقل تعتمد على فيروسي لتوصيل عديد نيكلوتيد مرغوب وإظهار في ‎WIA‏ مرغوبة معروفة جيدا في الفن. أوساط ناقلة تعتمد على فيروسي تمثيلي تتضمن؛ بدون تحديد؛ فيروسات ارتجاعية مخلقة (انظر؛ ‎PCT oie Mie‏ الدولي أرقام 90/07936؛ 94/03622؛ 8 93/25234؛ ¢93/11230 93/10218؟؛ 91/02805؛ براءة الاختراع الأمريكية أرقام 0 و4777127؛ براءة الاختراع البريطانية رقم 2200651؛ ويراءة الاختراع الأوروبية رقم 0345242(« نواقل تعتمد على ‎Dis) alphavirus‏ نواقل فيروس ‎«Sindbis‏ فيروس ‎«(ATCC VR-1247 ¢ATCC VR-67) Semliki forest‏ فيروس ‎Ross River‏ ‎(ATCC VR-1246 (ATCC VR-373) 0‏ وفيروس التهاب الدماغ خيلي فنزويلي ‎{ATCC VR-923)‏ ‎«(ATCC VR-532 ATCC VR 1249 ¢ATCC VR-1250‏ ونواقل فيروس مصاحب مع ‎adeno‏ ‎(AAV)‏ (انظر؛ مثلا؛ منشور ‎PCT‏ الدولي أرقام 94/12649 ¢93/03769 £93/19191 8 95/119834 و95/00655). يمكن أيضا استخدام إعطاء من وصلة ‎DNA‏ إلى فيروسات غدية مقتولة كما هو موصوف في 3:147 ,1992 ‎-Curiel, Hum.
Gene Ther.,‏ يمكن ‎Lad‏ استخدام طرق وأوساط ناقلة لتوصيل غير فيروسي؛ بما في ذلك؛ لكن بدون تحديد؛ ‎DNA‏ مكثف ‎polycationic‏ متصل أو غير متصل مع فيروس غدي مقتول بمفرده (انظر؛ مثلاء )1992( 3:147 ‎DNA ¢(Curiel et al, Hum.
Gene Ther.,‏ متصل مع مركب ترابطي (انظرء مثلاء )1989( 264:16985 ‎¢(Wu, J. et al., Biol.
Chem.,‏ خلايا أوساط ناقلة لتوصيل خلية حقيقية النواة (انظرء ‎lia‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم ¢5814482 منشور ‎PCT‏ الدولي رقم 0 95/07994؛ 96/17072؛ 95/30763؛ و97/42338) وتعادل شحنة نووية أو التحام مع أغشية خلية. يمكن أيضا استخدام ‎DNA‏ مجرد. ‎Cia‏ طرق إدخال ‎DNA‏ مجرد تمثيلية في منشور ‎PCT‏ الدولي رقم 90/11092 وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 5580859. ‎Cash‏ ‎Liposomes‏ يمكن أن تعمل كأوساط ناقل لتوصيل جين في براءة الاختراع الأمريكية رقم 0 منشور ‎PCT‏ الدولي رقم 95/13796؛ 94/23697؛ €91/14445 والطلب ‎TIN‏ ‏5 0524968. وصف طرق إضافية في ‎Proc.
Natl.
Acad.‏ لة ‎Philip et al., Mol.
Cell Biol., 14:2411 (1994) and in Woffendin et‏ ‎Sci., 91:1581 (1994).‏ في بعض جوانب الاختراع؛ يشمل الاختراع تركيبات» متضمنة تركيبات دوائية» تشمل أجسام مضادة موصوفة هنا أو تُصنع بالطرق ولها الخواص الموصوفة هنا. كما هو مستخدم هناء
— 3 6 — تشمل التركيبات جسم مضاد واحد أو أكثر يرتبط مع ‎(CXCRA‏ و/أو عديد نيكلوتيدات واحد أو أكثر يشمل ترتيبات تُشفر واحد أو أكثر من الأجسام المضادة هذه. قد تشمل هذه التركيبات إضافيا مواد مسوغة مناسبة؛ ‎Jie‏ مواد مسوغة مقبولة دوائيا تتضمن مثبتات أس هيدروجينى تكون معروفة جيدا فى الفن . طبقا لذلك؛ يوفر الاختراع أي مما يلي» أو تركيبات (متضمنة تركيبات دوائية) تشمل أي من الترتيبات التالية: جدول 2 تعريف الترتيب الوصف رقم الترتيب ‎HVEVKLVESGGGLVQPGGSLRLSCATSGFTFTD 1 m6B6 VH‏ بروتين ‎YYMSWVRQPPGKALEWLGFIRNKANGYTTEYS‏ ‎ASVKGRFTISRDNSQSILYLQMNTLRAEDSATYY ad‏ ‎CARDLPGFAYWGQGTLVTVSS‏ ‎GAGGTAAAGTTGGTGGAGTCTGGAGGAGGCT 2 m6B6 VH‏ ‎TGGTACAGCCTGGGGGTTCTCTGAGACTCTCC DNA‏ ‎TGTGCAACTTCTGGGTTCACCTTCACTGATTAC‏ ‎TACATGAGTTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGAAA‏ ‎GGCACTTGAGTGGTTGGGTTTTATTAGAAACA‏ ‎AAGCTAATGGTTACACAACAGAGTACAGTGC‏ ‎ATCTGTGAAGGGTCGGTTCACCATCTCCAGAG‏ ‎ATAATTCCCAAAGCATCCTCTATCTTCAAATG‏ ‎AACACCCTGAGAGCTGAGGACAGTGCCACTT‏ ‎ATTACTGTGCAAGAGATCTCCCGGGGTTTGCT‏ ‎TACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACCGTCTC‏ ‎CTCA‏ ‎DIVMSQSPSSLTVSAGEKVTMSCKSSQSLYNSR 3 m6B6 VL‏ بروتين ‎TRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIY WASARESGVP‏ ‎GRFTGSGSGTDFALTISSVQAEDLAVYYCKQSY ad‏ ‎NLRTFGGGTKLEIK‏ ‎GACATAGTTATGTCGCAGTCTCCATCCTCCCT 4 m6B6 VL‏ ‎GACTGTGTCAGCAGGAGAGAAGGTCACTATG DNA‏ ‎AGCTGCAAATCCAGTCAGAGTCTGTACAACAG‏ ‎TAGAACCCGAAAGAACTACTTGGCTTGGTACC‏ ‎AGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCT‏ ‎GATCTACTGGGCATCCGCTAGGGAATCTGGGG‏ ‎TCCCTGGTCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGG‏ ‎ACAGATTTCGCTCTCACCATCAGCAGTGTGCA‏ ‎GGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGCAAGC‏ ‎AATCTTATAATCTTCGGACGTTCGGTGGAGGC‏ ‎ACCAAGCTGGAGATCAAA‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 5 h6B6 VH‏ بروتين ‎MSWVRQAPGKGLEWVGFIRNKANGYTTEYSA‏ ‎SVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYY iad‏
— 6 4 — ‏تعريف الترتيب‎ ‏الوصف رقم الترتيب‎
DLPGFAYWGQGTLVTYSS | ~~
GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT h6B6 VH
GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT DNA
GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT
TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA
AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGAAATA
AAGCGAACGGCTATACCACCGAATATAGCGC
ATCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCG
ATGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATG
AACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTA
TTATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTA
TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCT
CA
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLYNSRT 7 h6B6 VL
RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD -
RESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYN Nad
L RTFGGGTKVEIK
GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT h6B6 VL
AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA DNA
ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTATAACAGC
CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA
GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG
ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT
GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA
CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA
GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA
GTCGTACAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA
CAAAAGTGGAGATCAAA
EIQLQQSGPELVKPGASVKVSCKASGYSFTDYNI m12A11 VH
YWVKQSHGQSLEWIGYIDPYNGGTR YNQKFKG 0
KATLTVDKSSSTAFMHLNSLTSEDSAVYFCART Nha
YGSRYVGAMDYWGQGTSVTVSS
GAAATACAGTTGCAGCAGTCCGGGCCTGAGCT 10 mi2A11 VH
GGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGGTATCCT DNA
GCAAGGCTTCTGGTTACTCATTCACTGACTAT
AATATATACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAC
AGAGCCTTGAGTGGATTGGATATATTGATCCT
TACAATGGTGGGACCAGGTATAACCAGAAGT
TCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTTGACAA
GTCCTCCAGCACAGCCTTCATGCATCTCAACA
GCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTTT
TGTGCAAGAACCTACGGTAGTCGGTACGTTGG
GGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCG
GTCACCGTCTCCTCA
— 5 6 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب ‎DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNG 11 1012811 VL‏ ‎NTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNPASGVPDRE‏ ‏برو ‎SGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYP‏ ‎LTFGAGTKLELK‏ ‎GATATCGTTATGACGCAGGCTGCACCCTCTGT 12 1012811 VL‏ ‎ACCTGTCACTCCTGGAGAGTCAGTATCCATCT DNA‏ ‎CCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTGCATAGT‏ ‎AATGGCAACACTTACTTATATTGGTTCCTGCA‏ ‎GAGGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTAATAT‏ ‎ATCGGATGTCCAACCCTGCCTCAGGAGTCCCA‏ ‎GACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTG‏ ‎CTTTCACACTGAGAATCAGTCGAGTGGAGGCT‏ ‎GAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACA‏ ‎TCTAGAATATCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGA‏ ‎CCAAGCTGGAGCTGAAA‏ ‎QVOLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDY 13 h12A11 VH‏ ‎NIYWVRQATGQGLEWMGYIDPYNGGTRYNOQK »‏ اس | ‎Sims‏ ‎ARTYGSRYVGAMDYWGQGTLVTVSS‏ ‎CAGGTTCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCCGAGG 14 112811 VH‏ ‎TGAAGAAACCAGGCGCCAGCGTGAAAGTGTC DNA‏ ‎CTGCAAGGCGAGTGGATATACCTTCACCGATT‏ ‎ACAATATTTATTGGGTTCGCCAGGCCACCGGG‏ ‎CAGGGCCTGGAGTGGATGGGCTACATTGATCC‏ ‎ATATAACGGTGGCACCCGCTACAACCAGAAG‏ ‎TTTAAAGGCCGCGTGACCATGACCCGCAATAC‏ ‎CTCGATCTCCACCGCCTATATGGAACTGAGCA‏ ‎GCTTACGCTCTGAAGATACGGCCGTGTACTAC‏ ‎TGTGCCCGCACCTACGGGTCTCGCTACGTTGG‏ ‎CGCGATGGATTATTGGGGTCAGGGCACCCTGG‏ ‎TCACCGTCTCCTCA‏ ‎DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNG 15 112811 VL‏ بن ‎NTYLYWYLQKPGQSPQLLIYRMSNPASGVPDR‏ ‏بروسن ‎FSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVY YCMQHLEY‏ ‎PLTFGGGTKVELK‏ ‎GACATCGTGATGACCCAGAGCCCGCTGTCTCT 16 112811 VL‏ ‎GCCAGTGACCCCTGGTGAGCCAGCCAGTATTA DNA‏ ‎GCTGCCGCAGCAGCAAAAGTCTGCTGCACAG‏ ‎CAATGGAAACACCTACCTGTATTGGTATCTGC‏ ‎AGAAACCGGGTCAGTCACCCCAGCTGCTGATC‏ ‎TACCGCATGTCTAACCCGGCCAGCGGCGTCCC‏ ‎TGATCGCTTTAGCGGCAGCGGTTCCGGAACCG‏ ‎ATTTTACCCTGAAGATCTCCCGCGTTGAGGCC‏ ‎GAAGACGTCGGCGTCTACTATTGCATGCAGCA‏ ‎CCTGGAATATCCGCTGACATTCGGTGGCGGTA‏ ‎CCAAAGTGGAACTCAAA‏
— 6 6 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب ‎EVKLVESGGGLVQPGSSLRLSCAASGFTFTDYY 17 m3G10 VH‏ بروتين ‎MSWVRQPPGKALEWLGFIRHKANGYTTEYSTS‏ ‎VKGRFTISRDNSLSILYLQMNTLRPEDSATY YCA had‏ ‎RDLPGFAYWGQGTLVTVSS‏ ‎GAAGTGAAATTGGTGGAGTCTGGAGGAGGCT 18 m3G10 VH‏ ‎TGGTACAGCCTGGGAGTTCTCTGAGACTCTCC DNA‏ ‎TGTGCAGCTTCTGGGTTCACCTTCACTGATTAC‏ ‎TACATGAGCTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGAAA‏ ‎GGCACTTGAGTGGTTGGGTTTTATTAGACACA‏ ‎AGGCTAATGGTTACACAACAGAATACAGTAC‏ ‎ATCTGTGAAGGGTCGGTTCACCATCTCCAGAG‏ ‎ATAATTCCCTAAGCATCCTCTATCTTCAAATG‏ ‎AACACCCTGAGACCTGAGGACAGTGCCACTTA‏ ‎TTACTGTGCAAGAGATCTCCCGGGGTTTGCTT‏ ‎ACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACCGTCTCC‏ ‎TCA‏ ‎DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMTCKSSQSLFNSR 19 m3G10 VL‏ بروتين ‎TRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIY WASARESGVP‏ ‎DRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSF had‏ ‎NLRTFGGGTKLEIK‏ ‎GATATTGTTATGTCGCAGTCGCCATCCTCCCT 20 m3G10 VL‏ ‎GGCTGTGTCAGCAGGAGAGAAGGTCACTATG DNA‏ ‎ACCTGCAAATCCAGTCAGAGTCTGTTCAACAG‏ ‎TAGAACCCGAAAGAACTACTTGGCTTGGTACC‏ ‎AGCAGAAACCCGGGCAGTCTCCTAAACTGCTG‏ ‎ATCTACTGGGCATCCGCTAGGGAATCTGGGGT‏ ‎CCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGA‏ ‎CAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAG‏ ‎GCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGCAAGCA‏ ‎ATCTTTTAATCTTCGGACGTTCGGTGGAGGCA‏ ‎CCAAGCTGGAAATCAAA‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 21 h3G10 VH‏ بروتين ‎MSWVRQAPGKGLEWVGFIRHKANGYTTEYSTS‏ ‎VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC had‏ ‎ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS‏ ‎GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 22 h3G10 VH‏ ‎GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT DNA‏ ‎GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT‏ ‎TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA‏ ‎AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA‏ ‎AAGCGAACGGCTATACCACCGAATATAGCAC‏ ‎ATCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCG‏ ‎ATGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATG‏ ‎AACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTA‏ ‎TTATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTA‏ ‎TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCT‏
— 7 6 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب اه ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 23 h3G10.A57‏ ‎MSWVRQAPGKGLEWYVGFIRHKANFYTTEYSTS VH‏ ‎VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC »‏ برو ‎ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS‏ ‎GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 24 1007‏ ‎GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH‏ ‎GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA‏ ‎TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA‏ ‎AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA‏ ‎AAGCGAACTTTTATACCACCGAATATAGCACA‏ ‎TCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA‏ ‎TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA‏ ‎ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT‏ ‎TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT‏ ‎TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC‏ ‎A‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 25 h3G10.B44‏ ‎MSWVRQAPGKGLEWYVSFIRHKANFYTTEYSTS VH‏ ‎VKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC »‏ بروش ‎AKDLPGFAYWGQGTLVTVSS‏ ‎GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 26 h3G10.B44‏ ‎GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH‏ ‎GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA‏ ‎TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA‏ ‎AGGCCTGGAATGGGTGTCATTCATTCGACATA‏ ‎AAGCGAACTTTTATACCACCGAATATAGCACA‏ ‎TCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA‏ ‎TAATTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGA‏ ‎ACTCCCTGAGGGCGGAAGATACCGCCGTCTAT‏ ‎TATTGTGCCAAGGATCTGCCTGGCTTTGCCTA‏ ‎TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCTT‏ ‎cc‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 27 h3G10.1.7‏ ‎MSWVRQAPGKGLEWYVGFIRHKANKYTTEYSTS VH‏ ‎VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC »‏ بروس ‎ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS‏ ‎GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 28 h3G10.1.7‏ ‎GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH‏ ‎GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA‏ ‎TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA‏ ‎AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA‏ ‎AAGCGAACAAGTATACCACCGAATATAGCAC‏ ‎ATCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCG‏ ‎ATGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATG‏ ‎AACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTA‏
— 8 6 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب ‎TTATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTA‏ ‎TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCT‏ ‎CA‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 29 h3G10.1.60‏ ‎MSWVRQAPGKGLEWVGFIRHKANVYTTEYSTS VH‏ بروتين ‎VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC‏ ‎ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS he‏ ‎GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 30 h3G10.1.60‏ ‎GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH‏ ‎GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA‏ ‎TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA‏ ‎AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA‏ ‎AAGCGAACGTGTATACCACCGAATATAGCAC‏ ‎ATCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCG‏ ‎ATGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATG‏ ‎AACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTA‏ ‎TTATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTA‏ ‎TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCT‏ ‎CA‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 31 h3G10.2.5‏ ‎MSWVRQAPGKGLEWVGFIRHKANIYTTEYSTS VH‏ بروتين ‎VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC‏ ‎ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS TT‏ ‎GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 32 h3G10.2.5‏ ‎GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH‏ ‎GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA‏ ‎TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA‏ ‎AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA‏ ‎AAGCGAACATTTATACCACCGAATATAGCACA‏ ‎TCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA‏ ‎TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA‏ ‎ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT‏ ‎TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT‏ ‎TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC‏ ‎A‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 33 h3G10.1.91‏ ‎MSWVRQAPGKGLEWVGFIRHKANFETTEYSTS VH‏ بروتين ‎VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC‏ ‎ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS TT‏ ‎GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 34 h3G10.1.91‏ ‎GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH‏ ‎GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA‏ ‎TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA‏ ‎AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA‏ ‎AAGCGAACTTTGAGACCACCGAATATAGCAC‏ ‎ATCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCG‏
— 9 6 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب ‎ATGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATG‏ ‎AACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTA‏ ‎TTATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTA‏ ‎TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCT‏ ‎CA‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 35 13G102.37‏ ‎MSWVRQAPGKGLEWYVGFIRHKANFYTREYSTS VH‏ ‎VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC »‏ برو ‎ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS‏ ‎GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 36 h3G102.37‏ ‎GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH‏ ‎GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA‏ ‎TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA‏ ‎AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA‏ ‎AAGCGAACTTTTATACCCGGGAATATAGCACA‏ ‎TCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA‏ ‎TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA‏ ‎ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT‏ ‎TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT‏ ‎TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC‏ ‎A‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 37 h3G10.2.45‏ ‎MSWVRQAPGKGLEWYVGFIRHKANFYTTEYST VH‏ ‎WVKGRETISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVY »‏ بروس ‎YCARDLPGFAYWGQGTLVTVSS‏ ‎GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 38 h3G10.2.45‏ ‎GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH‏ ‎GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA‏ ‎TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA‏ ‎AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA‏ ‎AAGCGAACTTTTATACCACCGGGTATAGCACA‏ ‎TCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA‏ ‎TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA‏ ‎ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT‏ ‎TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT‏ ‎TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC‏ ‎A‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 39 h3G102.54‏ ‎MSWVRQAPGKGLEWYVGFIRHKANFYTTEYSTS VH‏ ‎VRGRFTISRDDSKNSLYLOMNSLKTEDTAVYYC »‏ بروس ‎ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS‏ ‎GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 40 h3G10.2.54‏ ‎GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH‏ ‎GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA‏ ‎TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA‏ ‎AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA‏
— 0 7 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب ‎AAGCGAACTTTTATACCACCGAATATAGCACA‏ ‎TCTGTCCGTGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA‏ ‎TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA‏ ‎ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT‏ ‎TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT‏ ‎TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC‏ ‎A‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 41 h3G10.2.42‏ ‎mean TY‏ ‎VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC »‏ بروش ‎ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS‏ ‎GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 42 h3G102.42‏ ‎GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH‏ ‎GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA‏ ‎TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA‏ ‎AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA‏ ‎AAGTGAACTTTTATACCACCGAATATAGCACA‏ ‎TCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA‏ ‎TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA‏ ‎ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT‏ ‎TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT‏ ‎TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC‏ ‎A‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 13 h3G10.1.33‏ ‎MSWVRQAPGKGLEWYVGFIRHKANFYTTEYSTS VH‏ بروتين ‎VTGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC‏ ‏رو ‎ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS‏ ‎GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 44 00/3‏ ‎GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH‏ ‎GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA‏ ‎TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA‏ ‎AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA‏ ‎AAGCGAACTTTTATACCACCGAATATAGCACA‏ ‎TCTGTCACGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA‏ ‎TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA‏ ‎ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT‏ ‎TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT‏ ‎TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC‏ ‎A‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 145 h3G103.25‏ ‎MSWVRQAPGKGLEWYVGFIRHKANFYTTEYSTS VH‏ ‎DKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC »‏ بروس ‎ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS‏ ‎GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 16 00/5‏ ‎GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH‏ ‎GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA‏
— 1 7 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب ‎TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA‏ ‎AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA‏ ‎AAGCGAACTTTTATACCACCGAATATAGCACA‏ ‎TCTGATAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA‏ ‎TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA‏ ‎ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT‏ ‎TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT‏ ‎TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC‏ ‎A‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSOSLENSRT 47 13010 VL‏ ‎RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD 0‏ تروص ‎RESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFNL‏ ‎RTFGGGTKVEIK‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 48 13010 VL‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA DNA‏ ‎ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC‏ ‎CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLENSRT 49 13G10.2.72‏ ‎RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL‏ بروتين ‎RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVY YCKQSFRL‏ رق ‎RTFGGGTKVEIK‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 50 0) 2‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏ ‎CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSAQSLFNSRT 31 1301011‏ ‎RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL‏ بروتين ‎RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVY YCKQSFRL‏ رق ‎RTFGGGTKVEIK‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 572 1301011‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCGCTCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏
— 2 7 — تعريف الترتيب الوصف رقم الترتيب ‎CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSWSLFNSR 53 h3G10.A18A‏ ‎TRKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVP VL‏ بروتين ‎DRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSF‏ ‎RLRTFGGGTKVEIK he‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 54 h3G10.A18A‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCTCCTGGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏ ‎CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSNSLENSRT 55 h3G10.A19A‏ ‎RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL‏ ‎RFESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKOQSFRL‏ ‎RTFGGGTKVEIK Co.‏
CHIR
GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 56 h3G10.A19A
AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL
ATTGCAAAAGCTCCAATAGCCTGTTTAACAGC DNA
CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA
GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG
ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT
GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA
CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA
GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA
GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA
CAAAAGTGGAGATCAAA
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSOSLENSHT 57 h3G10.A58A
RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARGSGVP VL
DRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSF ‏بروتين‎ ‎RLRTFGGGTKVEIK he
AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL
ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA
٠ 7 3 ٠ ‏تعريف الترتيب‎
الوصف رقم الترتيب ‎CATACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGGAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‏65م .13010 59 ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSRF‏ ‎RKNYLAW YQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL‏ بروتين ‎RESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFRL‏ ‎RTFGGGTKVEIK ad‏ 65م .13010 ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏ ‎CGGTTTCGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSRT 61 h3G10.B12A‏ ‎RKNYLLWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL‏ بروتين ‎RESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFRL‏ ‏رو ‎RTFGGGTKVEIK‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 62 h3G10.B12A‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏ ‎CGGACACGGAAGAATTATCTGCTTTGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSRT 63 h3G10.B13A‏ ‎RKNYLNW YQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL‏ ‎RESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFRL 0"‏ بروس ‎RTFGGGTKVEIK‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 64 h3G10.B13A‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏
— 4 7 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب ‎CGGACACGGAAGAATTATCTGAATTGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSRT 65 130108188‏ ‎RKNYLMWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVP VL‏ بروتين ‎DRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSF‏ ‏رو ‎RLRTFGGGTKVEIK‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 130108188‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏ ‎CGGACACGGAAGAATTATCTGATGTGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSAQSLFNSRT 67 h3G10.A11B‏ ‎RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL‏ ‎RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFNL 0"‏ ‎RTFGGGTKVEIK a‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT h3G10.A11B‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCGCTCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏ ‎CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLA VSLGERATINCKSSWSLFNSR h3G10.A18B‏ ‎TRKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVP VL‏ ‎DRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSF .‏ تروص ‎NLRTFGGGTKVEIK‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 70 h3G10.A18B‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCTCCTGGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏ ‎CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA‏
— 5 7 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSNSLENSRT 71 h3G10.A19B‏ ‎RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL‏ بروتين ‎RFESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKOQSFNL‏ ‎RTFGGGTKVEIK 9‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 72 h3G10.A19B‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCTCCAATAGCCTGTTTAACAGC DNA‏ ‎CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSOSLENSHT 73 h3G10.A58B‏ ‎RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARGSGVP VL‏ بروتين ‎DRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSF‏ ‎NLRTFGGGTKVEIK had‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 74 h3G10.A58B‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏ ‎CATACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGGAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSOSLENSRF 75 h3G10.A65B‏ ‎RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL‏ بروتين ‎RFESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKOQSFNL‏ ‎RTFGGGTKVEIK hat‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 76 h3G10.A65B‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏ ‎CGGTTTCGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏
— 6 7 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSRT 77 h3G10.B12B‏ ‎RKNYLLWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL‏ بروتين ‎RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFNL‏ ‏رو ‎RTFGGGTKVEIK‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 78 h3G10.B12B‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏ ‎CGGACACGGAAGAATTATCTGCTTTGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSRT 79 h3G10.B13B‏ ‎RKNYLNWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL‏ بروتين ‎RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFNL‏ ‏روا ‎RTFGGGTKVEIK‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT h3G10.B13B‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏ ‎CGGACACGGAAGAATTATCTGAATTGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSRT 81 h3G10.B18B‏ ‎RKNYLMWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVP VL‏ ‎DRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSF 0‏ برودين ‎NLRTFGGGTKVEIK‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 82 h3G10.B18B‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏ ‎CGGACACGGAAGAATTATCTGATGTGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏
— 7 7 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSLFNSRT 83 h3G10.2.25‏ ‎RKNYLAW YQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL‏ ‎RESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFRL 0"‏ بروس ‎RTFGGGTKVEIK‏ ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 84 h3G10.2.25‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAGGAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏ ‎CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 85 h3G10.A59‏ ‎MSWVRQAPGKGLEWVGFIRHKANTYTTEYSTS VH‏ ‎VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC 0"‏ ‎ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS had‏ ‎GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT h3G10.A59‏ ‎GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH‏ ‎GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA‏ ‎TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA‏ ‎AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA‏ ‎AAGCGAACACGTATACCACCGAATATAGCAC‏ ‎ATCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCG‏ ‎ATGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATG‏ ‎AACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTA‏ ‎TTATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTA‏ ‎TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCT‏ ‎CA‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 87 >h3G10.A62‏ ‎MSWVRQAPGKGLEWVGFIRHKANLYTTEYSTS VH‏ ‎VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC 0"‏ ‎ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS had‏ ‎GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 88 >h3G10.A62‏ ‎GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH‏ ‎GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA‏ ‎TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA‏ ‎AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA‏ ‎AAGCGAACCTGTATACCACCGAATATAGCAC‏
— 8 7 — تعريف الترتيب الوصف رقم الترتيب ‎ATCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCG‏ ‎ATGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATG‏ ‎AACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTA‏ ‎TTATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTA‏ ‎TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCT‏ ‎CA‏ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 106 h3G10 VH‏ طفرى ‎MSWVRQAPGKGLEWYV‏ ‎Xs X7 XsGRFTISRD 7‏ 7 التاتتيتتتا7 710111 من دده معد ‎XoSKN X10LYLQMNSL X11‏ ‎X13DLPGFAYWGQGTLVTVSS‏ ‎Xj Cua‏ هو 6 أو قي ‎V 8X2‏ أر ‎X3¢A‏ فو ‎K FG‏ تا 1 ‎<L‏ أو 1 بك هو 5 أو 7 يل هو 7 أو ‎Xs R‏ هو ‎W‏ أو 5» ‎X;7‏ هو © أو ‎Xz <V‏ هو ‎TK‏ أو ‎Xo R‏ هو ‎D‏ ‏أو ‎Xio ¢N‏ هو 1 أو 5 11د هو ‎R‏ أو كل ‎A Xi2‏ أو ‎«T‏ و/أو ‎Xi3‏ هو ‎K‏ أو ‎(Kabat) R‏ ‎DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLENSRT 169 13010194‏ ‎RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASARESGVPD VL‏ بروتين ‎RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFN‏ ‎ad‏ 117100011716 ‎GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 134 13010194‏ ‎AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL‏ ‎ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA‏ ‎CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA‏ ‎GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG‏ ‎ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT‏ ‎GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA‏ ‎CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA‏ ‎GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA‏ ‎GTCGTTCAATGATCGCACCTTTGGCGGCGGCA‏ ‎CAAAAGTGGAGATCAAA‏ ‏في جدول 2 الترتيبات الموضوع تحتها خط هي ترتيبات ‎CDR‏ طبقا إلى ‎Kabat‏ ويالخط التخين طبقا إلى ‎.Chothia‏ ‏يوفر الاختراع أيضا أقسام ‎CDR‏ من أجسام مضادة إلى ‎CXCR4‏ (متضمنة مناطق ثابتة ‎(CDR 5 «Kabat CDRs «Chothia‏ يكون تحديد مناطق ‎CDR‏ جيدا في نطاق المهارة في الفن. من المفهوم أنه في بعض جوانب الاختراع» يمكن اتحاد ‎CDRs‏ من ‎Kabat 3 Chothia CDR‏ (يسمى ‎CRs" Lead‏ متحدة ‎"(combined CRs)‏ أو ‎CDRs'‏ ممتدة ‎٠ ('(extended CDRs)‏ في بعض
التجسيدات؛ تكون ‎CDRs‏ هي ‎.Kabat CDRs‏ في تجسيدات أخرى»؛ تكون م0018 هي ‎Chothia‏ ‎.CDRs‏ بصورة أخرى؛ في تجسيدات مع أكثر من واحد ‎«CDR‏ تكون ‎CDRs‏ من أي من ‎«Kabat‏ ‎CDRs «Chothia‏ اتحاد؛ أو اتحادات من ذلك. الجداول 3 و4 توفر أمثلة من ترتيبات ‎CDR‏ ‏المتوفرة هنا. جدول 3 ‎m6B6‏ 5 اإتعريف ‎DLPGFAY | FIRNKANGYTTEYSASV‏ الترتيب رقم: 107) ‎KG‏ (تعريف الترتيب رقم: (تعريف الترتيب رقم: ‎(Kabat) (110 (Kaba)‏ 112( 007 (تعريف ‎RNKANGYT‏ (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 108( رقم: 111) ‎(Chothia)‏ ‎¢(Chothia)‏ ‎GFTFTDYYMS‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 109( (ممتد) ‎DYYMs 6‏ (تعريف ‎DLPGFAY | FIRNKANGYTTEYSASV‏ الترتيب رقم: 107) ‎KG‏ (تعريف الترتيب رقم: (تعريف الترتيب رقم: ‎(Kabat) (110 (Kaba)‏ 112( 007 (تعريف ‎RNKANGYT‏ (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 113) رقم: 111) ‎(Chothia)‏ ‎¢(Chothia)‏ ‎GFTFTDYYMS‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 4 ) (ممتد) ‎DYNITY | 0121‏ (تعريف ‎TYGSRYVGAMD | YIDPYNGGTRYNQKFKG‏ الترتيب رقم: 115) (تعريف الترتيب رقم: 118( ‎Y‏ (تعريف الترتيب ‎¢(Kabat) (Kabat)‏ رقم: 120) ‎GYSFTDY‏ (تعريف 0 ل(تعريف الترتيب الترتيب رقم: 0116 |رقم: 119) ‎(Chothia)‏ ‎¢(Chothia)‏
— 0 8 — ‎GYSFTDYNIY‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 7 (ممتد) ‎TYGSRYVGAMD | YIDPYNGGTRYNQKFKG im) DYNIY | MIZATI‏ تعريف الترتيب رقم: 118 ‎Y‏ (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 115) (تعريف الترتيب رقم ( (تعريف الترتي ‎¢(Kabat‏ قم: 120 ‎¢(Kabat)‏ : ~ ‎GYSFIDY‏ (تسيف | ‎DPYNGG‏ (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 121( رقم: 119( ‎(Chothia)‏ ‎¢(Chothia)‏ ‎GYSFTDYNIY‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 122( (ممتد) ‎DYYMs | 70‏ (تعريف ‎DLPGFAY FIRHKANGYTTEYSTSVK‏ 0 (تعريف الترتيب رقم: الترتيب رقم: 107) (تعريف الترتيب رقم: 154( 112( ‎¢(Kabat) ¢(Kabat)‏ ‎GFTFTDY‏ (تعريف | ‎RHKANGYT‏ (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 108( |رقم: 123( ‎(Chothia)‏ ‎¢(Chothia)‏ ‎GFTFTDYYMS‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 109( (ممتد) ‎DYYMs | 70‏ (تعريف ‎DLPGFAY FIRHKANGYTTEYSTSVK‏ 0 (تعريف الترتيب رقم: الترتيب رقم: 107) (تعريف الترتيب رقم: 154( 112( ‎¢(Kaba) *(Kabat)‏ ‎GFTESDY‏ (تعريف | ‎RHKANGYT‏ (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 113( |رقم: 123( ‎(Chothia)‏ ‎¢(Chothia)‏ ‎GFTFSDYYMS‏
٠ 8 1 ٠ ‏(تعريف الترتيب رقم:‎
DLPGFAY FIRHKANFYTTEYSTSVK DYYMS | h3G10.A5 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ | © eae ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ ١ : ‏تعريف التر تيب‎ (112 ( ‏(تعريف الترتيب رقم‎ ¢(Kabat) (107 ¢(Kabat) . ‏(تعريف‎ GFTFSDY ‏الترتيب‎ Cio jat) RHKANFYT (113 ‏الترتيب رقم:‎ (Chothia) (124 ‏رقم:‎ #(Chothia)
GFTFSDYYMS
‏(تعريف الترتيب رقم:‎
DLPGFAY FIRHKANFYTTEYSTSVK DYYMS | h3G10.B4 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ | © eae ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ | 4 : ‏تعريف التر تيب‎ (112 ( ‏(تعريف الترتيب رقم‎ ¢(Kabat) (107 ¢(Kabat) «a 23) GFTESDY ‏(تعريف الترتيب‎ RHKANFYT ‏الترتيب رقم: 113) (تعريف الترتيد‎
Chothia) (124 ‏قم:‎ ‎( ) = ¢(Chothia)
GFTFSDYYMS
‏(تعريف الترتيب رقم:‎
DLPGFAY FIRHKANKYTTEYSTSVK DYYMS | h3G10.1.7 ‏ا (تعريف الترتيب رقم:‎ Gl ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ : ‏تعريف التر تيب‎ (112 ( ‏(تعريف الترتيب رقم‎ ¢(Kabat) (107 ¢(Kabat) «a 23) GFTESDY ‏(تعريف الترتيب‎ RHKANKYT ‏الترتيب رقم: 113) (تعريف الآ‎
Chothia) (125 ‏قم:‎ ‎( ) = ¢(Chothia)
GFTFSDYYMS
‏(تعريف الترتيب رقم:‎
— 2 8 — ‎DLPGFAY FIRHKANVYTTEYSTSVK DYYMS | h3G10.1.6‏ 0 (تعريف الترتيب رقم: | :160 © | (تعريف الترتيب رقم: تعريف الترت : ‎¢(Kabat) ( 107‏ )2% لترتيب ردم ( 12 0 ‎¢(Kabat)‏ ‎GFTESDY‏ (تعريف ‎RHKANVYT‏ (تعريف الترت الترتيب رقم: 113( (تعريف الترتيب ‎{(Chothia)‏ رقم: 126( ‎(Chothia)‏ ‎YMS‏ تعره ف الترتيب رقم: 114( (ممتد) ‎DLPGFAY FIRHKANIYTTEYSTSVK DYYMS | h3G10.2.5‏ (تعريف الترتيب ‎te)‏ © (تعريف الترتيب رقم؛ تعريف الترت : ‎¢(Kabat) ( 107‏ )2% لترتيب ردم ( 12 0 ‎¢(Kabat)‏ ‎GFTESDY‏ (تعريف الترتيب رقم: 113) 717 (تعريف الترتيب متام رقم: 127( ‎(Chothia)‏ ‎GFTFSDYYMS‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: ‎DLPGFAY FIRHKANFETTEYSTSVK DYYMS | h3G10.1.9‏ : (تعريف الترتيب رقم: ‎1a‏ 167 © | (تعريف الترتيب رقم: تعريف الترت : ‎¢(Kabat) ( 107‏ )2% لترتيب ردم ( 12 0 ‎¢(Kabat)‏ ‎GFTESDY‏ (تعريف الترتيب رقم: 113) ‎RHKANFET‏ (تعريف الترتيب متام رقم: 128( ‎(Chothia)‏ ‎GFTFSDYYMS‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: ‎FIRHKANFYTREYSTSVK h3G10.2.3‏
— 3 8 — 1 (تعريف الترتيب رقم: ‎ae‏ © | (تعريف الترتيب رقم: تعريف الترتيب رقم: ‎(Kabat) (107‏ (تعريف الترتيب رقم 063 درن ‎¢(Kabat)‏ ‎«a 23) GFTESDY‏ ‎RHKANFYT‏ (تعريف الترة الترتيب رقم: 113) (تعريف الترتيب قم: 124( ‎Chothia)‏ ‎¢(Chothia)‏ رقم: 124( ‎(Chothia)‏ ‎GFTESDYYMS‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: ‎DLPGFAY FIRHKANFYTTEYSTWV DYYMS | h3G10.2.4‏ 3 (تعريف الترتيب رقم: ‎KO hse‏ | (تعريف الترتيب رقم: تعريف الترتيب رقم: ‎(Kabat) (107‏ (تعريف الترتيب رقم 064 يرن ‎¢(Kabat)‏ ‎«a 23) GFTESDY‏ ‎RHKANFYT‏ (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 113) (تعريف الترتيد قم: 124( ‎Chothia)‏ ‎¢(Chothia)‏ رقم: 124( ‎(Chothia)‏ ‎GFTESDYYMS‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: ‎DLPGFAY FIRHKANFYTTEYSTSVR DYYMS | 5‏ ‎١ 4‏ (تعريف الترتيب رقم: ا © | (تعريف الترتيب رقم: تعريف الترتيب رقم: ‎(Kabat) (107‏ (تعريف الترتيب رقم 0165 يرن ‎¢(Kabat)‏ ‎«a 23) GFTESDY‏ ‎RHKANFYT‏ (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 113) (تعريف الترتيد قم: 124( ‎Chothia)‏ ‎¢(Chothia)‏ رقم: 124( ‎(Chothia)‏ ‎GFTESDYYMS‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: ‎DLPGFAY | FIRHKVNFYTTEYSTSVK DYYMS | h3G102.4‏ 2 | تعريف الترتيب رقم: ‎Gl‏ (تعريف الترتيب رقم:
— 4 8 — ‎(Kabat) (107‏ (تعريف الترتيب رقم: 166( 112) ‎¢(Kabat)‏ ‎«a 23) GFTESDY‏ الترتيب رقم: 113) ‎RHKVNFYT‏ (تعريف الترتيب ‎¢(Chothia)‏ رقم: 127( ‎(Chothia)‏ ‎GFTFSDYYMS‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: ‎DLPGFAY | FIRHKANFYTTEYSTSVT DYYMS | h3G10.1.3‏ 3 | تعريف الترتيب رقم: ‎Gl‏ 0 لعريف الترتيب رقم؛ تعريف الترتيب رقم: ‎(Kabat) (107‏ (تعريف الترتيب رقم 067 يرن ‎¢(Kabat)‏ ‎«a 23) GFTESDY‏ ‎RHKANFYT‏ (تعريف الترة الترتيب رقم: 113) (تعريف الترتيب قم: 124) ‎Chothia)‏ ‎¢(Chothia)‏ رقم: 124( ( ( ‎GFTFSDYYMS‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: ‎DLPGFAY | FIRHKANFYTTEYSTSDK DYYMS | h3G10.32‏ 3 (تعريف الترتيب رقم: ‎١‏ © 0 لتعريف الترتيب رقم؛ تعريف الترتيب رقم: 107( لتمقطف)؛ (تعريف الترتيب رقم: 168( 112( ‎¢(Kabat)‏ ‎«a 23) GFTESDY‏ ‎RHKANFYT‏ (تعريف الترة الترتيب رقم: 113) (تعريف الترتيب قم: 124) ‎Chothia)‏ ‎¢(Chothia)‏ رقم: 124( ( ( ‎GFTFSDYYMS‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: ‎DLPGFAY | FIRHKANTYTTEYSTSVK DYYMS | h3G10.A5‏ 1 3 | زتعريف الترتيب رقم: ‎Gl‏ 0 لتعريف الترتيب رقم؛ تعريف الترتيب رقم: ‎(Kabat) (107‏ (تعريف الترتيب رقم 055 يرن
‎¢(Kabat)‏ ‎«a 23) GFTESDY‏ الترتيب رقم: 113) ‎RHKANTYT‏ (تعريف الترتيب ‎¢(Chothia)‏ رقم: 129( ‎(Chothia)‏ ‎GFTFSDYYMS‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 4 ) (ممتد) ‎DLPGFAY | FIRHKANLYTTEYSTSVK DYYMS | h3G10.A6‏ ‎2VH‏ | تعريف الترتيب رقم: ‎Ol‏ (تعريف الترتيب رقم: ‎(Kabat) (107‏ (تعريف الترتيب رقم 165 يرن ‎¢(Kabat)‏ ‎«a 23) GFTESDY‏ الترتيب رقم: 113) ‎RHKANLYT‏ (تعريف الترتيب — رقم: 130( ‎(Chothia)‏ ‎GFTFSDYYMS‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: ‎(sie) (114‏ ‎DLPGFAY | FIRHKX2NX3X4TXsEYST DYYMS h3G10‏ ‎fv‏ (تعريف الترتيب رقم: 564780 | (تعريف الترتيب رقم: ‎Kaba (107| 2‏ حيث ‎ASV AX‏ م درن ‎«G‏ ص عل ل 1 ‎<L‏ أو 1؟ بر هو ‎Xs¢Y JE‏ هو ‎JT‏ ؟؛ ‎Xo‏ هو ‎JW‏ 5؛ 57 هو © أو 7؛ و/أو ‎Xz‏ هو ‎TK‏ أو . (تعريف الترتيب رقم: 157) ‎¢(Kabat)‏ ‏جدول 4 ‎KQSYNLRT | WASARES | KSSQSLYNSRTRKNYLA m6B6‏ ‎ER‏ ‏الترتيب رقم: | رقم: 133(
ا ‎KQSYNLRT WASARES | KSSQSLYNSRTRKNYLA h6B6‏ (تعريف الترتيب رقم: 131( ‎cl) Cie) | ye‏ الترتيب رقم: | رقم: 133) 132( ‎MQHLEYPLT | RMSNPAS | RSSKSLLHSNGNTYLY ml2Al11‏ (تعريف الترتيب رقم: 135) (تعريف ‎١|‏ (تعريف الترتيب الترتيب رقم: | رقم: 137( 136( ‎MQHLEYPLT | RMSNPAS | RSSKSLLHSNGNTYLY h12A11‏ (تعريف الترتيب رقم: 135) (تعريف ‎١|‏ (تعريف الترتيب الترتيب رقم: | رقم: 137( 136( ‎KQSENLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLA m3G10‏ (تعريف الترتيب رقم: 138( ‎cl) Cie) | ye‏ الترتيب رقم: | رقم: 139( 132( ‎KQSENLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLA h3G10‏ (تعريف الترتيب رقم: 138( ‎cl) Cie) | ye‏ الترتيب رقم: | رقم: 139( 132( ‎KQSFRLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLA h3G10.2.72‏ (تعريف الترتيب رقم: 138( ‎cl) Cie) | ye‏ الترتيب رقم: | رقم: 140( 132( ‎KQSFRLRT WASARES | KSAQSLENSRTRKNYLA h3G10.A11A‏ (تعريف الترتيب رقم: 141( ‎cl) Cie) | ye‏ الترتيب رقم: | رقم: 140( 132( ‎KQSFRLRT WASARES ١ KSSWSLENSRTRKNYLA h3G10.A18A‏ (تعريف الترتيب رقم: 142( ‎cl) Cie) | ye‏ الترتيب رقم: | رقم: 140( 132(
KQSFRLRT WASARES | KSSNSLENSRTRKNYLA h3G10.A19A cl) Cie) | ye (143 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ (140 ‏الترتيب رقم: | رقم:‎ (132
KQSFRLRT WASARGS ١ KSSQSLENSHTRKNYLA h3G10.A58A cl) Cie) | ye (144 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ (140 ‏الترتيب رقم: | رقم:‎ (145
KQSFRLRT WASARES | KSSQSLENSRFRKNYLA h3G10.A65A cl) Cie) | ye (146 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ (140 ‏الترتيب رقم: | رقم:‎ (132
KQSFRLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLL h3G10.B12A ‏(تعريف الترتيب‎ ١| ‏(تعريف الترتيب رقم: 147) (تعريف‎ (140 ‏الترتيب رقم: | رقم:‎ (132
KQSFRLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLN h3G10.B13A cl) Cie) | ye (148 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ (140 ‏الترتيب رقم: | رقم:‎ (132
KQSFRLRT WASARES | KSSQSLFENSRTRKNYLM h3G10.B18A cl) Cie) | ye (149 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ (140 ‏الترتيب رقم: | رقم:‎ (132
KQSENLRT WASARES | KSAQSLENSRTRKNYLA h3G10.A11B cl) Cie) | ye (141 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ (139 ‏الترتيب رقم: | رقم:‎ (132
KQSENLRT WASARES ١ KSSWSLENSRTRKNYLA h3G10.A18B cl) Cie) | ye (142 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ (139 ‏الترتيب رقم: | رقم:‎ (132
٠ 8 8 ٠ ‏تعريف الترتيب‎ ١! ‏(تعريف الترتيب رقم: 143) (تعريف‎ (139 ‏الترتيب رقم: | رقم:‎ (132
KQSFNLRT WASARGS | KSSQSLENSHTRKNYLA h3G10.A58B ‏تعريف الترتيب‎ ١! ‏(تعريف الترتيب رقم: 144) (تعريف‎ (139 ‏الترتيب رقم: | رقم:‎ (145
KQSFNLRT WASARES | KSSQSLENSRFRKNYLA h3G10.A65B ‏تعريف الترتيب‎ ١! ‏(تعريف الترتيب رقم: 146) (تعريف‎ (139 ‏الترتيب رقم: | رقم:‎ (132
KQSFNLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLL h3G10.B12B ‏تعريف الترتيب‎ ١! ‏(تعريف الترتيب رقم: 147) (تعريف‎ (139 ‏الترتيب رقم: | رقم:‎ (132
KQSFNLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLN h3G10.B13B ‏تعريف الترتيب‎ ١! ‏(تعريف الترتيب رقم: 148) (تعريف‎ (139 ‏الترتيب رقم: | رقم:‎ (132
KQSFNLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLM h3G10.B18B ‏تعريف الترتيب‎ ١! ‏(تعريف الترتيب رقم: 149) (تعريف‎ (139 ‏الترتيب رقم: | رقم:‎ (132
KQSFRLRT WASARES | RSSQSLENSRTRKNYLA h3G10.2.25 ‏تعريف الترتيب‎ ١! ‏(تعريف الترتيب رقم: 150) (تعريف‎ (140 ‏الترتيب رقم: | رقم:‎ (132
KQSF XjLRT | WASAR X1S X2 X3 SLENSX4XsRKNYL ‏طفري‎ h3G10 VL
N ‏هو‎ X| ‏يث‎ X1S Xs ‏هو 5 أو ا حيث هف الى‎ Xo ‏حيث ,36 هو +1 أو 1؛‎ +“ ‏و‎ . . . .G ‏هو 2111 او‎ Xs ¢Q ‏او‎ NW ‏هو‎ X53 ¢A ‏(تعريف الترتيب‎ : : ‏(تعريف‎ | A ‏هو‎ Xeg fF ‏هو 1 أو‎ Xs ‏أو ؛‎ (153 ‏رقم:‎ : (Kabat) | ‏الترتيب رقم؛‎ M INL
‎BEE‏ ‎(Kabat) (Kabat)‏ ‎KQSFNDR WASARES | KSSQSLFNSRTRKNYLA h3G10.L94D‏ (تعريف الترتيب رقم: 138( ‎aa)‏ | (تعريف الترتيب الترتيب رقم: | رقم: 170) 132( في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع جسم مضاد يرتبط مع ‎CXCR4‏ و/أو يتنافس مع الجسم المضاد كما هو موصوف هناء مثل m6B6, 1636, 012811, 112811, m3G10, 13610, h3G10.A57, h3G10.B44, h3G10.1.7, h3G10.1.60, h3G10.2.5, h3G10.1.91, h3G10.2.37, h3G10.2.45, h3G10.2.42, h3G10.1.33, h3G10.3.25, h3G10, h3G10.2.72, h3G10.A11A, h3G10.A18A, 5 h3G10.A19A, h3G10.A58A, h3G10.A65A, and h3G10.B12A, h3G10.B13A, h3G10.B18A, h3G10.A11B, h3G10.A18B, h3G10.A19B, h3G10.A58B, h3G10.A65B, h3G10.B12B, h3G10.B13B, h3G10.B18B, h3G10.2.25, h3G10.A59, h3G10.A62, h3G10.L94D.
في جانب ‎AT‏ ¢ يتنافس الجسم المضاد مع ارتباط ‎CXCR4‏ مع الجسم المضاد ‎m6B6, 1636, 012811, 112811, m3G10, 13610, h3G10.A57, h3G10.B44, h3G10.1.7,‏ ‎h3G10.1.60, h3G10.2.5, h3G10.1.91, h3G10.2.37, h3G10.2.45, h3G10.2.42,‏ ‎h3G10.1.33, h3G10.3.25, h3G10, h3G10.2.72, h3G10.A11A, h3G10.A18A,‏ ‎h3G10.A19A, h3G10.A58A, h3G10.A65A, and h3G10.B12A, h3G10.B13A,‏ ‎h3G10.B18A, h3G10.A11B, h3G10.A18B, h3G10.A19B, h3G10.A58B, h3G10.A65B, 5‏ ‎h3G10.B12B, h3G10.B13B, h3G10.B18B, h3G10.2.25, h3G10.A59, h3G10.A62,‏ ‎h3G10.L94D.‏ ‏في بعض جوانب الاختراع؛ يتنافس الجسم المضاد مع ارتباط ‎CXCRA‏ مع جسم مضاد من الاختراع الحالي وله انجذاب ارتباط جسم مضاد أحادي التكافؤؤ ‎(Kp)‏ حوالي أي من أو أقل من 0 حوالي أي من 6.5 نانوجزيئي ‎aba‏ 6 نانوجزيئي جرامي»» 5.5 نانوجزيئي جرامي؛ 5 نانوجزيئي ‎(ala‏ 4.5 نانوجزيئي ‎ha‏ 4 نانوجزيئي ‎aba‏ 3.5 نانوجزيئي جرامي؛ 3 نانوجزيئي
‎(ba‏ 2.5 نانوجزيئي ‎aha‏ 2 نانوجزيئي جرامي»؛ 1.5 نانوجزيئي جرامي؛ 1 نانوجزيئي جرامي» 0.5 نانوجزيئي جرامي» أو 0.25 نانوجزيئي جرامي كما هو مُقاس بواسطة رنين بلازمون سطح. في بعض جوانب الاختراع؛ يتنافس الجسم المضاد مع ارتباط ‎CXCR4‏ مع 13010 جسم مضاد وله انجذاب ارتباط جسم مضاد أحادي التكافؤؤ ‎(Kp)‏ حوالي أي من أو أقل من حوالي أي من 30 نانوجزيئي جرامي»» 25 نانوجزيئي جرامي» 22 نانوجزيئي جرامي» 20 نانوجزيئي جرامي؛ 5 نانوجزيئي جرامي» أو 10 نانوجزيئي جرامي. في بعض جوانب؛ يوفر الاختراع أيضا أقسام ‎CDR‏ من أجسام مضادة لأجسام مضادة ضد ‎CXCR4‏ تعتمد على مناطق تلامس ‎.CDR‏ إن مناطق تلامس ‎CDR‏ هي مناطق من جسم مضاد يمنح خصوصية للجسم المضاد لأجل مولد مضاد. بصفة عامة؛ تتضمن مناطق تلامس 0 00# المواضع المتخلفة في المناطق ‎CDRs Vernier‏ التي ثقيد من أجل الحفاظ على ‎oly‏ حلقة سليم للجسم المضاد للارتباط مع مولد ‎alias‏ خاص. ‎phil.‏ مثلاء ‎Makabe et al., J.
Biol.‏ ‎.Chem., 283:1156-1166, 2007‏ يكون تحديد مناطق تلامس ‎CDR‏ جيدا في نطاق المهارة في الفن. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ 5 يرتبط مع مستقبل خميري 4 ‎(CXCRY)‏ على: منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎VH (1) Jedi (VH)‏ 1 ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 107 113 114 108 109 115« 116« 117 121 و122؛ )2( 0182© 711 ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 162« 128« 0ل 111« 118« 119 54 123 158 124 139 125 0+ 126ء 161ء 127ء 163 164ء 165ء 166« 167 168 155 129< 156 1305« 0 و(3) ‎CDR3‏ 711 ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 112؛ و120؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ منطقة تشمل (1) ‎VL CDRI‏ ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 144« 131« 135« 38ل 141 142 143 46ل 147 ‎VL CDR2 (2) ¢1515¢150 <149 «148‏ ينتقى من المجموعة المتكونة من 145؛ 132 ‎VL CDR3 (3)5¢1525¢136‏ ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 139 5 133< 137 ¢140 1535 في أحد الجوانب؛ يشتمل جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يرتبط مع ‎CXCR4‏ ‏على مناطق ‎CDR‏ متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل ترتيب حمض أميني يكون على الأقل 790؛ 2 94 95 296 7297 7298 أو 799 يُطابق تعريف الترتيب أرقام: 107 113؛ 4+ 108#ء 109ء 115« 116« 117ء 121« ¢122 162ء 128« 110« 0118.111 119
154« 123ء 158ء 124ء 159ء 125ء 160ء 126ء 161ء 127ء 163 164 165 166 7؛ 168< 155 129 156 130 112 و120. في أحد الجوانب» يشتمل جسم مضاد أو شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد منه يرتبط مع 7604© على مناطق ‎CDR‏ متغير سلسلة ثقيلة ‎(VL)‏ ‎dads‏ ترتيب حمض أميني يكون على الأقل 790 192 194 795 196 197 198 أو 799 يُطابق تعريف الترتيب أرقام: 144« 131« 135« 38ل 141 142 143 46ل 147
8+؛ 149ء 150ء 15[1اء 145ء 132ء 136ءو152ء 139ء 133ء 137 140 و153. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يرتبط مع ‎CXCR4‏ على: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل مناطق تحديد تكميلية تنتقى من المجموعة المتكونة من (1) ‎CDR‏ 711 يشمل الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب أرقام: 0 107« 113 114ء 108« 109« 115« 116« 117 121 و122؛ )2( ‎VH CDR2‏ يشمل الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب أرقام: 162 128 110 111 18 119« 4جل 123 158« 124 وذ 125 160 126 161 127 163 164 165 166« 167« 168 155 129؛ 156 و130؛ و(3) ‎VH CDR3‏ يشمل الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب أرقام: 112؛ أو 120؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل مناطق 5 تحديد تكميلية تنتقى من المجموعة المتكونة من )1( ‎Jada VL CDRI‏ الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب أرقام: 144« 131 135« 138« 41ل 142 143 146 147 148 149 150 أو 151؛ (2) ‎VL CDR2‏ يشمل الترتيب المذكور ‎Jie‏ تعريف الترتيب أرقام: 145( 132( 6 أو 152؛ و(3) ‎VL CDR3‏ يشمل الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب أرقام: 139؛ 133( 137 140 أو 153. في بعض جوانب الاختراع» يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة 0 ارتباط مولد مضاد منه؛ يرتبط مع ‎CXCR4‏ على: (أ) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل ‎VL 60181 (1)‏ يشمل الترتيب 105707451111577481601171766 حيث ل فو ‎Xz ¢K sR‏ هو ‎S‏ أو ‎X3 ¢A‏ مو ‎Xu ¢Q of NW‏ فو ‎Xs R JH‏ فو 7 ‎ol‏ 1 ر/أر ‎Xs‏ مروف ‎(N‏ ‏أو 14 (تعريف الترتيب أرقام: 151)؛ )2( ‎VL CDR2‏ يشمل الترتيب ‎WASARX:S‏ حيث ‎Xi‏ هو © أو ‎E‏ (تعريف الترتيب أرقام: 152)؛ و(3) ‎VL CDR3‏ يشمل الترتيب ‎KQSFXILRT‏ حيث ‎Xi‏ ‏5 هو ‎R JIN‏ (تعريف الترتيب رقم: 153( ؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل )1( 21 711 يشمل الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب أرقام: 107 108 109 113 أو 4؛ (2) ‎CDR2‏ 711 يشمل الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب رقم: 157 و(3) ‎VH CDR3‏
يشمل الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب رقم: 112.
