SA516370515B1 - أجسام مضادة ضد cxcr4 ومتقارنات جسم مضاد- عقار - Google Patents
أجسام مضادة ضد cxcr4 ومتقارنات جسم مضاد- عقار Download PDFInfo
- Publication number
- SA516370515B1 SA516370515B1 SA516370515A SA516370515A SA516370515B1 SA 516370515 B1 SA516370515 B1 SA 516370515B1 SA 516370515 A SA516370515 A SA 516370515A SA 516370515 A SA516370515 A SA 516370515A SA 516370515 B1 SA516370515 B1 SA 516370515B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- antibody
- arrangement
- definition
- region
- antibodies
- Prior art date
Links
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 title abstract description 80
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 title abstract description 73
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 94
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 41
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 356
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 249
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 246
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 246
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 218
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 61
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 61
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 60
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 41
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 28
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 26
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 19
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 17
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 17
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 17
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 5
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 5
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 2
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims 5
- 101150058514 PTGES gene Proteins 0.000 claims 4
- 102100033076 Prostaglandin E synthase Human genes 0.000 claims 4
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 3
- 241001093575 Alma Species 0.000 claims 2
- 241000219498 Alnus glutinosa Species 0.000 claims 2
- NOQGZXFMHARMLW-UHFFFAOYSA-N Daminozide Chemical compound CN(C)NC(=O)CCC(O)=O NOQGZXFMHARMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 claims 2
- XUNKPNYCNUKOAU-VXJRNSOOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]a Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUNKPNYCNUKOAU-VXJRNSOOSA-N 0.000 claims 1
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 claims 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001233887 Ania Species 0.000 claims 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 claims 1
- 241000272875 Ardeidae Species 0.000 claims 1
- 102100030907 Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Human genes 0.000 claims 1
- 235000009581 Balanites aegyptiaca Nutrition 0.000 claims 1
- 241000479656 Bessa Species 0.000 claims 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 claims 1
- 241000269420 Bufonidae Species 0.000 claims 1
- 101000690445 Caenorhabditis elegans Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator homolog Proteins 0.000 claims 1
- 101100070661 Caenorhabditis elegans hint-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101000793115 Homo sapiens Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Proteins 0.000 claims 1
- 101000609947 Homo sapiens Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Proteins 0.000 claims 1
- 101000653420 Homo sapiens Trans-2,3-enoyl-CoA reductase-like Proteins 0.000 claims 1
- 241000575946 Ione Species 0.000 claims 1
- 241001580017 Jana Species 0.000 claims 1
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 claims 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- 101100033673 Mus musculus Ren1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 claims 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 claims 1
- 241000084978 Rena Species 0.000 claims 1
- 102100039177 Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Human genes 0.000 claims 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims 1
- JXVIIQLNUPXOII-UHFFFAOYSA-N Siduron Chemical compound CC1CCCCC1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 JXVIIQLNUPXOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims 1
- 102100038123 Teneurin-4 Human genes 0.000 claims 1
- 101710122302 Teneurin-4 Proteins 0.000 claims 1
- PNRAZZZISDRWMV-UHFFFAOYSA-N Terbucarb Chemical compound CNC(=O)OC1=C(C(C)(C)C)C=C(C)C=C1C(C)(C)C PNRAZZZISDRWMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100030763 Trans-2,3-enoyl-CoA reductase-like Human genes 0.000 claims 1
- IXUZXIMQZIMPSQ-ZBRNBAAYSA-N [(4s)-4-amino-4-carboxybutyl]azanium;(2s)-2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC[NH3+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O IXUZXIMQZIMPSQ-ZBRNBAAYSA-N 0.000 claims 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 claims 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 claims 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 claims 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 claims 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940082150 encore Drugs 0.000 claims 1
- 238000012053 enzymatic serum creatinine assay Methods 0.000 claims 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 claims 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 claims 1
- 229920001977 poly(N,N-diethylacrylamides) Polymers 0.000 claims 1
- 102220047090 rs6152 Human genes 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- 238000000772 tip-enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 201
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 66
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 44
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 19
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 abstract description 11
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 abstract description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 abstract description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 abstract description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 141
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 128
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 111
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 103
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 101
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 91
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 91
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 90
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 75
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 74
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 73
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 70
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 62
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 59
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 51
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 46
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 44
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 41
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 40
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 40
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 37
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 35
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 35
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 34
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 33
- 230000006870 function Effects 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 28
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 27
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 27
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 27
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 26
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 25
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 23
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 20
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 20
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 17
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- -1 methyl phosphonates Chemical class 0.000 description 17
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 17
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 17
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 16
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 15
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 15
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 15
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 15
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 14
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 14
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 14
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 14
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 14
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 14
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 13
- 102000053523 human CXCR4 Human genes 0.000 description 13
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 13
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 13
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 12
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000000306 component Substances 0.000 description 12
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 12
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 11
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 11
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 11
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 11
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 11
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 11
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 10
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 10
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 10
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 10
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 10
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 9
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 9
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 9
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 8
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 8
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 8
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 8
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 8
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 8
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 7
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 7
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 7
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 6
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 6
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 6
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 6
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 6
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 5
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 5
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 5
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 5
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 5
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 4
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 4
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710082513 C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 3
- 102000012000 CXCR4 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010061299 CXCR4 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100020997 Fractalkine Human genes 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 3
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 3
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 3
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 3
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 3
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 3
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 3
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- KQODQNJLJQHFQV-UHFFFAOYSA-N (-)-hemiasterlin Natural products C1=CC=C2C(C(C)(C)C(C(=O)NC(C(=O)N(C)C(C=C(C)C(O)=O)C(C)C)C(C)(C)C)NC)=CN(C)C2=C1 KQODQNJLJQHFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 2
- KQODQNJLJQHFQV-MKWZWQCGSA-N (e,4s)-4-[[(2s)-3,3-dimethyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)-3-(1-methylindol-3-yl)butanoyl]amino]butanoyl]-methylamino]-2,5-dimethylhex-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)(C)[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N(C)[C@H](\C=C(/C)C(O)=O)C(C)C)C(C)(C)C)NC)=CN(C)C2=C1 KQODQNJLJQHFQV-MKWZWQCGSA-N 0.000 description 2
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N BAPTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1OCCOC1=CC=CC=C1N(CC(O)=O)CC(O)=O FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 101100479039 Caenorhabditis elegans aars-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 description 2
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 2
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 2
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017414 Precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 101150107869 Sarg gene Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 101000930762 Sulfolobus acidocaldarius (strain ATCC 33909 / DSM 639 / JCM 8929 / NBRC 15157 / NCIMB 11770) Signal recognition particle receptor FtsY Proteins 0.000 description 2
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N alvespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 2
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone phosphate Chemical compound OCC(=O)COP(O)(O)=O GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical class CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010057806 hemiasterlin Proteins 0.000 description 2
- 229930187626 hemiasterlin Natural products 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 108010010621 modeccin Proteins 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229950007318 ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 231100001258 radiotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-13-[2-[[4-[(2e)-2-[1-[4-(4-amino-4-oxobutoxy)phenyl]ethylidene]hydrazinyl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]disulfanyl]ethylidene]-9-hydroxy-12-(m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](N(CC)C(C)=O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSC(C)(C)CC(=O)N\N=C(/C)C=3C=CC(OCCCC(N)=O)=CC=3)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000012409 standard PCR amplification Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 2
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 1
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N (2s)-5-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1CC[C@@H](C(O)=O)N1 KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N 0.000 description 1
- AMNAZJFEONUVTD-QJHHURCWSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4,5-dihydroxy-3-[[(2r)-3-hydroxy-2-[[2-(methylamino)acetyl]amino]propanoyl]amino]oxane-2-carboxamide Chemical compound O1[C@H](C(N)=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)CNC)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 AMNAZJFEONUVTD-QJHHURCWSA-N 0.000 description 1
- DLKUYSQUHXBYPB-NSSHGSRYSA-N (2s,4r)-4-[[2-[(1r,3r)-1-acetyloxy-4-methyl-3-[3-methylbutanoyloxymethyl-[(2s,3s)-3-methyl-2-[[(2r)-1-methylpiperidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]pentyl]-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-2-methyl-5-(4-methylphenyl)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N(COC(=O)CC(C)C)[C@H](C[C@@H](OC(C)=O)C=1SC=C(N=1)C(=O)N[C@H](C[C@H](C)C(O)=O)CC=1C=CC(C)=CC=1)C(C)C)C(=O)[C@H]1CCCCN1C DLKUYSQUHXBYPB-NSSHGSRYSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazonane Chemical compound C1CNCCNCCN1 ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCOSEZGCLGPUSL-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-trichloroprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=O BCOSEZGCLGPUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfonylbenzoyl]-2-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C(N(C)NC=2)=O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical class [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108050005711 C Chemokine Proteins 0.000 description 1
- 102000017483 C chemokine Human genes 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100032528 C-type lectin domain family 11 member A Human genes 0.000 description 1
- 101710167766 C-type lectin domain family 11 member A Proteins 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229960005532 CC-1065 Drugs 0.000 description 1
- 108700020517 CHOP-B protocol Proteins 0.000 description 1
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 description 1
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 241001091551 Clio Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 description 1
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 1
- 241000271532 Crotalus Species 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- 102100034560 Cytosol aminopeptidase Human genes 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 208000001154 Dermoid Cyst Diseases 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVARJHZBXHUSO-UHFFFAOYSA-N Duocarmycin A Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3CC4CC44C5=C(C(C=C43)=O)NC(C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 AZVARJHZBXHUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIZSMXNFUBCGCU-UHFFFAOYSA-N Duocarmycin C1 Natural products COC(=O)C1(C)NC2=C(C3CC(Cl)CN(C(=O)c4cc5cc(OC)c(OC)c(OC)c5[nH]4)C3=CC2=O)C1=O FIZSMXNFUBCGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKODMLPZIYVYIR-UHFFFAOYSA-N Duocarmycin C2 Natural products COC(=O)C1(C)NC2=C(C3C(CCl)CN(C(=O)c4cc5cc(OC)c(OC)c(OC)c5[nH]4)C3=CC2=O)C1=O WKODMLPZIYVYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000895912 Elizabethkingia meningoseptica Endo-beta-N-acetylglucosaminidase F2 Proteins 0.000 description 1
- 102000006402 Endocrine-Gland-Derived Vascular Endothelial Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010044063 Endocrine-Gland-Derived Vascular Endothelial Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 101001039702 Escherichia coli (strain K12) Methyl-accepting chemotaxis protein I Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010558 Gene Alterations Effects 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000009127 Glutaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010073324 Glutaminase Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical group O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- FEACDOXQOYCHKU-UHFFFAOYSA-N Gougerotin Natural products CNCC(=O)NC1=NC(=O)N(C=C1)C2OC(C(O)C(NC(=O)C(N)CO)C2O)C(=O)N FEACDOXQOYCHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000924389 Homo sapiens Cytosol aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 101000854520 Homo sapiens Fractalkine Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000804764 Homo sapiens Lymphotactin Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000604054 Homo sapiens Neuroplastin Proteins 0.000 description 1
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 238000012450 HuMAb Mouse Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000235649 Kluyveromyces Species 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 125000002068 L-phenylalanino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000751119 Mila <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 102100038434 Neuroplastin Human genes 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700034306 PROMACE-CytaBOM protocol Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241000237988 Patellidae Species 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100038551 Peptide-N(4)-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase Human genes 0.000 description 1
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 1
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-STQMWFEESA-N Phe-Lys Chemical group NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021161 Plasma cell disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000362 Polyethylene-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 241000710942 Ross River virus Species 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 101000895926 Streptomyces plicatus Endo-beta-N-acetylglucosaminidase H Proteins 0.000 description 1
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 101710123661 Venom allergen 5 Proteins 0.000 description 1
- 240000001866 Vernicia fordii Species 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- SDOUORKJIJYJNW-QHOUZYGJSA-N [(2s,3s,4e,6s,7r,10r)-7,10-dihydroxy-2-[(2e,4e,6s)-7-[(2r,3r)-3-[(2r,3s)-3-hydroxypentan-2-yl]oxiran-2-yl]-6-methylhepta-2,4-dien-2-yl]-3,7-dimethyl-12-oxo-1-oxacyclododec-4-en-6-yl] acetate Chemical compound CC[C@H](O)[C@@H](C)[C@H]1O[C@@H]1C[C@H](C)\C=C\C=C(/C)[C@@H]1[C@@H](C)/C=C/[C@H](OC(C)=O)[C@](C)(O)CC[C@@H](O)CC(=O)O1 SDOUORKJIJYJNW-QHOUZYGJSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 101150010487 are gene Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N azocan-1-yl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCCCCCC2)=C1 WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 108050003126 conotoxin Proteins 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000009402 cross-breeding Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229930191339 dianthin Natural products 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229960005519 duocarmycin A Drugs 0.000 description 1
- 229960005512 duocarmycin C1 Drugs 0.000 description 1
- 229960005511 duocarmycin C2 Drugs 0.000 description 1
- 229960005518 duocarmycin D Drugs 0.000 description 1
- OXYZQOYSQSPFMI-UHFFFAOYSA-N duocarmycin D Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C=C(CO)C=4C5=C(C(=CC=43)O)NC(C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 OXYZQOYSQSPFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000005357 flat glass Substances 0.000 description 1
- 238000009459 flexible packaging Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000002515 guano Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229940096329 human immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012966 insertion method Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 101150011498 lad gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002671 lyxoses Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 1
- 229950002676 menogaril Drugs 0.000 description 1
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N methyl (1R,4R,12S)-4-methyl-3,7-dioxo-10-(5,6,7-trimethoxy-1H-indole-2-carbonyl)-5,10-diazatetracyclo[7.4.0.01,12.02,6]trideca-2(6),8-diene-4-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)N[C@@](C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N 0.000 description 1
- ILRQRCTVPANBBE-GWQKEKGPSA-N methyl (2R,8S)-8-chloro-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-6-(5,6,7-trimethoxy-1H-indole-2-carbonyl)-3,7,8,9-tetrahydropyrrolo[3,2-f]quinoline-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@]1(C)Nc2c(C1=O)c1C[C@H](Cl)CN(C(=O)c3cc4cc(OC)c(OC)c(OC)c4[nH]3)c1cc2O ILRQRCTVPANBBE-GWQKEKGPSA-N 0.000 description 1
- OXYZQOYSQSPFMI-AREMUKBSSA-N methyl (2r)-4-hydroxy-8-(hydroxymethyl)-2-methyl-1-oxo-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C=C(CO)C=4C5=C(C(=CC=43)O)N[C@@](C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 OXYZQOYSQSPFMI-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- BOGFADYROAVVTF-MZHQLVBMSA-N methyl (2r,8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C[C@@H](CCl)C=4C5=C(C(=CC=43)O)N[C@@](C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 BOGFADYROAVVTF-MZHQLVBMSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002500 microbody Anatomy 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 1
- 108010059074 monomethylauristatin F Proteins 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 230000005257 nucleotidylation Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 229950003600 ombrabulin Drugs 0.000 description 1
- IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N ombrabulin Chemical compound C1=C(NC(=O)[C@@H](N)CO)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020668 oropharyngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N p-hydroxy-phenacyl alcohol Natural products OCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 108040002068 peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002818 protein evolution Methods 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BOGFADYROAVVTF-UHFFFAOYSA-N pyrindamycin A Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3CC(CCl)C=4C5=C(C(=CC=43)O)NC(C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 BOGFADYROAVVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRQRCTVPANBBE-UHFFFAOYSA-N pyrindamycin B Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3CC(Cl)CC=4C5=C(C(=CC=43)O)NC(C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 ILRQRCTVPANBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930002341 quinoline alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229940102127 rubidium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 150000003341 sedoheptuloses Chemical class 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N spiromesifen Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C(O1)=O)=C(OC(=O)CC(C)(C)C)C11CCCC1 GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 description 1
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 description 1
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229930184737 tubulysin Natural products 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 108010057559 voclosporin Proteins 0.000 description 1
- 150000003742 xyloses Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6847—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a hormone or a hormone-releasing or -inhibiting factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
- A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7158—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for chemokines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2330/00—Production
- C12N2330/50—Biochemical production, i.e. in a transformed host cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
- C12N2510/02—Cells for production
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2800/00—Nucleic acids vectors
- C12N2800/10—Plasmid DNA
- C12N2800/106—Plasmid DNA for vertebrates
- C12N2800/107—Plasmid DNA for vertebrates for mammalian
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
Abstract
يوفر الاختراع الحالي أجسام مضادة وجزيئات ذات صلة ترتبط مع مستقبل chemokine 4 (chemokine receptor 4) (CXCR4). يوفر الاختراع إضافيا متقارنات جسم مضاد- عقار تشمل الأجسام المضادة هذه، أجسام مضادة تشفر الأحماض النووية، وطرق الحصول على الأجسام المضادة تلك. يتعلق الاختراع إضافيا بطرق علاجية لاستخدام الأجسام المضادة هذه ومتقارنات جسم مضاد- عقار ضد CXCR4 لمعالجة اضطراب تصاحبه وظيفة أو إظهار CXCR4 (على سبيل المثال، سرطان)، مثل سرطان القولون، RCC، المريء، المعدة، الرأس والرقبة، الرئة، المبيض، البنكرياس أو سرطانات دموية. شكل 1.
Description
أجسام مضادة ضد CXCR4 ومتقارنات جسم مضاد - عقار ANTI-CXCR4 ANTIBODIES AND ANTIBODY-DRUG CONJUGATES الوصف الكامل خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بأجسام مضادة وجزبئات ذات da ترتبط مع مستقبل chemokine (chemokine receptor 4) 4 (0)4). يتعلق الاختراع أيضا بجزيئات تشمل؛ أو بطريقة بديلة تتكون من؛ أجسام مضادة ALS الطول؛ شدف جسم مضاد أو أشكال متباينة من ذلك. يتعلق الاختراع الحالي إضافيا بترتيبات الحمض الأميني والحمض النووي التي تشفر الأجسام المضادة تلك. يتعلق الاختراع الحالي أيضا بمتقارنات جسم مضاد (على سبيل المثال؛ متقارنات جسم مضاد- عقار) تشمل الأجسام المضادة ضد 06084؛ تركيبات تشمل الأجسام المضادة ضد «CXCR4 وطرق استخدام الأجسام المضادة ضد «CXCR4 ومتقارناتها لعلاج حالات يصاحبها إظهار 0084 Je) سبيل المثال» سرطان). يشتمل الاختراع إضافيا استخدام الأجسام المضادة 0 المذكورة؛ شدفة ارتباط مولد مضاد منهاء أو متقارنات جسم مضاد- عقار وعمليات مقابلة؛ للكشف عن وتشخيص اضطرابات باثولوجية يصاحبها إظهار 076084. في جوانب dime تكون الاضطرابات عبارة عن اضطرابات مكونة للأورام يصاحبها إظهار 0084 زائد بالنسبة إلى الباثولوجيا الطبيعية أو أي باثولوجيا أخرى متعلقة بإظهار 00184 المفرط. في جوانب أخرى؛ تكون الاضطرابات هي اضطابات التهابية ومناعية؛ اضطرابات حساسية؛ عدوى (عدوى HIV 5 (فيروس نقص المناعة (Al «(human immunodeficiency virus) od) اضطرابات مناعة ذاتية (على سبيل المثال؛ التهاب المفاصل الروماتويدي)؛ اضطرابات التهاب النسيج الليفي (على سبيل المثال» النسيج الرئوي)؛ واضطرابات قلبية وعائية. في النهاية يشتمل الاختراع على منتجات و/أو تركيبات أو مجموعات تشمل على الأقل الجسم المضاد هذا أو متقارن الجسم المضاد -
العقار هذا sul بهذه الاضطرابات أو تشخيصها أو مراقبة علاجها. إن Chemokines هي ببتيدات (peptides) مفرزة صغيرة تتحكم في هجرة CLS الدم البيضاء تجاه مستوى متدرج للمركب الترابطي؛ المعروف كمستوى chemokine متدرج؛ خاصة
أثناء التفاعلات المناعية (12:121-127 et al., 2000, Immunity, عا[0ا0ا7). تصنف إلى أربعة فئات طبقا لموقع متخلفات Cys عند الأطراف WN تتكون الفئة CXC من chemokines مع زوج من Cys منفصل بواسطة متخلف فردي . الأعضاء الأكثر بروزا من هذه الفئة هم interleukin-8 CXCLS) ,11-8)» عامل مشتق سدوي 1 «(SDF-I, CXCL12) (stromal derived factor-1) بروتين- 10 قابل للحث )10 (IP-10, CXCLIO) (inducible protein- مع «gamma- interferon عامل صفيحة دموية- 4 «(PF-4, CXCLA4) (platelet factor-4) بروتين-2 ينشط الخلية العدلة (NAP-2, CXCL7) (neutrophil activating protein-2) ونشاط مثير لنمو الميلانوما CXCLD) (melanoma growth stimulating activity) 0165. يكون للفئة CC من chemokines _اثنين من Cys المتجاورة عند الأطراف N وتتضمن بروتين- 1 التهابي لبلعم lo, CCL3; MIP- 1jSa, CCLA4) (macrophage inflammatory protein- 1) 0 -0117)»؛ منظمة عند تنشيط 7 طبيعية ظاهرة ومفرزة (RANTES, CCLS) بروتين- 1 جاذب كيميائي أحادي الخلية .(MCP-I, CCL2) (monocyte chemoattractant protein-1) الفئة CX3C من chemokines تحتوي على اثنين من Cys المنفصلة بواسطة ثلاثة متخلفات عند الأطراف N وتتمثل بواسطة .(CX3CL1) fractalkine/neurotactin تحتوي chemokines الفئة C على Cys فردي عند 5 الأطراف 18 وتتمثل بواسطة cial (CLI) lymphotacti/ATAC/SCM في مجموعات مستقبلات da Chemokine لانتقائية ارتباطهم مع .chemokines على سبيل المثال» CXCR4 تريط CXCR5 5 SDF-I تريط chemokine 1 جاذب لخلية 3 )1 (B cell-attracting chemokine (BCA) تفاعل SDF-15 CXCR4 بينيا يلعب دورا هاما في أطوار عديدة من تكون الورم؛
متضمنة نمو الورم؛ استفحاله؛ تولد الأوعية؛ والانبثاثات. إن 6054 هو مستقبل مقترن مع بروتين 6 (GPCR) (G protein coupled receptor) عبر الغشاء سباعي ((1993) 465 :12 Rimland et al.
Mol. ¢Herzog et al.
DNA Cell Biol. Jsall lall ¢Pharmacol. 40: 869 (1991) رقم 03014153 el lll رقم 02061087( يحدث العديد من العمليات البيولوجية الهامة طبيا بواسطة مسارات تنبيغ فردية تتضمن بروتينات 6 ((1991) ,351:353-354 (Lefkowitz, Nature, المستقبلات المقترنة مع 5 بروتين 6 (GPCRs) هي بروتينات غشاء متكاملة تحتوي على 7 مجالات سيطرة عبر الغشاء (TMs) (transmembrane domains) مفترضة. تصدر هذه البروتينات بصورة غير مباشرة إشارات
إلى داخل الخلية من خلال تنشيط بروتينات 6 المثلوثة المغايرة التي بدورها تقوم بتنشيط بروتينات مستجيب متنوعة؛ منتجة في النهاية استجابة فسيولوجية. يلعب CXCR4 دورا في تشكل الأجنة؛ التوازن البدني والالتهاب. علاوة على هذاء اتضح أن 06084 يعمل كمستقبل مساعد للمواد المعزولة 1117-1 التي تنمي ليمفاويات (Feng, Y.et T al.