في جانب آخرء يوفر الاختراع جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يرتبط مع مستقبل خميري 4 (076084) ويشمل: تريب منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ يشمل: ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDY YMSWVRQAPGKGLEW VX FIR‏ ‎HKXoNX3X4TX5EYSTX6X7XsGRFTISRDXoSKNX 1)LYLQMNSLX 11 X12EDTAVYY‏ ‎CAX13DLPGFAYWGQGTLVTVSS 5‏ (تعريف الترتيب رقم: 106( حيث ‎Xi‏ هو ‎G‏ أو 5؛ دك هو ‎V‏ أو م يا هو ‎(T «VK FG‏ بل ‎Xu ¢I of‏ فو ‎¢Y JE‏ يا فو ‎W 58 Xo 8 JT‏ أر ‎X7¢S‏ فو ‎Xs ¢V sID‏ هو ‎(TK‏ ‏أو ؛ ‎Xo‏ هو ‎D‏ أو ‎¢N‏ 00ل هو ‎T‏ أو 48 ‎X11‏ هو ‎R‏ أو ‎X12 ¢K‏ هو ‎A‏ أو ‎Xi35¢T‏ هو ‎JK‏ ‎.R‏ ‏10 في بعض جوانب الاختراع؛ ينتقى جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد يرتبط مع مستقبل خميري 4 (04084) من المجموعة المتكونة من: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107 113 أو 114؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 162 أو 128 ‎CDR3‏ 711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة متغير سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم: 144؛ 0012 ‎VL‏ من تعريف الترتيب ‎tad)‏ ‏5 145 و0083 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ب) منطقة ‎VH‏ لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 115» 116» 117« 121 أو 122؛ ‎CDR2‏ 711 من تعريف الترتيب رقم: 118 أو ‎VH CDR3 119‏ من تعريف الترتيب رقم: 120 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 135؛ 0012 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 136 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 137؛ (ج) منطقة ‎VH‏ لها 00181 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107 108 109 113 0 أو 114؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 110 أو 111 و083© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0181© ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 131؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 5 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 133؛ (د) منطقة ‎VH‏ لها 011 ‎VH‏ ‏من تعريف الترتيب رقم:؛ 107 108 109 113 أو 114؛ 00182 1711 من تعريف الترتيب ‎tad)‏ ‏4 أو 123 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: ¢138 ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و013© ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ه) منطقة ‎VH‏ لها ‎CDRI‏ 711 من تعريف الترتيب رقم: 107« 108 9+ 113 أو 114؛ ‎CDR2‏ 711 من تعريف الترتيب رقم: 157 ‎CDR3‏ 711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 151؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 152 5 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 153.
في بعض جوانب الاختراع؛ ينتقى جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يرتبط مع مستقبل خميري 4 ‎(CXCR4)‏ من المجموعة المتكونة من: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: ¢107 ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 162 ‎CDR3‏ 711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة متغير سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ب) منطقة ‎VH‏ لها 00181 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 115؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 118 و0183© ‎VH‏ من تعريف الترتيب ‎tad)‏ ‏0 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 135؛ 00182 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 136 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 137؛ (ج) منطقة ‎VH‏ لها 0161© ‎VH‏ من 0 تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 110 و6013 111 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 060181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 131؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 5 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 133؛ (د) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎CDR2‏ 711 من تعريف الترتيب رقم: 154 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL‏ ‎CDR2 5‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ه) منطقة ‎VH‏ لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 157 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم:
1 ؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 152 5 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 153. في بعض جوانب الاختراع؛ ينتقى جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه 0 يبرتبط مع مستقبل خميري 4 ‎(CXCRA)‏ من المجموعة المتكونة من: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0012 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 ‎VH CDR3 4‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ لها 011 ‎VL‏ ‏من تعريف الترتيب ‎tad)‏ 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ب) منطقة ‎VH‏ لها 00181 ‎VH‏ من تعريف الترتيب 5 رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 و6083 ‎VH‏ من تعريف الترتيب ‎tad)‏ ‏2 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 00182 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ )=( منطقة ‎VH‏ لها 0161© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107« ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 060181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 150؛ ‎VL CDR2‏ من
تعريف الترتيب رقم: 132 5 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (د) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 00172 711 من تعريف الترتيب رقم: 158 5 ‎VH CDR3‏
من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0161© ‎L‏ من تعريف الترتيب رقم: 141؛ ‎VL‏ ‏2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ه) منطقة
‎VH 5‏ لها ‎VH CDR1‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم:
‎VL CDR2 ¢144‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛
‏(و) منطقة 711 لها ‎VH CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب
‏رقم: 158 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف
‏0 الترتيب رقم: 147؛ 0012 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ز) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 159 و0013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0012 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏
‏من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ح) منطقة ‎VH‏ لها 00181 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛
‎CDR2 5‏ 1711 من تعريف الترتيب رقم: 160 و0013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ط) منطقة ‎VH‏ لها 0011 ‎VH‏ من تعريف الترتيب
‏رقم:؛ 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 161 5 ‎CDR3‏ 711 من تعريف الترتيب ‎tad)‏
‏2 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب
‏0 رقم: 132 و0083 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ي) منطقة ‎VH‏ لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 162 و6013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 5 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ك) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 00172 711 من تعريف الترتيب رقم: 163 5 ‎VH CDR3‏
‏5 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL‏ ‏2ه من تعريف الترتيب رقم:؛ 132 و6013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم:؛ 140؛ ‎(J)‏ منطقة
‏3 لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 164 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم:
‎VL CDR2 ¢138‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛
(م) منطقة ‎VH‏ لها 00181 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب
رقم: 165 ‎CDR3‏ 1 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL 21‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (س) منطقة ‎VH‏ لها 0011 ‎VH‏ من تعريف
الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 166 و6013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ع) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH CDR1‏
من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0182© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 167 ‎VH CDR35‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL‏
0 0082© من تعريف الترتيب رقم: 132 5 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ف) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 168 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم:
‎VL CDR2 ¢138‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛
‏(ص) منطقة ‎VH‏ لها ‎CDRI‏ 1711 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0182© 1711 من تعريف
‏5 الترتيب رقم: 168 5 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0012 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و6013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ق) منطقة ‎VH‏ لها 00181 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏
‏من تعريف الترتيب رقم: 163 و6013 1711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ 00172 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 ‎VL‏
‏0 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ر) منطقة ‎VH‏ لها 60181 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة
‎145 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VL CDR2 ‏من تعريف الترتيب رقم: 144؛‎ VIL CDRI ‏لها‎ VL ‏من تعريف‎ 1711 CDRI ‏لها‎ VH ‏من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ش) منطقة‎ VL CDR3 ‏من تعريف الترتيب‎ VH ‏من تعريف الترتيب رقم: 162 و0013‎ VH 0012 ‏الترتيب رقم: 107؛‎
‏5 رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ 0012 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ت) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH CDR1‏
‏من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0182© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 163 ‎VH CDR35‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VI‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL‏ ‏2ه من تعريف الترتيب رقم: 145 5 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ض)
منطقة ‎VH‏ لها 00181 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎CDR3 162‏ 1 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL 21‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و0083 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ على: منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل ثلاثة ‎CDRs‏ مذكورة مثل تعريف الترتيب أرقام: 7 و112. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد ‎(die‏ على: منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل ثلاثة ‎CDRs‏ مذكورة ‎Jie‏ تعريف الترتيب رقم: 144 145 و139. في بعض جوانب ‎glia)‏ يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة 0 ارتباط ‎alge‏ مضاد منه؛ على: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل ثلاثة ‎CDRs‏ مذكورة مثل تعريف الترتيب أرقام: 107 162 و112؛ و(ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل ثلاثة ‎CDRs‏ مذكورة مثل تعريف الترتيب أرقام: 144( 145 و139. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ على: منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل 0011 11 ‎VH CDR3 3 VH CDR2‏ من منطقة ‎VH 5‏ من تعريف الترتيب رقم: 33. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شففة ارتباط مولد مضاد ‎edie‏ على: منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎Jedi (VL)‏ ‎VL CDR3 VL CDR2 «VL 0081‏ من منطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 73. في جوانب أخرى ‎Lad‏ من الاختراع» يشتمل جسم مضاد معزول»؛ أو شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد منه؛ على: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل ‎VH CDR2 «VH CDR1‏ و0013 ‎VH‏ من منطقة ‎VH‏ ‏20 من تعريف الترتيب رقم: 33؛ و(ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل ‎VL «VL 001١1‏ ‎CDR2‏ و0083 ‎VL‏ من منطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 73. في بعض جوانب الاختراع؛ ينتقى جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ من المجموعة المتكونة من: (أ) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة ‎VH‏ ‏من تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة ‎VL‏ من تعربف الترتيب رقم: 73؛ (ب) جسم مضاد أو شدفة 5 ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 13 ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 15؛ (ج) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد ‎die‏ تشمل منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 5 ومنطقة ‎VI‏ من تعريف الترتيب رقم: 7؛ (د) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه تشمل منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 21 ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب ‎tad)‏ ‏7 و(ه) جسم مضاد أو شدفة ارتباد مولد مضاد منه يشمل منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم:
6 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب
رقم: 132 و00183 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 139. في أحد جوانب الاختراع؛ يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط ‎Age‏ مضاد منه؛ على: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ من تعريف الترتيب رقم: 33؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة
سلسلة خفيفة ‎(VD)‏ من تعريف الترتيب رقم: 73.
في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع الحالي جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يرتبط مع ‎«CXCR4‏ حيث يشتمل الجسم المضاد على منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل ترتيب موضح في تعريف الترتيب ‎ali)‏ ل 5« ق 13 017 21 23 25 27 29 31 33 5 37 39 41 43 45 85» 87 أو 106؛ و/أو منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل
0 منطقة ترتيب موضح في تعريف الترتيب أرقام: 3 ى 11 15 19 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 67 69« 11 13 15 77 79 81» 83؛ أو 9. في أحد الجوانب؛ يشتمل جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يرتبط مع ‎CXCR4‏ على منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل ترتيب حمض أميني يكون على الأقل 790 192 194 795 196 797 £98 أو 799 مطابق لتعريف الترتيب أرقام: 1 5» 9 13 17 21 23 25
5 312927 33 35 37 39 41 43 45 85« 87 أو 6. في أحد الجوانب» يشتمل جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد ‎die‏ يرتبط مع ‎CXCR4‏ على منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل منطقة ترتيب حمض أميني الذي يكون على الأقل 790 792 94 795 796 7, 798 أو 799 مُطابق لتعريف الترتيب أرقام: 3 7 1ل 15 19 47 49 51 53 55 57 59 61 63« 65» 67 69« 71« 73 75« 77 79 81 83 أو 169.
في بعض جوانب الاختراع؛ يتوفر الجسم المضاد المعزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه من عنصر الحماية 6 ينتقى من المجموعة المتكونة من: (أ) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب ‎tad)‏ ‏3 (ب) جسم ‎alias‏ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 13 ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 15؛ (ج) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه
5 يشمل منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 5 ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 7؛ (د) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة 711 من تعريف الترتيب رقم: 21 ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 47؛ و(ه) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة 1 من تعريف الترتيب رقم: 106 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132؛ و0083 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 139.
في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه على (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ من تعريف الترتيب رقم: 33؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ من تعريف الترتيب رقم: 73. في جوانب محددة؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد ‎die‏ على منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ الناتجة بواسطة ناقل الإظهار مع ‎Accession No. PTA-121353 5‏ 100ه. في جوانب أخرى ؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد على منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ الناتجة بواسطة ناقل الإظهار مع ‎ATCC‏ .Accession No. PTA-121354 ‏في بعض جوانب الاختراع؛ ينتقى الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يرتبط‎ ‏مع مستقبل خميري 4 (04084) من المجموعة المتكونة من: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة‎ 158 ‏من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0012 711 من تعريف الترتيب رقم:‎ VHCDRI ‏لها‎ (VH) 0 ‏لها‎ (VL) ‏و03© 711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة متغيرة سلسلة خفيفة‎ 132 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VL CDR2 ‏من تعريف الترتيب رقم: 138؛‎ VL 21 ‏من تعريف الترتيب‎ VH 00181 ‏لها‎ VH ‏من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ب) منطقة‎ VL CDR3 tad) ‏من تعريف الترتيب‎ VH ‏من تعريف الترتيب رقم: 158 و0183©‎ 711 CDR2 ‏رقم:؛ 107؛‎ ‏من تعريف الترتيب‎ VL 0012 ‏من تعريف الترتيب رقم: 138؛‎ VL 0011 ‏لها‎ VL ‏ومنطقة‎ 112 5 ‏من‎ VH ©0161 ‏لها‎ VH ‏من تعريف الترتيب رقم: 140؛ )=( منطقة‎ VL ‏رقم: 132 و0013‎ ‏من تعريف‎ VH ‏من تعريف الترتيب رقم: 158 و6013‎ VH CDR2 ‏تعريف الترتيب رقم: 107؛‎ ‏من‎ VL CDR2 ‏من تعريف الترتيب رقم: 150؛‎ VL 6011 ‏لها‎ VL ‏الترتيب رقم: 112 ومنطقة‎
VH ‏لها‎ VH ‏من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (د) منطقة‎ VL CDR3 5 132 ‏تعريف الترتيب رقم:‎
VH CDR3 5 158 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ 711 CDR2 ‏من تعريف الترتيب رقم: 107؛‎ CDRI 20
VL ‏لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم: 141؛‎ VL ‏من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة‎ ‏من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ه) منطقة‎ VL ‏من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013‎ 2 158 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VH CDR2 ‏من تعريف الترتيب رقم: 107؛‎ VH ©0181 ‏لها‎ VH ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VL 00181 ‏لها‎ VL ‏من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة‎ VH CDR3 ¢140 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VL ‏من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013‎ VL CDR2 ‏144؛‎ 5 ‏من تعريف الترتيب‎ VH CDR2 ‏من تعريف الترتيب رقم: 107؛‎ VH CDRI ‏(و) منطقة 711 لها‎ ‏من تعريف‎ VL 0011 ‏لها‎ VL ‏من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة‎ VH CDR3 5 158 ‏رقم:‎ ‏من تعريف الترتيب‎ VI ‏من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013‎ VIL 0012 ‏الترتيب رقم: 147؛‎ ‏من‎ VH CDR2 ‏من تعريف الترتيب رقم: 107؛‎ VH CDRI ‏لها‎ VH ‏رقم: 140؛ (ز) منطقة‎
تعريف الترتيب رقم: 159 و0013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0012 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏
من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ح) منطقة 711 لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 160 و0013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة
‎VL 5‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ط) منطقة ‎VH‏ لها 0011 ‎VH‏ من تعريف الترتيب
‏رقم:؛ 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 161 5 ‎CDR3‏ 711 من تعريف الترتيب ‎tad)‏
‏2 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب
‏رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ي) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH CDRI‏ من
‏0 تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 162 و6013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 0011 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 5 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ك) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎CDR2‏ 711 من تعريف الترتيب رقم: 163 5 ‎VH CDR3‏
‏من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL‏
‎CDR2 5‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و6013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ط) منطقة 3 لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 164 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم:
‎VL CDR2 ¢138‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛
‏(م) منطقة ‎VH‏ لها 0181© 711 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب
‏0 رقم: 165 ‎CDR3‏ 1 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ,71 لها ‎VL 21‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ن) منطقة ‎VH‏ لها 00181 ‎VH‏ من تعريف الترتيب
‏رقم:؛ 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 166 و0183© 711 من تعريف الترتيب ‎tad)‏
‏2 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب
‏5 رقم: 132 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (س) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 167 و6013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ع) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH‏ ‎CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 00172 711 من تعريف الترتيب رقم: 168 5 ‎VH CDR3‏
من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL‏ ‏2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ف) منطقة 3 لها 0181© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 168 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 138؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 132 5 ‎VL CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: ¢140 (ص) منطقة ‎VH‏ لها 0181© 711 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0012 1711 من تعريف الترتيب رقم: 163 و0013 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ 0012 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و6013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: ¢140 (ق) منطقة ‎VH‏ لها 0011 ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎VH CDR2‏ 0 من تعريف الترتيب رقم: 158 و03© ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و ‎VL‏ ‏3 من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ر) منطقة ‎VH‏ لها 0011 ‎VH‏ من تعريف الترتيب ‎tad)‏ ‎VH CDR2 ¢107‏ من تعريف الترتيب رقم: 162 9 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL CDRI‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎CDR3, 145 5‏ بآ من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ش) منطقة ‎VH‏ لها ‎VH 21‏ من تعريف الترتيب رقم: ¢107 ‎VH CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 163 ‎VH CDR3‏ من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها 00181 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎VL CDR2 ¢144‏ من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ت) منطقة ‎VH‏ لها 0181© 711 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ ‎CDR2‏ 1711 من تعريف 0 الترتيب رقم: 162 و0083 1 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ‎VL‏ لها ‎VL 21‏ من تعريف الترتيب رقم: 144؛ ‎VL CDR2‏ من تعريف الترتيب رقم: 145
.140 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VL CDR3 ‏في جوانب معينة من الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛‎ ‏من تعريف الترتيب‎ VH CDR2 ‏من تعريف الترتيب رقم: 107؛‎ VH 00181 ‏لها‎ VH ‏على منطقة‎ ‏من تعريف‎ VL 00181 ‏لها‎ VL ‏من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة‎ VH ‏رقم: 162 و0083‎ 5 ‏من تعريف الترتيب‎ VL ‏من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013‎ VL 00182 ¢144 ‏الترتيب رقم:‎
رقم: 139. يكون انجذاب الارتباط ‎(Kp)‏ للجسم المضاد ضد ‎«CXCR4‏ أو شدف ارتباط مولد مضاد منه؛ كما هو موصوف هنا إلى ‎CXCRA‏ (مثلا ‎(eof CXCR4‏ هو حوالي 0.002 إلى حوالي
0 نانوجزيئي جرامي. في بعض جوانب الاختراع؛ يكون انجذاب الارتباط هو أي من حوالي 0 نانوجزيئي ‎aba‏ حوالي 100 نانوجزيئي جرامي» ‎Joa‏ 50 نانوجزيئي جرامي؛ حوالي 45 نانوجزيئي جرامي»؛ حوالي 40 نانوجزيئي جرامي» حوالي 35 نانوجزيئي ‎«ha‏ حوالي 30 نانوجزيئي جرامي» حوالي 25 نانوجزيئي جرامي» حوالي 20 نانوجزيئي جرامي؛ حوالي 15 نانوجزيئي جرامي» حوالي 10 نانوجزيئي جرامي» حوالي 8 نانوجزيئي جرامي» حوالي 7.5 ناتوجزيئي جرامي» حوالي 7 نانوجزيئي ‎(aby‏ حوالي 6.5 نانوجزيئي جرامي» حوالي 6 نانوجزيئي جرامي» حوالي 5.5 نانوجزيئي جرامي» حوالي 5 نانوجزيئي جرامي»؛ حوالي 4 نانوجزيئي جرامي؛ حوالي 3 نانوجزيئي جرامي» حوالي 2 نانوجزيئي جرامي» حوالي 1 نانوجزيئي جرامي» حوالي 500 بيكوجزيئي ‎Joao aba‏ 100 بيكوجزيئي جرامي» حوالي 60 بيكوجزيئي جرامي؛ حوالي 50 0 بيكوجزيئي جرامي» حوالي 20 بيكوجزيئي جرامي»؛ حوالي 15 بيكوجزيئي ‎aba‏ حوالي 10 بيكوجزيئي ‎(aba‏ حوالي 5 بيكوجزيئي جرامي» أو حوالي 2 بيكوجزيئي جرامي. في بعض جوانب الاختراع» يكون انجذاب الارتباط أقل من أي من حوالي 250 نانوجزيئي جرامي»؛ حوالي 200 نانوجزيئي جرامي» حوالي 100 نانوجزيئي جرامي» حوالي 50 نانوجزيئي جرامي؛ حوالي 30 نانوجزيئي ‎aba‏ حوالي 20 نانوجزيئي جرامي» حوالي 10 نانوجزيئي ‎cba‏ حوالي 7.5 5 نانوجزيئي ‎(aba‏ حوالي 7 نانوجزيئي ‎aba‏ حوالي 6.5 نانوجزيئي ‎aha‏ حوالي 6 نانوجزيئي جرامي» حوالي 5 نانوجزيئي جرامي»؛ حوالي 4.5 نانوجزيئي جرامي»؛ حوالي 4 نانوجزيئي جرامي؛ حوالي 3.5 نانوجزيئي جرامي» حوالي 3 نانوجزيئي ‎(aha‏ حوالي 2.5 نانوجزيئي جرامي» حوالي 2 نانوجزيئي ‎(aba‏ حوالي 1.5 نانوجزيئي جرامي»؛ حوالي 1 نانوجزيئي جرامي؛ حوالي 500 بيكوجزيئي جرامي» حوالي 100 بيكوجزيئي جرامي»؛ حوالي 50 بيكوجزيئي جرامي» حوالي 20 0 بيكوجزيئي ‎(aba‏ حوالي 10 بيكوجزيئي جرامي؛ حوالي 5 بيكوجزيئي جرامي؛ أو حوالي 2 بيكوجزيئي جرامي.
في بعض جوانب الاختراع» يكون انجذاب الارتباط ‎Nie)‏ ارتباط جسم مضاد أحادي التكافؤ) من أجسام مضادة كما هو موصوف هنا حوالي 35 نانوجزيئي جرامي أو أقل كما هو ‎(uli‏ برنين بلازمون سطح. في بعض جوانب الاختراع؛ يكون انجذاب الارتباط ‎Sie)‏ ارتباط جسم 5 مضاد أحادي التكافؤ) للأجسام المضادة كما هو موصوف هنا حوالي 6.5 نانوجزيئي جرامي أو
أقل كما هو مُقاس بواسطة ‎Gay‏ بلازمون سطح. يوفر الاختراع أيضا طرق لصنع أي من هذه الأجسام المضادة. يمكن صنع الأجسام المضادة من هذا الاختراع بإجراءات معروفة في الفن. يمكن إنتاج عديد ببتيدات بواسطة تحلل بروتيني أو انحلال آخر للأجسام المضادة؛ بواسطة طرق تخليق (أي؛ عديد ببتيدات التحام أو
مفردة) كما هو موصوف أعلاه أو بتخليق كيميائي. يتم تقليديا صنع عديد ببتيدات من الأجسام المضادة؛ بصفة خاصة عديد ببتيدات ‎all‏ يصل إلى حوالي 50 حمض أميني؛ بواسطة تخليق كيميائي. تكون طرق تخليق كيميائي معروفة في الفن ومتاحة تجاريا. على سبيل المثال» يمكن إنتاج جسم مضاد بواسطة أداة تخليق عديد ببتيد آلي يستخدم طريقة الطور الصلب. انظر أيضاء براءة الاختراع الأمريكية أرقام 5807715؛ 4816567؛ و6331415.
في جانب آخر من الاختراع» تصنع أجسام مضادة بصورة تخليقية باستخدام الإجراءات المعروفة جيدا في الفن. في جانب آخر؛ يشمل عديد نيكلوتيد ترتيب يشفر المناطق المتغيرة بالسلسلة الثقيلة و/أو السلسلة الخفيفة لجسم مضاد 6ق8عه ‎h12A11 «m12A11 h6B6‏ ‎<h3G10(VH) «m3G10‏ 361057ط ‎<h3G10.2.5 <h3G10.1.60 <h3G10.1.7 <h3G10.B44‏ ‎<h3G10.3.25 «h3G10.1.33 30610242 03610245 36102.37 <h3G10.1.91 0‏ ‎<h3G10.A11A <h3G10.2.72 4*0 (VL) <h3G10.A62 <h3G10.A59 ¢h3G10.2.54‏ ‎<h3G10.BI2As «h3G10.A65A <h3G10.A58A «h3GI0.AI9A <h3G10.A18A‏ ‎<h3G10.A19B <h3G10.A18B «h3GI0.A1IB <h3G10.BISA <h3G10.B13A‏ ‎h3G10.2.25 0136103188 ¢h3G10.B13B «h3G10.BI12B <h3G10.A65B <h3G10.A58B‏ أو ‎h3G10.L94D‏ يبقى الترتيب الذي يشفر الجسم المضاد المعني في ناقل في خلية عائل وبعدئذ يمكن أن تتمدد خلية العائل وتتجمد من أجل الاستخدام في المستقبل. توصف إضافيا هنا النواقل
(متضمنة نواقل الإظهار) وخلايا العائل. يشمل الاختراع أيضا 80177 من الأجسام المضادة من هذا الاختراع. تصنع شدف منطقة متغيرة بسلسلة فردية عن طريق اتصال مناطق متغيرة بسلسلة خفيفة و/أو ثقيلة باستخدام ببتيد 0 اتصال قصير )1988 ,242:423-426 ‎(Bird et al, Science‏ إن مثال على ببتيد اتصال هو 80 ) (تعريف الترتيب رقم: 89)؛ الذي ‎Li‏ جسر حوالي 3.5 نانومتر بين الطرف ‎carboxy‏ من منطقة متغيرة واحدة ويتعين ويستخدم ‎(Bird et al., 1988, supra)‏ يجب أن تكون الوصلات في عديد ببتيدات قصيرة؛ مرنة ويفضل أن تتشكل من أقل من حوالي 20 متخلف حمض أميني. في المقابل يمكن تعديل الوصلات من أجل وظائف إضافية؛ مثلا إرفاق عقاقير أو 5 إرفاق مع دعامات صلبة. يمكن إنتاج أشكال متغايرة للسلسلة الفردية سواء تخليقيا أو صناعيا. ‎dually‏ للإنتاج الصناعي لأجل ‎scFy‏ يمكن استخدام جهاز تخليق آلي. بالنسبة للإنتاج التخليقي
لأجل ‎scFv‏ يمكن إدخال بلازميد مناسب يحتوي على عديد نيكلوتيد الذي يشفر ‎scFv‏ إلى خلية عائل مناسبة؛ سواء حقيقية النواة. مثل خميرة؛ نبات» حشرة أو خلايا ثديية؛ أو بدائية النواة. ‎Jie‏ ‏طرف ‎amino‏ من المنطقة المتغيرة الأخرى. توجد وصلات ترتيبات أخرى ‎E.coli Jie‏ يمكن صنع عديد نيكلوتيدات التي تشفر ‎scFy‏ المعنية بواسطة تعديلات روتينية مثل ريط عديد نيكلوتيدات. يمكن عزل ‎scFv‏ الناتج باستخدام تقنيات تنقية بروتين قياسية معروفة في الفن. تتضمن أيضا أشكال أخرى للأجسام المضادة بسلسلة فردية؛ مثلا أجسام ثنائية أو أجسام مصغرة. تكون الأجسام الثنائية هي أجسام مضادة ثنائية ‎GALS‏ ¢ ثنائية الخصوصية حيث تظهر مجالات السيطرة متغيرة السلسلة الثقيلة ‎(VH)‏ ومتغيرة السلسلة الخفيفة ‎(VL)‏ على سلسلة عديد ببتيد فردية؛ لكن تستخدم وصلة تكون قصيرة جدا لتتيح الازدواج بين مجالي السيطرة على نفس 0 السلسلة؛ بذلك تجبر مجالات السيطرة على للازدواج مع مجالات سيطرة تكميلية من سلسلة أخرى وتخليق موقعين ارتباط ‎Age‏ مضاد؛ انظر مثلا: ‎Holliger, P., et al., Proc.
Natl.
Acad Sci.
USA 90:6444-6448 (1993); Poljak, R.
J., et al.,‏ ‎Structure 2:1121-1123 (1994).‏ يتضمن الجسم المصغر مجالات السيطرة ‎VL VH‏ من جسم مضاد أصلي ملتحم مع منطقة 5 المفصلة ومجال السيطرة ‎CH3‏ من الجزيء ‎immunoglobulin‏ انظر» مثلا؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم: 5837821. إن جسم مضاد ثنائي الخصوصية هو جسم مضاد يرتبط تزامنيا مع مستهدفين مختلفين. قد يكون للأجسام المضادة ثنائية الخصوصية ‎(bsAb)‏ وشدف الجسم المضاد ثنائية الخصوصية ‎(bsFab)‏ ذراع واحد على الأقل يرتبط» على سبيل المثال؛ مع مولد مضاد مصاحب لورم وذراع آخر 0 واحد على الأقل يرتبط مع متقارن قابل للاستهداف الذي يحمل عامل علاجي أو تشخيصي. يمكن إنتاج تشكيلة واسعة من بروتينات التحام ثنائية الخصوصية باستخدام معالجة هندسية جزيئية. على ‎(JU) daw‏ يمكن تحضير أجسام مضادة ثنائية الخصوصية؛ أجسام مضادة أحادية النسخ التي لها خواص ارتباط لمولدين مضاد مختلفين على الأقل؛ باستخدام الأجسام المضادة المعلن عنها هنا. تعرف في ‎Gill‏ طرق لتصنيع أجسام مضادة ثنائية الخصوصية؛ انظر؛ ‎ie‏ ‎(Lala Suresh et al, Methods in Enzymology 121:210 (1986) 5‏ يعتمد الإنتاج التخليقي للأجسام المضادة الثنائية الخصوصية على الإظهار المشترك لزوجين سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة ‎(immunoglobulin‏ مع سلسلتين ثقيلتين لهما خواص مختلفة؛
‎(Millstein and Cuello, Nature 305, 537-539 (1983)).‏ طبقا لأحد أساليب صنع أجسام مضادة ثنائية الخصوصية؛ تلتحم مجالات سيطرة متغيرة لجسم مضاد مع خواص ارتباط مرغوية (مواقع اتحاد جسم مضاد- ‎Age‏ مضاد) مع ترتيبات منطقة ثابتة ‎immunoglobulin‏ يفضل أن يكون الالتحام مع منطقة ثابتة بسلسلة ثقيلة ‎immunoglobulin 5‏ تشمل جزءِ على الأقل من المفصلة؛ مناطق 0112© و0113. يفضل أن يكون لها منطقة ثابتة بسلسلة ثقيلة أولى (0111)» تتضمن الموقع الضروري لارتباط سلسلة خفيفة؛ موجود في واحد على الأقل من الالتحامات. يتم إقحام ‎DNAs‏ تشفر التحامات سلسلة ثقيلة ‎immunoglobulin‏ و» عند الرغبة؛ سلسلة خفيفة ‎«immunoglobulin‏ نواقل الإظهار المنفصلة؛ وينقل بصورة مشتركة حامل الجين من العائل إلى كائن متعضي عائل مناسب. إن هذا يوفر مرونة
0 كبيرة في ضبط المقادير المشتركة ‎Gai‏ عديد الببتيد الثلاثة في التجسيدات عندما ‎jig‏ استخدام نسب غير متساوية من سلاسل عديد الببتيد الثلاثة في البنية الإنتاجيات المثلى. من الممكن؛ مع هذاء إقحام ترتيبات التشفير لسلسلتين أو لكل سلاسل عديد الببتيد الثلاثة في ناقل إظهار واحد عندما يؤدي إظهار سلسلتين من عديد ببتيد على الأقل بنسب متساوية إلى إنتاجيات عالية أو عندما لا يكون للنسب أهمية محددة.
في بعض الجوانب من الاختراع؛ تتكون الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية من سلسلة ثقيلة ‎immunoglobulin‏ هجين مع خصوصية ارتباط أولى في ذراع واحد» وزوج سلسلة خفيفة- سلسلة ثقيلة ‎immunoglobulin‏ هجين (توفير خصوصية ارتباط ثانية) في الذراع الآخر. هذا البناء غير المتماثل» مع سلسلة خفيفة ‎immunoglobulin‏ في نصف واحد فقط من الجزيء ثنائي الخصوصية؛ يُسهل فصل المركب ثنائي الخصوصية المرغوب عن اتحادات سلسلة
‎immunoglobulin 0‏ غير مرغوية. يوصف هذا الأسلوب في منشور 001 للطلب الدولي رقم: 1994/004690.
‏في جانب آخرء تتكون الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية من تعديل حمض أميني في منطقة المفصلة الأولى في ذراع واحد؛ ويكون للحمض الأميني المستبدل/ المتبادل في منطقة المفصلة الأولى شحنة مقابلة للحمض الأميني المقابل في منطقة المفصلة الثانية في ذراع ‎AT‏ ‏5 يوصف هذا الأسلوب في منشور ‎PCT‏ للطلب الدولي رقم: 2011/143545.
في جانب ‎al‏ يمكن توليد الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية باستخدام ‎oa‏ ملحق ببتيد محتوي على ‎glutamine‏ معالج هندسيا مع الجسم المضاد الموجه إلى إبيتوب ‎lie)‏ ‎(CXCR4‏ في ذراع واحد ‎ging‏ ملحق ببتيد آخر (مثلاء ‎sha‏ ملحق ببتيد محتوي على ‎Lys‏ أو ‎Lys‏ ‏داخلي المنشاً متفاعل) معالج هندسيا مع الجسم المضاد الثاني الموجه إلى إبيتوب ثاني في ذراع آخر في وجود ‎transglutaminase‏ يوصف هذا الأسلوب في منشور ‎PCT‏ للطلب الدولي رقم: 2012/059882. تدخل أيضا أجسام مضادة مقترنة متغيرة؛ تشمل جسمين مضادين مرتبطين تساهمياء في نطاق الاختراع. تم استخدام هذه الأجسام المضادة لاستهداف خلايا نظام مناعي لخلايا غير مرغوب فيها (براءة الاختراع الأمريكية رقم 4676980)؛ ولمعالجة عدوى ‎HIV‏ (منشور ‎PCT‏ ‏0 للطلب الدولي رقم: 1991/000360). قد تصنع أجسام مضادة مقترنة متغيرة باستخدام أي طرق اتصال عابر مناسبة. تكون عوامل وتقنيات الاتصال العابر المناسبة معروفة جيدا في الفن؛ وتوصف في براءة الاختراع الأمريكية رقم: 4676980. تحضر أيضا أجسام مضادة خميرية أو هجينة في المعمل باستخدام طرق معروفة من كيمياء بروتين ‎(alas‏ متضمنة عوامل اتصال عابر. على سبيل المثال؛ يمكن بناء توكسينات 5 مناعية باستخدام تفاعل متبادل ‎disulfide‏ أو بتشكيل رابطة ‎thioether‏ إن ‎dial‏ على عوامل كاشفة مناسبة لهذا الغرض تتضمن ‎iminothiolate‏ وعنمل نستوا ناما دمعت (-4- اببطا10. يشتمل الاختراع على تعديلات للأجسام المضادة وعديد الببتيدات من الأشكال المتغايرة للاختراع الموضحة في الجدول 2 متضمنة أجسام مضادة مكافئة وظيفيا التي لا تؤثر جوهريا على خواصها وأشكالها المتغايرة التي لها نشاط و/أو انجذابية منخفضين أو معززين. على سبيل 0 المثال؛ قد تحدث طفرة لترتيب الحمض الأميني للحصول على جسم مضاد له انجذابية الارتباط المرغوبة مع 016084. إن تعديل عديد ببتيدات هو ممارسة روتينية في الفن ولا حاجة لوصفه هنا بالتفصيل. إن أمثلة على عديد الببتيدات المعدلة تتضمن عديد ببتيدات مع تعديلات ترتيب تحفظية. حسب الاستخدام هناء يعني المصطلح "تعديلات ترتيب تحفظية ‎"(conservative sequence modifications)‏ الإشارة إلى تعديلات حمض أميني التي لا تؤثر أو 5 تغير جوهريا خصائص ارتباط الجسم المضاد المحتوي على ترتيب الحمض الأميني. تتضمن هذه التعديلات التحفظية استبدالات؛ إضافات وإزالات حمض أميني التي لا تغير بصورة ضارة بدرجة
كبيرة النشاط الوظيفي؛ أو تحسن (تعزز) انجذابية عديد الببتيد لمركبه الترابطي؛ أو استخدام مماثلات كيميائية. يمكن إدخال تعديلات على جسم مضاد من هذا الكشف بواسطة تقنيات قياسية معروفة في الفن؛ مثلا توليد طفرة موجه لموقع وتوليد طفرة يتسبب فيه بصورة غير مباشرة ‎PCR‏ إن استبدالات الحمض الأميني التحفظية هي استبدالات يتم فيها تبادل متخلف الحمض الأميني مع متخلف حمض أميني له سلسلة جانبية مماثلة. تعينت في الفن عائلات من متخلفات الحمض الأميني التي لها سلاسل جانبية مماثلة. تتضمن هذه العائلات أحماض أمينية مع سلاسل جاتبية قاعدية (مثلاء عصنوباء ‎¢(histidine arginine‏ سلاسل جانبية حمضية ‎lie)‏ ‎«(glutamic acid «aspartic acid‏ سلاسل جانبية قطبية غير مشحونة (مثلاء ‎cglycine‏ ‎(tryptophan «cysteine «tyrosine «threonine «serine <glutamine casparagine 0‏ ؛ سلاسل جاتبية غير قطبية (مثلاء ‎«phenylalanine «proline ¢isoleucine «leucine ¢valine ¢alanine‏ ‎«(methionine‏ سلاسل جاتبية متفرعة ‎beta‏ (مثلاء ‎(isoleucine «valine ¢threonine‏ وسلاسل جانبية أروماتية (مثلا» ‎(histidine «tryptophan phenylalanine «tyrosine‏ بالتالي؛ يمكن تبادل واحد أو أكثر من متخلفات الحمض الأميني داخل المناطق ‎CDR‏ لجسم مضاد من هذا الكشف مع 5 متخلفات حمض أميني أخرى من نفس عائلة السلسلة الجانبية ويختبر الجسم المضاد المتغير من أجل وظيفة مستبقاة (أي؛ الوظائف المذكورة أعلاه) باستخدام اختبارات وظيفية موصوفة هنا. إن إقحامات ترتيب حمض أميني تتضمن التحامات طرفية ‎amino‏ و/أو ‎carboxyl‏ يتراوح طولها من متخلف واحد إلى عديد ببتيدات تحتوي على 100 متخلف أو أكثر؛ بالإضافة إلى إقحامات بين الترتيب لمتخلفات حمض أميني فردية أو متعددة. إن الأمثلة على الإقحامات الطرفية 0 تتضمن جسم مضاد مع متخلف ‎N= 45k methionyl‏ أو الجسم المضاد الملتحم مع جزءِ ‎Gale‏ ‏إبيتوب. إن الأشكال المتغايرة الإقحامية الأخرى لجزيء الجسم المضاد تتضمن الالتحام مع الطرف ‎SIN‏ © من الجسم المضاد لإنزيم أو عديد ببتيد يزيد عمر ‎Chall‏ للجسم المضاد في الدورة الدموية. إن الأشكال المتغايرة للاستبدال لها متخلف حمض أميني واحد على الأقل في جزيء 5 الجسم المضاد المُزال وتم إقحام متخلف مختلف بدلا منه. إن المواقع الأكثر أهمية لتكوين طفري استبدالي تتضمن المناطق مفرطة التغير ‎(hypervariable regions)‏ لكن تصور ‎al‏
‏تغييرات 114. يوضح جدول 5 الاستبدالات التحفظية تحت عنوان "الاستبدالات التحفظية‎ ‏إذا أدت تلك الاستبدالات إلى تغيير النشاط الحيوي؛ عندئذ يوجد‎ "(conservative substitutions) ‏في جدول‎ "(exemplary substitutions) ‏المزيد من التغيرات الجوهرية؛ تسمى "استبدالات تمثيلية‎ ‏أو كما هو موصوف إضافيا أدناه بالإشارة إلى فئات حمض أميني؛ يمكن إدخالها ويتم فحص‎ 5 ‏المنتجات.‎ 5 :5 ‏جدول‎ ‏استبدالات حمض أميني‎ ٠ ) . i alas ‏استبدالات تحفظية استبدالات تمثيلية‎ ٍِ ‏أميني طبيعي الوجود)‎
Vr Lor Ts ES
Lys Gin A Ae ®
Gir Fi, Ax. Lys Ar Aon)
AD)
Cv ©
Gin (©
Ao Gin Gru
Gly ©
Ro Gin Ly Av Fis
Leu; Val; Met; Ala; Phe; eu; Val; Met; Ala; Phe: Leu Tle (I)
Norleucine
Norleucine; Ile; Val; Met;
Are: Gin Ao ERS
Lou Ph Ti Me 0
Cow Val Te Al Tor Pre
Pro
Ser)
Thr 1)
Tyr Pie Tp 0)
Toy Pho: The So 17
Ile; Leu; Met; Phe; Ala; © ew viel, THE A Leu Val (V)
Norleucine
تجرى تعديلات جوهرية في الخواص الحيوية للجسم المضاد بانتقاء استبدالات تختلف جوهريا في تأثيرها على استبقاء (أ) بناء الهيكل الأساسي لعديد الببتيد في منطقة الاستبدال»؛ ‎lie‏ ‏كشكل لوحي أو حلزوني؛ (ب) الشحنة أو التصدي للماء للجزيء عند الموقع المستهدف؛ أو (ج) كتلة السلسلة الجانبية. تقسم متخلفات الحمض الأميني طبيعية الوجود إلى مجموعات تعتمد على خواص السلسلة الجانبية المشتركة: )1( غير قطبية: ‎«Val «Ala «Met ¢Norleucine‏ نعل 16؟ )2( قطبية بدون شحنة: ‎¢Gln «Asn «Thr «Ser «Cys‏ )3( حمضية (سالبة الشحنة): ‎(Glu Asp‏ )4( قاعدية (موجبة الشحنة): ‎¢Arg Lys‏ 0 (5) متخلفات تؤثر على اتجاه السلسلة: ‎Pro «Gly‏ و )6( أروماتية: ‎His «Phe «Tyr «Trp‏ تجرى استبدالات غير تحفظية عن طريق تبادل عضو من فئة واحدة من هذه الفئات مع فُئة أخرى . قد يستبدل أيضا أي متخلف ‎cysteine‏ غير مشتمل في الحفاظ على التشكيل الصحيح 5 للجسم المضاد؛ بصفة عامة مع ‎serine‏ لتحسين الثبات التأكسدي للجزيء ومنع الاتصال العابر الشاذ. بصورة عكسية؛ يمكن إضافة رابطة (روابط) ‎cysteine‏ إلى الجسم المضاد لتحسين ثباته؛ تحديدا عندما يكون الجسم المضاد هو شدفة جسم مضاد ‎Da‏ شدفة ‎Fv‏ ‏يمكن أن تتراوح تعديلات الحمض الأميني من التغيير أو التعديل لواحد أو أكثر من الأحماض الأمينية إلى إعادة التصميم الكامل لمنطقة؛ مثلا منطقة متغيرة. إن التغييرات في 0 المنطقة المتغيرة يمكن أن غير انجذابية و/أو خصوصية الارتباط. في بعض جوانب الاختراع؛ لا يجرى أكثر من 1 إلى 5 استبدالات أحماض أمينية تحفظية ضمن مجال سيطرة 001. في جوانب أخرى من الاختراع؛ لا يجري أكثر من 1 إلى 3 استبدالات أحماض أمينية تحفظية ضمن مجال سيطرة ‎.CDR‏ ‏إن التعديلات تتضمن أيضا عديد ببتيدات ‎glycosylated‏ وغير ‎glycosylated‏ بالإضافة 5 إلى عديد ببتيدات مع تعديلات ‎(gyal‏ لاحقة للترجمة مثل» ‎glycosylation‏ مع سكريات مختلفة؛
‎cacetylation‏ وفوسفوريلية. تكون ‎١‏ لأجسام المضادة ‎glycosylated‏ عند مواضع محفوظة في مناطقها الثابتة: ‎(Jefferis and Lund, Chem.
Immunol. 65:111-128 (1997); Wright and Morrison,‏ ‎TibTECH 15:26-32 (1997)).‏ إن السلاسل الجانبية ‎oligosaccharide‏ لأجل ‎immunoglobulins‏ تؤثر على وظيفة البروتين: ‎(Boyd et al., Mol.
Immunol. 32:1311-1318 (1996); Wittwe and Howard, Biochem.‏ ))1990( 29:4175-4180 والتفاعل البيني داخل الجزيئات بين أقسام بروتين ‎eglyco‏ والذي يمكن أن يؤثر على الشكل والسطح ثلاثي الأبعاد المقدم لأجل البروتين 60ر1ع: ‎(Jefferis and Lund, supra; Wyss and Wagner, Current Opin.
Biotech. 7:409-416 (1996)). 10‏ قد تخدم ‎Lad Oligosaccharides‏ لاستهداف بروتين ‎glyco‏ محدد لجزيئات معينة اعتمادا على بناءات الإدراك الخاصة. لقد تقرر أيضا أن ‎glycosylation‏ الأجسام المضادة تؤثر على السمية الخلوية للخلية المعتمدة على جسم مضاد (8000). بصفة محددة؛ لقد تقرر أن خلايا ‎CHO‏ مع إظهار ينظمه ‎tetracycline‏ من أجل ‎«(GnTII) B(1,4)-N-acetylglucosaminyltransferase III‏ ‎glycosyltransferase 5‏ المحفز لتكوين 61217182 نصفية؛ لها نشاط ‎ADCC‏ مُحسّن ‎(Umana et al., Mature Biotech. 17:176-180 (1999)).‏ إن ‎glycosylation‏ للأجسام المضادة تكون نموذجيا سواء متصلة مع ‎SN‏ متصلة مع 0 تشير متصلة مع ‎MN‏ إرفاق شطر ‎carbohydrate‏ مع السلسلة الجانبية لمتخلف ‎asparagine‏ إن ترتيبات ببتيد ثلاثني وهي ‎asparagine-X- «asparagine-X-threonine ¢asparagine-X-serine‏ ‎cysteine 0‏ حيث ‎X‏ هو أي حمض أميني ماعدا ‎«proline‏ هي ترتيبات ‎١‏ لإدراك للإرفاق ا لإنزيبمي لشطر ‎carbohydrate‏ مع السلسلة الجانبية لأجل ‎asparagine‏ هكذاء فإن وجود أي من هذه الترتيبات لببتيد ثلاثي في عديد ببتيد يخلق موقع ‎glycosylation‏ محتمل. تشير ‎glycosylation‏ ‏المتصلة مع 0 إلى ارتباط واحد من السكريات ‎«galactose ¢«N-acetylgalactosamine‏ أو ‎xylose‏ ‏مع ‎chydroxyamino acid‏ الأكثر شيوعا ‎serine‏ أو ‎cthreonine‏ برغم أنه يمكن أيضا استخدام -5
‎hydroxyproline 5‏ أى ‎.5-hydroxylysine‏ ‏إن إضافة مواقع ‎glycosylation‏ إلى الجسم المضاد تتحقق بصورة ملائمة بتغيير ترتيب حمض أميني بحيث يحتوي على واحد أو أكثر من ترتيبات الببتيد الثلاثي الموصوفة أعلاه (لمواقع ‎glycosylation‏ متصلة ‎(Nas‏ يمكن ‎Lad‏ إجراء التغيير بإضافة؛ أو استبدال بواسطة»؛ واحد أو
أكثر من متخلفات ‎serine‏ أو ‎threonine‏ إلى ترتيب الجسم المضاد ‎١‏ لأصلي (لمواقع ‎glycosylation‏ متصلة مع 0). إن نمط ‎glycosylation‏ للأجسام المضادة يمكن أيضا تغييره بدون تغيير ترتيب النيكلوتيد الأساسي. تعتمد ‎glycosylation‏ بدرجة كبيرة على خلية العائل المستخدمة لإظهار الجسم المضاد. بما أن نوع الخلية المستخدمة لإظهار بروتينات ‎glyco‏ التخليقية؛ ‎lie‏ الأجسام المضادة؛ كعلاجات ممكنة نادرا ما تكون الخلية الأصلية؛ فمن الممكن أن نتوقع حدوث اختلافات في نمط ‎glycosylation‏ للأجسام المضادة (انظر مثلا: ‎Hse et al., J.
Biol.
Chem. 272:9062-9070 (1997).‏ بالإضافة إلى اختيار خلايا عائل؛ فإن العوامل التي تؤثر على ‎glycosylation‏ أثناء 0 الإنتاج التخليقي للأجسام المضادة تتضمن نسق النمو؛ صياغة الوسطء كثافة المزرعة؛ الأكسجة؛ الأس الهيدروجيني؛ برامج التنقية؛ إلخ. تم اقتراح طرق متنوعة لتغيير نمط ‎glycosylation‏ الموجود في كائن متعضي عائل محدد تتضمن إدخال أو إظهار زائد لإنزيمات معينة داخلة في إنتاج ‎oligosaccharide‏ (براءات الاختراع الأمريكية أرقام: 5047335» 5510261 و5278299). إن ‎cglycosylation‏ أو أنواع معينة من ‎cglycosylation‏ يمكن إزالتها إنزيميا من البروتين ‎glyco‏ على ‎Juss 5‏ المثال؛ باستخدام ‎endoglycosidase «N-glycosidase F «(Endo H) endoglycosidase H‏ ‎Lendoglycosidase F3 «endoglycosidase F2 1‏ إضافة لذلك» فإن خلية العائل التخليقية يمكن معالجتها بالهندسة الوراثية لكي تكون معيبة في معالجة أنواع معينة من ‎polysaccharides‏ إن هذه التقنيات وأخرى مشابهة تكون معروفة جيدا في الفن. إن تعديل آخر للأجسام المضادة المصور هنا عن طريق هذا الكشف هو ‎.pegylation‏ ‏0 يمكن إجراء ‎pegylation‏ لجسم مضاد؛ على سبيل المثال؛ لزيادة عمر النصف الحيوي (مثلاء المصل) للجسم المضاد. لإجراء ‎pegylation‏ على جسم ‎alias‏ فإن الجسم المضاد؛ أو شدفة ‎(die‏ ‏يتفاعل نموذجيا مع ‎«(PEG) polyethylene glycol‏ مثلا ‎ester‏ تفاعلي أو مشتق ‎aldehyde‏ من ‎«PEG‏ تحت الشروط التي ترفق فيها واحدة أو أكثر من مجموعات ‎PEG‏ مع الجسم المضاد أو شدفة الجسم المضاد. على نحو أفضل»؛ تجرى ‎pegylation‏ من خلال تفاعل ‎acylation‏ أو ‎dels‏ ‎alkylation 5‏ مع جزيء ‎PEG‏ تفاعلي (أو بوليمر قابل للذويان في الماء ‎ela‏ مماثل). حسب الاستخدام هناء يعني المصطلح ‎"polyethylene glycol”‏ أن يشمل أي من أشكال 6 التي تم
استخدامها لاشتقاق البروتينات الأخرى؛ ‎mono (CI-CIO) alkoxy- Die‏ أو ‎aryloxy-‏ ‎polyethylene glycol‏ أو ‎polyethylene glycol-maleimide‏ في جوانب خاصة للاختراع؛ يكون الجسم المضاد ‎pegylated‏ هو جسم مضاد ل8817005718660. تعرف في الفن طرق من أجل 8 للبروتينات ‎Sag‏ تطبيقها على الأجسام المضادة من هذا الكشف انظر على سبيل المثال براءة الاختراع الأوروبية رقم: 0154316 من قبل .له ‎Nishimura et‏ وبراءة الاختراع
الأوروبية رقم: 0401384 من قبل ‎Ishikawa el al‏ لا يقتصر الاختراع الحالي على الأجسام المضادة التقليدية ويتضمن استخدام ‎Gad‏ الجسم المضاد ومُحاكيات الجسم المضاد. تُطوّر وتعرف في ‎Gall‏ تشكيلات واسعة لتقنيات مُحاكية لشدفة الجسم المضاد وللجسم المضاد. بينما أن عدد من هذه التقنيات؛ مثلا أجسام مضادة لمجال سيطرة؛ 0 أجسام ‎«gl‏ وأجسام أحادية يستخدم ‎(andl)‏ أو تعديلات ‎(gyal‏ على بناءات الأجسام المضادة التقليدية؛ فهناك أيضا تقنيات بديلة ‎«Anticalins <Avimers <DARPins <Affibodies Mie‏ ‎Versabodies‏ التي تستخدم بناءات الارتباط التي تتولد منهاء عندما تحاكي ارتباط الجسم المضاد
‎«sual‏ وتعمل من خلال آليات مميزة. إن الأجسام المضادة لمجال السيطرة ‎(dAbs) (Domain Antibodies)‏ هي أصغر وحدات 5 ارتباط وظيفية للأجسام المضادة؛ تقابل المناطق المتغيرة لكل من السلاسل الثقيلة ‎(VH)‏ أو الخفيفة ‎(VL)‏ للأجسام المضادة الآدمية. إن ‎Domantis‏ طوّر سلسلة من المكتبات الكبيرة والوظيفية بدرجة عالية لأجل ‎VL dAbs 5 VH dAbs‏ آدمية بالكامل (أكثر من 10 بيليون ترتيب مختلف في كل مكتبة)؛ واستخدامات هذه المكتبات لانتقاء ‎dAbs‏ التي تخص المستهدفات العلاجية. على عكس العديد من الأجسام المضادة التقليدية؛ تظهر الأجسام المضادة لمجال السيطرة جيدا في البكتيرياء 0 الخميرة؛ وأنظمة خلية الكائن الثديي. يمكن الحصول على تفاصيل إضافية عن الأجسام المضادة لمجال السيطرة وطرق إنتاجها بالإشارة إلى براءة الاختراع الأمريكية أرقام: 6291158؛ 6582915« 6593081 6172197» و6696245» طلب براءة الاختراع الأمريكي رقم: 1 طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم: 1433846 وبراءات الاختراع الأوروبية أرقام: 0368684 و0616640؛ الطلب الدولي رقم: 05/035572؛ الطلب الدولي رقم: 5 04/101790 الطلب الدولي رقم: 04/081026؛ الطلب الدولي رقم: 04/058821؛ الطلب
الدولي رقم: 04/003019 والطلب الدولي رقم: 03/002609؛ يندمج كل منهم هنا كمرجع بأكمله.
الأجسام النانو هي بروتينات علاجية مشتقة من جسم مضاد تحتوي على البناء الفريد والخواص الوظيفية للأجسام المضادة بالسلسلة الثقيلة طبيعية الوجود. هذه الأجسام المضادة بالسلسلة الثقيلة تحتوي على مجال سيطرة متغير فردي ‎(VHH) (single variable domain)‏ ومجالي سيطرة ثابتين ‎٠. (CH3 5 CH2) (two constant domains)‏ يفضل أن يكون مجال السيطرة 14 المستنسخ أو المعزول هو عديد ببتيد ثابت يأوي سعة ارتباط المولد المضاد الكامل للجسم المضاد بالسلسلة الثقيلة الأصلي. يكون للأجسام النانو تجانس عالي مع مجالات السيطرة ‎VH‏ من الأجسام المضادة الآدمية ‎(Sarg‏ إضافيا أن تكتسب سمة آدمية بدون أي فقد للنشاط. علاوة على 0 ذلك؛ تضم الأجسام النانو مميزات الأجسام المضادة التقليدية مع سمات مهمة لعقاقير الجزيء الصغيرة مثل الأجسام المضادة التقليدية. توضح الأجسام النانو خصوصية مستهدف عالية؛ انجذابية عالية من أجل المستهدف الخاص بها وسشمية متأصلة منخفضة. يتم تشفير الأجسام النانو عن طريق الجينات الفردية ويتم إنتاجها بفعالية تقريبا في كل العوائل بدائية النواة وحقيقية النواة؛ مثلا ‎E.coli‏ (انظر على سبيل المثال براءة الاختراع الأمريكية رقم: 6765087؛ التي تندمج هنا 5 كمرجع بأكمله) ‎٠‏ عفن (على سبيل المقال ‎Aspergillus‏ أو ‎(Trchoderma‏ وخميرة (على سبيل المقال ‎Hansenula «Kluyveromyces «Saccharomyces‏ أو ‎(Pichia‏ (انظر على سبيل ‎JU‏
براءة الاختراع الأمريكية رقم: 6838254( التي تندمج هنا كمرجع بأكمله). في بعض الجوانب؛ يوفر الاختراع الحالي استخدام أجسام أحادية. تكون الأجسام الأحادية هي تقنية شدفة جسم مضاد أخرى؛ تعتمد على إزالة منطقة المفصلة للأجسام المضادة 1804. إن 0 إزالة منطقة المفصلة ينتج عنها جزيء جوهربا وهو نصف مقاس الأجسام المضادة 1504 التقليدية ويكون لها منطقة ارتباط غير مكافئة بخلاف منطقة ارتباط ثنائية التكافؤ للأجسام المضادة 18504. من المعروف أيضا أن الأجسام المضادة 1804 خاملة وبالتالي لا تتفاعل ‎Li‏ مع الجهاز المناعي؛ التي قد تكون مميزة من أجل معالجة الأمراض حيث لا تكون الاستجابة المناعية مرغوية؛ وتكون هذه الميزة مقبولة للأجسام الأحادية. على سبيل المثال؛ قد تعمل الأجسام الأحادية 5 على تثبيط أو توقف؛ وليس قتل؛ الخلايا المرتبطة معها. إضافيا؛ ارتباط جسم أحادي مع خلايا السرطان لا يثيرها للانقسام. علاوة على ذلك؛ بسبب الأجسام الأحادية لها حوالي نصف مقاس
الأجسام المضادة 1204 التقليدية؛ فيمكنها أن توضح توزيع أفضل عن الأورام الصلبة الأكبر مع فعالية مميزة بصورة محتملة. تصفى الأجسام الأحادية من الجسم عند معدل مماثل لكل الأجسام المضادة 1864 وتكون قادرة على الارتباط بانجذابية مماثلة مع مولدات المضاد الخاصة بها كأجسام مضادة كاملة. يمكن الحصول على تفاصيل إضافية عن الاجسام الأحادية بالإشارة إلى منشور الطلب الدولي ‎PCT‏ رقم: 2007/059782 الذي يندمج هنا كمرجع بأكمله. في بعض الجوانب»؛ يشمل الاختراع الحالي ‎Afibody linia‏ تكون جزينات ‎Afibody‏ ‏هي فئة جديدة من بروتينات الانجذابية المعتمدة على مجال سيطرة بروتين متخلف من 58 حمض أميني؛ مشتق من واحد من مجالات سيطرة ارتباط ‎IgG‏ للبروتين م المكوّر العنقودي ‎(staphylococcal)‏ يستخدم مجال سيطرة من حزمة ثلاثية الحلزون كهيكل بناء من أجل إنشاء 0 مكتبات ‎phagemid‏ توافقية؛ يمكن منها انتقاء الأشكال المتغايرة ‎Affibody‏ التي تستهدف الجزيئات المرغوية باستخدام تقنية عرض عاثية: ‎(Nord K, Gunnettsson E, Ringdahl J, Stahl S, Uhlen M, Nygren PA, Binding proteins‏ ‎selected from combinatorial libraries of an a-helical bacterial receptor domain, Nat‏ ‎Biotechnol 15 772-7 (1997), Ronmark J, Gronlund H, Uhlen M, Nygren PA, Human‏ ‎immunoglobulin A (IgA)-specific ligands from combinatorial engineering of protein A, 15‏ ‎Eur J Biochem.,269 2647-55 (2002)).‏ إن البناء البسيطء القوي للجزيثشات ‎Affibody‏ بالاتحاد مع الوزن ‎yall‏ الجرامي المنخفض الخاص بها )6 كيلودالتون) ‎٠»‏ تجعلها مناسبة لتشكيلة واسعة من التطبيقات 6 على سبيل المثال؛ كعوامل كاشفة للكشف: ‎(Ronmark J, Hansson M, Nguyen T, et al, Construction and characterization of 20‏ ‎affibody-Fc chimeras produced in Escherichia coli, J Immunol Methods,261 199-211‏ ))2002( ولتثبيط التفاعلات البينية لمستقبل: ‎(Sandstorm K, Xu Z, Forsberg G, Nygren PA, Inhibition of the CD28-CD80 co-‏ ‎stimulation signal by a CD28-binding Affibody ligand developed by combinatorial 25‏ ‎protein engineering, Protein Eng.,16 691-7 (2003)).‏ يمكن الحصول على تفاصيل إضافية عن ‎Affibodies‏ وطرق لإنتاجها بالإشارة إلى براءة الاختراع الأمريكية رقم: 5831012 التي تندمج هنا كمرجع بأكمله. إن تقنية أخرى محاكية لجسم مضاد مفيدة في سياق الاختراع الحالي هي ‎Avimers‏ . تنشاً ‎Avimers 0‏ من عائلة كبيرة من مجالات السيطرة لمستقبل = خارج الخلية عن طريق تحويل
0 في المعمل وعرض ‎idle‏ توليد بروتينات متعددة مجال السيطرة مع خواص ارتباط وتثبيطية. تم توضيح اتصال مجالات سيطرة ارتباط مستقلة متعددة لتخليق اجتذاب ويؤدي إلى تحسين الانجذابية والخصوصية مقارنة مع بروتينات ارتباط ‎gin)‏ فردي تقليدي. تتضمن ‎Lhe‏ ‏أخرى ممكنة إنتاج بسيط وفعّال للجزيئات الخاصة بمستهدف متعدد في ‎¢Escherichia coli‏ يمكن الحصول على ثبات حراري ومقاومة إلى ‎proteases Avimers‏ محسنين بانجذابيات فرعية- جزيئية نانو مقابل تشكيلة واسعة من المستهدفات. يمكن العثور على معلومات إضافية بخصوص 5 في منشور طلب براءة الاختراع الأمريكي أرقام: 2006/0286603؛ 9م 4 مم 1 مم 24م 2005/0221384« 2005/0164301« 2005/0089932« 3م 0 2005/0048512؛ 2004/0175756 الذي يندمج كل منهم كمرجع بأكمله.
إن ‎Versabodies‏ هي تقنية أخرى محاكية لجسم مضاد تستخدم في سياق الاختراع الحالي. إن ‎Versabodies‏ هي بروتينات صغيرة من 5-3 كيلودالتون مع > 715 ‎ceysteines‏ التي تشكل هيكل بناء له كثافة ‎disulfide‏ عالية؛ باستبدال ‎fl)‏ صاد للماء الذي تحتويه بروتينات نموذجية. استبدال عدد كبير من أحماض أمينية صادة للماء؛ مشتملة على ‎oll‏ الصاد للماء؛ مع عدد 5 صغير من ‎disulfides‏ ينتج عنه بروتين أصغرء حُب للماء أكثر (تكتل أقل وارتباط غير خاص)؛ مقاومة أكثر إلى ‎proteases‏ والحرارة؛ ويكون له كثافة أقل لإبيتويات الخلية ‎oT‏ بسبب أن المتخلفات التي تساهم بصورة أكثر في تقديم ‎MHC‏ تكون صادة للماء. تعرف جيدا كل هذه الخواص أنها تؤثر على الاستمناع ‎«(immunogenicity)‏ ومن المتوقع أنها تسبب معا انخفاض كبير في الاستمناع. يمكن العثور على معلومات إضافية بخصوص ‎Versabodies‏ في منشور طلب براءة
0 الاختراع الأمريكي رقم: 2007/0191272 الذي يندمج كل منهم كمرجع بأكمله. لا يعني بالوصف التفصيلي للتقنيات المحاكية لشدفة الجسم المضاد والجسم المضاد المتوفرة أعلاه أنها قائمة شاملة لكل التقنيات التي يمكن استخدامها في سياق المواصفة الحالية. على سبيل ‎(Jal‏ وليس على سبيل التحديد؛ يمكن في سياق الاختراع الحالي استخدام تشكيلة من التقنيات الإضافية متضمنة تقنيات بديلة معتمدة على عديد ببتيد؛ مثلا التحامات مناطق تحديد تكميلية كما هو محدد في )2007( 929- 921 )25(8 ‎«Qui et al., Nature Biotechnology,‏ الذي يندمج هنا كمرجع بأكمله؛ بالإضافة إلى تقنيات معتمدة على حمض نووي, ‎Wie‏ تقنيات ‎RNA‏
‎aptamer‏ الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية أرقام: 5789157؛ 5864026؛ 5712375؛ 6 6013443؛ 6376474؛ 6613526؛ 6114120؛ 6261774 63876205« يندمج جميعهم كمرجع بأكمله. تتضمن طرق أخرى للتعديل استخدام تقنيات اقتران معروفة في الفن؛ تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ وسائل إنزيمية؛ استبدال تأكسدي واستخدام عوامل كلابية. يمكن استخدام التعديلات؛ ‎Ole‏ ‏لإرفاق علامات للاختبار المناعي. تصنع عديد ببتيدات مُعدلة باستخدام إجراءات مقررة في الفن ‎(Sag‏ فحصها باختبارات قياسية معروفة في الفن» بعضها موصوف أدناه وفي الأمثلة. في بعض جوانب الاختراع» فإن الجسم المضاد يشمل منطقة ثابتة معدلة؛ مثلا تكون منطقة ثابتة لها انجذابية زائدة لمستقبل ‎Fo gamma‏ آدمي؛ خاملة ‎Lelie‏ أو خاملة ‎lie (lids‏ لا 0 تُحدث انحلال يتسبب فيه بصورة غير مباشرة مكمل؛ لا تثير سمية خلوية تتسبب فيها بصورة غير مباشرة خلية تعتمد على جسم مضاد ‎(ADCO)‏ أو لا تنشط بلاعم؛ أو لها نشاطات منخفضة (مقارنة مع الجسم المضاد غير المُعدّل) في أي واحدة أو أكثر مما يلي: إحداث ‎Plas)‏ يتسبب فيه بصورة غير مباشرة مكمل؛ إثارة سمية خلوية تتسبب فيها بصورة غير مباشرة خلية تعتمد على جسم مضاد ‎((ADCC)‏ أو تنشيط ‎WIA‏ ديقية. إن التعديلات المختلفة للمنطقة الثابتة يمكن استخدامها لتحقيق مستوى أمثل و/أو اتحاد ‎Jil‏ من وظائف المستجيب. انظر؛ على سبيل المثال: ‎Morgan et al., Immunology 86:319-324 (1995); Lund et al., J.
Immunology 157:4963-9‏ ‎Idusogie et al., J.
Immunology 164:4178-4184, (2000); Tao et‏ ;)1996( 157:4963-4969 ‎al., J.
Immunology 143: 2595-2601 (1989); and Jefferis et al., Immunological Reviews‏ .)1998( 163:59-76 في بعض جوانب الاختراع؛ ‎Ji a5‏ المنطقة الثابتة كما هو موصوف في ‎J.
Immunol, 29:2613-2624 (1999)‏ ؛ منشور طلب ‎PCT‏ الدولي رقم: 1999/058572. في جواتنب أخرى للاختراع» يشمل الجسم المضاد منطقة ثابتة 1802 لسلسلة ثقيلة آدمية تشمل الطفرات التالية: 83300331 إلى 53305331 (ترقيم الحمض الأميني بالإشارة إلى ترتيب 1802 من النوع البري). ‎Eur.
J.
Immunol., 29:2613-2624 (1999). 25‏ في جواتب أخرى أيضا للاختراع» تكون المنطقة الثابتة ‎aglycosylated‏ من أجل ‎glycosylation‏ ‏متصلة مع 17. في بعض جوانب الاختراع؛ تكون المنطقة الثابتة ‎aglycosylated‏ من أجل ‎glycosylation‏ متصلة مع ‎N‏ عن طريق تطفير متخلف الحمض ‎١‏ لأميني ‎glycosylated‏ أو
متخلفات إحاطة التي تكون جزء من ترتيب إدراك ‎N-glycosylation‏ في المنطقة الثابتة. على سبيل المثال فإنه يمكن تطفير 11297 بموقع ‎N-glycosylation‏ إلى ‎«K «Q <A‏ أو 11. انظر: ‎Tao et al., J.
Immunology 143: 2595-2601 (1989); and Jefferis et al., Immunological‏ ‎Reviews 163:59-76 (1998).‏ في بعض جوانب الاختراع؛ تكون المنطقة الثابتة ‎aglycosylated‏ من أجل ‎glycosylation‏ متصلة مع ‎NN‏ تكون المنطقة الثابتة ‎aglycosylated‏ من أجل ‎glycosylation‏ متصلة مع ‎N‏ إنزيميا (مثلا ‎carbohydrate 4113)‏ عن طريق إنزيم ‎¢(PNGase‏ أو عن طريق الإظهار في خلية عائل ناقصة ‎.glycosylation‏ ‏إن تعديلات الجسم المضاد الأخرى تتضمن أجسام مضادة مُعدّلة كما هو موصوف في 0 مشور الطلب الدولي ‎PCT‏ رقم: 99/58572. إن هذه الأجسام المضادة تشتمل؛ بالإضافة إلى مجال سيطرة ‎f‏ لارتباط الموجه عند الجزيء المستهدف ‘ على مجال سيطرة مستجيب نه ترتيب حمض أميني مماثل جوهريا لكل أو لجزءِ من منطقة ثابتة من سلسلة ثقيلة لأجل ‎immunoglobulin‏ آدمي. تكون هذه الأجسام المضادة قادرة على ارتباط الجزيء المستهدف بدون حدوث انحلال معتمد على مكمل جوهري؛ أو إبادة للمستهدف تتسبب فيها بصورة غير مباشرة 5 خلية. في بعض جوانب الاختراع؛ يكون مجال السيطرة المستجيب قادر على ارتباط ‎FcRn‏ و/أو 8110 بصفة خاصة. تعتمد هذه نموذجيا على مجالات سيطرة خميرية مشتقة من اثنين أو أكثر من مجالات سيطرة ‎CH2‏ سلسلة ثقيلة لأجل ‎٠ = immunoglobulin‏ إن الأجسام المضادة المُعدلة بهذه الطريقة تكون مناسبة تحديدا للاستخدام في علاج جسم مضاد مزمن؛ لتفادي تفاعلات التهابية وتفاعلات أخرى ضارة لعلاج الجسم المضاد التقليدي. يتضمن الاختراع أجسام مضادة طفرية للانجذابية. على سبيل المثال» يمكن إنتاج أجسام مضادة طفرية الانجذابية عن طريق الإجراءات المعروفة في الفن: ‎Marks et al., Bio/Technology, 10:779-783 (1992); Barbas et al., Proc Nat.
Acad.
Sci,‏ ‎USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al., Gene, 169:147-155 (1995); Yelton et al., J.‏ ‎Immunol., 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J.
Immunol., 154(7):3310-9 (1995),‏ ‎Hawkins et al., J.
Mol.
Biol., 226:889-896 (1992); 25‏ ومنشور الطلب الدولي ‎PCT‏ رقم: 2004/058184 يمكن استخدام الطرق التالية لضبط انجذابية جسم مضاد ولتمييز 001. إن إحدى طرق تمييز ‎CDR‏ من جسم مضاد و/أو تغيير (مثلا تحسين) انجذابية الارتباط لأجل عديد ببتيد؛ ‎Jie‏
جسم ‎alias‏ يسمى ‎alg‏ طفرة فحص مكتبة". بصفة عامة؛ يعمل توليد طفرة فحص مكتبة كما يلي. يستبدل موضع حمض أميني واحد أو أكثر في ‎CDR‏ مع اثنين أو أكثر (مثلا 3 4 5؛ 6؛ 7 9 10 11+ 12 13« 14ء 15« ¢16 17 18 19 أو 20( أحماض أمينية باستخدام طرق معروفة في الفن. إن هذا يولد مكتبات صغيرة من النسخ (في بعض جوانب الاختراع»؛ يحلل بذلك واحد لكل موضع حمض أميني)؛ كل مع تعقدية عضوين أو أكثر (إذا تم استبدال اثنين أو أكثر من الأحماض الأمينية عند كل موضع). بصفة عامة؛ تتضمن المكتبة أيضا نسخة تشمل حمض أميني أصلي (غير مستبدل). إن عدد صغير من النسخ؛ ‎Mie‏ تُفحص تقرببا 80-20 نسخة (اعتمادا على تعقدية المكتبة)» من كل مكتبة لانجذابية الارتباط إلى عديد الببتيد المستهدف (أو مستهدف ارتباط آخر)؛ وتتحدد مقترحات مع ارتباط متزايد؛ ‎(ila‏ منخفضء أو بدون ارتباط.
0 تعرف جيدا في الفن طرق لتحديد انجذابية الارتباط. يمكن تحديد انجذابية الارتباط باستخدام تحليل رنين بلازمون سطح ‎«Biacore™‏ والذي يكشف عن الاختلافات في انجذابية الارتباط تقريبا ضعفين أو أكثر. يكون ‎Biacore™‏ مفيد بصفة خاصة عندما يبدا بالفعل الجسم المضاد بالارتباط مع انجذابية عالية نسبياء على سبيل المثال ‎KD‏ تقريبا 10 نانو جزيئي جرامي أو أقل. يتم وصف الفحص باستخدام تحليل رنين بلازمون سطح ‎Biacore™‏ في الأمثلة هنا.
في جانب آخرء يتعلق الاختراع بجسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ الذي يريط ‎«CXCR4‏ حيث يكون للجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد منه 8050 أقل من 100 نانوجزيئي جرامي. في جانب ‎AT‏ أيضاء يتعلق الاختراع بجسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ الذي يربط ‎«CXCR4‏ حيث يكون للجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد منه ‎EC50‏ ‏أقل من 50 نانوجزيئي جرامي. في جانب آخر أيضاء يتعلق الاختراع بجسم مضاد أو شدفة ارتباط
مولد مضاد منه؛ الذي يربط 0084؛ حيث يكون للجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد منه 5050 أقل من 1 نانوجزيئي جرامي. يعني المصطلح ”8050“ تركيز الجسم المضاد للاختبارء شدفة ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن جسم مضاد- عقار المطلوب لأجل 750 تثبيط لأقصى تأثيره في المعمل. يتعين المصطلح متوسط ”1050“ على أنه "التركيز التثبيطي بنسبة 750 )50% ‎"(the inhibitory concentration of‏
يمكن تحديد انجذابية الارتباط باستخدام ‎Biocensor‏ .ه»1606؛ اختبارات تقارب ‎aay‏ ‎ELISA‏ اختبار مناعي ‎(IGEN) ORIGEN‏ إخماد استشعاعي؛ نقل استشعاعي» و/أو عرض خميرة. يمكن أيضا فحص انجذابية الارتباط باستخدام اختبار حيوي مناسب. في بعض جوانب الاختراع؛ يستبدل كل موضع حمض أميني في ‎CDR‏ (في بعض التجسيدات؛ واحد كل مرة) مع كل 20 حمض أميني طبيعي باستخدام طرق توليد طفرة معروفة في الفن (يوصف بعضها هنا). إن هذا يولد مكتبات صغيرة من النسخ (في بعض جوانب الاختراع؛ واحد لكل موضع حمض أميني محلل)؛ كل مع تعقدية 20 عضو (إذا تم استبدال كل 20 حمض أميني عند كل موضع). في بعض جوانب الاختراع؛ تشتمل المكتبة المراد فحصها استبدالات في موضعين أو 0 أكثرء والتي قد تكون في نفس ‎CDR‏ أو في اثنتين أو أكثر ‎«ll .CDRs‏ قد تشتمل المكتبة على استبدالات في موضعين أو أكثر في ‎CDR‏ واحدة. قد تشتمل المكتبة على استبدال في موضعين أو أكثر ‎.CDRs‏ قد تشتمل المكتبة على استبدال في 3؛ 4؛ 5؛ مواضع أو ‎SST‏ توجد المواضع المذكورة في اثنتين؛ ثلاث؛ ‎cal‏ خمس؛ أو ست ‎(CDRs‏ يمكن تحضير الاستبدال باستخدام كودونات فائضة منخفضة. انظرء مثلاء جدول 2 من: ‎Balint et al., Gene 137(1):109-18 (1993). 15‏ قد تكون ‎CDR‏ هي ‎CDRH3‏ و/أو ‎.CDRL3‏ قد يكون ‎CDR‏ واحد أو أكثر من ‎«CDRL1‏ ‎.CDRH3 l/s «CDRH2 «CDRHI «CDRL3 «CDRL2‏ قد يكون ‎CDR‏ هو ‎«Kabat CDR‏ ‎«Chothia CDR‏ أو ‎CDR‏ متمدد. قد يتم ترتيب المقترحات مع ارتباط مُحسّن» بذلك تتحدد طفرة استبدال ‎CDR‏ التي تنتج 0 انجذابية مُحسشنة (تسمى أيضا استبدال 'مُحسّن"). يمكن أن تكون المقترحات المرتبطة أيضا مرتبة؛ بذلك تحدد استبدال ‎CDR‏ الذي يحتفظ بالارتباط. يمكن إجراء دورات متعددة من الفحص. على سبيل المثال» تكون مقترحات (يشمل كل منها استبدال حمض أميني عند موضع واحد أو ‎SST‏ من ‎CDR‏ واحدة أو أكثر) مع ارتباط مُحسّن مفيدة أيضا لتصميم مكتبة ثانية تحتوي على الأقل على حمض أميني أصلي ومستبدل عند كل 5 موضع ‎CDR‏ محسن (أي؛ موضع حمض أميني في ‎CDR‏ الذي عنده توضح طفرة استبدال ارتباط مُحسّن). يناقش تحضير؛ ‎of (andy‏ انتقاء هذه المكتبة إضافيا أدناه.
توفر أيضا توليد طفرة فحص مكتبة طريقة وسيلة لتمييز ‎«CDR‏ بحيث أن معدل تكرار النسخ مع ارتباط مُحسّن؛ نفس الارتباط» ارتباط منخفض» أو عدم الارتباط يوفر أيضا معلومات تتعلق بأهمية كل موضع حمض أميني لقابلية ثبات معقد جسم مضاد- مولد مضاد. على سبيل المتال؛ إذا كان موضع ‎CDR‏ يحافظ على الارتباط عند تغيير كل 20 حمض أميني؛ يتحدد هذا الموضع كموضع غير مرجح طلبه لارتباط ‎alge‏ مضاد. على النقيض؛ إذا كان موضع ‎CDR‏ ‏يحافظ على الارتباط بنسبة مئوية صغيرة فقط من الاستبدالات؛ يتحدد هذا الموضع على أنه موضع هام لوظيفة ‎LCDR‏ لذلك؛ فإن طرق توليد طفرة فحص مكتبة تولد معلومات تتعلق بمواضع في ‎CDRs‏ يمكن أن تتغير إلى العديد من الأحماض الأمينية المختلفة (متضمنة كل 20 حمض
أميني)؛ ومواضع في ‎CDRs‏ لا يمكن تغييرها أو يمكن تغييرها فقط إلى أحماض أمينية قليلة.
قد تتحد المقترحات بانجذابية مُحسّنة في مكتبة ثانية؛ التي تتضمن حمض أميني مُحسّن؛ حمض أميني أصلي عند هذا الموضع؛ وقد تتضمن إضافيا استبدالات إضافية عند هذا الموضع؛ اعتمادا على تعقدية المكتبة المرغوية؛ أو تسمح باستخدام الفحص أو طريقة الانتقاء المرغوية. إضافة لهذاء عند الرغبة؛ قد يكون موضع الحمض الأميني المجاور عشوائيا إلى اثنين أو أكثر من الأحماض الأمينية على الأقل. إن عشوائية الأحماض الأمينية المجاورة قد تسمح بمرونة تكوين
5 إضافية في ‎CDR‏ الطفرة؛ والتي بدورهاء تسمح أو تتيح إدخال عدد أكبر من الطفرات ‎tad)‏ قد تشتمل المكتبة أيضا على استبدال عند مواضع لا تظهر انجذابية مُحسّنة في الدورة الأولى من الفحص.
تفحص المكتبة الثانية أو تنتقى لأجل أعضاء مكتبة مع انجذابية ارتباط مُحسّنة و/أو متغيرة باستخدام أي طريقة معروفة في ‎(Cll‏ متضمنة فحص باستخدام تحليل رنين بلازمون سطح
‎«Biacore™ 0‏ وانتقاء باستخدام أي طريقة معروفة في الفن للانتقاء» متضمنة عرض ‎ile‏ عرض خميرة» وعرض ‎ribosome‏
‏يشمل الاختراع أيضا بروتينات التحام تشتمل على واحدة أو أكثر من الشدف أو مناطق من الأجسام المضادة من هذا الاختراع. في بعض جوانب الاختراع؛ يتوافر عديد ببتيد للالتحام يشمل على الأقل 10 أحماض أمينية متجاورة من منطقة سلسلة بالمنطقة 711 الموضحة في
‏5 تعريف الترتيب أرقام: توق 703ل 21 23 25 27 29 31 33 35 37 و39 41 43 45 85؛ 87 و106؛ و/أو على الأقل 10 أحماض أمينية من منطقة سلسلة بالمنطقة
‎VL‏ الموضحة في تعريف الترتيب أرقام: ق ى 11 15 9ل 47 49 آي 53 55 57 9 61 63» 65» 67 69» 71» 73 75 77 79 81 8.169583( جوانب متنوعة للاختراع؛ يتوافر عديد ببتيد للالتحام يشمل على الأقل حوالي 10( على الأقل ‎Joa‏ 15؛ على الأقل حوالي 20 على الأقل حوالي 25؛ أو على الأقل حوالي 30 حمض أميني متجاور من منطقة السلسلة الخفيفة المتغيرة و/أو على الأقل حوالي 10( على الأقل حوالي 15؛ على ‎JE‏ ‏حوالي 20 على الأقل حوالي 25 أو على الأقل حوالي 30 حمض أميني متجاور من منطقة السلسلة الثقيلة المتغيرة. في جانب آخرء يشمل عديد الببتيد للالتحام منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة و/أو منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة. كما هو موضح في أي من أزواج الترتيب في الجدول 2. على سبيل المثال» تعريف الترتيب أرقام: 3 و5؛ 7و5؛ و3 و9؛ 11 و13؛ 15و13؛ 19و17؛ 69 0 315 49 و37؛ و» 33 و73. في بعض الجوانب»؛ يشمل عديد الببتيد للالتحام ‎CDR(s)‏ واحدة أو أكثر. في الجوانب الأخرى أيضاء يشمل عديد الببتيد للالتحام 113 ‎CDR l/s (VH CDR3) CDR‏ ‎(VL CDR3) L3‏ من أجل أغراض هذا الاختراع» يحتوي بروتين التحام على واحد أو أكثر من الأجسام المضادة وترتيب حمض أميني ‎AT‏ الذي لا يرتبط معه في الجزيء الأصلي؛ على سبيل المثال» ترتيب متغاير أو متجانس من المنطقة الأخرى. تتضمن الترتيبات المتغيرة التمثيلية؛ لكن 5 بدون تحديد ‎ea’‏ ملحق ‎Die "(tag)‏ جزء ‎FLAG Gale‏ أو ‎ein‏ ملحق 6118. تعرف جيدا في الفن الأجزاء الملحقة.
يمكن تخليق عديد ببتيد للالتحام بطرق معروفة في الفن؛ على سبيل ‎(JB‏ صناعيا أو تخليقيا. نموذجيا؛ تصنع بروتينات الالتحام من هذا الاختراع بتحضير إظهار عديد نيكلوتيد يشفرهم باستخدام طرق تخليقية موصوفة ‎(lia‏ برغم أنه يمكن تحضيرهم أيضا بوسائل أخرى معروفة في
0 الفن؛ متضمنة؛ مثلا؛ التصنيع الكيميائي. يوفر هذا الاختراع أيضا تركيبات تشمل أجسام مضادة مقترنة (على سبيل المثال» متصلة) مع عامل يُسهل الاقتران مع دعامة صلبة (مثلا ‎biotin‏ أو ‎(avidin‏ من أجل التبسيط؛ تتم الإشارة بصفة عامة إلى أجسام مضادة مع الفهم أن هذه الطرق تنطبق على أي من الجسم المضاد ضد ‎«CXCR4‏ أو شدف ارتباط مولد مضاد منه؛ تجسيدات موصوفة هنا. يشير الاقتران عموما إلى 5 _ اتصال هذه المكونات كما هو موصوف هنا. يمكن تحقيق الاتصال (الذي يثبت هذه المكونات بصفة عامة في ترابط قريب من أجل الإعطاء على الأقل) بأي عدد من الطرق. على سبيل
المثال؛ يمكن إجراء تفاعل مباشر بين عامل وجسم مضاد عندما يمتلك كل منهما بديل قادر على التفاعل مع الآخر. على سبيل المثال» يمكن أن تكون مجموعة محبة للنواة؛ مثل مجموعة ‎amino‏ ‎sulfhydryl sf‏ على ‎asf‏ الجوانب تكون قادرة على التفاعل مع مجموعة تحتوي على ‎«carbonyl‏ ‏مثل ‎anhydride‏ أو ‎cacid halide‏ أو مع مجموعة ‎alkyl‏ تحتوي على ‎de sana‏ تاركة جيدة ‎Nia)‏ ‎(halide 5‏ على الجانب الآخر. يوفر الاختراع أيضا عديد نيكلوتيدات معزولة تشفر الأجسام المضادة من الاختراع؛ ونواقل وخلايا عائل ‎Jedi‏ عديد النيكلوتيد. طبقا ‎(All‏ يوفر الاختراع عديد نيكلوتيدات (أو تركيبات؛ تتضمن تركيبات دوائية)؛ تشمل عديد نيكلوتيدات تشفر أي مما يلي: 686 0686 ‎h3G10 03010 <h12A11 «m12A11‏ ‎<h3G10.B44 <h3G10.A57 0‏ 361017 03610.1.60 36102.5ط ‎13G10.1.91‏ ‎<h3G10.1.33 03610242 3610245 7‏ 03610325 3610ط 2 جالمعملوي ‎h3G10.A58A «h3GI0.A19A <h3G10.AI8A‏ ‎h3G10.A11B 20108182 h3GI0.BI3A <h3G10BI12A5 <h3GI0.A65A‏ ‎h3G10B12B «h3G10.A65B <h3G10.A58B <h3G10.A19B 8‏ ‎h3G10.A62 <h3G10.A59 <h3G10.2.25 036108188 ¢h3G10BI13B 5‏ 13610194 أو أي شدفة أو جزء منه له القدرة على ارتباط ‎.CXCR4‏ ‏في بعض الجوانب؛ يوفر الاختراع عديد نيكلوتيدات تشفر أي من الأجسام المضادة (متضمنة شدف جسم مضاد) وعديد ببتيدات موصوفة ‎Die (la‏ أجسام مضادة وعديد ببتيدات لها وظيفة مستجيب معاقة أو مُحسّنة. ‎(Say‏ تصنيع عديد النيكلوتيدات وإظهارها عن طريق الإجراءات 0 المعروفة في الفن. في جوانب أخرى؛ يوفر الاختراع تركيبات (مثلا تركيبات دوائية) تشمل أي عديد نيكلوتيدات من الاختراع. في بعض الجوانب؛ تشمل التركيبة ناقل إظهار مشتمل على عديد نيكلوتيد يشفر أي من الأجسام المضادة الموصوفة هنا. على سبيل المثال» تشمل التركيبة سواء أي أو كل من عديد النيكلوتيدات الموضحة في تعريف الترتيب رقم: 2 و4؛ أو تعريف الترتيب رقم: 6 و8؛ أو تعريف الترتيب رقم: 86 و68. توصف إضافيا هنا نواقل الإظهار وإعطاء تركيبات عديد النيكلوتيد.
في الجوانب ‎(AY)‏ يوفر الاختراع طريقة لتصنيع أي من عديد النيكلوتيدات الموصوفة هنا . يشتمل الاختراع الحالي أيضا على عديد نيكلوتيدات تكميلية لأي من تلك الترتيبات. قد تكون عديد نيكلوتيدات فردية الجديلة (تشفيرية أو مضادة للإحساس) أو ثنائية الجديلة؛ وقد تكون عبارة عن جزيئات ‎DNA‏ (جينومية؛ ‎cDNA‏ أو مصطنعة) أو ‎(RNA‏ إن جزيئات ‎RNA‏ تتضمن جزيئات ‎(HNRNA‏ التي تحتوي على ‎introns‏ وتقابل جزيء ‎DNA‏ بطريقة واحد- إلى - ‎daly‏ ‏وجزيئات ‎(mRNA‏ التي لا تحتوي على ‎introns‏ هناك ترتيبات تشفيرية أو غير تشفيرية إضافية قد تكون؛ لكن ليست هناك ‎dala‏ لذلك؛ موجودة في عديد نيكلوتيد من الاختراع الحالي؛ وقد يكون عديد نيكلوتيد؛ لكن ليست هناك ‎dala‏ لذلك؛ متصلا مع جزيئات أخرى و/أو مواد دعامة أخرى. قد تشتمل عديد نيكلوتيدات على ترتيب أصلي (أي؛ ترتيب داخلي المنشاً يشفر جسم مضاد أو قسم منه) أو قد تشتمل على شكل متغاير من ذلك الترتيب. إن الأشكال المتغايرة لأجل عديد نيكلوتيد تحتوي على واحد أو أكثر من الاستبدالات؛ الإضافات؛ الإزالات و/أو الإقحامات بحيث لا تقل التفاعلية المناعية لأجل عديد ببتيد المشفرء بالنسبة إلى جزيء أصلي متفاعل مناعيا. إن التأثير على التفاعلية المناعية لأجل عديد الببتيد المشفر يمكن تقييمه بصفة عامة كما 5 هو موصوف هنا. يفضل أن تُظهر الأشكال المتغايرة تماثل بنسبة حوالي 770 على ‎(JR‏ يفضل أكثر» تماثل بنسبة حوالي 780 على الأقل؛ أيضا يفضل أكثر؛ تماثل بنسبة حوالي 790 على ‎(JY)‏ والأكثر تفضيلا؛ ‎Sila‏ بنسبة حوالي 795 على الأقل مع ترتيب عديد نيكلوتيد الذي يشفر جسم مضاد أصلي أو قسم منه. يذكر أن اثنين من ترتيبات عديد نيكلوتيد أو عديد ببتيد 'متماثلان" إذا كان ترتيب ‎class 0‏ أو أحماض أمينية في الترتيبين هو نفسه عند الاصطفاف لأقصى تقابل كما هو موصوف أدناه. تجرى مقارنات بين ترتيبين نموذجيا بمقارنة الترتيبات خلال نافذة مقارنة لتحديد ومقارنة المناطق الموضعية لتشابه الترتيب. إن 'نافذة مقارنة ‎ua'(comparison window)‏ الاستخدام هناء تشير إلى قطعة من ‎Moa‏ 20 موضع متجاور على الأقل» ‎sale‏ 30 إلى حوالي 5. أو 40 إلى حوالي 50 يمكن ‎Led‏ مقارنة ترتيب مع ترتيب مرجعي له نفس العدد من 5 المواضع المتجاورة بعد اصطفاف الترتيبين بصورة مثالية.
يمكن إجراء اصطفاف أمثل للترتيبات من أجل المقارنة باستخدام البرنامج ‎Megalign‏ في ‎«Lasergene suite of bioinformatics software (DNASTAR, Inc., Madison, WI)‏ باستخدام معايير افتراضية. يجسد هذا البرنامج برامج اصطفاف عديدة موصوفة فى المراجع التالية: ‎Dayhoff, M.O., 1978, A model of evolutionary change in proteins - Matrices for‏ ‎detecting distant relationships.
In Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and 5‏ ‎Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3,‏ ‎pp- 345-358; Hein J., 1990, Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-‏ ‎Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA; Higgins,‏ 645 ‎D.G. and Sharp, P.M., CABIOS 5:151-153 (1989); Myers, E.-W. and Muller W.,‏ ‎CABIOS 4:11-17 (1988); Robinson, E.D., Comb.
Theor. 11:105 (1971); Santou, N., 10‏ ‎Nes, M., Mol.
Biol.
Evol. 4:406-425 (1987); Sneath, P.H.A. and Sokal, R.R., 1973,‏ ‎Numerical Taxonomy the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman‏ ‎Press, San Francisco, CA; Wilbur, W.J. and Lipman, D.J., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ .)1983( 80:726-730 15 على نحو أفضل » تتحدد "النسبة المثوية لتماثل الترتيب ‎(percentage of sequence‏ ‎identity)‏ عن طريق مقارنة ترتيبين مصطفين بصورة ‎tie‏ عبر نافذة مقارنة مكونة من 20 موضع على ‎(JB)‏ حيث قد يشتمل ‎ad‏ من ترتيب عديد النيكلوتيد أو عديد الببتيد في نافذة المقارنة على إضافات أو إزالات (أي؛ ثغرات) بمقدار 720 أو أقل؛ ‎sale‏ 5 إلى 215؛ أو 10 إلى 712 مقارنة بالترتيبات المرجعية (التى لا تشمل إضافات أو إزالات) من أجل الاصطفاف 0 الأمثل للترتيبين. تحسب النسبة المئوية عن طريق تحديد عدد المواضع التي توجد عندها قواعد الحمض النووي أو متخلف الحمض الأميني المتماثلة في كلا من الترتيبين لينتج عدد المواضع المطابقة؛ يُقسم عدد المواضع المطابقة على العدد الكلي للمواضع في الترتيب المرجعي (أي؛ مقاس النافذة) وضرب الناتج ‎X‏ 00 1 لتنتج النسبة المئوية لتمائل الترتيب . قد تكون الأشكال المتغايرة أيضاء أو بطريقة بديلة؛ متماثلة جوهريا مع جين أصلي؛ أو قسم أو مكمل من ذلك. إن الأشكال المتغايرة تلك لأجل عديد نيكلوتيد تكون قادرة على التهجين تحت شروط صارمة بدرجة متوسطة لترتيب ‎DNA‏ طبيعي الوجود المشفر للجسم المضاد ‎١‏ لأصلي (أو ترتيب تكميلي). إن ‎dag Sl‏ المتوسطة بدرجة صارمة ‎"(moderately stringent conditions)‏ المناسبة تتضمن غسل مسبق في محلول ‎Ale 1 EDTA 70.5 SDS SSC X5‏ جزيئي جرامي (أس 0 هيدروجيني 8)؛ تهجين عند 50"مئوية إلى 65"مثوية؛ 75 ©5850؛ طوال الليل؛ وبلي ذلك الغسل
مرتين عند 65"مئوية لمدة 20 دقيقة مع كل من 2 ‎X 0.5 ¢X‏ و0.2 ‎SSC X‏ يحتوي على ‎SDS‏ ‏20.1
حسب الاستخدام هناء فإن ‎dag pd‏ صارمة بدرجة ‎"(highly stringent conditions) dalle‏ أو ‎Jag J‏ عالية الصرامة ‎"(high stringency conditions)‏ هي مايلي: (1) استعمال مقاومة أيونية منخفضة ودرجة حرارة عالية للغسيل متلا ‎sodium chloride‏ 0.015 جزيئي جرامي/ ‎sodium dodecyl sulfate/ sha da 0.0015 sodium citrate‏ 70.1 عند 50تمثوية؛ )2( استعمال أثناء التهجين عامل متغير الطبيعة؛ مثل ‎formamide‏ مثلا ‎formamide‏ 750 (حجم/ حجم) مع زلال مصل بقري 70.1/ ‎polyvinylpyrrolidone /70.1 Ficoll‏ 70.1/ مثبت أس هيدروجيني ‎sodium phosphate‏ 50 مللي جزبئي جرامي عند أس هيدروجيني 6.5 مع ‎da Ale 750 sodium chloride 0‏ جرامي؛ ‎Ae 75 sodium citrate‏ جزبئي جرامي عند 2مثوية؛ أو )3( استعمال ‎NaCl) SSC x 5 750 formamide‏ 0.75 جزيني جرامي؛ ‎sodium citrate‏ 0.075 جزيئي ‎Al 50 sodium phosphate «(<b>‏ جزبئي جرامي (أس هيدروجيني 6.8(« ‎sodium pyrophosphate‏ 70.1 محلول 5 ‎DNA «Denhardt X‏ سائل منوي لسالمون معالج بالموجات الصوتية )50 ميكروجرام/ ملليلتر) ‎dextran sulfate y 0.1 SDS‏ 5 210 عند 42"مثوية؛ مع دورات غسل عند 42مثوية في 0.2 » ‎[sodium chloride) SSC‏ ‎formamide s (sodium citrate‏ 750 عند 55"مثوية؛ ‎bg‏ ذلك غسيل عالي الصرامة يتكون من ‎SSC » 1‏ يحتوي على ‎EDTA‏ عند 55"مئوية. سيدرك الصانع الماهر كيفية ضبط درجة
الحرارة؛ المقاومة الأيونية؛ إلخ. حسب الضرورة للتكيف مع العوامل مثل طول المسبار» إلخ. سيدرك أصحاب المهارة العادية في الفن أنه؛ نتيجة لانحلال الشفرة الجينية؛ هناك العديد ‎a 0‏ ترتيبات نيكلوتيد تشفر عديد ببتيد حسب الوصف هنا. تحمل بعض من هذه عديد نيكلوتيدات أدنى تماثل مع ترتيب النيكلوتيد لأي جين أصلي. برغم ذلك؛ فإن عديد النيكلوتيدات التي تتنوع نظرا ‎oY‏ الاختلافات في استخدام الكودون متوقعة بصفة خاصة في الاختراع الحالي. إضافياء فإن ‎alleles‏ من الجينات المشتملة على ترتيبات عديد النيكلوتيد المتوافرة هنا تكون ضمن نطاق الاختراع الحالي. إن ‎alleles‏ هي جينات داخلية المنشاً مُتغيرة نتيجة لواحدة أو أكثر من الطفرات؛ مثل إزالات؛ إضافات و/أو استبدالات نيكلوتيدات. قد يكون ‎MRNA‏ والبروتين الناتجين؛ لكن ‎Os‏
‎dala‏ لذلك؛ لهما بناء أو وظيفة متغيرة. يمكن تحديد ‎alleles‏ باستخدام تقنيات قياسية (مثل التهجين؛ التضخيم و/أو مقارنة ترتيب قاعدة بيانات). ‎(Sa‏ الحصول على عديد نيكلوتيدات من هذا الاختراع باستخدام التصنيع ‎Alas‏ طرق تخليقية؛ أو ‎PCR‏ إن طرق تصنيع عديد نيكلوتيد الكيميائي تكون معروفة جيدا في الفن ولا حاجة لوصفها هنا بالتفصيل. يمكن لأحد المهرة في الفن استخدام الترتيبات المتوافرة هنا وأداة تصنيع ‎DNA‏ تجارية لإنتاج ترتيب ‎DNA‏ مرغوب. لتحضير عديد نيكلوتيدات باستخدام طرق تخليقية؛ يمكن إقحام عديد نيكلوتيد يشمل ترتيب مطلوب في ناقل ‎clio‏ ويمكن إدخال الناقل بدوره في خلية عائل مناسبة للنسخ والتضخيم؛ كما هو مناقش إضافيا هنا. يمكن إقحام عديد نيكلوتيدات في خلايا عائل بأي وسيلة من الوسائل
0 المعروفة في الفن. تتحول الخلايا بإدخال عديد نيكلوتيد خارجي ‎Lil‏ بإمتصاص مباشرء التقام ‎(endocytosis)‏ استقبال حامل الجين من العائل» تطابق-77 أو الارتحال الكهربي. بمجرد الدخول؛ يمكن استبقاء عديد النيكلوتيد الخارجي المنشاً داخل الخلية كناقل غير مدمج ‎(plasmid Die)‏ أو يدمج في جينوم خلية العائل. يمكن عزل عديد نيكلوتيد المضخم بذلك من خلية العائل بطرق معروفة جيدا في الفن. انظر ‎et al., 1989 Mie‏ 5807010016.
بطريقة بديلة؛ يسمح ‎PCR‏ بإعادة إنتاج ترتيبات 0178. إن تقنية ‎PCR‏ تكون معروفة جيدا في الفن وتوصف في براءة الاختراع الأمريكية أرقام: 4683195 4800159 4754065 4683202« بالإضافة إلى: ‎PCR: The Polymerase Chain Reaction, Mullis et al. eds., Birkauswer Press, Boston,‏ .1994
يمكن الحصول على ‎RNA‏ باستخدام ‎DNA‏ المعزول في ناقل ملائم وإقحامه في خلية عائل مناسبة. عندما يتم نسخ الخلية ويتم استنساخ ‎DNA‏ إلى ‎(RNA‏ عندئذ يمكن ‎RNA Jie‏ باستخدام طرق معروفة جيدا للمهرة في الفن؛ كما هو مبين في 1989 ‎«Sambrook et al.,‏ أعلاه؛ على سبيل المثال.
يمكن إنشاء نواقل نسخ مناسبة طبقا لتقنيات قياسية؛ أو يمكن انتقائهم من عدد كبير من
5 نواقل النسخ المتوافرة في الفن. برغم أن ناقل النسخ المنتقى يمكن أن يختلف طبقا لخلية العائل المعني استخدامها؛ فإن نواقل النسخ المفيدة ستكون لها بصفة ‎dale‏ القدرة على النسخ الذاتي؛ وقد تكون لها هدف واحد لأجل ‎nuclease‏ داخلي لتقييد محدد؛ و/أو قد تحمل جينات لدلالة يمكن
استخدامها في انتقاء نُسخ تحتوي على الناقل. إن الأمثلة المناسبة تتضمن ‎plasmids‏ وفيروسات بكتيرية؛ مثلا ‎Bluescript 010019 «pUCI8‏ (مثلا ‎(pBS SK+‏ ومشتقاتك ‎«mpl9 «mp18‏ 2م ‎«ColEl «(pMB9‏ 01م ‎DNAs «RP4‏ عاثية؛ ونواقل مكوكية ‎.PAT28 5 pSA3 Jie‏ إن هذه التواقل ونواقل نسخ عديدة أخرى تكون متوافرة من بائعين تجاريين مثل ‎BioRad‏ ‎Invitrogen s «Strategene ~~ 5‏ إن نواقل الإظهار بصفة عامة هي بناءات عديد نيكلوتيد قابلة للنسخ التي تحتوي على عديد نيكلوتيد طبقا للاختراع. من المفهوم ضمنيا أن ناقل الإظهار يجب أن يكون قابلا للنسخ في خلايا العائل سواء مثل ‎episomes‏ أو كجزءِ متكامل من ‎DNA‏ الكروموسومي. إن نواقل الإظهار المناسبة تتضمن لكن بدون تحديد ‎(plasmids‏ نواقل فيروسية؛ متضمنة فيروسات غدية؛ فيروسات 0 مصاحبة لغدة؛ فيروسات ارتجاعية؛ ‎cosmids‏ وناقل (نواقل) إظهار معلن عنها في منشور الطلب الدولي ‎PCT‏ رقم: 87/04462. إن مكونات الناقل قد تتضمن بصفة عامة؛ لكن بدون تحديد؛ واحد أو أكثر مما يلي: ترتيب إشارة؛ مصدر نسخ؛ واحد أو أكثر من جينات دلالة؛ عناصر مناسبة للتحكم الاستنساخي (مثل محثات؛ معززات وعنصر الإنهاء). للإظهار (أي؛ الترجمة)؛ يتطلب ‎sale‏ أيضا واحد أو أكثر من عناصر التحكم في الترجمة؛ مثل مواقع ارتباط ‎ribosome‏ ‏5 مواقع بداية ترجمة؛ وكودونات إيقاف. يمكن إدخال النواقل المحتوية على عديد نيكلوتيدات الهامة في خلية العائل بأي عدد من الوسائل الملائمة؛ متضمنة الارتحال الكهربي؛ استقبال حامل الجين من العائل باستعمال ‎chloride‏ صستعلف ‎«DEAE-dextran ¢calcium phosphate ¢rubidium chloride‏ أو مواد أخرى ؛ قصف مقذوف 3:83( ‎¢(microprojectile bombardment)‏ حقن مادة جينية في الخلية عن 0 طريق جسيم دهني ‎¢(lipofection)‏ وعدوى ‎Dl)‏ عندما يكون الناقل هو عامل معدي ‎Jie‏ فيروس جدري البقر). إن خيار إدخال نواقل أو عديد نيكلوتيدات سوف يعتمد دائما على سمات خلية العائل. يوفر الاختراع أيضا خلايا عائل تشمل أيا من عديد النيكلوتيدات الموصوفة هنا. يمكن استخدام أي خلايا عائل قادرة على إظهار زائد لأجل ‎DNAs‏ مغايرة بغرض ‎Jie‏ الجينات المشفرة للجسم المضاد؛ عديد ببتيد أو بروتين هام. إن الأمثلة غير الحصرية لخلايا عائل ‎dnd‏ تتضمن لكن بدون تحديد خلايا ‎«COS‏ مآء11» و110©. انظر أيضا منشور الطلب الدولي ‎PCT‏ رقم:
2. إن خلايا العائل غير الثديية المناسبة تتضمن بدائيات النواة (مثل ‎coli‏ .8 أو ‎(B. subtilis‏ وخميرة (مثل ‎pombe 5. cerevisae‏ .5؛ أو ‎lactis‏ .16). بصورة مفضلة؛ تظهر خلايا العائل ‎cDNAs‏ عند مستوى أعلى حوالي 5 أضعاف؛ يفضل أكثرء أعلى حوالي 10 أضعاف؛ أيضا يفضل أكثر؛ أعلى حوالي 20 ضعف من ذلك للجسم المضاد أو البروتين الهام الداخلي المنشاً المقابل؛ إذا ‎can‏ في خلايا العائل. إن فحص خلايا العائل للارتباط الخاص مع ‎CXCR4‏ أو مجال سيطرة 6084© ‎Sie)‏ مجالات السيطرة 4-1) يتم باختبار مناعي أو 5م. يمكن تحديد خلية تظهر بدرجة زائدة الجسم المضاد أو البروتين الهام. متقارنات جسم مضاد- عقار ضد ‎CXCR4‏ ‏يوفر الاختراع الحالي عقار- جسم مضاد من الصيغة ‎Cus (Ab(T- L-D)‏ (أ) ‎Ab‏ هو 0 جسم مضادء أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ التي ترتبط مع 0<6084؛ (ب) ‎T‏ هو جزءِ ‎Gale‏ ‏محتوي على ‎glutamine‏ مانح ‎acyl‏ يمكن أن يتضمنه اختياريا؛ (ج) ‎L‏ هو وصلة؛ و(د) 0 هو عقار. تتوافر أيضا طرق تحضير وتصنيع متقارنات الجسم المضاد- العقار؛ واستخدامها في التطبيقات السريرية. يشير "متقارن جسم مضاد- عقار ‎“ADC” ol "(Antibody-drug conjugate)‏ إلى أجسام مضادة؛ أو شدف ارتباط مولد مضاد منهاء تتضمن مشتقات جسم مضاد ترتبط مع ‎CXCR4 5‏ وتقترن مع ‎le‏ ‏في بعض الجوانب من الاختراع؛ ينتقى ‎Ab‏ من المجموعة المتكونة من: (أ) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة ‎VH‏ مشتملة على ‎CDRs‏ من تعريف الترتيب أرقام: 7 1125162 ومنطقة ‎VL‏ مشتملة على ‎CDRs‏ من تعريف الترتيب أرقام: 144( 145 و139؛ (ب) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة ‎VH‏ مشتملة على ‎CDRs‏ ‏0 من تعريف الترتيب أرقام: 115 118 و120 ومنطقة ‎VL‏ مشتملة على ‎CDRs‏ من تعريف الترتيب أرقام: 135 136 و137؛ (ج) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة 1 مشتملة على ‎CDRs‏ من تعريف الترتيب أرقام: 107 110 و112 ومنطقة ‎VL‏ مشتملة على ‎CDRs‏ من تعريف الترتيب أرقام: 131 132 و133؛ (د) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة ‎VH‏ مشتملة على ‎CDRs‏ من تعريف الترتيب أرقام: 107 154 و112 5 ومنطقة ‎VL‏ مشتملة على ‎CDRs‏ من تعريف الترتيب أرقام: 138 132 و139؛ (ه) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة ‎VH‏ مشتملة على ‎CDRs‏ من تعريف الترتيب أرقام:
7+ 157 و112 ومنطقة ‎VL‏ مشتملة على ‎CDRs‏ من تعريف الترتيب أرقام: 151« 152 و153؛ (و) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة ‎VIL‏ من تعريف الترتيب رقم: 73؛ (ز) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 13 ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 15؛ (ح) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه ‎daddy‏ منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 5 ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 7؛ و(ط) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 21 ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎AT‏ ‏يتم وصف طرق لاقتران عامل سام للخلية أو عوامل علاجية أخرى مع الأجسام المضادة في منشورات متنوعة. على سبيل المثال؛ يمكن إجراء تعديل كيميائي في الأجسام المضادة سواء من خلال ‎amines‏ بسلسلة جانبية ‎lysine‏ أو من خلال ‎cysteine sulfhydryl cle gene‏ يتم تنشيطها عن طريق خفض روابط ‎disulfide‏ بين السلسلة من أجل حدوث تفاعل الاقتران. انظر؛ ‎Dia‏ ‎Tanaka et al., FEBS Letters 579:2092-2096, (2005), and Gentle et al., Bioconjug.
Chem.‏ .)2004( ,15:658-663 أيضا تم وصف متخلفات ‎cysteine‏ تفاعلية معالجة هندسيا عند مواقع خاصة للأجسام المضادة من أجل اقتران عقار خاص مع اتزان كيميائي محدد. ‎lal‏ مثلا: ‎Junutula et al., Nature Biotechnology, 26:925-932, (2008).‏ ‎Lad‏ يتم وصف الاقتران باستخدام جزءٍ ملحق محتوي على ‎acyl mila glutamine‏ و/أو ‎glutamine‏ داخلي المنشاً التفاعلي (أي » قادر على تشكيل رابطة تساهمية كمائح ‎(acyl‏ عن طريق 0 معالجة هندسية لعديد ببتيد في وجود ‎glutaminase‏ عابر ‎lic) amine s‏ عامل سام للخلية يشمل أو مرتبط مع ‎amine‏ تفاعلي) في طلب براءة الاختراع الدولي رقم تسلسل: 132011/054899/ ‎PCT‏ (الطلب الدولي رقم: 2012/059882)؛ ‎Bioconjug.