Science 272:872 (1996)) 5 يلعب CXCR4 دور متعدد النمط الظاهر في سرطان آأدمي. يزداد تنظيم إظهاره في أنواع أورام متعددة؛ تتضمن سرطانات الثدي؛ الرئة؛ القولون؛ البنكرياس؛ المخ؛ البروستاتاء anal بالإضافة إلى سرطانات متعلقة بتكوين الدم. تقترح بعض تقارير الأدبيات أن 5017-1 قد يعمل خلال CXCR4 كعامل نمو و/أو عامل للبقاء على قيد الحياة لبعض الأورام. يظهر 06084 على شبيه خلية جذعية أو مجموعات فرعية بادئة للورم للعديد من الأورام؛ 0 وقد يتسبب بصورة غير مباشرة في قدرة تلك الخلايا على كبح معاودة وانبثاثات السرطانات. بصورة (ddl) يظهر CXCR4 على خلايا طليعية بطانية «(EPCs) (endothelial precursor cells) ويكون نشاطه مطلوب لدمج EPCs في الأوعية الوظيفية أثناء تولد الأوعية الدموية. قد يسهم هذا بدرجة كبيرة في تكوين الأوعية والبقاء على قيد الحياة بالنسبة للأورام. إرسال إشارة 07084 يمكن أن يؤدي أيضا إلى حث cytokines السابقة لتولد الأوعية (على سبيل المثال (VEGF بالإضافة إلى dintegrins جزيئات التصاق وإنزيمات تحلل نسيج بيني قد تتسبب بصورة غير مباشرة في الغزو بواسطة خلايا الورم. علاوة على هذاء يتم الكشف عن إظهار CXCR4 على خلايا ليمفاوية وأرومات ليمفاوية لارتشاح ورم؛ بالإضافة إلى بلاعم تصاحب الورم. تتجه هذه الخلايا إلى كبح إدراك مناعي وهجوم على الورم؛ وتجدد البيئة الميكرونية للورم لحث نمو الورم والانبثاثات. أدوار 06084 المتعددة في نمو الورم؛ والانبثاثات؛ وإظهاره العريض في العديد من أنواع 0 الورم الشائعة؛ تجعل هذه المستقبل هدف جذاب للتدخل العلاجي باستخدام عوامل تثبيطية. بينما الببتيد ومتبطات الجزيء الصغير لأجل CXCR4 وأجسام مضادة ضد CXCR يتم تحديدهم أو إدراجهم في المجال الطبي؛ فإن فائدتهم تكون محدودة بخصائص الحركية الدوائية والسمية. قد يكون عامل؛ Jie جسم مضاد أو متقارن جسم مضاد- lie انتقائي؛ له عمر نصف طويل؛ فعالية محسنة وهيئة أمان عبارة عن عامل مرغوب للاستخدام في معالجة سرطانات. على الرغم من وجود عوامل متنوعة تحت تطوير CXCR4 المستهدف؛ هناك حاجة لعوامل علاجية إضافية تستهدف 076084 (مثلا أجسام مضادة أو متقارنات جسم مضاد- عقار)
لها فعالية محسنة وهيئة أمان؛ والتي تكون مناسبة للاستخدام في مرضى آدميين. الأجسام المضادة ومتقارنات جسم مضاد- عقار من الاختراع الحالي تكون أجسام مضادة ضد CXCR4 نافعة Ladle تحتوي على عدد من الخصائص المرغوية fie خفض تكون الورم؛ نمو الورم؛ Agi الأوعية؛ وانبثاثات. إضافيا؛ تقوم أجسام مضادة ومتقارنات جسم مضاد- عقار من الاختراع الحالي بحث استماتة خلايا الورم. الوصف العام للاختراع يوفر الاختراع الحالي أجسام مضادة معزولة؛ شدف ارتباط مولد مضاد ومشتقات من ذلك ومتقارنات جسم مضاد - عقار ترتبط مع مستقبلات ((CXCR4) 4 chemokine يتضمن الاختراع ترتيبات الحمض الأميني من السلسلة الثقيلة والخفيفة المتغيرة من الأجسام المضادة وترتيبات 0 الحمض النووي المقابلة الخاصة بها. في أحد الجوانب» يتضمن الاختراع الحالي مناطق تحديد تكميلية (complementary (CDR) determining regions) للأجسام المضادة للحصول على alia ارتباط تشمل واحدة أو أكثر من مناطق «CDR أو مناطق مشتقة من «CDR تحتفظ بقدرة ارتباط CXCR4 من الجزيء الأصلي الذي ينتج منه 001. في جانب آخرء يوفر الاختراع متقارن جسم مضاد- عقار يشمل الأجسام المضادة ضد CXCR4 مبينة هنا. في جانب آخرء؛ يشتمل الاختراع على استخدام جسم مضاد ضد aad «CXCRA ارتباط Age مضاد من ذلك؛ ومتقارنات جسم مضاد- عقار وعمليات مقابلة؛ ASH عن وتشخيص اضطرابات يصاحبها إظهار لوظيفة 06084. في أحد الجوانب»؛ تكون الاضطرابات عبارة عن 0 اضطرابات سرطان يصاحبها إظهار زائد لأجل 0084 بالنسبة إلى الباثولوجيا الطبيعية أو أي باثولوجيا أخرى متعلقة بإظهار 00184 المفرط. في جانب AT يشتمل الاختراع على منتجات و/أو تركيبات أو مجموعات تشمل على الأقل هذا الجسم المضادء شدفة ارتباط مولد المضاد أو متقارنات جسم مضاد- عقار للتنبؤ بسرطانات معينة أو تشخيصها أو مراقبة علاجها. في أحد الجوانب»؛ يوفر الاختراع جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد من
cell يرتبطون مع مستقبل (CXCR4) 4 chemokine وبشملون: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة (VH) تشمل )1( VH CDRI تنتقى من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 107؛ 113« 114« 108ء 109ء 115ء 116 117 121 و122؛ )2( VH CDR2 تنتقى من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 162 128« 110 111 118 119 154 123< 158ء 124ء 159ء 125ء 160ء 126ء 161ء 127ء 163ء 164 165 166 167 168« 155« 129< 156< و130؛ و» )3( 0183© 711 تنتقى من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 112 و120؛ و/أو؛ (ب) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة (VL) تشمل (1) VL 21 تنتقى من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 144 131 135 138( 141« 142ء 143ء 146ء 147ء 148 149 150« و151؛ )2( VL CDR2 تنتقى _ من 0 المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 145 132 136 و152؛ و(3) VL CDR3
تنتقى من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 139« 133 137 140 و153. في جانب آخرء يوفر الاختراع جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط Age مضاد من ذلك؛ يرتبطون مع مستقبل (CXCR4) 4 chemokine وبشملون: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة (VH) تشمل مناطق تحديد تكميلية تنتقى من المجموعة المتكونة من )1( VH CDR1 تشمل الترتيب 5 المذكور مسبقا مثل تعريفات الترتيب أرقام: 7 113 108.114 109 115 116 17ل 1 أو 122؛ )2( VH CDR2 تشمل الترتيب المذكور مسبقا مثل تعريفات الترتيب أرقام: 162؛ 8+ 110« 111« 118« 119< 54اء 123 158« 124 1539 125ء 160 126 161 7+ 163 164 165 166 167 168 155 129 156 أو 0؛ 5« )3( VH CDR3 تشمل الترتيب المذكور مسبقا Jie تعريفات الترتيب أرقام: 112 أو 4120 و/أو؛ (ب) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة (VL) تشمل مناطق تحديد تكميلية تنتقى من المجموعة المتكونة من VL ©0181 (1) تشمل الترتيب المذكور مسبقا Jie تعريفات الترتيب أرقام: 144 131( 135؛ 8+ 141 142« 143 146 147 148 149 150 أو ¢151 )2( VL CDR2 تشمل الترتيب المذكور مسبقا مثل تعريفات الترتيب أرقام: ¢145 132« 136 أو ¢152 و(3) VL 3 تشمل الترتيب المذكور مسبقا مثل تعريفات الترتيب أرقام: 139 133 137 140؛ أو
5 1533. في جانب AT يوفر الاختراع جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط Age مضاد من ذلك؛
يرتبطون مع مستقبل (CXCR4) 4 chemokine وبشملون: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة (VL) تشمل )1( 0081 VL تشمل الترتيب XiSXoXsSLENSXuXsRKNYLXs حيث Xi هو 1 أو Xo ¢K هو 5 أو X3¢A هو NW أو Xu ¢Q هو 11 أو ؛ Xs هو 7 أو 5؛ و/أو Xo هو (A آ» لا» أو 14 (تعريف الترتيب رقم: 151)؛ )2( 0082 VL تشمل الترتيب 178581765 Cus #5 هو 6 أو 8 (تعريف الترتيب رقم: 152)؛ و(3) 00183 VL تشمل الترتيب KQSFXILRT حيث Xp هو N أو (تعريف الترتيب رقم: 153)؛ و/أو (ب) منطقة متغير لسلسلة ثقيلة (VH) تشمل (1) VH CDRI تشمل الترتيب المذكور مسبقا كتعريفات الترتيب أرقام: 107 108 109 3+ أو 114؛ )2( VH CDR2 تشمل الترتيب المذكور مسبقا كتعريف الترتيب رقم: 157 و(3) VH CDR3 تشمل الترتيب المذكور مسبقا كتعريف الترتيب رقم: 112. في أحد الجوانب»؛ يوفر الاختراع جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك؛ يرتبطون مع 060184 وبشملون: ترتيب منطقة متغير لسلسلة ثقيلة (VH) يشمل: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTESDY YMSW VRQAPGKGLEW VX FIR HKXoNX3X4TXsEYSTX6X7XsGRFTISRDXoSKNX 10LYLQMNSLX 11 Xn EDTAVYY CAX13DLPGFAYWGQGTLVTVSS 5 (تعريف الترتيب رقم: 106( حيث Xi هو 6 أو 5؛ دكا هو 7 أو X3%A فر FG عل (TV بل أو ¢I ب فو Xs ¢Y SJE فو X7¢S JW 98 Xe R ol T فر Xs ¢V iD هو TK أو ؛ Xo هو D أو €N 600ل هو 7 أو 45 X11 هو ا أو K 762 هو ¢T JA و/أو 03 هو K أو . في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك؛ 0 يرتبطون مع مستقبل Hi (CXCR4) 4 chemokine من المجموعة المتكونة من: 0 منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة (VH) لها 0011 711 من تعريف الترتيب رقم: 107 113 أو 114؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 162 أو 128 CDR3 711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة (VL) لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ب) منطقة VH لها VHCDRI 5 من تعريف الترتيب رقم: 115« ¢116 117« 121 أو 122؛ 0082 711 من تعريف الترتيب رقم: 118 أو 119 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 120 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 135؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 136 و0013 VL
من تعريف الترتيب رقم: 137؛ (ج) منطقة VH لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 108« 109 113 أو 114؛ CDR2 711 من تعريف الترتيب رقم: 110 أو 111 وق3عص VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 71.0011 من تعريف الترتيب رقم: 131؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 133؛ (د) منطقة VH 5 لها CDR1 711 من تعريف الترتيب رقم: 07 108« 109 113 أر ¢114 VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 154 أو 123 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: ¢138 VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و VL 3 من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ه) منطقة VH لها 17110011 من تعريف الترتيب tad) 7+ 108 109 113 أو 114؛ CDR2 711 من تعريف الترتيب رقم: 157 5 CDR3 711 من 0 تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 151؛ VL .153 من تعريف الترتيب رقم: VL من تعريف الترتيب رقم: 152 و0013 CDR2 في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك من VH CDRI لها (VH) ينتقون من المجموعة المتكونة من: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة من تعريف الترتيب رقم: 162 و0013 1711 من تعريف VH CDR2 تعريف الترتيب رقم: 107؛ tad) من تعريف الترتيب VL CDRI لها (VL) التترتيب رقم: 112 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة 5 من تعريف الترتيب رقم: 139؛ VL من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 VL CDR2 ؛ 4 من تعريف الترتيب رقم: 115؛ 0012 711 من تعريف الترتيب VH 00181 لها VH (ب) منطقة لها 71,0011 من تعريف VL من تعريف الترتيب رقم: 120 ومنطقة VH CDR3 5 118 رقم: من تعريف الترتيب VL من تعريف الترتيب رقم: 136 و0013 VL 00162 الترتيب رقم: 135؛ من VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH ©0181 لها VH رقم: 137؛ (ج) منطقة 0
VL لها VL من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VH تعريف الترتيب رقم: 110 و0©0183
VL CDR3 5 132 من تعريف الترتيب رقم: VL 0012 من تعريف الترتيب رقم: 131؛ CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH 0011 لها VH من تعريف الترتيب رقم: 133؛ (د) منطقة من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VH CDR3 5 154 من تعريف الترتيب رقم: VH CDR2 132 من تعريف الترتيب رقم: VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL 0081 لها VL 5 من تعريف VH 0011 لها VH ,آ7 من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ه) منطقة CDR3
الترتيب رقم: 107؛ 0012 VH من تعريف الترتيب رقم: 157 و0013 711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: 151؛ 0082 VL من تعريف
الترتيب رقم: 152 9 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 153. في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك ينتقون من المجموعة المتكونة من: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة (VH) لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 1711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة (VL) لها 0011 VL من تعريف الترتيب ta) VL CDR2 ¢138 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ب) منطقة VH لها 00181 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0012 711 من تعريف الترتيب 0 رقم: 158 و0083 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ج) منطقة 711 لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 158 و00183 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 150؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 5 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (د) منطقة VH لها VH CDR1 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 158 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 141؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 VL CDR3 5 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ه) منطقة VH لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 158 VH CDR3 من تعريف الترتيب tad) 0 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145 و0053 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (و) منطقة VH لها 0011 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 1711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 147؛ 0082 VL من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ز) منطقة VH لها VH 5 0081© من تعريف الترتيب رقم: 107؛ CDR2 711 من تعريف الترتيب رقم: 159 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 71.0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL
CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ح) منطقة
1 لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 160 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم:
VL CDR2 ¢138 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛
5 (ط) منطقة VH لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 161 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب
رقم: 140؛ (ي) منطقة VH لها 00181 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 162 و0©0183 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL
CDRI 0 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ك) منطقة VH لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 163 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة
132 من تعريف الترتيب رقم: VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR1 لها VL لها 00181 711 من تعريف الترتيب VH منطقة (J) من تعريف الترتيب رقم: 140؛ VL و0013
5 رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 164 و0013 VH من تعريف الترتيب tad) 2 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0012 VL من تعريف الترتيب
رقم: 132 و0083 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (م) منطقة VH لها VH CDR1 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 165 و0013 1711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0082 VL من
0 تعريف الترتيب رقم: 132 و0083 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (س) منطقة VH لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 166 5 VH CDR3
من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 71.0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: ¢140 (ع) منطقة
1 لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 167
VHCDR3 3 5 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 71,0011 من تعريف الترتيب tad) VL CDR2 ¢138 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛
(ف) منطقة VH لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0012 711 من تعريف الترتيب رقم: 168 و0013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0083 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ص) منطقة VH لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 168 و0013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ,71 لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 5 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ق) منطقة VH لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 163 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 144؛ 0012 VL من تعريف الترتيب رقم: 145 VLCDR3y 0 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ر) منطقة VH لها 7110011 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 158 VH CDR3 من تعريف الترتيب tad) 2 ومنطقة VIL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145 و0083 VL من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ش) منطقة VH لها VH CDR1 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 162 و0013 1711 من تعريف 5 الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 ,71 من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145 5 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: ¢139 (ت) منطقة VH لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 163 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 71.0011 من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145 و0083 VL من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ض) 0 منطقة VH لها 00181 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: VH CDR3; 162 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ,71 لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145 و0083 VL من تعريف الترتيب
رقم: 140. في جوانب محددة؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد die على: منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة (VH) تشمل ثلاثة CDRs مذكورة كتعريفات الترتيب أرقام: 107 162 و112. في بعض الجوانب؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد die على: منطقة
متغيرة لسلسلة خفيفة (VL) تشمل ثلاثة CDRs مذكورة كتعريفات الترتيب أرقام: 144 145 و139. في بعض الجوانب؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد die على: منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة (VH) تشمل ثلاثة CDRs مذكورة كتعريفات الترتيب أرقام: 107 162 و112؛ ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة (VL) تشمل ثلاثة CDRs مذكورة كتعريفات الترتيب أرقام: 144< 1395145
في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد die على: منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة (VH) تشمل VH CDR2 «VH CDR1 و0083 VH من منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 33. في جوانب أخرى؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه على: منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة (VL) تشمل VL CDR2 «(VL CDR1 و0083 VL من 0 منطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 73. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو شُدفة ارتباط مولد مضاد منه على: منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة (VH) تشمل VH «VH CDR1 CDR2 و0083 VH من منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 33؛ ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة VL CDR3 5 VL CDR2 «VL CDR1 Jedi (VL) من منطقة .آ7 من تعريف الترتيب tad) 73. في بعض جوانب الاختراع؛ ينتقى الجسم المضاد المعزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد die 5 .من المجموعة المتكونة من: (أ) جسم مضاد أو شدفة ارتباط alge مضاد منه يشملان منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 73؛ (ب) جسم مضاد أو شُدفة ارتباط alge مضاد منه يشملان منطقة 711 من تعريف الترتيب رقم: 13 ومنطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 15؛ (ج) جسم مضاد أو شدفة ارتباط alge مضاد منه يشملان منطقة 711 من تعريف الترتيب رقم: 5 ومنطقة VI من تعريف الترتيب رقم: 7؛ (د) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد die يشملان منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 21 ومنطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 47؛ و(ه) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشملان منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 106 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من
تعريف الترتيب رقم: 132؛ و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 139. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد المعزول أو شدفة مولد مضاد من ذلك 5 على منطقة متغيرة لسلسلة ALE لها ترتيب حمض أميني يتماثئل بنسبة 795 على الأقل مع تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها ترتيب حمض أميني يتماثل بنسبة 795 على
الأقل مع تعريف الترتيب رقم: 73. في جوانب محدد من الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو Aad ارتباط مولد مضاد منه على: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة (VH) من تعريف الترتيب رقم: 33؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة (VL) من تعريف الترتيب رقم: 73.
في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة (VH) منتجة بواسطة ناقل الإظهار مع ATCC Accession No.
PTA- 3. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد die على منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة (VL) منتجة بواسطة ناقل الإظهار مع ATCC Accession No. 14-4ط.
في بعض جوانب الاختراع؛ ينتقى الجسم المضاد المعزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه من المجموعة المتكونة من: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة (VH) لها VH CDR1 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة (VL) لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0012 VL من تعريف الترتيب رقم: 5 132 و0083 ,71 من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ب) منطقة VH لها 0011 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 00182 VH من تعريف الترتيب رقم: 158 و0083 711 من Caged الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0012 VL من تعريف الترتيب رقم: 132 و00183 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (a) منطقة VH لها 00181 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ CDR2 711 من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 VH من 0 تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 150؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (د) منطقة 1 لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 1711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب tay 1 ؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ 5 (ه) منطقة VH لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 71,0011 من تعريف
الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 VL من تعريف الترتيب
رقم: 140؛ (و) منطقة VH لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 158 و00183 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 147؛ 0012 VL من تعريف الترتيب رقم: 132 5 VL CDR3
من تعريف الترتيب رقم: ¢140 (ز) منطقة VH لها 0011 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 159 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة
132 من تعريف الترتيب رقم: VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL 0011 لها VL من تعريف الترتيب VH 00181 لها VH من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ح) منطقة VL CDR3
رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 160 و6013 VH من تعريف الترتيب tad)
0 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0083 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ط) منطقة VH لها VH CDR1 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 161 و0013 1711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0082 VL من تعريف الترتيب رقم: 132 5 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ي) منطقة 711 لها 711
5 0081© من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 162 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 71.0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ك) منطقة
163 من تعريف الترتيب رقم: VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 711 CDRI لها VH لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم: VL من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VH CDR3
0 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0083 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (J) منطقة VH لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب
رقم: 164 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0083 VL من تعريف الترتيب
رقم: 140؛ (م) منطقة VH لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0082 VH من
5 تعريف الترتيب رقم: 165 و0083 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 5 VL CDR3
من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ن) منطقة VH لها 0011 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 166 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة
132 من تعريف الترتيب رقم: VL 00182 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL 0081 لها VL من تعريف VH ©0181 لها VH من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (س) منطقة VL و03©
الترتيب رقم: 107؛ 6012 1711 من تعريف الترتيب رقم: 167 و0013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ع) منطقة VH لها 0011 VH
من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 168 و0013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL
0 0082© من تعريف الترتيب رقم: 132 و6003 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ف) منطقة 1 لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 168 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم:
VL CDR2 ¢138 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛
(ص) منطقة VH لها VH CDRI من Caps الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف
5 الترتيب رقم: 163 VH CDR35 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ق) منطقة VH لها 00181 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0012 VH
من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145 5 VL CDR3
0 من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ر) منطقة VH لها 6011 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 162 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة
145 من تعريف الترتيب رقم: VL 0012 من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL 00181 لها VL من تعريف VH ©0181 لها VH من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ش) منطقة VL و03© من تعريف الترتيب VH من تعريف الترتيب رقم: 163 و0013 VH CDR2 الترتيب رقم: 107؛
5 رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ت) منطقة 711 لها 711
CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 162 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 71.0011 من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140. في بعض جوانب الاختراع؛ يبين هنا جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ell 5 يرتبط مع (CXCR4 يتنافس للارتباط مع CXCR4 مع و/أو يرتبط مع نفس الإبيتوب (epitope) من CXCR4 كجسم alas أو شُدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد المعزول أو شدفة ارتباط alge المضاد من ذلك على منطقة VH لها 7110011 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 00182 VH من تعريف الترتيب رقم: 162 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من 0 تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 139. في بعض جوانب الاختراع يكون الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد المضاد من ذلك هو جسم مضاد مكتسب للسمة الآدمية؛ خميري؛ مطعم مع «CDR أو آدمي تخليقي. في جوانب أخرى من الاختراع؛ لا يكون الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد المضاد منه كلبيا أو سنوريا. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد المضاد منه على ملحق محتوي على acyl mile glutamine معالج هندسيا عند موقع محدد. في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر متقارنات عقار- جسم مضاد ضد 076084. المتقارن عقار- جسم مضاد من الاختراع يكون عامة من الصيغة: (80-27-1-0؛ حيث: Ab هو جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك يرتبط مع مستقبل {CXC4) 4 chemokine 17 هو 0 ملحق محتوي على acyl mile glutamine يمكن تضمنه اختياريا؛ ,1 هو وصلة؛ و0 هو عقار. في جوانب محددة؛ ينتقى متقارن عقار الجسم المضاد من الاختراع من المجموعة المتكونة من: (أ) جسم مضاد أو شدفة ارتباط alge مضاد من ذلك يشمل منطقة VH تشمل CDRs من تعريفات الترتيب أرقام: 107 162 و112 ومنطقة VL تشمل CDRs من تعريفات الترتيب أرقام: 144( 145 و139؛ (ب) جسم مضاد أو شُدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك يشمل منطقة VH 5 تشمل CDRs من تعريفات الترتيب أرقام: 115« 118 و120 ومنطقة VL تشمل CDRs من تعريفات الترتيب أرقام: 135( 136 و137؛ (ج) جسم مضاد أو شدفة ارتباط alge مضاد من ذلك
يشمل منطقة VH تشمل CDRs من تعريفات الترتيب أرقام: 107 110 و112 ومنطقة VL CDRs Jad من تعريفات الترتيب أرقام: 131 132 و133؛ (د) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك يشمل منطقة VH تشمل CDRs من تعربفات الترتيب أرقام: 107 154 و112 ومنطقة VL تشمل CDRs من تعريفات الترتيب أرقام: 138 132 و139؛ (ه) جسم مضاد أو شدفة ارتباط alge مضاد من ذلك يشمل منطقة VH تشمل CDRs من تعريفات الترتيب أرقام: 107« 157 و112 ومنطقة VL تشمل CDRs من تعريفات الترتيب أرقام: 151 152 و153؛ (و) جسم مضاد أو شُدفة ارتباط alge مضاد من ذلك يشمل منطقة 711 من تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة VIL من تعريف الترتيب رقم: 73؛ (ز) جسم مضاد أو شدفة ارتباط Age مضاد من ذلك يشمل منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 13 ومنطقة VL من تعريف الترتيب 0 رقم: 15؛ (ح) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك يشمل منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 5 ومنطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 7؛ و(ط) جسم مضاد أو شدفة ارتباط Age مضاد من ذلك يشمل منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 21 ومنطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 47. في بعض متقارنات عقار- جسم مضاد من الاختراع؛ يكون Ab هو جسم مضاد مكتسب 5 لللسمة الآدمية؛ خميري؛ مطعم مع (CDR أو تخليقي أو شدفة ارتباط alge مضاد من ذلك. في بعض متقارنات عقار- جسم مضاد من الاختراع؛ ينتقى 1 من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 71ل 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 172 173 102 103 و1.0آ. في بعض متقارنات عقار- جسم مضاد من الاختراع؛ ينتقى ,1 من المجموعة المتكونة من: acetyl-lysine-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl (AcLys-VC-PABC), amino 0 PEG6-propionyl, maleimidocapronic-valine-citruline-p-aminobenzyloxycarbonyl (vc), maleimidocaproyl (mc). في بعض متقارنات عقار- جسم مضاد من الاختراع؛ ينتفى (1 من المجموعة المتكونة من عامل سام DAD عامل معدل للمناعة؛ عامل peal بروتين (Ade بوليمر حيوي؛ .oligonucleotide s 5 قد يحضر أي متقارن جسم مضاد- عقار من الاختراع مع عقار يكون عامل سام للخلايا. قد يكون العامل السام للخلايا هو «combretastain «camptothecin <auristatin «anthracycline
— 8 1 — ¢geldanamycin <enediyne «duocarmycin «¢dolastatin دايمر «indolino-benzodiazepine 40d vinca «taxane «pyrrolobenzodiazepine aly «puromycin ¢maytansine قلوية؛ متبلط ¢<hemiasterlin صتتماكمعتام؟»؛ علنامصعتومام؛ calicheamicin yg قد يحضر أي متقارن جسم مضاد- عقار من الاختراع مع عقار يكون Lauristatin في أحد الجوانب؛ قد يكون auristatin 5 هو: (2-methylalanyl-N-[(3R.,4S,5S)-3-methoxy-1-{(25)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2- 0101 methyl-3-ox0-3-{[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]Jamino } propyl] pyrrolidin-1- yl}-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide), MMAD (Monomethyl Auristatin D or monomethyl dolastatin 10 and 8261 (2-Methylalanyl-N-[(3R,4S,55)-1- {(25)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino }-1-methoxy-2-methyl-3- 10 oxopropyl]pyrrolidin-1-yl}-3-methoxy-5-methyl- 1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L- valinamide). في جوانب محددة؛ ينتقى متقارن الجسم المضاد- العقار من الاختراع من المجموعة المتكونة من: 0 ه6و11-طم (تعريف الترتيب رقم: 91)- (acetyl-lysine-valine-citrulline-p- taminobenzyloxycarbonyl (AcLys-VC-PABC))-0101 5 (ب) Ab-LLQGA (تعريف الترتيب رقم: 91)- 1112 -(70-0480١-وباعذ)؛ )=( كتبكددئ7 20-11-0707 (تعريف الترتيب رقم: ¢(AcLys-VC-PABC)-0101 —(102 (د) Ab-LLQX1X2X3X4Xs (تعريف الترتيب رقم: 102)- ¢(AcLys-VC-PABC)-MMAD (ه) Ab-GGLLQGA (تعريف الترتيب رقم: 92)- (AcLys- ¢VC-PABC)-0101 (و) Ab-GGLLQGA (تعريف الترتيب رقم: 92)- (AcLys-VC-PABC)- .MMAD 0 في بعض جوانب الاختراع؛» يشتمل متقارن عقار- جسم مضاد 6084© على أي من الأجسام المضادة أو شدف ارتباط مولد مضاد من ذلك؛ مبين هنا. في جانب محدد من الاختراع؛ يشتمل متقارن الجسم المضاد- العقار من الاختراع على أي جسم مضاد حيث يشتمل الجسم المضاد على منطقة VH تشمل CDRs من تعريفات الترتيب أرقام: 107 162 و112 ومنطقة VL 5 تشمل CDRs من class الترتيب أرقام: 144( 145 و139. تتوافر إضافيا تركيبات دوائية تشمل جسم مضاد (CXCR4 شدفة ارتباط alge مضاد من ذلك؛ أو متقارن عقار- جسم مضاد؛ مبين هنا ومادة حاملة مقبولة دوائيا. في بعض جوانب الاختراع؛ يتوافر عديد نيكلوتيد (polynucleotide) معزول يشمل ترتيب نيكلوتيد يشفر أي من الأجسام المضادة ضد CXCR4 أو شدف ارتباط مولد مضاد من ذلك؛
مبينين هنا في بعض الجوانب؛ تتوافر خلايا عائل تنتج تخليقيا الجسم المضاد أو شدفة ارتباط alias Age منه؛ مبينين هنا. في جوانب أخرى تتوافر طرق لعلاج اضطراب تصاحبه وظيفة 6084© أو إظهار CXCR4 في كائن تشمل إعطاء الكائن كمية فعالة من التركيبة الدوائية من الاختراع الحالي. في جوانب محددة من الاختراع؛ يكون الاضطراب هو سرطان. في جوانب أخرى تتوافر طرق لخفض انبثاثات WDA سرطان تظهر 076084 في كائن؛ تشمل إعطاء الكائن المحتاج لهذا كمية فعالة من التركيبة الدوائية المبينة هنا. في جوانب أخرى تتوافر طرق تحث تراجع الورم في كائن له ورم يظهر «CXCRE تشمل إعطاء الكائن المحتاج إلى ذلك كمية فعالة من التركيبة الدوائية؛ المبينة هنا. سوف يتم إدراك هذه الجوانب وجوانب أخرى من الاختراع بمراجعة الطلب ككل. شرح مختصر للرسومات شكل 1 يوضح اصطفاف المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة h3G10 (1711). شكل 2 يوضح اصطفاف المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة 13010 (171). شكل 1)3( يوضح التفاعلية العابرة لأجل Ab h3G10.1.91.A58B ضد CXCR4 آدمي مع CXCR4 5 سينومولجس بواسطة مقياس خلوي للتدفق في سلسلة تخفيف (0.007- 267 نانوجزيئي جرامي) على HPB-ALL (سرطان دم بخلية T آدمية) وخلايا CHO منقول إليها حامل الجين من العائل مع 0604 سينومولجس. شكل 3(ب) يوضح التفاعلية العابرة لأجل Ab h3G10.1.91.A58B ضد CXCR4 آدمي مع 06084 سينومولجس بواسطة مقياس خلوي للتدفق في سلسلة تخفيف (0.007- 267 wast 0 جرامي) على ¢NHL) Raji لمفومة غير Hodgkin أدمية) HSC-Fy (خط خلية T لسينومولجس). شكل 4 يوضح نشاطات CDC(D-F)s ADCC(A-C) لأجسام مضادة ضد CXCR4 آدمي على خطوط خلية آدمية تظهر 04084. شكل 4ل) يوضح نشاطات ADCC لأجسام مضادة 12811 6B6 و3610 ضد CXCR4 5 آدمي على خلايا -(NHL) Ramos
شكل 4(ب) يوضح نشاط ADCC مقارنة مع أجسام مضادة m3G10- 5 m3G10-hIgG1 4 ضد CXCR4 على خلايا MOLT-4 (سرطان دم ورمي ليمفاوي حاد لخلية 1). شكل 4(ج) يوضح نشاطات ADCC لأجسام مضادة لفأر (M3G10-) ومكتسبة للسمة (h3G10-) dx! ضد CXCR4 آدمي على MOLT-4 WA (سرطان دم ورمي ليمفاوي da 5 لخلية 1). شكل 4(د) يوضح نشاطات CDC لأجسام مضادة 12811 686 و3610 ضد CXCR4 آدمي على (NHL) Ramos Wa شكل 4(ه) يوضح نشاط CDC مقارنة مع أجسام مضادة 01ع003010-018 5 m3G10- 4 ضد CXCR4 على خلايا .(NHL) Daudi 10 شكل 4(و) يوضح نشاطات CDC لأجسام مضادة (M3G10-) LW ومكتسبة للسمة الأدمية (h3G10-) ضد CXCR4 آدمي على خلايا .(NHL) Daudi شكل 5 يوضح تثبيط تدفق الكالسيوم بواسطة الأجسام المضادة 3010 636 و11م12 ضد CXCR4 آدمي. شكل 1)6( يوضح أن الأجسام المضادة 3010؛ 636 و12811 ضد 06084 آدمي تكون قادرة على حث موت الخلية في خلايا Ramos بأسلوب يعتمد على الجرعة. شكل 6(ب) يوضح أن قدرة الجسم المضاد 3610 ضد 06084 الآدمي لحث موت الخلية يعتمد على التكافؤ الثنائي. شكل 7 يوضح أن لأجسام المضادة 6B6 ¢3G10 و12811 ضد 6084© آدمي تثبط نمو الورم في نموذج لمفومة غير (Ramos) (NHL) Hodgkin مقارنة مع الجسم المضاد لمقارن النوع 0 المتمائل. شكل 8ل) يوضح أن الأجسام المضادة 3G10 636 و12811 ضد 06084 آدمي لها تأثير كبير مقارنة مع الجسم المضاد المقارن للنوع المتمائل على حمل الورم لحيوانات مزدرعة جهازيا مع Raji-LUC WA شكل 8(ب) يوضح أن المعالجة مع الأجسام المضادة 3G10 686 و12811 ضد CXCR4 5 آدمي لها نشاط تثبيط نمو ورم (tumor growth inhibition) (161) كبير وقابل للمقارنة بالنسبة لجسم مضاد مقارن من نوع متماثل في هذا النموذج.
شكل 8(ج) هو منحنى للبقاء على قيد الحياة يوضح تأثير كبير للأجسام المضادة 3010؛ 12A115 6B6 ضد CXCR4 آدمي مقارنة مع جسم مضاد مقارن poll المتماثل في بقاء الحيوانات المزدرعة مع Liles Raji-LUC WA على قيد الحياة.
شكل 1)9( يوضح CXCR4 Ab 686 ili على حمل الورم في نموذج سرطان دم نخاعي
(AML) (acute myelogenous leukemia) als 5 (0ل0174-11-1.1). يوضح تصوير وميض حيوي تمثيلي لأجل 5 حيوانات/ مجموعة المعالجة من اليوم 20 إلى اليوم 41.
شكل 9(ب) يوضح تأثير كبير لجسم مضاد 66 ضد 076084 مقارنة مع الجسم المضاد المقارن للنوع المتماثل في بقاء لحيوانات المزدرعة مع خلايا MV4-11-LUC AML جهازيا على قيد الحياة.
10 شكل 9(ج) يوضح انخفاض كبير لحمل ورم AML آدمي في دم طرفي (Peripheral (PB) Blood) لحيوانات dallas مع جسم مضاد 6B6 ضد CXCR4 مقارنة مع حيوانات معالجة مع مقارن نوع متماثل عند اليوم 35 من الدراسة.
شكل 10() يوضح تصوير luciferase فئران مصابين بأورام دم سرطانية ليمفاوية مزمنة جهازية معالجة مع جسم مضاد 3610 .CXCR4
15 شكل 10(ب) هو منحنى للبقاء على قيد الحياة يوضح تأثير كبير للجسم المضاد 3010 ضد CXCR4 آدمي مقارنة مع الجسم المضاد المقارن للنوع المتماثل في بقاء الحيوانات المزدرعة جهازيا مع خلايا دم سرطانية ليمفاوية مزمنة.
شكل 11 يوضح الأجسام المضاد ضد 076084 آدمي مكتسبة للسمة الآدمية تثبط بدرجة كبيرة نمو الورم في نموذج لمفومة غير (Ramos) (NHL) Hodgkin مقارنة مع الجسم المضاد
0 لالمقارن النوع المتماثل.
شكل 12() يوضح CXCR4 Ab h3G10.1.91.A58B ili على حمل الورم في نموذج ورم نخاعي متعدد (MM) (multiple myeloma) (0)0ا.0111-2-1). يوضح تصوير وميض حيوي تمثيلي لأجل 5 حيوانات/ مجموعة المعالجة من اليوم 8 إلى اليوم 30.
شكل 12(ب) يوضح قياس مقدار الوميض الحيوي (نشاط (Luciferase في نموذج ورم
elas 5 متعدد جهازي في فأر (MM) معالج مع جسم مضاد h3G10.1.91.AS8B ضد CXCR4 آدمي ؛ مقارنة مع حيوانات dallas مع جسم مضاد مقارن من نوع .Melphalan y Jilaic
شكل 12(ج) هو متحنى للبقاء على قيد الحياة يوضح تأثير كبير للجسم المضاد 8 ضد CXCR4 _آدمي_مقارنة_ مع الجسم المضاد _المقارن للنوع المتمائل و Melphalan في فتثران مزدرع فيها :OPM-2-Luc MM Dla شكل 13)( تأثير مضاد للورم هام لأجل 6B6- 5 CXCR4 ADCs 3G10-TG6-ve0101 TG6-vc0101 5 في نموذج ورم Ramos (1111. شكل 13(ب) يوضح تأثير مضاد للورم هام لأجل 3010-1066-0101 CXCR4 ADC في نموذج ورم (T-ALL) HPB-ALL الوصف التفصيلي: يوفر الاختراع المبين هنا أجسام مضادة ومتقارنات جسم مضاد (على سبيل (Jal 0 متقارنات جسم مضاد- عقار) يرتبط مع 084*© Je) سبيل المثال» CXCR4 آدمي). يوفر الاختراع أيضا عديد نيكلوتيدات يشفر الأجسام المضادة هذه؛ تركيبات تشملهاء وطرق صنعها واستخدامها. في جوانب معينة؛ تشتق الأجسام المضادة لهذا الكشف من ترتيبات خط جرثومة بسلسلة ثقيلة وخفيفة محددة و/أو Jedi سمات بنائية محددة Jie مناطق CDR تشمل ترتيبات حمض أميني محددة. يوفر هذا الكشف أجسام مضادة معزولة؛ طرق لصنعهاء شدفة ارتباط مولد مضاد gi متقارنات جسم مضاد- عقار وجزيئات ثنائية الخصوصية تشملها وتركيبات دوائية (legis شُدفة ارتباط alge مضاد منهاء متقارنات جسم مضاد- عقار أو جزيئات ثنائية الخصوصية من هذا الكشف. يتعلق هذا الكشف Load بطرق استخدام الأجسام المضادة؛ مثلا لاكتشاف «CXCR4 لتعديل نشاط CXCR4 و/أو لعلاج خلايا تظهر CXCR4 للتحطم (على سبيل المثال» ©8060 «CDC توكسين (toxin) في اضطرابات تصاحبها وظيفة أو إظهار CXCR4 0 مثل السرطان. يوفر الاختراع Lad طرق لمعالجة وقائية و/أو dade لاضطراب تصاحبه وظيفة أو CXCR4 lek) في كائن؛ Jie السرطان (على سبيل المثال؛ سرطانات ورم صلب أو سرطانات دموية). في النهاية؛ يشتمل الاختراع على تركيبات تشمل الأجسام المضادة هذه في تقارن (على سبيل المثال؛ متقارنات جسم مضاد- عقار) أو في اتحاد مع مركبات أخرى مضادة للسرطان؛ مثلا أجسام alias توكسينات؛ مواد سامة [DAY تعمل على سكون (Wall 5 واستخدامها لمنع و/أو معالجة اضطرابات تصاحبها وظيفة أو إظهار Jie CXCR4 السرطان.
— 3 2 — التقنيات العامة إن الممارسة من الاختراع الحالى سوف تستعمل » إذا لم يشر بخلاف ذلك؛ تقنيات حيوية جزبئية تقليدية (متضمنة تقنيات تخليقية)؛ ale الأحياء الدقيقة؛ ale أحياء الخلية؛ الكيمياء الحيوية وعلم المناعة؛ وذلك فى متناول مهارة الفن. إن هذه التقنيات مشروحة بصورة تامة في الأدبيات؛ مثل:
Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989) Cold
Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in
Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cells, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.1. Freshney, ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and 10
Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-1998) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.);
Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene
Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and 11.0. Calos, eds., 1987);
Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987); PCR: The 15
Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in
Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997);
Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL
Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. 20
Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E.
Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); and, The Antibodies (M. Zanetti and J.D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995). (Chemokine (C-X-C (C-X-C (وحدة تكرار 4 Chemokine المصطلحات 'مستقبل 25 كما هو مستخدم هنا تشير إلى بروتين 6 مقترن؛ مستقبل “CXCR4” 5 "motif) receptor 4) لمجال سيطرة عبر الغشاء-- 7 مغروس في غشاء خلية. تتضمن المصطلحات أيضا chemokine و5ع02:02108. تبين ترتيبات الحمض orthologs أشكال متباينة؛ أشكال متماظة؛ أشكال متجانسة؛
NP_ 5 NM 003467 آدمي كأرقام وصول بنك الجين CXCR4 النووي وعديد الببتيد لأجل 0 003458؛ على التوالي. قد يوجد وصف إضافي لأجل 076084 آدمي في: Federsppiel, B. et al. Genomics 16(3):707-712 (1993); Herzog, H. et al. DNA Cell Biol. Jazin, E. E. et al. Regul. Pept 47(3):247-258 (1993); Nomura, H. ;)1993( 12(6):465-471 et al. Int. Immunol. 5(10):1239-1249 (1993); Loetscher, M. et al. J. Biol. Chem. Moriuchi, M. et al. J. Immunol. 159(9):4322-4329 (1997); ;)1994( 269(1):232-237 Caruz, A. et al. FEBS Lett. 426(2):271-278 (1998); Wegner, S. A. et al. J. Biol. Chem. 35 .)1998( 273(8):4754-4760
La يعرف CXCR4 في الفن على cdl على سبيل «CD 184 (LESTR «Jil مولد مضاد 184 «CD مستقبل C-X-C chemokine من الترع ¢4 «CXCR-R4 «CXCL-12 «CXCR-4 <FB22 «<D2S201E التحاي <LCR1 «LAP3 <HSY3RR ¢HMS89 ¢Fusin مستقبل مجال سيطرة عبر الغشاء سباعي مشتق من كريات الام البيضاء؛ (NPYY3R «(NPYRL (NPYR (NPY3R مستقبل (SDF-1 أو مستقبل عامل مشتق من خلية سدوية 1.
لأغراض الاختراع الحالي؛ يتضمن المصطلح od’ مضاد antigen) CXCR4 4084)' أي «CXCR4 متضمنا 06084 آدمي؛ 06084 لكائن ثديي آخر (مثلا بروتين Jl CXCR4 CXCR4 جرذء US CXCR4 ¢ 06084 سنوري أو 04084 كائن رئيس)؛ بالإضافة إلى أشكال
مختلفة لأجل CXCR4 (على سبيل المثال» (glycosylated CXCR4
المصطلحات "جسم مضاد “Ab” 5 "(antibody) كما هو مستخدم هنا تشير إلى جزيء immunoglobulin قادر على الارتباط مع هدف محدد أو موتلد مضاد «carbohydrate (Fie نيكلوتيد؛ دهن؛ عديد ببتيد؛ إلخ؛ من خلال مكان إدراك مولد مضاد واحد على الأقل؛ يقع في المنطقة المتغيرة من جزيء 0نا1010000081000. حسب الاستخدام هنا قد يشمل المصطلح "جسم "alias من أي نوع جسم مضاد؛ متضمنا بدون تحديد أجسام مضادة أحادية النسخ؛ أجسام مضادة
5 عديدة النسخ وشدف ارتباط age مضاد من أجسام مضادة سليمة تحتفظ بالقدرة على الارتباط بصفة خاصة مع مولد مضاد محدد (على سبيل المثال ((CXCR4 أجسام ثنائية الخصوصية؛ أجسام مضادة متغايرة (lll طفرات منهاء بروتينات التحام لها جسم مضاد؛ أجسام مضادة فردية السلسلة (ScFv) وفردية مجال السيطرة (مثل أجسام مضادة لجمل وسمك قرش)؛ أجسام قصوى؛ أجسام دنياء أجسام داخلية؛ 'دايابوديات” (كسور جسم مضاد ثنائي الخصوصية وثنائي التكافؤ
0 صغير) ((diabodies) 'ترايابوديات" (أجسام مضادة مثلوثية) (Triabodies) أجسام رباعية؛ v- NAR وب :فنا (انظرء على سبيل المثال) Hollinger and Hudson, 2005, Nature (Biotechnology 23(9): 1126-1136 أجسام مضادة مكتسبة للسمة الآدمية؛ أجسام مضادة خميرية وأي هيئة معدلة أخرى لجزيء immunoglobulin الذي يتضمن موقع إدراك مولد مضاد بالخصوصية المطلوية؛ متضمنة أشكال glycosylation متباينة للأجسام المضادة؛ أشكال ترتيب
5 حمض أميني متباينة؛ وأجسام مضادة معدلة تساهميا. قد تكون الأجسام المضادة فأرية؛ جرذ؛ آدمي؛ أو أي مصدر آخر (متضمنة أجسام مضادة خميرية أو مكتسبة للسمة الآدمية). في بعض جوانب الاختراع؛ يكون الجسم المضاد؛ أو شدفة ارتباط alge المضاد من ذلك للاستخدام في طرق
الاختراع خميرية؛ مكتسبة للسمة الآدمية؛ أو جسم مضاد آدمي تخليقي؛ أو شدفة ارتباط CXCR4 من ذلك. هناك خمس فئات immunoglobulins رئيسية: IgE <IgD «IgA 186 و1811 psig الكثير منها إضافيا إلى فئات فرعية (أنواع مماثلة)؛ مثل: dgGl 02ع1 dgG3 04ع1 IgA] JIgA2s 5 تسمى المناطق الثابتة للسلسلة الثقيلة المقابلة تفئات immunoglobulins المختلفة calpha «mus (gamma epsilon «delta على التوالي. بناءات الوحدة الفرعية والهيئات ثلائية الأبعاد لفئات immunoglobulins المختلفة تكون معروفة جيدا. الأجسام المضادة الأصلية أو طبيعية الوجود هي بروتينات del; glyco القسيمات المتغايرة بمقدار 150000 دالتون مكونة من اثنتين من السلاسل الخفيفة المتماثلة (1) واثنتين من 0 السلاسل الثقيلة المتماثلة (11). تتصل كل سلسلة خفيفة مع سلسلة ثقيلة بواسطة رابطة كبريتيد ثنائي (disulfide) تساهمية واحدة؛ بينما يختلف عدد توصيلات الكبريتيد الثنائي بين السلاسل الثقيلة لأنواع مماثلة immunoglobulin مختلفة. يكون لكل سلسلة ثقيلة وخفيفة جسور كبربتيد ثنائي داخل السلسلة متباعدة بمسافات منتظمة. كل سلسلة خفيفة عند نهاية واحدة لها مجال سيطرة متغير (VH) يليه عدد من مجالات السيطرة الثابتة. كل سلسلة خفيفة لها مجال سيطرة متغير عند نهاية واحدة (VL) ومجال سيطرة ثابت عند نهايته الأخرى؛ يصطف مجال السيطرة الثابت للسلسلة الخفيفة مع مجال السيطرة الثابت الأول للسلسلة Claas ALE مجال السيطرة المتغير للسلسلة الخفيفة مع مجال السيطرة المتغير للسلسلة الثقيلة. يعتقد أن متخلفات حمض أميني محددة تشكل سطح بيني بين مجالات السيطرة المتغيرة للسلسلة الثقيلة والخفيفة. المصطلح (variable) suis’ يشير إلى حقيقة اختلاف أقسام معينة لمجالات السيطرة المتغيرة بدرجة كبيرة في الترتيب بين 0 الأجسام المضادة. المصطلحات "شُدفة ارتباط مولد مضاد aud «(antigen binding fragment) ارتباط مولد مضاد "(antigen binding portion) و'قسم مولد مضاد "(antibody portion) كما هي مستخدم هنا تشير إلى واحدة أو أكثر من شدف جسم مضاد سليم تحتفظ بالقدرة على الارتباط مع مولد مضاد محدد (على سبيل ((CXCRE «JU يمكن القيام بوظائف ارتباط مولد مضاد لجسم مضاد 5 بواسطة شدف جسم مضاد سليم. أمثلة Cand ارتباط alge المضاد تتضمن ¢F(ab’), Fab’ Fab شدفة Fd تتكون من مجالات سيطرة VH و0111؛ شدفة Fy تتكون من مجالات سيطرة VH 5 VL لذراع فردي لجسم مضاد؛ شدفة جسم مضاد فردي مجال السيطرة (single domain antibody) «(Ward et al., Nature 341:544-546, 1989) (dAb) منطقة تحديد تكميلية (complementarity (CDR) determining region) معزولة؛ جسم نانو ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تتكون من مجال
سيطرة متغير فردي ومجالي سيطرة ثابتين. علاوة على هذاء على الرغم من تشفير اثئين من مجالات سيطرة شدفة VHS VL Fy بواسطة جينات منفصلة؛ يمكن ارتباطهما؛ باستخدام طرق تخليقية؛ بواسطة وصلة تخليقية تجعلهم سلسلة بروتين فردية فيها تتزاوج مناطق VH 5 VL لتشكيل جزيئات أحادية التكافؤ (معروفة كسلسلة فردية (scFv) Fy انظر على سبيل المثال» Bird etal, Lad -(Huston el al, PNAS 85: 5879-5883 (1988) «Science 242:423-426 (1988) 5 الأجسام المضادة فردية السلسلة هذه يتضمنها المصطلح "قسم ارتباط مولد مضاد" لجسم مضاد. نحصل على شُدف الجسم المضاد هذه باستخدام تقنيات تقليدية معروفة للمهرة في (ll وتفحص الشدف لتحديد فائدتها بنفس الأسلوب؛ كأجسام مضادة سليمة. المصطلح “CDR” كما هو مستخدم هنا يشير إلى منطقة في مجال السيطرة المتغير لجسم 0 مضاد تمنحه خصوصية الارتباط. هذه هي 3 CDRs على كل سلسلة ثقيلة وخفيفة لجسم مضاد. يمكن تحديد متخلفات الحمض الأميني خلال المنطقة المتغيرة التي تصنع CDRs باستخدام طرق معروفة في الفن تتضمن؛ لكن بدون تحديد Kabat (Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Sth ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C.), Chothia (Chothia et al., 1989, Nature ,)342:877-883 تراكم JS من «Chothia g Kabat تعريف ABM (الذي يكون توافق بين Chothia g Kabat وبشتق باستخدام برنامج محاكاة جسم مضاد o(Accelrys® (YY) Oxford Molecular's ABM تعريف الاتصال )262:732-745 ¢(MacCallum et al., 1996, J.
Mol.
Biol., و/أو تعريفات تهايؤية .(Makabe et al., 2008, Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166) كما هو مستخدم هناء قد يشير CDR إلى CDRs محددة بواسطة أي أسلوب معروف في الفن؛ متضمنا اتحادات من تلك الأساليب. قد تستخدم الطرق المستخدمة هنا CDRs محددة طبقا لأي من تلك الأساليب. المصطلح 'منطقة region) Fe ع0" كما هو مستخدم هنا يشير إلى منطقة طرفية C لسلسلة ثقيلة 0:ان10ع101010008. قد تكون "المنطقة "Fe منطقة Fe لترتيب أصلي أو منطقة Fc متغيرة. على الرغم من تنوع حدود منطقة Fe لسلسلة ثقيلة immunoglobulin تتحدد منطقة Fc 25 لسلسلة الثقيلة الآدمية 186 عادة بأنها متمددة من متخلف حمض أميني عند الموضع (Cys226 أو من 0230:©؛ إلى طرف carboxyl من هذا. ترقيم المتخلفات في المنطقة Fe يكون طبقا للقائمة لأوروبية كما في Kabat (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed.
Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991).
المصطلح "جسم مضاد أحادي "mAb" 5 "(monoclonal antibody) will كما هو مستخدم هنا يشير إلى جسم alias ناتج من مجموعة من الأجسام المضادة المتجانسة جوهرياء أي؛ تكون الأجسام المضادة الفردية المشتملة على مجموعة متماثلة ماعدا في الطفرات الطبيعية الوجود الممكنة التي قد توجد بكميات ثانوية. الأجسام المضادة أحادية النسخ تكون عالية الخصوصية؛ توجه ضد موقع مولد للمضاد فردي. علاوة على هذاء؛ على العكس من مستحضرات الجسم المضاد عديد النسخ؛ المتضمن نموذجيا أجسام مضادة مختلفة موجهة ضد محددا مختلفة (إبيتويات)؛ يوجه كل جسم مضاد أحادي النسخ ضد محدد فردي على Ase المضاد. صفة lal النسخ "(monoclonal) تدل على خاصية الجسم المضاد كما هو ناتج من مجموعة أجسام مضادة متجانسة جوهريا؛ ولا يجب تقييدها كإنتاج مطلوب للجسم المضاد بواسطة أية طريقة محددة. على سبيل المثال؛ الأجسام المضادة أحادية النسخ المراد استخدامها طبقا للاختراع قد يتم صنعها بواسطة طريقة الورم الهجين الموصوف أولا بواسطة ,256:495 Kohler and Milstein, Nature 5.) أو قد يتم صنعها بواسطة طرق DNA تخليقية مثل تلك الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 4816567. قد تعزل الأجسام المضادة أحادية النسخ أيضا من مكتبات عاثية ناتجة باستخدام التقنيات الموصوفة في 1990 ,348:552-554 (McCafferty et al., Nature على سبيل 5 المثال.
المصطلح "جسم مضاد معزول (isolated antibody) كما هو مستخدم هنا يشير إلى جسم مضاد خالي جوهريا من أجسام مضادة أخرى لها خصوصيات مولدة للمضاد مختلفة (على سبيل (Jal جسم مضاد معزول يريط بصفة خاصة 0760184 خالي جوهريا من أجسام مضادة تريط بصفة خاصة مولدات مضاد بخلاف L(CXCR4 قد يكون لجسم مضاد معزول قد يربط بصفة 0 خاصة «CXCR4 مع هذاء تفاعلية عابرة مع مولدات مضاد Jie «gyal جزيئات 084 من أنواع أخرى. علاوة على هذاء قد يكون جسم مضاد معزول خالي جوهريا من مادة خلوية و/أو مواد
كيميائية أخرى. المصطلحات "جسم مضاد مكتسب للسمة الآدمية "(humanized antibody) و"جسم مضاد مطعم مع grafted antibody) CDR -0018)' كما هو مستخدم هنا تشير إلى أشكال أجسام مضادة 5 غير (Ae) dad] سبيل (JU فأرية) تكون عبارة عن immunoglobulins خميرية؛ سلاسل (immunoglobulin أو دف من ذلك (مثل «Fab «Fy "د F(ab), أو ترتيبات فرعية لارتباط مولد مضاد أخرى للأجسام المضادة) التي تحتوي على ترتيب أدنى مشتقة من immunoglobulin غير آدمي. بصورة مفضلة؛ تكون الأجسام المضادة المكتسبة للسمة الآدمية هي immunoglobulins أدمية (جسم مضاد متلقي) فيها تستبدل متخلفات من منطقة تحديد تكميلية
(CDR) للمتلقي بواسطة متخلفات من CDR لأنواع غير آدمية (جسم مضاد مانح) مثلا a li أو أرنب له الخصوصية؛ الانجذابية؛ والقدرة المرغوية.
في بعض الحالات؛ تستبدل متخلفات منطقة إطار Fv (FR) (framework region) لأجل immunoglobulin الآدمي بواسطة متخلفات غير آدمية مقابلة. علاوة على هذاء قد يشتمل الجسم المضاد المكتسب للسمة الآدمية على متخلفات لا توجد في الجسم المضاد المتلقي ولا في CDR الوافدة أو ترتيبات GUY) لكنها توجد لتطوير وتحسين أداء الجسم المضاد. بصفة عامة؛ سوف يشتمل الجسم المضاد المكتسب للسمة الآدمية جوهريا على كل منء واحد على الأقل؛ اثنين نموذجيا من مجالات السيطرة المتغيرة؛ التي فيها يقابل كل أو جوهريا كل مناطق CDR تلك المناطق لأجل immunoglobulin غير != ويكون كل أو جوهريا كل مناطق FR هي تلك 0 تترتيب immunoglobulin توافقي. أيضا سوف يشتمل الجسم المضاد المكتسب للسمة الآدمية بصورة Mie على قسم على الأقل من منطقة immunoglobulin ثابتة أو مجال سيطرة immunoglobulin ثابت (Fe) نموذجيا ذلك لأجل immunoglobulin آدمي . تفضل أجسام مضادة لها مناطق Fo معدلة كما هو موصوف في الطلب الدولي رقم 99/58572. أشكال أخرى لأجسام مضادة مكتسبة السمة الآدمية لها CDR واحدة أو أكثر «CDR 13 «CDR 2 «CDR L1) «CDR H2 «CDR H1 5 أو 113 (CDR التي تتبدل بالنسبة للجسم المضاد الأصلي؛ التي تسمى
واحدة أو أكثر من CDRs "مشتقة من” واحدة أو أكثر من CDRs من الجسم المضاد الأصلي.
يجرى إكساب السمة الآدمية بصورة أساسية باتباع طريقة Winter وشركائه: (Jones et al.
Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al.
Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al.
Science 239:1534-1536 (1988)), 0 باستبدال ترتيبات CDR أو CDRs قارض أو قارض طفرية للترتيبات المقابلة لجسم مضاد آدمي. أنظر أيضا براءات الاختراع الأمريكية أرقام 5225539؛ 5585089؛ 5693761؛ 5693762؛ 5 المدمجة هنا كمرجع. في بعض الحالات؛ تستبدل المتخلفات خلال مناطق الإطار لواحدة أو SST من المناطق المتغيرة لأجل immunoglobulin الآدمي بواسطة متخلفات غير Leal مقابلة hil) على سبيل المثال» براءات الاختراع الأمريكية أرقام 5585089؛ 5693761؛ 5 5693762؛ و6180370). علاوة على هذاء قد تشتمل الأجسام المضادة المكتسبة للسمة الآدمية على متخلفات لا توجد في الجسم المضاد المتلقي أو في الجسم المضاد المانح. تجرى تلك التعديلات لتطوير أداء الجسم المضاد إضافيا de) سبيل المثال» للحصول على انجذابية مرغوية). بصفة dale سوف يشتمل الجسم المضاد المكتسب للسمة الأدمية Wings على مل من
— 9 2 — مجال سيطرة متغير واحد على الأقل؛ ونموذجيا اثنين» التي فيها يقابل كل أو جوهريا كل المناطق المفرطة التغير تلك المناطق لأجل immunoglobulin غير = ويكون كل أو جوهربا كل مناطق الإطار هي تلك لترتيب immunoglobulin آدمي. أيضا سوف يشتمل الجسم المضاد المكتسب للسمة الآدمية على قسم على الأقل من منطقة immunoglobulin ثابتة (Fe) نموذجيا ذلك لأجل immunoglobulin 5 آدمي ٠ لمزيد من التفاصيل انظر: Jones et al.
Nature 331:522-525 (1986); Riechmann et al.
Nature 332:323-329 (1988); and Presta Curr.
Op.
Struct.
Biol. 2:593-596 (1992); المندمجة كمرجع. طبقا لهذاء قد تتضمن الأجسام المضادة 'المكتسبة للسمة الآدمية" هذه أجسام مضادة حيث تكون أقل جوهريا من مجال سيطرة متغير آدمي سليم تم استبداله بواسطة الترتيب 0 المقابل من أنواع غير آدمية. عملياء تكون الأجسام المضادة المكتسبة للسمة الآدمية هي أجسام مضادة آدمية فيها تستبدل بعض متخلفات CDR ومن الممكن بعض متخلفات الإطار بواسطة متخلفات من مواقع متماثلة في أجسام مضادة تخص قارض. انظرء على سبيل المثال براءات الاختراع الأمريكية أرقام 5225539؛ 5585089؛ 5693761؛ 5693762؛ 5859205. انظر Lia براءة الاختراع الأمريكية رقم 6180370« والطلب الدولي رقم 01/27160؛ حيث يتم الكشف عن أجسام مضادة مكتسبة للسمة الآدمية وتقنيات إنتاج أجسام مضادة مكتسبة للسمة الآدمية لها انجذابية محسنة لمولد مضاد محدد مسبقا .
المصطلح "جسم مضاد آدمي "(human antibody) كما هو مستخدم هنا يشير إلى جسم مضاد له ترتيب حمض أميني يقابل ذلك لجسم مضاد منتج بواسطة آدمي و/أو الذي تم صنعه باستخدام أي من تقنيات صنع أجسام مضادة آدمية معروفة للمهرة في الفن أو مبينة هنا. هذا 0 التعريف لجسم مضاد eof يتضمن أجسام مضادة تشمل عديد ببتيد لسلسلة ثقيلة آدمية واحد على الأقل أو عديد ببتيد لسلسلة خفيفة آدمى واحد على الأقل. أحد الأمثلة هو جسم مضاد يشمل عديد ببتيدات لسلسلة خفيفة فأرية وسلسلة ثقيلة آدمية. يمكن إنتاج أجسام مضادة آدمية باستخدام تقنيات متنوعة معروفة في الفن. في أحد التجسيدات؛ ينتقى الجسم المضاد الآدمي من مكتبة عاثية؛ حيث
أن مكتبة العاثية تظهر أجسام مضادة آدمية: (Vaughan et al., Nature Biotechnology, 14:309-314, (1996); Sheets et al., Proc.
Natl. 25 Acad.
Sci. (USA) 95:6157-6162, (1998); Hoogenboom and Winter, J.
Mol.
Biol., Marks et al., J.
Mol.
Biol., 222:581, (1991)). ;)1991( ,227:381 يمكن Lad صنع أجسام مضادة آدمية بإكساب السمة الآدمية لحيوانات فيها تم إدخال مواقع
immunoglobulin آدمية بصورة معدلة وراثيا مكان مواقع الداخلية المنشاًء Ole فئران تم led إخماد جينات immunoglobulin داخلية المنشاً جزئيا او بصورة كاملة. يوصف هذا الأسلوب في براءات الاختراع الأمريكية أرقام 5545807؛ 5545806؛ 5569825؛ 5625126؛ 5633425؛ و5661016. بصورة بديلة؛ قد يحضر الجسم المضاد الآدمي بتخليد خلايا ليمفاوية 3 آدمية تنتج جسم مضاد موجه ضد مولد مضاد مستهدف (مثلا LA ليمفاوية 13 قد تستعاد من شخص أو من نسخ خلية فردية لأجل cDNA أو قد تكتسب السمة الآدمية في المعمل). انظرء على سبيل المثال: ;)1985( ,77 .م Cole et al.
Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R.
Liss, Boerner et al., J.
Immunol., 147 (1):86-95, (1991); ودباءة الاختراع الأمريكية رقم 5750373 المصطلح "جسم مضاد خميري "(chimeric antibody) كما هو مستخدم هنا يشير على أجسام مضادة فيها تشتق ترتيبات المنطقة المتغيرة من نوع واحد وتشتق ترتيبات المنطقة الثابتة من نوع آخرء مثلا جسم مضاد فيه تشتق ترتيبات المنطقة المتغيرة من جسم مضاد فأر وتشتق ترتيبات المنطقة الثابتة من جسم مضاد آدمي. للتطبيقات البيطرية؛ قد تشتق مجالات السيطرة الثابتة للجسم 5 المضاد الخميري من تلك لنوع al مثلا قطة أو كلب. المصطلحات "جسم مضاد كلبي aun’ 9 "(caninized antibody) مضاد سنوري (felinized (00000ه” كما هو مستخدم هنا يشير إلى أجسام مضادة خميرية نافعة كمواد علاجية في الكلاب والسنوريات؛ على التوالي ٠ في كلتا الحالتين؛ يتحد مجال سيطرة ارتباط Age مضاد من جسم مضاد مانح نوع متغاير مع مجال سيطرة ارتباط غير مولد مضاد من نفس نوع الجسم المضاد المتلفي . المصطلحات "يرتبط بصورة مفضلة "(preferentially binds) أو 'يرتبط بصفة خاصة (specifically binds) كما هو مستخدم هنا عند الاستخدام في سياق ارتباط جسم مضاد مع هدف (على سبيل المثال؛ بروتين (CXCR4 هي مصطلحات مفهومة جيدا في الفن. تعرف جيدا في الفن Lad طرق تحديد هذا الارتباط الخاص أو المفضل. يذكر أن هناك جزيء يثبط "الارتباط الخاص" أو "الارتباط المفضل” إذا تفاعل أو اتحد بشكل متكرر أكثرء بسرعة أكثرء بفترة أكبر و/أو 5 باتجذابية أكبر مع خلية أو مادة محددة مما يقوم به مع خلايا أو مواد بديلة. 'يرتبط بصفة خاصة" أو 'يرتبط بصورة مفضلة" جسم مضاد مع هدف إذا ارتبط بانجذابية أكبرء اجتذاب؛ بسهولة «AST و/أو بفترة أكبر مما يرتبط بهم مع المواد الأخرى. على سبيل المثال؛ الجسم المضاد المرتبط بصفة
(el هو جسم مضاد يربط هذا الإبيتوب بانجذابية CXCR4 أو بصورة مفضلة مع إبيتوب dala اجتذاب؛ بسهولة أكثر؛ و/أو بفترة أكبر مما يرتبط بهم مع إبيتوبات 076084 الأخرى أو إبيتويات
غير .CXCR4 المصطلح "انجذابية ارتباط "(binding affinity) و”10ا“ كما هو مستخدم هنا يقصد به slay) 5 إلى ثابت تفكك التوازن لتفاعل جسم مضاد- مولد مضاد بيني محدد. Kp هي نسبة معدل التفكك» تسمى offrate’ Load ' أو "ها إلى معدل الاتحاد "on-rate’ of أو .“k," هكذاء Kp يساوي kal ke ويتم التعبير die كتركيز جزيئي (جزيئي جرامي). يترتب على هذا أن كلما كانت Kp أصغر كلما أصبحت انجذابية الارتباط أقوى. لذلك؛ Kp بمقدار 1 ميكروجزيئي جرامي تدل على انجذابية ارتباط ضعيفة مقارنة مع Kp بمقدار 1 نانوجزيئي جرامي. يمكن تحديد Kp af
0 للأجسام المضادة باستخدام طرق راسخة في لفن. إحدى طرق تحديد Kp لجسم مضاد تكون
باستخدام رنين بلازمون سطح؛ نموذجيا باستخدام نظام حساس حيوي (fie نظام BIACORE® المصطلح 'يتنافس (compete) كما هو مستخدم هنا بالنسبة لجسم مضاد يعني ارتباط
جسم مضاد أول مع إبيتوب بأسلوب يشبه بصورة كافية ارتباط جسم مضاد ثاني بحيث تكون نتيجة
ارتباط الجسم المضاد الأول مع إبيتوبه المتجانس تكون منخفضة بصورة يمكن اكتشافها في وجود
الجسم المضاد الثاني مقارنة مع ارتباط الجسم المضاد الأول في وجود الجسم المضاد الثاني مقارنة مع ارتباط الجسم المضاد الأول في غياب الجسم المضاد الثاني. الأجسام المضادة التي تتنافس لربط الإبيتوب مع جسم مضاد من الاختراع يشملها الاختراع الحالي. سوف يدرك الفني الماهرء اعتمادا على التعاليم المتوافرة هناء أن الأجسام المضادة المتنافسة هذه قد تكون نافعهة للطرق المبينة هنا.
المصطلح "عقار '(drug) كما هو مستخدم هنا يشير إلى مادة لها نشاط بيولوجي أو قابل للكشف. المصطلح عقار يعني تضمن عوامل سامة خلوياء عوامل علاجية؛ عوامل معدلة للمناعة؛ علامات قابلة للاكتشاف؛ عوامل تصوير؛ عقاقير أولية al) تتأيض إلى عامل نشط في الجسم الحي)» عوامل «sai هرمونات» cytokines مضادات للهرمون» interleukins ¢xanthines interferons وعقاقير سامة للخلايا. قد يكون العقار جزيئات صغيرة؛ عديد ببتيداتء
oligonucleotides 5 أو بوليمرات حيوية. قد يتقارن العقار مع جسم مضاد من الاختراع من خلال وصلة لتشكيل متقارن جسم مضاد- lie
المصطلح 'وظيفة مستجيب (effector function) كما هو مستخدم هنا يشير إلى
النشاطات الحيوية المنسوية إلى المنطقة Fo من جسم مضاد. أمثلة وظائف المستجيب لجسم
مضاد تتضمن؛ لكن بدون تحديد سمية خلوية تتسبب فيها بصورة غير مباشرة خلية بالاعتماد على
«Fe ارتباط مستقبل «(ADCC) (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) جسم مضاد
سمية خلوية بالاعتماد على مكمل (CDC) (complement dependent cytotoxicity) التبلعم؛
ارتباط «Clq وخفض تنظيم مستقبلات سطح خلية (على سبيل المثال مستقبل خلية (B cell B
(BCR treceptor) انظرء على سبيل المثال» براءة الاختراع الأوروبية رقم 6737056. بصفة
dale تتطلب وظائف المستجيب هذه منطقة Fe لتتحد مع مجال سيطرة ارتباط Ae) سبيل المثال؛
مجال سيطرة متغير لجسم مضاد) ويمكن تقييمها باستخدام اختبارات متنوعة معروفة في الفن
0 -لتقدير وظائف المستجيب هذه. قياس تمثيلي لوظيفة المستجيب يكون من خلال ارتباط Fey3 و/أو Clq
المصطلح "إبيتوب WS (epitope) هو مستخدم هنا يتضمن محدد بروتين قادر على
الارتباط مع immunoglobulin أو مستقبل خلية 7 أو بطريقة أخرى التفاعل Lin مع جزيء.
تتكون المحددات الإبيتوبية dole من مجموعات سطح نشط كيميائيا من جزيئات Jie الأحماض
5 الأمينية أو carbohydrate أو سلاسل سكر جانبية ولها عامة خصائص بنائية ثلاثية الأبعاد
خاصة؛ بالإضافة إلى خصائص dad خاصة. قد يكون الإبيتوب "خطي (0ع10ل" أو 'تهايؤي
(conformational) في إبيتوب (hs كل نقاط التفاعل البيني بين البروتين وجزيء التفاعل
البيني (مثلا جسم مضاد) توجد خطيا مع ترتيب الحمض الأميني الأولي للبروتين. في إبيتوب
تهايّي؛ توجد نقاط التفاعل البيني عبر متخلفات الحمض الأميني على البروتين المنفصلة عن
0 بعضها البعض. Hae تحديد الإبيتوب المرغوب على مولد مضاد؛ يكون من الممكن توليد أجسام
مضادة لهذا الإبيتوب؛ على سبيل (JE باستخدام التقنيات الموصوفة في الاختراع الحالي.