Chem.‏ لة ‎Strop et al., Chem.
Biol. 20(2):161-167 (2013), and Farias et‏ .)2014( 25(2):245-250 إن مثال على إجراء اقتران مناسب يعتمد على اقتران ‎hydrazides‏ ومحبات للنواة أخرى مع ‎aldehydes‏ المتولدة ‎diay‏ عامة عن طريق أكسدة ‎carbohydrates‏ طبيعية الوجود على | لأجسام المضادة. يمكن تصنيع متقارنات محتوية على ‎hydrazone‏ مع إدخال مجموعات ‎carbonyl‏ التي توفر خواص إطلاق العقار المرغوية. يمكن أيضا تصنيع المتقارنات مع وصلة لها ‎disulfide‏ عند
أحد النهايات؛ سلسلة ‎alkyl‏ في ‎chsh)‏ ومشتق ‎hydrazine‏ عند النهاية الأخرى. إن ‎anthracyclines‏ هي أحد الأمثلة على توكسينات خلوية يمكن اقترانها مع الأجسام المضادة باستخدام هذه التقنية. في جوانب أخرى من الاختراع؛ يشمل جسم مضاد ضد 076084؛ أو شدف ارتباط مولد مضاد ‎die‏ أو المتقارن حسب الوصف هنا ‎sha‏ ملحق ‎glutamine‏ محتوي على ‎(T) acyl mile‏ معالج هندسيا عند موقع خاص من الجسم المضاد ‎Mik)‏ طرف ‎carboxyl‏ طرف ‎camino‏ أو موقع ‎HAT‏ في الجسم المضاد ضد 0*084). في بعض جوانب الاختراع» يشمل الجزءٍ الملحق ترتيب ‎(Q) amino acid glutamine‏ أو ترتيب حمض أميني ‎LLQGG‏ (تعريف الترتيب رقم: ‎GGLLQGG »)1‏ (تعريف الترتيب رقم: 90)» ‎LLQGA‏ (تعريف الترتيب رقم: 91)؛ ‎GGLLQGA 0‏ (تعريف الترتيب رقم: 92)» 11.0 ‎LLQGPGK‏ (تعريف الترتيب رقم: 93)؛ 06 (تعريف الترتيب رقم: 94) ‎LLQGPA‏ (تعريف الترتيب رقم: 95(¢ ‎LLQGP‏ (تعريف الترتيب رقم: 96)» ‎LLQP‏ (تعريف الترتيب رقم: 97(¢ ‎LLQPGK‏ (تعريف الترتيب رقم: 98)؛ 1006016 (تعريف الترتيب رقم: 99) ‎LLQGAPG‏ (تعريف الترتيب رقم: 100)؛ ‎LLQGAP‏ (تعريف الترتيب رقم: 101)» ‎GGLLQGPP‏ (تعريف الترتيب رقم: 172(¢ ‎LLQGPP‏ ‏5 (تعريف الترتيب رقم: 173(« ‎(LLQX1XoX3XeXs‏ حيث ‎Xi‏ هو 6 أو © حيث يل هوه 0؛ © أو لا يوجد؛ حيث 5 هو ‎PK GA‏ أو لا يوجد؛ ‎Cus‏ ,6 هو ‎GK‏ أو لا يوجد؛ وحيث ‎Xs‏ هو ‎JK‏ لا يوجد (تعريف الترتيب رقم: 102)؛ أو ‎(LLQX1XoX3XaXs‏ حيث ‎Xi‏ هو أي حمض أميني طبيعي الوجود وحيث ‎(Xa 76 Xo‏ و75 هم أي أحماض أمينية طبيعية الوجود أو لا توجد (تعريف الترتيب رقم: 103). في جانب محدد من الاختراع؛ ينتقى ‎T‏ من المجموعة 0 المتكونة من أي من تعريف الترتيب أرقام: 91 92 و102. في جوانب أخرى من الاختراع؛ يتوافر جسم مضاد معزول يشمل ‎glutamine Gale ga‏ محتوي على ‎acyl pile‏ وتعديل حمض أميني عند الموضع 222 0 أو 0 من الجسم المضاد (برنامج الترقيم الأوووبي)؛ حيث يكون التعديل هو إزالة؛ إقحام؛ استبدال» تطفير؛ لحمض أميني؛ أو أي اتحاد من ذلك. على سبيل المثال؛ يكون تعديل الحمض الأميني هو ‎(K222R‏
K370R 5 <K340R 5
في بعض جوانب الاختراع؛ يقترن متقارن الجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد مع عقار » حيث ينتقى العقار من المجموعة المتكونة من عامل سام للخلية» عامل تعديل مناعى عامل تصوير» عامل ‎Min) ade‏ بروتين علاجي)؛ بوليمر حيوي» ‎-oligonucleotide g‏ في بعض جوانب الاختراع؛ يتصل أو يقترن عقار مع الجسم المضاد ضد ‎(CXCR4‏ أو شدفة ارتباط المولد المضاد ‎die‏ حسب الوصف هنا من أجل توصيل موضعى مستهدف للعقار إلى الأورام (مثلاء ورم إظهار 06084). في جوانب محددة من الاختراع؛ يكون العقار هو عامل سام إن أمثلة على عامل سام للخلية تتضمن؛ لكن بدون تحديد» ‎cauristatin canthracycline‏ ‎<geldanamycin ¢enediyne ¢duocarmycin «¢dolastatin ¢«combretastain <camptothecin‏ ‎pyrrolobenzodiazepine «puromycin «<maytansine ¢«indolino-benzodiazepine dimer 0‏ ‎¢spliceostatin <hemiasterlin «<tubulysin ¢vinca alkaloid ¢taxane ¢dimer‏ 0180160011016 ‎«calicheamicin‏ وستريوأيزومرات ¢ 5081665 ومماثلات أو مشتقات من ذلك. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتق ‎anthracyclines‏ من ‎Strepomyces‏ بكتيرية وتم استخدامها لعلاج نطاق واسع من السرطانات» مثلا سرطانات الدم» أورام ليمفاوية» سرطان الثدي» الرحم؛ المبيض» والرثة. إن ‎lid anthracyclines 5‏ 4 تتضمن؛ لكن بدون تحديد» ‎doxorubicin «daunorubicin‏ (أي ‎.mitoxantrone g ¢valrubicin ¢idarubicin ¢epirubicin ¢ (adriamycin‏ إن ‎dolastatins‏ ومماثلاتها ومشتقاتها الببتيدية» ‎cauristating‏ هي عوامل مضادة للانقسام الفتيلي قوية بدرجة عالية وتبين أن لها نشاط ‎slime‏ للسرطان ومضاد للفطريات. انظرء على سبيل المثال» براءة الاختراع الأمريكية رقم: 5663149 و: ‎Pettit et al., Antimicrob.
Agents Chemother. 42:2961-2965 (1998). 20‏ إن ‎auristatins dolastatins‏ تمثيلية تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ ‎dolastatin 10, auristatin E, auristatin EB (AEB), auristatin EFP (AEFP), MMAD‏ ‎(Monomethyl Auristatin D, monomethyl dolastatin 10), MMAF (Monomethyl‏ ‎Auristatin F, N-methylvaline-valine-dolaisoleuine-dolaproine-phenylalanine), MMAE‏ ‎(Monomethyl Auristatin E, N-methylvaline-valine-dolaisoleuine-dolaproine- 25‏ ‎norephedrine), 5-benzoylvaleric acid-AE ester (AEVB),‏ ‎auristatins‏ جديدة أخرى ‎Nik)‏ تلك الموصوفة في منشور براءة الاختراع الأمريكية رقم: 3
في جوانب محددة من الاختراع؛ ينتفى ‎auristatin‏ من المجموعة المتكونة من: ‎(2-methylalanyl-N-[(3R,485,55)-3-methoxy-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2-‏ 0101 ‎methyl-3-ox0-3-{[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]Jamino } propyl] pyrrolidin-1-‏ ‎yl}-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide), MMAD (Monomethyl‏ ‎Auristatin D, monomethyl dolastatin 10, 8261( 2-Methylalanyl-N-[(3R.,45,55)-1-{(25)- 5‏ ‎2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-carboxy-2-phenylethylJamino }-1-methoxy-2-methyl-3-‏ ‎oxopropyl]pyrrolidin-1-yl}-3-methoxy-5-methyl- 1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-‏ ‎valinamide).‏
في بعض جوانب الاختراع الحالي؛ يكون ‎auristatin‏ هو: ‎(2-methylalanyl-N-[(3R,485,55)-3-methoxy-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2- 10‏ 0101 ‎methyl-3-ox0-3-{[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]Jamino } propyl] pyrrolidin-1-‏ ‎yl}-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide)‏ ‏له البناء التالى: ‎H 0‏ ‎He N NEW N‏ ‎o _A_! o_o 5‏ \ ‎es‏ 0 7 و
في جوانب أخرى؛ يكون ‎auristatin‏ هو: ‎(N,2-dimethylalanyl-N-{(1S,2R)-4-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-carboxyl-2-‏ 3377 ‎phenylethyl]amino }- 1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl }-2-methoxy- 1-‏ ‎[(1S)-1-methylpropyl]-4-oxobutyl }-N-methyl-L-valinamide)‏
له البناء التالى: 0 0 ‎“oA N NL,‏ ‎o A_!l o_o o_O OO‏ "
في جوانب أخرى من الاختراع « يكون ‎auristatin‏ هو: ‎(2-methyl-L-proly-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-carboxy-2-‏ 0131 ‎phenylethyl]amino }- 1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl }-3-methoxy-5-‏ ‎methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide)‏ ‏25 له البناء التالى:
‏ل ب‎ (AS N A y N N “Aon
H 6 A! o_o o_o © ‏هو:‎ auristatin ‏في بعض الجوانب»؛ يكون‎ 0121(2-methyl-L-proly-N-[(3R.48,55)-1-{(25)-2-[(1R,2R)-3-{ [(2S )-1-methoxy-1-0xo- 3-phenylpropan-2-ylJamino }-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl}-3- methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide) 5 ‏له البناء التالى:‎ an 9 HQ (AS N A 1 N N Aor
Ho A_l o_o o_o 0 ‏هو:‎ auristatin ‏في جوانب أخرى؛ يكون‎ 8261, (8261 2-Methylalanyl-N-[(3R.4S,55)-1-{(28)-2-[(IR,2R)-3-{[(1S)-1-carboxy-2- phenylethyl]amino }- 1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl }-3-methoxy-5- 10 methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide), ‏له البناء التالى:‎
CF,CO,H 0
H || N 0 ‏الل‎ N 7 ” ‏ل ا‎ 0 0. © ‏0ل قي‎ OH / N rr topoisomerase ‏سام للخلية الذي يثبط الإنزيم‎ quinoline alkaloid ‏هو‎ camptothecin ‏إن‎ ‎irinotecan g topotecan ‏ومشتقاته تتضمن؛ لكن بدون تحديد‎ camptothecin ‏على‎ ddd ‏إن‎ I 5 .517-38 ‏ونواتج أيضهاء مثلا‎ ‏طبيعية لها خواص اضطراب الأوعية الدموية في‎ phenols ‏هي‎ combretastatins ‏إن‎ ‎combretastatin A-4 naa’ ‏تمثيلية ومشتقاتها تتضمن؛ لكن بدون‎ combretastatins ‏إن‎ ٠ ‏لأورام‎ .ombrabulin g (CA-4) ‏مع 598 سامة للخلية. انظر:‎ DNA ‏هي عوامل ألكلة‎ duocarmycins ‏إن‎ 20
‎Boger and Johnson, PNAS 92:3642-3649 (1995).‏ إن ‎duocarmyceins‏ تمثيلية تتضمن؛ لكن بدون تحدي ‎«duocarmycin 31 «duocarmycin A‏ ‎duocarmycin ¢duocarmycin D ¢duocarmycin C2 ¢duocarmycin C1 ¢duocarmycin 2‏ ‎.CC-1065 5 «SA‏ إن ‎enediynes‏ هي فئة من المنتجات البكتيرية المضادة للورم تتميز سواء بحلقات لها 9 و10 أعضاء أو بوجود نظام حلقي من الروابط الثلاثية- المزدوجة- الثلاثية المقترنة. إن ‎enediynes‏ تمثيلية تتضمن» لكن بدون تحديد» منعتصمعطعثلي» ‎«esperamicin‏ ‎.dynemicin‏ ‏إن ‎geldanamycins‏ هي مضاد حيوي ‎benzoquinone ansamycin‏ يرتبط مع ‎Hsp90‏ ‎(Heat Shock Protein 90)‏ واستخدمت عقاقير مضادة للورم. إن ‎geldanamycins‏ تمثيلية تتضمنء 0 لكن بدون تحديد و6مفح-17 ‎17-DMAG 3 (17-N-Allylamino-17-Demethoxygeldanamycin)‏ ‎.(17-Dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin)‏ ‏إن ‎maytansines‏ أو مشتقاتها ‎maytansinoids‏ تثبط انقسام خلية عن طريق تثبيط تشكيل أنيبيبيات أثناء الانقسام الفتيلي خلال تثبيط بلمرة ‎tubulin‏ انظر: ‎Remillard et al., Science 189:1002-1005 (1975).‏ 5 إن ‎maytansinoids maytansines‏ تمغيلية تتضمن» لكن بدون تحديد؛ ‎mertansine (DM1)‏ ومشتقاته بالإضافة إلى ‎.ansamitocin‏ ‏إن ‎(PBDs) Pyrrolobenzodiazepine dimers‏ و ‎indolino-benzodiazepine dimers‏ ‎(IGN)‏ هي عوامل مضادة للورم تحتوي على واحدة أو أكثر من مجموعات وظيفية ‎dimmine‏ أو مكافئاتهاء التي ترتبط مع ‎DNA‏ مزدوج. تعتمد جزيئات ‎PBD‏ و1611 على المنتج الطبيعي ‎cathramycin 0‏ وتتفاعل ‎Lin‏ مع ‎DNA‏ بطريقة انتقائية الترتيب» يفضل من أجل ترتيبات ‎purine-‏ ‎.guanine-purine‏ تتضمن ‎PBDs‏ ومماثلاتها؛ لكن بدون تحديد» 516-136. إن ‎spliceostatins‏ و8ع10ا1801600م هم مركبات مضادة للورم تثبط الازدواج والتفاعلات البينية مع ‎.SF3b «spliccosome‏ إن أمثلة على ‎spliceostating‏ تتضمن» لكن بدون تحديدء؛ هه ‎.FRO01464 «spliccostatin‏ إن أمثقلة على ‎pladienolides‏ تتضمن؛ لكن بدون ‎cast‏ ‎¢Pladienolide B 5‏ ط ‎.E7107 4 <Pladienolide‏
إن ‎taxanes‏ هي ‎diterpenes‏ التي تعمل كعوامل ضد ‎tubulin‏ أو مثبطات الانقسام الفتيلي . إن أمظلة على ‎taxanes‏ تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ ‎paclitaxel‏ (مثلاء ‎(TAXOL®‏ ‎.(TAXOTERE®) docetaxel‏ إن ‎Vinca alkyloids‏ هي ‎(else Load‏ ضد ‎«tubulin‏ تتضمن ‎vinca alkyloids‏ تمثيلية؛ لكن بدون تحديد؛ ‎.vinorelbine s ¢vindesine ¢vinblastine «vincristine‏ في بعض جوانب الاختراع» يكون العقار هو عامل للتعديل المناعي. إن أمثلة على تعديل مناعي تتضمن» لكن بدون تحديد؛ ‎«sirolimus «tacrolimus «etanercept ¢gancyclovier‏ ‎«cyclophosphamide crapamycin «cyclosporine «voclosporin‏ 2281101176 ‎cglucocorticoid «methotrextrate «mycophenolgate mofetil‏ ومماثلاتهاء سيتوكينات؛ 0 عوامل نمو خلية جذعية؛ توكسينات ليمفاوية» عامل تتنكرز ورم ‎«(TNF) (tumor necrosis factor)‏ عوامل مكونة تلد ‎interleukins‏ (مثلاء ‎(IL-1)‏ 1-مفلعتقلمن ‎<IL-3 IL-2‏ 6ملل 10ملا؛ ‎IL-‏ ‏¢12 11-18؛ 5 ‎¢(IL-21‏ عوامل إثارة مستعمرة ‎Dk)‏ عامل إثارة مستعمرة خلية حبيبية ‎(G-CSF) (granulocyte-colony stimulating factor)‏ وعامل إثارة مستعمرة بلعمة خلية حبيبية ‎(GM-CSF) (granulocyte macrophage-colony stimulating factor)‏ ؛ ‎interferons‏ (مثلاء ‎interferons-f «interferons-o 5‏ و ‎٠ (interferons-y‏ يتعين عامل نمو الخلية الجذعية على أنه "عامل 1 8 ‎cthrombopoietin s erythropoietin «'(S 1 factor)‏ أو اتحاد من ذلك. في بعض جوانب الاختراع؛ يكون العقار هو عامل تصوير (مثلاء حامل للون أو عامل كُلابي) » مثلا ‎lanthanide phosphors «rhodamine «fluorescein‏ ومشتقاتها. إن أمقلة على حاملات اللون تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ ‎(FITC) fluorescein isothiocyanate‏ (مثلا؛ -5 ‎«carboxyfluorescein «eosin ¢«(5-FAM i) (FAM) fluorescein amidite «(FITC 0‏ ‎Alexa Fluor® cerythrosine‏ (مثلاء 0 ‎¢Alexa‏ 405« 430 488« 500« 514« ¢532 546« 5 568 594 610 633 647 660« 680 700 أو 750(« ‎(TAMRA) carboxytetramethylrhodamine‏ (مستلاء ‎tetramethylrhodamine «(5,-TAMRA‏ ‎(SR) sulforhodamine 5 «(TMR)‏ (مثلاء 58101). إن أمظة على عوامل كُلابية تتضمن؛ لكن بدون تحديد: ‎1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N",N"'-tetraacetic acid (DOTA), 1,4,7-‏ ‎triazacyclononane- 1,4,7-triacetic acid (NOTA), 1,4,7-triazacyclononane, 1-glutaric acid-‏
‎4,7-acetic acid (NODAGA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), 1,2-bis(o-‏ ‎aminophenoxy) ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid) (BAPTA).‏ في بعض جوانب الاختراع؛ يمكن دمج النظائر الإشعاعية العلاجية أو التشخيصية أو العلامات الأخرى (مثلا؛ العلامات ‎PET‏ أو ‎(SPECT‏ في العقار من أجل الاقتران مع الأجسام المضادة ضد ‎«CXCR4‏ أو شدف ارتباط المولد المضاد حسب الوصف هنا. إن أمثلة على نظير إشعاعي أو العلامات الأخرى تتضمن» لكن بدون تحديد ‎BH‏ 1ل برقل ‎IN (HC‏ وكل و35 ‎32p (JF‏ طتق موتك ‎SICr‏ محات مات وتات ‎62Cu‏ »كك موك وموك موتك ‎75Se‏ ‏معطت روات ‎Zr « 86y‏ هل عن ‎Ru‏ ا ا ل ل ‎(O7Hg (ORY‏ ‎(109pg‏ يلال وتللل مزثلل ‎(12ITg‏ 1227( زثقل )124( ]125( ‎(125g‏ ]126( زلقل وتلثل 33( 0 تتفل مستفل ‎J6ITh (153m (Iph‏ سرتكا ‎(JOH (166Dy‏ سرتكا ستثكاك تافل ‎(TTL‏ ‏متكثل ‎(!38Re‏ موزثثل ‎PAu (BAU (OP‏ زات ييزنكت زنك زوتكت متكت زونك ‎Ra‏ عدرات 5 ‎25Ac‏ ‏في بعض جوانب الاختراع؛ يكون العقار هو بروتين علاجي يتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ توكسين؛ هرمون؛ إنزيم؛ وعامل نمو. إن أمثلة على بروتين توكسين (أو عديد ببتيد) تتضمن» لكن بدون تحديد؛ الدفتيريا (مثلا سلسلة دفتيريا ه)» توكسين خارجي وتوكسين داخلي ‎ricin «adh‏ (مثلاء سلسلة ‎A‏ منعت) ‎abrin‏ ‎Six)‏ سلسلة ‎Sis) modeccin «(abrin A‏ سلسلة ‎calpha-sarcin «(modeccin A‏ بروتينات ‎¢Aleurites fordii‏ بروتينات ‎Staphylococcal «DNase 1 ¢ ribonuclease (RNase) ¢dianthin‏ ‎centerotoxin-A‏ بروتين مضاد للفيروس من الفتلاق (نبات سام الجذور) ‎«gelonin «(pokeweed)‏ ‎«diphtherin = toxin ~~ 0‏ بروتينات ‎Phytolaca ~~ Americana‏ (امخص ‎PAPII‏ و5-طذط) متبط ‎¢mitogellin ¢sapaonaria officinalis day fie ¢crotin ¢curcin ¢momordica charantia‏ ‎ctricothecenes <enomycin «phenomycin ¢restrictocin‏ ببتيدات عقدة ‎cystine‏ لمقبط ‎Mis) (ICK) (inhibitor cystine knot)‏ توكسينات قرنية ‎conotoxin «¢((ceratotoxins)‏ (مثلاء ‎KITA‏ أى ‎(Smllla‏ ‏25 في بعض جوانب الاختراع؛ يكون العقار هو بوليمر مناسب حيويا. إن الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ أو ‎Card‏ ارتباط المولد المضاد حسب الوصف هنا يمكن أن تقترن مع البوليمر المناسب حيويا لزيادة عمر نصف المصل والنشاط الحيوي؛ و/أو لامتداد أعمار النصف في الجسم
الحي. إن أمثلة على البوليمرات المناسبة حيويا تتضمن بوليمر قابل للذويان في الماء؛ مثلا ‎(PEG) polyethylene glycol‏ أو مشتقاته ويوليمرات مناسبة حيويا تحتوي على شحنات مزدوجة (مثلا؛ بوليمر محتوي على ‎-(phosphorylcholine‏ ‏في بعض جوانب الاختراع؛ يكون العقار هو ‎oligonucleotides Mie oligonucleotide‏ مضادة للإحساس. في جانب آخرء يوفر الاختراع متقارن للجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد حسب الوصف هناء حيث يشمل متقارن الجسم المضاد- العقار الصيغة: جسم مضاد- ‎Gale cia)‏ محتوي على ‎glutamine‏ مانح ازرعه)-(وصلة)-(عقار)؛ حيث يعالج هندسيا ‎gia‏ ملحق محتوي على ‎glutamine‏ مانح ‎acyl‏ عند موقع خاص من الجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد 0 (مثلاء عند الطرف ‎carboxyl‏ من السلسلة الثقيلة أو الخفيفة أو عند موقع ‎oA]‏ حيث يقترن ‎gall‏ ‏الملحق مع وصلة ‎Oli)‏ وصلة محتوية على واحد أو أكثر من ‎amines‏ التفاعلية ‎amine ie)‏ ‎NH»‏ أولي)) ؛ وحيث تقترن الوصلة مع عامل سام للخلية (مثلا؛ ‎MMAD‏ أى ‎auristatins‏ أخرى حسب الوصف هنا). في بعض جوانب الاختراع؛ لا يشتمل متقارن الجسم المضاد- العقار على جزء ملحق محتوي على ‎zk glutamine‏ الرعة. إن أمثلة على وصلة محتوية على واحد أو أكثر من ‎amines‏ التفاعلية تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ ‎acetyl-lysine-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl (AcLys-VC-PABC)‏ أو ‎.amino PEG6-propionyl‏ انظرء مثلا الطلب ‎gall‏ رقم: 2012/059882: في بعض جوانب الاختراع؛ يمكن أن تكون الوصلة هي وصلة ثنائية الببتيد؛ مثلا ‎cvaline-citrulline | (val-cit)‏ وصلة ‎cphenylalanine-lysine (phe-lys)‏ أو وصلة ‎.maleimidocapronic—valine-citruline-p-aminobenzyloxycarbonyl (ve) 0‏ في جانب ‎GAT‏ قد تكون الوصلة هي ‎Sulfosuccinimidyl-4-[Nmaleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate‏ (8060). يحدث اقتران ‎Sulfo-smee‏ من خلال مجموعة ‎maleimide‏ التي تتفاعل مع ‎sulfhydryls‏ ‏(ملمنط» ‎Lain «(-SH‏ يكون ‎Sulfo-NHS ester‏ الخاص به متفاعل تجاه ‎amines‏ أولية (كما وجد في ‎Lysine‏ والطرف 17 للبروتين أو الببتيد). إضافياء الوصلة هي ‎-maleimidocaproyl (mc)‏ في 5 بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل ‎gall‏ الملحق المحتوي على ‎glutamine‏ مائح ‎acyl‏ على 11,066 (تعريف الترتيب رقم: 171)» 6611066 (تعريف الترتيب رقم: 90)» ‎LLQGA‏ (تعريف
الترتيب رقم: 91)» ‎GGLLQGA‏ (تعريف الترتيب رقم: 92(¢ 11.0» ‎LLQGPGK‏ (تعريف الترتيب رقم: 93(¢ ‎LLQGPG‏ (تعريف الترتيب رقم: 94)» ‎LLQGPA‏ (تعريف الترتيب رقم: ‎LLQGP »)5‏ (تعريف الترتيب رقم: 96(¢ ‎LLQP‏ (تعريف الترتيب رقم: 97) ‎LLQPGK‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 98(¢ ‎LLQGAPGK‏ (تعريف الترتيب رقم: 99) ‎LLQGAPG‏ (تعريف الترتيب رقم: 100)» ‎LLQGAP‏ (تعريف الترتيب رقم: 101)» ‎GGLLQGPP‏ (تعريف الترتيب رقم: 172(« ‎LLQGPP‏ (تعريف الترتيب رقم: 173(« ‎(LLQX1XoXaXuXs‏ حيث ‎Xi‏ هو © أو ‎<P‏ حيث يكون ‎Xo‏ هو ‎PGA‏ أو لا ‎cag‏ حيث ‎Xs‏ هوا ‎GA‏ كا © أو لا يوجد؛ حيث ‎Xs‏ ‏هو ‎GK‏ لا يوجد؛ وحيث ‎Xs‏ هو ‎JK‏ لا يوجد (تعريف الترتيب رقم: 102)؛ أو 1106:7075 حيث ‎Xi‏ هو أي حمض أميني طبيعي الوجود وحيث ‎Xa‏ دكا ‎Xs «Xa‏ 0 هم أي أحماض أمينية طبيعية الوجود أو لا توجد (تعريف الترتيب رقم: 103). في بعض جوانب الاختراع؛ يشمل الجسم المضاد ضد 0084 أو المتقارن حسب الوصف هنا استبدال حمض أميني من (00) ‎asparagine‏ إلى ‎glutamine (Q)‏ أو من ‎IN‏ ‎alanine (A)‏ عند الموضع 297 من الجسم المضاد ضد 040©4. في بعض جوانب الاختراع» يعالج هندسيا الجزءِ الملحق المحتوي على ‎glutamine‏ مانح ‎acyl 5‏ المشتمل؛ على سبيل المثال» على 11.0؛ تعريف الترتيب أرقام: 91 90 94 95 96 97 98 99 100 171 101 172 أو 3 عند الطرف © من السلسلة الثقيلة للجسم المضاد؛ حيث يُزال المتخلف ‎lysine‏ عند الطرف ©. في جوانب أخرى؛ يعالج هندسيا ‎eral)‏ ‏الملحق المحتوي على ‎glutamine‏ مائح ‎acyl‏ (مثلا؛ ‎GGLLQGA‏ (تعريف الترتيب رقم: 92)) عند الطرف © من السلسلة الخفيفة للجسم المضاد. إن أمثلة على الجسم المضاد تتضمن؛ لكن 0 بدون تحديه ‎¢h6B6 ¢m6B6‏ الفلصس ‎m3G10 <h12A11‏ 30610 3010.57 ‎«h3G10.1.91 0361025 36101.60 3610.17 4‏ 36102.37 ‎<h3G10.2.72 3610 36103.25 <h3G10.1.33 3610242 ١-5‏ ‎<h3G10.A65A 36010582 <h3G10.A19A «h3G10.A18A ¢h3GI0.A11A‏ ‎«<h3G10.A18B <h3G10.A11B 36108182 «h3G10.BI3A <h3G10.BI2A‏ ‎<h3G10.B13B 36108128 ¢h3G10.A65B <h3G10.A58B «h3G10.A19B 5‏ ‎h3G10.A62 <h3G10.A59 <h3G10.2.25 <h3G10.B18B‏ أو ‎h3G10.L94D‏
في جوانب أخرى من الاختراع؛ يشمل المتقارن الصيغة: جسم مضاد - ‎Gale ein)‏ محتوي على ‎ik glutamine‏ الرعه)-()-(عامل سام للخلية). في بعض جوانب الاختراع؛ يكون المتقارن هو 0 ‎Ab-LLQGA‏ (تعريف الترتيب رقم: 91)- ‎(acetyl-lysine-valine-citrulline-p-‏ ‎taminobenzyloxycarbonyl (AcLys-VC-PABC))-0101‏ (ب) ‎Ab-LLQGA‏ (تعريف الترتيب رقم؛: 91)- ‎Ab-LLQX1X2X3X4Xs (=) ¢(AcLys-VC-PABC)-MMAD‏ (تعريف الترتيب ‎tad)‏ ‎¢(AcLys-VC-PABC)-0101 -)2‏ (د) لبيكلا 0-11.076م (تعريف الترتيب رقم: 102)- ‎¢(AcLys-VC-PABC)-MMAD‏ (ه) ‎Ab-GGLLQGA‏ (تعريف الترتيب رقم: 92)- ‎(AcLys-‏ ‏0-0880-1؟7؟؛ (و) ‎Ab-GGLLQGA‏ (تعريف الترتيب رقم: 92)- ‎(AcLys-VC-PABC)-‏ ‎.MMAD‏ ‏10 إن أمثلة على الجسم المضاد تتضمن؛ لكن بدون تحديد ‎(m6B6‏ 0636 0012811 ‎«m3G10 +1‏ 610قط ‎<h3G10.B44 <h3G10.A57‏ 3610.17 3610.1.60 ‎«h3G10.1.33 3610242 3610245 003610237 36101.91 60105‏ 5 3610ل 3610272ط ‎<h3G10.A19A <h3G10.AI8A <h3G10.A11A‏ ‎ «h3G10.B13A «h3G10.B12A5 <h3G10.A65A ¢h3G10.A58A‏ 36108182 ‎<h3G10.A65B ¢h3G10.A58B h3G10.A19B <h3G10.A18B «h3G10.A11B 5‏ ‎«h3G10.A59 <h3G10.L94D <h3G10.2.25 h3G10.B18B «h3G10.B13B <h3G10.B12B‏ ‎.h3G10.L94D sl h3G10.A62‏ في بعض جوانب الاختراع؛ يكون ‎Ab‏ هو جسم مضاد أو شدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد منه يشمل منطقة ‎VH‏ مشتملة على ‎CDRs‏ من تعريف الترتيب أرقام: 107 162 و112 ومنطقة ‎VL‏ ‏0 مشتملة على ‎CDRs‏ من تعريف الترتيب أرقام: 144( 145 و139. في بعض جوانب الاختراع؛ فإن متقارن الجسم المضاد - العقار ضد 076084 يُحث تراجع الورم. طرق استخدام أجسام مضادة ضد ‎(CXCR4‏ ‏شدف ارتباط مولد مضاد منه أو متقارنات جسم مضاد- عقار ‎die‏ ‏25 الأجسام المضادة ومتقارنات جسم مضاد- عقار من الاختراع الحالي مفيدة في تطبيقات متنوعة متضمنة؛ لكن بدون تحديد؛ طرق معالجة ‎Ladle‏ وطرق معالجة تشخيصية.
في بعض جوانب الاختراع؛ عند الإعطاء إلى مريض؛ يكون الجسم المضاد أو المتقارن والمواد الحاملة المقبولة دوائيا معقمة. يكون الماء هو مادة حاملة تمثيلية عند إعطاء المركب أو المتقارن داخل الوريد. تستخدم أيضا المحاليل الملحية ومحاليل ‎glycerol 5 dextrose‏ المائية كمواد حاملة سائلة؛ تحديدا من أجل محاليل قابلة للحقن. يمكن أيضا أن تحتوي التركيبات الحالية؛ عند الرغبة؛ على كميات ‎ALB‏ من عوامل الترطيب أو الاستحلاب؛ أو عوامل تثبت الأس الهيدروجيني. التركيبات الحالية يمكن أن تكون في شكل محاليل؛ كريات؛ مساحيق؛ صياغات ممتدة الإطلاق» أو أي شكل ‎aT‏ مناسب للاستخدام. توصف أمثلة أخرى على مواد حاملة دوائية مناسبة
في : ‎"Remington's Pharmaceutical Sciences"‏ عن طريق ‎.E.
W.
Martin‏ في بعض الجوانب؛ يصاغ الجسم المضاد من الاختراع و/أو متقارن الجسم المضاد - 0 العقار منه طبقا للإجراءات الروتينية كتركيبة دوائية مهيأة للإعطاء داخل الوريد إلى حيوانات؛ تحديداء آدميين. نموذجياء تكون المواد الحاملة أو الأوساط الناقلة من أجل الإعطاء داخل الوريد هي محاليل مثبتة للأس الهيدروجيني مائية متساوية التواتر معقمة. عند الضرورة» يمكن أن تتضمن التركيبات أيضا عامل إذابة. يمكن أن تشمل اختياريا التركيبات من أجل الإعطاء داخل الووريد مخدر موضعي؛ مثلا ‎lignocaine‏ لتخفيف الألم في مكان الحقن. بصفة عامة؛ تورد 5 المقومات سواء بصورة منفصلة أو مختلطة ‎Lae‏ في شكل جرعة وحدة؛ على سبيل المثال؛ كمسحوق مجفد جاف أو مادة مركزة خالية من الماء في حاوية مانعة التسرب محكمة الإغلاق مثلا أمبول أو أكياس مسحوق تشير إلى كمية العامل ‎adil)‏ عند إعطاء مركب الاختراع و/أو متقارن جسم مضاد- عقار منه عن طريق التشريب؛ يمكن توزيعه؛ على سبيل المثال؛ مع ‎dala)‏ تشريب محتوية على ماء أو محلول ملحي من درجة دوائية معقم. عند إعطاء مركب الاختراع و/أو متقارن 0 جسم مضاد- عقار منه عن طريق الحقن؛ يمكن توفير أمبول ماء معقم من أجل الحقن أو محلول
ملحي بحيث يمكن خلط المقومات قبل الإعطاء . تتضمن التركيبة مواد متنوعة ‎Jia‏ الشكل الفيزيائي لوحدة جرعة صلبة أو سائلة. على سبيل ‎JE)‏ يمكن أن تتضمن التركيبة مواد تُشكل قشرة تغليف حول المقومات النشطة. تكون ‎algal‏ التي تُشكل قشرة التغليف نموذجيا خاملة؛ ويمكن أن تنتقى؛ على سبيل ‎JU)‏ من سكرء 5 اللك؛ وعوامل تغليف معدية أخرى. بطريقة بديلة؛ يمكن أن توضع المقومات النشطة في كبسولة
سواء في الشكل الصلب أو السائل؛ تتضمن التركيبات الحالية عامل فارماكولوجي مستخدم في معالجة السرطان. في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع طريقة لعلاج حالة يصاحبها إظهار ‎CXCR4‏ في كائن. في بعض جوانب الاختراع» تشمل طريقة علاج اضطراب مصاحب لوظيفة أو إظهار 6084 في كائن إعطاء إلى كائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة ‎Oli)‏ تركيبة دوائية) تشمل الأجسام المضادة ضد ‎«CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد منهاء أو متقارنات الجسم المضاد- العقار ضد ‎CXCR4‏ حسب الوصف هنا. الاضطرابات المصاحبة لإظهار ‎CXCR4‏ تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ إظهار ‎CXCR4‏ شاذء إظهار 0084 متغير أو شاذء
إظهار زائد لأجل ‎«CXCRA‏ واضطراب انقسامي ‎ie)‏ سرطان). طبقا ‎cl‏ في بعض الجوانب تتوافر طريقة علاج سرطان في كائن تشمل إعطاء إلى 0 كائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد ضد 06084؛ شدف ارتباط المولد المضاد منه أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد ‎CXCR4‏ حسب الوصف هنا. حسب الاستخدام ‎(Lia‏ تتضمن السرطانات؛ لكن بدون تحديد؛ سرطان المثانة؛ الثقدي؛ عنق الرحم؛ كارسينوما مشيمية؛ القولون» المريء؛ المعدة» ورم أرومي دبقي الرأس والرقبة؛ الكلى» الرئة؛ الفم؛ ‎(anal‏ البنكرياس؛ البروستاتاء الجلد وسرطان الدم. في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر طريقة 5 لتقليل نمو الورم أو تقدمه في كائن لديه ورم إظهار ‎Jali «CXCRA‏ إعطاء إلى كائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد ضد ‎(CXCR4‏ أو شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن جسم مضاد- عقار ضد 076084 حسب الوصف هنا. في جواتب أخرى؛ تتوافر طريقة لتقليل انبثاث الخلايا السرطانية لإظهار 076084 في كائن؛ تشمل إعطاء إلى كائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد ضد 07+084؛ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو 0 متقارن جسم مضاد- عقار ضد ‎CXCR4‏ حسب الوصف هنا. في جواتب أخرى؛ تتوافر ‎Linh‏ ‏لحث تراجع ورم إظهار ‎CXCRE‏ في كائن؛ تشمل إعطاء إلى كائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد ضد 04084؛ أو شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن جسم
مضاد- عقار ضد ‎CXCR4‏ حسب الوصف هنا. في بعض الجوانب؛ يوفر الاختراع جسم مضاد معزول؛ شدفة ارتباط مولد مضاد أو متقارن 5 جسم مضاد- عقار من أي واحد من الأجسام المضادة حسب الوصف هنا من أجل الاستخدام في ‎(aL)‏ تشخيص وعلاج اضطرابات باثولوجية مصاحبة لوظيفة أو إظهار 076084. في أحد
الجوانب؛ تكون الاضطرابات هي اضطرابات مكونة للورم مصاحبة لزيادة إظهار 0604 بالنسبة لوضعه الطبيعي أو أي باثولوجية أخرى متصلة مع فرط إظهار 06084. في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر طريقة لعلاج سرطان في ‎GIS‏ تشمل إعطاء إلى ‎GIS‏ ‏بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل (1) ‎VH‏ ‏5 0081 منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 107ء 113 114 108 109 115« 116« 117« 121 و122؛ )2( ‎CDR2‏ 711 منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 162« 128« 0ل 111« 118« 119 54 123 158 124 139 125 0+ 126ء 161ء 127ء 163 164ء 165ء 166« 167 168 155 129< 156 1305« و» )3( 00183 ‎VH‏ منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 112؛ و120؛ و/أو؛ 0 (ب) منطقة متغيرة بسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل (1) 71,0011 منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 144« 131 135« 138« 41ل 142 143 146 147 148 149 ¢150 و151؛ )2( ‎VL CDR2‏ منتقى من المجموعة المتكونة من 145( 132 136؛ و152؛ و(3) ‎VI CDR3‏ منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 139 133 137( 0 1535 في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر طريقة لعلاج سرطان في كائن تشمل إعطاء إلى الكائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ حيث يشمل الجسم المضاد: منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل ثلاث ‎CDRs‏ المذكورة كتعريف الترتيب أرقام: ¢107 162 و112. في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر طريقة لعلاج سرطان في كائن تشمل إعطاء إلى الكائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد أو شدفة 0 ارتباط ‎alge‏ مضاد منه؛ حيث يشمل الجسم المضاد: منطقة متغيرة بسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل ثلاث ‎CDRs‏ المذكورة كتعريف الترتيب أرقام: 144( 145 و139. في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر طريقة لعلاج سرطان في كائن تشمل إعطاء إلى الكائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه من أي واحد من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يشمل الجسم المضاد: منطقة متغيرة بسلسلة تقيلة ‎(VH)‏ ‏5 تشمل ثلاث ‎CDRs‏ المذكورة كتعريف الترتيب أرقام: 107( 162 و112؛ ومنطقة متغيرة بسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل ثلاث ‎CDRs‏ المذكورة كتعريف الترتيب أرقام: 144( 145 و139.
في بعض الجوانب؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج سرطان في كائن تشمل إعطاء إلى الكائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ الذي يرتبط مع 6084© وبشمل: منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل 0011 3/11 ‎VH‏ ‎CDR2‏ و0083 ‎VH‏ من منطقة ‎VH‏ من تعريف الترتيب رقم: 33؛ ومنطقة متغيرة بسلسلة خفيفة ‎(VL) 5‏ تشمل ‎VL CDR2 «VL CDRI1‏ و0013 ‎VL‏ من منطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 73. في جوانب أخرى أيضاء يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج سرطان في كائن تشمل إعطاء إلى الكائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه من أي واحد من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يشمل الجسم المضاد: (أ) منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ من تعريف الترتيب رقم: 33؛ و(ب) منطقة متغيرة بسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ من تعريف 0 الترتيب رقم: 73. في بعض الجوانب؛ يوفر الاختراع استخدام جسم مضاد معزول؛ شدفة ارتباط مولد مضاد منه أو متقارن جسم مضاد- عقار من أي واحد من الأجسام المضادة حسب الوصف هنا في تصنيع دواء لعلاج اضطراب مصاحب لوظيفة أو إظهار 060184. في أحد الجوانب؛ تكون الاضطرابات هي اضطرابات مكونة للورم مصاحبة لزيادة إظهار 06084 بالنسبة لوضعه الطبيعي أو أي باثولوجية أخرى متصلة مع فرط إظهار 0:6084. في جوانب أخرى للاختراع؛ يتضمن متقارن جسم مضاد- عقار ضد 076084؛ جسم ‎(alias‏ أو شدفة ارتباط ‎Age‏ مضاد ‎die‏ له منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة واحدة على الأقل ومنطقة متغيرة بسلسلة خفيفة واحدة على ‎(JE‏ حيث تتضمن المنطقة المتغيرة بسلسلة ثقيلة واحدة على الأقل ثلاث ‎CDRs‏ المذكورة كتعريف الترتيب أرقام: 107« 113« 114« 162 128 و112. في 0 بعض جوانب الاختراع؛ يتضمن متقارن جسم مضاد- عقار ضد 07084 جسم مضاد؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ له منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة واحدة على الأقل ومنطقة متغيرة بسلسلة خفيفة واحدة على ‎(JE)‏ حيث تتضمن المنطقة المتغيرة بسلسلة خفيفة واحدة على الأقل ثلاث ‎CDRs‏ المذكورة كتعريف الترتيب أرقام: 144( 145 و139. في بعض جوانب الاختراع؛ يتضمن متقارن جسم مضاد- عقارء الذي يرتبط مع ‎«CXCR4 5‏ جسم مضادء أو شدفة ارتباط مولد ‎(die alias‏ له منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة المذكورة كأي واحد من تعريف الترتيب أرقام: 33 5« ق 3ل 17« 21 23 25 27 29 31 35
7 39 41 43 45 85 أو 87 و/أو منطقة متغيرة بسلسلة خفيفة المذكورة كأي واحد من تعريف الترتيب أرقام: 73 3 7 لك كال 9ل 47 49« لف 53 55 57 59 61 63« 65 67 69« 71 75 77 79 81؛ 83؛ أو 169. على سبيل المثال؛ يتضمن متقارن جسم مضاد- عقار ضد 06084 من الاختراع جسم مضاد؛ أو شدفة ارتباط ‎Age‏ مضاد ‎(die‏ له منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة بها ترتيب حمض أميني الذي يكون متماثل بنسبة 790 على الأقل مع تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة متغيرة بسلسلة خفيفة بها ترتيب حمض أميني الذي يكون متماثل بنسبة 0 على الأقل مع تعريف الترتيب رقم: 73؛ أو جسم مضاد؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ له منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة متغيرة بسلسلة خفيفة بها ترتيب حمض أميني كما هو مذكور في تعريف الترتيب رقم: 73. في جوانب محددة من الاختراع؛ لا يكون الجسم المضاد ‎canonized‏ أو ‎felinized‏ ‏قد يتم تعديل الأجسام المضادة؛ مثلا في مجالات السيطرة المتغيرة من السلسلة الثقيلة ‎if‏ الخفيفة؛ ‎Die‏ لتغيير خاصية ارتباط الجسم المضاد. على سبيل المثال؛ قد يجرى تطفير في واحدة أو أكثر من مناطق ‎CDR‏ لزيادة أو خفض ‎Kp‏ لجسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ لزيادة أو خفض ‎kor‏ أو لتغيير خصوصية ارتباط الجسم المضاد. تعرف جيدا في ‎Gall‏ تقنيات في توليد 5 طفرة موجهة لموقع. ‎asl‏ ¢ مثلا: ‎Sambrook‏ وآخرون 5 ‎Ausubel‏ وآخرون» أعلاه. في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر طريقة ‎(SLES)‏ تشخيص» و/أو مراقبة اضطراب مصاحب لوظيفة أو إظهار 0*04. على سبيل ‎(JU‏ يمكن تعليم الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ حسب الوصف هنا مع شطر قابل للاكتشاف مثل عامل تصوير ‎Adley‏ إنزيم- ‎Bale‏ ‏خاضعة. يمكن أيضا استخدام الأجسام المضادة حسب الوصف هنا من أجل اختبارات تشخيصية 0 في الجسم ‎call‏ مثلا تصوير في المعمل (مثل ‎PET‏ أو ‎(SPECT‏ أو عامل كاشف للتبقع. في أحد جوانب الاختراع؛ تتوافر طريقة اكتشاف» تشخيص» و/أو مراقبة اضطراب مصاحب لوظيفة أو إظهار ‎CXCR4‏ تشمل الخطوات: (1) الحصول على عينة حيوية من مريض من المتوقع أن لديه اضطراب مصاحب لوظيفة أو ‎$CXCR4 leh)‏ (2) توصيل العينة لاختبارها مع الجسم المضاد أو قسم ارتباط مولد مضاد منه تحت شروط تسمح بتشكيل معقد بين الجسم 5 المضاد ومولد مضاد البروتين ‎CXCR4‏ (3) اكتشاف معقد الجسم المضاد- ‎alge‏ مضاد البروتين المذكورء حيث يكون وجود معقد الجسم المضاد- مولد مضاد البروتين المكتشف المذكور دال على
أنه المريض المذكور لديه اضطراب مصاحب لوظيفة أو إظهار 076084. في جانب محدد من الاختراع» تشمل الطريقة إضافيا إعطاء المريض كمية مؤثرة علاجية من جسم مضاد معزول؛ شدفة ارتباط مولد مضادء أو متقارن جسم مضاد- عقار من أي واحد من الأجسام المضادة حسب الوصف هنا.
في بعض جوانب الاختراع؛ يمكن استخدام ‎ADC‏ لاستهداف المركبات ‎ie)‏ عوامل علاجية؛ علامات؛ توكسينات خلوية؛ توكسينات إشعاعية؛ كوابح مناعية؛ إلخ) للخلايا التي بها مستقبلات سطح خلية ‎CXCR4‏ عن طريق توصيل هذه المركبات إلى الجسم المضاد أو شدفة منه. بالتالي؛ في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر طرق لتموضع الخلايا خارج الجسم الحي وفي الجسم ‎all‏ التي تظهر 06084 ‎lie)‏ علامة قابلة للكشضف؛ مثلا نظير إشعاعي» مركب
0 استشعاع كإنزيم). بطريقة بديلة؛ يمكن استخدام ‎ADCs‏ لقتل الخلايا التي بها مستقبلات سطح خلية ‎CXCR4‏ عن طريق استهداف التوكسينات الخلوية أو التوكسينات الإشعاعية إلى ‎CXCR4‏ ‏في بعض جوانب الاختراع؛ تشمل إضافيا الطرق الموصوفة هنا خطوة علاج كائن مع شكل إضافي من العلاج. في بعض الجوانب؛ يكون الشكل الإضافي للعلاج هو علاج إضافي مضاد للسرطان ‎(aay‏ لكن بدون تحديد» علاج ‎(Sha‏ إشعاع؛ جراحة؛ علاج هرمون» و/أو 5 علاج مناعي إضافي. في بعض جوانب الاختراع؛ يشمل الشكل الإضافي للعلاج إعطاء واحد أو أكثر من العوامل العلاجية بالإضافة إلى جسم ‎alias‏ ضد 06084؛ شدف ارتباط مولد مضاد منه؛ أو متقارن جسم مضاد- عقار ضد ‎CXCR4‏ حسب الوصف هنا. تتضمن العوامل العلاجية؛ لكن بدون ‎cad‏ جسم مضاد ثان ‎Sli)‏ جسم ‎alias‏ ضد ‎(VEGF‏ جسم مضاد ضد 11212 جسم 0 مضاد ضد ‎«CD25‏ و/أو جسم مضاد ضد 6020)؛ مثبط تكوين أوعية دموية؛ عامل سام للخلية؛ عامل مضاد للالتهاب ‎«prednisone «doxorubicin «cisplatin «docetaxel ¢paclitaxel Mis)‏ ‎<tamoxifen ¢progesterone ¢mitomycin‏ أو ‎(fluorouracil‏ . في أحد الجوانب» تعطى الأشكال الإضافية للعلاج في نفس الوقت أو بصورة متزامنة أو بصورة متعاقبة مع جسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدف ارتباط ‎alge‏ مضاد منه؛ أو متقارن جسم مضاد- عقار ضد ‎CXCR4‏ حسب 5 الاستخدام هنا.
يمكن إعطاء الجسم المضاد ضد 06084؛ ‎Card‏ ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد ‎CXCR4‏ من الاختراع الحالي إلى فرد من خلال أي طريقة مناسبة. يفهم الشخص ‎ald)‏ في الفن أن الأمثلة الموصوفة هنا لا تعني أنها محدودة لكنها توضيحية للتقنيات المتاحة. ‎Lika‏ لذلك؛ في بعض جوانب الاختراع؛ يعطى الجسم المضاد ضد ‎(CXCR4‏ ‏5 شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 0084 إلى فرد طبقا للطرق المعروفة؛ مثلا إعطاء داخل الوريد؛ مثل؛ كبلعة أو عن طريق التشريب المستمر خلال فترة زمنية؛ عن طريق الإعطاء داخل العضل؛ داخل الغشاء البريتوني؛ داخل النخاع الدماغي؛ داخل القحف؛ عبر الأدمة؛ تحت الجلد؛ داخل المفصل؛ تحت اللسان؛ داخل السائل الزلالي؛ من خلال النفخ» داخل القراب؛ فموياء بالاستنشاق أو موضعيا. يمكن أن يكون الإعطاء نظامي؛ ‎Sle‏ إعطاء 0 داخل الوريد؛ أو موضعيا. تكون الرذاذات المتاحة تجاريا للصياغات السائلة؛ متضمنة رذاذات نفاثة ورذاذات فوق صوتية مفيدة للإعطاء. قد تكون الصياغات السائلة مرذذة بصورة مباشرة ‎Sarg‏ ‏ترذيذ المسحوق المجفد بعد إعادة التكوين. بصورة بديلة؛ يمكن تحويل الجسم المضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد ‎CXCR4‏ إلى هباء جوي باستخدام صياغة ‎fluorocarbon‏ وجهاز استتشاق جرعة معايرة؛ أو مستنشق كمسحوق ‎dine 5‏ ومطحون. في بعض جوانب الاختراع؛ يمكن إعطاء الجسم المضاد ضد ‎(CXCRA‏ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد ‎CXCR4‏ عن طريق الاستنشاق؛ حسب الوصف هناء في جوانب أخرى؛ يمكن اتحاد الجسم المضاد ضد 076084؛ شُدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارنات الجسم المضاد- العقار ضد 06084 من الاختراع الحالي مع أوساط ناقلة مقبولة دوائيا متلا محلول ملحي؛ محلول ‎Ringer‏ محلول ©0»005؛ إلخ. يعتمد نظام
0 التجريع المحدد؛ أي؛ الجرعة؛ الوقت والتكرار؛ على الفرد المحدد والتاريخ الطبي للفرد. في أحد الجوانب؛ يمكن إعطاء الجسم المضاد ضد ‎«CXCR4‏ شُدف ارتباط المولد المضاد ‎case‏ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 7084© من خلال تقنيات توصيل موضعي مستهدف أو يخص موقع. تتضمن أمثلة على تقنيات توصيل موضعي مستهدف أو يخص موقع العديد من مصادر مستودع يمكن ازدراعه لجسم مضاد ضد 074084؛ شُدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 076084 أو قسطرات توصيل موضعي؛ مثل قسطرات تشريب»؛ قسطرات مستقرة؛ أو قسطرات إبرية؛ رقعات صناعية؛ لفافات إضافية؛ تحويلات ودعامات
أو أجهزة ازدراع أخرى؛ مواد حاملة خاصة بموقع؛ حقن مباشرء أو تطبيق مباشرء ‎Sle dail‏ منشور الطلب الدولي ‎PCT‏ رقم: 00/53211 ويراءة الاختراع الأمريكية رقم: 5981568. يمكن استخدام صياغات متنوعة من جسم ‎alias‏ ضد ‎«CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 076084 للإعطاء. في بعض جوانب الاختراع؛ قد يكون الجسم المضاد ضد 06084؛ (شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد ‎(CXCR4‏ ومادة مسوغة مقبولة دوائيا في صياغات متنوعة. تشمل بعض صياغات الاختراع الحالي مواد مسوغة مقبولة دوائيا. تكون المواد المسوغة المقبولة دوائيا معروفة في الفن؛ وتكون مواد خاملة نسبيا تتيح إعطاء مادة مؤثرة فارماكولوجيا. على سبيل المثال؛ تعطي مادة مسوغة شكل أو تجانس؛ أو تعمل كمادة مخففة. إن مواد مسوغة مناسبة تتضمن لكن 0 بدون تحديد عوامل تثبيت؛ ترطيب وعوامل استحلاب؛ أملاح متنوعة الأوزموزية؛ عوامل كبسلة؛ مثبتات أس هيدروجيني؛ ومحسنات اختراق الجلد. إن مواد مسوغة بالإضافة إلى صياغات لتوصيل عقار للإعطاء عن الطريق المعوي وعن غير الطريق المعوي تذكر في: ‎Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.
Mack Publishing, 2000.‏ بصفة عامة؛ من أجل إعطاء جسم مضاد ضد ‎(CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد ‎case 5‏ و/أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد ‎«CXCRA‏ فإن جرعة مقترحة مبدئيا تكون حوالي 2 ‎fans‏ كجم. لغرض الاختراع الحالي» قد تتراوح جرعة يومية نموذجية أي من 3 ميكروجرام/ كجم إلى 30 ميكروجرام/ كجم إلى 300 ميكروجرام/ كجم إلى 3 مجم/ كجم؛ إلى 30 مجم/ كجم؛ إلى 0 مجم/ كجم أو أكثر؛ اعتمادا على العوامل المذكورة ‎coded‏ على سبيل المثال؛ يمكن استخدام جرعة حوالي 1 مجم/ كجم؛ ‎Jom‏ 2.5 مجم/ كجم؛ حوالي 5 مجم/ كجم؛ حوالي 10 مجم/ كجم؛ 0 وحوالي 25 مجم/ كجم. من أجل الإعطاءات المتكررة ‎saad‏ أيام أو ‎«QT‏ اعتمادا على الحالة؛ تستمر المعالجة حتى يظهر الكبح المرغوب للأعراض أو حتى تتحقق مستويات علاجية كافية؛ على سبيل المثال؛ حتى تثبيط أو تأخير نمو/ تقدم ورم أو انبثاثات الخلايا السرطانية. يشمل نظام تجريع تمثيلي إعطاء جرعة مبدئية من حوالي 2 مجم/ كجم؛ يليها جرعة استبقاء أسبوعيا حوالي 1 مجم/ كجم من جسم مضاد ضد ‎Cars «CXCR4‏ ارتباط المولد المضاد ‎cate‏ و/أو متقارن الجسم 5 المضاد- العقار ضد ‎«CXCR4‏ أو يليه جرعة استبقاء أسبوعيا حوالي 1 مجم/ كجم مرة كل أسبوع. يشمل نظام تجريع تمثيلي ‎AT‏ إعطاء جرعات متزايدة ‎lie)‏ جرعة مبدئية من 1 مجم/ كجم وزيادة
تدريجية لواحدة أو أكثر من الجرعات الأعلى كل أسبوع أو لفترة زمنية أطول). يمكن أن تكون أنظمة التجريع الأخرى مفيدة ‎(liad‏ اعتمادا على نمط الانحلال الدوائي الحركي الذي يرغب الممارس في تحقيقه. على سبيل المثال؛ في بعض الجوانب» تصور جرعة من مرة واحدة إلى أربع مرات في الأسبوع. في جوانب أخرى يصور التجريع مرة كل شهر أو مرة كل شهرين أو كل ثلاثة أشهر. يكون من السهل مراقبة تقدم هذا العلاج بواسطة تقنيات واختبارات تقليدية. قد يتغير نظام التجريع (متضمنا الجسم المضاد ضد ‎(CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد ‎CXCR4‏ المستخدم) عبر الوقت.
لغرض الاختراع الحالي؛ سوف تعتمد جرعة ملائمة من جسم مضاد ضد ‎(CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد ضد ‎CXCR4‏ على الجسم المضاد ضد ‎«CXCR4 0‏ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد ‎CXCR4‏ (أو تركيبات منه) المستخدم؛ نوع وشدة الأعراض المراد علإجهاء إذا كان العامل يعطى لأغراض وقائية أو علاجية؛ العلاج السابق»؛ تاريخ المريض السريري والاستجابة للعامل» معدل تصفية المريض لعامل الإعطاء؛ وتقدير الطبيب المعالج. نموذجيا سوف يعطي المريض السريري جسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد ‎CXCR4 5‏ حتى الوصول إلى الجرعة التي تحقيق النتائج المرغوية. قد تتغير الجرعة و/أو معدل التكرار خلال مسار المعالجة. سوف تساهم الاعتبارات التجريبية؛ مثلا عمر النصف؛ بصفة عامة في تحديد الجرعة. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام أجسام مضادة متوائمة مع نظام المناعة الآدمية؛ مثل أجسام مضادة مكتسبة السمة الآدمية أو أجسام مضادة آدمية ‎OLS‏ لتطويل عمر ‎Coal‏ للجسم المضاد ولمنع الهجوم على الجسم المضاد بواسطة نظام المناعة للعائل. قد يتحدد معدل تكرار الإعطاء ويضبط خلال مسار العلاج؛ ويكون عموماء لكن غير ضروريا؛ معتمد على ‎dallas‏ و/أو كبح و/أو تخفيف ‎sas‏ و/أو تأخير الأعراض؛ مثلا تثبيط أو تأخير نمو الورم» إلخ. بصورة بديلة؛ قد تكون الصياغات ممتدة الإطلاق المستمرة لأجسام مضادة ضد ‎(CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد منهاء أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد ‎CXCR4‏ ملائمة. تكون
صياغات وأدوات متنوعة لتحقيق الإطلاق الممتد معروفة في الفن. في بعض جوانب الاختراع؛ قد تتحدد الجرعات من أجل جسم مضاد ضد ‎(CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 06084 تجريبيا في الأفراد
الذين تم إعطاؤهم مرة واحدة أو أكثر الجسم المضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 0084 الخاص به. يعطى للأفراد جرعات تدريجية من جسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد - العقار ضد 076084. لاختبار الفعالية؛ يمكن إتباع مؤشر للمرض.
إن إعطاء جسم مضاد ضد ‎Card (CXCR4‏ ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 6084© طبقا للطريقة في الاختراع الحالي قد يكون مستمر أو متقطع؛ اعتماداء على سبيل المثال؛ على الحالة الجسدية للمتلقي؛ وإذا كان غرض الإعطاء علاجي أو وقائي؛ وعوامل أخرى معروفة للممارسين المهرة. إن إعطاء جسم مضاد ضد ‎(CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 7084 قد يكون مستمر
0 أساسيا لمدة زمنية محددة مسبقا أو قد يكون في تسلسل جرعات متباعدة. في بعض جوانب الاختراع؛ قد يوجد أكثر من جسم مضاد ضد ‎(CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 0084. يمكن أن يوجد على الأقل ‎coal‏ على الأقل اثنين» على الأقل ثلاثة. على الأقل ‎dal‏ على الأقل خمسة أجسام مضادة ضد ‎«CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد ‎CXCR4‏ ‏5 مختلفة؛ أو أكثر. بصفة عامة؛ قد يكون لتلك الأجسام المضادة ضد ‎aad «CXCR4‏ ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 076084 أنشطة تكميلية ليس لها تأثير ضار على بعضها البعض. على سبيل المثال؛ يمكن أيضا استخدام واحد أو أكثر من الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ التالية: جسم مضاد ضد 0084 أول موجه إلى إبيتوب واحد على ‎CXCR4‏ ‏وجسم مضاد ضد 0084 ثان موجه إلى إبيتوب مختلف على ‎CXCR4‏ ‏20 تحضر صياغات علاجية من الجسم المضاد ضد 06084 واحد؛ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد ‎CXCRA‏ المستخدمة طبقا للاختراع الحالي للتخزين عن طريق خلط جسم مضاد له درجة نقاء مرغوية مع مواد حاملة» مواد مسوغة أو مواد مثبتة اختيارية مقبولة دوائيا: ‎(Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Ed.
Mack Publishing, 2005),‏ في شكل صياغات مجفدة أو محاليل مائية. تكون المواد الحاملة؛ المواد المسوغة؛ أو المواد المثبتة المقبولة غير سامة للمتلقيين عند الجرعات والتركيزات المستعملة؛ وقد تشتمل على مثبتات أس
هيدروجيني مثل فوسفات» ‎ccitrate‏ وأحماض عضوية أخرى؛ أملاح ‎¢sodium chloride Jie‏ مضادات أكسدة تتضمن ‎¢methionine § ascorbic acid‏ مواد حافظة (مقفل ‎thexamethonium chloride ¢octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride‏ ‎butyl ¢<phenol ¢benzethonium chloride ¢<benzalkonium chloride‏ أو ‎tbenzyl alcohol‏ ‎methyl Jie calkyl parabens 5‏ أو ‎¢cyclohexanol ‘resorcinol ¢catechol ¢propyl paraben‏ -3 ‎¢(m-cresol § ¢pentanol‏ عديد ببتيدات ‎Ja)‏ من حوالي 10 متخلفات) منخفضة الوزن الجزيئي؛ بروتينات؛ مثل ‎JY)‏ مصل؛ جيلاتين أو ‎timmunoglobuling‏ بوليمرات محبة للماء مقل ‎¢polyvinylpyrrolidone‏ أحماض أمينية ‎«glycine J—ie‏ عمتسماساع» ‎<histidine asparagine‏ ‎arginine‏ أو ‎«disaccharides «monosaccharides ¢lysine‏ و ‎carbohydrates‏ أخرى متضمنة ‎cmannose cglucose 0‏ أو ‎tdextrins‏ عوامل كلابية ‎(EDTA Jie‏ سكريات مقل ‎esucrose‏ ‎trehalose «mannitol‏ أو ‎¢sorbitol‏ أيونات مضادة لتشكيل ملح ‎Jie‏ صوديوم؛ معقدات فلز (مثلا؛ معقدات بروتين ‎lf 5 (Zn‏ منشطات سطح غير أيونية مثل ‎PLURONICS™ (TWEEN™‏ أو ‎polyethylene glycol‏ (1260ط). تحضر أجسام ليبيد محتوية على جسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد ‎case 15‏ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 06084 بطرق معروفة في الفن؛ مثلا الموصوفة في: ‎Epstein, et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 82:3688 (1985); Hwang, et al., Proc.
Natl‏ ‎Acad.
Sci.
USA 77:4030 (1980);‏ وبراءة الاختراع الأمريكية أرقام: 4485045 5 14544545 يتم الكشف عن أجسام الليبيد مع زمن 0 تدوير محث في براءة الاختراع الأمريكية رقم: 5013556. يمكن توليد أجسام الليبيد المفيدة بصفة خاصة بطريقة تبخير طور معكوس مع تركيبة ليبيد تشمل ‎cphosphatidylcholine‏ الكوليسترول ‎phosphatidylethanolamine g‏ مشتق ‎«(PEG-PE) PEG‏ يتم بثق أجسام الليبيد من خلال مرشحات لها مقاس مسام محدد لإنتاج أجسام الليبيد التي لها القطر المرغوب. يجب حصر المقومات النشطة أيضا في كبسولات دقيقة محضرة؛ على سبيل المثال؛ بتقنيات تقوصر (فصل المواد الغروية عن الماء) ‎(coacervation)‏ أو بواسطة البلمرة السطحية البينية؛ على سبيل المثال» ‎hydroxymethyleellulose‏ أو كبسولات دقيقة جيلاتين وكبسولات دقيقة (©11نإهه0:81/10161)-ر01م» على الترتيب» في أنظمة توصيل عقار غرواني (على سبيل
‎(J)‏ أجسام ليبيد؛ أشكال كروية دقيقة ‎(JY)‏ مستحلبات دقيقة؛ جسيمات نانو وكبسولات نانو) أو في مستحلبات كبيرة. يتم الكشف عن تلك التقنيات في: ‎Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Ed.
Mack Publishing, 2005.‏ يمكن تحضير مستحضرات ممتدة الإطلاق. إن أمثلة مناسبة على مستحضرات ممتدة الإطلاق تتضمن مصفوفات شبه نافذة من بوليمرات صادة للماء صلبة تحتوي على جسم مضاد؛ حيث تكون المصفوفات في شكل مواد متشكلة؛ ‎lie‏ أغشية؛ أو كبسولات دقيقة. إن أمثلة على مصفوفات ممتدة الإطلاق تتضمن 0165605 هلامات مائية (على سبيل ‎JU‏ ‎«poly(2-hydroxyethyl-methacrylate)‏ أو ‎polylactides «('poly(vinylalcohol)‏ (براءة الاختراع لأمريكية رقم: 3773919)»؛ بوليمرات تساهمية من ‎ethyl-L-glutamate 5 L-glutamic acid‏ 7« ‎ethylene-vinyl acetate 10‏ غير قابلة ‎(add‏ بوليمرات تساهمية ‎Tactic acid-glycolic acid‏ قابلة للإنحلال مثل ‎LUPRON DEPOT™‏ (أشكال كروية دقيقة قابلة للحقن متكونة من بوليمر تساهمي ‎¢sucrose acetate isobutyrate ¢ (leuprolide acetate g lactic acid-glycolic acid‏ ‎.poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid‏ تكون الصياغات المستخدمة للإعطاء في الجسم الحي معقمة. ينجز ذلك بواسطة؛ على 5 سيل ‎(Ji‏ الترشيح خلال أغشية ترشيح معقمة. توضع بصفة ‎dale‏ تركيبات جسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد ‎CXCR4‏ ‏علاجية في حاوية لها منفذ وصول ‎plies‏ على سبيل ‎(JU‏ قارورة أو حقيبة محلول وريدي لها سدادة قابلة للخرق بواسطة إبرة حقن تحت الأدمة. قد تكون التركيبات طبقا للاختراع الحالي في أشكال جرعة وحدة ‎Jie‏ أقررص؛ كريات؛ 0 كبسولات؛ ‎(Galas‏ حبيبات؛ محاليل أو معلقات؛ أو تحاميل؛ للإعطاء عن طريق ‎all)‏ عن غير الطريق المعوي أو شرجياء أو إعطاء بالاستنشاق أو بالنفخ. لتحضير تركيبات صلبة مثل أقراص» يخلط المقوم النشط الأساسي مع مادة حاملة دوائية؛ ‎lia‏ مقومات تقريبص تقليدية ‎Jie‏ نشاط ذرق عوماعفل ‎estearic acid «talc «sorbitol ¢sucrose‏ ‎dicalcium phosphate ¢magnesium stearate‏ أو أصماغ؛ ومواد تخفيف دوائية أخرى؛ ‎Dia‏ ماء؛ 5 تتشكيل تركيبة مصاغة مسبقا صلبة تحتوي على خليط متجانس من مركب الاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول دوائيا غير سام منها. عند الإشارة إلى هذه التركيبات المصاغة مسبقا بأنها متجانسة؛
فإن ذلك يعني أن المقوم النشط يوزع بالتساوي خلال التركيبة بحيث يمكن تقسيم التركيبة فرعيا بسهولة إلى أشكال جرعة وحدة فعالة بالتساوي مثل ‎call‏ كريات وكبسولات. تقسم فرعيا بعدئذ هذه التركيبة المصاغة مسبقا الصلبة إلى أشكال جرعة وحدة من النوع الموصوف أعلاه المحتوية على حوالي 0.1 إلى حوالي 500 مجم من المقوم النشط من الاختراع الحالي. يمكن تغليف الأقراص أو الكريات من التركيبة الجديدة أو بطريقة أخرى تركيبها لتوفير شكل جرعة يوفر فائدة التأثير طويل المدى. على سبيل ‎«JU‏ يمكن أن يشتمل القرص أو الكرية على مكون جرعة داخلية وجرعة خارجية؛ يكون الأخير في شكل غلاف على الجرعة الداخلية. يمكن فصل المكونين بواسطة طبقة معوية تعمل لمقاومة التفكك في المعدة وتتيح للمكون الداخلي ليمر سليما إلى الإثنى عشر أو تؤخر إطلاقه. يمكن استخدام تشكيلة من المواد لهذه الطبقات المعوية أو الأغلفة. تتضمن تلك المواد عدد من أحماض بوليمرية وخلطات من أحماض بوليمرية مع مواد ‎cetyl alcohol «lll‏
‎.cellulose acetate 4‏ إن عوامل نشطة السطح مناسبة تتضمن؛ تحديداء عوامل غير أيونية؛ مثل ‎polyoxyethylenesorbitans‏ (مثلا ‎Tween™‏ 20 ¢40 60« 80 أو 85( ‎sorbitans‏ أخرى (متل ‎Span™‏ 20« 40« 60« 80 أو 85( إن تركيبات مع عامل نشط للسطح تشتمل بشكل ملائم على 5 ما بين 0.05 و75 من عامل نشط للسطح؛ ويمكن أن يكون بين 0.1 و72.5. من الواضح أنه يمكن إضافة المقومات الأخرى؛ على سبيل المثال ‎mannitol‏ أو أوساط ناقلة مقبولة دوائيا أخرى؛
‏عند الضرورة. يمكن تحضير مستحلبات مناسبة باستخدام مستحلبات دهن متاحة تجارياء ‎Je‏ ‎.Lipiphysan™ g Lipofundin™ ¢Infonutrol™ ¢Liposyn™ ¢Intralipid™‏ قد يكون المقوم النشط إما مذاب في تركيبة مستحلب مخلوطة مسبقا أو بطريقة بديلة يذاب في زيت ‎Se)‏ زيت فول الصوياء زيت عباد الشمس؛ زيت بذر القطن؛ زيت السمسم» زيت الذرة أو زيت اللوز) ومستحلب متشكل عند الخلط مع ليبيد ‎phospho‏ (مثلا؛ ليبيدات ‎phospho‏ بيض» ليبيدات ‎phospho‏ فول الصوياء أو ‎lecithin‏ فول الصويا) وماء. من المستحسن إضافة المقومات الأخرى؛ على سبيل المثال ‎glycerol‏ أو ‎glucose‏ لضبط تواتر المستحلب. تحتوي المستحلبات المناسبة 5 تموذجيا ما يصل إلى 720 زيت؛ على سبيل المثال؛ بين 5 و720. قد يشتمل مستحلب الدهن
على قطيرات دهن بين 0.1 و1 ميكرومتر؛ تحديدا 0.1 و0.5 ميكرومتر؛ وله أس هيدروجيني في النطاق من 5.5 إلى 8. قد تكون تركيبات المستحلب هي تلك المحضرة بخلط جسم مضاد ضد واحد؛ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد ‎CXCR4‏ مع ‎Intralipid™‏ أو مكونات من ذلك (زيت فول الصوياء ليبيدات ‎glycerol ¢ san phospho‏ وماء). إن تركيبات للاستنشاق أو للنفخ تتضمن محاليل ومعلقات في مذيبات عضوية أو مائية؛ أو خلطات منهاء ومساحيق مقبولة دوائيا. قد تتضمن التركيبات الصلبة أو السائلة مواد مسوغة مقبولة دوائيا مناسبة كما هو مذكور أعلاه. في بعض جوانب الاختراع؛ تعطى التركيبات فمويا أو بطريقة تنفسية عن طريق الأنف للتأثير النظامي أو الموضعي. التركيبات في المذيبات المقبولة
0 دوائيا المعقمة المفضلة يمكن ترذيذها باستخدام الغازات. قد يتم تنفس محاليل ترذيذ مباشرة من جهاز الترذيذ أو قد يرفق جهاز الترذيذ مع قناع وجه؛ خيمة أو جهاز تنفس موجب الضغط متقطع. قد يتم إعطاء تركيبات محاليل؛ معلقات أو مساحيق؛ يفضل معويا أو أنفياء من أجهزة تقوم بتوصيل الصياغة بطريقة مناسبة. التركيبات:
تشمل التركيبات المستخدمة في الطرق من الاختراع كمية فعالة من جسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدف ارتباط للمولد المضاد ‎(antigen-binding fragments)‏ منهاء أو متقارن عقار- جسم مضاد ‎(antibody-drug conjugate)‏ ضد ‎CXCR4‏ كما هو موصوف هنا. أمثلة على هذه التركيبات» بالإضافة إلى كيفية الصياغة؛ تم وصفها أيضا في قسم سابق وأدناه. في بعض الجوانب من الاختراع؛ تشمل التركيبة جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ واحد أو ‎JST‏ ¢ شدف ارتباط للمولد
0 المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 074084. على سبيل المثال؛ الجسم المضاد ضد 4 يتعرف على 06084 آدمي. في بعض الجوانب؛ يكون الجسم المضاد 076084 جسم مضاد آدمي؛ مطعم ‎«CDR‏ جسم مضاد مكتسب السمة الآدمية؛ أو جسم مضاد خميري. في جوانب ‎«gyal‏ يشمل الجسم المضاد ضد ‎CXCR4‏ منطقة ثابتة قادرة على إثارة استجابة مناعية مرغوية؛ ‎Jie‏ تحلل يتدخل فيه بصورة غير مباشرة جسم مضاد أو ©800. في جوانب أخرى
5 أيضاء يشمل الجسم المضاد ضد 06084 منطقة ثابتة لا تثير استجابة مناعية غير مطلوبة أو غير مرغوب فيهاء ‎Jie‏ تحلل يتدخل فيه بصورة غير مباشرة جسم مضاد أو ‎ADCC‏ في بعض
الجوانب من الاختراع؛ يشمل الجسم المضاد ضد ‎CXCR4‏ واحد أو أكثر من ‎CDR(s)‏ من جسم مضاد ضد 084 أو مضاد ‎CXCR4‏ أو شدف ارتباط للمولد المضاد منهاء كما هو موصوف هنا ‎Jia)‏ واحد؛ اثنين؛ ثلاثة؛ أريعة؛ خمسة؛ أو؛ في بعض التجسيدات؛ كل الست ‎«(CDRs‏ ‏من المفهوم أن التركيبات يمكن أن تشمل أكثر من واحد من جسم مضاد ضد ‎(CXCR4‏ ‏5 شدف ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 74084 (على سبيل المثال؛ خليط من أجسام مضادة ضد 0084 تتعرف على إبيتويات مختلفة من 0084). تشمل تركيبات تمثيلية أخرى أكثر من واحد من جسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 0084 يتعرف على نفس الإبيتوب (الإبيتوبات)؛ أو أنواع مختلفة من جسم مضاد ضد 076084؛ شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء أو متقارن عقار- 0 جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ يرتبط مع إبيتويات مختلفة من 6084 ‎(Ae)‏ سبيل المثال» ‎CXCR4‏ ‏= . يمكن أن تشمل التركيبات المستخدمة في الاختراع الحالي إضافيا مواد حاملة؛ مواد مسوغة؛ أو مثبتات مقبولة دوائيا ‎(Remington: The Science and practice of Pharmacy 21st Ed., 2005, Lippincott Williams‏ ‎and Wilkins, Ed.
K.
E.
Hoover) 15‏ في شكل صياغات أو محاليل مائية مجفدة. تكون المواد الحاملة؛ المواد المسوغة؛ أو المثبتات المقبولة غير سامة للمتلقين عند الجرعات والتركيزات؛ ويمكن أن تشمل مثبتات أس هيدروجيني مثل ‎citrate «claw sal)‏ والأحماض العضوية الأخرى؛ مواد مضادة للأكسدة تتضمن ‎ascorbic‏ ‎¢methionine g acid‏ مواد حافظة (مثل ‎¢toctadecyldimethylbenzyl ammonium chloride‏ ‎«phenol ¢benzethonium chloride <benzalkonium chloride ¢hexamethonium chloride 0‏ ‎butyl‏ أو ‎alkyl parabens ¢benzyl alcohol‏ مقل ‎methyl‏ أو ‎¢catechol ¢propyl paraben‏ ‎(m-cresol 5 ¢3-pentanol ¢cyclohexanol ‘resorcinol‏ ؟ وزن جزيبثي منخفض (أقل من حوالي متخلفات) ببتيدات متعددة؛ بروتينات؛ مثل ‎JY)‏ مصلي؛ جيلاتين» أى ‎¢immunoglobulins‏ ‏بوليمرات محبة للماء ‎¢polyvinylpyrrolidone Jie‏ أحماض أمينية مقل ‎«glutamine «glycine‏ ‎carginine c¢histidine ¢asparagine 5‏ أو ‎«disaccharides «monosaccharides ¢lysine‏ ‎carbohydrates s‏ أخرى تتضمن ‎cmannose glucose‏ أو ‎dextrans‏ عوامل كلابية ‎(EDTA Jie‏ سكريات ‎trehalose «mannitol «sucrose (ie‏ أو ‎¢sorbitol‏ أيونات مضادة لتشكل ملح مثل
الصوديوم؛ معقدات معدنية ‎(Ao)‏ سبيل المثال معقدات بروتين 728)؛ و/أو منشطات سطح غير أيونية متل ‎PLURONICS™ (TWEEN™‏ أو ‎polyethylene glycol (PEG)‏ يتم وصف مواد مسوغة مقبولة دوائيا إضافيا هنا. مجموعات:
يوفر الاختراع أيضا مجموعات للاستخدام في الطرق الحالية. تتضمن مجموعات الاختراع واحدة أو أكثر من حاويات ‎Jali‏ جسم مضاد ضد 076084؛ شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 076084 كما هو موصوف هنا وإرشادات للاستخدام وفقا لأي من طرق الاختراع الموصوفة هنا. بشكل عام؛ تشمل هذه الإرشادات وصف لإعطاء جسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏
0 للمعالجات العلاجية الموصوفة أعلاه. الإرشادات المتعلقة باستخدام جسم مضاد ضد 0084؛ شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد ‎(CXCR4‏ كما هو موصوف هنا تتضمن عموما معلومات عن التجريع» جدول التجريع؛ وطريقة الإعطاء للمعالجة المقصودة. قد تكون الحاويات جرعات وحدة؛ عبوات ضخمة ‎le)‏ سبيل ‎(Jha)‏ عبوات متعددة الجرعة) أو جرعات وحدة فرعية. تعد الإرشادات 5 المزودة في المجموعات من الاختراع إرشادات مكتوية نموذجيا على إدراج علامة أو عبوة (على سبيل المثال» ورقة متضمنة في المجموعة)؛ لكن إرشادات مقروءة آليا (على سبيل المثال؛ إرشادات محملة على قرص تخزين مغناطيسي أو ضوئي) تعتبر أيضا مقبولة. توجد مجموعات الاختراع في تعبئة مناسبة. تتضمن التعبئة المناسبة؛ لكن لا تقتصر ‎(le‏ ‏قوارير» زجاجات؛ مرطبانات؛ تعبئة مرنة (على سبيل المثال؛ أكياس ‎Mylar‏ محكمة الإغلاق أو 0 بلاستيكية)؛ وما شابه ذلك. يُتوقع أيضا عبوات للاستخدام في اتحاد مع أداة معينة؛ مثل أداة ‎«sla‏ أداة إعطاء عن طريق الأنف (على سبيل المثال» مرذاذ) أو أداة تشريب ‎Jie‏ مضخة صغيرة. يمكن أن تحتوي مجموعة على منفذ دخول معقم (على سبيل المثال يمكن أن تكون الحاوية كيس محلول عن طريق الوريد أو قارورة تحتوي على سدادة ‎QED ALE‏ بواسطة إبرة حقن تحت الجلد). يمكن أيضا أن تحتوي الحاوية على منفذ دخول معقم (على سبيل المثال يمكن أن 5 تتكون الحاوية كيس محلول عن طريق الوريد أو قارورة تحتوي على سدادة قابلة للثقب بواسطة إبرة
حقن تحت الجلد). يكون عامل نشط واحد على الأقل في التركيبة جسم مضاد ضد ‎.CXCR4‏ قد تشمل الحاوية إضافيا عامل نشط دوائيا ثان. قد توفر المجموعات اختياريا مكونات إضافية مثل مثبتات أس هيدروجيني ومعلومات تفسيرية. بشكل طبيعي» ‎Jodi‏ المجموعة حاوية وإدراج (إدراجات) علامة أو عبوة على أو مرتبطة بالحاوية. الطفرات والتعديلات: لإظهار الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ أو شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء من الاختراع الحالي؛ يمكن الحصول أولا على شدف من ‎DNA‏ تشفر مناطق 711 وآ باستخدام أي من الطرق الموصوفة أعلاه. تعديلات مختلفة؛ على سبيل المثال يمكن إدخال طفرات؛ استبدالاتء ‎clips 0‏ و/ أو إضافات في ترتيبات ‎DNA‏ باستخدام طرق قياسية معروفة لهؤلاء المهرة في الفن. على سبيل المثال؛ يمكن تنفيذ تولد طفرات باستخدام طرق قياسية؛ ‎alg Jie‏ طفرات يتدخل فيه بصورة غير مباشرة ‎(PCR‏ حيث فيه يتم إدماج النكليوتيدات الطفرية في بادئات ‎Jie PCR‏ منتج ‎PCR‏ الذي يحتوي على الطفرات المرغوبة أو تولد طفرات موجهة لموقع. نوع استبدال واحد؛ على سبيل ‎(JU‏ قد يحدث لتغيير واحد أو أكتر من ‎cysteines‏ في 5 الجسم المضاد؛ الذي قد يكون متفاعل ‎(Lila‏ مع متخلف آخرء ‎(Jie‏ دون حصر؛ ‎alanine‏ أو ع«ته. على سبيل المثال؛ قد يكون استبدال ‎cysteine‏ غير معياري. يمكن عمل الاستبدال في ‎CDR‏ أو منطقة إطار من مجال سيطرة متغير أو في المنطقة الثابتة من جسم مضاد. في بعض الجوانب من ‎RY‏ يكون ‎cysteine‏ معياري. يمكن أيضا تعديل الأجسام المضادة؛ على سبيل المثال في مجالات السيطرة المتغيرة لسلاسل ثقيلة و/ أو خفيفة؛ على سبيل المثال؛ لتبديل خاصية ارتباط للجسم المضاد. على سبيل ‎Jal)‏ يمكن عمل طفرة في واحدة أو أكثر من مناطق ‎CDR‏ لزيادة أو نقصان ‎KD‏ للجسم المضاد من أجل ‎«CXCR4‏ لزيادة أو نقصان ‎(Koff‏ أو لتبديل نوعية الارتباط للجسم المضاد. تعتبر تقنيات تولد طفرات موجهة لموقع معروفة في الفن. انظر؛ على سبيل المثال؛ ‎Sambrook et al. and Ausubel et al., supra.‏ يمكن أيضا عمل تعديل أو طفرة في منطقة إطار أو منطقة ثابتة لزيادة حياة النصف لجسم مضاد ضد 06084. انظر؛ على سبيل المثال؛ منشور ‎PCT‏ رقم الطلب الدولي
0. يمكن أيضا عمل طفرة في منطقة إطار أو منطقة ثابتة لتبديل استمناع الجسم ‎colina‏ لتوفير موقع لارتباط تساهمي أو غير تساهمي بجزيء ‎al‏ أو ‎dad‏ الخواص ‎Jie‏ ‏تثبيبت تكميلي؛ ارتباط 17018 وسمية خلوية يتدخل ‎Led‏ بصورة غير مباشرة خلية تعتمد على جسم مضاد. طبقا للاختراع؛ قد يحتوي جسم مضاد واحد على طفرات في أي واحد أو أكثر من ‎CDRs‏ ‏5 أو مناطق إطار من مجال سيطرة متغير أو في المنطقة الثابتة.
في عملية معروفة تسمى "التخطيط الجرثومي" ‎¢"germlining”‏ يمكن أن تطفر أحماض
أمينية معينة في ترتيبات ‎VH‏ و71 بحيث تتطابق مع تلك الموجودة طبيعيا في ترتيبات ‎VL VH‏ في الخط الجرثومي. على وجه الخصوص» يمكن أن تطفر ترتيبات الحمض الأميني لمناطق الإطار في ترتيبات ‎VL VH‏ لتتطابق مع ترتيبات الخط الجرثومي للتقليل من خطر الاستمناع
0 عند إعطاء الجسم المضاد. تعتبر ترتيبات ‎DNA‏ خط جرثومي لجينات ‎VL y VH‏ آدمية معروفة في ‎od)‏ (انظر على سبيل المثال؛ قاعدة بيانات ترتيب خط جرثومي آدمي "70086”؛ انظر أيضا ‎Kabat, E.
A., et al. (1991), Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth‏ ‎Edition, U.S.
Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242;‏ ‎Tomlinson et al., J.
Mol.
Biol. 227:776-798 (1992); and Cox et al., Eur.
J.
Immunol.‏
24:827-836 (1994). 15
يمكن عمل نوع آخر من استبدال حمض أميني هو إزالة المواقع المحللة للبروتين المحتملة في الجسم المضاد. يمكن أن تحدث هذه المواقع في ‎CDR‏ أو منطقة إطار من مجال سيطرة متغير أو في المنطقة الثابتة من جسم مضاد. قد يقلل استبدال متخلفات ‎cysteine‏ وإزالة المواقع المحللة للبروتين من خطر عدم التجانس في منتج الجسم المضاد وبالتالي يزيد من تجانسه. نوع آخر من
0 استبدال حمض أميني هو القضاء على أزواج ‎casparagine-glycine‏ التي تشكل مواقع إزالة أميد محتملة»؛ عن طريق تبديل واحد من المتخلفات أو كليهما. في مثال آخرء يمكن اشتقاق ‎Lysine‏ ‏طرفي- © من السلسلة الثقيلة لجسم مضاد ضد 0084 من الاختراع. في جوانب مختلفة من الاختراع» يمكن أن تتضمن اختياريا السلاسل الثقيلة والخفيفة من الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ ‏ترتيب إشارة.
بمجرد الحصول على شدف من ‎DNA‏ مشفرة لقطاعات ‎VL y VH‏ من الاختراع الحالي؛ يمكن إضافيا المعالجة بهذه الشدف من ‎DNA‏ عن طريق تقنيات ‎DNA‏ تخليقية ‎dull‏ على سبيل المثال لتحويل جينات المنطقة المتغيرة إللى جينات سلسلة جسم مضاد كاملة الطول؛ إلى
جينات شدف من ‎(Fab‏ أو إلى جين ‎scFv‏ في هذه المعالجات؛ تتصل تشغيليا شدفة من ‎DNA‏ ‏يشفر ‎VL‏ أو ‎VH‏ بشدفة من ‎DNA‏ آخر يشفر بروتين آخرء مثل منطقة ثابتة لجسم مضاد أو وصلة مرنة. يقصد من المصطلح 'متصل تشغيليا" ‎("operatively linked"‏ كما مستخدم في هذا السياق؛ أن يعني أن اثنين من الشدف من ‎DNA‏ تنضم بحيث تبقى ترتيبات الحمض الأميني المشفرة بواسطة اثنين من الشدف من ‎DNA‏ في الإطار.
يمكن تحويل ‎DNA‏ المنعزل الذي يشفر منطقة 11 إلى جين سلسلة ثقيلة كاملة الطول عن طريق توصيل بفعالية ‎DNA‏ يشفر ‎VH‏ بجزيء ‎DNA‏ آخر يشفر مناطق ثابتة لسلسلة ثقيلة ‎(CH3 5 «CH2 «CHI)‏ تعتبر ترتيبات جينات المنطقة الثابتة لسلسلة ثقيلة آدمية معروفة في الفن
(انظر على سبيل المثال؛
‎Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth 10‏ ,1991 لق ‎Kabat, E.
A., et‏ ‎Edition, U.S.
Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242)‏ وشدف من ‎DNA‏ تشمل هذه المناطق التي يمكن الحصول عليها بواسطة تضخيم ‎PCR‏ قياسي . يمكن أن تكون المنطقة الثابتة لسلسلة ثقيلة منطقة ثابتة ‎IgGl‏ 1202 03ع1 04ع1 ذعكل ‎IgM «IgE‏ أو 180؛ لكن يفضل ‎JST‏ منطقة ثابتة ‎IgGl‏ أو 1802. يمكن أن يكون ترتيب المنطقة
‏5 الثابتة ‎IgG‏ أي من ‎alleles‏ أو الأنماط الخيفية المختلفة المعروف حدوثها ضمن أفراد مختلفين» مل ‎.Gm(17) 5 «Gm(3) «Gm(2) «Gm(1)‏ تمثل هذه الأنماط الخيفية حدوث استبدال حمض أميني بصورة طبيعية في المناطق الثابتة 1801. من أجل جين سلسلة ثقيلة لشدفة من ‎Fab‏ يتصل تشغيليا ‎DNA‏ الذي يشفر ‎VH‏ بجزيء ‎AT DNA‏ يشفر فقط المنطقة الثابتة للسلسة الثقيلة 0111. قد يتم اشتقاق المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة ‎CHI‏ من أي من جينات السلسلة الثقيلة.
‏20 يمكن تحويل ‎DNA‏ المنعزل الذي يشفر المنطقة ‎VL‏ جين سلسلة خفيفة كاملة الطول (بالإضافة إلى جين سلسلة خفيفة ‎(Fab‏ بواسطة توصيل تشغيليا ‎DNA‏ الذي يشفر ‎VL‏ بجزيء ‎DNA‏ آخر يشفر المنطقة الثابتة للسلسلة الخفيفة؛ .1©. تعتبر ترتيبات جينات المنطقة الثابتة لسلسلة خفيفة أدمية معروفة في الفن (انظر على سبيل المثال؛ ‎Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth‏ ,1991 لمق ‎Kabat, E.
A., et‏
‎Edition, U.S.
Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242) 25‏ وشدف من ‎Jodi DNA‏ هذه المناطق التي يمكن الحصول عليها بواسطة تضخيم ‎PCR‏ قياسي . يمكن أن تكون المنطقة الثابتة للسلسلة الخفيفة منطقة ثابتة ‎kappa‏ أو ‎.Jambda‏ قد تكون المنطقة
الثابتة ‎kappa‏ أي من ‎alleles‏ المختلفة المعروف حدوثها ضمن أفراد مختلفين» ‎die‏ (107)1؛ (107)2» و(107)3. يمكن اشتقاق المنطقة الثابتة ‎lambda‏ من أي من الثلاثة جينات ‎Jambda‏ ‏لخلق جين ‎scFv‏ يتم توصيل تشغيليا شدف من ‎DNA‏ التي تشفر ‎VL VH‏ بشدفة أخرى تشفر وصلة مرنة؛ على سبيل المثال؛ تشفير ترتيب الحمض الأميني ‎-Sen)3‏ 6174)»؛ (تعريف الترتيب رقم: 80( بحيث يمكن إظهار ترتيبات ‎VH‏ وآ كبروتين سلسلة فردية متجاورة؛ مع مناطق ‎VH 5 VL‏ المنضمة بواسطة الوصلة المرنة (انظر على سبيل المثال؛ ‎Bird et al., Science 242:423-426 (1988); Huston et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ ‎McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990).‏ ;)1988( 85:5879-5883 قد يكون الجسم المضاد لسلسلة فردية أحادي ‎8S‏ )13 تم استخدام ‎VL 5 VH‏ واحد ‎add‏ ثنائي 0 التكافؤ؛ إذا تم استخدام اثنين من ‎VH‏ و.71؛ أو متعدد ‎(ESE‏ إذا تم استخدام أكثر من اثنين من ‎VL VH‏ يمكن توليد أجسام مضادة ثنائية الخصوصية أو متعددة ‎BLS‏ ترتبط مع ‎CXCR4‏ ‏ومع جزيء ‎AT‏ ‏في بعض جوانب الاختراع؛ يمكن صنع جسم مضاد التحام أو التصاق مناعي يشمل كل أو قسم من جسم مضاد ضد 6084© من الاختراع متصل بعديد ببتيد آخر. في جوانب أخرى؛ 5 تتصل فقط مجالات السيطرة المتغيرة لجسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ مع عديد الببتيد. في بعض جوانب الاختراع؛ يتم توصيل مجال سيطرة ‎VH‏ من جسم مضاد ضد 06084 بعديد ببتيد أول؛ بينما يتم توصيل مجال سيطرة ‎VL‏ من جسم مضاد ضد 06084 بعديد ببتيد ثان مرتبط بعديد الببتيد الأول بطريقة حيث يمكن أن تتفاعل بينيا مجالات السيطرة ‎VL 5 VH‏ مع بعضها البعض لتشكل موقع ارتباط للمولد مضاد. في جوانب أخرى؛ يفصل مجال السيطرة 1711 عن مجال السيطرة ‎VL 0‏ بواسطة وصلة بحيث يمكن أن تتفاعل بينيا مجالات السيطرة ‎VL 5 VH‏ مع بعضها البعض. بعد ذلك يتصل جسم مضاد ‎VL‏ مع وصلة ‎VH‏ بعديد الببتيد محل البحث. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن خلق أجسام مضادة الالتحام بحيث يتم توصيل اثنين (أو أكثر) من الأجسام المضادة ذات السلسلة الفردية ببعضها البعض. يعد ذلك مجديا إذا أردنا خلق جسم مضاد ثنائي التكافؤ أو متعدد التكافؤ على سلسلة عديد ببتيد فردية؛ أو إذا كنا نريد خلق جسم مضاد ثنائي الخصوصية. في بعض جوانب الاختراع» يمكن تحضير أجسام مضادة معدلة أخرى باستخدام جسم مضاد ضد 0604 يشفر جزيئات حمض نووي. على سبيل ‎JE‏
‎“Kappa bodies” (Ill et al., Protein Eng. 10:949-57 (1997)), “Minibodies” (Martin et al.,‏ ‎EMBO J., 13:5303-9 (1994)), “Diabodies” (Holliger et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ ‎or “Janusins”’ (Traunecker etal., EMBO J. 10:3655-3659‏ ,))1993( 00:6444-6448 ‎and Traunecker et al., Int.
J.
Cancer (Suppl.) 7:51-52 (1992))‏ )1991( يمكن تحضيرها باستخدام تقنيات بيولوجية جزيئية قياسية تتبع تعاليم المواصفة. يمكن إنتاج أجسام مضادة ثنائية الخصوصية أو شدف ارتباط للمولد مضاد بواسطة تشكيلة من الطرق تتضمن التحام خلايا ورمية هجينة أو توصيل شدف ‎Fab’‏ انظرء على سبيل المثال؛ ‎Songsivilai & Lachmann, Clin.
Exp.
Immunol. 79:315-321 (1990), Kostelny et al., J.‏ ‎Immunol. 148:1547-1553 (1992). 10‏ بالإضافة إلى ذلك»؛ يمكن تشكيل أجسام مضادة ثنائية الخصوصية مثل '"ديابوديات" أو "10058"“. في بعض جوانب الاختراع؛ يرتبط الجسم المضاد ثنائي الخصوصية باثنين من الإبيتوبات المختلفة من 0*6084. في بعض الجوانب؛ يتم تحضير الأجسام المضادة المعدلة الموصوفة أعلاه باستخدام واحد أو أكثر من مجالات السيطرة المتغيرة أو مناطق ‎CDR‏ من 5 الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ الواردة هنا. في جانب واحد؛ يشمل الاختراع الحالي استخدام أجسام مضادة متعددة الخصوصية. يعد الجسم المضاد متعدد الخصوصية جسم مضاد يمكن أن يرتبط في نفس الوقت باثنين على الأقل من الأهداف ذات ‎oly‏ مختلف؛ على سبيل المثال؛ اثنين من المولدات المضادة المختلفة؛ اثنين من الإبيتويات المختلفة على نفس المولد المضاد؛ أو ناشبة و/ أو ‎alge‏ مضاد أو إبيتوب. تعتبر الأجسام المضادة متعددة الخصوصية؛ متعددة التكافؤ بنيات تحتوي على أكثر من موقع ارتباط واحد؛ وتكون مواقع الارتباط ذات خصوصية مختلفة. تم إيداع المواد التمثيلية للاختراع الحاتلي في ‎American Type Culture Collection‏ ‎(ATCC)‏ في 9 يونيو 2014. يعتبر ناقل له انضمام ‎ATCC‏ رقم ‎PTA-121353‏ هو عديد نيكلوتيد يشفر منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة لجسم مضاد ضد 16084 مكتسب السمة الآدمية؛ وناقل له انضمام ‎ATCC‏ رقم ‎PTA-121354‏ هو عديد نيكلوتيد يشفر منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لجسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ مكتسب السمة الآدمية. تم صنع الإيداعات بموجب أحكام معاهدة ‎Budapest‏ ‏بشأن الاعتراف الدولي بإيداع الكائتات الدقيقة لغرض الإجراءات الخاصة ببراءة الاختراع واللوائح بمقتضى ذلك (معاهدة ‎(Budapest‏ وهذا يضمن الحفاظ على مزرعة حية للوديعة لمدة 30 سنة
من تاريخ الوديعة. تصبح الوديعة متاحة من قبل ‎ATCC‏ بموجب ‎Jag yd‏ معاهدة ‎Budapest‏ ؛ وتكون خاضعة لاتفاقية بين ‎Inc (Pfizer‏ و8100؛ مما يضمن إتاحة دائمة وغير مقيدة لسلالة مزرعة الايداع للجمهور بناء على إصدار براءة الاختراع الأمريكية ذات الصلة أو بناء على عرضها للجمهور من أي طلب براءة اختراع أمريكي أو أجنبي؛ أيا كان الذي يأتي أولاء ويضمن إتاحة للسلالة لما تحدد من قبل المفوض الأمريكي لبراءات الاختراع والعلامات التجارية التي يتم استحقاقها وفقا إلى 122 ‎U.S.C.
Section‏ 35 وقواعد المفوض بمقتضى ذلك (تتضمن ‎CER.‏ 37 ‎Section 1.14‏ مع إشارة خاصة إلى 638 ‎OG‏ 886). لقد وافق المتنازل له عن الطلب الحالي أنه عند موت أو فقد أو دمار مزرعة المواد المودعة عند حصدها تحت شروط مناسبة؛ يتم استبدال المواد فورا بإخطار مع مواد أخرى من 0 نفس النوع. لا يتم تأويل إتاحة المادة المودعة على أنه بمثابة رخصة لممارسة الاختراع بمخالفة الحقوق الممنوحة بموجب سلطة أية حكومة وفقا لقوانين براءة الاختراع الخاصة بها. يتعلق الاختراع ‎Lad‏ باستخدام هذه الأجسام المضادة ضد 0084؛ على سبيل المثال؛ أجسام مضادة كاملة الطول؛ شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء أو متقارنات عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ وتركيبات دوائية تشمل أجسام مضادة مستقبلة ‎CXCR4‏ على سبيل ‎(JU‏ أجسام 5 مضادة كاملة الطول أو شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء في معالجة الأمراض والشروط المرتبطة بتعديل 06084 ‎Jie‏ زرع النخاع العظمي؛ التحسس الكيميائي؛ السرطان؛ المرض الانبثاثي (على سبيل المثال؛ السرطان)؛ مرض المناعة الذاتية (على سبيل المثال؛ التهاب المفاصل الروماتويدي)؛ مرض التليف (على سبيل ‎(JB‏ الرئوي)؛ عدوى الإيدز» مرض القلب والأوعية الدموية؛ التهاب العنبية؛ الأمراض الالتهابية؛ الاضطرابات الهضمية والعدوى بفيروس نقص المناعة البشرية والطب 0 التجديدي المعتمد على خلية جذعية. السرطان: يظهر مستقبل 076084 بصورة مفرطة بأعداد ضخمة من السرطانات تتضمن ولا تقتصر على الثدي ((2001) 410:5056 ‎Nature‏ لله ‎¢(Muller, A. et‏ المبيض ‎¢(Scotton, C. et al.
Br.
J.
Cancer 85:891-897 (2001)‏ البروستاتا ‎¢(Taichman, R.S. et al.
Cancer Res. 62:1832-1837 (2002) 5‏ )45,1 ذات ‎LOAN‏ غير الصغيرة ‎¢(Spano J.P. et al.
Ann.
Oncol. 15:613-617 (2004))‏ البنكرياس ‎(Koshiba, 1. et al.
Clin.‏
(Hwang, J.H. et al. J. Clin. Endocrinol. ‏الغدة الدرقية‎ ¢Cancer Res. 6:3530-3535 (2000)) (Wang, N. et al. J. Transl. Med. 3:26-33 ‏سرطان البلعوم‎ ¢Metab. 88:408-416 )2003(( ‏كارسينوما‎ ¢(Scala, 5. et al. Clin. Cancer Res. 11:1835-1841 (2005)) ‏((2005)؛ ميلانوما‎ ‏سرطان الغدد الليمفاوية‎ ¢(Staller, P. et al. Nature 425:307-311 (2003)) ‏الخلايا الكلوية‎ ‏ورم الخلايا البدائية العصبية‎ ¢(Bertolini, F. et al. Cancer Res. 62:3530-3535 (2002)) 5 (Rempel, ‏الورم الأرومي الديقي‎ ¢(Geminder, H. et al. J. Immunol. 167:4747-4757 (2001)) (Libura, J. ‏الساركومة العضلية المخططة‎ ¢S A. et al. Clin. Cancer Res. 6:102-111 (2000)) (Zeelenberg, LS. et al. ‏سرطان القولون والمستقيم‎ tet al. Blood 100:2597-2606 (2002) (Schrader, A.J. et al. Br. J. Cancer 86:1250- ‏الكلى‎ ¢Cancer Res. 63:3833-3839 (2003)) (Laverdiere, C. et al. Clin. Cancer Res. 11:2561-2567 ‏الساركومة العظمية‎ €1256 (2002)) 0 (Crazzolara, R. et al. Br. J. Haematol. ‏((2005)؛ سرطان الدم الأرومي الليمفاوي الحاد‎ (Rombouts, E.J.C. et al. Blood 104:550- ‏سرطان الدم النخاعي الحاد‎ €115:545-553 (2001) 557 (2004)) في ضوءٍ ما سبق؛ يمكن استخدام الجسم المضاد ضد ‎(CXCRA‏ الشدف الارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم ‎alias‏ ضد 0760184 من هذا الكشف في معالجة السرطانات؛ تتضمن لكن لا تقتصر على الثدي» البروستاتاء الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة؛ البنكرياس» الغدة الدرقية» سرطان البلعوم» ميلانوما» كارسينوما الخلايا الكلوية؛ سرطان الغدد الليمفاوية؛ ورم الخلايا البدائية العصبية؛ الورم الأرومي الدبقي؛ الساركومة العضلية المخططة؛ سرطان القولون والمستقيم؛ (acute lymphocytic leukemia) ‏الحاد‎ (glial ‏الساركومة العظمية؛ سرطان الدم‎ ¢ ASH ‏سرطان الدم‎ (AML) (acute myeloid leukemia) ‏سرطان الدم التخاعي الحاد‎ (ALL) 0 ‏(11©)؛ ليمفوما الخلية الليمفاوية الصغيرة‎ (chronic lymphocytic leukemia) ‏الليمفاوي المزمن‎ (multiple myeloma) ‏الورم التنخاعي المتعدد‎ »)511( (small lymphocytic lymphoma) «Hodgkin ‏ليمغرما‎ ¢((NHL) (non-Hodgkin's lymphoma) Hodgkin ‏ليمفوما غير‎ (MM)
Waldenstrom's ‏الليمفوما العقيدية؛‎ ¢((MCL) (mantle cell lymphoma) ‏ليمفوما الخلية القشرية‎ (diffuse large ‏ضخمة منتشرة‎ B ‏وليمفوما خلية‎ B ‏وليمفوما خلية‎ «(WM) macroglobulinemia 5 ‏يمكن استخدام الجسم المضاد بمفرده أو في اتحاد مع علاجات‎ .018©1( B-cell lymphoma)
سرطان ‎(gyal‏ مثل جراحة و/أو إشعاع؛ و/أو مع عوامل مضادة للورم أخرى؛ ‎Jie‏ مضادات الأورام المناقشة والمبينة ‎code]‏ تتضمن عقاقير العلاج الكيميائي وأجسام مضادة أخرى للمولد المضاد ضد الورم؛ مثل تلك التي تريط ‎EGFR «Campath-1 (PSMA ¢Her2 «CD20‏ وما شابه ذلك. في بعض الجوانب؛ يمكن استخدام الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ من الاختراع الحالي في اتحاد مع أجسام مضادة ضد ‎CD22‏ أو ضد ‎«CD33‏ متقارنات عقار-جسم مضاد أو تركيبات تشمل هذه الأجسام المضادة. على سبيل المثال» يمكن أن تتحد الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ ‏من الاختراع الحالي مع ‎inotuzumab ozogamicin‏ أو ‎gemtuzumab ~~ ozogamicin‏ ‎.(Mylotarg®)‏ ‎ze! 10‏ اتحاد ‎"(Combination therapy)‏ أو إعطاء في اتحاد مع ‎"(in combination with)‏ واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية تتضمن إعطاء في وقت ‎easly‏ متزامن؛ ومتتالي بأي ترتيب. يمكن عمل إعطاء لمكونات المستحضرات المتحدة من الاختراع الحالي في وقت واحد؛ بشكل منفصل أو بشكل متتابع. طبقا للاختراع الحالي تم توفير طريقة لمعالجة السرطانات؛ تشمل إعطاء في وقت واحد؛ 5 متزامن أو متتالي للأجسام المضادة ضد 6084© في الاختراع الحالي و ‎inotuzumab‏ ‏«اهل«مع20ه. على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء الأجسام المضادة ضد 076084 قبل أو بعد أو في وقت واحد مع ‎ ozogamicin‏ طدعنهدة. بشكل إضافي» يوفر الاختراع الحالي هنا طريقة لمعالجة السرطانات؛ مثل ‎(AML‏ تشمل الإعطاء في وقت ‎candy‏ المتزامن أو المتتالي لأجسام مضادة ضد 06084 في الاختراع الحالي وع:1471000. على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء أجسام 0 مضادة ضد ‎CXCR4‏ قبل أو بعد أو في وقت واحد مع ‎-Mylotarg‏ ‏يمكن اقتران الجسم المضاد ضد 0760184؛ أو شدفة منه؛ مع ‎gia‏ نصفي علاجي و/ أو عامل تشخيص؛ مثل توكسين خلوي؛ عقار (على سبيل المثال؛ كبح مناعة) أو توكسين إشعاعي. يشار إلى هذه المتقارنات هنا بمتقارنات ‎aa lie‏ مضاد. يمكن أن تتضمن متقارنات عقا ر- جسم مضاد واحد أو أكثر من توكسينات خلوية. في بعض جوانب الاختراع؛ تشمل المعالجة إعطاء جسم مضاد ضد ‎(CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 076084 في الاختراع الحالي مع
واحد أو أكثر من العوامل النشطة الحيوية المنتقاة من أجسام مضادة؛ عوامل ‎«gad‏ هرمونات؛ ‎cytokines‏ مضادات هرمونات» ‎interferons ¢interleukins ¢xanthines‏ وعقاقير سامة للخلية. في جوانب معينة من الاختراع؛ يعتبر العامل النشط الحيوي جسم مضاد؛ ويوجه ضد مولد مضاد سطح خلية الظاهر على أورام خبيثة خلية 5.