بطريقة بديلة؛ أثناء عملية الكشف؛ فإن توليد وتمييز الأجسام المضادة قد يوضح معلومات حوالي
الإبيتوبات المرغوية. من هذه المعلومات؛ يكون من الممكن Lad بعد فحص الأجسام المضادة
بصورة تنافسية للارتباط مع نفس الإبيتوب. أحد أساليب تحقيق هذا هو إجراء دراسات منافسة
daly 25 أجسام مضادة ترتبط تنافسيا مع بعضها البعض» أي تتنافس الأجسام المضادة للارتباط مع
الإبيتوب. توصف في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 03/48731 عملية عالية الإنتاجية من أجل
"(binning) aia الأجسام المضادة اعتمادا على تنافسهم. كما هو مستخدم la المصطلح 'تصنيف" يشير إلى طريقة لوضع الأجسام المضادة في مجموعات اعتماد على خصائص ارتباط
مولد المضاد الخاصة بهم. المصطلحات "عديد نيكلوتيد (polynucleotide) حمض نووي/ نيكلوتيد (nucleic acid د “oligonucleotide” 5 «'/nucleotide) كما هي مستخدم هنا تشير إلى أشكال بوليمرية للنيكلوتيدات بأي طول سواء deoxyribonucleotides أو eribonucleotides مماثلات «lM أو أي مادة خاضعة (Sa دمجها في سلسلة بواسطة DNA أو .RNA polymerase قد يكون ual النيكلوتيدات بناء ثلاثي LY) وقد تقوم بأية وظيفة؛ معروفة أو غير معروفة. ما يلي هو أمثلة غير محدودة لعديد النيكلوتيدات: جين أو شُدفة جين RNA «introns exons رسول (messenger RNA «mRNA) RNA) 10 تقل DNA «DNA (DNA «(ribozymes «ribosomal RNA جينومي؛ عديد نيكلوتيدات تخليقية؛ عديد نيلكوتيدات متفرعة؛ بلازميدات؛ DNA «ily معزول بأي ترتيب؛ مجسات حمض نووي؛ ومواد أولية. قد تكون عديد النيكولتيدات طبيعية الوجود؛ صناعية؛ تخليقية أو أي اتحاد من هذا. قد يشتمل عديد النيكلوتيد على نيكلوتيدات معدلة؛ Jie نيكلوتيدات methylated ومماثلاتها. إذا can قد يضعف تعديل بناء النيكلوتيد قبل أو بعد تجميع السلسلة. قد يتقطع ترتيب النيكلوتيدات بواسطة مكونات غير نيكلوتيدات. قد يعدل عديد نيكلوتيد إضافيا بعد البلمرة؛ مثلا بواسطة التقارن مع مكون معلم. تتضمن أنواع أخرى للتعديل؛ على سبيل المثال» "أغطية (caps) استبدال واحد أو أكثر من النيكلوتيدات طبيعية الوجود مع (Blas تعديلات داخل التيكلوتيد؛ على سبيل المثال؛ تلك مع التوصيلات غير المشحونة (على سبيل المثال» «carbamates <phosphoamidates «phosphotriesters «methyl phosphonates =( ومع توصيلات مشحونة (على سبيل المثال»؛ «phosphorodithioates «<phosphorothioates إلخ). تلك المحتوية على shal نصفية متدلية؛ على سبيل JE بروتينات (على سبيل المثال؛ nucleases توكسينات؛ أجسام مضادة؛ ببتيدات فردية؛ «poly-L-lysine =( تلك مع مقحمات Je) سبيل المثال» psoralen cacridine إلخ)؛ تلك المحتوية على مواد كلابية (على سبيل المثال؛ فلزات؛ فلزات نشطة boron (beled) فلزات مؤكسدة؛ إلخ)؛ تلك المحتوية على alkylators 5 تلك مع توصيلات معدلة (على سبيل المثال أحماض نووية «alpha anomeric &(¢ بالإضافة إلى أشكال غير معدلة لعديد النيكلوتيد (النيكلوتيدات). (Lila) قد تستبدل أي من
مجموعات hydroxyl الموجودة عادة في مواد Sul على سبيل المثال؛ بواسطة مجموعات 010801006 مجموعات فوسفات»؛ محمية بواسطة مجموعات حماية قياسية؛ أو منشطة لتحضير توصيلات إضافية لنيكلوتيدات إضافية؛ أو قد تتقارن مع دعامات صلبة. OH الطرفي ”5 و37 قد يكون phosphorylated مستبدل مع amines أو أجزاء نصفية لمجموعة تغطية عضوية من 1 إلى 5320 كريون. قد تشتق hydroxyls أخرى لمجموعات حماية قياسية. قد تحتوي عديد النيكلوتيدات أيضا على أشكال مماثلة من مواد السكر ribose أو deoxyribose المعروفة عامة في «(yl متضمنة؛ على سبيل 2’-fluoro- «2’-O-allyl «2’-O-methyl- «Jill أو «2’-azido-ribose مواد سكر ccarbocyclic مواد سكر أروماتية alpha أو cbeta مواد سكر Jie (epimeric) 4 pan) xyloses ¢arabinose أو lyxoses مواد ¢pyranose Sus مواد «sedoheptuloses <furanose Sis مماثلات غير دائرية ومماثلات nucleoside غير قاعدية .methyl riboside Jie قد تستبدل واحدة أو أكثر من توصيلات phosphodiester بواسطة مجموعة اتصال بديلة. مجموعات الاتصال البديلة تلك تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ تجسيدات Cus يستبدل الفوسفات مع «P(O)S(“thioate”) POR «(O)NR: (“amidate”) P(S)S (“dithioate”) ل«وروم CO ا CH, «(“formacetal”) التي فيها كل © أو 18 يكون على حدة H أو alkyl مستبدل أو غير مستبدل 5 )20-1 ذرة كريون) يحتوي اختياريا على توصيلة (0-) «cycloalkyl «alkenyl «aryl cether cycloalkenyl أو الزإكلدته. لا تحتاج كل التوصيلات في عديد النيكلوتيد إلى التماثل. ينطبق
الوصف السابق على كل عددي النيكلوتيدات المشار إليها هناء متضمنة RNA وذ17. المصطلحات "عديد ببتيد “oligopeptide” «'(polypeptide) "ببتيد "(peptide) و'بروتين (protein) كما هي مستخدمة هنا تشير إلى سلاسل من الأحماض الأمينية sb طول؛ بصورة 0 مفضلة؛ القصيرة نسبيا Ae) سبيل المثال؛ 100-10 حمض أميني). قد تكون السلسلة خطية أو متفرعة؛ قد تشمل أحماض أمينية معدلة؛ و/أو قد تقطعها أحماض غير أمينية. تتضمن المصطلحات أيضا سلسلة حمض أميني تم تعديلها بصورة طبيعية أو بالتدخل؛ على سبيل المثال؛ تشكيل رابطة كبريتيد «phosphorylation ¢acetylation ¢lipidation ¢glycosylation (A أو أي معالجة أو تعديل آخرء مثل التقارن مع مكون معلم. يدخل أيضا ضمن التعريف؛ على سبيل 5 المثال عديد ببتيدات تحتوي على مماثل واحد أو أكثر لحمض أميني (متضمناء على سبيل المثال؛ أحماض أمينية غير طبيعية؛ إلخ)؛ بالإضافة إلى تعديلات أخرى معروفة في الفن. يفهم أن عديد
الببتيدات قد توجد كسلاسل فردية أو سلاسل متحدة. قد يشار إلى الأحماض الأمينية هنا سواء برموزها المكونة من ثلاثة حروف المعروفة شيوعا أو برموزها المكونة من حرف واحد المقترحة بواسطة .JUPAC-IUB Biochemical المصطلحات "حمض أميني "(amino acid) و"حمض أميني طبيعي (natural amino acid) 5 كما هي مستخدمة هنا تشير إلى «tyrosine «phenylalanine «glutamine carginine «lysine «tryptophan عصتهجاي c¢alanine عصتفتاقتط» ¢glutamic acid «proline «serine isoleucine asparagine ¢leucine ¢<methionine «cysteine «¢threonine «aspartic acid .valine 4 المصطلح "مشتق حمض أميني WS "(amino acid derivative) هو مستخدم هنا يشير إلى 0 حمض أميني له استبدالات أو تعديلات بارتباط تساهمي لحمض أميني أصلي على سبيل المثال؛ بواسطة الألكلة؛ ¢glycosylation صمتتدانجاءعة» «phosphorylation إلخ. يوجد أيضا ضمن تعريف 'مشتق (derivative) على سبيل (Jl مماثل واحد أو أكثر لحمض أميني مع توصيلات مستبدلة؛ بالإضافة غلى تعديلات اخرى معروفة في الفن. المصطلح BU 286000" كما هو مستخدم هنا يشير إلى بناء قادر على توصيل؛ وبصورة مفضلة إظهار؛ واحد أو أكثر من الجينات أو الترتيبات محل الدراسة في خلية عائل. أمثلة التواقل تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ نواقل فيروسية»؛ نواقل إظهار DNA أو RNA مجردة؛ بلازميد؛ cosmid أو نواقل عاثية؛ نواقل إظهار DNA أو RNA تصاحبها عوامل تكثيف كاتيونية؛ نواقل إظهار DNA أو RNA مكبسلة في أجسام ليبيد؛ وخلايا حقيقية النواة» متلا IA منتجة. المصطلح "النسبة المتوية لتماثل الترتيب "(percent sequence identity) كما هو مستخدم 0 هنا يشير إلى درجة التشابه بين ترتيبين. في سياق ترتيبات الحمض النووي؛ يعني أن المتخلفات في ترتيبين تكون متشابهة عند الاصطفاف للتقابل الأقصى. قد يكون طول مقارنة تماثل الترتيب بطول وامتداد حوالي 9 نيكلوتيدات على الأقل؛ sale حوالي 18 نيكلوتيد على الأقل؛ عادة أكثر حوالي 24 نيكلوتيد على (J نموذجيا حوالي 28 نيكلوتيد على الأقل» بصورة نموذجية أكثر حوالي 32 نيكلوتيد على الأقل؛ ويفضل حوالي 36؛ 48 نيكلوتيد أو أكثر على الأقل. هناك عدد 5 .من اللوغاريتمات المختلفة المعروفة في الفن التي يمكن استخدامها لقياس تماثل ترتيب النيكلوتيد. على سبيل المثال» يمكن مقارنة ترتيبات عديد النيكلوتيدات باستخدام Bestfit 5 Gap (FASTA
التي تكون برامج في 10.0 Genetics Computer Group «Wisconsin Package Version «Wisconsin.
FASTA «Madison «(GCG) التي تتضمن؛ على سبيل المثال؛ البرامج FASTA2 (FASTA3 توفر اصطفافات ونسبة مئوية لتماثل الترتيب لمناطق أفضل تراكب بين ترتيبات
الاستعلام والبحث: Pearson, Methods Enzymol. 183:63-98 (1990); Pearson, Methods Mol.
Biol. 132:185- 5 Pearson, Methods Enzymol. 266:227-258 (1996); Pearson, J.
Mol.
Biol. ;)2000( 219 ;)1998( 276:71-84 المندمجة هنا كمرج. مالم يحدد خلاف هذاء تستخدم معايير مفترضة لبرنامج محدد أو لوغاريتم محدد. على سبيل المثال» يمكن تحديد النسبة المئوية لتمائل الترتيب بين ترتيبات الحمض النووي
0 باستخدام FASTA بمعاييره المفترضة ana) الكلمة 6 وعامل NOPAM لمصفوفة التسجيل) أو باستخدام Gap بمعاييره المفترضة كما هو متوافر في 6.1 «GCG Version المندمج هنا كمرجع.
slay) إلى ترتيب نيكلوتيد تتضمن مكمله مالم يحدد خلاف هذا. هكذاء الإشارة إلى حمض نووي له ترتيب محدد يجب فهم تضمنه جديلته التكميلية؛ مع ترتيبه التكميلي. في سياق ترتيبات الحمض الأميني؛ يعني تشارك ترتيبي حمض أميني؛ عند الاصطفاف
5 بصورة مُلى» مثلا بواسطة البرامج GAP أو 38571711 باستخدام أوزان فجوة مفترضة كما هو وارد مع البرامج؛ بنسبة 770 775 أو 780 على الأقل lal الترتيب؛ بصورة مفضلة تماثل ترتيب بنسبة 790 على الأقل أو 795 على الأقل؛ وبفضل أكثر تمثل ترتيب بنسبة 797 798 أو 799 على الأقل. في بعض ترتيبات الحمض الأميني المتشابهة جوهرياء تختلف مواضع المادة المتخلفة غير المتماثلة بواسطة استبدالات حمض أميني تحفظية.
20 عديد الببتيدات المتشابهة جوهريا تتضمن Load أشكال متباينة مستبدلة تحفظيا فيها يستبدل واحد أو أكثر من المتخلفات تحفظيا مع متخلف مشابه وظيفيا. أمثلة الاستبدالات التحفظية تتضمن استبدال متخلف غير قطبي واحد (كاره للماء) مثلا leucine «valine isoleucine أو methionine مع متخلف آخر؛ استبدال متخلف واحد قطبي (محب للماء) مع متخلف آخر مثلا بين arginine وعصنتوجالء بين casparagine g glutamine بين glycine وعصنت؟؛ استبدال متخلف
25 قاعدي arginine «lysine (ie alg أو histidine مع متخلف آخر؛ أو استبدال متخلف حمضي واحد؛ aspartic acid Jie أو glutamic acid مع متخلف CAT
دلالة إضافية على تماثل بروتينين جوهريا هو تشاركهما في بناء ثلاثي الأبعاد إجمالاء أو
يكونا مكافئات وظيفية بيولوجية. المصطلح "نشاط سام للخلايا "(cytotoxic activity) كما هو مستخدم هنا يشير إلى Ji خلية؛ تأثير مثبت للخلايا أو مضاد للانقسام يخض جسم مضادء ADC أو أيض داخل الخلية لأجل ADC المذكور. قد يظهر النشاط السام للخلايا كالقيمة ACs تكون التركيز (الجزيئي أو الكتلة) لكل حجم وحدة الذي عنده تبقى نصف الخلايا على قيد الحياة. المصطلح "اتصال (contacting) كما هو مستخدم هنا يشير إلى وجود جسم مضاد أو قسم ارتباط مولد مضاد منه من الاختراع الحالي و0084 مستهدف؛ أو إبيتوب من ذلك؛ معا بأسلوب حيث يستطيع الجسم المضاد خلق النشاط الحيوي لأجل 07+084. قد يتم هذا "الاتصال" "في المعمل”؛ أي؛ في أنبوب اختبار؛ طبق زجاجي مسطح؛ إلخ. في أنبوب «lial قد يتضمن 0 الاتصال فقط جسم مضاد أول قسم ارتباط مولد مضاد منه و0084 أو إبيتوب من ذلك أو قد يتضمن خلايا كاملة. قد تحفظ الخلايا أو تنمو في أطباق مزرعة خلية وتتصل مع أجسام مضادة أو أقسام ارتباط مولد مضاد من ذلك في تلك البيئة. في هذا السياق؛ يمكن تحديد قدرة جسم مضاد محدد أو قسم ارتباط مولد مضاد منه على إحداث اضطراب يتعلق مع «CXCR4 أي ؛ 50 الجسم cola) قبل محاولة استخدام الجسم المضاد في الجسم All مع كائنات متعضية حية أكثر 5 تعقيدا. لخلايا خارج الكائن المتعضي؛ توجد طرق Bade ومعروفة جيدا في الفن للمهرة في All لتوصيل 076084 مع الأجسام المضاد أو شدف ارتباط مولد مضاد منها. في تجسيد آخرء يتولد مقدار كبير من الفعالية بواسطة وظيفة مستجيب. وظائف مستجيب مناعي التي اتضحت مشاركتها في السمية الخلوية التي يتسبب فيها بصورة غير مباشرة جسم مضاد المتضمنة لكن بدون تحديد سمية خلوية تتسبب فيها بصورة غير مباشرة خلية بالاعتماد على جسم مضاد (4000)؛ بلعمة 0 تتسبب فيها بصورة غير مباشرة خلية بالاعتماد على جسم مضاد (antibody-dependent cell- (ADCP) mediated phagocytosis) _وسمية خلوية تتسبب فيها بصورة غير مباشرة خلية بالاعتماد على مكمل (CDC) المصطلح 'ملحق يحتوي على (acyl donor glutamine- acyl gil glutamine WS "(glutamine tag) glutamine aly "containing tag) هو مستخدم هنا يشير إلى عديد 5 ببتيد أو بروتين يحتوي على واحد أو أكثر من متخلف (متخلفات) 610 التي تعمل كمستقبل transglutaminase amine انظر؛ على سبيل المثال؛ الطلب الدولي رقم: 2012059882.
المصطلح 'مادة حاملة مقبولة دوائيا "(pharmaceutically acceptable carrier) و'مادة
مسوغة مقبولة دوائيا (pharmaceutical acceptable excipient) كما هو مستخدم هنا يشير إلى
أي sale التي؛ عندما تتحد مع مقوم mews cali باحتفاظ المقوم بالنشاط الحيوي وتكون غير متفاعلة مع جهاز مناعة الكائن. الأمثلة تتضمن أي وكل المذيبات؛ أوساط التشتيت؛ الاغلفة؛
العوامل المضادة للبكتيريا والمضادة للفطريات»؛ عوامل متساوبة التواتر وعوامل تأخير الامتصاص؛ والمواد المشابهة لها المتوافقة فسيولوجيا. المواد الحاملة الدوائية القياسية تتضمن لكن بدون تحديد محلول ملحي مثبت الأس الهيدروجيني بفوسفات؛ cole مستحلبات Jie مستحلب زبت/ cole وأنواع متنوعة من عوامل الترطيب. مواد التخفيف المفضلة لإعطاء هباء جوي أو للإعطاء عن غير الطريق المعوي هي محلول ملح مثبت الأس الهيدروجيني بفوسفات (phosphate buffered saline)
(PBS) 0 أو محلول ملح طبيعي (70.9). تصاغ التركيبات المشتملة على المواد الحاملة هذه بطرق تقليدية معروفة جيدا؛ انظر» على سبيل المثال: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A.
Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990; and Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Ed.
Mack Publishing, 2005.
5 بصورة مفضلة؛ تكون المادة الحاملة مناسبة للإعطاء في الوريد؛ في العضل»؛ تحت الجلدء؛ عن غير الطريق المعوي؛ في العمود الفقري أو عبر الجلد (على سبيل المثال؛ بالحقن أو التشريب). اعتمادا على طريقة الإعطاء؛ قد يغلف المركب النشط (على سبيل المثال؛ جسم مضاد أحادي النسخ؛ شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك؛ متقارن جسم مضاد- عقار) في Bale لحماية المركب من تأثير الأحماض وظروف الطبيعية GAY) التي قد تعمل على إخماد المركب.
20 يوفر الاختراع الحالي أيضا تركيبات تشمل؛ أو بطريقة بديلة تتكون el oe 2 3 4 5 0 15؛ 20 جسم مضاد أو أكثر من الاختراع الحالي (تتضمن جزيئات تشمل» أو بطريقة بديلة تتكون (Oe شدف جسم مضاد أو أشكال متباينة من ذلك). قد تشمل تركيبة من الاختراع؛ أو بطريقة بديلة تتكون منء 1؛ 2 3 4 5؛ 10؛ 15؛ 20 ترتيب حمض أميني أو أكثر لواحد أو أكثر من الاجسام المضادة او شدف أو أشكال متباينة من هذا. بطريقة بديلة؛ قد تشتمل تركيبة من
5 الاختراع؛ أو بطريقة بديلة تتكون من؛ جزيئات (mes نووي تشفر واحد أو أكثر من الأجسام المضادة من الاختراع.
dls هو اي "(CXCR4 associated disorder) CXCR4 المصطلح "اضطراب يصاحبه
— 9 3 — حيث تكون الباثولوجيا نتيجة؛ جزئيا على الأقل؛ للإظهار الزائد أو غير الملائم لأجل CXCR4 أو وظيفة CXCR4 غير الملائمة. أمثلة هذه الاضطرابات تتضمن؛ لكن بدون cant سرطان dala إظهار 0084 زائد عن النسبة الطبيعية» اضطرابات التهابية ومناعية» اضطرابات تحسسية؛ عدوي HIV Sse) =( اضطرابات مناعة ذاتية (على سبيل JE التهاب المفاصل الروماتويدي) 3 اضطرابات تليفية (على سبيل JE رثوية) واضطرابات قلبية وعائية . المصطلح "(cancer) Gla يشير إلى ds أو اضطراب فسيولوجي في كائنات تديية تتميز نموذجيا بنمو خلية غير منتظم. يشير سرطان دموي إلى سرطان الدم متضمناء لكن بدون cas لوكيمياء ورم ليمفاوي وورم نخاعي من ضمن أمراض أخرى. يشير سرطان صلب إلى سرطان نسيج بالجسم بخلاف الدم متضمناء لكن بدون تحديد؛ سرطان المثانة؛ سرطان الثدي 0 سرطان عنق الرحم؛ كارسينوما مشيمائية؛ سرطان (sled سرطان المريء؛ سرطان معدي؛ ورم أرومي دبقيء سرطان الرأس والرقبة؛ سرطان الكلى» سرطان الرئة؛ سرطان فموي؛ سرطان المبيض؛ سرطان البنكرياس؛ سرطان (Bling pall سرطان الجلد؛ سرطان الكبد وكارسينومات كبدية؛ إلخ. المصطلح "مريض (patient) كما هو مستخدم هنا يشير إلى كائن يعاني من اضطراب 5 يصاحبه .CXCR4 قد يتضمن المرضى؛ لكن بدون تحديد؛ آدميين؛ كائنات رئيسة غير آدمية (على سبيل المثال القردة)ء (Ola فئران»؛ خنازير Lue خنازير» ماعزء أبقان (Jed كلاب قطط طبور gah داجنة. في تجسيدات مفضلة المرضى الذين يتم إعطائهم جسم مضاد أو متقارن جسم مضاد - عقار من f لاختراع يكونوا أدميين . المصطلحات dus" فعالة "(effective amount) أو "جرعة فعالة "(effective dose) كما 0 هي مستخدمة هنا تشير إلى كمية lie مركب أو تركيبة دوائية ضرورية لتحقيق واحدة أو أكثر من النتائج العلاجية النافعة أو المرغوية. للاستخدام الوقائي» تتضمن النتائج النافعة أو المرغوية التخلص من أو خفض خطورة؛ تقليل حدة؛ أو تأخير بدء الاضطراب» متضمنة الأعراض الكيميائية الحيوية؛ الهيستولوجية و/أو السلوكية للاضطراب» مضاعفاته وأنماطه الظاهرية الباثولوجية المتوسطة الموجودة خلال تطور الاضطراب. للاستخدام العلاجي؛ تتضمن النتائج 5 النافعة أو المرغوية النتائج الإكلينيكية Jie خفض حدوث أو تحسن واحد أو أكثر من أعراض J لاضطراب ‘ القدرة على خفض جرعة المداوات ا لأخرى المطلوية لعلاج J لاضطراب 6 تعزيز تأثير
مداواة أخرى مستخدمة لعلاج الاضطراب و/أو تأخير تقدم الاضطراب. لأغراض الاختراع»؛ تتضمن النتائج الإكلينيكية النافعة أو المرغوبة؛ لكن بدون تحديد؛ واحد أو أكثر مما يلي: خفض انقسام (أو تدمير) خلايا ورمية أو خلايا سرطانية في اضطراب يصاحبه «CXCR4 خفض أو تثبيط انبثاث خلايا ورمية في اضطراب يصاحبه 074084؛ تقليص أو خفض حجم ورم يظهر «CXCR4 تراجع اضطراب يصاحبه «CXCR4 زيادة متوسط العمر المتوقع لفرد مصاب باضطراب يصاحبه (CXCR4 خفض الأعراض الناتجة عن اضطراب يصاحبه (CXCR4 زيادة جودة الحياة بالنسبة لأشخاص يعانون من اضطراب يصاحبه 076084 Hull على خفض جرعة المداوات الأخرى المطلوية لعلاج اضطراب يصاحبه 676084 بدون تأثير ضار بالصحة؛ تأخير تقدم اضطراب يصاحبه 076084 الشفاء من اضطراب يصاحبه CXCRA و/أو إطالة
0 البقاء على قيد الحياة لمرضى مصابون باضطراب يصاحبه 0)04. مالم يحدد خلاف هذا هناء يجب أن يكون للمصطلحات العلمية والتقنية المستخدمة فيما يتعلق بالاختراع الحالي المعاني المفهومة شيوعا لأصحاب المهارة العادية في الفن. على سبيل (JU المصطلحات Jai (comprises) Jed على (comprising) 'يحتوي على "(containing) 5 4 (ع0”هط"؛ إلخ؛ قد يكون لها المعنى المنسوب إليهم في قانون براءة الاختراع الأمريكي وقد تعني 'يتضمن (includes) 'متضمنا (including) إلخ؛ 'يتكون أساسيا من هه "(consisting essentially أو 'يتكون أساسيا Lgl Lead "(consists essentially) المعنى المنسوب إليهم في قانون براءة الاختراع الأمريكي والمصطلح يكون غير محدود؛ مما يسمح بوجود أكثر مما هو مذكور طالما لم تتغير الخصائص القاعدية أو الجديدة لتلك المواد نتيجة لوجود أكثر
مما هو مذكور من المواد المذكورة؛ لكن تستثنى تجسيدات الفن السابق. إضافياء مالم يتطلب Glad) خلاف da المصطلحات الفردية يجب أن تتضمن صيغة
الجمع والمصطلحات بصيغة الجمع يجب أن تتضمن الصيغة الفردية. الإشارة إلى "حوالي “(about) تتضمن القيمة أو المعيار هنا (وتصف) تجسيدات تتعلق بتلك القيمة أو المعيار بذاته. على سبيل (Jud) الوصف المشير إلى "حوالي "(about X) X يتضمن وصف UXT النطاقات العددية تشتمل الأرقام المحددة للنطاق. عند وصف جوانب أو 5 تجسيدات من الاختراع فيما يتعلق بمجموعة Markush أو تصنيف AT للبدائل؛ يتضمن الاختراع الحالي ليس فقط المجموعة الكاملة المذكورة ككل؛ لكن كل عضو بالمجموعة بصورة فردية ومل
المجموعات الفرعية الممكنة للمجموعة الرئيسية؛ لكن المجموعة الرئيسية ينقصها واحد أو أكثر من أعضاء المجموعة. يتصور الاختراع الحالي أيضا الاستثناء الواضح لواحد أو أكثر لأي من أعضاء المجموعة في الاختراع المحدد. طوال هذه المواصفة وعناصر الحماية؛ كلمة 'يشمل” أو أشكالها المتباينة Jie 'يشتمل على" أو 'مشتملا" سوف يفهم أنها تشتمل ضمنا على عدد صحيح محدد أو مجموعة من الأعداد الصحيحة لكن دون استثناء أس من الأعداد الصحيحة أو الأخرى أو مجموعة الأعداد الصحيحة الأخرى. مالم يتطلب السياق خلاف هذاء يجب أن تتضمن المصطلحات الفردية صيغة الجمع والمصطلحات الجمع يجب أن تتضمن الصيغة الفردية. مالم يحدد خلاف هذاء يكون لكل المصطلحات التقنية والعلمية المستخدمة هنا نفس 0 المعنى المفهوم شيوعا لصاحب المهارة العادية في الفن الذي يخصه الاختراع. في حالة التعارض؛ سوف تحكم سيطرتها المواصفة الحالية؛ متضمنة التعريفات. توصف هنا طرق ومواد Ali على الرغم من إمكانية استخدام الطرق والمواد المشابهة والمكافئة لتلك الموصوفة هنا لممارسة أو لاختبار الاختراع الحالي. المواد؛ الطرق؛ والأمثلة تكون توضيحية فقط ولا يقصد بها التحديد. أجسام مضادة ضد CXCR4 وطرق تصنيعها يوفر الاختراع الحالي أجسام مضادة ضد 0760184 أو شدف ارتباط مولد مضاد ترتبط مع 084 آدمي. في هذا القطاع من المواصفة؛ يتم وصف الخواص البنائية والوظيفية للأجسام المضادة ضد CXCR4 التمثيلية؛ أو شدف ارتباط مولد مضاد من الكشف بالتفصيل. يجب فهم أنه يمكن وصف الأجسام المضادة أو شدف ارتباط مولد مضاد من الكشف اعتمادا على واحد أو أكثر (2» 3 4 5 6 7» 8 9» إلخ) من الخواص البنائية و/أو الوظيفية الموصوفة هنا. خلال هذا 0 القسم من الكشف؛ عند وصف الخواص البنائية أو الوظيفية التي تخص الأجسام المضادة من الكشف؛ يجب فهم أنه يمكن استخدام؛ باستثناء عندما يشير السياق إلى خلاف ذلك بوضوح؛ هذه الخواص البنائية أو الوظيفية بصورة مشابهة لوصف شُدفة ارتباط مولد مضاد من الكشف. يتم توضيح ترتيب نيكلوتيد لأجل CXCR4 cDNA آدمي وترتيب الحمض الأميني المُتوقع لبروتين 676084 الآدمي كتعريف الترتيب أرقام: 104 و105؛ على التوالي (جدول 1). يُشفر 5 جين 06084 الآدمي؛ الذي يكون Luis 1679 نيكلوتيدات في الطول؛ بروتين كامل الطول له وزن جزيئي (aba تقريبا 38.7 كيلودالتون ويكون تقريبا 352 متخلف حمض أميني في الطول.
— 4 2 — ا = وترتيبات عديد ببتيد في CXCR4 يمكن الحصول على وصف إضافي للحمض النووي في Lead على التوالي ؛ «GenBank Accession Nos. NM_003467 and NP_003458
Federsppiel, B. et al. Genomics 16(3):707-712 (1993); Herzog, H. et al. DNA Cell Biol. 12(6):465-471 (1993); Jazin, E. E. et al. Regul. Pept 47(3):247-258 (1993); Nomura, H. et al. Int. Immunol. 5(10):1239-1249 (1993); Loetscher, M. et al. J. Biol. Chem. 5 269(1):232-237 (1994); Moriuchi, M. et al. J. Immunol. 159(9):4322-4329 (1997);
Caruz, A. et al. FEBS Lett. 426(2):271-278 (1998); and Wegner, S. A. et al. J. Biol.
Chem. 273(8):4754-4760 (1998). 1 جدول J) 5 GenBank تعريف الترتيب | Accession
Nos. الترتيب AACTTCAGTTTGTTGGCTGCGGCAGCAGGTAGCAAAG 104 NM_00346
TGACGCCGAGGGCCTGAGTGCTCCAGTAGCCAC 7.2
CGCATCTGGAGAACCAGCGGTTACCATGGAGGGGAT
CAGTATATACACTTCAGATAACTACACCGAGGAA
ATGGGCTCAGGGGACTATGACTCCATGAAGGAACCC
TGTTTCCGTGAAGAAAATGCTAATTTCAATAAAA
TCTTCCTGCCCACCATCTACTCCATCATCTTCTTAACT
GGCATTGTGGGCAATGGATTGGTCATCCTGGT
CATGGGTTACCAGAAGAAACTGAGAAGCATGACGGA
CAAGTACAGGCTGCACCTGTCAGTGGCCGACCTC
CTCTTTGTCATCACGCTTCCCTTCTGGGCAGTTGATGC
CGTGGCAAACTGGTACTTTGGGAACTTCCTAT
GCAAGGCAGTCCATGTCATCTACACAGTCAACCTCTA
CAGCAGTGTCCTCATCCTGGCCTTCATCAGTCT
GGACCGCTACCTGGCCATCGTCCACGCCACCAACAGT
CAGAGGCCAAGGAAGCTGTTGGCTGAAAAGGTG
GTCTATGTTGGCGTCTGGATCCCTGCCCTCCTGCTGAC
TATTCCCGACTTCATCTTTGCCAACGTCAGTG
AGGCAGATGACAGATATATCTGTGACCGCTTCTACCC
CAATGACTTGTGGGTGGTTGTGTTCCAGTTTCA
GCACATCATGGTTGGCCTTATCCTGCCTGGTATTGTC
ATCCTGTCCTGCTATTGCATTATCATCTCCAAG
CTGTCACACTCCAAGGGCCACCAGAAGCGCAAGGCC
CTCAAGACCACAGTCATCCTCATCCTGGCTTTCT
— 3 4 — TCGCCTGTTGGCTGCCTTACTACATTGGGATCAGCAT CGACTCCTTCATCCTCCTGGAAATCATCAAGCA AGGGTGTGAGTTTGAGAACACTGTGCACAAGTGGATT TCCATCACCGAGGCCCTAGCTTTCTTCCACTGT TGTCTGAACCCCATCCTCTATGCTTTCCTTGGAGCCAA ATTTAAAACCTCTGCCCAGCACGCACTCACCT CTGTGAGCAGAGGGTCCAGCCTCAAGATCCTCTCCAA AGGAAAGCGAGGTGGACATTCATCTGTTTCCAC TGAGTCTGAGTCTTCAAGTTTTCACTCCAGCTAACAC AGATGTAAAAGACTTTTTTTTATACGATAAATA ACTTTTTTTTAAGTTACACATTTTTCAGATATAAAAGA CTGACCAATATTGTACAGTTTTTATTGCTTGT TGGATTTTTGTCTTGTGTTTCTTTAGTTTTTGTGAAGTT TAATTGACTTATTTATATAAATTTTTTTTGT TTCATATTGATGTGTGTCTAGGCAGGACCTGTGGCCA AGTTCTTAGTTGCTGTATGTCTCGTGGTAGGAC TGTAGAAAAGGGAACTGAACATTCCAGAGCGTGTAG TGAATCACGTAAAGCTAGAAATGATCCCCAGCTG TTTATGCATAGATAATCTCTCCATTCCCGTGGAACGTT TTTCCTGTTCTTAAGACGTGATTTTGCTGTAG AAGATGGCACTTATAACCAAAGCCCAAAGTGGTATA GAAATGCTGGTTTTTCAGTTTTCAGGAGTGGGTT GATTTCAGCACCTACAGTGTACAGTCTTGTATTAAGT TGTTAATAAAAGTACATGTTAAACTTAAAAAAA AAAAAAAAAAA MEGISIYTSDNYTEEMGSGDYDSMKEPCFREENANFNKI 105 NP_ FLPTTYSHFLTGIVGNGLVILVMGYQKKLRSMTDKYRLH 003458 LSVADLLFVITLPFWAVDAVANWYFGNFLCKAVHVIYT VNLYSSVLILAFISLDRYLAIVHATNSQRPRKLLAEKVV YVGVWIPALLLTIPDFIFANVSEADDRYICDRFYPNDLW VVVFQFQHIMVGLILPGIVILSCYCIISKLSHSKGHQKRK ALKTTVILILAFFACWLPY YIGISIDSFILLENIKQGCEFEN TVHKWISITEALAFFHCCLNPILY AFLGAKFKTSAQHAL TSVSRGSSLKILSKGKRGGHSSVSTESESSSFHSS قد يختلف ترتيب 076084 الأدمي كما هو مستخدم هنا عن CXCRA أدمي من تعريف الترتيب رقم: 105 بأن يمتلك؛ على سبيل المثال» طفرات محفوظة أو طفرات في مناطق غير محفوظة 5 CXCRA له جوهريا نفس الوظيفة حيوية مثل CXCR4 الآدمي من تعريف الترتيب رقم: 5. على سبيل المثال» يكون لوظيفة حيوية لأجل 06084 آدمي إبيتوب في مجال السيطرة خارج الخلية لأجل 06084 الذي يرتبط مع جسم مضاد من الكشف الحالي أو تكون الوظيفة
الحيوية لأجل CXCR4 آدمي هي ارتباط chemokine أو تدخل في العمليات الانبثاثية.