في بعض جوانب الاختراع؛ يتم انتقاء الجسم المضاد الموجه ضد مولدات مضادة سطح خلية الظاهرة على أورام خبيثة خلية ‎B‏ من مجموعة تتكون من أجسام مضادة ضد ‎Lia (CD19‏ ‎CD20‏ وضد 0033. تتضمن هذه الأجسام المضادة جسم مضاد ضد 0020 ‎rituximab‏ ‎.(Rituxan™)‏
في بعض جوانب الاختراع؛ تعتبر العوامل النشطة الحيوية ‎cytokines‏ أو عوامل نمو 0 وتتضمن؛ لكن لا تقتصر ‎GM-CSF «CSF (TNF «interleukin 2 (IL-2) ¢ Ae‏ و06-0517. في جواتب معينة من الاختراع؛ تعتبر العوامل النشطة الحيوية هرمونات وتتضمن ‎cestrogens‏ ‎.corticosteroids g ¢progestins ¢androgens‏ في بعض جوانب الاختراع؛ يعتبر العقار عقار منتقى من ‎«daunorubicin «doxorubicin‏ متمتطتصمل» ‎ccarubicin ~~ «epirubicin ~~ ¢mitoxantrone ¢zorubicin ¢aclarubicin‏ ‎«nogalamycin «melphalan <lenalidomide <bortesomib <bevacizumab <bendamustine 5‏ ‎cancitabine «trifluridine ¢gemcitabine «cytarabine ¢valrubicin ¢pitarubicin ¢<menogaril‏ ‎ccapecitabine «broxuridine ¢pentostatin ¢doxifluridine ¢azacitidine ¢enocitabine‏ ‎stegafur «¢puromycin ¢gougerotin «fludarabine «floxuridine «¢decitabine «¢cladribine‏ ‎«dacarbazine «cyclophosphamide «<carboplatin «cisplatin <¢adriamycin «<tiazofurin‏ ‎«prednisone «mechlorethamine <bleomycin ¢<mitoxantrone «vincristine «vinblastine 0‏ ‎taxol «etoposide «flurouracils ¢procarbazine methotrexate‏ نظائر ‎.mitomycin s «taxol‏ في بعض جوانب الاختراع؛ يتم إعطاء الجرعة الفعالة علاجيا من الجسم المضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدفة منه؛ أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 6084© من الاختراع الحالي معا مع واحد أو أكثر من تركيبات من مثبطات ‎tyrosine kinase‏ تتضمن مثبطات ‎Tyrosine kinase‏ 5 أجزاء نصفية كل من بروتين وغير بروتين. قد يكون مثبط ‎ctyrosine kinase‏ على سبيل المثالء جسم مضادء؛ مركب ترابطي مستقبل؛ أو متبط جزيء صغير. تتضمن أمثلة مثبطات ‎tyrosine‏
‎kinase‏ المناسبة للاستخدام في طرق الاختراع الحالي؛ لكن لا تقتصر على» ‎«gefitinib‏ طتمتاتصسى ‎¢dasatinib <imatinib ¢sorafenib ¢<vatalanib ¢semaxinib ¢canertinib ¢lapatinib ¢erlotinib‏ ‎¢vandetanib «leflunomide‏ مشتقات منهاء نظائر منهاء وتركيبات منها. مثبطات ‎tyrosine‏ ‎kinase‏ إضافية مناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي هي كما تم وصفهاء على سبيل المثال؛ في براءة الاختراع الأمريكية أرقام 5618829؛ 5639757؛ 5728868؛ 5804396؛ 6100254؛ 4 6245759؛ 6306874؛ 6313138؛ 6316444 ¢6329380 6344459؛ 2؛ 64795[12؛ 6498165؛ 6544988؛ 6562818؛ 6586423؛ 6586424؛
‏6740665« 6794393« 6875767 6927293؛ و6958340. في بعض الجوانب؛ يتم إعطاء جرعة فعالة علاجيا من الجسم المضاد ضد ‎(CXCR4‏ ‏0 شدفة منه؛ أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 076084 من الاختراع الحالي معا مع واحد أو أكثر من تركيبات العقاقير كجزءٍ من نظام المعالجة» حيث يتم انتقاء تركيبة من عوامل سامة للخلايا مسن: ‎«prednisone «vincristine ¢«doxorubicin «cyclophosphamide) CHOPP‏ ‎¢(prednisone 5 «vincristine «doxorubicin «cyclophosphamide) CHOP ¢(procarbazine g‏ ‎«cyclophosphamide) CAP-BOP ¢(prednisone s ¢vincristine «cyclophosphamide) COP‏ ‎(prednisone «vincristine «bleomycin «procarbazine «doxorubicin 5‏ ؛ ‎m-BACOD‏ ‎vincristine «cyclophosphamide «doxorubicin «bleomycin ‘ methotrexate)‏ ‎«methotrexate «prednisone) ProMACE-MOPP ¢(leucovorin g «dexamethasone‏ ‎«vincristine ¢mechloethamine <leucovorin <etoposide ¢«cyclophosphamide ¢doxorubicin‏ ‎(procarbazine «prednisone‏ ؛ ‎«methotrexate «prednisone) ProMACE-CytaBOM‏ ‎«bleomycin «cytarabine «leucovorin «etoposide «cyclophosphamide «doxorubicin 0‏ ‎«cyclophosphamide ~~ ¢doxorubicin ٠) methotrexate) MACOP-B ¢ (vincristine‏ ‎«mechloethamine) MOPP ¢(leucovorin g <bleomycin ¢prednisone «vincristine‏ ‎«doxorubicin ~~ [adriamycin) ABVD ¢(procarbazine sy «¢prednisone «¢vincristine‏ ‎vincristine «mechloethamine) MOPP ¢(dacarbazine «vinblastine «bleomycin‏ ‎(procarbazine prednisone 25‏ بالتيادل مع ‎«bleomycin «doxorubicin fadriamycin) ABV‏ ‎(procarbazine 3 «prednisone «vincristine ¢mechloethamine) MOPP ¢(vinblastine‏
بالتبادل مع ‎¢(dacarbazine 5 «vinblastine «bleomycin «doxorubicin [adriamycin) ABVD‏ ‎(prednisone ¢procarbazine «vinblastine «chlorambucil) ChIVPP‏ ؛ ‎IMVP-16‏ ‎cifosfamide ~~ ¢methyl-gag) MIME ¢(etoposide s «methotrexate «ifosfamide)‏ ‎«dexamethasone) DHAP ¢ (etoposide «methotrexate‏ جرعة مرتفعة من ‎ccytaribine‏ ‎«methylpredisolone <etoposide) ESHAP ¢(cisplating 5‏ جرعة مرتفعة من ‎«cytarabine‏ ‎«prednisone «¢procarbazine «etoposide «cyclophosphamide) CEPP(B) ¢ (cisplatin 5‏ ‎CVP-1 ¢(prednisone 3 <cytarabine ¢mitoxantrone ¢lomustine) CAMP ¢(bleomycin‏ ‎«ctoposide) ESHOP «(prednisone 4 «vincristine «cyclophosphamide)‏ ‎cmethylpredisolone‏ جرعحة ‎4—24i‏ من ‎EPOCH ¢ (cisplatin s vincristine «cytarabine‏ ‎doxorubicin g vincristine etoposide) 0‏ 5241 96 ساعة بجرعات ‎daly‏ من ‎cyclophosphamide‏ ‎prednisone‏ عن طريق الفم) ‎«(etoposide y «cyclophosphamide ¢ifosfamide) ICE‏ ‎(bleomycin 5 «prednisone «procarbazine «etoposide «cyclophosphamide) CEPP(B)‏ ‘ ‎(bleomycin 5 <prednisone «vincristine ¢doxorubicin «cyclophosphamide) CHOP-B‏ ‘ ‎P/DOCE jg » (bleomycin ¢procarbazine ¢etoposide «cyclophosphamide) CEPP-B‏ ‎epirubicin) 5‏ أو ‎.(prednisone 5 «cyclophosphamide «vincristine «doxorubicin‏ في بعض جوانب الاختراع؛ يمكن إعطاء العقار في وقت واحد أو بالتتابع أو بالتزامن مع الجسم المضاد ضد ‎(CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ كما هو موصوف هنا. على سبيل ‎(JU‏ يمكن إعطاء الجسم المضاد ضد ‎«CXCR4‏ ‏شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ قبل إعطاء واحد أو 0 أكثر من تركيبات عوامل سامة للخلايا كجزء من نظام المعالجة. في بعض جوانب الاختراع؛ يتم إعطاء الجرعة الفعالة علاجيا من الجسم المضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 06084 بعد إعطاء واحد أو أكثر من تركيبات عوامل سامة للخلايا كجزءِ من نظام المعالجة. في بعض جوانب الاختراع؛ يتم إعطاء الجسم المضاد ضد 07604؛ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 06084 معا مع واحد أو أكثر من تركيبات عوامل سامة للخلايا كجزءِ من نظام المعالجة.
يمكن أيضا إعطاء الجسم المضاد ضد ‎(CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 06014 من الاختراع الحالي بالتزامن مع معالجات غير ‎lee‏ ‎Jie‏ الجراحة؛ علاج إشعاعي؛ علاج كيميائي؛ العلاج المناعي ونظام غذائي/ نظم تمارين. يمكن إعطاء العلاج الآخر قبل؛ بالتزامن مع؛ أو بعد المعالجة بالجسم المضاد ضد ‎(CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-<جسم مضاد ضد 6084© من الاختراع الحالي. قد يكون هناك أيضا تأخير لعدة ساعات؛ أيام وفي بعض الأمثلة أسابيع بين إعطاء المعالجات المختلفة؛ مثل إعطاء الجسم المضاد ضد ‎(CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 06084 من الاختراع الحالي قبل أو بعد المعالجة الأخرى. الاستخدام العلاجي لأجل مع”عئّْ:
وفقا لجوانب مختلفة من الاختراع؛» يمكن استخدام أجسام مضادة ضد ‎(CXCR4‏ شدف ارتباط للمولد المضاد منهاء أو عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ للعلاج؛ أو إنتاج أدوية للعلاج؛ تشكيلة من الاضطرابات تتضمن سرطانات مختلفة» اضطرابات التهابية؛ اضطرابات حساسية؛ عدوى (عدوى فيروس نقص المناعة ‎(HIV)‏ إلخ)» اضطرابات المناعة الذاتية ‎Ae)‏ سبيل المثال» التهاب المفاصل الروماتويدي)؛ اضطرابات التليف ‎lo)‏ سبيل المثال» ‎«(geil‏ واضطرابات القلب
5 والأوعية الدموية. تتضمن اضطرابات السرطان سرطانات ورم صلب (على سبيل المثال؛ سرطانات المعدة» الرأس والرقبة» الرئة؛ ‎«anal‏ والبنكرياس) وسرطانات دموية (على سبيل المثال» أعراض خلل التنسج ‎oe lal‏ اضطرابات الانقسام التخاعي؛ وسرطان الدم الحاد). تتضمن أمثلة اضطرابات تتعلق بتكون الدم مشتق نسل غير 8 مثل سرطان الدم ‎celal)‏ الحاد ‎(AML)‏ ‏سرطان الدم التخاعي المزمن ‎«(CML) (Chronic Myeloid Leukemia)‏ سرطان الدم الليمفاوي
0 الحاد ‎(ALL)‏ خلية غير 8 اضطرابات خلل التنسج النخاعي» اضطرابات الانقسام النخاعي»؛ فرط الكريات الحمرء كثرة الصفيحات؛ أو تكاثرات ليمفاوية مناعية غير نمطية غير 3. تتضمن أمثلة اضطراب مشتق نسل خلية ‎B-‏ أو خلية ‎B‏ سرطان الدم الليمفاوي المزمن ‎(CLL)‏ سرطان دم نسل ليمفاوي ‎B‏ ورم نخاعي متعدد» سرطان الدم الأرومي الليمفاوي الحاد ‎(ALL)‏ سرطان الدم ليمفاوي مصاحب خلية 3 سرطان دم أرومي ليمفاوي ‎B‏ مصدر أولي» سرطان دم خلية مشعرة أو
5 اضطرابات خلية بلازماء على سبيل المثال؛ الداء النتشواني أو ‎(Waldenstrom's‏ ‎.macroglobulinemia)‏
اضطرابات دموية: تشمل الاضطرابات الدموية أمراض الدم وكل مكوناته بالإضافة إلى أمراض الأعضاء والأنسجة المشاركة في تولد أو انحلال كل مكونات الدم. في بعض جوانب الاختراع؛ يتضمن الاضطراب الدموي لكن لا يقتصر على سرطان الدم الليمفاوي الحاد ‎¢(ALL)‏ سرطان الدم النخاعي الحاد ‎(AML)‏ سرطان الدم الليمفاوي المزمن ‎(CLL)‏ ليمفوما الخلية الليمفاوية الصغيرة ‎¢(SLL)‏ الورم النخاعي المتعدد ‎(MM) (multiple myeloma)‏ سرطان الغدد الليمفاوية غير ‎«(NHL) (non-Hodgkin's lymphoma) Hodgkin‏ سرطان الغدد الليمفاوية (61اع1100» سرطان الغدد الليمفاوية خلية قشرية ‎(MCL)‏ سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي؛ | ‎Waldenstrom's‏ ‎(WM) macroglobulinemia‏ سرطان الغدد الليمفاوية خلية ‎B‏ وسرطان الغدد الليمفاوية خلية ‎B‏ ‏0 ضخمة منتشرة ‎(diffuse large B-cell lymphoma)‏ (01801. يمكن أن تتضمن ‎NHL‏ سرطان الغدد الليمفاوية غير ‎Hodgkin‏ بطيء ‎(iNHL) (indolent Non-Hodgkin's Lymphoma) sill‏ أو سرطان الغدد الليمفاوية غير ‎Hodgkin‏ سريع ‎(aggressive Non-Hodgkin's sill‏ ‎.(aNHL) Lymphoma)‏ في جوانب معينة؛ تنتكس الكائنات أو تقاوم المعالجة الأخرى. في جوانب معينة؛ تنتكس الكائنات أو تقاوم على الأقل اثنين أو أكثر من المعالجات الأخرى. في بعض 5 جوانب الاختراع؛ تنتكس الكائنات أو تقاوم على الأقل ثلاث أو أكثر من المعالجات الأخرى. في بعض جوانب الاختراع؛ تنتكس الكائنات أو تقاوم على الأقل خمس أو أكثر من المعالجات ‎J‏ لأخرى . يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ يشتمل على أجسام مضادة ضد ‎CXCR‏ ‏0 كتركيبة علاجية أولية لمعالجة الاضطرابات الدموية. يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 074084 متعددة النسخ أو ضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد 06084 أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتويات 076084 مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد 06084 أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ وضد 06084 أحادية 5 النسخ. سرطان الدم الليمفاوي المزمن:
تظهر خلايا ‎CLL‏ مستويات مرتفعة من ‎.CXCR4‏ ‎(Burger JA, Burger M, Kipps TJ.
Chronic lymphocytic leukemia B cells express‏ ‎functional CXCR4 chemokine receptors that mediate spontaneous migration beneath‏ ‎bone marrow stromal cells.
Blood.94:3658-3667 (1999)).‏ يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد ‎(CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 0-6084 يشتمل على جسم مضاد ضد 0160 كتركيبة ‎Ladle‏ ‏أولية لمعالجة سرطان الدم الليمفاوي المزمن خلية ‎(CLL) B‏ يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد 06084 أحادية النسخ أو خليط من الأجسام المضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد 076084 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن 0 أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ ‏أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتوبات 076084 مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار- جسم مضاد ضد 0084 أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ وضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ. أورام ليمفاوية خلية 3[ أخرى: تبين إظهار ‎CXCR4‏ في خلية ‎B‏ ‎(Burger et. al., Chronic lymphocytic leukemia B cells express functional CXCR4‏ ‎chemokine receptors that mediate spontaneous migration beneath bone marrow stromal‏ ‎cells.
Blood. 94:3658-3667 (1999)).‏ وخلية ‎T‏ ‎(Trentin L, Agostini C, Facco M, et al.
The chemokine receptor CXCR4 is expressed on 20‏ ‎malignant B cells and mediates chemotaxis.
J Clin Invest. 104:115-121 (1999))‏ سرطان الغدد الليمفاوية غير ‎(NHL) Hodgkin‏ خلايا ‎B‏ خبيثتة من مرضى يعانون +3( ‎B-NHL‏ ‏تظهر مستقبلات 004 وظيفية. يعتقد أن يكون النمط المتميز من إظهار مستقيل ‎chemokine‏ ‏مشتركا في استقرار ونزوح خلية سرطان الغدد الليمفاوية وقد يسمح بالتمييز بين مجموعات فرعية 5 مختلفة من ‎NHL‏ ‎(Jones D, Benjamin RJ, Shahsafaei A, Dorfman DM.
The chemokine receptor CXCR4‏ ‎is expressed in a subset of B-cell lymphomas and is a marker of B-cell chronic‏ ‎lymphocytic leukemia.
Blood. 95:627-632 (2000)).‏ في نموذج حيوان» تعرضت الفئران لخلايا ورم هجين خلية ‎T‏ تم معالجتها هندسيا للحفاظ على ‎CXCR4 0‏ داخل السيتوبلازم. في نموذج فأر آخر من ‎NHL‏ عالي الدرجة آدمي؛ تحييد ‎CXCR4‏
بواسطة أجسام مضادة أحادية النسخ تثبط استقرار ‎NHL WIA‏ المنتشرة وتحسن بقاءها على قيد الحياة. ‎(Bertolini F, Dell’Agnola C, Mancuso P, et al.
CXCR4 neutralization, a novel‏ ‎therapeutic approach for non-Hodgkin’s lymphoma.
Cancer Res. 62:3106-3112 (2002))‏ بالتالي يُقترح تحييد ‎CXCR4‏ كمنهج علاجي حديث في ‎NHL‏ يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم ‎alias‏ ضد ‎«CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ يشتمل على أجسام مضادة ضد 06084 كتركيبة علاجية أولية لمعالجة سرطان الغدد الليمفاوية خلية ‎B‏ المزمن خلية -3. يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد ‎CXCR4‏ متعددة النسخ أو ضد 06084 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك» يمكن أن تحتوي 0 تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد 076084 أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتوبات 07084 مختلفة غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ وضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ. ‎CXCR4‏ في الورم النخاعي المتعدد: يكون الورم التخاعي المتعدد ‎(MM)‏ بواسطة أورام مستعصية ضخمة من خلايا بلازما. 5 يظهر 0084 مستقبل ‎Chemokine‏ من قبل أغلبية مرضى خلايا ‎MM‏ إنه يعزز من استقرار وهجرة خلية الورم النخاعي إلى حيز نخاع العظم ‎(BM)‏ يدعم بقاء ‎LIA‏ الورم على قيد الحياة ويحمي خلايا الورم النتخاعي من موت الخلايا المبرمج يحثه علاج كيميائي. وفقا لذلك؛ الجسم المضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ يشتمل على جسم مضاد ضد ‎CXCR‏ من الاختراع الحالي يثبط نشاط ‎CXCR4‏ (على سبيل المثال؛ الأجسام المضادة المعارضة) يمكن استخدامه في معالجة الاضطرابات الدموية؛ ‎Jie‏ ‏الورم النخاعي المتعدد. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد 076084 أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتوبات ‎CXCR4‏ ‏مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد 076084 أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد 074084 وضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ. ‎CXCR4 5‏ في سرطانات الدم الحادة:
لأن ‎CXCR4‏ يلعب دورا محوريا للاحتفاظ بسلائف مكونة للدم في النخاع؛ فحصت مجموعات عديدة الدور الذي يلعبه ‎CXCR4‏ فى سرطانات دم خلية السلف. سرطان الدم ‎١‏ لأرومى الليمفاوي الحاد خلية ‎(ALL)‏ 13- مصدر أولي يظهر مستقبلات ‎CXCR4‏ وظيفية ‎(Bradstock KF, Makrynikola V, Bianchi A, Shen W, Hewson J, Gottlieb DJ.
Effects of‏ ‎the chemokine stromal cell-derived factor-1 on the migration and localization of 5‏ ‎precursor-B acute lymphoblastic leukemia cells within bone marrow stromal layers.‏ ‎Leukemia. 14:882-888 (2000))‏ التى تشارك فى استقرار خلايا سرطان الدم في النخاع في فئران ناقصة ‎de lial‏ متحد مع مرض سكري حاد غير بدينة ‎(nonobese diabetic severe combined immunodeficient)‏ 0 («100/50. ‎(Shen W, Bendall LJ, Gottlieb DJ, Bradstock KF.
The chemokine receptor CXCR4‏ ‎enhances integrin- mediated in vitro adhesion and facilitates engraftment of leukemic‏ ‎precursor-B cells in the bone marrow.
Exp Hematol. 29:1439-1447 (2001)).‏ في نموذج حيواني ممتاز» ‎Sipkins‏ وآخرون ‎(Sipkins DA, Wei X, Wu JW, et al.
In vivo imaging of specialized bone marrow | 5‏ ‎endothelial microdomains for tumour engraftment.
Nature. 435: 969-973 (2005))‏ يوفر دليل مباشر أن 06084 وظيفي ضروري لاستقرار خلايا ‎BALL‏ بيئة مجهرية النخاع. يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد ‎(CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 0-6084 يشتمل على جسم مضاد ضد 0160 كتركيبة ‎Ladle‏ ‏0 أولية لمعالجة سرطان الدم الأرومي الليمفاوي الحاد ‎(ALL)‏ يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد 0760184 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من ‎J‏ لأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتويات 07604 مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ أو خليط من متقارنات عقار ‎pT‏ ‏5 مضاد ضد ‎CXCR4‏ وضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ. ‎CXCR4‏ في سرطان الدم النخاعي الحاد ‎(AML)‏ ‏بالرغم من الحساسية العامة للعلاج الكيميائي» تظل نسبة البقاء دون مرض لفترة طويلة في ‎AML‏ منخفضة لأن أغلبية المرضى ينتكسون من الحد الأدنى من المرض المتبقي ‎(minimal‏ ‎residual disease)‏ (0180. يبدو ‎CXCR4‏ أنه المنظم المركزي لإشارات البقاء على قيد الحياة
المسؤول عن مقاومة العقار ضد السرطان. يؤيد هذا المفهوم بواسطة اكتشاف أن إظهار عالي المستوى من ‎CXCR4‏ من قبل ‎WIA‏ سرطان الدم يعتبر مؤشر إنذاري سلبي في ‎AML‏ ‎Spoo AC, Wierda WG, Burger JA.
The CXCR4 score: a new prognostic marker in acute‏ ‎myelogenous leukemia [abstract]. Blood. 104:304a (2004).‏ يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 0084 يشتمل على أجسام مضادة ضد ‎CXCR‏ كتركيبة علاجية أولية لمعالجة سرطان الدم النقوي الحاد ‎(AML)‏ يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد 076084 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك» يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من 0 الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ الموجهة إلى ‎CXCR4 login)‏ مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ وضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ. ‎CXCR4‏ في السرطانات غير الدموية: أحد الأدوار الأكثر إثارة للاهتمام وريما مهمة هو أن ‎chemokines‏ ومستقبلات ‎chemokine 5‏ مسؤولة عن تنظيم انبثاشات الأورام الصلبة. ‎CXCR4‏ هو أحد أفضل مستقبلات ‎chemokine‏ التي تم دراستها على الإطلاق؛ التي ترتبط اختياريا بعامل 1 مشتق- خلية سدوية ‎Lead «ag yall ((SDF-1) CXC chemokine (stromal cell-derived factor 1)‏ بأنه ‎CXCL12‏ ‎(Fredriksson et. al., Mol Pharmacol. 63:1256-72 (2003)).‏ لتحديد التاريخ؛ تبين إظهار 07601884 بصورة مفرطة في أكثر من 20 ورم خبيث آدمي؛ يتضمن 0 سرطان الثدي؛ سرطان البروستاتاء سرطان الكلى؛ سرطان القولون؛ سرطان الغدة الدرقية وسرطان البنكرياس ‎(Miiller et al., Nature 410: 50-6 (2001); Akashi et al.
Cancer Sci. 99(3):539-542‏ ‎Maréchal et al.
Br J Cancer, 100, 1444-51 ( 2009); Wang et al., Clin Exp‏ ;)2008( ‎Metastasis, 26, 1049-54.(2009); He X et al., Pathol Res Pract, 206, 712-5. (2010)).‏ يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 06084 يشتمل على جسم مضاد ضد ‎CXCR‏ كتركيبة علاجية أولية لمعالجة السرطانات غير المتعلقة بتكوين الدم. يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك؛
يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتوبات 04084 مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد 0084 أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ وضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ. ‎CXCR4 5‏ في سرطان الثدي: يرتبط إظهار عالي المستوى من 076084 على خلايا الورم ببقاء على قيد الحياة إجمالي ضعيف نسبيا في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي. ‎(Li YM, Pan Y, Wei Y, et al.
Up-regulation of CXCR4 is essential for HER2-mediated‏ ‎tumor metastasis.
Cancer Cell. 6:459-469 (2004)).‏ 10 يرتبط أيضا إظهار عالي المستوى من ‎(HER2/neu‏ الذي تم ملاحظته في حوالي 730 من كل سرطانات الثدي؛ بإنذار ضعيف نسبيا. فسر ‎Li‏ وآخرون مؤخرا أن ‎HER2/neu‏ يحث إظهار ووظيفة ‎CXCR4‏ بواسطة تثبيط انحلال ‎.CXCR4‏ ‎(Li YM, Pan Y, Wei Y, et al.
Up-regulation of CXCR4 is essential for HER2-mediated‏ ‎tumor metastasis.
Cancer Cell. 6:459-469 (2004)).‏ 15 بالتالي؛ يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ يشتمل على أجسام مضادة ضد ‎CXCR‏ ‏كتركيبة علاجية أولية لمعالجة سرطان الثدي. يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد ‎CXCR4‏ متعددة النسخ أو ضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك» يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد 076084 أحادية النسخ 0 الموجهة إلى إبيتوبات 076084 مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن ‎pun lie‏ مضاد ضد ‎CXCR4‏ أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد 076084 وضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ. ‎CXCR4‏ في سرطان الرثة: يعتبر سرطان الرثئة صغير الخلية ‎(SCLC) (Small-cell lung cancer)‏ ورم سريع النمو؛ يتفاقم الورم بشكل سريع مع نزوع مرتفع إلى التدخل في النخاع. حتى مع علاج كيميائي اتحاد والمعالجة الإشعاعية؛ يكون البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات حوالي 5 فقط بسبب التطور السريع لمقاومة العقار ‎٠‏ في خلايا ‎(SCLC‏ يحث نشاط ‎CXCR4‏ على هجرة واستجابات غزوية والالتصاق بالخلايا السدوية في النخاع في أسلوب تابع- ‎integrin‏ و06084. قد يوجه ‎CXCR4‏
‎Jas‏ انبثاث مميز الملاحظ في المرضى الذين يعانون من ‎LSCLC‏ لذلك؛ يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 0084 يشتمل على جسم مضاد ضد ‎CXCR‏ كتركيبة علاجية أولية لمعالجة سرطان الرئة. يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد ‎CXCRE 5‏ أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد 076084 أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتوبات ‎CXCR4‏ ‏مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد 076084 أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد 074084 وضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ. 04+ في كارسينوما ‎LAY‏ الكلوية ‎HRCC)‏ ‏10 مؤخراء تم توضيح دور 060184 بدقة في ‎.mRCC‏ فسرت النتائج أن إظهار ‎CXCR4‏ ‏المرتفع يرتبط بقوة بالبقاء على قيد الحياة الضعيف للمرضى الذين يعانون من ‎MRCC‏ ‎(Wang et al., Clin Exp Metastasis, 26, 1049-54(2009); Zhao et al., Mol Biol Rep, 38,‏ .)2011( 1039-45 علاوة على ذلك؛ النتائج في نموذج الفئران» حيث القدرة الانبثاثية من ‎CXCR4‏ تظهر خلايا ‎RCC‏ ‏5 التي ترتبط بقوة مع مستوى بروتين 7604© على خلايا السرطان وإظهار 501-10 في الأعضاء المستهدفة. ‎(Motzer et.
Al.
The New England Journal of Medicine, vol. 335, no. 12, pp. 865-875‏ ))1996( وفقا لذلك؛ قد يكون ‎CXCR4‏ هدفا ‎Ladle‏ مثيرا للاهتمام في علاج متعدد الوسائل لسرطان الخلايا 0 الكلوية الواضحة. يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد 06084؛ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 0760184 يشتمل على جسم مضاد ضد ‎CXCR‏ كتركيبة علاجية أولية لمعالجة سرطان الخلايا الكلوية ‎(RCC)‏ يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد 0760184 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك» يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد 0084 أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتوبات 076084 مختلفة؛ غير
حاجبة أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ وضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ. 0084 في مؤشرات غير متعلقة بعلم الأورام: تظهر مستقبلات ‎Chemokine‏ عند ‎LIA‏ معينة مختلفة وعند وقت معين. حيث ترتبط بصورة كبيرة بالتحكم في استجابات التهابية ومناعية خلال آلية بواسطتها تتراكم خلاياهم المستجيبة في موقع ‎Cus‏ يتم إنتاج ‎chemokine‏ على سبيل المثال» تم توضيح أن ‎SDF-1‏ يثبط على وجه التحديد عدوى نقص المناعة ‎(X4) HIV‏ الموجهة لخلية 7 في المعمل ‎(Bleul et al.
Nature, 382:829-833 (1996), Oberlin et al.
Nature, 833-6835 (1996)).‏ يعتبر ذلك أن ‎SDF-1‏ يرتبط مع ‎CXCR4‏ قبل ‎HIV‏ بالتالي يتم إزالة الهيكل ‎Abd‏ لإصابة خلية 0 من ‎HIV‏ الذي ينتج عنه تثبيط عدوى 1117. مع ذلك؛ تم توضيح أن مثبط عدوى ‎HIV‏ يكون معارض ‎.(Nat.
Med., 4, 72 (1998)) CXCR4‏ وفقا لذلك»؛ يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد ‎«CXCR4‏ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 0084 يشتمل على جسم مضاد ضد ‎CXCR‏ ‏كتركيبة علاجية لمعالجة الأمراض الالتهابية والمناعية؛ الأمراض الحساسية؛ العدوى (عدوى ‎HIV‏ ‏5 إلخ)؛ الأمراض المرتبطة بعدوى ‎HIV‏ (عرض نقص المناعة المكتسب؛ إلخ)؛ يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد 076084 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك» يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد 0084 أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتوبات 076084 مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ أو خليط من متقارنات عقار-جسم 0 مضاد ضد ‎CXCR4‏ وضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ. عرض ‎WHIM‏ ‏يعد عرض ‎WHIM‏ اضطراب نقص مناعة خلقي نادر يتميز بمظاهر سريرية أساسية: بثور » ‎chypogammaglobulinemia‏ عدوى بكتيرية متكررة ‎myelokathexis g‏ ‎[McDermott, DH et al.
Blood 118 (18): 4957-4962 (2011); Mcermott DH et al.
J.
Cell.‏ ‎Mol.
Med. 15(10): 2071-2081 (2011)]. 25‏ يمكن أن يتميز ‎Myelokathexis‏ إضافيا كاضطراب دموي استثنائي تفشل فيه العدلات الناضجة في مغادرة النخاع العظمي ويكون هناك قصور في وفرة خلايا 13 و7 أو وظيفتهم
‎(Zueler WW et al.
N.
Engl.
J.
Med. 270: 699-704 (1964)).‏ وصف ‎Hernandez PA Yl‏ وآخرون أن الطفرات الموجودة في ‎CXCR4‏ ترتبط مع عرض ‎(WHIM‏ حيث أن ‎CXCR4R334X‏ يعد أكثر المتغيرات شيوعا وأفضلهم دراسة ‎(Hernandez PA et al.
Nature Genetics 34: 70-74 (2003)).‏ يعرض ‎(CXCRARIMX‏ كطفرة كسب وظيفة؛ قدرة معززة على ارسال الإشارات للمركب الترابطي داخلي ‎Land)‏ 0601,12. بناء على ذلك؛ يمكن استخدام القدرة على ارسال الإشارات لتخفيف حدة ‎CXCR4R334X‏ الزائدة لعلاج عرض ‎“WHIM‏ ‏في بعض جوانب الاختراع؛ يتوقع الاختراع الحالي استخدام متقارن عقار-جسم مضاد يشمل أجسام مضادة ضد 0084 كتركيبة علاجية أولية لعلاج عرض ‎(WHIM‏ حيث أن التركيبة المذكورة 0 يمكن أن تحتوي على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد 06084 أحادية النسخ. علاوة على ذلك؛ يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية للاختراع الحالي على خليط من أجسام مضادة ضد ‎CXCR4‏ أحادية النسخ موجهة إلى إبيتويات ‎CXCR4‏ مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ وضد 06084 أحادي النسخ. بشكل إضافي؛ في بعض الجوانب؛ يمكن إعطاء التركيبة 5 العلاجية المكشوف عنها بواسطة الاختراع الحالي بمفردها أو في اتحاد مع بعض المعالجات الحالية لعرض ‎G-CSF fie (WHIM‏ ‎(filgrastim (Neupogen; Amgen Inc.)),‏ ‎immunoglobulin‏ داخل الوريد؛ 5 ‎AMD3100‏ معارض ‎CXCR4‏ جزيء صغير ‎(plerixafor, trade name Mozobil (Genyzme Corporation))‏ تُعرض الأمثلة التالية لأغراض توضيحية ‎cai‏ ولا يقصد بها حصر مجال الاختراع الحالي بأي شكل. في الواقع؛ سوف تصبح تعديلات متنوعة للاختراع بالإضافة إلى تلك المعروضة والموصوفة هنا واضحة لهؤلاء المهرة في الفن من الوصف المذكور سابقا والداخلة في مجال عناصر الحماية اللاحقة. مثال 1 تحديد انجذابية ارتباط جسم مضاد لأجسام مضادة فأرية ضد ‎CXCR4‏ خميرية يتم تقييم ارتباط أجسام مضادة ضد 004 فأرية خميرية 12811» 636 و3010 (الظاهرة كنوع فرعي 01801) على ‎Ramos Wa‏ ليمفوما غير ‎(Non-Hodgkin’s Lymphoma(NH)) Hodgkin‏
لآدمي التي تظهر 06084 بواسطة مقياس تدفق خلوي. تُحَضّن 100000 خلية مع أجسام مضادة ضد 6084© مخففة تسلسليا في مثبت أس هيدروجيني ارتباط 100 ميكرولتر ‎+PBS)‏ ‎(PSA 5‏ متبوعا بتحضين مع جسم مضاد ثانوي ‎Foo‏ ضد آدمي ماعز مقترن مع 8 من شركة ‎Jackson Immunoresearch Laboratories‏ تشتق النسبة المئوية بمعايرة
قيم ‎MFI‏ من كل تخفيف للقيمة القصوى. يحسب 5050 بواسطة برنامج ‎PRISM‏
6 ‏جدول‎ ‎ons] 009] 0 728 )رتليلم/ماجوركيم(‎ 5650
مثال 2
ارتباط ‎Fab‏ 3610 مكتسب السمة الأدمية مع خلايا ‎HPB-ALL‏ التي تظهر ‎CXCR4‏ ‏يتم تقييم ارتباط ‎Fab‏ 3010 مكتسب السمة الآدمية على خلايا ‎HPB-ALL‏ التي تظهر ‎CXCR4‏ ‏0 بواسطة مقياس تدفق خلوي. تُحَضَن 150000 خلية مع ‎Fabs‏ 13010 مختلفين عند سواء 2.5 أو 5 ميكروجرام/ ملليلتر في مثبت أس هيدروجيني ارتباط 100 ميكرولتر ‎«(BSA 70.5 +PBS)‏ متبوعا بتحضين مع جسم مضاد ثانوي ‎ald‏ مع ‎Fab‏ ضد آدمي ماعز مقترن مع ‎APC‏ من أنظمة 1 ‎Dy‏ ‏جدول 7
MFI ‏اسم النسخة متوسط شدة الاستشعاع‎ 0.25 | ‏ميكروجرام/‎ 5 ‏سلسلة ثقيلة سلسلة خفيفة ملليلتر ميك روجرام/ملليلتر‎ 2177 6198 m3G10 VL m3G10 VH 2464 h3G10 VL h3G10 VH 4058 130101 h3G10.A57 VH 1216 4326 h3G10.2.72 VL h3G10.A57 VH 1384 4998 h3G10.2.25 VL h3G10.A57 VH 1251 4521 h3G10.A11 VL h3G10.A57 VH 3613 7402| h3G10.A58A VL h3G10.A57 VH 2921 6830 h3G10.B12 VL h3G10.A57 VH 4124 h3G10.2.72 VL h3G10.1.7 VH 2806 h3G10.2.72 VL h3G10.1.60 VH 2793 h3G10.2.72 VL h3G10.2.5 VH 2673 7024 h3G10.2.72 VL h3G10.1.91 VH 2919 6239 h3G10.2.72 VL h3G10.2.37 VH 2779 h3G10.2.72 VL h3G10.2.45 VH 1737 4611 h3G10.2.72 VL h3G10.2.54 VH 1763 4724 h3G10.2.72 VL h3G10.2.42 VH 4138 h3G10.2.72 VL h3G10.1.33 VH 2685 h3G10.2.72 VL h3G10.3.25 VH 4513 8908 h3G10.2.72 VL h3G10.B44 VH 3792 8306 h3G10.A11 VL h3G10.B44 VH 5123 9414 | h3G10.A58A VL h3G10.B44 VH 2094 8127 h3G10.B12 VL h3G10.B44 VH 3 ‏مثال‎ ‎CXCR4 Ab Fabs ‏ارتباط جسم مضاد ا © © ارتباط خلية وقياس انجذابية‎ ‏بواسطة مقياس تدفق خلوي على‎ CXCR4 ‏التي تظهر‎ WAN ‏إلى‎ CXCR4 Fabs ‏يقاس ارتباط‎ ‏في‎ HPB-ALL ‏خلايا (سرطان دم خلية 7 آدمية) 103-8171. يعاد تعليق 150000 من خلايا‎ 96 ‏على أطباق بها‎ (BSA 70.5 + PBS x1) FACS ‏ميكرولتر من مثبت أس هيدروجيني‎ 100 5 addy ‏إلى كل عين للتركيز النهائي 0.25 ميكروجرام/ ملليلتر‎ CXCR4 Fabs ‏عين. يضاف ضد‎ ‏عند درجة 4 لمدة 30 دقيقة. بعد إزالة الأجسام المضادة الأولية تغسل الخلايا مرتين بمثبت أس‎ ‏وبعد ذلك يضاف لكل‎ FACS ‏ذلك يعاد تعليقها في مثبت أس هيدروجيني‎ aang FACS ‏هيدروجيني‎ ‏الثاني‎ Ab ‏عين 2 ميكرولتر (3 ميكروجرام) من‎ (Alexa Fluor 647-conjugated goat anti-human IgG, F(ab’)2 specific, Jackson 0
‎ImmunoResearch Laboratories, West Grove PA).‏ تُحَضَن الأطباق عند درجة 4 لمدة 30 دقيقة أخرى. تُكتسب إشارات الاستشعاع بواسطة جهاز تحليل خلايا ‎MFI (BD Biosciences, San Jose CA) LSRIT‏ موضحة في الجدول (متوسط شدة الاستشعاع ‎(Mean Fluorescence Intensity‏ لكل عينة. تُحدد انجذابية الارتباط لكل ‎Fab‏ باستخدام جسيمات ليبيد غنية مع ‎CXCR4‏ آدمي ‎Integral Molecular, Philadelphia PA)‏ ,11217101). يمكن أن يغلف ‎WGA‏ المعالج مع ‎Biotin‏ ‎(Sigma Aldrich, St.
Louis MO))‏ على ;486 ‎SA‏ لتسهيل التقاط جسيمات ليبيد محتوية على بروتينات ‎.CXCR4‏ يُحقن تسلسل تخفيف ‎dale)‏ تخفيف 3 مرات له 5 أعضاء مع قمة تركيز 10 أو 30 نانومتر) ‎fab‏ من تركيز منخفض إلى مرتفع (مع زمن ترابط ‎dine‏ 3 دقائق لكل تركيز) 0 الإجراء تحليل حركي للبيانات باستخدام منهجية 'معايرة حركية" كما هو موصوف في ‎Karlsson‏ ‏وآخرون ‎(Karlsson, R., Katsamba, P.
S., Nordin, H., Pol, E. & Myszka, D.
G.
Analyzing ٠‏ ‎.a kinetic titration series using affinity biosensors.
Anal.
Biochem. 349, 136-147 )2006(‏ بالنسبة لبعض دوائر التحليل يُحقن مثبت الأس الهيدروجيني فوق جسيمات ملتقطة بدلا من ‎Fab‏ ‏لتوفير دوائر خالية لأغراض مزدوجة المرجع ‎(double-referencing was performed as‏ ‎described in Myszka et al.
Improving biosensor analysis.
J.
Mol.
Recognit. 12, 279-2844 5‏ )1999( جدول 8 اسم النسخة ‎FACS‏ قياس اتجذابية جهاز استشعار حيوي ‎xe MFI‏ ‎KD Kd 0.25‏ ميكروجرام/ ‎Kal‏ (1/مللي | (1/ثانية | درن ‎SOL‏ ‎asd‏ |سلسلةخفيفة |مليلتر |( |( (قيقة) |متر) ‎1.40E-‏ ‎2.10E+06 25355 | m3G10VL | m3G10 VH‏ 03 8.30 0.65 ‎3.00E-‏ ‎miciove| mciove‏ ]1363 يتم ‎1.43E- h3G10.A57‏ ‎1.17E+06 1345 | h3G10 VL VH‏ 03 8.08 1.22 ‎1.30E- h3G10.2.72 | h3G10.A57‏ ‎1.10E+06 2769 VL VH‏ 03 1.12 ‎4.90E- h3G10.2.72 | h3G10.1.91‏ ‎1.50E+06 2347 VL VH‏ 04 23.50 | 033 ‎8.00E-| 06 2887 | h3G10.2.72 | h3G10.2.37‏ | 14.40
04 VL VH 6.30E- h3G10.A58 | h3G10.A57 0.39] 18.20 04 1.60E+06 3886 AVL VH 3.41E- h3G10.A58 | h3G10.1.91 0.38 33.90 04 9.08E+05 5046 AVL VH 4.18E- h3G10.A58 | h3G10.2.37 032 27.60 04 1.29E+06 4069 A VL VH 5.15E- h3G10.A58 | h3G10.A57 0.75 | 22.40 04 6.88E+05 3089 B VL VH 2.86E- h3G10.A58 | h3G10.1.91 0.36 | 40.40 04 8.03E+05 4627 B VL VH 4.49E- h3G10.A58 | h3G10.2.37 0.56 | 25.70 04 7.97E405 4551 B VL VH 4 ‏مثال‎ ‎CXCR4 ‏لقرد سينومولجس وآدمي‎ CXCR4 Ab ‏ارتباط‎ ‏لقرد‎ CXCR4 ‏ضد آدمي لتفاعليته العابرة إلى‎ CXCR4 Ab h3G10.1.91.A58B ‏يُختبر‎ ‏سينومولجس بواسطة مقياس تدفق خلوي في تسلسل تخفيف )267-0.007 نانو جزيئي جرامي)‎ ‏نقل حامل الجين من العائل‎ CHO ‏(سرطان دم خلية 7 لآدمي) وخلايا‎ HPB-ALL (1 ‏على‎ 5
T ‏خلية‎ bi) HSC-Fy ‏لآدمي)‎ Hodgkin ‏(ليمفوما غير‎ Raji ‏لقرد سينومولجس و2)‎ CXCR4 ‏الثاني‎ Ab ‏لقرد سينومولجس) . يُكتشف الارتباط بواسطة‎ (Alexa Fluor 647-conjugated goat anti-human IgG, Fcgamma specific, Jackson
ImmunoResearch Laboratories, West Grove PA) and acquired with LSRFortessa cell analyzer (BD Biosciences, San Jose CA). 10 -(GraphPad Software, La Jolla CA) Prism ‏ببرنامج‎ EC50 ‏تُجرى ملاءمة منحنى وحساب‎ ‏جدول 09( و9(ب) وشكل 03( و3(ب).‎
M9 ‏جدول‎ ‎CHO-CynoCXCR4 HPBALL ‏(نانو جزيني جرامي)‎ 0 ‏جدول 9(ب)‎
HSCF| ~~ Reif 2.585 3.050 | _ ‏(نانو جزيئي جرامي)‎ 0 ‏مثال‎ 15
CXCR4 ‏وظيفة مستجيب للأجسام المضادة‎ ‏ترتكز الأجسام المضادة المجردة العلاجية على نوعين من الوظيفيات لتحقيق كفاءة سريرية: ارتباط‎
خاص بالمستهدف بواسطة مجال سيطرة ‎Fab‏ (شدفة ارتباط المولد المضاد) ووظائف المستجيب تتدخل بصورة غير مباشرة في المناعة مثل سمية خلوية تتدخل فيها بصورة غير مباشرة خلية معتمدة على جسم مضاد ‎(ADCC) (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)‏ وسمية خلوية معتمدة على مكمل ‎—(CDC) (complement dependent cytotoxicity)‏ بواسطة تفاعل بيني لمجال سيطرة ‎Fe‏ للجسم المضاد مع مستقبلات ‎Fo‏ على أنواع ‎WIA‏ متنوعة. في ©800؛ ترتبط منطقة ‎Fe‏ للجسم المضاد مع مستقبلات ‎(FeyRs) Fo‏ على سطح ‎WIA‏ مستجيب مناعي ‎Jie‏ ‏خلايا قاتلة طبيعية ويلاعم؛ تؤدي إلى تبلعم ‎(phagocytosis)‏ أو تحلل الخلايا المستهدفة. في ‎«CDC‏ تقتل الأجسام المضادة الخلايا المستهدفة عن طريق إثارة تعاقب المكمل عند سطح الخلية. يمكن بالتالي أن يكون لقسم ‎Fo‏ لجسم ‎alias‏ علاجي دور مهم في آلية العمل الخاصة به خلال 0 تأثيره على سواء ‎ADCC‏ أو ‎.CDC‏
تعرض كل فئة فرعية ‎(IgGl) IgG‏ 1802» 1803 و1804) آدمي هيئة متميزة لوظيفة المستجيب» المحددة بواسطة ارتباط تمايزي لكل 20186 وبروتينات معقدة لمكمل. بينما يرتبط كل من 1801 و1503 بقوة نسبياء يكون 1802 و1804 _لهما انجذابية أقل بكثير لمستقبلات ‎Fo‏ ولا يستخلصا مستويات عالية من ©800. يحتوي 1801 ‎Lad‏ على انجذابية أعلى لبروتينات معقدة
5 ا لمكمل؛ مع ‎CDC‏ أقل بكثير مستخلصة بواسطة 1802 1803 5 ‎1gG4‏ ‏يُحدد نشاط ‎ADCC‏ (سمية خلوية تعتمد على جسم مضاد) للأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ بمجموعة اختبار سمية خلوية غير نشطة اشعاعيا 96 ‎Promega, Madison ) cytoTox‏ ‎(WI‏ تُبذر ‎WAS‏ ورم آدمي تظهر 4084© عند 10000 خلية في اليوم السابق للاختبار. تُعزل خلايا ‎PBMC‏ المائحة عبر مقوم ‎Ficoll‏ وتُزرع طوال الليل عند 45037 في وسط الجسم الحي 0 «. يضاف في اليوم التالي 10 أو 20 ميكروجرام/ ملليلتر من الأجسام المضادة إلى العيون مع أو بدون إضافة 1000000 من خلايا ‎=T:E) PBMC‏ 1:100) في ‎FBS 75 +RPMI‏ . تُحَضَن الأطباق بعد ذلك عند درجة حرارة ‎L537‏ لمدة 4 ساعات. يضاف عند توقيت 3 ساعات ونصف 20 ميكرولتر من محلول التحلل إلى العيون المفردة للخلايا المستهدفة. يُنقل 50 ميكرولتر من المواد الطافية بعد لف الطبق 8000 لفة في الدقيقة لمدة 3 دقائق إلى طبق آخر. يضاف بعد 5 ذلك 50 ميكرولتر من مادة خاضعة لكل عين وَيُحَضَّن الطبق في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة في الظلام. يتوقف التفاعل بإضافة 50 ميكرولتر من محلول توقف لكل عين. ‎Bd‏ الأطباق
بعد ذلك عند 490 نانومتر بواسطة مقياس الطيف الضوئي (أجهزة جزبئية).
تُحسب النسبة المئوية (7) لانحلال معين بواسطة الصيغة التالية: تحلل معين 7 = (إطلاق ‎LDH‏ علاج- إطلاق ‎LDH‏ تلقائي خلية مستهدفة- إطلاق ‎LDH‏ تلقائي خلية مستجيب)/ (إطلاق ‎LDH‏ أقصى خلية مستهدفة -إطلاق 011]تلقائي لخلية مستهدفة)
100 x 5
يحدد نشاط ‎CDC‏ (سمية خلوية معتمدة على مكمل) للأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ ‎de sana‏ اختبار سمية خلوية غير نشطة اشعاعيا 96 ‎(Promega, Madison WI) cytoTox‏ تُبذر خلايا ورم آدمي تظهر 0084 عند 10000 خلية في اليوم السابق للاختبار. يضاف في اليوم ‎J‏ 20-5 ميكروجرام/ ملليلتر من كل طم إلى الخلايا بمفرده أو مع سواء 72.5 710 أو
0 220 من مكمل ‎AB‏ المانح (من تقنية حيوية أو ‎Sigma‏ مبتكرة). تُطور الأطباق ويُحلل التحلل
المعين بالتماثل مع اختبار ‎AADCC‏
يجرى اختبار ‎ADCC‏ في ‎Ramos‏ تظهر ‎(NHL) CXCR4‏ أو خلايا ‎MOLT-4‏ (سرطان دم خلية 7 آدمية) باستخدام 20 ميكروجرام/ ملليلتر (شكل 4()) أو 10 ميكروجرام/ ملليلتر (شكل 4(ج)) لجسم مضاد زائد نسبة 1:100 (مستجيب: هدف) لخلايا ‎PBMC‏ مائحة طبيعية. بعد 4
ساعات من التحضين» وضح نشاط ‎ADCC‏ لفأر ‎CXCR4‏ ضد آدمي 12811 نط 636 و3010 الذي تم إنتاجه ‎die‏ 1:1801 خميري على خلايا ‎Ramos (NHL)‏ (شكل 4()) أو أجسام مضادة 3610 مكتسب السمة الآدمية على ‎MOLT-4 WIA‏ (شكل 4(ج)). )55( تقريبا 780 من تحلل الخلية من معالجة ‎m3G10-hIgGl‏ كما هو مقارن مع حوالي 720 من تحلل خلية من نوع فرعي ‎m3G10-hIgG4‏ على خلايا ‎MOLT-4‏ (شكل 4(ب)).
يلاحظ نشاط ‎CDC‏ من معالجة 20 ميكروجرام/ ملليلتر من أجسام مضادة -12811:-636 ‎3G10-hIgGl‏ لفأر خميري في ‎Ramos WA‏ التي تظهر 6084© (شكل 94(( ومع 5 ميكروجرام/ ملليلتر من أجسام مضادة مكتسبة السمة الآدمية على ‎Daudi (NHL) Wa‏ (شكل 4(و). يتم الكشف عن 730-20 بحد أقصى من نشاط التحلل المعين مع 5 ميكروجرام/ ملليلتر من جسم مضاد 3610 ضد ‎CXCR4‏ في عمود فقري 1801 بالتماثل مع جسم مضاد مقارن
5 موجب ‎Rituxan‏ على خلايا ‎Dandi‏ بينما لا يُعرض 3010 في تنسيق 11804 أي نشاط ‎CDC‏ ‏(شكل 4(ه)).
مثال 6 يحث تثبيط ‎SDF-1‏ تدفق الكالسيوم بواسطة أجسام مضادة ضد ‎CXCR4‏ ‏يُثار تفاعل تدفق الكالسيوم عند ارتباط 5117-1 (مركب ترابطي) إلى المستقبل ‎CXCR4‏ ‏كدليل على نشاط معارض وظيفي من ‎«CXCR4 Abs‏ تحث قدرة الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ ‏5 آدمي لتثبيط 5017-1 تدفق الكالسيوم»؛ تستخدم ‎WIA‏ سرطان الدم ‎(Jurkat)‏ خلية 7 آدمية بالاشتراك مع مجموعة اختبار كالسيوم 7100-1737 (مسبارات جزيئية/ تكنولوجية الحياة). تزرع الخلايا لإلتقاء فرعي في أوساط 1640 ‎RPMI‏ تحتوي على 710 من مصل بقري جنيني؛ 71 ‎Glutamine‏ عند 37مئوية في حضانة 002. في يوم الاختبار؛ توضع الخلايا في طبق أسود؛ ذات قاع شفاف له 384 عين عند 70000 خلية لكل عين في مثبت أس هيدروجيني اختبارر25 0 ميكرولتر. تضاف بعدئذ صبغة مجموعة اختبار للأطباق؛ 25 ميكرولتر/عين لمدة 110 دقيقة في درجة حرارة الغرفة؛ للحماية من الضوء. يتم تحضير تخفيف متسلسل 3:1 من أجل 11 نقطة في مثبت أس هيدروجيني لمجموعة ‎Fluo-NW Ca lid)‏ لكل جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ آدمي؛ ينتج في نطاق تركيز من 500 نانو جزيئي جرامي إلى 8 بيكوجزيئي جرامي. تُحَضَن الخلايا مع الأجسام ‎salad)‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة. تُنشط الخلايا مع ‎SDF-1 alpha‏ ‎(Invitrogen) 5‏ عند تركيز نهائي 8 نانو جزيئي جرامي. يقاس تدفق الكالسيوم بعد ذلك لمدة 95 ثانية باستخدام ‎FLIPR Tetra‏ (أجهزة جزيئية). يتكون المقارن الموجب من ‎WIA‏ في وجود ‎SDF-1‏ ‎(gg alpha‏ معالجة جسم مضاد. يقاس الخط القاعدي من الخلايا مع ‎dallas‏ جسم مضاد بدون ‎SDF-1 alpha‏ ويدون جسم مضاد. يقاس حث ‎alpha‏ 5017-1 للكالسيوم بواسطة تطوير إشارة الاستشعاع على مدار الوقت. يتم استخراج البيانات ورسمها ‎Lily‏ باستخدام برنامج ‎GraphPad‏ ‎Prism 0‏ وتستخدم مطابقة منحنى غير خطي مع صيغة استجابة جرعة بالخط السيني لحساب قيم 0. يُعرض التثبيط الناتج لتدفق الكالسيوم بواسطة أجسام مضادة ضد 6084© آدمي في شكل 5. ‎hifi‏ الأجسام المضادة 3010 686 و 12811 تدفق كالسيوم محث مع ‎(SDF-1 alpha‏ مع قيم 1050 لتثبيط 1.555 نانوجزيئي جرامي» 1.418 نانوجزيئي جرامي و27.07 نانوجزيئي ‎aba‏ على التوالي (جدول 10). يتم تلخيص ‎af‏ 1050 لأجسام مضادة 076084 مكتسبة السمة الآدمية التي تم تقييمها في الاختبار الوظيفي لتدفق الكالسيوم في جدول 11 (متوسط ‎=n‏ 3 تجارب مستقلة/ لجسم مضاد). الخلاصة؛ تتشابه قوة الأجسام المضادة 6084© مكتسبة السمة الآدمية
مع تلك لجسم مضاد 003610 خميري في هذا الاختبار. جدول 10: نشاط تدفق الكالسيوم لأجسام مضادة ‎CXCR4‏ خميرية ‎EST) I‏ 21 1050 1.555 1.418 27.07 جدول 11: نشاط تدفق الكالسيوم لأجسام مضادة ‎CXCR4‏ مكتسبة السمة الآدمية ‎sya) 0‏ ‎we‏ خفيفة | اسم جسم مضلا ‎A)‏ ‏جرامي) ‎m3G10 m3G10 VL m3G10 VH‏ 9 الم ا ا ‎a‏ ‎1.69E-09 h3G10.A57 h3G10 VL‏ ‎1.36E-09 h3G10.2.37.2.72| 036102-72 71.1 h3G10.2.37 VH‏ ‎1.31E-09 h3G10.A57.A58A | h3G10.A58A VL | h3G10.A57 VH‏ ‎2.35E-09 h3G10.1.91.A58A | h3G10.A58A VL | h3G10.1.91 VH‏ ‎2.17E-09 h3G10.1.91.A58B | h3G10.A58B VL | h3G10.1.91 VH‏ مثال 7 نشاط أجسام مضادة ‎CXCR4‏ في خلية ‎(CAMP) AMP‏ دائرية بالإعتماد على اختبار وظيفي من المعروف أن يُثبط ‎cAMP‏ عند ارتباط ‎CXCLI2‏ (مركب ترابطي) مع المستقبل ‎.CXCR4‏ كدليل على نشاط معارض من ‎«CXCR4 Abs‏ يجرى اختبار ‎cAMP‏ باستخدام خلايا ‎CHO-K1‏ تقل ‎(pall‏ من العائل مع ‎(el CXCR4‏ المشتراة من ‎.DiscoveRx, Fremont, CA‏ 0 تستخدم مجموعة اختبار ‎(DiscoveRx) cAMP Hunter eXpress GPCR‏ لإجراء الاختبار. في غياب أجسام مضادة ‎«CXCR4‏ تثبط معالجة مع مركب ترابطي ‎«CXCL12 «CXCR4‏ إنتاج ‎.cAMP‏ بناء على المعالجة مع أجسام مضادة ‎«CXCR4‏ يُبطل هذا التثبيط» ويزاد إنتاج ‎cAMP‏ ‏تعرض 5050 لهذه الاستجابة في جدول 12. الخلاصة؛ جميع الأجسام المضادة ‎CXCR4‏ ‏المختبرة بها نشاط قوي متشابه في هذا الاختبار» تتراوح من 24.3 إلى 45.6 نانوجزيئي جرامي. 5 تؤكد هذه الدراسة أن الأجسام المضادة ‎CXCR4‏ 3010 مكتسبة السمة الآدمية و3010 (خميري) فأري يمكن أن تنافس وتعوق نشاط المركب الترابطي 0184© في الاختبار الوظيفي ‎cAMP‏ ‏جدول 12: ملخص قيم ‎EC50‏ من ‎Abs‏ ضد ‎CXCR4‏ في اختبار ‎CAMP‏ ‏الجسم المضاد المختبر 0 (جزيئي جرامي) جسم مضاد مراقب نوع مماثل ‎E+10‏ 9.80
‎m3G10‏ 8-8 4.56 ‎٠‏ #ال«لاعتت —- مثال 8 حث موت خلية بواسطة أجسام مضادة ضد ‎CXCR4‏
فحص أجسام مضادة ضد ‎CXCR4‏ للقدرة على حث موت خلية في خط خلية ‎Ramos‏
ليمفوما غير ‎Hodgkin‏ آدمية. تُزرع الخلايا لإلتقاء فرعي في أوساط 1640 ‎RPMI‏ يحتوي على
210 من مصل بقري جنيني و2 نانوجزيئي جرامي ‎Glutamine‏ عند 45°37 في حضانة 002. ‎HA‏ الخلايا في أوساط نمو في أطباق لها 48 عين في 2.5 107 خلايا/ ملليلتر. تُضاف أجسام مضادة ضد 06084؛ مخففة في ‎PBS‏ إلى تركيزات محددة؛ إلى الخلايا وتٌحَضّن ‎sad‏ 24 ساعة عند37"مثوية. يقاس موت الخلية بواسطة إشارة استشعاعية ‎Annexin V-PE‏ وع10010 ‎propidium‏
مقاسة في مقياس تدفق خلوي 151811 ‎(BD Biosciences)‏ يُحدد إجمالي موت خلية بإضافة
0 مجموعة +17+4/01 ‎Annexin‏ (متأخر) مع مجموعة ‎Annexin V4+/Pl-‏ (باكر).