يكون بصفة عامة ترتيب 6084© آدمي محدد على الأقل مطابق 790 في ترتيب الأحماض الأمينية مع 06084 آدمي من تعريف الترتيب رقم: 105 ويحتوي على متخلفات حمض أميني تُحدد ترتيب الحمض الأميني بأنه آدمي عند المقارنة مع ترتيبات حمض أميني 0084 من أجناس أخرى Di) فأري). في حالات معينة؛ يكون 06084 آدمي على الأقل 295 أو حتى على الأقل 796« 797 7298 أو 799 مطابق في ترتيب الحمض الأميني مع CXCR4 من تعريف الترتيب رقم: 105. في بعض جوانب الاختراع» لا يعرض ترتيب CXCR4 آدمي أكثر من 10 أحماض أمينية مختلفة عن CXCRE من تعريف الترتيب رقم: 105. في جوانب معينة من الاختراع» لا يعرض 0084 الأدمي أكثر من 5؛ أو حتى أكثر من 4؛ 3 2 أو 1 حمض أميني مختلف عن 6084© من تعريف الترتيب رقم: 105. يمكن تحديد النسبة
0 المئوية للتماثل كما هو موصوف هنا. تتميز الأجسام المضادة؛ شدف ارتباط مولد مضاد منهاء ومواد اقتران عقار جسم مضاد من الاختراع بأي خاصية واحد أو أكثر من الخواص التالية: (أ) ترتبط مع 6084*؛ (ب) تُخفض أو خفض تنظيم إظهار البروتين من 084©؛ (ج) تُعالج؛ تمنع؛ تُحسن عرض واحد أو أكثر من اضطراب مُصاحب لإظهار أو لوظيفة 04084 في كائن Nie) سرطان؛ (AML (NHL (Jie (T-ALL «CLL MM 5 معوي» (ul) وعنق؛ رئة؛ مبيض» أو سرطان البنكرياس)؛ (د) تُخفض أو Jat نمو ورم أو تطوره في كائن (يعاني من ورم يُظهر 0084)؛ (ه) تُخفض أو تُثبط انبثاث خلايا سرطان تُظهر 60884 في كائن حيث (يعاني من واحد أو أكثر من LA سرطان تُظهر §(CXCR4 (و) حث تدهور (مثلاء تدهور طويل المدى) لورم يُظهر SCXCR4 (ز) بذل ممارسة نشاط سام للخلية في خلايا تُظهر 076084؛ (ح) إخماد أو خفض تنظيم مسار {CXCRA و(ط) 0 كبح تفاعل بيني 6084© مع شركاء bli) خارج الخلية 0084. على سبيل JU يكبح الجسم المضاد؛ شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ ومادة اقتران lie = جسم مضاد من الاختراع وظيفة
.SDF-I تشتمل الأجسام المضادة المفيدة في الاختراع الحالي على أجسام مضادة أحادية النسخ؛ إلخ)؛ Fc «Fv «F(ab’)2 <Fab’ Fab ix) أجسام مضادة عديدة النسخ؛ شدف جسم مضاد أجسام مضادة خميرية؛ أجسام مضادة ثنائية الخصوصية؛ أجسام مضادة مقترنة بصورة متجانسة؛ 5 طفرات من ذلك؛ بروتينات التحام تشمل قسم جسم مضاد (مثلا؛ جسم ((ScFy) سلسلة وحيدة مضاد مجال سيطرة)؛ أجسام مضادة مكتسبة السمة الآدمية؛ وأي هيئة مُعدلة أخرى من جزيء يشمل موقع إدراك مولد مضاد بالخصوصية المطلوية؛ متضمنا أشكال متباينة immunoglobulin من أجسام مضادة؛ أشكال متباينة ترتيب حمض أميني من أجسام مضادة؛ وأجسام glycosylation
مضادة مُعدلة تساهيا. قد تكون الأجسام المضادة فأرية؛ جرذية؛ آدمية؛ أو أي مصدر آخر (متضمنا أجسام مضادة خميرية أو مكتسبة السمة الآدمية). في بعض جوانب الاختراع؛ يكون الجسم المضاد ضد 016084 كما هو موصوف هنا هو جسم مضاد أحادي النسخ. على سبيل المثال؛ يكون الجسم المضاد ضد CXCR4 هو جسم مضاد أحادي النسخ مكتسب السمة الآدمية أو جسم مضاد أحادي النسخ خميري. في بعض جوانب الاختراع؛ تتفاعل بصورة عابرة أجسام مضادة من الاختراع الحالي مع 64 من أجناس بخلاف آدمي؛ Jie 06084 من فأرء جرذء كلب؛ هرء أو حيوان رئيسي؛ بالإضافة إلى أشكال مختلفة من CXCR4 (مثلاء (glycosylated CXCR4 في بعض جوانب الاختراع» فإن الأجسام المضادة التي تخص 076084 قد تخص بالكامل 06084 آدمي ولا تُظهر 0 أجناس أو أنواع متفاعلة بصورة عابرة أخرى. في بعض جوانب الاختراع؛ يكون الجسم المضاد ضد 016084 كما هو موصوف هنا هو جسم مضاد كلبي ؛ أو جسم مضاد سنوري. تكون أجسام مضادة كلبية أو سنورية طبقا للاختراع الحالي لها قادرة على الارتباط مع بروتين 076084 كلب أو بروتين CXCR4 هر واحد على الأقل. في أحد الجوانب»؛ يرتبط جسم مضاد أحادي النسخ من الاختراع الحالي مع بروتين CXCR4 5 كلب أو بروتين CXCR4 هر ويمنع ارتباطه مع عامل-1 مشتق من خلية سدوية (stromal cell- derived factor-1) (5101-1). في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد على منطقة ثابتة مُعدلة؛ على سبيل المثال بدون تحديد؛ منطقة ثابتة لها احتمالية متزايدة على تحريض استجابة مناعية. على سبيل المثال» قد تكون المنطقة الثابتة مُعدلة ليكون لها انجذاب متزايد إلى مستقبل Fo Lala مثلء .Feylll <FcyRIIA «FeyRI 0 في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد على منطقة ثابتة معدلة؛ مثلا منطقة ثابتة لها انجذاب متزايد إللى مستقبل Fe Lala آدمي؛ يكون خامل مناعياء؛ أي؛ لها احتمالية منخفضة على تحريض استجابة مناعية. في بعض جوانب الاختراع» تكون المنطقة الثابتة مُعدلة كما هو موصوف في Eur.
J.
Immunol., 29:2613-2624, 1999; PCT Application No.
PCT/GB99/01441; and/or 25 UK Patent Application No. 98099518. يكون Fe هو 1801 آدمي» 1502 آدمي» 1503 آدمي؛ أو 1804 آدمي. يكون Fo هو 1202 آدمي يحتوي على الطفرة 83300331 إلى 53305331 ((IgG2Aa) حيث يتم ترقيم متخلفات الحمض
الأميني للإشارة إلى ترتبب 1502 النوع البري. 1999 ,29:2613-2624 J.
Immunol., .507. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد على منطقة ثابتة من +186 تشمل الطفرات التالية (Armour et al., Molecular Immunology 40 585-593, 2003): إلى (TgG4AC) P233V234A235 حيث يكون الترقيم بالإشارة إلى 1804 نوع 5 بري. في جوانب أخرى أيضا من الاختراع» يكون Fo هو 1804 آدمي 2233172341235 إلى 5 مع حذف (IgG4Ab) 0236. في جوانب أخرى من hia) يكون Fe هو أي 4 آدمي Fe (04ع1» 6ه04ع1 أو ه04ع1) يحتوي على مفصلة تثبيت طفرة 8228 إلى 0228 et al., Immunology 105, 9-19, 2002) 00:86له). في جانب محدد من الاختراع» يكون Fo هو .aglycosylated Fc في بعض جوانب الاختراع» تكون المنطقة الثابتة aglycosylated بتطفير متخلف إرفاق oligosaccharide (متلا (Asn297 و/أو إحاطة متخلفات تكون جزءِ من ترتيب إدراك glycosylation في المنطقة الثابتة. في بعض جوانب الاختراع؛ تكون المنطقة الثابتة glycosylation JaY aglycosylated متصلة مع N إنزيميا. تكون المنطقة الثابتة aglycosylated لأجل glycosylation متصلة مع N إنزيميا أو بإظهار في خلية عائل ناقصة glycosylation 15 إحدى طرق تحديد انجذاب ارتباط الأجسام المضادة إلى 7084© هي قياس انجذاب ارتباط شدف Fab أحادية الوظيفية للجسم المضاد. للحصول على شدف Fab أحادية الوظيفة؛ يمكن أن ينشق جسم مضاد (على سبيل المثال» (IgG مع papain أو يظهر تخليقيا. يمكن تحديد انجذاب شدفة Fab 016084 للجسم المضاد بواسطة رنين بلازمون سطح (نظام رنين بلازمون سطح (Piscataway ~~ NJ <INC «Biacore™ ¢(SPR) Biacore™3000™ مزود مع رقاقات حساس streptavidin مثبتة مسبقا (SA) أو Fe ضد فأر أو Fe ضد آدمي باستخدام مثتبت أس هيدروجيني تشغيل HBS-EP )0.01 جزيئي جرامي (HEPES أس هيدروجيني 7.4 0.15 «NaCl 3 مللي جزيئي جرامي (EDTA 70.005 حجم/ حجم منشط سطح (P20 يمكن تغليف Biotinylated WGA على الرقاقة SA لتسهيل التقاط جسيمات شحمية تحتوي على بروتينات .CXCR4 يتم حقن سلسلة تخفيف (عامل تخفيف 3 أضعاف؛ له 5 أعضاء مع تركيز أقصى 10 5 أو 30 نانو جزيئي جرامي) من Fab بتركيز منخفض إلى مرتفع (مع زمن ترابط 3 دقائق لكل تركيز) لإجراء تحليل حركي للبيانات باستخدام طريقة 'معايرة حركية (kinetic titration) كما هو موصوف في Karlsson, et al., (Karlsson, R., Katsamba, P.
S., Nordin, H., Pol, E. & Myszka, 10. G.
تحليل سلسلة معايرة حركية باستخدام حساسات حيوية انجذاب. 136-147 ,349 Anal.
Biochem. (2006). لأجل بعض دورات التحليل يتم حقن مثبت أس هيدروجيني خلال الجسيمات الملتقطة بدلا من Fab لتوفير دورات فارغة للأغراض المرجعية المزدوجة (تتم المرجعية المزدوجة كما هو موصوف في Myszka et al.), (Myszka, 10. G.
Improving biosensor analysis.
J.
Mol.
Recognit. 12, 5 .)1999( 279-284 تتحدد تركيزات البروتينات Fab بواسطة ELISA و/أو ترحيل كهربي SDS-PAGE باستخدام Fab بتركيز معروف (كما تحدد بأي تحليل حمض أميني) كمقياس. نحصل على معدلات الارتباط الحركية (kon) (Kinetic association rates) ومعدلات التفكك (dissociation rates) 0 .»ل بصورة متزامنة بإعداد البيانات عالميا مع نموذج ارتباط Langmuir 1:1 (Karlsson, R.
Roos, 11. Fagerstam, L.
Petersson, 3. (1994). Methods Enzymology 6 )99-110 باستخدام البرنامج .BlAevaluation تُحسب قيم ثابت التفكك المتوازن Kofifkon Jie (Kp) يكون هذا البروتوكول مناسب للاستخدام في تحديد انجذاب ارتباط جسم مضاد إلى أي (CXCR4 5 متضمنا CXCR4 آدمي؛ CXCR4 من كائن ثديي آخر (مثل CXCR4 فأر؛ CXCR4 جرذ؛ CXCR4 كلب أو 6084© حيوان رئيسي)؛ بالإضافة إلى أشكال مختلفة من 04084 (مثلا (glycosylated CXCR4 يتم بصفة عامة قياس انجذاب ارتباط جسم مضاد عند 25*مثوية؛ لكن Lad يقاس عند 37"مئوية. في بعض جوانب الاختراع؛ يريط جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد CXCR4 de 0 له 1001 أقل من 10000 ميكروجرام/ ملليلتر. في جوانب محددة من الاختراع؛ يكون لجسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد die يريط 60184©؛ MFI أقل من 6000 ميكروجرام/ ملليلتر. في جوانب محددة من الاختراع» يكون لجسم alias أو شدفة ارتباط alge مضاد منه؛ يريط (CXCR4 MFI أقل من 5000 ميكروجرام/ ملليلتر. في جوانب محددة من الاختراع» في بعض جوانب الاختراع» يكون لجسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يريط MFI «CXCR4 في نطاق من 2000 ميكروجرام/ ملليلتر إلى 5000 ميكروجرام/ ملليلتر. كما هو مستخدم هناء يشير “MED” إلى متوسط شدة الاستشعاع أو وسط شدة الاستشعاع. في بعض جوانب الاختراع؛ يكون لجسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يريط EC50 «CXCR4 أقل من M 3.008-09. في بعض جوانب الاختراع؛ يكون لجسم مضاد أو شدفة ارتباط alge مضاد منه؛ يريط EC50 «CXCR4 في نطاق من حوالي 1.00E-09 M إلى حوالي
M 3.008-09. على سبيل المثال؛ يكون لجسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد die يريط EC50 «CXCR4 بمقدار M 2.008-09. في بعض جوانب الاختراع؛ يثبط جسم مضاد أو شدفة ارتباط alge مضاد منه؛ يريط «CXCR4 تدفق كالسيوم يحثه 5017-1. على سبيل المثال؛ يُثبط جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ تدفق كالسيوم يحثه «SDF-1 alpha مع 16505 للتثبيط في نطاق من حوالي 1 تانوجزيئي جرامي إلى 50 نانوجزيئي جرامي. في أحد الجوانب؛ يُثبط جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ تدفق كالسيوم يحثه alpha 5017-1؛ مع 10504 للتثبيط أقل من 30 نانوجزيئي جرامي. في أحد الجوانب؛ يُثبط جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ تدفق كالسيوم يحثه <SDF-1 alpha مع و1050 للتثبيط أقل من 2 نانوجزيئي جرامي.
في بعض جوانب الاختراع؛ يُخفض جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ بصورة ملحوظة عدد AML LA في نماذج خلية AML على سبيل المثال» ينخفض بصورة ملحوظة عدد من أعداد خلية آدمية في حيوانات مُعالجة مع جسم مضاد ضد 686 076084. (la) يرتفع بصورة ملحوظة بقاء حيوانات مُعالجة مع جسم مضاد ضد 076084 من الاختراع Mall على قيد الحياة.
في بعض الجوانب؛ فإن أجسام مضادة من الاختراع الحالي تُزيد زمن البقاء على قيد الحياة وتُخفض حمل الورم في خلايا ليمفاوية غير Hodgkin نظامية فأر | (Non-Hodgkin's (NHL) lymphoma) ونماذج خلية لوكيميا نشوانية (AML) (acute myeloid leukemia) sala في أحد الجوانب؛ فإن أجسام مضادة من الاختراع الحالي تُزيد البقاء على قيد الحياة في نموذج ورم لوكيميا ليمفاوي مزمن نظامي فأري (mouse systemic chronic lymphocytic leukemia)
(CLL) 0 في أحد الجوانب؛ فإن أجسام مضادة من الاختراع الحالي dash نمو ورم .11111 في الجسم الحي. في بعض الجوانب؛ فإن أجسام مضادة من الاختراع الحالي تُزيد زمن البقاء على قيد الحياة وتُخفض حمل الورم في نموذج ورم نقومي متعدد نظامي فأري (mouse systemic multiple -(MM) myeloma)
يمكن إنتاج أجسام مضادة من الاختراع باستخدام تقنيات معروفة في الفن؛ مثلا؛ تقنيات
5 تخليق؛ تقنيات عرض عاثية؛ تقنيات تخليقية أو اتحادات من هذه التقنيات أو تقنيات أخرى معروفة بسهولة في الفن؛ انظر؛ على سبيل المثال؛
Jayasena, S.D., Clin.
Chem., 45: 1628-50 (1999) and Fellouse, F.A., et al, J.
Mol.
Biol., 373(4):924-40 (2007).
— 9 4 — يمكن صنع الأجسام المضادة ضد CXCR4 أو شدف ارتباط alge مضاد منهاء كما هو موصوف هنا بأي طريقة معروفة في الفن. على سبيل (JU لأجل إنتاج خطوط خلية ورم هجين» تكون طريقة وجدول التحصين الحيوان العائل بصفة عامة في البقاء مع تقنيات تقليدية ومرسخة لإنتاج وإثارة جسم مضاد؛ كما هو موصوف إضافيا هنا. تقنيات عامة لإنتاج أجسام مضادة آدمي وفأر تكون معروفة في الفن و/أو موصوفة هنا . من المتوقع أي كائن حى تديى متضمناً آدميين أو wa إنتا ج جسم مضاد منه يمكن معالجته ليعمل كأساس لإنتاج خطوط خلية ورم هجين وآدمية ثدية؛ متضمنة الإنسان. نموذجياء il الحيوان العائل في الصفاق؛ في العضل؛ عن طريق الفم؛ تحت الجلد؛ في الأخمص؛ و/أو في الجلد بكمية من جين مناعي؛ متضمن كما هو موصوف هنا. يمكن تحضير أورام هجينة من WA ورم نخاعي مخلدة وليمفاوية باستخدام تقنية التهجين للخلية الجسدية العامة من Kohler, B. and Milstein, C., Nature 256:495-497 (1975) or as modified by Buck, 10. W., In Vitro, 18:377-381 (1982). لة et يمكن استخدام خطوط ورم نخاعي متاحة؛ تتضمن بدون تحديد X63-Ag8.653 وتلك من Salk Institute, Cell Distribution Center, San Diego, Calif., USA, 15 في التهجين. بصفة dale تشتمل التقنية على التحام خلايا ورم نخاعي وخلايا ليمفاوية باستخدام جين التحام مثل polyethylene glycol أو بواسطة وسائل كهريائية معروفة لهؤلاء المهرة في الفن. بعد الالتحام؛ تنفصسل الخلايا من وسط f لالتحام وتنمو في وسط نمو انتقائي ¢ مثل وسط hypoxanthine- caminopterin-thymidine (HAT) لإزالة خلايا أصلية غير هجينية. يمكن استخدام أي من 0 الأوساط الموصوفة هناء مدعمة مع أو بدون مصل» لزراعة أورام هجينة تُفرز أجسام مضادة أحادية النسخ. كبديل آخر لتقنية التحام lal) يمكن استخدام خلايا B مخلدة EBV لإنتاج أجسام مضادة أحادية النسخ 076084 للاختراع. تتمدد الأورام الهجينة وتُنسخ فرعياء عند الرغبة؛ وتُختبر المواد الطافية لأجل نشاط مضاد لجين مناعى بواسطة إجراءات اختبار elie تقليدي (مثلاء اختبار مناعى إشعاعى؛ اختبار مناعى إنزيم؛ أو اختبار مناعى استشعاعي) . تشتمل الأورام الهجينة التي يمكن استخدامها كمصدر لأجسام مضادة على كل مشتقات؛ خلايا طليعة من الأورام الهجينة الأصلية التي تُنتج أجسام مضادة أحادية النسخ تخص (CXCR4 أو قسم منه. يمكن أن تنمو الأورام الهجينة التي تُنتج تلك الأجسام المضادة في المعمل أو في الجسم الحي باستخدام إجراءات معروفة. يمكن عزل الجسم المضاد أحادي النسخ من وسط المزرعة أو
موائع الجسم» بإجراءات 4:25 immunoglobulin تقليدية Jie ترسيب cammonium sulfate ارتحال كهربي هلام» ديلزة؛ تحليل كروماتوجرافي» وترشيح فائق؛ عند الرغبة. يمكن إزالة التشاط غير المرغوب؛ إذا وجد؛ على سبيل المثال؛ بإجراء تحضير على مواد الامتصاص المصنعة من جين مناعي مرفق مع طور صلب وتصفية أو إطلاق الأجسام المضادة المرغوية من الجين المناعي. يمكن أن ينتج تحصين حيوان عائل مع 06084 آدمي؛ أو شدفة تحتوي على ترتيب الحمض الأميني المستهدف مقترن مع بروتين يكون جيني مناعي في الأنواع المراد إكسابها مناعة؛ مثلا limpet hemocyanin ألبومين thyroglobulin «as بقري ؛ أو متبط trypsin فول الصويا باستخدام عامل ثنائي اشتقاق أو ALS الوظيفية؛ على سبيل المثال») maleimidobenzoyl sulfosuccinimide ester (اققران خلال متخلفات «(cysteine
N-hydroxysuccinimide 0 (خلال متخلفات «succinic anhydride «glutaraldehyde «(lysine «<SOCL أو (RIN=C=NR حيث R و81 هما مجموعات alkyl مختلفة؛ مجموعة من أجسام مضادة lie) أجسام مضادة أحادية النسخ).
عند الرغبة؛ يمكن ترتيب الجسم المضاد ضد 076084 (أحادي النسخ أو عديد النسخ) الهام ويمكن بعدئذ نسخ ترتيب عديد نيكلوتيد إلى ناقل من أجل الإظهار أو الانتشار. يمكن
5 استبقاء الترتيب المشفر للجسم المضاد الهام في الناقل في خلية عائل ويمكن بعدئذ تمدد خلية العائل وتجميدها للاستخدام في المستقبل. يمكن إجراء إنتاج أجسام مضادة أحادية النسخ مخلقة في مزرعة خلية خلال نسخ جينات جسم مضاد من B WA بطرق معروفة في الفن. انظر؛ مثلا:
J.
Immunol.
Methods 329, 112 (2008); U.S.
Pat.
No. 7,314,622. لة Tiller et بصورة بديلة؛ يمكن استخدام ترتيب عديد النيكلوتيد لأجل المعالجة الجينية من أجل
0 "إكساب سمة آدمية (humanize) للجسم المضاد أو تحسين انجذاب» أو خواص أخرى للجسم المضاد. على سبيل المثال» يمكن تعديل المنطقة الثابتة وراثيا للتشابه بصورة أكبر مع مناطق ثابتة آدمية لتجنب استجابة مناعية إذا تم استخدام الجسم المضاد في تجارب إكلينيكية ومعالجات في آدميين. يكون من المرغوب معالجة ترتيب الجسم المضاد جينيا للحصول على انجذاب أكبر إلى CXCRA و/أو فعالية أكبر في تثبيط 06084.
25 هناك أريع خطوات dale لإكساب جسم مضاد أحادي النسخ السمة الآدمية. هي: (1) تحديد ترتيب النيكلوتيد والحمض الأميني المتوقع لمجالات سيطرة متغيرة ثقيلة وخفيفة لجسم مضاد بادئ؛ (2) تعيين الجسم المضاد مكتسب السمة الآدمية؛ أي؛ تعين منطقة إطار جسم مضاد للإستخدام خلال عملية إكساب السمة الآدمية؛ (3) تقنيات/ طرق إكساب السمة الآدمية الفعلية؛ و(4) نقل حامل الجين من العائل وإظهار الجسم المضاد مكتسب السمة الآدمية. انظرء على
سبيل المثال؛ براءة الاختراع الأمريكية أرقام 4816567؛ 5807715؛ 5866692؛ 6331415؛ ¢5530101 ¢5693761 ¢5693762 ¢5585089 و6180370. تم وصف عدد من جزيئيات جرامية جسم مضاد "'مكتسب السمة الأدمية "(humanized) يشمل موقع ارتباط مولد مضاد مشتق من immunoglobulin غير آدمي؛ Las في ذلك أجسام مضادة خميرية لها مناطق ١7 قارض معدلة أو قارض و0018 مرتبطة ملتحمة مع مناطق ثابتة آدمية. lanl على سبيل JE Winter et al.
Nature 349:293-299 (1991), Lobuglio et al.
Proc.
Nat.
Acad.
Sci.
USA Shaw et al.
J Immunol. 138:4534-4538 (19870, and Brown et al. ,)1989( 86:4220-4224 Cancer Res. 47:3577-3583 (1987). 0 تصف المراجع الأخرى CDRs قارض مُطعمة في منطقة إطار (FR) (framework region) تدعيم آدمي قبل الالتحام مع منطقة ثابتة لجسم مضاد آدمي ملائمة. انظرء على سبيل (JE Riechmann et al.
Nature 332:323-327 (1988), Verhoeyen et al.
Science 239:1534-1536 and Jones et al.
Nature 321:522-525 (1986). ,)1988( يصف مرجع آخر CDRs قارض تُدعمه مناطق إطار قارض معدلة وراثيا مخلقة. ail على 5 سبيل المثال» منشور براءة الاختراع الأوروبية رقم 0519596. نُصمم هذه الجزيئات الجرامية 'مكتسبة السمة الآدمية "(humanized) لتقليل استجابة مناعية غير مرغوية تجاه جزيئات جرامية جسم مضاد ضد = قارض التي تحدد زمن وفعالية التطبيقات العلاجية لهذه الجزبئات في مستقبلين آدميين. على سبيل المثال» يمكن تعديل منطقة ثابتة لجسم مضاد وراثيا بحيث تكون خاملة مناعيا Ole) لا يؤدي إلى تحلل كامل). انظر Die منشور PCT رقم ‘PCT/GB99/01441 0 مشور براءة الاختراع البربطانية رقم 98099518. توصف طرق أخرى لأجسام مضادة تكتسب السمة الآدمية يمكن أيضا استخدامها في ,19:2471-2476 Daugherty et al., Nucl.
Acids Res. 1991< وفي براءة الاختراع الأمريكية أرقام 6180377؛ 6054297؛ 5997867؛ 5866692؛ 1 ؛ و6350861؛ وفي منشور PCT الدولي رقم 01/27160. تُطبق أيضا المبادئ العامة المتعلقة بالأجسام المضادة المكتسبة السمة الآدمية أعلاه على 5 أجسام مضادة مُهيأه للاستخدام؛ على سبيل JU في كلاب؛ قطط» رئيسيات؛ خيول وبقرات. إضافياء يمكن أن يتحد واحد أو أكثر من جوانب إكساب السمة الآدمية لجسم مضاد موصوف هناء «Dis تطعيم «CDR طفرات إطار وطفرة .CDR في بعض جوانب الاختراع؛ يمكن الحصول على أجسام مضادة آدمية كاملة باستخدام فئران متاحة تجاريا تم تعديلها وراثيا لإظهار بروتينات deal immunoglobulin خاصة. يمكن
أيضا استخدام حيوانات مُعدلة وراثيا معينة لإنتاج استجابة مناعية قوية أكثر أو مرغوبة أكثر (مثلاء أجسام مضادة آدمية (ALS لتوليد أجسام مضادة مكتسبة السمة الآدمية أو آدمية. يتم
الكشف عن طرق للحصول على أجسام مضادة آدمية من فتران مُعدلة وراثيا في Green et at, Nature Genet. 7: 13 (1994), Lonberg et at, Nature 368:856 (1994), and Taylor et at, Int.
Immun. 6:519 (1994). A non-limiting example of such a system is the 5 XenoMouse® {e.g., Green et al., J.
Immunol.
Methods 231: 11-23 (1999), مندمجة هنا كمرجع بالكامل؛ من .Abgenix (Fremont, CA) في XenoMouse® وحيوانات مماثلة؛ تكون جينات الجسم المضاد فأر غير نشطة وتستبدل بجينات آدمية وظيفية؛ بينما يظل
الباقي من نظام مناعة الفأر سليما.
10 يتحول XenoMouse® مع 77808 هيئة خط جرثومة (كروموسومات مصطنعة من خميرة) تحتوي على أقسام من مواضع Igkappa و1811 آدمي؛ متضمنا غالبية ترتيبات المنطقة المتغيرة؛ معا مع جينات إضافية وترتيبات تنظيمية. يمكن استخدام مخزون المنطقة المتغيرة الآدمية لتوليد خلايا zh B جسم مضاد؛ التي تُصنع في خلايا هجينة بتقنيات معروفة. إن XenoMouse® مُحصن مع مولد مضاد مستهدف سوف ينتج أجسام مضاد آدمية عن طريق الاستجابة المناعية
الطبيعية؛ التي تُحصد و/أو ثُنتج بتقنيات قياسية مُناقشة أعلاه. تكون تشكيلة من سلالات XenoMouse® متاحة؛ يكون كل منها قادر على إنتاج فئة مختلفة من الجسم المضاد. اتضح أن أجسام مضادة آدمية ناتجة معدلة وراثيا لها إمكانية علاجية؛ مع الاحتفاظ بالخواص الحركية الدوائية لأجسام مضادة آدمية طبيعية
(Green et al., J.
Immunol.
Methods 231: 11-23 (1999)).
يُدرك الممارس الماهر أن التركيبة والطرق المحددة تكون غير محدودة باستخدام نظام XenoMouse® لكن قد تستخدم أي حيوان مُعدل وراثيا تم تعديله جينيا لإنتاج أجسام مضادة آدمية.
في أحد جوانب الاختراع؛ يمكن تحضير جسم مضاد باستخدام جسم مضاد له واحد أو أكثر من الترتيبات VH و/أو VL المعلن عنها كمادة بادئة لتعديل جسم مضاد مُعدل هندسي؛
5 حيث يكون للجسم المضاد المُعدل خواص متباينة من الجسم المضاد البادئ. يمكن تعديل جسم مضاد هندسيا عن طريق تعديل متخلف واحد أو أكثر داخل إحدى المناطق المتغيرة أو كلاهما VH) و/أو «(VL على سبيل المثال داخل منطقة CDR واحدة أو أكثر و/أو داخل منطقة إطار واحدة أو أكثر. بصورة إضافية أو بديلة؛ يمكن تعديل جسم مضاد هندسيا عن طريق تعديل متخلفات داخل المنطقة (المناطق) المتغيرة؛ على سبيل المثال لتعديل وظيفة (وظائف) المستجيب
للجسم المضاد. في جوانب معينة؛ يمكن استخدام تطعيم CDR لتعديل المناطق المتغيرة من الأجسام المضادة هندسيا. تتفاعل أجسام مضادة مع مولدات مضادة مستهدفة بصورة سائدة خلال متخلفات حمض أميني موضوعة في الستة مناطق للتحديد التكميلية لسلسلة خفيفة وثقيلة (م001). لهذا السبب؛ تختلف أكثر ترتيبات الحمض الأميني داخل CDRs بين أجسام مضادة فردية عن ترتيبات خارج (CDRs بسبب أن ترتيبات CDR تكون مسئولة عن أكثر التفاعلات البينية لجسم مضاد- مولد alias يمكن أن تظهر أجسام مضادة مخلقة تُحاكي خواص أجسام مضادة طبيعية الوجود معينة بتشييد نواقل إظهار تتضمن ترتيبات CDR من الجسم المضاد طبيعي الوجود المعين المُطعم على ترتيبات إطار من جسم مضاد مختلف له خواص مختلفة؛ انظر؛ مثلاء Riechmann, L et al., Nature 332 323-327 (1995), Jones, P et al., Nature 32J 522-525 Queen, C et al., Proc Natl Acad See U.S.A 86 10029-10033 (1989), U.S.
Patent 10 ,)1986( Nos. 5,225,539; 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762; and 6,180,370. يمكن الحصول على ترتيبات الإطار هذه من قاعدة dale DNA lily أو مراجع منشورة تتضمن ترتيبات جين جسم مضاد خط جرثومة على سبيل (JU توجد ترتيبات DNA خط جرثومة لجينات منطقة متغيرة سلسلة خفيفة وثقيلة آدمية في قاعدة بيانات ترتيب خط جرثومة 5 آدمية "VBase" (متاح على الإنترنت في (www mre-cpe cam ac uk/vbase بالإضافة إلى Kabat, E A , et. al. ( 1991 ( Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U S.
Department of Health and Human Services, NIH Publication No 91-3242, Tomlinson, IM , et al. (1992) "The Repertoire of Human Germline Vu Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" Cox, JP Letal., J Mol.
Biol TTL 776-798 (1994) "A Directory of Human Germ-line Vn 20 Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Ew.
J.
Immunol 2A 827-836, محتويات كل منها الظاهرة تندمج هنا كمرجع. كمثال آخرء يمكن إيجاد ترتيبات DNA خط الجرثومة لجينات منطقة متغيرة سلسلة خفيفة وثقيلة أدمية في قاعدة بيانات Genbank على سبيل المثال؛ تكون ترتيبات خط جرثومة سلسلة ثقيلة التالية الموجودة في فأر HuMAb 5 11007 متاحة في Genbank accession numbers 1 -69 (NG_0010109, NT_024637 and BC070333), 3-33 (NG_0010109 and NT_024637) and 3-7 (NG_0010109 and NT_024637) المرفق. مثال آخرء تكون ترتيبات خط جرثومة سلسلة ثقيلة التالية الموجودة في فأر HCol 2 HuMAb متاحة في
Genbank accession numbers 1 -69 (NG_0010109, NT_024637 and BCO70333), 5-51 (NG_0010109 and NT_024637), 4-34 (NG_0010109 and NT_024637), 3-30 3 (CAJ556644) and 3-23 (AJ406678) لترتيبات خط جرثومة سلسلة خفيفة وثقيلة آدمية هو قاعدة بيانات Load المرفق. مصدر آخر
IMGT معدي ومن fr) آدمية متاحة من immunoglobulin حينات 5 ترتيبات إطار مفضلة للاستخدام في أجسام مضادة من هذا الكشف هي تلك التي تكون مشابهة بنائيا لترتيبات الإطار المستخدمة في أجسام مضادة منتقاة من هذا الكشف. يمكن تطعيم ترتيبات «CDR3 4 «CDR2 «CDR1 VH وترتيبات «CDR2 «CDR1 VL و0083؛ على مناطق إطار لها ترتيب مماثل كما هو موجود في immunoglobulin (pall خط الجرثومة الذي يُشتق منه 0 ترتيب الإطار؛ أو يمكن تطعيم ترتيبات CDR على مناطق إطار تحتوي على طفرة واحدة أو أكثر مقارنة مع ترتيبات خط الجرثومة. نوع آخر من تعديل إطار يتضمن تطفير متخلف واحد أو أكثر داخل منطقة الإطارء أو حتى داخل منطقة CDR واحدة أو أكثر» لإزالة إبيتوبات خلية T لتخفيض بذلك المناعة الاحتمالية للجسم المضاد. يشار إلى هذه الطريقة أيضا A مناعة "(deimmunization) وُوصف بتفصيل أكثقر في منشور براءة الاختراع ١ لأمريكية رقم 20030153043. بصورة إضافة أو بديلة لتعديلات تمت داخل الإطار أو مناطق «CDR يمكن تعديل أجسام مضادة من هذا الكشف هندسيا لتتضمن تعديلات داخل المنطقة (Fe نموذجيا لتغير خاصية وظيفية واحدة أو أكثر للجسم المضاد؛ مثل نصف عمر المصل؛ تثبيت مُكمل؛ ارتباط مستقبل (Fe و/أو سمية خلوية تعتمد على alge مضاد. علاوة على هذاء يكون جسم مضاد من هذا الكشف 0 معدل كيميائيا (مثلاء يمكن إرفاق sha كيميائي واحد أو أكثر مع الجسم المضاد) أو يُعدل لتغيير glycosylation الخاصة can مرة أخرى لتغيير خاصية وظيفة واحدة أو أكثكر للجسم المضاد. Chas كل من هذه التجسيدات بتفصيل إضافي أدناه. يكون ترقيم المتخلفات في المنطقة Fo من مؤشر أوروبي لأجل Kabat و/أو .Chothia على سبيل المثال؛ وجد أنه في حالات معينة يكون من المفيد تطفير متخلفات داخل مناطق الإطار لاستبقاء أو تعزيز قابلية ارتباط مولد مضاد للجسم 5 المضاد (انظرء مثلا براءة الاختراع الأمريكية أرقام 5530101؛ 5585089؛ 5693762). في بعض جوانب الاختراع؛ تُعدل منطقة المفصلة لأجل CHI بحيث يتغير عدد متخلفات cysteine في منطقة المفصلة؛ lie يزداد أو يقل. تُوصف هذه الطريقة إضافيا في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5 باسطة (Bodmer el al يتغير عدد متخلفات cysteine في منطقة المفصلة لأجل «CHI على سبيل (JU تجميع السلاسل الثقيلة والخفيفة أو لزيادة أو تخفيض ثبات الجسم
المضاد. في بعض جوانب الاختراع» تتطفر منطقة المفصلة Fo للجسم المضاد لتخفيض نصف العمر الحيوي للجسم المضاد. بصورة خاصة أكثرء يتم إدخال طفرة حمض أميني واحدة أو أكثر إلى منطقة واجهة بينية لمجال السيطرة 0112-0113 لشدفة المفصلة- Fo بحيث يُعيق الجسم المضاد ارتباط بروتين (SpA) Staphylococeyl A بالنسبة إلى ارتباط SpA مجال سيطرة مفصلة- Fo أصلي تُوصف هذه الطريقة بتفصيل إضافي في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5 بواسطة “Ward et al في بعض جوانب الاختراع؛ يتعدل الجسم المضاد ليزداد نصف عمره الحيوي. تكون طرق متعددة ممكنة. على سبيل المثال» يمكن إدخال طفرة واحدة أو أكثر من الطفرات التالية 12521 (T256F ¢T254S كما هو موصوف في براءة الاختراع الأمريكية 6277375. بصورة بديلة؛ لزيادة 0 نصف العمر الحيوي؛ يمكن تغيير الجسم المضاد داخل المنطقة CHI أو CL ليحتوي إبيتوب ارتباط مستقبل إنقاذ مأخوذ من حلقتين من مجال سيطرة 0112 من منطقة Fe لأجل 180 كما هو موصوف في براءة الاختراع الأمريكية أرقام 5869046 و 6121022 بواسطة Presta el al في بعض جوانب الاختراع» يمكن صنع أجسام مضادة بصورة تخليقية وتظهر باستخدام أي طريقة معروفة في الفن. في بديل SAT يمكن صنع أجسام مضادة بصورة تخليقية بواسطة تقنية 5 عرض عاثية. «phil على سبيل المثال» براءة الاختراع الأمريكية أرقام 5565332؛ 5580717؛ ¢5733743 5462651504 Winter et al., Annu.
Rev.
Immunol. 12:433-455 (1994). بصورة بديلة؛ يمكن استخدام تقنية عرض عاثية (McCafferty et al., Nature 348:552-553 (1990)) لإنتاج أجسام مضادة آدمية وشدف جسم مضاد في canal) من مخزونات جين مجال سيطرة متغير (V) 0نا00اع10100000 من مانحين غير محصنين. طبقا لهذه التقنية؛ يتم نسخ جينات مجال سيطرة V لجسم مضاد في إطار إلى جين بروتين غطاء سواء كبير أو صغير من عاثية بكتيرية شعيرية؛ Jie 1013 أو fd وِيُعرض كشدف جسم مضاد وظيفي على سطح الجسيم العاثية. بسبب احتواء جسيم شعيري على نسخة DNA قياسية مفردة من جين العاثية؛ تُنتج أيضا انتقاءات 5 تعتمد على الخواص الوظيفية للجسم المضاد انتقاء لجين يشفر الجسم المضاد يظهر هذه الخواص. لذلك؛ تُحاكي العاثية بعض خواص الخلية 18. يمكن إظهار العاثية بالعديد من الهيئات؛ للمراجعة انظرء مثلاء Johnson, Kevin 3. and Chiswell, David J., Current Opinion in Structural Biology 3:564- .)1993( 571
يمكن استخدام مصادر متعددة لقطع جين V لإظهار العاثية. إن Clackson et al., Nature )1991( 352:624-628؛ يعزل أجسام مضادة ضد 08201008 بصورة مرتبة لتشكيلة متنوعة من مكتبة توافقية عشوائية صغيرة لجينات V مشتقة من طحال فئران محصنة. يمكن تشييد مخزون لجينات > من Gaile آدميين غير محصنين (Sag عزل أجسام مضادة لتشكيلة متنوعة لمولدات مضادة (متضمنا مولدات مضادة بذاتها) جوهريا باتباع التقنيات الموصوفة في Mark et al., J.
Mol.
Biol. 222:581-597 (1991), or Griffith et al., EMBO J. 12: 7125-4 .)1993( في استجابة مناعية طبيعية؛ تقوم جينات جسم مضاد بتكديس طفرات بمعدل مرتفع (تطفير فائق بدني). تضفي بعض التغييرات المُدخلة انجذاب مرتفع؛ ويتم أستبدال خلايا B تعرض immunoglobulin 0 سطح مرتفع الانجذاب بصورة مفضلة وتختلف خلال تحدي مولد مضاد لاحق. قد تُحاكى هذه العمليات الطبيعية باستخدام التقنية المعروفة Jie "تبديل سلسلة "(chain shuffling) .(Marks et al., Bio/Technol. 10:779-783 )1992(( في هذه الطريقة؛ يمكن تحسين انجذاب أجسام مضادة آدمية "أولية (primary) ناتجة بعرض عاثية باستبدال لاحق لجينات المنطقة V لسلسلة خفيفة وثقيلة مع مخزونات المتغيرات طبيعية الوجود (مخزونات) لجينات مجال سيطرة V 5 ناتجة من مانحين غير مُحصنة. تسمح هذه التقنية بإنتاج أجسام مضادة وشدف جسم مضاد مع انجذابات في النطاق .pM-nM تم وصف استراتيجية لصنع مخزونات جسم مضاد عاثية كبيرة جدا (أيضا معروفة "لكل المكتبات ١ لأصلية mother-of-all libraries) عط)) بواسطة
Waterhouse et al., Nucl.
Acids Res. 21:2265-2266 (1993). يمكن Lad استخدام تبديل جين لاشتقاق أجسام مضادة آدمية من أجسام مضادة قارض؛ حيث 0 يكين للجسم المضاد الآدمي انجذابيات وخواص مشابهة للجسم المضاد للقارض البادئ. طبقا لهذه الطريقة؛ التي يُشار led) أيضا dell’ إبيتوب (epitope imprinting) يتم استبدال الجين لمجال سيطرة V للسلسلة الخفيفة والثقيلة لأجسام مضادة ناتجة لقارض بواسطة تقنية عرض عاثية مع مخزون من جينات مجال سيطرة eal V خلق خميرات آدمية- قارضة. انتقاء مولد مضاد يُنتج عزل مناطق متغيرة آدمية قادرة على تجديد موقع ارتباط مولد مضاد وظيفي؛ أي؛ يتحكم الإبيتوب (dell) 5 في اختيار الشريك. عند تكرار العملية من أجل استبدال مجال السيطرة ؟ لقارض المتبقي؛ نحصل على جسم مضاد آدمي (انظر منشور PCT رقم 93/06213 الدولي). على عكس إكساب السمة الآدمية التقليدية لأجسام مضادة لقارض بواسطة تطعيم (CDR توفر هذه
التقنية أجسام مضادة آدمية مكملة؛ ليس لها إطار أو متخلفات CDR من أصل قارض.
يمكن صنع أجسام مضادة تخليقيا بواسطة أولا عزل الأجسام المضادة والخلايا التي Zid جسم مضاد من حيوانات عائلة؛ الحصول على ترتيب الجين» واستخدام ترتيب الجين في إظهار الجسم المضاد تخليقيا في WIA عائل WA lie) 0110). طريقة أخرى يمكن استخدامها لإظهار ترتيب الجسم المضاد في نباتات (مثلا؛ تبغ) أو لبن مُعدل وراثيا. تم الكشف عن طرق لإظهار
أجسام مضادة تخليقيا في نباتات أو لبن. lil على سبيل المثال؛ Peeters, et al., Vaccine 19:2756, (2001); Lonberg, N. and 10. Huszar Int.
Rev.
Immunol and Pollock, et al., J Immunol Methods 231:147 (1999). ;)1995( 13:65 تكون طرق لصنع مشتقات من أجسام مضادة»؛ مثلاء مكتسبة السمة الآدمية؛ سلسلة مفردة؛ إلخ معروفة في الفن. يمكن أيضا استخدام تقنيات اختبارات مناعية وتصنيف عد LS تدفق Jie تصنيف خلية منشطة استشعاعي (FACS) لعزل أجسام مضادة تخص 06084.
يمكن ارتباط الأجسام المضادة كما هو موصوف هنا مع العديد من المواد الحاملة المختلفة. يمكن أن تكون المواد الحاملة نشطة و/أو خاملة. أمثلة على مواد حاملة معروفة جيدا تتضمن camylases ¢nylon ¢dextran ¢<polyethylene ¢polystyrene ¢polypropylene زجاج؛
celluloses 5 طبيعية ومُعدلة؛ .magnetite 5 cagaroses قد تكون طبيعة المادة الحاملة سواء قابلة للذوبان أو غير قابلة للذوبان لأغراض الاختراع. يعرف ههؤلاء المهرة في الفن مواد حاملة مناسبة أخرى لارتباط أجسام مضادة؛ أو يكونوا قادرين على التحقق منهاء باستخدام تجارب روتينية. في بعض جوانب الاختراع؛ تشتمل المادة الحاملة على sia يستهدف .myocardium
يتم بسهولة Jie وترتيب DNA يشفر الأجسام المضادة أحادية النسخ باستخدام إجراءات
0 تقليدية Oli) باستخدام مسبارات oligonucleotide تكون قادرة على ارتباط بصفة خاصة مع جينات تشفر السلاسل الخفيفة والثقيلة للأجسام المضادة أحادية النسخ). تعمل خلايا ورم هجين كمصدر مفضل لهذه (DNA بمجرد العزل» يمكن وضع DNA في نواقل إظهار (مثلا نواقل إظهار مذكور في منشور PCT رقم 87/04462 الدولي)؛ التي adh بعدئذ إلى خلايا عائل مثل خلايا COS WIA (E. coli قردية؛ WIA مبيض هامستر صيني (CHO) أو خلايا ورم نخاعي لا
5 تنتج بصورة أخرى بروتين immunoglobulin للحصول على تخليق أجسام مضادة أحادية النسخ في خلايا العائل المخلقة. انظرء Dia منشور PCT رقم 87/04462 الدولي. يمكن أيضا تعديل (DNA على سبيل (JE باستبدال ترتيب التشفير للمناطق الثابتة لسلسلة خفيفة وثقيلة آدمية بدلا من ترتيبات فأرية متجانسة»؛ 1984 ,81:6851 Morrison et al., Proc.
Nat.
Acad.
Sci. أو باقتران تساهمي التكافؤ للترتيب المشفر immunoglobulin مع كل أو جزءٍ من الترتيب المشفر لعديد ببتيد
غير immunoglobulin بهذه الطريقة؛ يمكن تحضير أجسام مضادة "خميرية "(chimeric) أو "هجينة (0:10ا)" لها خصوصية الارتباط للجسم المضاد أحادي النسخ CXCR4 هنا. تكون طرق لتحديد خصوصية الارتباط لجسم مضاد ضد 4084 معروفة جيدا لهؤلاء المهرة في الفن. تتوفر طرق عامة؛ على سبيل (Jal بواسطة Mole, “Epitope Mapping,” in METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, VOLUME 5 IMMUNOCHEMICAL PROTOCOLS, Manson (ed.), pages 105-116 (The Humana :10 Press, Inc. 1992). يمكن تحديد أو تمييز الأجسام المضادة ضد (CXCR4 أو شدف ارتباط alge مضاد منه؛ كما هو موصوف هنا باستخدام طرق معروفة في الفن؛ بينما يتحدد و/أو Gali اختزال مستويات 0 إظهار .CXCR4 في بعض جوانب الاختراع؛ يتحدد جسم مضاد ضد «CXCR4 شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ بتحضين عامل مرشح مع 06084 ومراقبة ارتباط و/أو اختزال مرفق لمستويات إظهار .CXCR4 يمكن إجراء اختبار الارتباط مع عديد ببتيد (ببتيدات) 06084 مُنقاة؛ أو مع خلايا تُظهر بصورة طبيعية؛ أو ناقل حامل جين عائل لإظهار؛ عديد ببتيد (ببتيدات) 084. في أحد الجوانب؛ اختبار الارتباط هو اختبار ارتباط تنافسي؛ حيث يتم تقييم قدرة جسم مضاد مشح على التنافس مع جسم مضاد ضد CXCR4 معروف»؛ أو شدفة ارتباط alge مضاد منه؛ لأجل ارتباط 076084. يُجرى الاختبار في هيئات متعددة؛ متضمنا الهيئة ‘ELISA بعد التحديد الأولي؛ يمكن إضافيا تأكيد وإعادة تحديد نشاط جسم مضاد ضد CXCR4 مرشح؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد die بواسطة اختبارات حيوية؛ معروفة لاختبار الأنشطة الحيوية المستهدفة. بصورة Aly يمكن استخدام اختبارات حيوية لفحص المرشحات مباشرة. يتم 0 وصف بعض الطرق لتحديد وتمييز أجسام مضادة ضد «CXCR4 أو شدف ارتباط مولد مضاد منه؛ بالتفصيل في الأمثلة. يمكن تمييز أجسام مضادة ضد 04084؛ أو شدف ارتباط alge مضاد منه؛ باستخدام طرق معروفة جيدا في الفن. على سبيل gaa) (JU) الطرق هي تحديد الإبيتوب الذي يرتبط معه؛ أو 'تخطيط إبيتوب (epitope mapping) هناك العديد من الطرق المعروفة في الفن لتخطيط 5 وتمييز موضع الإبيتويات على البروتينات؛ بما في ذلك إذابة البناء البلوري لمعقد مولد مضاد- جسم مضاد؛ اختبارات تنافس» اختبارات إظهار جزء جين واختبارات تعمتد على ببتيد تخليقي؛ كما هو موصوف؛ على سبيل المثال؛ في الفصل 11 من Harlow and Lane, Using Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1999.
في مثال إضافي؛ يمكن استخدام تخطيط إبيتوب لتحديد الترتيب الذي يرتبط معه الجسم المضاد ضد «CXCR4 أو شدفة ارتباط alse مضاد منه. يكون تخطيط إبيتوب متاح تجاريا من مصادر متعددة؛ على سبيل المثال؛ Pepscan Systems (Edelhertweg 15, 8219 PH Lelystad, The Netherlands). يكون الإبيتوب هو إبيتوب خطي؛ gl موجود في تمدد فردي لأحماض أمينية؛ أو إبيتوب تهيئي متشكل بتفاعل بيني ثلاثي الأبعاد للأحماض الأمينية التي لا توجد بالضرورة في تمدد فردي. يمكن عزل أو تخليق Oli) تخليقيا) ببتيدات بأطوال متنوعة (مثلاء على الأقل طول أحماض أمينية 6-4) وتستخدم في اختبارات ارتباط مع جسم مضاد ضد «CXCRA أو شدف ارتباط مولد مضاد منه؛ في مثال آخرء يمكن تحديد الإبيتوب الذي يرتبط مع الجسم المضاد ضد 076084؛ أو 0 شدف ارتباط alge مضاد die في فحص نظامي باستخدام ببتيدات متراكبة مشتقة من الترتيب CXCR4 وتحديد الارتباط مع الجسم المضاد ضد (CXCR4 أو شدف ارتباط مولد مضاد منه؛. طبقا لاختبارات إظهار شدفة الجين» يتجزاً إطار القراءة المفتوح يشفر CXCR4 سواء عشوائيا أو ببناءات جينية خاصة وتتحدد تفاعلية الشدف الظاهرة لأجل 076084 مع الجسم المضاد المُراد اختباره. يمكن إنتاج شدف الجين؛ على سبيل المثال؛ بواسطة PCR ثم تُنسخ وتترجم إلى بروتين 5 في المعمل؛ في وجود أحماض أمينية نشطة إشعاعيا. يتحدد بعدئذ ارتباط الجسم المضاد مع شدف CXCR4 مُعلمة نشطة إشعاعيا بواسطة ارتحال كهربي هلام وترسيب مناعي. يمكن أيضا تحديد إبيتويات معينة باستخدام مكتبات كبيرة لترتيبات ببتيد عشوائية ظاهرة على سطح جسيمات عاثية (مكتبات عاثية). بصورة بديلة؛ يمكن اختبار مكتبة محددة لتراكب شدف ببتيد من أجل ارتباط مع جسم مضاد الاختبار في اختبارات ارتباط بسيطة. في مثال إضافي؛ يمكن إجراء تطفير مجال 0 سيطرة ارتباط مولد مضاد؛ تجارب مُبادلة مجال سيطرة وتطفير تصفية alanine لتحديد متخلفات مطلوية؛ كافية و/أو ضرورية لارتباط إبيتوب. على سبيل المثال» يمكن إجراء تجارب مُبادلة مجال سيطرة باستخدام 76014 طفري حيث يتم استبدال شدف متعددة من البروتين 64+ (تبادل) مع ترتيبات من CXCRA من أجناس أخرى (مثلاء فأر)؛ أو متعلقة بصورة قريبة؛ لكن بروتين مميز للمولد المضاد iv) 06084). عن طريق اختبار ارتباط الجسم المضاد مع CXCR4 5 طفري؛ يمكن اختبار أهمية شدفة CXCR4 المعين لارتباط الجسم المضاد. طريقة أخرى أيضا يمكن استخدامها لتمييز جسم مضاد ضد 076084 هي استخدام اختبارات تنافس مع أجسام مضادة أخرى معروفة للارتباط مع نفس مولد المضاد؛ أي؛ شدف متعددة على 076084؛ لتحديد إذا تنافس الجسم المضاد ضد CXCR4 مع و/أو ارتبط مع نفس الإبيتوب كالأجسام المضادة الأخرى. تكون اختبارات تنافس معروفة جيدا للماهر في الفن.
في بعض جوانب الاختراع؛ ينافس جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛
يرتبط مع «CXCR4 للارتباط مع 040184 مع و/أو يرتبط مع نفس الإبيتوب من 04084. من
بين أجسام مضادة تتنافس للارتباط مع 06084 و/أو ترتبط مع نفس الأبيتوب من CXCR4 متضمنا أجسام مضادة تشمل منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة على الأقل (VH) تشمل (أ) VH CDRI1
ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 107 113 114 108 109 115؛ 6» 117« 121 و122؛ )2( CDR2 711 ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 63ل 28ل قلل للل ¢118 19ل 154 123 158 124 1539 125 160 6+ [6اء 127ء 163ء 164ء 165اء 166ء 167ء 168ء 55اء 129ء 156ء £1305 و
CDR3 (3) 711 ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 112؛ و120؛ و/أو؛ على
0 الأقل منطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) تشمل (1) 71,0011 ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 4+ 131« 135« 138« 141< 42 143 146< 147 146 149 ¢150 و151؛ )2( CDR2 .71 ينتقى من المجموعة المتكونة من 145 132 136 و152؛ و(3) VL CDR3 ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 139 133 137؛ 0+ و153.
15 في بعض جوان بالاختراع؛ يتنافس جسم مضاد للارتباط مع 076084 مع جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يشمل منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) تشمل ثلاثة CDRs المذكور كتعريف الترتيب أرقام: 107 162 و112.
في بعض جوانب الاختراع؛ يتنافس جسم مضاد للارتباط مع 076084 مع جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يشمل منطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) تشمل ثلاخة CDRs 0 المذكور كتعريف الترتيب أرقام: 144( 145 و139. في بعض جوانب الاختراع؛ يتنافس جسم مضاد للارتباط مع 076084 مع جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يشمل (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) تشمل ثلاثة CDRs المذكورة Jie تعريف الترتيب أرقام: 107( 162 و112؛ و(ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) تشمل ثلاثة CDRs المذكورة كتعريف الترتيب أرقام: 144 145 و139.
25 في بعض جوانب الاختراع؛ يتنافس جسم مضاد للارتباط مع 076084 مع جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يشمل (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) تشمل 0011 71 VH CDR2 و0183 711 من منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 33؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) تشمل VL CDR2 «VL CDRI و0083 VL من منطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 73.
في بعض جوانب الاختراع؛ يتنافس جسم مضاد للارتباط مع 076084 مع جسم مضاد أو شدفة ارتباط alge مضاد منه؛ يشمل (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) من تعريف الترتيب رقم: 3؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) من تعريف الترتيب رقم: 73. يمكن استخدام ناقل إظهار للإظهار المباشر لجسم مضاد ضد (CXCR4 أو شدف ارتباط مولد مضاد منه؛ يعتاد الماهر في الفن إعطاء نواقل إظهار للحصول على إظهار بروتين خارجي المنشاً في الجسم الحي. انظر؛ مثلاء براءة الاختراع الأمريكية أرقام 6436908؛ 6413942؛ و6376471. إعطاء نواقل إظهار يتضمن إعطاء موضعي أو نظامي؛ بما في ذلك حقن؛ إعطاء بالفم؛ إعطاء بقسطرة أو مسدس جسيم؛ وإعطاء موضعي. في جانب AT من الاختراع؛ يتم إعطاء ناقل الإظهار مباشرة إلى الكتلة العصبية أو الجذع السيمبثاوي؛ أو في الشريان الأووطي؛ أذين 0 القلب؛ البطين؛ أو غشاء القلب. يمكن أيضا استخدام توصيل مستهدف لتركيبات علاجية تحتوي على ناقل إظهار؛ أو عديد نيكلوتيدات جينومية فرعية. تُوصف تقنيات توصيل DNA يتسبب فيه بصورة غير مباشرة مستقبل في؛ على سبيل المثال؛ Trends Biotechnol. 11:202 (1993),; Chiou et al., Gene Therapeutics: لة Findeis et Methods And Applications Of Direct Gene Transfer, J.A.
Wolff, ed., 1994; Wu et al., J. 15 Biol.
Chem., 263:621 (1988); Wu et al., J.
Biol.
Chem., 269:542 (1994); Zenke et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA, 87:3655 (1990); and Wu et al., J.
Biol.
Chem., 266:338 .)1991( يتم إعطاء تركيبات علاجية تحتوي على عديد نيكلوتيد في نطاق من حوالي 100 نانوجرام إلى 0 حوالي 200 مجم من DNA للإعطاء الموضوعي في بروتوكول علاج جين. يمكن Lad استخدام نطاقات تركيز حوالي 500 نانوجرام إلى حوالي 50 Jism cane 1 ميكروجرام إلى حوالي 2 مجم؛ حوالي 5 ميكروجرام إلى حوالي 500 ميكروجرام» وحوالي 20 ميكروجرام إلى Mya 100 ميكروجرام من DNA خلال بروتوكول علاج جين. يمكن توصيل عديد ببتيدات وعديد نيكلوتيدات علاجية باستخدام أوساط ناقلة توصيل جين. قد يكون وسط ناقل لتوصيل الجين من مصدر 5 فيروسي أو غير فيروسي؛ انظر بصفة عامة؛ Jolly et al., Cancer Gene Therapy,1:51 (1994); Kimura, Human Gene Therapy, 5:845 Connelly et al., Human Gene Therapy, 1:185 (1995),; and Kaplitt, Nature ;)1994( Genetics, 6:148 (1994).
يمكن حث إظهار ترتيبات التشفير هذه باستخدام كائن ثديي داخلي المنشاً أو معزازت مغايرة. إظهار ترتيب التشفير قد يكون سواء بنيوي أو منظم. تكون نواقل تعتمد على فيروسي لتوصيل عديد نيكلوتيد مرغوب وإظهار في WIA مرغوبة معروفة جيدا في الفن. أوساط ناقلة تعتمد على فيروسي تمثيلي تتضمن؛ بدون تحديد؛ فيروسات ارتجاعية مخلقة (انظر؛ PCT oie Mie الدولي أرقام 90/07936؛ 94/03622؛ 8 93/25234؛ ¢93/11230 93/10218؟؛ 91/02805؛ براءة الاختراع الأمريكية أرقام 0 و4777127؛ براءة الاختراع البريطانية رقم 2200651؛ ويراءة الاختراع الأوروبية رقم 0345242(« نواقل تعتمد على Dis) alphavirus نواقل فيروس «Sindbis فيروس «(ATCC VR-1247 ¢ATCC VR-67) Semliki forest فيروس Ross River (ATCC VR-1246 (ATCC VR-373) 0 وفيروس التهاب الدماغ خيلي فنزويلي {ATCC VR-923) «(ATCC VR-532 ATCC VR 1249 ¢ATCC VR-1250 ونواقل فيروس مصاحب مع adeno (AAV) (انظر؛ مثلا؛ منشور PCT الدولي أرقام 94/12649 ¢93/03769 £93/19191 8 95/119834 و95/00655). يمكن أيضا استخدام إعطاء من وصلة DNA إلى فيروسات غدية مقتولة كما هو موصوف في 3:147 ,1992 -Curiel, Hum.
Gene Ther., يمكن Lad استخدام طرق وأوساط ناقلة لتوصيل غير فيروسي؛ بما في ذلك؛ لكن بدون تحديد؛ DNA مكثف polycationic متصل أو غير متصل مع فيروس غدي مقتول بمفرده (انظر؛ مثلاء )1992( 3:147 DNA ¢(Curiel et al, Hum.
Gene Ther., متصل مع مركب ترابطي (انظرء مثلاء )1989( 264:16985 ¢(Wu, J. et al., Biol.
Chem., خلايا أوساط ناقلة لتوصيل خلية حقيقية النواة (انظرء lia براءة الاختراع الأمريكية رقم ¢5814482 منشور PCT الدولي رقم 0 95/07994؛ 96/17072؛ 95/30763؛ و97/42338) وتعادل شحنة نووية أو التحام مع أغشية خلية. يمكن أيضا استخدام DNA مجرد. Cia طرق إدخال DNA مجرد تمثيلية في منشور PCT الدولي رقم 90/11092 وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 5580859. Cash Liposomes يمكن أن تعمل كأوساط ناقل لتوصيل جين في براءة الاختراع الأمريكية رقم 0 منشور PCT الدولي رقم 95/13796؛ 94/23697؛ €91/14445 والطلب TIN 5 0524968. وصف طرق إضافية في Proc.