توضح النتائج في شكل 6ل() أن الأجسام المضادة ‎6B6‏ و3010 ضد ‎CXCR4‏ قادرة على
حث موت خلية في ‎Ramos WIA‏ في طريقة معتمدة على الجرعة. عند ‎el‏ تركيز ‎fide‏ ‏يؤدي100 نانوجزيئي جرامي؛ 3610 و6836 إلى >770 موت خلية. هذا التأثير يكون أكبر من ‎Staurosporin‏ مقارن موجب (815)؛ عامل محث قوي معروف لموت خلية (760 تقريبا). تعرض
5 الخلايا غير المعالجة 730 تقريبا من موت خلية في هذا الاختبار. لا يكون الجسم المضاد 1 ضد ‎CXCR4‏ قادر على حث موت خلية تحت الشروط المختبرة. ‎Baad‏ نتائج مشابهة
عند نشاط اختبار لهذه أ لأجسام المضادة على خلايا ليمفوما غير ‎Raji Hodgkin‏
في دراسة مشابهة؛ تتولد سلسلة مفردة ‎(Fab)‏ وثنائي التكافؤ ‎F(ab)2'‏ من جسم مضاد
60. يكون ‎Fab‏ جسم مضاد سلسلة مفردة (أحادي ‎(BS‏ وبحتوي على مناطق متغيرة
‎immunoglobulin 0‏ التي تعتبر جز من موقع ارتباط المولد المضاد والمنطقة الثابتة الأولى ‎.immunoglogulin‏ يتم الحصول على هذه الشدفة بواسطة هضم الجسم المضاد 3610 مع ‎papain‏ إنزيم محلل للبروتين. يتولد ‎F(ab’)2‏ بواسطة هضم ‎pepsin‏ لإزالة معظم منطقة ‎Fe‏ بينما
‏تُترك بعض منطقة مفصلة سليمة. شدف ‎F(ab)2‏ لها قسمين ‎Fab‏ ارتباط المولد المضاد متصلة
‏معا بروابط ع0190100؛ وتكون حينئذ ثناية التكافؤ. يختبر ‎Lis F(ab’)2 9 Fab‏ إلى جنب مع الجسم
المضاد 30610 كامل الطول ثنائي التكافؤ لقابليتهم على حث موت خلية من ‎Ramos WIA‏ تشير النتائج الظاهرة في شكل 6(ب) إلى أن القدرة على حث موت خلية معتمد على التكافؤ الثنائي» مع الجسم المضاد السليم ‎(3G10)‏ والأجسام المضادة 7)20(2 القادرة على حث موت خلية؛ بينما أن
‎Fab‏ 32010 لها تأثير محدود جدا على موت الخلية. مثال 9 تثبيط نمو ورم صلب ليمفوما غير ‎Hodgkin‏ في الجسم ‎Al)‏ بواسطة أجسام مضادة ضد
‎CXCR4 ‏يلعب دور هام في مراحل متعددة من تطور الورم بما‎ CXCRA/SDF-1 ‏يُعتقد أن تأشير‎ ‏ضد 076084آدمي‎ Abs ‏في ذلك نمو الورم؛ تكون الأوعية الدموية؛ التوغل؛ والانبثاثات لتقييم قدرة‎ ‏إناث‎ CB17 SCID Beige mice ‏دخيلة لورم باستخدام‎ dad) ‏لتثبيط نمو الورم»؛ يستخدم نموذج‎ 0 ‏أدمية‎ Hodgkin ‏ليمفوما غير‎ Ramos ‏وخلايا‎ (Jackson Laboratories) ‏عمرها 6-4 أسابيع‎ 1640 ‏في 75 حضانة 602 في أوساط0111‎ L537 ‏مزدرعة تحت الجلد. تُزرع الخلايا عند‎ ‏في المنطقة‎ 510 X 5 WA ‏على 10 7 مصل بقري جنيني. في هذه الدراسة؛ تزذرع‎ (sing 175 ‏الخاصرة الخلفية اليمنى لكل فأر ويسمح لها أن تنمو كأورام صلبة بحجم مقاس متوسط تقريبا‎ ‏العرض”) /2. تُوزع الفئران عشوائيا بعد‎ X ‏مليمترة؛ محسوبة بواسطة الصيغة (الحجم- الطول‎ 5 ‏حيوانات لكل مجموعة. تعالج مجموعات الفئران‎ 10 =n ‏ذلك في 4 مجموعات معالجة مختلفة»‎ 15) ‏مقارن نوع مماثل‎ Ab (1) ‏معقم:‎ PBS ‏بحقن داخل الوريد (.».1) للأجسام المضادة في محلول‎ ‏ملليجرام/ كيلوجرام)؛ )3( 636 (15 ملليجرام/ كيلوجرام)؛ و‎ 15( 3G10 (2) ‏ملليجرام/ كيلوجرام)؛‎ 3 ‏ملليجرام/ كيلوجرام). تجرع الحيوانات لأجسام مضادة مرة في الأسبوع لمدة‎ 15( 12811 )4( ‏أسابيع؛ لإجمالي 3 جرعات. تقاس أحجام الورم بواسطة مقياس سمك من مرة إلى ثلاث مرات في‎ 0 ‏الأسبوع لمدة الدراسة. تقدم نتائج التجرية في شكل 7. تشير النتائج إلى أن جميع الأجسام المضادة‎ ‏ضد 67604 المختبرة تثبط بصورة واضحة نمو ورم تمت مقارنته بالجسم المضاد المقارن‎ DA ‏قادرة على تثبيط نمو ورم صلب‎ CXCR4 ‏لنوع مماثل. تشير النتائج إلى أن الأجسام المضادة ضد‎ ‏ثابت في الجسم الحي. يدوم هذا التأثير التثبيطي لنمو ورم لفترة طويلة من الوقت (42 يوم) بعد‎ ‏المختبرة‎ CXCR4 ‏ضد‎ ADU ‏وقف تجريع الجسم المضاد. يعتبر نشاط جميع الأجسام المضادة‎ 5
‏قابل للمقارنة في هذا النموذج لورم صلب. شكل 7.
مثال 10 زيادة وقت البقاء على قيد الحياة وخفض عبء الورم بواسطة أجسام مضادة ضد 084 في نموذج خلية ليمفوما غير ‎Hodgkin‏ نظامية لفأر يتم تحقيق نشاط ضد ورم بشكل إضافي لأجسام مضادة ضد 076084 في نموذج ليمفوما دموي باستخدام خلايا ليمفوما غير ‎Jif Raji Hodgkin‏ خلايا ‎Raji‏ المستخدمة في هذه الدراسة حامل الجين من العائل مع جين ‎(LUC) luciferase‏ لتسمح بمراقبة ‎"An"‏ لعبء ورم بمرور الوقت. تزرع الخلايا عند 37"مئوية في 75 حضانة ‎CO2‏ في أوساط80111 1640 تشتمل على 0 مصل بقري جنيني. يُثبت النموذج بواسطة حقن خلايا ‎X 1 LUC-Raji‏ 510 في ‎Beige‏ ‎SCID mice‏ عمرها 8-6 أسابيع إناث ‎(from Charles River Laoratorie)‏ بواسطة وريد ذيلي. في 0 اليوم صفر ‎as)‏ الازدراع) تسكن ‎LUC-Raji WA‏ في ‎(WN‏ مؤشر لحقن داخل الوريد دقيق لخلايا الورم في جميع الحيوانات. بعد يوم واحد من ازدراع الخلية تعين ‎OA‏ في مجموعات معالجة )10 حيوانات لكل مجموعة) بالاعتماد على وجود وميض حيوي في الرئة. تعالج الفئران بواسطة جسم مضاد مقارن لنوع مماثل» ‎3G10‏ 686 و12811 عند 10 مجم/ كجم في محلول 5 معقم مرة في الأسبوع داخل الغشاء البريتوني ‎ip)‏ حتى اليوم 67. يراقب عبء الورم 5 بواسطة تصوير وميض حيوي باستخدام نظام تصوير 200 1715 60ع760008. تصور الفئران كل 5 أيام في موضع بطني؛ يوصل ‎Tuciferin‏ 17 إلى 15 مجم/ ‎ills‏ حقن 200 ميكرولتر ويحدد وميض حيوي لجسم كامل باستخدام ‎.Xenogen Living Image‏ عندما ‎fas‏ الفئران في إظهار شلل طرفي خلفي أو تصل إلى نقاط نهاية آدمية أخرى يتم قتلهم برحمة. يقيم كل من عبء الورم (بواسطة وميض حيوي) والبقاء على قيد الحياة كنقاط نهاية.
يعرض شكل 8() و (ب) نتائج الوميض الحيوي لهذه الدراسة. يعرض انخفاض عبء الورم بواسطة انخفاض في مستوى الوميض الحيوي بمرور الوقت. يعرض شكل 1)8( تصوير ممثل من 5-4 حيوانات من كل مجموعة في أيام صفر (خط قاعدة الإزدراع)» 15 و25 من الدراسة. تخفض جميع الأجسام المضادة الثلاثة ضد ‎CXCR4‏ بشكل واضح عبء الورم كما تم قياسه بواسطة مستوى وميض حيوي. يعرض شكل 8(ب) هذه المعالجة مع أجسام مضادة ‎3G10‏ 636
5 124115 لها نشاط 161 ‎(Sa‏ مقارنته متعلق بجسم ‎alias‏ مقارن لنوع مماثل في هذا النموذج. يوضح منحنى البقاء على قيد الحياة المعروض في شكل 8(ج) تأثير واضح جدا لأجسام
مضادة ضد ‎3G10 CXCR4‏ 686 و12811 يتم مقارنتهم بجسم مضاد مقارن لنوع مماثل في البقاء على قيد الحياة للحيوانات المزدرعة مع خلايا ‎LUC-Raj‏ بشكل نظامي. في حين أن الحيوانات المعالجة مقارن لنوع مماثل تعرض متوسط البقاء على قيد الحياة 18 يوم؛ لا تتصل الحيوانات المعالجة مع أجسام مضادة ضد 076084 إلى متوسط البقاء على قيد الحياة قبل نهاية الدراسة. كان تأثير جميع الأجسام المضادة ‎AN‏ ضد ‎CXCR4‏ المختبرة متقاريا بدون اختلاف إحصائي بينهم. البقاء على قيد الحياة لحيوانات معالجة بجسم مضاد ضد 06084 يدوم لبعد اليوم 67 عندما تعطى ‎AT‏ جرعة جسم مضاد. مثال 11 زيادة وقت البقاء على قيد الحياة وخفض عبء الورم بواسطة أجسام مضادة ضد 084 في نموذج خلية سرطان دم ‎elas‏ المنشاً ‎ala‏ نظامي لفأر ‎(AML)‏ ‏يختبر جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ 636 لقابليته على ‎sal)‏ البقاء على قيد الحياة ونقص عبء الورم ‎NSG hdl‏ باستخدام نموذج داخل الوريد نظامي/ منتثر من ‎(AML‏ يحول خط سرطان ‎AML‏ آدمي 1174-11 مع الجين ‎(MV4-11-LUC) luciferase‏ ليسمح بمراقبة ‎"Lal‏ ‏لعبء الورم بمرور الوقت. تزرع الخلايا عند 37"مئوية في 75 حضانة 602 في أوساط ‎IMDM‏ ‏5 تتحتوي على 710 ‎GR dae‏ جنيني مع 1 ميكروجرام/ ملليلتر ‎puromycin‏ لإنتقاء إظهار ‎luciferase‏ تحقن إناث الفئران 1156 عمرها 6-4 أسابيع ‎(from Jackson Laboratories)‏ عن طريق الوريد بخلايا ‎x 1( MV4-11-LUC‏ 210[ حيوان). في اليوم 13 بعد ازدراع الخلية توزع الفئران بشكل عشوائي في ثلاث مجموعات معالجة )10 حيوانات لكل مجموعة) بالإعتماد على ‎Jaa)‏ حدة الوميض الحيوي لجسم. يبدأ معالجة جسم 0 مضاد تحت الجلد ‎(sc)‏ أسبوعيا عند 10 مجم/ كجم في محلول ‎PBS‏ معقم في اليوم 13 (جسم مضاد ‎6B6‏ ضد 06084 ومقارن نوع مماثل) وفي اليوم 20 (جسم مضاد ‎6B6‏ ضد ‎¢((CXCR4‏ ‏كما تم الإشارة إليها في الشكل (يوم 13؛ يوم 20). يتم تقييم عبء الورم باستخدام نظام تصوير ‎IVIS 200‏ (0ععهه. تصور الفئران كل 7 أيام في موضع بطني ويحدد وميض حيوي لجسم بأكمله باستخدام برنامج ‎Xenogen Living Image‏ عندما ‎Tas‏ الفئران تعرض شلل طرفي خلفي أو 5 تتصل إلى نقاط نهاية آدمية أخرى يتم قتلهم برحمة. يقيم كل من عبء الورم (بواسطة وميض حيوي) والبقاء على قيد الحياة كنقاط نهاية. يراقب عدد من ‎AML WIA‏ آدمية في دوران الدم
الطرفي ‎=n) (PB) Ll‏ 10 لكل مجموعة) على عينات الدم المجمعة في اليوم 35 من الدراسة. تستخدم علامات ‎AML CD45 AML‏ 0033 لتحديد النسبة المئوية لخلايا ‎AML‏ آدمية في الدوران بواسطة مقياس تدفق خلوي مبقع مع أجسام مضادة ضد ‎CD45‏ آدمي و ضد033© آدمي ‎.(from BD Biosciences)‏ يعرض شكل 19( تصوير وميض حيوي ممثل من 5 حيوانات/ مجموعة ‎dallas‏ لهذه الدراسة (من يوم 20 إلى يوم 41). يُعرض الانحفاض في عبء الورم بإنخفاض في ‎Grime‏ ‏الوميض الحيوي بمرور الوقت. يعتبر تثبيط عبء الورم مع جسم مضاد 686 ضد ‎CXCR4‏ ‏المبدوء مبكرا (اليوم 13) أكثر وضوحا من بدءه بعد أسبوع (اليوم 20). يخفض الجسم المضاد 6 ضد ‎CXCR4‏ بشكل واضح عبء الورم في كل من مجموعات المعالجة؛ بالمقارنة مع جسم 0 مضاد مقارن لنوع مماثل؛ مشيرا إلى أن الجسم المضاد ضد 676084 يعتبر تثبيط فعال لعبء الورم في نموذج فأر مرحلة منتثر من ‎AML‏ آدمي. يوضح ‎Janie‏ البقاء على قيد الحياة الظاهر في شكل 9(ب) تأثير واضح لجسم مضاد 6 ضد 06084 بالمقارنة مع جسم مضاد ‎(lie‏ لنوع مماثل في البقاء على قيد الحياة للحيوانات المزدرعة بخلايا ‎MV4-11-LUC AML‏ بشكل نظامي. بينما تظهر الحيوانات المعالجة 5 مقارن لنوع مماثل بقاء على قيد الحياة وسطي من 40 يوم؛ تعالج الحيوانات بجسم مضاد 636 ضد 06084 في اليوم 13 واليوم 20 له بقاءات على قيد الحياة وسطية من 53 و61 يوم؛ بالتوالي. تعتبر هذه الاختلافات واضحة إحصائيا ‎>p)‏ 0.05( بواسطة اختبار ‎Mantel-Cox‏ ‏يعرض شكل 9(ج) التقليل الواضح في عدد ‎AML WA‏ آدمية في الحيوانات المعالجة بجسم مضاد ‎6B6‏ ضد ‎CXCR4‏ بالمقارنة مع حيوانات معالجة مقارن لنوع مماثل في يوم 35 من 0 الدراسة. مثال 12 ‎sab)‏ البقاء على قيد الحياة بواسطة جسم مضاد ضد 06084 في نموذج ورم سرطان دم لمفاوي مزمن نظامي لفأر يتم تحقيق نشاط ضد ورم من جسم مضاد 06084 إضافي في نموذج سرطان دم لمفاوي 5 مزمن داخل الوريد منتثر (011). يزرع خط خلية ورم 1714-13 آدمي المنقول إليه ‎Jala‏ الجين من العائل بصورة ثابتة لإظهار جين ‎Juciferase‏ عند 37"مئوية في 75 حضانة 002 في أوساط
‎RPMI 1640‏ يحتوي على 710 مصل بقري جنيني و0.25مجم/ ملليلتر ‎Puromycin‏ يتم تثبيت النموذج بواسطة حقن 1 ‎x‏ 510 من خلايا ‎JVM-13-Luc‏ في ‎SCID Beige mice‏ عمرها 5-6 أسابيع إناث بواسطة وريد ذيلي. بعد 21 يوم من ازدراع الخلية تعين الفئران في مجموعات معالجة )10 حيوانات لكل مجموعة) بالاعتماد على قراءة وميض حيوي ‎(BLD)‏ تعالج الفتران بواسطة جسم مضاد مقارن لنوع مماثل ويجرع 3610 عند 10 مجم/ كجم في محلول ‎PBS‏ معقم؛ مرة في الأسبوع تحت الجلد (5.6). يستخدم ‎Rituximab‏ كمقارن موجب»؛ ‎Ab‏ ضد ‎«CD20‏ موافق عليه لمعالجة مرضى ‎(CLL‏ يتم تجريع ‎Rituximab‏ عند 10 مجم/ كجم في محلول ‎PBS‏ معقم مرة في الأسبوع تحت الجلد (.5). يقيم عبء الورم باستخدام نظام تصوير 200 1715 ‎.Xenogen‏ يتم تصوير الفئران كل 7 أيام في موضع بطني ويحدد وميض حيوي لجسم بأكمله باستخدام برنامج ‎Xenogen Living Image 0‏ في حين ‎fas‏ الفئران في إظهار شلل طرفي خلفي أو تصل إلى نقاط نهاية آدمية أخرى يتم قتلهم برحمة. يقيم كل من عبء الورم (بواسطة وميض حيوي) والبقاء على قيد الحياة كتقاط نهاية. يوضح شكل 10() تصوير نشاط 1:066:048 ممثل للفئران في معالجة كل مجموعة في الأيام 28 35 42 49؛ و56 من الدراسة. تخفض المعالجة ‎Lyssa‏ بواسطة 3010 ‎se‏ ورم ‎JVM-13-Luc 5‏ بشكل واضح في عظام كبيرة؛ كما تم قياسه بواسطة مستوى وميض حيوي بمرور الوقت؛ بالمقارنة بجسم مضاد مقارن لنوع مماثل. تقلل المعالجة بواسطة ‎Rituximab‏ أيضا عبء الورم بشكل واضح بالمقارنة مع جسم مضاد مقارن لنوع مماثل. يعرض شكل 10(ب) منحنى بقاء على قيد الحياة ‎Kaplan-Meyer‏ لهذه الدراسة. تلاحظ زيادة واضحة في البقاء على قيد الحياة لأجسام مضادة 30610 وطاهصن«هنع بالمقارنة مع ‎Ab‏ ‏0 مقارن لنوع مماثل (م< 0.0001). بينما تعرض الحيوانات المعالجة بجسم مضاد مقارن لنوع مماثل متوسط البقاء على قيد الحياة من 32.5 ‎cag‏ تعرض الحيوانات المعالجة بواسطة ‎Rituxan‏ ‏متوسط البقاء على قيد الحياة من 45 يوم ولا تصل الحيوانات المعالجة بواسطة 3010 إلى متوسط بقاء على قيد الحياة قبل ‎asd)‏ 60. تشير النتائج من هذه الدراسة إلى أن جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ يعتبر تثبيط فعال لعبء الورم في نموذج فأر مرحلة منتثر من ‎CLL‏ آدمي. مثال 13
تثبيط نمو ورم ليمفوما غير ‎Ramos Hodgkin‏ في الجسم ‎Al)‏ بواسطة أجسام مضادة ضد ‎CXCR4‏ مكتسبة السمة الأدمية لتقييم قدرة ‎CXCR4 Abs‏ مكتسب السمة الأدمية لتثبيط نمو ‎ayy‏ يستعمل نموذج ‎dad)‏ ‏دخيلة لورم باستخدام ‎CB17.cg-Prkdc SCID Beige mice‏ عمرها 6-4 أسابيع إناث ( ‎Charles‏ ‎(River 5‏ وخلايا ‎Listed Ramos‏ غير ‎deal Hodgkin‏ مزدرعة تحت الجلد. تزرع ‎WAY‏ عند 7منوية في 75 حضانة ‎CO2‏ في أوساط 1640 ‎RPMI‏ تحتوي على 710 مصل بقري جنيني. في هذه الدراسة؛ تزدرع خلايا 5 ‎X‏ 10" في المنطقة الخاصرة الخلفية اليمنى لكل فأر وتسمح بالنمو كأورام صلبة بحجم مقياس متوسط من حوالي 350 ‎falls‏ محسوية بواسطة الصيغة (الحجم- الطول ‎X‏ العرض”)/2. توزع الفئران بعد ذلك عشوائيا في 7 مجموعات معالجة مختلفة؛ 0 «- 10 حيوانات لكل مجموعة. تعالج مجموعات الفئران بالحقن تحت الجلد ‎(sic)‏ مع 10 مجم/ كجم من كل جسم مضاد في محلول ‎PBS‏ معقم: ) :103610 ‎Isotype Control Antibody;‏ ‎h3G10.A57.WT; | h3G10.2.37.2.72; 30105758: h3G10.1.91.A58A;‏ 8 .0101 . تجرع الحيوانات بأجسام مضادة مرة في الأسبوع لمدة أسبوعين؛ لإجمالي جرعتين. تقاس أحجام الورم بواسطة مقياس سمك مرتين في الأسبوع لمدة الدراسة. تقدم نتائج التجرية في شكل 11. تشير النتائج إلى أن جميع الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ المختبرة تثبط بشكل واضح نمو ورم بالمقارنة بجسم مضاد مقارن لنوع مماثل. تشير النتائج إلى أن الأجسام المضادة ‎CXCR4‏ المكتسبة السمة الآدمية المختبرة لها فعالية مشابهة لتلك من الجسم المضاد 60 الخميري. يدوم التأثير التثبيطي لنمو الورم لعدة ايام بعد توقف تجريع الجسم المضاد (اليوم 7).
مثال 14
‎cdg sal)‏ البقاء على قيد الحياة وانخفاض عبء الورم بواسطة جسم مضاد ضد 16084 مكتسب السمة الآدمية في نموذج ورم نخاعي متعدد نظامي في فأر ‎(MM)‏ ‏يختبر ‎h3G10.1.91.A58B‏ جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ مكتسب السمة الآدمية لقابليته على زيادة البقاء على قيد الحياة وتقليل عبء الورم ‎NSG dl‏ باستخدام نموذج داخل الوريد نظامي/ منتثر ‎MM 5‏ يحول خط سرطان ‎MM‏ آدمي 2 بواسطة جين ‎(OPM-2-LUC) luciferase‏ ليسمح بمراقبة ‎"dn‏ لعبء الورم بمرور الوقت. تزرع الخلايا عند 37"مئوية في 75 حضانة 002 في
أوساط 1640 ‎RPMI‏ يحتوي على 710 مصل بقري جنيني مع 0.5 ميكروجرام/ ملليلتر ‎puromycin‏ لإنتقاء إظهار ‎luciferase‏ تحقن إناث ‎Wye 1156 hall‏ 6-4 أسابيع في الوريد
بخلايا ‎x 5( OPM-2-Luc‏ °10/ حيوان). في اليوم الثامن بعد ازدراع الخلايا توزع ‎hall‏ عشوائيا في ثلاث مجموعات معالجة )10 حيوانات لكل مجموعة) بالإعتماد على شدة الوميض الحيوي لجسم بأكمله. تبدأ معالجة بجسم مضاد تحت الجلد أسبوعيا (©.8) عند 10 مجم/ كجم في محلول ‎PBS‏ معقم وتنفذ لمدة 5 أسابيع. يجرع ‎<Melphalan‏ واحد من العقاقير الموافق عليها لمرضى ورم نخاعي متعدد؛ عند 1 مجم/ كجم؛ مرتين في الأسبوع تنفذ لمدة 3 أسابيع. يقيم عبء الورم باستخدام نظام تصوير ‎Xenogen‏ ‏0 1715. تصور الفئران كل 7 أيام في موضع بطني ويحدد وميض حيوي لجسم بأكمله 0 باستخدام برنامج ‎fai Lexie .Xenogen Living Image‏ الفئران في إظهار شلل طرفي خلفي أو تصل إلى نقاط نهاية آدمية أخرى يتم قتلهم برحمة. يقيم كل من عبء الورم (بواسطة وميض
حيوي) والبقاء على قيد الحياة كنقاط نهاية. تعرض أشكال ‎(N12‏ و(ب) نتائج وميض حيوي (نشاط ‎(Luciferase‏ في هذه الدراسة. يعرض انخفاض في عبء الورم بانخفاض في مستوى الوميض الحيوي بمرور الوقت. يعرض 5 شكل 012) تصوير وميض حيوي ممثل من 5 حيوانات لكل مجموعة معالجة لهذه الدراسة. يعرض شكل 12(ب) أن المعالجة 3010.1.91.258الجسم مضاد ‎CXCR4‏ تثبط بشكل واضح نمو الورم بالمقارنة بجسم مضاد مقارن لنوع مماثل بمرور الوقت ‎p)‏ > 0.0001 في اليوم 30)؛ تشير إلى أن جسم مضاد ضد 6084© يعتبر تثبيط فعال لعبء الورم في نموذج ‎dad)‏ دخيلة منتثرة لمرحلة من ورم نخاعي متعد آدمي. يوضح ‎inte‏ البقاء على قيد الحياة لهذه الدراسة 0 المعروض في شكل 12(ج) تأثير واضح ‎h3G10.1.91.AS8B‏ لجسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ ‏بالمقارنة مع جسم مضاد مقارن لنوع مماثل في البقاء على قيد الحياة للحيوانات المزدرعة بواسطة خلايا ‎MM OPM-2-Luc‏ بشكل نظامي. بينما يعرض المقارن لنوع مماثل والحيوانات المعالجة بواسطة ‎Melphalan‏ متوسط البقاءات على قيد الحياة من 33.5 و36 يوم بالتوالي؛ يكون للحيوانات المعالجة بواسطة جسم مضاد ‎h3G10.1.91.A58B CXCR4‏ متوسط البقاء على قيد 5 الحياة غير محدد؛ بدون ملاحظة حالات موت في اليوم 50 من الدراسة. جدول 13. تعتبر هذه
الاختلافات واضحة إحصائيا ‎p)‏ > 0.0001( بواسطة اختبار ‎:Mantel-Cox‏
جدول 13 ‎Lc eer‏ متوسط البقاء على 33.5 غير محدد 36 قيد الحياة (أيام) مثال 15 ‎pans‏ خلوي لضد 06084 في ‎WIA‏ موجبة 074084 تظهر الأجسام المضادة ضد 6084© (مثلا ‎(3G10‏ كأنواع فرعية 1501 آدمي وتعالج هندسيا مع ‎transglutaminase 5‏ محتوي على ‎(“Q7) tag 166 glutamine‏ (تعريف الترتيب رقم ‎((LLQGA)91‏ وتقترن مع ‎Acetyl-Lysine-Valine-Citrulline-p-) AcLys-ve-PABC-MMAD‏ ‎(2-methylalanyl-N-) ~~ AcLys-vc-PABC-01015 ¢(aminobenzyloxycarbonyl-MMAD‏ ‎[(3R,485,55)-3-methoxy-1-{(2S)-2-[(1R,2R) -1-methoxy-2-methyl-3-oxo0-3-{[(1S)-2-‏ ‎phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino } propyl]pyrrolidin-1-yl }-5-methyl-1-oxoheptan-‏ ‎.(4-yl]-N-methyl-L-valinamide 0‏ تعالج ملحقات ‎transglutaminase‏ هندسيا عند سلسلة ثقيلة طرفي © من الجسم المضاد. يتحقق بعدئذ اقتران جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ مع عامل سام للخلايا ‎MMAD‏ أو 0101 بواسطة تفاعل ‎ise transamidation‏ مع ‎transglutaminase‏ مكروبي بين جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ يحمل ملحق محتوي على ‎glutamine‏ في موقع معين ‎Sle)‏ طرف ‎carboxyl‏ _لسلسلة ثقيلة من الجسم المضاد) ومشتق محتوي على ‎amine‏ من الحمل ‎Ole)‏ ‎MMAD 5‏ أو 0101). في بعض الحالات؛ يحذف وبستبدل ‎lysine‏ حمض أميني لنوع بري عند طرف ‎carboxyl‏ (موضع 447 ‎Wy‏ لبرنامج الترقيم الأوروبي) ‎Gale‏ 0. في حالات أخرى؛ يستبدل ‎lysine‏ حمض أميني لنوع بري عند موضع 222 (وفقا لبرنامج الترقيم الأوروبي) مع ‎arginine‏ حمض أميني ‎.(“K222R”)‏ يوفر استبدال ‎K222R‏ التأثير الواضح الذي ينتج عنه متقارن حمل نافع وجسم مضاد أكثر تجانساء و/أو اتصال عابر أفضل بين الجزيئات بين الجسم 0 المضاد والحمل ‎٠‏ في تفاعل ‎ctransamidation‏ يعمل ‎glutamine‏ على ملحق محتوي على ‎glutamine‏ كمانح ‎cacyl‏ ويعمل مركب محتوي على ‎amine‏ كمتلقي ‎acyl‏ (مانح ‎(amine‏ يحضن جسم مضاد ضد ‎CXCR4‏ منقى مع متلقي ‎A) acyl‏ في وجود ‎transglutaminase‏ ‎(ACTIVA™, Ajinomoto, Japan) Streptoverticillium mobaraense‏ في 900-150 مللي جزيئي جرامي ‎NaCl‏ و25 مللي جزيئي جرامي ‎4-(2-hydroxyethyl)-1-] HEPES «MES‏
‎[piperazineethanesulfonic acid‏ أو مثبت أس هيدروجيني ‎Tris HCl‏ في نطاق أس هيدروجيني 8.8-2. تضبط شروط التفاعل لمشتقات متلقي ‎acyl‏ فردي. تحضين تالي في درجة حرارة الغرفة لمدة 2.5 ساعة؛ ينقى متقارن عقار- جسم مضاد على راتنج ‎GE Healthcare, ( MabSelect‏ ‎(Waukesha, WI‏ باستخدام طرق تحليل كروماتوجرافي انجذابية قياسية معروفة للشخص الماهر في ‎Jie coll‏ تحليل كروماتوجرافي انجذابي تجاري من ‎.GE Healthcare‏ تبذر الخلايا التي تظهر 074084 بعد ذلك في أطباق ذات قاع شفاف بجدران بيضاء عند 8000-4000 خلية/عين لمدة 24 ساعة قبل المعالجة. تعالج الخلايا بعد ذلك مع متقارنات عقار-جسم مضاد مخففة بتسلسل لها 4 أضعاف في ثلاث نسخ. تحدد حيوية الخلية بواسطة ‎CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay 96 (Promega, Madison WI)‏ 96 ساعة بعد المعالجة. تحدد حيوية ‎LIAN‏ النسبية كنسبة مئوية من مقارن غير معالج. يحسب بعد ذلك 0. الأجسام المضادة ضد ‎CXCR4‏ المقترنة مع ‎MMAD‏ أو 0101 خلال ملحق ‎transglutaminase‏ تمارس نشاط قتل ‎WIA‏ قوي في خلايا تظهر 06084. جدول 14: تسمم خلوي من ‎CXCR4 ADCs‏ على ‎WIA‏ تظهر ‎CXCR4‏ ‎TT | ١‏ ع حلا طبر بسي (نسبة عقار — ‎RPMI-‏ ‏جسم ‎MOLTA ALL (1. MOLP-8 8226 | MMLS|‏ ‎amos -‏ - - متقارنات مضاد) | ‎١ (NHL)‏ (مليمتر) | (ملليمتر) | (مليمتر) | ‎(T-ALL) ALL)‏ ‎Neg ci‏ اووسعتساء ت ‎To‏ ‎a TG6-‏ ‎veMMAD‏ | 1.87 |>267 ل ‎me‏ ل ‎ee‏ ل ‎ed‏ ا د ‎me ae‏ ‎oy 3G10-TG6-‏ ‎Se © ee *“ 0.051) 1.90] veMMAD‏ ل ‎aes‏ ا ‎ee gE Sed‏ ‎6B6-TG6-‏ = ‎Bae ge ne | el ge ses ge dee | 0316] 190] veMMAD‏ ‎eee 12A11-‏ ‎LL 106‏ ‎eee el 0371] 187] weMMAD‏ مسد ‎ame‏ ل ميد ل ميد ‎Neg ctrl-‏ ‎TG6-‏ ‎vc0101‏ 1.92 | 167.000 | 142.000 | 246.733 | 257.133 | 257.133 | 223.067 ‎3G10-TG6-‏ ‎vc0101‏ 1.86 | 0.066 8.533 0.138 0.045 0.059 0.062 ‎6B6-TG6-‏ ‎vc0101‏ 2 0.075 1.556 0.245 0.066 0.071 0.055
مثال 16 نشاط ضد ورم في الجسم الحي من ‎CXCR4-ADCs‏ ‏تقيم فعالية ضد ورم في الجسم الحي من ‎CXCR4-ADCs‏ في نماذج رقعة دخيلة من ‎.HPB-ALL (T-ALL) 5 Ramos (NHL)‏ تزدرع إناث الفتران ‎SCID‏ 0317 عمرها 6-4 أسابيع تحت الجلد مع 5 ‎Ramos (NHL) "10 X‏ كما هو موصوف في مثال 9 حتى حجم قياس متوسط تقريبا 500 ‎ jiadle‏ محسوب بالصيغة (الحجم- الطول ‎x‏ العرض")/2. تزدرع خلايا ‎HPB-ALL‏ ‎x 0‏ 10 في إناث الفتران ‎SCID‏ 0817 عمرها 6-4 أسابيع حتى حجم مقياس ورم متوسط وتصل أيضا إلى حوالي 500 ملليمتر". في نموذج ‎Ramos‏ تعالج مجموعات الفئران بجرعة مفردة بحقن في الوريد (6.70) من سواء مقارن سالب ‎ADC‏ (مقارن سالب -0101-7166» ) عند 6 مجم/ 0 كجم أر ‎(6B6-TG6-vc0101 5 3G10-TG6-vc0101) CXCR4 ADCs‏ عند 1.5» 3 أو 6 مجم/ كجم. تقاس أحجام الورم بواسطة مقياس سمك مرة في الأسبوع لمدة الدراسة. تقدم نتائج التجربة في شكل 13). تشير النتائج إلى أن كل من ‎CXCR4 ADCs‏ يحث تراجع الورم عند جرعات > 3 مجم/ كجم. المقارن ‎ADC‏ ليس له تأثير على نمو الورم. في نموذج ‎(HPB-ALL‏ يعتبر 1.5 ‎[fans‏ كجم من حقن جرعة مفردة من ‎3G10-TG6-ve0101‏ كافية لحث تراجع الورم (شكل 5 13(ب)).

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- جسم مضاد معزول ‎«(isolated antibody)‏ أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك»؛ يرتبط مع مستقبل ‎(CXCR4) 4 chemokine‏ وبشمل: ‎(i)‏ منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشمل )1( 60141 ‎VH‏ تنتقى من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 107 113 و 114؛ )2( ‎VH CDR2‏ تنتقى من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 162 و 128 و» )3( ‎VH CDR3‏ من تعريفات الترتيب التي تقدم ذكرها رقم: 112؛ و؛ (ب) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشمل (1) 0141© ‎VL‏ من تعريفات الترتيب التي تقدم ذكرها رقم: 144؛ (2) ‎VL CDR2‏ من تعريفات الترتيب التي تقدم ذكرها رقم: 145؛ و(3) ‎VL‏ ‏53 من تعريفات الترتيب التي تقدم ذكرها رقم: 139.
    2- الجسم المضاد المعزول ‎(isolated antibody)‏ أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك من عنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل الجسم المضاد على: (أ) منطقة ‎(VH)‏ تشمل ثلاثة ‎CDRs‏ مذكورة مسبقا كتعريفات الترتيب أرقام: ¢107 162 و112؛ و 5 (ب) منطقة ‎(VL)‏ تشمل ثلاثة ‎CDRs‏ مذكورة مسبقا كتعريفات الترتيب أرقام: 144( 145 و139. 3- الجسم المضاد المعزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك من عنصر الحماية 1 أو 2؛ ‎Cun‏ ‏يشتمل الجسم المضاد على: 0 () منطقة ‎(VH)‏ من تعريف الترتيب رقم: 33؛ و (ب) منطقة ‎(VL)‏ من تعريف الترتيب رقم: 73. 4- الجسم المضاد المعزول ‎(isolated antibody)‏ أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك من عنصر الحماية 3؛ حيث يشتمل الجسم المضاد على منطقة ‎(VH)‏ منتجة بواسطة ناقل الإظهار مع 5 الانضمام إلى ‎ATCC‏ برقم ‎PTA-121353‏
    5- الجسم المضاد المعزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك من عنصر الحماية 3 ‎Cua‏ ‏يشتمل الجسم المضاد على منطقة ‎(VL)‏ منتجة بواسطة ناقل الإظهار مع الانضمام إلى ‎ATCC‏ ‏برقم ‎PTA-121354‏ ‏5
    6- الجسم المضاد المعزول ‎(isolated antibody)‏ أو شُدفة ارتباط ‎alge‏ مضاد من ذلك من أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يكون الجسم المضاد مكتسب للسمة ‎day ١‏ خميري؛ مطعم مع ‎«CDR‏ أو ‎oy‏ تخليقى.
    7- الجسم المضاد المعزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك من أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث لا يكون الجسم المضاد كلبيا أو سنوربا. 8- الجسم المضاد المعزول ‎(isolated antibody)‏ أو شُدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك من أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يشتمل الجسم المضاد على ملحق محتوي على ‎glutamine‏
    ‎acyl mile 15‏ معالج هندسيا عند موقع محدد. 9- تركيبة دوائية تشمل كمية فعالة من الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد المضاد من ذلك من أي من عناصر الحماية من 8-1 ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
    ‏0 10- عديد نيكلوتيد ‎(polynucleotide)‏ معزول يشمل ترتيب نيكلوتيد ‎(nucleotide)‏ يشفر الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد ‎die‏ من أي من عناصر الحماية من 8-1. 1- ناقل يشمل عديد النيكلوتيد (©7/011016010ا00) من عنصر الحماية 10.
    ‏5 12- خلية عائل معزولة تنتج تخليقيا الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد المضاد منه من أي من عناصر الحماية من 1 إلى 8
    3- طريقة لإنتاج جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك؛ تشمل زراعة خلية العائل من عنصر الحماية 12 تحت شروط تتسبب في إنتاج الجسم المضاد أو شدفة ارتباط ‎Age‏ المضاد منه؛ وعزل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد المضاد ‎die‏ من خلية العائل أو وسط المزرعة.
    HIGID YH EVOLVE SGOALVO PGES LRLECAASGF TFS DY EMOSNVROAPOROLEWVO EF IREKANGYT ‏تقق متوقط‎ VH EVQLVESCGGLVOPCESLRLSCARSGETFSDY YMENVROAPEHG ‏عرد بسن‎ RERANF YD 13335 ‏قت‎ 4 VH RVOLVESOCOLVPGGS LR LSCARSGTTRIDY YMINVEQA PONG LENVAY IRERVIEY TY 53815 ‏تت‎ VE BV L VERGO POE LA LE TARAS GR IEE DY SMW VRCAPGRULENVEY IREEARKY YT RAGIN. 1.60 VH EVQLVESCOGLVQFGGSLRLECAASGFTFSDY FMOWVROAPEROLEWVGE IREKANV ET ‏ال قت قلط‎ EVOLVESHGGLYO PGES LRLICARSG TES IY YMEWVRDA PIKGLENVE IRHRANIYY 30153 ‏تق لت‎ VH REVOLVE SOOGLU REGS LE LS CAR SGT TRE DY Y MEHVEQA PERG LENVEY I RERAKFRT 53815, 2 37 VE BVOLVESGHELVO PSEA LR LE I AAS GR TER DY SMENVRGAPGRELENVGY IREKANFY T £23610.2.49% VE ‏و2‎ 2317337513575 DY DISHVROAPSRGLEWVGT IREKANF CT BAIL ‏تق قت‎ VH EVELVESAGEL VE PGES LRLECARSG ETFS IY YMENVROA POHG LENVAY I RERANEYT 3833.3, 33 VE ‏توا‎ 17025935 LR LS AAS GR IE ‏لاطت‎ NNER VROAP GRE LENVEE IRERAREY RIGL0.2. ‏فق‎ VE BVOLVRESGSGLVOPOEA LR LISA AS ER IFADY YMENVRGAPGRILENVET I RENANFYT BAEI0.ARE ‏يق‎ EVOLVESGOSLVOFGASLRLICARSGFTFSDY PMINVROAPSKGLEWVEE IRERANT ED ‏ثقق موقط‎ VH RVOLVESIGOLVO PGES LALICAASGI TFS IY YMEWVROARPSHGLENVIF I RERANLYT 3915 B44 VE ‏توت‎ 017095 LAL ‏وم وج ماه‎ DY YMEWVRCAPGRELENV EV IRREANFYT 3 VE ‏ل‎ 2177 1 30037113 LY ‏جوع ردت بلسو‎ YUARDL ‏مع و ع‎ 5 REGIC.ATY VE ‏اا‎ 153770377013777 YAR DL POF AY NGOS TLVTVER RAGA, 2.42 VE TEYSTSVRGRFTISRODSHENSLYLOMNSLKIEDTAVYYCARDLPGFAYWGRATLVIVSS ‏تل فتوقط‎ VE TEYSTSVEGRFTISRDDIKNSLY LOMNS LETRITAVY YCARDLEGRAYHARGTLVTVES RIGIT. 1.80 VE ‏لاسنو 200551 1777لا‎ SLE TE DAVY YARD LES TAY NGO T LVTVES ‏قات متف‎ VE TRYATSVRARFTISRIDSENS LY LOMNS LK TEDTAVY YOARDL PGF AYHGOATLYTVES ‏لق ل 3ط‎ VE TRY DSVEGRET SRDS EME LY LOM SLE TED TAY TY CARD LF GRAY BEQETLVIVES HIGI0.F. 37 UH REYSTEVEGRETISRDDIKES LY LOOMIS LE TED TAVY VCARD LEG PAY RARE TLV TVES REGIC. 2.45 VE TRY RTHVRKGRFTISRIDSENSLY LOMN SLE TE DTAVY YOAR DL POF AYNGRATLVTVER RAGIN, 3.05 VE TEYSTS EGRET ISRDISHMNELY LOMNSLETEDTAVY YCARDLEGFAY NUQGTLVIVES RAEI0.1.33 VE TES TEVTORF TI SRDS KNE LY LOM S LE TE DTAVY Y CARD LEG FAY HAGE TLUTVES ‏متوقط‎ 2 54 VE TEYSTEVRGRITI SEDDSRNSLY LOMEE LE TE DPAVY YOARDL EN FAYRARST LAV TVES RIGIC.AYE VE ‏1373لا‎ 2773051577 LOMNS LK ‏اتج‎ OAR DL POF AYHGRATLYTVES RAEIN.ASE VH 325177557510167 LOM SLR ‏بج عيمج ع مقط حيرم بعص مجه‎ ‏4فق ملوقط‎ VE ‏ور تيت لاونو عمد السو اتات اا تلات‎ PAT HADGET LVTVESR 3 , | 3 ‏ع‎ wr TY wa FX SOP ERLL ot REGGE SE YLT ‏اجرج اي‎ YOK = FRELLIY Sy 4 TE] ul 4 7 ‏ل حا‎ 0 TX Cr KLLIY NORTH? ‏مرح حصي وو لاتق‎ . NER NY LAYS POT Ny 3RALENSF PRENY LA "00730 RLLIY 0 ‏ا ا‎ RIA AWRY ted SURFER + nt 2 ILENE Seen ‏و‎ 3 Tove 0 ATIN KS LENT ‏وأو‎ 7 LEGERAT CHEESE Stal IZRRT RENYI BWYOD NERF + ‏تاه جر‎ TREY Arte hdd NE ‏ا‎ 37 LER le) + Ny AVEL RATTRS ay SLFNEA ‏ار 27 اها‎ — REG CTY oo bY ST A - as Nw WEN ‏لمالا‎ . 133 0 id. ‏دب‎ LY SIR ATF [ROT Re STR Fah hana v DLE BERL SPIE ‏رات‎ EPL I ‏ا‎ TTI TY ‏ا في‎ ‏د‎ LIFT ‏م‎ ALE a BS ‏الا - اع اا يه تحص دده‎ STAIR x ne TOY hele TORT ES TNS - ea Par ‏مات‎ FT ab ERT, Pha © DIVMTO 0 LAVSL EEAT ING Si nS LENSER TREN TYLA ‏وود و17‎ PRLLTY Vi DY PORPDS ALGER] TRE last JERTE Cele BW ‏ل[ ا يال‎ : Vi 47 75 2701 + ‏ل م‎ ERE 0 ‏يا‎ ‏ا‎ 105 AVSL ATINCKS, SLENSR SRNY LA OCR BORG TTYL ‏مح جح‎ hal RAT hE - a ‏إلى‎ we NI HR ann AY ad £ WE > A 0 0 ‏اليا 1ل‎ ™ KI: w & TRAE ve ‏جر اج‎ Ni as NES TN i I 0 ‏الو‎ Pa ZRDS SERS CERAG TT [SUNY I WE ‏محرت مايا‎ ‏لالج‎ 3 SN FL, ‏ل‎ TOSRDT >< ‏ال 2 تا‎ FNEE NOR STAY CRO ERY rg ERLE EN ‏اب نمع > م ال‎ IM Ld 0 ‏ا ال اي لإ 1 117 مل ابح و‎ vive TENT Led - PVE Fal & FE X
    3.2 3 ELAR DEIVMTY ‏ا 5 و3 بلقتت‎ 1 SS ITREN Se WY QUE CRLLT 218,58, ١ VL DI 5 ‏الا يح دارا ل‎ CNT nr RTE ‏ا راي ايها احا‎ EFRIL ٍِ ‏وى ا ما اليا‎ TOR x WEL INTCKES aaa NAT vas LAMONT CREO Eta LER 25 VL HT Ld LAVSL EAT IN achive WXEL PPR ‏أ ل‎ Ld 9 rN PGR TY RN ‏5قرة3 21 027 قح‎ SERATI SWSLENE RTRENY LA ‏نت امت جر رض‎
    14.2.2 VL DIW RENSLE 8 0 ‏حا اح‎ JURY ‏جب طق مس‎ 11 333 11a WL VMTORE SLAVELG ATING rer PN SE TENN FEE IKPGH RT IY ha TO ‏ميق‎ IL DIVMT ‏حقلت ضعي‎ SPRATT v SUNS BEDE J. ra “OPRELLIY Send © Vi I TERNS VSILGEY RE a Fe hello FREER Ee STOR ‏لأا‎ EA DEY Eg San Tar 1 3G IIR ¥ TEMS SLAVSL TTR Radia ATF ee PNYLA DERG LY 33 2 ARLIR DEYN DUSLA SRBRATY SRNST, II ITRENY ERTRINE SKLLT IEE FI HER ‏اد را‎ TORR > STA ‏جح‎ 2 INE TTY A wo RK 4310 fi. OS PUR LGER RSET ST FRE TY ARYL ORPER ESR IN a SFT POSTE WSLS INTERES a TMH JYLAWY GOOF aaa 0 ALBA VL DIVMTOS NSLAVSL FRAT IN CREE QOLFNE TRENYLA YOOKFGOE 8
    10.8 5 ‏ل بلجتو جح يكت‎ 1 1 PPKL Ret 8 AR = VL TU TOR BY ALG TRIO 3 ho LPNS Ed SET SEA ‏مو‎ 5 AGE I8E ‏رت بور ما 1 وي الا 0 و وري ري‎ + RPGS . IY ER E188 TY WILY BES LA ‏اجر‎ 3 SIR ‏ب ا‎ OCR > 6 1 I. hed
    18.81 VY, DiI GOTO ‏ل 1 ا ا تر موري‎ WY LOL “EPR REE EL . Vi, 1 TSR VE ‏لجار‎ INOES RN NIK en sR E {PGOT 2 ‏ا‎ ‏نا 188 لماخط‎ 75 AVEL ATING Teor LEN ‏1ر1 ا ل مب لمجي مح را‎
    1. ‏2ت‎ 3 T: DIVE PUSLA SERATY BEOSLEN RERENYLS TYQQKE ‏لاط‎ ‎+0 Vi, DI POS PIS] LGR RE JORESR SS, SRFT ramen WYQQ BGO REE 0 ‏الب‎ - a GR TTY ho FRY 2 TN MAI BN ‏مح رح نان اح الج جا اليج‎ EN "YE 151 935 Vi 1 ‏حت‎ 1 BTIN etait OSLER Wohl: KRY teats SOR PG ol 11 he ALTER Lo DIWM SFDSLA GERATT SOETLEN RTRENYL HWYQOKE FRKLL a REN 1 ‏لدب اج 0 ما‎ To RUE SK TEIN RA PIRES > 330 7 YA VL TOR TD ‏ا‎ 2015 Bool NEF I LLWY TRIE +5 hag 35a ‏ري‎ IVMTO STAVE ATINCES GRLENGR BRNYLL GRPGG ‏ل‎ ‎i ALBA DIV ‏ل ال شتت‎ HTHENYL YOURE SERLLT 0 ‏طح‎ 21 II ASTOR LEGER? CRIS Noack ISRTY SLE LNG ‏ا با‎ 311 Vie © THIS TY VOLS THORS a 2:5 ‏ل مام‎ 5 a ‏جا‎ EY 580 ‏يك‎ IVHTOS AVEL TTIW Se di SIGE: TI BNY LD s SERPS TY & PE DID FRANCE DIA rey a, PARE QDR wns TY ¥ mE on FATES RT, NSS a LASS VL DIW ‏ال ا يا 5 ا 05 اف ا م ل ا حا‎ 0 R CIA REY RR Via MEO WI AVR ‏لدي انط‎ Ni UIT LENE ees WAT NE + BGO ~ YY ‏ا الي د الل الا‎ SERATY “ SSQSL NER TREN LMI OUKE FPHLLIY 0 0 ‏ريه له مد احا‎ ed To INS JUVE SS Balle ‏ود‎ Bap ‏لل لال = 1 الاب‎ " AGILE BOUL OT TOILE ‏لال‎ 5 J FNER pote IE LMEY ‏بي جم م ا‎ #3 ERR ‏ني‎ 2705 SLAVEL RAFTS FN LED ORS CNY A CHEIGG LLIY 32 JERE DIV PDE LA SERA 18808 SLAY ‏تجو لا مح تج‎ 1 ‏م لي‎ Vie DY 3 ‏مسي 5 حجري‎ 77 es 03 ‏حي‎ ‎RELL ROY FTOST VELEG ‏عه عر جوج 85 ب تي‎ Lavy KX PGOT RIEL 128 Vi TENT ot SLAVS GATING ‏تالح ال ل بحيب‎ > “OK ‏نيان‎
    ‎1.3 GL RIDE DIVE DUSLA SERATY TAGS bce ATRENY LE IYOOKE 8 ‏جاع ل اج لا‎ wd a pe EE 3 ‏ا ل الا ب مج بحرا‎ ANE ni, AYO Pd 8. F SATS A POR LE FY. ‏ا 1 م اتا‎ See DNS ‏يع‎ Ri Jp LAWY EA SECIS 19K VL IM QO eS LAVEL TINE API LEN nial ‏ام‎ KNYLA ¥ AES = hel DIVM®Y > OT, BN 7h A on oy 2 PEN Se Fe oc ‏ل‎ UY, DIN SROs SERS HARD ‏الا 71 ديسب‎ ‏ل‎ SVL OO TIE ED ‏ل‎ THROES bral: hd LTNER voi 1 1 ‏و17 يا ارق‎ SLAVEL ATTIRE a LER SII ‏يهاب‎ ‎2 0 32 DIVE PDEA SERATY ‏ب لبا مياه ا‎ ‏يك يت 0ي3‎ DI TOADS ‏بار ا‎ INKS bool Jono ‏ل لي ا‎ hi 138 Vi 7105 1 ATING ac FOEOOTE ye £33 Bi3R ‏ل بقرتي تار ل‎ - TRTFOS VE TE sy & I, DT sang LECEFRA WLRTE TRVET
    251.8 VL D TORRE TRLGE SENILE ee pn GTRY STIRS an Va + ‏ب : ل‎ ~ ANT Dd {NS SAAN PERG er hag 1 FEM “ SLAY PYROS toed TEI LIN i J 3 DIT DRI ‏لا بجي‎ 1 1 In oA JY, WT SRD AEN WY LRT TERS
    310.3 BOVY OD TOSED DVAVY YI USEFRLRT SENATE .: ‏تي حرق اتات‎ 21777 ESR SARDVR TOHOSE BORNE FES TH ‏وح‎ TY bel DIV ey Bi ‏ا ل برح عي‎ 2 ERIR ; BL Wa ‏جاو ل‎ £23 VEO STs LRT TREE 105 Vo ID] 55 ‏برااي انق يتا‎ 0 FEL er eae HEY ‏م"‎ ‎INSEN SE 340 VI FRLTIS ARDVA TORDSRE Se TEEGEET CIT ER 3 S40 ‏ا لا ا جلي انا اام 0 ال ا لد‎ +65 ‏ا ل‎ LiF TES ERE VAVYY DANY RLR ‏يتحو يا‎ 231 ‏ل‎ CTLTISS IER DVAN COEQSE RR ‏ااا‎ Tw ha 1 ‏ص‎ SLOART Crag CEQBE ‏ا ل اطي‎ PORES GSGTRE 85 ‏تقال‎ CEG ‏مود متلق‎ ‏اا ال ال‎ IES ‏حاب ا لاما اط د تر جح ب لي الو‎ BEABESG PDRFEGS 4 1 ‏تلض م5‎ as ‏م ا‎ TEVEIR WASABRES SVELRYE SGETH 43 551 5107 ‏را لا ل الك‎ STRLRY SOT . AY OWE RIP SIEVE ‏حجري ن ع لي ل و ف 01175 ل د‎ Gals TH REE SY ‏م‎ FRIES IEG LOARED A BQ ee RNC (WEIX y ASARE ‏را 11 اد‎ XP Jp WET ‏لمر يع أ مور ل المح‎ TRAY Set - Xr halk aid J F ‏لا اد‎ ‏ا‎ I, WwW SRN CRAEVEDE ‏م18 3 ا جا‎ AEINVAVY NE MLET FEGETK Ty ‏و تي‎ 72 VL WA JLEEAGE RE SEIS TOPTL ‏أ 0 اجر‎ 7 NAL LR; < ‏جم ع‎ SARS ‏او نحم احج نما لبح ا جام الا‎ WAX aa 04 ‏مح ا‎ AES RT STN ‏م ل‎ TR Slr 4 id >“ ‏؛* جم‎ WARK REA PACE] IR JES TTS pep} muy AY SFR SNR CIE ‏ب‎ > 10,9. 3 VE BASK 5 SYR HRSG FULTS ARDY? CEQSTRLE FEEGT 3 [Facial a 5x 1. Heo ~ B Oi LY ap ‏لا ان تل ب يذج‎ TYE EN YOR I ‏ا ب‎ 4 id re ANE ARNT ‏دي‎ SN na : 5 ‏ا يا‎ RE: me CRRESG EE Neary TYY LR LEYTE ‏ا‎ TY na 2.048 WABARES YERDR HISGTE PIRSLG AVENE GOFNLET STR
    Ta.05, + ‏ل‎ REGVE ‏ا ا :3 جم ا ا‎ HOSES Tan ‏لجعي بع‎ er 6 138 ‏حت رت‎ 7 IPAS DET, LOAED YECRGRIN TYEE ETE ‏ا الب 8 يت امتاخ‎ REGS ‏صرح 0ج‎ SELOA ‏الا انق‎ FRLRTE STRVET 13 SEES LoL Lo WASA TT FET [QGESEGTD "TERL TITS NRE Lal 3G Eas
    G10.AL ‏ا 8 رضنا يذلا‎ PLTIS ‏ل ااي بط ل اكات ابت‎ 0 3410 PIR ‏بل‎ BS, SARESS 01 1 5 ‏اك‎ NLETED TEVETR 33s ALLR Was: ao PDT GRGTRE IRR ND ‏كدي ب‎ SONI il SFGTHVE 1 ‏ل‎ hala . VAR roe SEEN Be ‏م ب 2 2 حم اج يم‎ 2% TE = Dali) oh NFS 3 3522. 25 WAS HERO [TOS ‏ا‎ CORED CCHUSEN ‏حي‎ EIR 2 AY HORI EE BRSGS ET IS LORE TEN ‏لا‎ 4 21 72 TAR TRSAR a TDRES on T 3p EY ne? x FY LIEN EN FRLET TREE RE 0 ], ‏جا ا جر‎ FORD ‏الا را يد 3453 مخ را‎ SNAPE TA UR ee 0 32 VL WASA ES GVH BEIGSG ‏ا‎ QARLVE CVORRE FRE ‏لك لت‎ VEIN hagt TAR ~ BARES RE RG 3 5 5 SR RTE MVR na ALBR HABARES SVPLR 33310 ‏تق‎ 277 SENLRT ‏موجن2‎ ١ ‏انض لا ارجات‎ SE ‏ل‎ RTE SEVE FRGE&aR 07113 GREDVA YOKRQSE BIE TEGEEGET VRIK ITE ka Oy CAS RI ARE At Ee god N ip ‏ال د يك لمحت + لال‎ ue RG ‏ار‎ 2 PEA RN TAR 9 ‏ا ا ا ات دي‎ CEA Y FO ‏متي بقارا‎ Ne FRLEY FGTRVRI 1 A184 WA. ANT ‏لمح الا‎ 1:33 1 R ‏حت‎ ERL ‏ا‎ 0 Hola, an SR VL AS BEIGVED 2 ‏جص 10 ل 078 د ل‎ 13 ALAR ‏ري‎ WHORE bet 3 3 TE ‏ل ال لايك لموا‎ [100 ‏راجا اا حا يخ ل ليان بطي 07111 ا ا را لماع جع م ل 21 ل‎
    SLD. SA VL ‏عي ترا ل ل حل ا مل مام‎ Kd CRETE VREIR pa aL - RNR > Fe ™ INT ITTV 2 SRO 3 YY ‏جد جنا‎ = BY - He 0.5 8 WASARGS GVPDRES RESET LTIESLOGAR ‏لاح خط‎ TTL BEBTKVEIR ‏لفقم‎ LA VI HASH ‏ل‎ BERGE DETLTISSY ‏ال تي الاق شخي‎ i ‏الاق‎ ABER ‏ري‎ Tan SLE] Ma VEDIRE ES SETHET TISELOGA VAVYYD ROSENLRTE STEVET ‏ل : ف‎ WAKE REE SV ‏]الجا جا ا‎ 73 077 A o& SN HY SEE ‏ااا م‎ 0 LOLA FY. EE eee SVE HESEES 27128 ‏بج‎ ROSE ‏ممه‎ 1 gs ‏حبري‎ 0 . . Vi. EY RR FHGSE AYE VAT i. CYR ‏ا ادي ا‎ ‏7ط‎ ah TX + ‏ا الحة‎ SOR RR El a To 8 ‏سات‎ SPEYER A ayy Faris FN Yar CSN <> 1 ‏ا‎ WR? i RE $305 AER A FASAR ee Ty DER TEN TINE Teg REIN) IANS halide SFRLERES SHES i FO ‏دق‎ FTE AZAR aT ALE Rw ‏ل الت 0 لايخ اباط م الزن ا ل‎ A TEN OY Pa. TF { ITER RENE ‏ا ا حب‎ Be TAY EN pes SERED 7 SIE EAE 8 2 7 TY ‏حي‎ SR ‏وري‎ FN REZG DRESSES APOE STORED EN Lh ¥ TRF RVR IX NIG, BESSA SARA VEDREPS SFPD TIL FRVYYD 3 FNLERT STRVE a 0, BEST . WARE CAV ELE ‏ااا ا‎ “5 DVAVY SOR EFNL mL GETR
    310.58 Vio WA RESO 0 ‏حي ا‎ AED ORNATE ve CRINGE 2d Wa 0 4 1. A ARS CER RRO RNS IRN ILOARD FRE Bad rena ITER haa a XY NRSARES Fa Fol IGT HEY TRY Sef Eh YY PSN DRTE 339 820 ‏م212 ا اي مت 2 ا‎ DAVY Tree ND hah 3GLO.B1 BOS WE ARELSGVE CGE ODFETLTI GARDVA YOR gai ‏ار‎ ‎GL 8128 % WASARES VEDREIGES JCTOFY TIRELGARLY AVYECHQS ~ LA ye ‏اا ماع ادا ل الا ا لآم‎ FANS FE 3. - ‏حجر جا م اا با ا ل ع‎ I ES NEY RA; 231 18 VL ‏ل‎ SI ERT, DARED haGl BLA ‏ا‎ WASARES SW PTIRF EY SORETHE 75 ‏نجمتة‎ ‏جم‎ - I. ‏ل 8 راح : اا وان شد اا‎ RIGID LBL 1m VIL Nhe ARF IOV 7 0 ‏يات‎ 1 B81 5 N WASA] ee ‏ل 1 حا ا‎ ‏ل لم م‎ sy HL BREJET GLO, <3 VIL Ra AEROS RPRNES ‏ال‎ 80 WARK ‏ا ابا الما‎ : ‏ل ال‎ . FEY WTI 3 ‏ارا اب‎ RE 364 ‏ل‎ VL ‏م‎ ARBZEV fis ‏ا اقم مرا حرج رح‎ ‏با 4 10.38 ل‎ WASAR AGE Gd 4 E + 10 3 ‏ا‎ ‏لمعي ا‎ HRN od 331 8# ١ ‏شكل‎ ‎EEN be aX Se e O > a ~~ HPB-ALL ary 0 © 2110-0004 8 8 4 0 ‏حش‎ »....... i \ w EN ’ &.¢ wt 4 ٠ ‏برا ب ب‎ ‏(نانوجزيثي جرامي)‎ ٠١ ‏لوغاريتم‎ ‎© CHO-CynoCXCR4 | HPB-ALL AN YY (bs ‏(نانوجزيني‎ 15050 (hr ‏شكل‎ ‎Yas ou = J" 8 HSCF rd Qa ~~ Raji 3 4 oh 8 3 - 1 * ‏ا‎ Sai wv i N FN ‏احلا‎ ِ J ‏ال و‎ i.