Natl.
Acad. لة Philip et al., Mol.
Cell Biol., 14:2411 (1994) and in Woffendin et Sci., 91:1581 (1994). في بعض جوانب الاختراع؛ يشمل الاختراع تركيبات» متضمنة تركيبات دوائية» تشمل أجسام مضادة موصوفة هنا أو تُصنع بالطرق ولها الخواص الموصوفة هنا. كما هو مستخدم هناء
— 3 6 — تشمل التركيبات جسم مضاد واحد أو أكثر يرتبط مع (CXCRA و/أو عديد نيكلوتيدات واحد أو أكثر يشمل ترتيبات تُشفر واحد أو أكثر من الأجسام المضادة هذه. قد تشمل هذه التركيبات إضافيا مواد مسوغة مناسبة؛ Jie مواد مسوغة مقبولة دوائيا تتضمن مثبتات أس هيدروجينى تكون معروفة جيدا فى الفن . طبقا لذلك؛ يوفر الاختراع أي مما يلي» أو تركيبات (متضمنة تركيبات دوائية) تشمل أي من الترتيبات التالية: جدول 2 تعريف الترتيب الوصف رقم الترتيب HVEVKLVESGGGLVQPGGSLRLSCATSGFTFTD 1 m6B6 VH بروتين YYMSWVRQPPGKALEWLGFIRNKANGYTTEYS ASVKGRFTISRDNSQSILYLQMNTLRAEDSATYY ad CARDLPGFAYWGQGTLVTVSS GAGGTAAAGTTGGTGGAGTCTGGAGGAGGCT 2 m6B6 VH TGGTACAGCCTGGGGGTTCTCTGAGACTCTCC DNA TGTGCAACTTCTGGGTTCACCTTCACTGATTAC TACATGAGTTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGAAA GGCACTTGAGTGGTTGGGTTTTATTAGAAACA AAGCTAATGGTTACACAACAGAGTACAGTGC ATCTGTGAAGGGTCGGTTCACCATCTCCAGAG ATAATTCCCAAAGCATCCTCTATCTTCAAATG AACACCCTGAGAGCTGAGGACAGTGCCACTT ATTACTGTGCAAGAGATCTCCCGGGGTTTGCT TACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACCGTCTC CTCA DIVMSQSPSSLTVSAGEKVTMSCKSSQSLYNSR 3 m6B6 VL بروتين TRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIY WASARESGVP GRFTGSGSGTDFALTISSVQAEDLAVYYCKQSY ad NLRTFGGGTKLEIK GACATAGTTATGTCGCAGTCTCCATCCTCCCT 4 m6B6 VL GACTGTGTCAGCAGGAGAGAAGGTCACTATG DNA AGCTGCAAATCCAGTCAGAGTCTGTACAACAG TAGAACCCGAAAGAACTACTTGGCTTGGTACC AGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCT GATCTACTGGGCATCCGCTAGGGAATCTGGGG TCCCTGGTCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGG ACAGATTTCGCTCTCACCATCAGCAGTGTGCA GGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGCAAGC AATCTTATAATCTTCGGACGTTCGGTGGAGGC ACCAAGCTGGAGATCAAA EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 5 h6B6 VH بروتين MSWVRQAPGKGLEWVGFIRNKANGYTTEYSA SVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYY iad
— 6 4 — تعريف الترتيب الوصف رقم الترتيب
DLPGFAYWGQGTLVTYSS | ~~
GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT h6B6 VH
GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT DNA
GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT
TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA
AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGAAATA
AAGCGAACGGCTATACCACCGAATATAGCGC
ATCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCG
ATGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATG
AACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTA
TTATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTA
TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCT
CA
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLYNSRT 7 h6B6 VL
RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD -
RESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYN Nad
L RTFGGGTKVEIK
GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT h6B6 VL
AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA DNA
ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTATAACAGC
CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA
GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG
ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT
GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA
CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA
GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA
GTCGTACAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA
CAAAAGTGGAGATCAAA
EIQLQQSGPELVKPGASVKVSCKASGYSFTDYNI m12A11 VH
YWVKQSHGQSLEWIGYIDPYNGGTR YNQKFKG 0
KATLTVDKSSSTAFMHLNSLTSEDSAVYFCART Nha
YGSRYVGAMDYWGQGTSVTVSS
GAAATACAGTTGCAGCAGTCCGGGCCTGAGCT 10 mi2A11 VH
GGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGGTATCCT DNA
GCAAGGCTTCTGGTTACTCATTCACTGACTAT
AATATATACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAC
AGAGCCTTGAGTGGATTGGATATATTGATCCT
TACAATGGTGGGACCAGGTATAACCAGAAGT
TCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTTGACAA
GTCCTCCAGCACAGCCTTCATGCATCTCAACA
GCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTTT
TGTGCAAGAACCTACGGTAGTCGGTACGTTGG
GGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCG
GTCACCGTCTCCTCA
— 5 6 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNG 11 1012811 VL NTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNPASGVPDRE برو SGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYP LTFGAGTKLELK GATATCGTTATGACGCAGGCTGCACCCTCTGT 12 1012811 VL ACCTGTCACTCCTGGAGAGTCAGTATCCATCT DNA CCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTGCATAGT AATGGCAACACTTACTTATATTGGTTCCTGCA GAGGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTAATAT ATCGGATGTCCAACCCTGCCTCAGGAGTCCCA GACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTG CTTTCACACTGAGAATCAGTCGAGTGGAGGCT GAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACA TCTAGAATATCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGA CCAAGCTGGAGCTGAAA QVOLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDY 13 h12A11 VH NIYWVRQATGQGLEWMGYIDPYNGGTRYNOQK » اس | Sims ARTYGSRYVGAMDYWGQGTLVTVSS CAGGTTCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCCGAGG 14 112811 VH TGAAGAAACCAGGCGCCAGCGTGAAAGTGTC DNA CTGCAAGGCGAGTGGATATACCTTCACCGATT ACAATATTTATTGGGTTCGCCAGGCCACCGGG CAGGGCCTGGAGTGGATGGGCTACATTGATCC ATATAACGGTGGCACCCGCTACAACCAGAAG TTTAAAGGCCGCGTGACCATGACCCGCAATAC CTCGATCTCCACCGCCTATATGGAACTGAGCA GCTTACGCTCTGAAGATACGGCCGTGTACTAC TGTGCCCGCACCTACGGGTCTCGCTACGTTGG CGCGATGGATTATTGGGGTCAGGGCACCCTGG TCACCGTCTCCTCA DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNG 15 112811 VL بن NTYLYWYLQKPGQSPQLLIYRMSNPASGVPDR بروسن FSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVY YCMQHLEY PLTFGGGTKVELK GACATCGTGATGACCCAGAGCCCGCTGTCTCT 16 112811 VL GCCAGTGACCCCTGGTGAGCCAGCCAGTATTA DNA GCTGCCGCAGCAGCAAAAGTCTGCTGCACAG CAATGGAAACACCTACCTGTATTGGTATCTGC AGAAACCGGGTCAGTCACCCCAGCTGCTGATC TACCGCATGTCTAACCCGGCCAGCGGCGTCCC TGATCGCTTTAGCGGCAGCGGTTCCGGAACCG ATTTTACCCTGAAGATCTCCCGCGTTGAGGCC GAAGACGTCGGCGTCTACTATTGCATGCAGCA CCTGGAATATCCGCTGACATTCGGTGGCGGTA CCAAAGTGGAACTCAAA
— 6 6 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب EVKLVESGGGLVQPGSSLRLSCAASGFTFTDYY 17 m3G10 VH بروتين MSWVRQPPGKALEWLGFIRHKANGYTTEYSTS VKGRFTISRDNSLSILYLQMNTLRPEDSATY YCA had RDLPGFAYWGQGTLVTVSS GAAGTGAAATTGGTGGAGTCTGGAGGAGGCT 18 m3G10 VH TGGTACAGCCTGGGAGTTCTCTGAGACTCTCC DNA TGTGCAGCTTCTGGGTTCACCTTCACTGATTAC TACATGAGCTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGAAA GGCACTTGAGTGGTTGGGTTTTATTAGACACA AGGCTAATGGTTACACAACAGAATACAGTAC ATCTGTGAAGGGTCGGTTCACCATCTCCAGAG ATAATTCCCTAAGCATCCTCTATCTTCAAATG AACACCCTGAGACCTGAGGACAGTGCCACTTA TTACTGTGCAAGAGATCTCCCGGGGTTTGCTT ACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACCGTCTCC TCA DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMTCKSSQSLFNSR 19 m3G10 VL بروتين TRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIY WASARESGVP DRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSF had NLRTFGGGTKLEIK GATATTGTTATGTCGCAGTCGCCATCCTCCCT 20 m3G10 VL GGCTGTGTCAGCAGGAGAGAAGGTCACTATG DNA ACCTGCAAATCCAGTCAGAGTCTGTTCAACAG TAGAACCCGAAAGAACTACTTGGCTTGGTACC AGCAGAAACCCGGGCAGTCTCCTAAACTGCTG ATCTACTGGGCATCCGCTAGGGAATCTGGGGT CCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGA CAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAG GCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGCAAGCA ATCTTTTAATCTTCGGACGTTCGGTGGAGGCA CCAAGCTGGAAATCAAA EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 21 h3G10 VH بروتين MSWVRQAPGKGLEWVGFIRHKANGYTTEYSTS VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC had ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 22 h3G10 VH GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT DNA GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA AAGCGAACGGCTATACCACCGAATATAGCAC ATCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCG ATGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATG AACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTA TTATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTA TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCT
— 7 6 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب اه EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 23 h3G10.A57 MSWVRQAPGKGLEWYVGFIRHKANFYTTEYSTS VH VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC » برو ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 24 1007 GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA AAGCGAACTTTTATACCACCGAATATAGCACA TCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC A EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 25 h3G10.B44 MSWVRQAPGKGLEWYVSFIRHKANFYTTEYSTS VH VKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC » بروش AKDLPGFAYWGQGTLVTVSS GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 26 h3G10.B44 GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA AGGCCTGGAATGGGTGTCATTCATTCGACATA AAGCGAACTTTTATACCACCGAATATAGCACA TCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA TAATTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGA ACTCCCTGAGGGCGGAAGATACCGCCGTCTAT TATTGTGCCAAGGATCTGCCTGGCTTTGCCTA TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCTT cc EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 27 h3G10.1.7 MSWVRQAPGKGLEWYVGFIRHKANKYTTEYSTS VH VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC » بروس ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 28 h3G10.1.7 GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA AAGCGAACAAGTATACCACCGAATATAGCAC ATCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCG ATGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATG AACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTA
— 8 6 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب TTATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTA TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCT CA EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 29 h3G10.1.60 MSWVRQAPGKGLEWVGFIRHKANVYTTEYSTS VH بروتين VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS he GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 30 h3G10.1.60 GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA AAGCGAACGTGTATACCACCGAATATAGCAC ATCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCG ATGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATG AACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTA TTATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTA TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCT CA EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 31 h3G10.2.5 MSWVRQAPGKGLEWVGFIRHKANIYTTEYSTS VH بروتين VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS TT GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 32 h3G10.2.5 GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA AAGCGAACATTTATACCACCGAATATAGCACA TCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC A EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 33 h3G10.1.91 MSWVRQAPGKGLEWVGFIRHKANFETTEYSTS VH بروتين VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS TT GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 34 h3G10.1.91 GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA AAGCGAACTTTGAGACCACCGAATATAGCAC ATCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCG
— 9 6 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب ATGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATG AACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTA TTATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTA TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCT CA EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 35 13G102.37 MSWVRQAPGKGLEWYVGFIRHKANFYTREYSTS VH VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC » برو ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 36 h3G102.37 GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA AAGCGAACTTTTATACCCGGGAATATAGCACA TCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC A EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 37 h3G10.2.45 MSWVRQAPGKGLEWYVGFIRHKANFYTTEYST VH WVKGRETISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVY » بروس YCARDLPGFAYWGQGTLVTVSS GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 38 h3G10.2.45 GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA AAGCGAACTTTTATACCACCGGGTATAGCACA TCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC A EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 39 h3G102.54 MSWVRQAPGKGLEWYVGFIRHKANFYTTEYSTS VH VRGRFTISRDDSKNSLYLOMNSLKTEDTAVYYC » بروس ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 40 h3G10.2.54 GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA
— 0 7 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب AAGCGAACTTTTATACCACCGAATATAGCACA TCTGTCCGTGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC A EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 41 h3G10.2.42 mean TY VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC » بروش ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 42 h3G102.42 GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA AAGTGAACTTTTATACCACCGAATATAGCACA TCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC A EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 13 h3G10.1.33 MSWVRQAPGKGLEWYVGFIRHKANFYTTEYSTS VH بروتين VTGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC رو ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 44 00/3 GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA AAGCGAACTTTTATACCACCGAATATAGCACA TCTGTCACGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC A EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 145 h3G103.25 MSWVRQAPGKGLEWYVGFIRHKANFYTTEYSTS VH DKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC » بروس ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 16 00/5 GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA
— 1 7 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA AAGCGAACTTTTATACCACCGAATATAGCACA TCTGATAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGA TGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGA ACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTAT TATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTAT TGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCTC A DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSOSLENSRT 47 13010 VL RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD 0 تروص RESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFNL RTFGGGTKVEIK GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 48 13010 VL AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA DNA ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLENSRT 49 13G10.2.72 RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL بروتين RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVY YCKQSFRL رق RTFGGGTKVEIK GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 50 0) 2 AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSAQSLFNSRT 31 1301011 RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL بروتين RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVY YCKQSFRL رق RTFGGGTKVEIK GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 572 1301011 AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCGCTCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA
— 2 7 — تعريف الترتيب الوصف رقم الترتيب CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSWSLFNSR 53 h3G10.A18A TRKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVP VL بروتين DRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSF RLRTFGGGTKVEIK he GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 54 h3G10.A18A AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCTCCTGGAGCCTGTTTAACAGC DNA CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSNSLENSRT 55 h3G10.A19A RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL RFESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKOQSFRL RTFGGGTKVEIK Co.
CHIR
GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 56 h3G10.A19A
AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL
ATTGCAAAAGCTCCAATAGCCTGTTTAACAGC DNA
CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA
GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG
ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT
GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA
CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA
GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA
GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA
CAAAAGTGGAGATCAAA
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSOSLENSHT 57 h3G10.A58A
RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARGSGVP VL
DRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSF بروتين RLRTFGGGTKVEIK he
AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL
ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA
٠ 7 3 ٠ تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب CATACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGGAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA 65م .13010 59 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSRF RKNYLAW YQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL بروتين RESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFRL RTFGGGTKVEIK ad 65م .13010 GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA CGGTTTCGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSRT 61 h3G10.B12A RKNYLLWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL بروتين RESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFRL رو RTFGGGTKVEIK GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 62 h3G10.B12A AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA CGGACACGGAAGAATTATCTGCTTTGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSRT 63 h3G10.B13A RKNYLNW YQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL RESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFRL 0" بروس RTFGGGTKVEIK GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 64 h3G10.B13A AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA
— 4 7 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب CGGACACGGAAGAATTATCTGAATTGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSRT 65 130108188 RKNYLMWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVP VL بروتين DRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSF رو RLRTFGGGTKVEIK GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 130108188 AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA CGGACACGGAAGAATTATCTGATGTGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSAQSLFNSRT 67 h3G10.A11B RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFNL 0" RTFGGGTKVEIK a GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT h3G10.A11B AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCGCTCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLA VSLGERATINCKSSWSLFNSR h3G10.A18B TRKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVP VL DRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSF . تروص NLRTFGGGTKVEIK GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 70 h3G10.A18B AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCTCCTGGAGCCTGTTTAACAGC DNA CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA
— 5 7 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSNSLENSRT 71 h3G10.A19B RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL بروتين RFESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKOQSFNL RTFGGGTKVEIK 9 GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 72 h3G10.A19B AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCTCCAATAGCCTGTTTAACAGC DNA CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSOSLENSHT 73 h3G10.A58B RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARGSGVP VL بروتين DRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSF NLRTFGGGTKVEIK had GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 74 h3G10.A58B AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA CATACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGGAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSOSLENSRF 75 h3G10.A65B RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL بروتين RFESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKOQSFNL RTFGGGTKVEIK hat GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 76 h3G10.A65B AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA CGGTTTCGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG
— 6 7 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSRT 77 h3G10.B12B RKNYLLWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL بروتين RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFNL رو RTFGGGTKVEIK GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 78 h3G10.B12B AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA CGGACACGGAAGAATTATCTGCTTTGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSRT 79 h3G10.B13B RKNYLNWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL بروتين RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFNL روا RTFGGGTKVEIK GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT h3G10.B13B AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA CGGACACGGAAGAATTATCTGAATTGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSRT 81 h3G10.B18B RKNYLMWYQQKPGQPPKLLIY WASARESGVP VL DRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSF 0 برودين NLRTFGGGTKVEIK GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 82 h3G10.B18B AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA CGGACACGGAAGAATTATCTGATGTGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT
— 7 7 — تعريف الترتيب
الوصف رقم الترتيب GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAATCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSLFNSRT 83 h3G10.2.25 RKNYLAW YQQKPGQPPKLLIY WASARESGVPD VL RESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFRL 0" بروس RTFGGGTKVEIK GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 84 h3G10.2.25 AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAGGAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAGGCTGCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 85 h3G10.A59 MSWVRQAPGKGLEWVGFIRHKANTYTTEYSTS VH VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC 0" ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS had GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT h3G10.A59 GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA AAGCGAACACGTATACCACCGAATATAGCAC ATCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCG ATGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATG AACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTA TTATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTA TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCT CA EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 87 >h3G10.A62 MSWVRQAPGKGLEWVGFIRHKANLYTTEYSTS VH VKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYC 0" ARDLPGFAYWGQGTLVTVSS had GAAGTCCAGCTGGTTGAAAGTGGTGGCGGCCT 88 >h3G10.A62 GGTGCAGCCGGGCGGCTCTCTGCGCCTGTCAT VH GCGCTGCATCCGGCTTTACCTTCAGCGACTAT DNA TACATGAGCTGGGTTCGCCAAGCGCCCGGCAA AGGCCTGGAATGGGTGGGATTCATTCGACATA AAGCGAACCTGTATACCACCGAATATAGCAC
— 8 7 — تعريف الترتيب الوصف رقم الترتيب ATCTGTCAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCG ATGATTCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATG AACTCCCTGAAGACGGAAGATACCGCCGTCTA TTATTGTGCCCGCGATCTGCCTGGCTTTGCCTA TTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACCGTCTCCT CA EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYY 106 h3G10 VH طفرى MSWVRQAPGKGLEWYV Xs X7 XsGRFTISRD 7 7 التاتتيتتتا7 710111 من دده معد XoSKN X10LYLQMNSL X11 X13DLPGFAYWGQGTLVTVSS Xj Cua هو 6 أو قي V 8X2 أر X3¢A فو K FG تا 1 <L أو 1 بك هو 5 أو 7 يل هو 7 أو Xs R هو W أو 5» X;7 هو © أو Xz <V هو TK أو Xo R هو D أو Xio ¢N هو 1 أو 5 11د هو R أو كل A Xi2 أو «T و/أو Xi3 هو K أو (Kabat) R DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLENSRT 169 13010194 RKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASARESGVPD VL بروتين RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFN ad 117100011716 GACATCGTTATGACACAGTCACCAGATAGCTT 134 13010194 AGCCGTGTCCCTGGGAGAACGTGCTACCATTA VL ATTGCAAAAGCTCCCAGAGCCTGTTTAACAGC DNA CGGACACGGAAGAATTATCTGGCATGGTATCA GCAGAAACCCGGACAGCCGCCTAAGCTGCTG ATTTATTGGGCCAGCGCACGCGAAAGTGGTGT GCCCGACCGCTTTTCCGGCAGCGGTAGTGGCA CTGACTTCACCCTGACCATCTCAAGCTTGCAA GCCGAAGACGTGGCAGTATATTATTGCAAGCA GTCGTTCAATGATCGCACCTTTGGCGGCGGCA CAAAAGTGGAGATCAAA في جدول 2 الترتيبات الموضوع تحتها خط هي ترتيبات CDR طبقا إلى Kabat ويالخط التخين طبقا إلى .Chothia يوفر الاختراع أيضا أقسام CDR من أجسام مضادة إلى CXCR4 (متضمنة مناطق ثابتة (CDR 5 «Kabat CDRs «Chothia يكون تحديد مناطق CDR جيدا في نطاق المهارة في الفن. من المفهوم أنه في بعض جوانب الاختراع» يمكن اتحاد CDRs من Kabat 3 Chothia CDR (يسمى CRs" Lead متحدة "(combined CRs) أو CDRs' ممتدة ٠ ('(extended CDRs) في بعض
التجسيدات؛ تكون CDRs هي .Kabat CDRs في تجسيدات أخرى»؛ تكون م0018 هي Chothia .CDRs بصورة أخرى؛ في تجسيدات مع أكثر من واحد «CDR تكون CDRs من أي من «Kabat CDRs «Chothia اتحاد؛ أو اتحادات من ذلك. الجداول 3 و4 توفر أمثلة من ترتيبات CDR المتوفرة هنا. جدول 3 m6B6 5 اإتعريف DLPGFAY | FIRNKANGYTTEYSASV الترتيب رقم: 107) KG (تعريف الترتيب رقم: (تعريف الترتيب رقم: (Kabat) (110 (Kaba) 112( 007 (تعريف RNKANGYT (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 108( رقم: 111) (Chothia) ¢(Chothia) GFTFTDYYMS (تعريف الترتيب رقم: 109( (ممتد) DYYMs 6 (تعريف DLPGFAY | FIRNKANGYTTEYSASV الترتيب رقم: 107) KG (تعريف الترتيب رقم: (تعريف الترتيب رقم: (Kabat) (110 (Kaba) 112( 007 (تعريف RNKANGYT (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 113) رقم: 111) (Chothia) ¢(Chothia) GFTFTDYYMS (تعريف الترتيب رقم: 4 ) (ممتد) DYNITY | 0121 (تعريف TYGSRYVGAMD | YIDPYNGGTRYNQKFKG الترتيب رقم: 115) (تعريف الترتيب رقم: 118( Y (تعريف الترتيب ¢(Kabat) (Kabat) رقم: 120) GYSFTDY (تعريف 0 ل(تعريف الترتيب الترتيب رقم: 0116 |رقم: 119) (Chothia) ¢(Chothia)
— 0 8 — GYSFTDYNIY (تعريف الترتيب رقم: 7 (ممتد) TYGSRYVGAMD | YIDPYNGGTRYNQKFKG im) DYNIY | MIZATI تعريف الترتيب رقم: 118 Y (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 115) (تعريف الترتيب رقم ( (تعريف الترتي ¢(Kabat قم: 120 ¢(Kabat) : ~ GYSFIDY (تسيف | DPYNGG (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 121( رقم: 119( (Chothia) ¢(Chothia) GYSFTDYNIY (تعريف الترتيب رقم: 122( (ممتد) DYYMs | 70 (تعريف DLPGFAY FIRHKANGYTTEYSTSVK 0 (تعريف الترتيب رقم: الترتيب رقم: 107) (تعريف الترتيب رقم: 154( 112( ¢(Kabat) ¢(Kabat) GFTFTDY (تعريف | RHKANGYT (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 108( |رقم: 123( (Chothia) ¢(Chothia) GFTFTDYYMS (تعريف الترتيب رقم: 109( (ممتد) DYYMs | 70 (تعريف DLPGFAY FIRHKANGYTTEYSTSVK 0 (تعريف الترتيب رقم: الترتيب رقم: 107) (تعريف الترتيب رقم: 154( 112( ¢(Kaba) *(Kabat) GFTESDY (تعريف | RHKANGYT (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 113( |رقم: 123( (Chothia) ¢(Chothia) GFTFSDYYMS
٠ 8 1 ٠ (تعريف الترتيب رقم:
DLPGFAY FIRHKANFYTTEYSTSVK DYYMS | h3G10.A5 (تعريف الترتيب رقم: | © eae (تعريف الترتيب رقم: ١ : تعريف التر تيب (112 ( (تعريف الترتيب رقم ¢(Kabat) (107 ¢(Kabat) . (تعريف GFTFSDY الترتيب Cio jat) RHKANFYT (113 الترتيب رقم: (Chothia) (124 رقم: #(Chothia)
GFTFSDYYMS
(تعريف الترتيب رقم:
DLPGFAY FIRHKANFYTTEYSTSVK DYYMS | h3G10.B4 (تعريف الترتيب رقم: | © eae (تعريف الترتيب رقم: | 4 : تعريف التر تيب (112 ( (تعريف الترتيب رقم ¢(Kabat) (107 ¢(Kabat) «a 23) GFTESDY (تعريف الترتيب RHKANFYT الترتيب رقم: 113) (تعريف الترتيد
Chothia) (124 قم: ( ) = ¢(Chothia)
GFTFSDYYMS
(تعريف الترتيب رقم:
DLPGFAY FIRHKANKYTTEYSTSVK DYYMS | h3G10.1.7 ا (تعريف الترتيب رقم: Gl (تعريف الترتيب رقم: : تعريف التر تيب (112 ( (تعريف الترتيب رقم ¢(Kabat) (107 ¢(Kabat) «a 23) GFTESDY (تعريف الترتيب RHKANKYT الترتيب رقم: 113) (تعريف الآ
Chothia) (125 قم: ( ) = ¢(Chothia)
GFTFSDYYMS
(تعريف الترتيب رقم:
— 2 8 — DLPGFAY FIRHKANVYTTEYSTSVK DYYMS | h3G10.1.6 0 (تعريف الترتيب رقم: | :160 © | (تعريف الترتيب رقم: تعريف الترت : ¢(Kabat) ( 107 )2% لترتيب ردم ( 12 0 ¢(Kabat) GFTESDY (تعريف RHKANVYT (تعريف الترت الترتيب رقم: 113( (تعريف الترتيب {(Chothia) رقم: 126( (Chothia) YMS تعره ف الترتيب رقم: 114( (ممتد) DLPGFAY FIRHKANIYTTEYSTSVK DYYMS | h3G10.2.5 (تعريف الترتيب te) © (تعريف الترتيب رقم؛ تعريف الترت : ¢(Kabat) ( 107 )2% لترتيب ردم ( 12 0 ¢(Kabat) GFTESDY (تعريف الترتيب رقم: 113) 717 (تعريف الترتيب متام رقم: 127( (Chothia) GFTFSDYYMS (تعريف الترتيب رقم: DLPGFAY FIRHKANFETTEYSTSVK DYYMS | h3G10.1.9 : (تعريف الترتيب رقم: 1a 167 © | (تعريف الترتيب رقم: تعريف الترت : ¢(Kabat) ( 107 )2% لترتيب ردم ( 12 0 ¢(Kabat) GFTESDY (تعريف الترتيب رقم: 113) RHKANFET (تعريف الترتيب متام رقم: 128( (Chothia) GFTFSDYYMS (تعريف الترتيب رقم: FIRHKANFYTREYSTSVK h3G10.2.3
— 3 8 — 1 (تعريف الترتيب رقم: ae © | (تعريف الترتيب رقم: تعريف الترتيب رقم: (Kabat) (107 (تعريف الترتيب رقم 063 درن ¢(Kabat) «a 23) GFTESDY RHKANFYT (تعريف الترة الترتيب رقم: 113) (تعريف الترتيب قم: 124( Chothia) ¢(Chothia) رقم: 124( (Chothia) GFTESDYYMS (تعريف الترتيب رقم: DLPGFAY FIRHKANFYTTEYSTWV DYYMS | h3G10.2.4 3 (تعريف الترتيب رقم: KO hse | (تعريف الترتيب رقم: تعريف الترتيب رقم: (Kabat) (107 (تعريف الترتيب رقم 064 يرن ¢(Kabat) «a 23) GFTESDY RHKANFYT (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 113) (تعريف الترتيد قم: 124( Chothia) ¢(Chothia) رقم: 124( (Chothia) GFTESDYYMS (تعريف الترتيب رقم: DLPGFAY FIRHKANFYTTEYSTSVR DYYMS | 5 ١ 4 (تعريف الترتيب رقم: ا © | (تعريف الترتيب رقم: تعريف الترتيب رقم: (Kabat) (107 (تعريف الترتيب رقم 0165 يرن ¢(Kabat) «a 23) GFTESDY RHKANFYT (تعريف الترتيب الترتيب رقم: 113) (تعريف الترتيد قم: 124( Chothia) ¢(Chothia) رقم: 124( (Chothia) GFTESDYYMS (تعريف الترتيب رقم: DLPGFAY | FIRHKVNFYTTEYSTSVK DYYMS | h3G102.4 2 | تعريف الترتيب رقم: Gl (تعريف الترتيب رقم:
— 4 8 — (Kabat) (107 (تعريف الترتيب رقم: 166( 112) ¢(Kabat) «a 23) GFTESDY الترتيب رقم: 113) RHKVNFYT (تعريف الترتيب ¢(Chothia) رقم: 127( (Chothia) GFTFSDYYMS (تعريف الترتيب رقم: DLPGFAY | FIRHKANFYTTEYSTSVT DYYMS | h3G10.1.3 3 | تعريف الترتيب رقم: Gl 0 لعريف الترتيب رقم؛ تعريف الترتيب رقم: (Kabat) (107 (تعريف الترتيب رقم 067 يرن ¢(Kabat) «a 23) GFTESDY RHKANFYT (تعريف الترة الترتيب رقم: 113) (تعريف الترتيب قم: 124) Chothia) ¢(Chothia) رقم: 124( ( ( GFTFSDYYMS (تعريف الترتيب رقم: DLPGFAY | FIRHKANFYTTEYSTSDK DYYMS | h3G10.32 3 (تعريف الترتيب رقم: ١ © 0 لتعريف الترتيب رقم؛ تعريف الترتيب رقم: 107( لتمقطف)؛ (تعريف الترتيب رقم: 168( 112( ¢(Kabat) «a 23) GFTESDY RHKANFYT (تعريف الترة الترتيب رقم: 113) (تعريف الترتيب قم: 124) Chothia) ¢(Chothia) رقم: 124( ( ( GFTFSDYYMS (تعريف الترتيب رقم: DLPGFAY | FIRHKANTYTTEYSTSVK DYYMS | h3G10.A5 1 3 | زتعريف الترتيب رقم: Gl 0 لتعريف الترتيب رقم؛ تعريف الترتيب رقم: (Kabat) (107 (تعريف الترتيب رقم 055 يرن
¢(Kabat) «a 23) GFTESDY الترتيب رقم: 113) RHKANTYT (تعريف الترتيب ¢(Chothia) رقم: 129( (Chothia) GFTFSDYYMS (تعريف الترتيب رقم: 4 ) (ممتد) DLPGFAY | FIRHKANLYTTEYSTSVK DYYMS | h3G10.A6 2VH | تعريف الترتيب رقم: Ol (تعريف الترتيب رقم: (Kabat) (107 (تعريف الترتيب رقم 165 يرن ¢(Kabat) «a 23) GFTESDY الترتيب رقم: 113) RHKANLYT (تعريف الترتيب — رقم: 130( (Chothia) GFTFSDYYMS (تعريف الترتيب رقم: (sie) (114 DLPGFAY | FIRHKX2NX3X4TXsEYST DYYMS h3G10 fv (تعريف الترتيب رقم: 564780 | (تعريف الترتيب رقم: Kaba (107| 2 حيث ASV AX م درن «G ص عل ل 1 <L أو 1؟ بر هو Xs¢Y JE هو JT ؟؛ Xo هو JW 5؛ 57 هو © أو 7؛ و/أو Xz هو TK أو . (تعريف الترتيب رقم: 157) ¢(Kabat) جدول 4 KQSYNLRT | WASARES | KSSQSLYNSRTRKNYLA m6B6 ER الترتيب رقم: | رقم: 133(
ا KQSYNLRT WASARES | KSSQSLYNSRTRKNYLA h6B6 (تعريف الترتيب رقم: 131( cl) Cie) | ye الترتيب رقم: | رقم: 133) 132( MQHLEYPLT | RMSNPAS | RSSKSLLHSNGNTYLY ml2Al11 (تعريف الترتيب رقم: 135) (تعريف ١| (تعريف الترتيب الترتيب رقم: | رقم: 137( 136( MQHLEYPLT | RMSNPAS | RSSKSLLHSNGNTYLY h12A11 (تعريف الترتيب رقم: 135) (تعريف ١| (تعريف الترتيب الترتيب رقم: | رقم: 137( 136( KQSENLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLA m3G10 (تعريف الترتيب رقم: 138( cl) Cie) | ye الترتيب رقم: | رقم: 139( 132( KQSENLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLA h3G10 (تعريف الترتيب رقم: 138( cl) Cie) | ye الترتيب رقم: | رقم: 139( 132( KQSFRLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLA h3G10.2.72 (تعريف الترتيب رقم: 138( cl) Cie) | ye الترتيب رقم: | رقم: 140( 132( KQSFRLRT WASARES | KSAQSLENSRTRKNYLA h3G10.A11A (تعريف الترتيب رقم: 141( cl) Cie) | ye الترتيب رقم: | رقم: 140( 132( KQSFRLRT WASARES ١ KSSWSLENSRTRKNYLA h3G10.A18A (تعريف الترتيب رقم: 142( cl) Cie) | ye الترتيب رقم: | رقم: 140( 132(
KQSFRLRT WASARES | KSSNSLENSRTRKNYLA h3G10.A19A cl) Cie) | ye (143 (تعريف الترتيب رقم: (140 الترتيب رقم: | رقم: (132
KQSFRLRT WASARGS ١ KSSQSLENSHTRKNYLA h3G10.A58A cl) Cie) | ye (144 (تعريف الترتيب رقم: (140 الترتيب رقم: | رقم: (145
KQSFRLRT WASARES | KSSQSLENSRFRKNYLA h3G10.A65A cl) Cie) | ye (146 (تعريف الترتيب رقم: (140 الترتيب رقم: | رقم: (132
KQSFRLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLL h3G10.B12A (تعريف الترتيب ١| (تعريف الترتيب رقم: 147) (تعريف (140 الترتيب رقم: | رقم: (132
KQSFRLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLN h3G10.B13A cl) Cie) | ye (148 (تعريف الترتيب رقم: (140 الترتيب رقم: | رقم: (132
KQSFRLRT WASARES | KSSQSLFENSRTRKNYLM h3G10.B18A cl) Cie) | ye (149 (تعريف الترتيب رقم: (140 الترتيب رقم: | رقم: (132
KQSENLRT WASARES | KSAQSLENSRTRKNYLA h3G10.A11B cl) Cie) | ye (141 (تعريف الترتيب رقم: (139 الترتيب رقم: | رقم: (132
KQSENLRT WASARES ١ KSSWSLENSRTRKNYLA h3G10.A18B cl) Cie) | ye (142 (تعريف الترتيب رقم: (139 الترتيب رقم: | رقم: (132
٠ 8 8 ٠ تعريف الترتيب ١! (تعريف الترتيب رقم: 143) (تعريف (139 الترتيب رقم: | رقم: (132
KQSFNLRT WASARGS | KSSQSLENSHTRKNYLA h3G10.A58B تعريف الترتيب ١! (تعريف الترتيب رقم: 144) (تعريف (139 الترتيب رقم: | رقم: (145
KQSFNLRT WASARES | KSSQSLENSRFRKNYLA h3G10.A65B تعريف الترتيب ١! (تعريف الترتيب رقم: 146) (تعريف (139 الترتيب رقم: | رقم: (132
KQSFNLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLL h3G10.B12B تعريف الترتيب ١! (تعريف الترتيب رقم: 147) (تعريف (139 الترتيب رقم: | رقم: (132
KQSFNLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLN h3G10.B13B تعريف الترتيب ١! (تعريف الترتيب رقم: 148) (تعريف (139 الترتيب رقم: | رقم: (132
KQSFNLRT WASARES | KSSQSLENSRTRKNYLM h3G10.B18B تعريف الترتيب ١! (تعريف الترتيب رقم: 149) (تعريف (139 الترتيب رقم: | رقم: (132
KQSFRLRT WASARES | RSSQSLENSRTRKNYLA h3G10.2.25 تعريف الترتيب ١! (تعريف الترتيب رقم: 150) (تعريف (140 الترتيب رقم: | رقم: (132
KQSF XjLRT | WASAR X1S X2 X3 SLENSX4XsRKNYL طفري h3G10 VL
N هو X| يث X1S Xs هو 5 أو ا حيث هف الى Xo حيث ,36 هو +1 أو 1؛ +“ و . . . .G هو 2111 او Xs ¢Q او NW هو X53 ¢A (تعريف الترتيب : : (تعريف | A هو Xeg fF هو 1 أو Xs أو ؛ (153 رقم: : (Kabat) | الترتيب رقم؛ M INL
BEE (Kabat) (Kabat) KQSFNDR WASARES | KSSQSLFNSRTRKNYLA h3G10.L94D (تعريف الترتيب رقم: 138( aa) | (تعريف الترتيب الترتيب رقم: | رقم: 170) 132( في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع جسم مضاد يرتبط مع CXCR4 و/أو يتنافس مع الجسم المضاد كما هو موصوف هناء مثل m6B6, 1636, 012811, 112811, m3G10, 13610, h3G10.A57, h3G10.B44, h3G10.1.7, h3G10.1.60, h3G10.2.5, h3G10.1.91, h3G10.2.37, h3G10.2.45, h3G10.2.42, h3G10.1.33, h3G10.3.25, h3G10, h3G10.2.72, h3G10.A11A, h3G10.A18A, 5 h3G10.A19A, h3G10.A58A, h3G10.A65A, and h3G10.B12A, h3G10.B13A, h3G10.B18A, h3G10.A11B, h3G10.A18B, h3G10.A19B, h3G10.A58B, h3G10.A65B, h3G10.B12B, h3G10.B13B, h3G10.B18B, h3G10.2.25, h3G10.A59, h3G10.A62, h3G10.L94D.