    Yu ‏(تانوجزيئي جرامي)‎ ٠١ ‏لوغاريتم‎ ‎150 Raji A ‏مام مم‎ {eh ‏(نانوجزيثي‎ 15050 (=) ‏شكل‎
    ):٠٠١ T:E) CXCR4 ‏هد‎ Abs ‏مع‎ Ramos ADCC ‏اختبار‎ ‎SAE PRIMO 8 0 - - ‏فقط‎ Ab Ar a FB
    Ax. 0 ‏ا‎ 0 ‏ا ا ا ل‎ 3 yo - Sa Sa = ‏ا ا ا‎ . 8 ‏حي اه‎ & Oo or ‏و‎ NY N 2 ‏ميكروجرام/ ملليلتر)‎ Yo) AD ‏شكل ؛()‎ 0304 ‏ضد‎ ADCC ‏اختبار‎
    ‏.لجا‎ = T:E MOLT-4 Wa 7 Yoon rrr oy AA eg 4 Paes 1 Ki % + ‏ا‎ ‏سج ا‎ ‏الله ها د مدا‎ os higGl ‏#4غولط لوت تولاط قفاوتم‎ ‏شكل ؛(ب)‎
    CXCR4 aia ADCC ‏اختبار‎ ‎٠:١ = TEE) MOLT DA A Tf 4 Ki Ne Fs pd ‏ال‎ ‎4 ‏-.ء- ددا‎ -.- -.- -_,_ّ 3 ‏إْ اي‎ ‏ل 8م‎ eR BEE WEE WEE A ‏لجح ححا الما لاطا متتس صفر‎ Ee RRR ‏ميحج‎ RR on o> > oD 5 Oy EE A A ‏يا يها‎ 2 h = ‏لي‎ bh ~~ Sof oO - oF FF a0 A > ad eu 2 IN wr RZ ‏ف‎ © oN & o> on A Pp ‏مه قي ب = حب‎ Sg Qf ‏ريج‎ on 3 " ‏ب‎ oor ‏ص 5م‎ & & ‏هد ع‎ ‏شكل 4(ج)‎ : ‏عر اج‎ : ‏قفص ا ل‎ Als Ramos CDC ‏لسن ' إختبار‎ y ‏مكمل‎ 20
    2
    1. > 8 ‏مكمل‎ ٠#
    3 a. 0 0 SR AR
    1 . n 0
    JX. - = SN ERIE IEE Ee RN oo =N & & & or oF AR oN ol
    AN . Ni ” INS . » > 3 & > ‏اه‎ ih) a d A (9 ‏شكل‎
    CXCR4 aia CDC ‏اختبار‎ ‎Daudi Wa ‏مكمل‎ KY 0 4 ‏و‎ TR 4 LT SU. ‏بم‎ — ‏ب‎ ‏ب اا ا او !ا‎ eee ‏ل 8 سو ا قر‎ TN RRR Va A oF Ly 0) GS ‏ينب‎ KF $ Nd LO oN ad 8: ‏نت انب يه‎ Rd of 3% 7: ‏ا م‎ (a) J&L CNCRS ‏ضد‎ CDC ‏اختبار‎ LL YY om [ETE TIN { ‏مكمل‎ GS ‏ماين + يلم‎ i AR U © ::L1 1: ‏ليا‎ A EA a ) & ‏ب‎ > - an aN > ‏ب" ب‎ ou ‏م ب‎ ‏ب‎ 8 HF WE Sa J aN O° 2 So = ‏انج م‎ AN Rt ‏لاب ٍ ان يح و‎ ‏ا‎ He) Ny) « > & LAS O° ‏بم‎ ‏ب‎ ‎i Wb ‏شكل 4 و‎
    © ‏دا جا‎ Tl ¥ Hl T px . nN ‏إْ نج 0 ب‎ 0 ‏دي *ه .اج‎ 3 a - 1 : ‏ةك‎ I he AR ‏الل نم لاا‎ 1 Ng 8 ui 8 ‏ب ا المت ا‎ & = JP : ‏ا + أ‎ 1 0" $ 3 N RICHTER ‏مه‎ ‘ EY 8 HERE we Yaa | SE a. . 1 2A ‏سه‎ ‎* | by Poe ‏ل ءا‎ ‏ب‎ A NY ‏هق مقار ني نو ملسا ال‎ : Mitre Ben v- Jaa Y : 1 © la ey 4 3 .: . . 1 ¥ ‏عه‎ ‏الجسم المضاد [لوغاريتم لالوجريني جرامي]‎ aS aan 3610 ob ‏تانوجزيتي‎ 1050 o KS
    Lo Eg 1 I ‏مه‎ 0000808 ‏الك ا‎ SF ‏مح “د لحن الى اي مخ ماي‎ So SA NOI AT ‏اد ع‎ REY 4 rs I. TF» ‏يي 2 امد‎ il 3 77 7 7s 7 7 ‏س0‎ ‎re ‏او‎ 7 JF FR RI 7 (hn ‏شكل‎
    ‎=. me 8 0
    PEN. ‏ااه ا‎ ‏ا‎ 1 1 ‏ا‎ = EE 0 vol hak ‏ض‎ 0 nn ‏شكل + (ب)‎
    A 0 * * 3 22 0 3 A. $ I td TN Fe axl My dda AL few +5 : ‏جسم متاك مقارن لني سمال ٍ ض‎ -.#- ‏ما ل‎ ٍ + SN 1 PET 3G 10-%- ) | 3 NN I GR 1 6136 -#- 30٠ A > ‏ض‎ / 12A1 1a A 2 «* + ‏لب‎ . 0 Raia 1 : ‏م‎ ‎=] | * ‏اق‎ ١ / ‏سل‎ ْ | a ~ req ‏هر‎ ‎a ١ 4 3 1 0" ‏بنج‎ TT ea Tada ‏و‎ spss TTR ee ‏الف امتح‎ ١ - YYOYA Ye YY ve in er ‏أ .فخ‎ 13 ‏نير‎ vg 3 % ¥ ‏الأيام بعد ازدراع الورم‎ ‏بي‎ 5 1 4 9
    اليوم ‎Ya‏ اليوم ‎Yo‏ خط قاعدة الاأزدراع ‎Lo 1 £5‏ ا 0 ‎I AAA ania‏ ‎Babe anaes‏ نوج مثمائل ‎ --------‏ ص ‎oan ENCORE aE Ue‏ ا ل ا ‎Ss fas aR Tha‏ 4 ‎REE TR Sea‏ د ا الل 5 لبي يا يي حي يد الاي ‎aE‏ ل يه له ده ىا لدب له ‎NAR‏ ‏ا ا ااا الل ل 306110 ‎Ee Ch‏ : ال لا ل ‎Baa a ay‏ ا ا لا ل 885861 ‎12A11‏ ‎EEN FOR ET ETERR EE REE FO Bow‏ + لمش ‎PN B a aE YB OF amo b FOR‏ ‎NR NR Nt aR‏ ا ا ا ال ا د ‎Leu‏ ب ال كر كا كا 1 يد ‎Lah SLE‏ ا ا ا ل ل ا دا د د ا لاتب اكه ل ‎SRE‏ ‎en SE RB‏ ا ‎Ea BREN‏ + ا ‎RRR A‏ ل ا ‎Se‏ ا ب اشع ‎or‏ ‎ARLE LLL ala‏ ‎a‏ ابلا ‎LL‏ ‎A,‏ 3 ص ص ص ص ‎٠‏ دا ا 8 0+ ‎E‏ 0 5 . 4 نا الا الا ‎EE‏ 00+88 4 ‎i‏ ميهي مقارن ‎i £2 ia ro‏ - ااحه-3010 ‎Ei 3 SOEAQE ord‏ ‎Ng 3 3 1 anda i‏ ‎2A 1 : 5‏ ا سس إس تس 3.002+083 ‎J‏ ‏ال ا أ 5086+08 2 3 ; " = اسي ا اا ا ا ا ا ااا لإا ا ا م 2.0048 1 ‎x |‏ امات ات ان ا ا ا ااه ا أ السام ا ا ا ‎i‏ 0+8 !1 3 ; 8 ‎SR‏ تتم مجه كه ‎Ss‏ ا ال متت 00+07 5 ‎ERR‏ ا +000 ‎Ys Yo Te Toe is‏ صا لأ جح صقر ‎sa ٠ » H‏ الأيام بعد ازدراع خلبة ‎ait‏ ‏يام بعد ازدراع خلية ‎Raji‏ ‏شكل ‎A‏ (ب)
    َه 8 ‎ry Lhd at Ma > x Lad a goa‏ منحني بقاء خلية ‎Raji‏ منشترة على قيد الحياة مسد مسد سد سد لد ل لاا ل ل ‎x : 3 > RNR RRNA‏ أ 1 3 جر 1 . & 5 ويخ + 4 ألم د بجا يا اعم ‎NN‏ مما عم ‎NN SD NR DOE NN‏ مم عي جا ‎i ony t‏ 3 مقا جا ل 1 اوم لي ‎IONE. St fe Neo‏ | 8 3 ا 8 0 ‎he 3010‏ 5 ‎N‏ : مسي
    ‎A.‏ ا | ‎SE.‏ اه ده لاد م ل ‎t‏ ‎i 2 A i 3 fro:‏ : ٍ ل ب ‎6B‏ ,4
    - . ; 9 ‎ay »‏ ‎a‏ ‎١‏ ىن + 3 4 ‎Tor As Yan‏ د شل م ‎ARS‏ )=(
    الي كع ان ا الوم | لما نرويم"؟ | ل ا اا ا ل ل م يم يي ين م ا الال لالد جواة داه تدا الات لد د © ا ل اسهد ا ا الح لاد اي اي ا اه ا ع ‎RR RR‏ ل 8 ال ل لد ني لد ‎a‏ ‏اللا اله ‎BEE‏ نا اذ طشققة ا ااي ل ‎GARE‏ لوم ‎TO‏ لل ا ‎a0‏ لخدم لي ل ‎mean § She a LL‏ ‎doug‏ ول ها ان الله لوي ا ‎BAF ET RN Re ES‏ ا ا ا ل ا اي الم ‎SEER REFER‏ ‎aR Teh + ©‏ شكل 3( ‎tr $ 3 Hy ow R $e‏ ' 3 ‎Fem‏ ًْ في مج ‎a‏ 3 اسل 8 ‎hi i‏ سه ‎(J ING‏ نوا ‎wale‏ 1 1 ‘ ‎Bs \ ¥ + 1 8 ٍ‏ } 3 مج 636 اليوم ‎٠١‏ 5 1 ا ‎i Bo py‏ حك ‎BRE‏ اليوم ‎[AY‏ & : ا ‎oe‏ ‏ٍ 3 0 4 0 ل ‎A BR‏ ‎Soy‏ 1 2 ‎ef] | \‏ 1 ٍ .3 1 + 1 إْ * سس ‎x‏ > . ‎Ye fe EY) Ax‏ صخر ‎Lo‏ 5 م 1 ‎wi‏ ‎lai R‏ 1 أيأم البقا 5 على ‎Sad‏ الحياة = 2 ا ا (ب) ‎yo‏ 3 4 ‎oP 8‏ ‎J‏ نت
    ‎١.3.0‏ 6 ‎Nod‏ ‏2 ‎Lait!‏ ‎fan‏ ‏& 2 يدا ‎Ya? ) »‏ ‎Vp‏ ويك ‎[a np‏ ا“ ‎Say‏ ‎١ ed Sede‏ يه ‎EE‏ = » 5 8136 885 مقارن ‎oo + 0‏ اليوم لا اليوم ‎Sala 5 3 X x‏ 3 بج شكل 4(ج)
    ا ا بي ال يج ل ‎ee‏ ‏ا إ_ إ_إ_ _ أ ا ا ا ا ‎RR‏ ل ‎WOE‏ 8 لردةة 7 ‎٠-8‏ لصءدمة؛ 8'- ‎a‏ ا أ أ أ تتا“للظ7 ولالو+ا7وي#ج ىوواووواولاالوااوولواا”ج”جل7ا7ةالو##لل]7لالا7لإ]ل0غؤ ااي لد كا 8 ‎CERNE‏ ا لعا ‎EE‏ ‏ل ا 0 ل ا تير ل لجو مي ...ا تم مستبي ووو :مط و و ا ‎EN MOR EE EL RRR R RRR RRR RRR An‏ ا ‎YR‏ ا ‎La Re AON a BE‏ الأ 0 لمحي ا ا ال الا ا وي ‎EC CR REN‏ ا ال ا ا ل ا ا ا ع ا ا ‎NE‏ ا ا ال ع ا ا ا ال لا الا را الس الس ال الا اللا لقا ‎Aa‏ ا ا يي ل ا ل ل ا ‎TY £3 RR A NR‏ ل ا ا ا ا ا ا ‎IRE‏ ا ‎SR 0 J‏ ااي الما :لوت ...و ‎Rl‏ ا ا ‎EE‏ ا ل ل اد .حا وى الوا اا ل ‎RR 1 NG 501007000 RRR‏ 1 ل ‎RR‏ ا ل ‎RR RT‏ ا ا ا ‎daa Ben J fen Be MRR of 0 RoR TREE Er BE Se oR BEng age BC HEE Rn Fe eR‏ ‎LL eRe alae Tala Gaal aL‏ ‎EEE‏ د ا اللا ‎EE‏ ‏8 ا 8 ا 8 ل 8 ‎SEE SE ei BN CAN 8 EEE 8 aS ON gE No‏ ا ا ا 5 ‎NL 558 Easaasiaw‏ ل ‎RE a5 ERS REAR. Sh Ten‏ يا :ال ل ال ‎ JSERRNER RR SRR RRR. |‏ ام الت ‎NIAC‏ ا ...ام :لي مت مط رط .:.: كن ل ا ا .اا ‎SRN TE Ra‏ مي ‎RR‏ وق يق حي جيني وان الها الا ا ا ‎Ey CER Fe dma aE aR dR ER a‏ ل ‎SEY‏ الا ‎RRR 0 BRE PRR Shy RN RRR RE‏ ل ا ل ا ا ‎ARE‏ الا ا ‎ey‏ ا الت ل ‎RE BR I TT SRS RA TR SER Uh ER ER ARR JRA‏ ا ل ‎Shain a AEE FREER ES ESSE sansa‏ ا ا ,= 7 01 ‎٠٠١٠‏ ‎go»‏ > مقارن » عي الم ‎i‏ ‏2 : 0 له نو اخ متمائل ; ‎E‏ ىذ 1 مر 3 3 =“ > 3610 وس ‎ST‏ 3 ‎x N N . ;‏ ‎N Cr 1‏ ‎ss‏ طمحدصن 100 جا ‎Ae N‏ = ‎L 3 N 5‏ ‎N‏ 3 ‎N‏ 0 سسا د“ 3 ‎gt 1‏ ‎R‏ ل ‎Wee‏ * 2 3 $ ’ 3 > £3
    0 . & ‎x : Ww ww‏ : 8 ,4 ‎NN a‏ 8 ‎Xa‏ ‏= ‏+ 4 انك ) ‎EE)‏ ‏ب ¢ ¥ ‎N‏ ‏حم ب ‎٠ $s‏ صقر ‎LE‏ ‏الأيام ‎ped‏ ‏2 ‏شكل * \ - (
    Ay LR had} w FS EY - ‏سم مضاد مقارنة لنوع متمائل‎ 3 ‏فو‎ Lo Se 43 poe ‏جسم مضاد‎ A RA kK i 13010-+# ‏نإ‎ M 3 + «* © 3 7 13310857 © Pain So 3 hIGI02.37.2.72 #٠ Hs 8 ‏بي‎ ‎2 : h3G10.1.91 ABBA» Lb ‏سج‎ > d EET | h3GT10.1.91. 2858385 = ‏د‎ SE : ag ‏تج يح‎ RY EN ~ Dod Smad Tee ‏تتح‎ ‏بد د الم‎ a ‏خم‎ ‎-~ J Jean = ١ * § fod ¥ « X fro ¥ 0 LN w ok (+4) ‏العلاج‎ oy . WW + oa + Ne ae. 0 Cada gu TE 33 5 ‏بعد‎ gp DS CL 13G10 1 91 ASEq Melphal: FATE IP I ‏و اا ا‎ MH ; Lad Ee i ‏ا ل‎ > : + po 3 i SN NR ‏ا ل ل ل ا ال ا‎ ABEL ‏ا اا‎ an ay Ba de aE a) ‏ا جع ذه كن‎ : 0 aw ‏تخد ليب سا ل‎ a ae wae ‏ال ا ل‎ iN ‏ل ل اليوم‎ a ‏و ا لا ا ال كن دا ال‎ a ‏اي للا الا ا الا ا ا‎ TC RE IR SE New XRT TO RE ‏ا‎ Lo a SN pe RO RY RR ‏ل‎ ‏ل‎ AR ‏ل وي‎ RRR RR ‏ل‎ SE ‏ا‎ RT RET ST a Ne NR Reg » ‏ال‎ Awd a 8 ‏الل كد ل رذ بك‎ a es ‏بلك اا نا‎ +0 8 Le ‏الا‎ ‎aE a a a Soa a ‏او‎ ‎HER NY oe Na Ea Le CORR ‏ا ا يي وي‎ ES ‏اا لأ الا اعد للد اا ال ا ل‎ ‏اليوم‎ 0 Fist ‏لد د أن‎ aa LONE se a CE ‏اا‎ 8 SE a SE NS a ‏الله ا‎ ‏اج لا الم > ال كا © الات فى امش‎ Re ‏ا‎ SNE SER SRR TE ET SU RR hea ‏لاد ا‎ ٠ ‏ل ايا للا السلا سس ليا‎ we ‏ا‎ ‏ااا‎ Gael a fae ‏الب‎ ‏ل ل ب ب‎ ERE ‏ا + ل‎ ‏يار .د _ ير ره ا وج ء د‎ 00 ‏بع كي ام كير له لد الم اك ا يد‎ ale TY ‏اليوم‎ Lae EE a a ‏ا د لا ال ا ا ا الا نا د د‎ ‏ا يرم‎ Bei. ‏ا ين أ د ااا ا ا 0 0 بن‎ Clete ‏أي‎ a SE Ea aes bah as Su ‏ا‎ TARE RTA ‏ا‎ ye ‏ال 7 600 000 ا‎ RR Re 0 ‏اا‎ a ‏ال‎ ‏ا اب ب لز د ل« ل ل‎ Save Torah TR ‏اا حك‎ Le ae. La ‏ا‎ 0 ‏ا ا ف كم حي ليا انال ا يي ا‎ : LN aE ‏د‎ a A ‏حمل وام يل‎ ee Ts (0 ‏ل آل‎ a ‏»كد نود - ليا ا الا ان‎ Uv all Nap » ‏ا ال لها‎ 0 BE ‏مد اهم ا‎ NR Law »- od ‏اذ «ا ليك« اا ا‎ ‏الا‎ a ‏ا ا ا ل‎ ae NN Ta ‏الا‎ ‏ل‎ ae SEE «4 ‏ا‎ 1 RR RR RY A EER Ns he ‏الل‎ ‏يي يج يجيي مي تج م ل‎ )(١١ ‏شكل‎
    ١ + ‏ا ل م جل ابا‎ =, ‏مج :أ‎ Y REE Bye << 5 pf Lie ol Lt Ada hel E A ~~ ‏ال‎ xy ‏حم‎ ca ٠ 1 x 30101916585+ - 41 New ‏م ؟‎ Melphalan-a- 7 ' ‏ب يق‎ % + NX ¥ 97 Pag 0 3 + 4 ‏ا م‎ 1 ‏ما‎ ١ * 0 4 ‏رم‎ > 3 , 3 +X 3 ِ S ‏ال‎ exo ; and . ey pox: " N . ‏ييه 3 تسر‎ 1 Ny Wy Sa Neen ea ‏م‎ Ye Yo Ye Yo ‏.!؟!‎ Yo fe fo ‏الأيام بعد الازدراع‎ (=) VY ‏شكل‎ ‎23 ١١ ee A 4 ' ‏ا‎ 3 A ‏ع‎ 8 oF : Meee 3 Ts y ‏لبي مقارن نو متمائل‎ = 0 36101.91 ‏مؤاق8كة‎ ‎4, ‏ف‎ 1 Melphalan ‏مده‎ ‎8 0 ‏إٍ‎ 1 4 Se my ) ‏د صقر‎ Ya 32 Ys YO Xe Yo ge © ‏وه‎ ‏الأيام بعد الازدراع‎ A Ie vd i Melphalan | h3G10.1.91. AS8B ‏مقارن نوع متمائل‎ 34 ‏غير محدد‎ re | ‏على يد الحياة (أيام)‎ £ Galt ‏متوسط‎ ‎)ج(٠١ ‏شكل‎
    Ramos 0 1 w ne ‏حلن‎ 8 i wr NE ARRAS ‏كجم 106-0101 مقارن سالب‎ Jana 1 ١ ‏ان ل لا دا‎ E 4 H CA ‏بهت 0 ال‎ { 3, 3010-1 ‏مجمر حهم رو زوجو‎ 5 RARE: SE WS - I Ce ; a
    5.4 00 ‏؟ مجم كجم 3010-1706-0101 2 + ل‎ . ‏م الا‎ a LC 30610-17000101 ‏كجم‎ faa TW RT ‏م‎ Pg Verve reg . fam YS ‏اا‎ ‎Tw ‏ال‎ A o BRE-TGE-ve01 0102S ‏مجم/‎ ٠ ‏ات‎ Fo EL NR 1 2 LE Sa [0 6BO-TGEvCOI01 ‏مجم/ كجم‎ 8 ‏أ 0 لس .قي نا اا بت ال‎ & Ai 1 ‏ما ل‎ 0 ha JEN wo Toe, XY YF GBE-TGO-vo 0] pdx fade ١ °F ‏بت ب‎ Nessa ‏متاق‎ -١ 4 ‏صف‎ NN ‏ست‎ ENS SoS ‏بساا‎ ‏:ءا‎ 0؟١‎ YA ‏7؟: دج‎ #4 ‏الأيام بعد ازدراع الو‎ ‏رع‎ amd ‏م م د‎ )(١“ ‏شكل‎ ‎HPB-ALL Terr ‏مجم/ كجم0101ن-706 مقارن سالب‎ 157 3010-1706-0101 ‏مجم/ كجم‎ ١ 00 1 Fen, & + 3GI0-TGE-ve0 101208 ‏مجم/‎ Yo 3 pas i Ee a MN LN oy 5 J 2 <#-
    3. 4 / | 3510-7 06010 ‏مجم/ حجم‎ 1 4 Ta % ‏د«‎ * «* i + a 3 ‏ل‎ ‎1 2 3 > ‏سم‎ 3h ed > . 4 ; a 1 HL 1 ‏ب‎ S ENG ‏الي ا‎ ‏با صب‎ SR 8 STINE ‏ب لت‎ 0 Teo ‏؛؟0 للا‎ 7:١ fA ee YY ‏الأيام بعد ازمر أ الور‎ 4 ‏لوزم‎ RPA) $ ‏يام‎ ‎(Sr ‏شكل‎
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA516370515A 2013-08-02 2016-02-01 أجسام مضادة ضد cxcr4 ومتقارنات جسم مضاد- عقار SA516370515B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361861706P 2013-08-02 2013-08-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516370515B1 true SA516370515B1 (ar) 2020-08-19

Family

ID=51585144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516370515A SA516370515B1 (ar) 2013-08-02 2016-02-01 أجسام مضادة ضد cxcr4 ومتقارنات جسم مضاد- عقار

Country Status (20)

Country Link
US (4) US9708405B2 (ar)
EP (2) EP4050033A1 (ar)
JP (2) JP6506280B2 (ar)
KR (3) KR20170140424A (ar)
CN (2) CN106211774B (ar)
AR (1) AR097102A1 (ar)
AU (2) AU2014298040B2 (ar)
BR (1) BR112016002008B1 (ar)
CA (1) CA2919790C (ar)
IL (1) IL243900B (ar)
MX (1) MX371455B (ar)
MY (1) MY190252A (ar)
PE (2) PE20211093A1 (ar)
PH (1) PH12016500215A1 (ar)
RU (1) RU2675516C2 (ar)
SA (1) SA516370515B1 (ar)
SG (1) SG11201600171SA (ar)
TW (2) TWI623551B (ar)
WO (1) WO2015015401A2 (ar)
ZA (2) ZA201600246B (ar)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102042174B1 (ko) * 2013-03-29 2019-11-08 삼성전자주식회사 인간화 및 친화도 성숙된 항 ｃ-Ｍｅｔ 항체 및 그의 용도
WO2015015448A2 (en) * 2013-07-31 2015-02-05 Rinat Neuroscience Corp. Engineered polypeptide conjugates
WO2016030791A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Pfizer Inc. Stability-modulating linkers for use with antibody drug conjugates
US11566082B2 (en) 2014-11-17 2023-01-31 Cytiva Bioprocess R&D Ab Mutated immunoglobulin-binding polypeptides
CA2977646A1 (en) 2015-02-24 2016-09-01 Rpeptide, Llc Anti-amyloid-beta antibodies
EP3307778A1 (en) 2015-06-12 2018-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways
WO2017106332A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
US10560742B2 (en) * 2016-01-28 2020-02-11 Oath Inc. Pointer activity as an indicator of interestingness in video
JP6887613B2 (ja) * 2016-03-31 2021-06-16 国立大学法人東北大学 がん微小環境を標的とした抗ポドカリキシン抗体
JP2019510785A (ja) * 2016-04-08 2019-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌を処置する方法
US10654887B2 (en) 2016-05-11 2020-05-19 Ge Healthcare Bio-Process R&D Ab Separation matrix
US10730908B2 (en) 2016-05-11 2020-08-04 Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab Separation method
US10889615B2 (en) 2016-05-11 2021-01-12 Cytiva Bioprocess R&D Ab Mutated immunoglobulin-binding polypeptides
US11753438B2 (en) 2016-05-11 2023-09-12 Cytiva Bioprocess R&D Ab Method of cleaning and/or sanitizing a separation matrix
WO2017194592A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab Method of storing a separation matrix
US10703774B2 (en) 2016-09-30 2020-07-07 Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab Separation method
US10513537B2 (en) 2016-05-11 2019-12-24 Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab Separation matrix
EP3471754A1 (en) 2016-06-20 2019-04-24 Kymab Limited Anti-pd-l1 antibodies
CN110234352A (zh) * 2017-01-31 2019-09-13 Msm蛋白质技术公司 抗cxcr4抗体
US20200114017A1 (en) * 2017-06-16 2020-04-16 Bionomics Limited Antibody drug conjugates that bind lgr5
JP2021505526A (ja) * 2017-10-31 2021-02-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 少なくとも１つのスプライソソームモジュレーターと、ｂｃｌ２阻害剤、ｂｃｌ２／ｂｃｌｘｌ阻害剤及びｂｃｌｘｌ阻害剤から選択される少なくとも１つの阻害剤とを含む組合せ、並びに使用の方法
US10144751B1 (en) 2017-11-28 2018-12-04 Eastman Chemical Company Highly isoselective catalyst for alkene hydroformylation
WO2019104611A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 SZ DJI Technology Co., Ltd. System and method for controlling video coding within image frame
US10709763B2 (en) 2017-12-19 2020-07-14 Gpcr Therapeutics, Inc. GPCR heteromer inhibitors and uses thereof
JP2021517588A (ja) * 2018-03-13 2021-07-26 フンダシオン・パラ・ラ・インベスティガシオン・ビオメディカ・デル・オスピタル・ウニベルシタリオ・ラ・パスＦｕｎｄａｃｉｏｎ Ｐａｒａ Ｌａ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ Ｄｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｒｉｏ Ｌａ Ｐａｚ 癌免疫療法のための活性化および拡張ナチュラルキラー細胞と組み合わせた抗ｃｘｃｒ４抗体
AU2019264712A1 (en) * 2018-05-11 2021-01-07 Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. Fully human antibodies against OX40, method for preparing same, and use thereof
CN115702003A (zh) * 2020-04-23 2023-02-14 瑞美德生物医药科技有限公司 趋化因子受体4(cxcr4)拮抗剂抗体
CN116333117B (zh) * 2021-12-16 2024-04-26 徕特康(苏州)生物制药有限公司 抗表皮生长因子受体抗体及其制备方法和用途

Family Cites Families (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4554545A (en) 1980-10-30 1985-11-19 Mcdonnell Douglas Corporation Conformal head-up display
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
DE3343208A1 (de) 1983-11-30 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
EP0154316B1 (en) 1984-03-06 1989-09-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified lymphokine and production thereof
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
US4754065A (en) 1984-12-18 1988-06-28 Cetus Corporation Precursor to nucleic acid probe
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US4777127A (en) 1985-09-30 1988-10-11 Labsystems Oy Human retrovirus-related products and methods of diagnosing and treating conditions associated with said retrovirus
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US4800159A (en) 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8702816D0 (en) 1987-02-07 1987-03-11 Al Sumidaie A M K Obtaining retrovirus-containing fraction
US5219740A (en) 1987-02-13 1993-06-15 Fred Hutchinson Cancer Research Center Retroviral gene transfer into diploid fibroblasts for gene therapy
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
US5422120A (en) 1988-05-30 1995-06-06 Depotech Corporation Heterovesicular liposomes
AP129A (en) 1988-06-03 1991-04-17 Smithkline Biologicals S A Expression of retrovirus gag protein eukaryotic cells
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5750373A (en) 1990-12-03 1998-05-12 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants
ES2052027T5 (es) 1988-11-11 2005-04-16 Medical Research Council Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina.
US5047335A (en) 1988-12-21 1991-09-10 The Regents Of The University Of Calif. Process for controlling intracellular glycosylation of proteins
ATE135370T1 (de) 1988-12-22 1996-03-15 Kirin Amgen Inc Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
JP2752788B2 (ja) 1989-01-23 1998-05-18 カイロン コーポレイション 感染および過剰増殖障害の為の組換え療法
US6673776B1 (en) 1989-03-21 2004-01-06 Vical Incorporated Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate, mammal, fish, bird or human
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
EP1026253B2 (en) 1989-03-21 2012-12-19 Vical Incorporated Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate
US6291158B1 (en) 1989-05-16 2001-09-18 Scripps Research Institute Method for tapping the immunological repertoire
AU641673B2 (en) 1989-06-29 1993-09-30 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
DE3924128A1 (de) 1989-07-20 1991-01-31 Bosch Gmbh Robert Steuereinrichtung zum stillsetzen einer brennkraftmaschine
EP0487587A1 (en) 1989-08-18 1992-06-03 Chiron Corporation Recombinant retroviruses delivering vector constructs to target cells
US5585362A (en) 1989-08-22 1996-12-17 The Regents Of The University Of Michigan Adenovirus vectors for gene therapy
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
ZA911974B (en) 1990-03-21 1994-08-22 Res Dev Foundation Heterovesicular liposomes
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US5864026A (en) 1990-06-11 1999-01-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: tissue selex
US5763566A (en) 1990-06-11 1998-06-09 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: tissue SELEX
US6261774B1 (en) 1990-06-11 2001-07-17 Gilead Sciences, Inc. Truncation selex method
US5712375A (en) 1990-06-11 1998-01-27 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: tissue selex
US5789157A (en) 1990-06-11 1998-08-04 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: tissue selex
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1992003918A1 (en) 1990-08-29 1992-03-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5278299A (en) 1991-03-18 1994-01-11 Scripps Clinic And Research Foundation Method and composition for synthesizing sialylated glycosyl compounds
EP0519596B1 (en) 1991-05-17 2005-02-23 Merck & Co. Inc. A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
GB9115364D0 (en) 1991-07-16 1991-08-28 Wellcome Found Antibody
CA2115742A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Ronald G. Crystal Adenovirus mediated transfer of genes to the gastrointestinal tract
CA2078539C (en) 1991-09-18 2005-08-02 Kenya Shitara Process for producing humanized chimera antibody
US5565332A (en) 1991-09-23 1996-10-15 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
AU665025B2 (en) 1991-09-23 1995-12-14 Cambridge Antibody Technology Limited Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
WO1993010218A1 (en) 1991-11-14 1993-05-27 The United States Government As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Vectors including foreign genes and negative selective markers
AU3144193A (en) 1991-11-21 1993-06-15 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Controlling degradation of glycoprotein oligosaccharides by extracellular glycosisases
EP0616640B1 (en) 1991-12-02 2004-09-01 Medical Research Council Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage
ATE275198T1 (de) 1991-12-02 2004-09-15 Medical Res Council Herstellung von antikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken.
GB9125623D0 (en) 1991-12-02 1992-01-29 Dynal As Cell modification
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
FR2688514A1 (fr) 1992-03-16 1993-09-17 Centre Nat Rech Scient Adenovirus recombinants defectifs exprimant des cytokines et medicaments antitumoraux les contenant.
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
AU4116793A (en) 1992-04-24 1993-11-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
EP0650370A4 (en) 1992-06-08 1995-11-22 Univ California METHODS AND COMPOSITIONS TARGETED ON SPECIFIC TISSUES.
EP0644946A4 (en) 1992-06-10 1997-03-12 Us Health VECTOR PARTICLES RESISTANT TO HUMAN SERUM INACTIVATION.
GB2269175A (en) 1992-07-31 1994-02-02 Imperial College Retroviral vectors
AU668423B2 (en) 1992-08-17 1996-05-02 Genentech Inc. Bispecific immunoadhesins
US6765087B1 (en) 1992-08-21 2004-07-20 Vrije Universiteit Brussel Immunoglobulins devoid of light chains
DE69232604T2 (de) 1992-11-04 2002-11-07 City Of Hope Duarte Antikörperkonstrukte
US6210671B1 (en) 1992-12-01 2001-04-03 Protein Design Labs, Inc. Humanized antibodies reactive with L-selectin
AU680459B2 (en) 1992-12-03 1997-07-31 Genzyme Corporation Gene therapy for cystic fibrosis
US5618829A (en) 1993-01-28 1997-04-08 Mitsubishi Chemical Corporation Tyrosine kinase inhibitors and benzoylacrylamide derivatives
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
JP3545403B2 (ja) 1993-04-22 2004-07-21 スカイファルマ インコーポレイテッド 医薬化合物を被包しているシクロデキストリンリポソーム及びその使用法
AU6796094A (en) 1993-04-29 1994-11-21 Raymond Hamers Production of antibodies or (functionalized) fragments thereof derived from heavy chain immunoglobulins of (camelidae)
US6180377B1 (en) 1993-06-16 2001-01-30 Celltech Therapeutics Limited Humanized antibodies
JP3532566B2 (ja) 1993-06-24 2004-05-31 エル． グラハム，フランク 遺伝子治療のためのアデノウイルスベクター
WO1995002420A2 (en) 1993-07-15 1995-01-26 Cancer Research Campaign Technology Ltd. Prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors
US6015686A (en) 1993-09-15 2000-01-18 Chiron Viagene, Inc. Eukaryotic layered vector initiation systems
WO1995007994A2 (en) 1993-09-15 1995-03-23 Viagene, Inc. Recombinant alphavirus vectors
DE69434594T2 (de) 1993-10-25 2006-09-21 Canji, Inc., San Diego Rekombinante adenoviren-vektor und verfahren zur verwendung
KR100241300B1 (ko) 1993-11-16 2000-03-02 Sheldon A. Schaffer 활성물질의 조절된 방출성을 갖는 소포
SE9400088D0 (sv) 1994-01-14 1994-01-14 Kabi Pharmacia Ab Bacterial receptor structures
US6436908B1 (en) 1995-05-30 2002-08-20 Duke University Use of exogenous β-adrenergic receptor and β-adrenergic receptor kinase gene constructs to enhance myocardial function
WO1995030763A2 (en) 1994-05-09 1995-11-16 Chiron Viagene, Inc. Retroviral vectors having a reduced recombination rate
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
WO1996017072A2 (en) 1994-11-30 1996-06-06 Chiron Viagene, Inc. Recombinant alphavirus vectors
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
ATE274520T1 (de) 1995-05-03 2004-09-15 Gilead Sciences Inc Systematische evoultion von liganden durch exponentielle anreicherung: gewebe-selex
US6013443A (en) 1995-05-03 2000-01-11 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: tissue SELEX
US5639757A (en) 1995-05-23 1997-06-17 Pfizer Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
US6265150B1 (en) 1995-06-07 2001-07-24 Becton Dickinson & Company Phage antibodies
RO121900B1 (ro) 1996-04-12 2008-07-30 Warner-Lambert Company Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora
AU2998597A (en) 1996-05-06 1997-11-26 Chiron Corporation Crossless retroviral vectors
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
ES2258817T3 (es) 1997-05-21 2006-09-01 Biovation Limited Metodo para la produccion de proteinas no inmunogenas.
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6100254A (en) 1997-10-10 2000-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of protein tyrosine kinases
WO1999018792A1 (en) 1997-10-10 1999-04-22 Johns Hopkins University Gene delivery compositions and methods
GB9722131D0 (en) 1997-10-20 1997-12-17 Medical Res Council Method
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
CA2341029A1 (en) 1998-08-17 2000-02-24 Abgenix, Inc. Generation of modified molecules with increased serum half-lives
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
GB9901441D0 (en) 1999-01-23 1999-03-10 Dolcan Limited Crossbows
US6740665B1 (en) 1999-02-10 2004-05-25 Ramachandran Murali Tyrosine kinase inhibitors and methods of using the same
EP1158997A2 (en) 1999-03-09 2001-12-05 University Of Southern California Method of promoting myocyte proliferation and myocardial tissue repair
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2376957A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
AU5889100A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
JP2003523942A (ja) 1999-06-30 2003-08-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物
US6387620B1 (en) 1999-07-28 2002-05-14 Gilead Sciences, Inc. Transcription-free selex
US6334459B1 (en) 1999-08-11 2002-01-01 Leon Berger Multi-fuctional brake bleeder tool
PL355639A1 (en) 1999-09-10 2004-05-04 Merck & Co, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6849425B1 (en) 1999-10-14 2005-02-01 Ixsys, Inc. Methods of optimizing antibody variable region binding affinity
US6794393B1 (en) 1999-10-19 2004-09-21 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EE05107B1 (et) 1999-10-19 2008-12-15 Merck & Co., Inc. Türosiinkinaasi pärssiv ühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning ühendi kasutamine
DE60018782T2 (de) 1999-10-19 2006-04-06 Merck & Co., Inc. Tyrosin kinase inhibitoren
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2002061087A2 (en) 2000-12-19 2002-08-08 Lifespan Biosciences, Inc. Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides
US20040175756A1 (en) 2001-04-26 2004-09-09 Avidia Research Institute Methods for using combinatorial libraries of monomer domains
US20050053973A1 (en) 2001-04-26 2005-03-10 Avidia Research Institute Novel proteins with targeted binding
US20060223114A1 (en) 2001-04-26 2006-10-05 Avidia Research Institute Protein scaffolds and uses thereof
US20050048512A1 (en) 2001-04-26 2005-03-03 Avidia Research Institute Combinatorial libraries of monomer domains
US20030082630A1 (en) 2001-04-26 2003-05-01 Maxygen, Inc. Combinatorial libraries of monomer domains
US20050089932A1 (en) 2001-04-26 2005-04-28 Avidia Research Institute Novel proteins with targeted binding
US20030157561A1 (en) 2001-11-19 2003-08-21 Kolkman Joost A. Combinatorial libraries of monomer domains
CA2450562A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1399484B1 (en) 2001-06-28 2010-08-11 Domantis Limited Dual-specific ligand and its use
US6958340B2 (en) 2001-08-01 2005-10-25 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2005509408A (ja) 2001-08-10 2005-04-14 トピジェン・ファルマスーティック・インコーポレーテッド 細胞ウイルス受容体およびその使用方法
WO2003020276A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DE60226641D1 (de) 2001-12-03 2008-06-26 Amgen Fremont Inc Antikörperkategorisierung auf der grundlage von bindungseigenschaften
ATE328906T1 (de) 2002-06-28 2006-06-15 Domantis Ltd Dual-specifische liganden mit erhöhter halbwertszeit
PT2270048E (pt) 2002-12-24 2016-02-10 Rinat Neuroscience Corp Anticorpos anti-ngf e métodos de utilização dos mesmos
EP1578801A2 (en) 2002-12-27 2005-09-28 Domantis Limited Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand
WO2004101790A1 (en) 2003-05-14 2004-11-25 Domantis Limited A process for recovering polypeptides that unfold reversibly from a polypeptide repertoire
CA2529819A1 (en) 2003-06-30 2004-09-23 Domantis Limited Pegylated single domain antibodies
US20050164301A1 (en) 2003-10-24 2005-07-28 Avidia Research Institute LDL receptor class A and EGF domain monomers and multimers
US20060008844A1 (en) 2004-06-17 2006-01-12 Avidia Research Institute c-Met kinase binding proteins
JP2008520207A (ja) 2004-11-16 2008-06-19 アヴィディア リサーチ インスティテュート タンパク質骨格およびその使用
WO2006089141A2 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Dana-Farber Cancer Institute Antibodies against cxcr4 and methods of use thereof
CA2604238C (en) 2005-04-15 2015-07-07 Neogenix Oncology, Inc. Recombinant monoclonal antibodies and corresponding antigens for colon and pancreatic cancers
WO2006126188A2 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Cxcr4 antagonists for wound healing and re-epithelialization
EP1929073A4 (en) 2005-09-27 2010-03-10 Amunix Inc PROTEIN MEDICAMENT AND ITS USE
EP1973576B1 (en) 2005-11-28 2019-05-15 Genmab A/S Recombinant monovalent antibodies and methods for production thereof
AU2007293169A1 (en) * 2006-02-02 2008-03-13 Allergan, Inc. Compositions and methods for the treatment of ophthalmic disease
ES2625798T3 (es) * 2006-10-02 2017-07-20 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Anticuerpos humanos que se unen a CXCR4 y usos de los mismos
US8440199B2 (en) * 2007-12-12 2013-05-14 Imperial Innovations Limited Methods for mobilizing mesenchymal stem cells in a patient
EP2172485A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-07 Pierre Fabre Medicament Novel anti CXCR4 antibodies and their use for the treatment of cancer
EA021636B1 (ru) 2009-11-04 2015-07-30 ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. Трансформанты talaromyces
EP2371863A1 (en) * 2010-03-30 2011-10-05 Pierre Fabre Médicament Humanized anti CXCR4 antibodies for the treatment of cancer
EP2569337A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 Rinat Neuroscience Corp. Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
WO2012059882A2 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Rinat Neuroscience Corporation Engineered polypeptide conjugates and methods for making thereof using transglutaminase
US20140120555A1 (en) * 2011-06-20 2014-05-01 Pierre Fabre Medicament Anti-cxcr4 antibody with effector functions and its use for the treatment of cancer
US8828401B2 (en) 2011-11-17 2014-09-09 Pfizer Inc. Cytotoxic peptides and antibody drug conjugates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015015401A9 (en) 2016-03-10
US20200102394A1 (en) 2020-04-02
KR20170140424A (ko) 2017-12-20
CN113683695A (zh) 2021-11-23
ZA201706241B (en) 2021-08-25
JP2016526904A (ja) 2016-09-08
KR102048718B1 (ko) 2019-11-26
US20180002428A1 (en) 2018-01-04
US10421815B2 (en) 2019-09-24
KR101809072B1 (ko) 2017-12-14
CN106211774A (zh) 2016-12-07
RU2675516C2 (ru) 2018-12-19
EP3027653A2 (en) 2016-06-08
MX371455B (es) 2020-01-28
PE20211093A1 (es) 2021-06-14
MX2016001485A (es) 2016-06-02
AU2017268595A2 (en) 2018-01-18
IL243900B (en) 2021-10-31
PH12016500215A1 (en) 2016-04-25
MY190252A (en) 2022-04-08
AU2017268595B2 (en) 2019-08-22
WO2015015401A3 (en) 2015-05-14
ZA201600246B (en) 2021-08-25
BR112016002008B1 (pt) 2021-06-22
KR20180118246A (ko) 2018-10-30
US10927178B2 (en) 2021-02-23
SG11201600171SA (en) 2016-02-26
US20150037328A1 (en) 2015-02-05
US9708405B2 (en) 2017-07-18
JP6506280B2 (ja) 2019-05-08
KR20160030586A (ko) 2016-03-18
EP4050033A1 (en) 2022-08-31
AU2017268595A1 (en) 2017-12-21
PE20160671A1 (es) 2016-07-09
TWI671317B (zh) 2019-09-11
AU2014298040A1 (en) 2016-02-04
CA2919790A1 (en) 2015-02-05
CN106211774B (zh) 2020-11-06
RU2016103157A (ru) 2017-09-07
TW201516057A (zh) 2015-05-01
AR097102A1 (es) 2016-02-17
US20190092867A1 (en) 2019-03-28
US10144781B2 (en) 2018-12-04
TW201734047A (zh) 2017-10-01
BR112016002008A2 (pt) 2017-08-29
TWI623551B (zh) 2018-05-11
CA2919790C (en) 2018-06-19
IL243900A0 (en) 2016-04-21
JP2019141059A (ja) 2019-08-29
WO2015015401A2 (en) 2015-02-05
AU2014298040B2 (en) 2018-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516370515B1 (ar) أجسام مضادة ضد cxcr4 ومتقارنات جسم مضاد- عقار
CN107074962B (zh) 针对her2表位的单克隆抗体及其使用方法
AU2011255870B2 (en) Anti-human TROP-2 antibody having antitumor activity in vivo
EP4039706A1 (en) Cldn18.2-targeting antibody, preparation method therefor, and use thereof
SA517390140B1 (ar) أجسام مضادة علاجية واستخدامتها
AU2014298040A9 (en) Anti-CXCR4 antibodies and antibody-drug conjugates
US20210380680A1 (en) Anti-claudin antibodies and uses thereof
SA516371109B1 (ar) 1a أجسام مضادة خاصة لمركب ترابطي يشبه عامل تنكرز ورم وتركيباتها واستخدامها
CN109311997A (zh) 抗axl拮抗抗体
RU2795455C2 (ru) Антитело против tie-2 и его применение
BR122016023010A2 (pt) anticorpos anti-cxcr4 e conjugados anticorpo-fármaco, uso e métodos para produzir os mesmos, composição farmacêutica, polinucleotídeo isolado, vetor e célula hospedeira isolada
NZ624989B2 (en) Antigen binding protein and its use as addressing product for the treatment cancer