في جانب AT ¢ يتنافس الجسم المضاد مع ارتباط CXCR4 مع الجسم المضاد m6B6, 1636, 012811, 112811, m3G10, 13610, h3G10.A57, h3G10.B44, h3G10.1.7, h3G10.1.60, h3G10.2.5, h3G10.1.91, h3G10.2.37, h3G10.2.45, h3G10.2.42, h3G10.1.33, h3G10.3.25, h3G10, h3G10.2.72, h3G10.A11A, h3G10.A18A, h3G10.A19A, h3G10.A58A, h3G10.A65A, and h3G10.B12A, h3G10.B13A, h3G10.B18A, h3G10.A11B, h3G10.A18B, h3G10.A19B, h3G10.A58B, h3G10.A65B, 5 h3G10.B12B, h3G10.B13B, h3G10.B18B, h3G10.2.25, h3G10.A59, h3G10.A62, h3G10.L94D. في بعض جوانب الاختراع؛ يتنافس الجسم المضاد مع ارتباط CXCRA مع جسم مضاد من الاختراع الحالي وله انجذاب ارتباط جسم مضاد أحادي التكافؤؤ (Kp) حوالي أي من أو أقل من 0 حوالي أي من 6.5 نانوجزيئي aba 6 نانوجزيئي جرامي»» 5.5 نانوجزيئي جرامي؛ 5 نانوجزيئي (ala 4.5 نانوجزيئي ha 4 نانوجزيئي aba 3.5 نانوجزيئي جرامي؛ 3 نانوجزيئي
(ba 2.5 نانوجزيئي aha 2 نانوجزيئي جرامي»؛ 1.5 نانوجزيئي جرامي؛ 1 نانوجزيئي جرامي» 0.5 نانوجزيئي جرامي» أو 0.25 نانوجزيئي جرامي كما هو مُقاس بواسطة رنين بلازمون سطح. في بعض جوانب الاختراع؛ يتنافس الجسم المضاد مع ارتباط CXCR4 مع 13010 جسم مضاد وله انجذاب ارتباط جسم مضاد أحادي التكافؤؤ (Kp) حوالي أي من أو أقل من حوالي أي من 30 نانوجزيئي جرامي»» 25 نانوجزيئي جرامي» 22 نانوجزيئي جرامي» 20 نانوجزيئي جرامي؛ 5 نانوجزيئي جرامي» أو 10 نانوجزيئي جرامي. في بعض جوانب؛ يوفر الاختراع أيضا أقسام CDR من أجسام مضادة لأجسام مضادة ضد CXCR4 تعتمد على مناطق تلامس .CDR إن مناطق تلامس CDR هي مناطق من جسم مضاد يمنح خصوصية للجسم المضاد لأجل مولد مضاد. بصفة عامة؛ تتضمن مناطق تلامس 0 00# المواضع المتخلفة في المناطق CDRs Vernier التي ثقيد من أجل الحفاظ على oly حلقة سليم للجسم المضاد للارتباط مع مولد alias خاص. phil. مثلاء Makabe et al., J.
Biol. .Chem., 283:1156-1166, 2007 يكون تحديد مناطق تلامس CDR جيدا في نطاق المهارة في الفن. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ 5 يرتبط مع مستقبل خميري 4 (CXCRY) على: منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة VH (1) Jedi (VH) 1 ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 107 113 114 108 109 115« 116« 117 121 و122؛ )2( 0182© 711 ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 162« 128« 0ل 111« 118« 119 54 123 158 124 139 125 0+ 126ء 161ء 127ء 163 164ء 165ء 166« 167 168 155 129< 156 1305« 0 و(3) CDR3 711 ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 112؛ و120؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) منطقة تشمل (1) VL CDRI ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 144« 131« 135« 38ل 141 142 143 46ل 147 VL CDR2 (2) ¢1515¢150 <149 «148 ينتقى من المجموعة المتكونة من 145؛ 132 VL CDR3 (3)5¢1525¢136 ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 139 5 133< 137 ¢140 1535 في أحد الجوانب؛ يشتمل جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يرتبط مع CXCR4 على مناطق CDR متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) تشمل ترتيب حمض أميني يكون على الأقل 790؛ 2 94 95 296 7297 7298 أو 799 يُطابق تعريف الترتيب أرقام: 107 113؛ 4+ 108#ء 109ء 115« 116« 117ء 121« ¢122 162ء 128« 110« 0118.111 119
154« 123ء 158ء 124ء 159ء 125ء 160ء 126ء 161ء 127ء 163 164 165 166 7؛ 168< 155 129 156 130 112 و120. في أحد الجوانب» يشتمل جسم مضاد أو شدفة ارتباط alge مضاد منه يرتبط مع 7604© على مناطق CDR متغير سلسلة ثقيلة (VL) dads ترتيب حمض أميني يكون على الأقل 790 192 194 795 196 197 198 أو 799 يُطابق تعريف الترتيب أرقام: 144« 131« 135« 38ل 141 142 143 46ل 147
8+؛ 149ء 150ء 15[1اء 145ء 132ء 136ءو152ء 139ء 133ء 137 140 و153. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يرتبط مع CXCR4 على: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) تشمل مناطق تحديد تكميلية تنتقى من المجموعة المتكونة من (1) CDR 711 يشمل الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب أرقام: 0 107« 113 114ء 108« 109« 115« 116« 117 121 و122؛ )2( VH CDR2 يشمل الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب أرقام: 162 128 110 111 18 119« 4جل 123 158« 124 وذ 125 160 126 161 127 163 164 165 166« 167« 168 155 129؛ 156 و130؛ و(3) VH CDR3 يشمل الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب أرقام: 112؛ أو 120؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) تشمل مناطق 5 تحديد تكميلية تنتقى من المجموعة المتكونة من )1( Jada VL CDRI الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب أرقام: 144« 131 135« 138« 41ل 142 143 146 147 148 149 150 أو 151؛ (2) VL CDR2 يشمل الترتيب المذكور Jie تعريف الترتيب أرقام: 145( 132( 6 أو 152؛ و(3) VL CDR3 يشمل الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب أرقام: 139؛ 133( 137 140 أو 153. في بعض جوانب الاختراع» يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة 0 ارتباط مولد مضاد منه؛ يرتبط مع CXCR4 على: (أ) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) تشمل VL 60181 (1) يشمل الترتيب 105707451111577481601171766 حيث ل فو Xz ¢K sR هو S أو X3 ¢A مو Xu ¢Q of NW فو Xs R JH فو 7 ol 1 ر/أر Xs مروف (N أو 14 (تعريف الترتيب أرقام: 151)؛ )2( VL CDR2 يشمل الترتيب WASARX:S حيث Xi هو © أو E (تعريف الترتيب أرقام: 152)؛ و(3) VL CDR3 يشمل الترتيب KQSFXILRT حيث Xi 5 هو R JIN (تعريف الترتيب رقم: 153( ؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) تشمل )1( 21 711 يشمل الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب أرقام: 107 108 109 113 أو 4؛ (2) CDR2 711 يشمل الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب رقم: 157 و(3) VH CDR3
يشمل الترتيب المذكور مثل تعريف الترتيب رقم: 112.
في جانب آخرء يوفر الاختراع جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يرتبط مع مستقبل خميري 4 (076084) ويشمل: تريب منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) يشمل: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDY YMSWVRQAPGKGLEW VX FIR HKXoNX3X4TX5EYSTX6X7XsGRFTISRDXoSKNX 1)LYLQMNSLX 11 X12EDTAVYY CAX13DLPGFAYWGQGTLVTVSS 5 (تعريف الترتيب رقم: 106( حيث Xi هو G أو 5؛ دك هو V أو م يا هو (T «VK FG بل Xu ¢I of فو ¢Y JE يا فو W 58 Xo 8 JT أر X7¢S فو Xs ¢V sID هو (TK أو ؛ Xo هو D أو ¢N 00ل هو T أو 48 X11 هو R أو X12 ¢K هو A أو Xi35¢T هو JK .R 10 في بعض جوانب الاختراع؛ ينتقى جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط alge مضاد يرتبط مع مستقبل خميري 4 (04084) من المجموعة المتكونة من: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107 113 أو 114؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 162 أو 128 CDR3 711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة متغير سلسلة خفيفة (VL) لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم: 144؛ 0012 VL من تعريف الترتيب tad) 5 145 و0083 VL من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ب) منطقة VH لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 115» 116» 117« 121 أو 122؛ CDR2 711 من تعريف الترتيب رقم: 118 أو VH CDR3 119 من تعريف الترتيب رقم: 120 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 135؛ 0012 VL من تعريف الترتيب رقم: 136 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 137؛ (ج) منطقة VH لها 00181 VH من تعريف الترتيب رقم: 107 108 109 113 0 أو 114؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 110 أو 111 و083© VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0181© VL من تعريف الترتيب رقم: 131؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 5 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 133؛ (د) منطقة VH لها 011 VH من تعريف الترتيب رقم:؛ 107 108 109 113 أو 114؛ 00182 1711 من تعريف الترتيب tad) 4 أو 123 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: ¢138 VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و013© VL من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ه) منطقة VH لها CDRI 711 من تعريف الترتيب رقم: 107« 108 9+ 113 أو 114؛ CDR2 711 من تعريف الترتيب رقم: 157 CDR3 711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 151؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 152 5 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 153.
في بعض جوانب الاختراع؛ ينتقى جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يرتبط مع مستقبل خميري 4 (CXCR4) من المجموعة المتكونة من: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: ¢107 VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 162 CDR3 711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة متغير سلسلة خفيفة (VL) لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ب) منطقة VH لها 00181 VH من تعريف الترتيب رقم: 115؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 118 و0183© VH من تعريف الترتيب tad) 0 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 135؛ 00182 VL من تعريف الترتيب رقم: 136 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 137؛ (ج) منطقة VH لها 0161© VH من 0 تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 110 و6013 111 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 060181 VL من تعريف الترتيب رقم: 131؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 5 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 133؛ (د) منطقة VH لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ CDR2 711 من تعريف الترتيب رقم: 154 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 5 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ه) منطقة VH لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 157 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم:
1 ؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 152 5 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 153. في بعض جوانب الاختراع؛ ينتقى جسم مضاد معزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه 0 يبرتبط مع مستقبل خميري 4 (CXCRA) من المجموعة المتكونة من: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0012 VH من تعريف الترتيب رقم: 158 VH CDR3 4 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) لها 011 VL من تعريف الترتيب tad) 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ب) منطقة VH لها 00181 VH من تعريف الترتيب 5 رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 158 و6083 VH من تعريف الترتيب tad) 2 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 00182 VL من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ )=( منطقة VH لها 0161© VH من تعريف الترتيب رقم: 107« VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 060181 VL من تعريف الترتيب رقم: 150؛ VL CDR2 من
تعريف الترتيب رقم: 132 5 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (د) منطقة VH لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 00172 711 من تعريف الترتيب رقم: 158 5 VH CDR3
من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0161© L من تعريف الترتيب رقم: 141؛ VL 2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ه) منطقة
VH 5 لها VH CDR1 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 158 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم:
VL CDR2 ¢144 من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛
(و) منطقة 711 لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب
رقم: 158 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف
0 الترتيب رقم: 147؛ 0012 VL من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ز) منطقة VH لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 159 و0013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0012 VL من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL
من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ح) منطقة VH لها 00181 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛
CDR2 5 1711 من تعريف الترتيب رقم: 160 و0013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ط) منطقة VH لها 0011 VH من تعريف الترتيب
رقم:؛ 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 161 5 CDR3 711 من تعريف الترتيب tad)
2 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب
0 رقم: 132 و0083 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ي) منطقة VH لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 162 و6013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 5 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ك) منطقة VH لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 00172 711 من تعريف الترتيب رقم: 163 5 VH CDR3
5 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL 2ه من تعريف الترتيب رقم:؛ 132 و6013 VL من تعريف الترتيب رقم:؛ 140؛ (J) منطقة
3 لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 164 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم:
VL CDR2 ¢138 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛
(م) منطقة VH لها 00181 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب
رقم: 165 CDR3 1 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL 21 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (س) منطقة VH لها 0011 VH من تعريف
الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 166 و6013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ع) منطقة VH لها VH CDR1
من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0182© VH من تعريف الترتيب رقم: 167 VH CDR35 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL
0 0082© من تعريف الترتيب رقم: 132 5 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ف) منطقة VH لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 168 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم:
VL CDR2 ¢138 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛
(ص) منطقة VH لها CDRI 1711 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0182© 1711 من تعريف
5 الترتيب رقم: 168 5 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0012 VL من تعريف الترتيب رقم: 132 و6013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ق) منطقة VH لها 00181 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2
من تعريف الترتيب رقم: 163 و6013 1711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 144؛ 00172 VL من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 VL
0 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ر) منطقة VH لها 60181 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 158 و0013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة
145 من تعريف الترتيب رقم: VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VIL CDRI لها VL من تعريف 1711 CDRI لها VH من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ش) منطقة VL CDR3 من تعريف الترتيب VH من تعريف الترتيب رقم: 162 و0013 VH 0012 الترتيب رقم: 107؛
5 رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: 144؛ 0012 VL من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ت) منطقة VH لها VH CDR1
من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0182© VH من تعريف الترتيب رقم: 163 VH CDR35 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VI من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL 2ه من تعريف الترتيب رقم: 145 5 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ض)
منطقة VH لها 00181 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: CDR3 162 1 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL 21 من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145 و0083 VL من تعريف الترتيب رقم: 140. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ على: منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) تشمل ثلاثة CDRs مذكورة مثل تعريف الترتيب أرقام: 7 و112. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد (die على: منطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) تشمل ثلاثة CDRs مذكورة Jie تعريف الترتيب رقم: 144 145 و139. في بعض جوانب glia) يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة 0 ارتباط alge مضاد منه؛ على: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) تشمل ثلاثة CDRs مذكورة مثل تعريف الترتيب أرقام: 107 162 و112؛ و(ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) تشمل ثلاثة CDRs مذكورة مثل تعريف الترتيب أرقام: 144( 145 و139. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ على: منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) تشمل 0011 11 VH CDR3 3 VH CDR2 من منطقة VH 5 من تعريف الترتيب رقم: 33. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شففة ارتباط مولد مضاد edie على: منطقة متغيرة سلسلة خفيفة Jedi (VL) VL CDR3 VL CDR2 «VL 0081 من منطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 73. في جوانب أخرى Lad من الاختراع» يشتمل جسم مضاد معزول»؛ أو شدفة ارتباط alge مضاد منه؛ على: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) تشمل VH CDR2 «VH CDR1 و0013 VH من منطقة VH 20 من تعريف الترتيب رقم: 33؛ و(ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) تشمل VL «VL 001١1 CDR2 و0083 VL من منطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 73. في بعض جوانب الاختراع؛ ينتقى جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ من المجموعة المتكونة من: (أ) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة VL من تعربف الترتيب رقم: 73؛ (ب) جسم مضاد أو شدفة 5 ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 13 ومنطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 15؛ (ج) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد die تشمل منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 5 ومنطقة VI من تعريف الترتيب رقم: 7؛ (د) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه تشمل منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 21 ومنطقة VL من تعريف الترتيب tad) 7 و(ه) جسم مضاد أو شدفة ارتباد مولد مضاد منه يشمل منطقة VH من تعريف الترتيب رقم:
6 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب
رقم: 132 و00183 VL من تعريف الترتيب رقم: 139. في أحد جوانب الاختراع؛ يشتمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط Age مضاد منه؛ على: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) من تعريف الترتيب رقم: 33؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة
سلسلة خفيفة (VD) من تعريف الترتيب رقم: 73.
في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع الحالي جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ يرتبط مع «CXCR4 حيث يشتمل الجسم المضاد على منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) تشمل ترتيب موضح في تعريف الترتيب ali) ل 5« ق 13 017 21 23 25 27 29 31 33 5 37 39 41 43 45 85» 87 أو 106؛ و/أو منطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) تشمل
0 منطقة ترتيب موضح في تعريف الترتيب أرقام: 3 ى 11 15 19 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 67 69« 11 13 15 77 79 81» 83؛ أو 9. في أحد الجوانب؛ يشتمل جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يرتبط مع CXCR4 على منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) تشمل ترتيب حمض أميني يكون على الأقل 790 192 194 795 196 797 £98 أو 799 مطابق لتعريف الترتيب أرقام: 1 5» 9 13 17 21 23 25
5 312927 33 35 37 39 41 43 45 85« 87 أو 6. في أحد الجوانب» يشتمل جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد die يرتبط مع CXCR4 على منطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) تشمل منطقة ترتيب حمض أميني الذي يكون على الأقل 790 792 94 795 796 7, 798 أو 799 مُطابق لتعريف الترتيب أرقام: 3 7 1ل 15 19 47 49 51 53 55 57 59 61 63« 65» 67 69« 71« 73 75« 77 79 81 83 أو 169.
في بعض جوانب الاختراع؛ يتوفر الجسم المضاد المعزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه من عنصر الحماية 6 ينتقى من المجموعة المتكونة من: (أ) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة VL من تعريف الترتيب tad) 3 (ب) جسم alias أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 13 ومنطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 15؛ (ج) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه
5 يشمل منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 5 ومنطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 7؛ (د) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة 711 من تعريف الترتيب رقم: 21 ومنطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 47؛ و(ه) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة 1 من تعريف الترتيب رقم: 106 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132؛ و0083 VL من تعريف الترتيب رقم: 139.
في بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه على (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) من تعريف الترتيب رقم: 33؛ و/أو (ب) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) من تعريف الترتيب رقم: 73. في جوانب محددة؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد die على منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة (VH) الناتجة بواسطة ناقل الإظهار مع Accession No. PTA-121353 5 100ه. في جوانب أخرى ؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد على منطقة متغيرة سلسلة خفيفة (VL) الناتجة بواسطة ناقل الإظهار مع ATCC .Accession No. PTA-121354 في بعض جوانب الاختراع؛ ينتقى الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يرتبط مع مستقبل خميري 4 (04084) من المجموعة المتكونة من: (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة 158 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0012 711 من تعريف الترتيب رقم: VHCDRI لها (VH) 0 لها (VL) و03© 711 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة متغيرة سلسلة خفيفة 132 من تعريف الترتيب رقم: VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL 21 من تعريف الترتيب VH 00181 لها VH من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ب) منطقة VL CDR3 tad) من تعريف الترتيب VH من تعريف الترتيب رقم: 158 و0183© 711 CDR2 رقم:؛ 107؛ من تعريف الترتيب VL 0012 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL 0011 لها VL ومنطقة 112 5 من VH ©0161 لها VH من تعريف الترتيب رقم: 140؛ )=( منطقة VL رقم: 132 و0013 من تعريف VH من تعريف الترتيب رقم: 158 و6013 VH CDR2 تعريف الترتيب رقم: 107؛ من VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 150؛ VL 6011 لها VL الترتيب رقم: 112 ومنطقة
VH لها VH من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (د) منطقة VL CDR3 5 132 تعريف الترتيب رقم:
VH CDR3 5 158 من تعريف الترتيب رقم: 711 CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ CDRI 20
VL لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم: 141؛ VL من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ه) منطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 2 158 من تعريف الترتيب رقم: VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH ©0181 لها VH من تعريف الترتيب رقم: VL 00181 لها VL من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VH CDR3 ¢140 من تعريف الترتيب رقم: VL من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 VL CDR2 144؛ 5 من تعريف الترتيب VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDRI (و) منطقة 711 لها من تعريف VL 0011 لها VL من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VH CDR3 5 158 رقم: من تعريف الترتيب VI من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VIL 0012 الترتيب رقم: 147؛ من VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDRI لها VH رقم: 140؛ (ز) منطقة
تعريف الترتيب رقم: 159 و0013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 138؛ 0012 VL من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL
من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ح) منطقة 711 لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 160 و0013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة
VL 5 لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ط) منطقة VH لها 0011 VH من تعريف الترتيب
رقم:؛ 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 161 5 CDR3 711 من تعريف الترتيب tad)
2 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب
رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ي) منطقة VH لها VH CDRI من
0 تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 162 و6013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 0011 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 5 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ك) منطقة VH لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ CDR2 711 من تعريف الترتيب رقم: 163 5 VH CDR3
من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL
CDR2 5 من تعريف الترتيب رقم: 132 و6013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ط) منطقة 3 لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 164 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم:
VL CDR2 ¢138 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛
(م) منطقة VH لها 0181© 711 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب
0 رقم: 165 CDR3 1 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة ,71 لها VL 21 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ن) منطقة VH لها 00181 VH من تعريف الترتيب
رقم:؛ 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 166 و0183© 711 من تعريف الترتيب tad)
2 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب
5 رقم: 132 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (س) منطقة VH لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 167 و6013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ع) منطقة VH لها VH CDRI من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 00172 711 من تعريف الترتيب رقم: 168 5 VH CDR3
من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 71,0011 من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL 2 من تعريف الترتيب رقم: 132 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 140؛ (ف) منطقة 3 لها 0181© VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 168 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: 138؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 132 5 VL CDR3 من تعريف الترتيب رقم: ¢140 (ص) منطقة VH لها 0181© 711 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ 0012 1711 من تعريف الترتيب رقم: 163 و0013 VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: 144؛ 0012 VL من تعريف الترتيب رقم: 145 و6013 VL من تعريف الترتيب رقم: ¢140 (ق) منطقة VH لها 0011 VH من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH CDR2 0 من تعريف الترتيب رقم: 158 و03© VH من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145 و VL 3 من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ر) منطقة VH لها 0011 VH من تعريف الترتيب tad) VH CDR2 ¢107 من تعريف الترتيب رقم: 162 9 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL CDRI من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: CDR3, 145 5 بآ من تعريف الترتيب رقم: 139؛ (ش) منطقة VH لها VH 21 من تعريف الترتيب رقم: ¢107 VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 163 VH CDR3 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها 00181 VL من تعريف الترتيب رقم: VL CDR2 ¢144 من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 VL من تعريف الترتيب رقم: 139؛ و(ت) منطقة VH لها 0181© 711 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ CDR2 1711 من تعريف 0 الترتيب رقم: 162 و0083 1 من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VL لها VL 21 من تعريف الترتيب رقم: 144؛ VL CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 145
.140 من تعريف الترتيب رقم: VL CDR3 في جوانب معينة من الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ من تعريف الترتيب VH CDR2 من تعريف الترتيب رقم: 107؛ VH 00181 لها VH على منطقة من تعريف VL 00181 لها VL من تعريف الترتيب رقم: 112 ومنطقة VH رقم: 162 و0083 5 من تعريف الترتيب VL من تعريف الترتيب رقم: 145 و0013 VL 00182 ¢144 الترتيب رقم:
رقم: 139. يكون انجذاب الارتباط (Kp) للجسم المضاد ضد «CXCR4 أو شدف ارتباط مولد مضاد منه؛ كما هو موصوف هنا إلى CXCRA (مثلا (eof CXCR4 هو حوالي 0.002 إلى حوالي
0 نانوجزيئي جرامي. في بعض جوانب الاختراع؛ يكون انجذاب الارتباط هو أي من حوالي 0 نانوجزيئي aba حوالي 100 نانوجزيئي جرامي» Joa 50 نانوجزيئي جرامي؛ حوالي 45 نانوجزيئي جرامي»؛ حوالي 40 نانوجزيئي جرامي» حوالي 35 نانوجزيئي «ha حوالي 30 نانوجزيئي جرامي» حوالي 25 نانوجزيئي جرامي» حوالي 20 نانوجزيئي جرامي؛ حوالي 15 نانوجزيئي جرامي» حوالي 10 نانوجزيئي جرامي» حوالي 8 نانوجزيئي جرامي» حوالي 7.5 ناتوجزيئي جرامي» حوالي 7 نانوجزيئي (aby حوالي 6.5 نانوجزيئي جرامي» حوالي 6 نانوجزيئي جرامي» حوالي 5.5 نانوجزيئي جرامي» حوالي 5 نانوجزيئي جرامي»؛ حوالي 4 نانوجزيئي جرامي؛ حوالي 3 نانوجزيئي جرامي» حوالي 2 نانوجزيئي جرامي» حوالي 1 نانوجزيئي جرامي» حوالي 500 بيكوجزيئي Joao aba 100 بيكوجزيئي جرامي» حوالي 60 بيكوجزيئي جرامي؛ حوالي 50 0 بيكوجزيئي جرامي» حوالي 20 بيكوجزيئي جرامي»؛ حوالي 15 بيكوجزيئي aba حوالي 10 بيكوجزيئي (aba حوالي 5 بيكوجزيئي جرامي» أو حوالي 2 بيكوجزيئي جرامي. في بعض جوانب الاختراع» يكون انجذاب الارتباط أقل من أي من حوالي 250 نانوجزيئي جرامي»؛ حوالي 200 نانوجزيئي جرامي» حوالي 100 نانوجزيئي جرامي» حوالي 50 نانوجزيئي جرامي؛ حوالي 30 نانوجزيئي aba حوالي 20 نانوجزيئي جرامي» حوالي 10 نانوجزيئي cba حوالي 7.5 5 نانوجزيئي (aba حوالي 7 نانوجزيئي aba حوالي 6.5 نانوجزيئي aha حوالي 6 نانوجزيئي جرامي» حوالي 5 نانوجزيئي جرامي»؛ حوالي 4.5 نانوجزيئي جرامي»؛ حوالي 4 نانوجزيئي جرامي؛ حوالي 3.5 نانوجزيئي جرامي» حوالي 3 نانوجزيئي (aha حوالي 2.5 نانوجزيئي جرامي» حوالي 2 نانوجزيئي (aba حوالي 1.5 نانوجزيئي جرامي»؛ حوالي 1 نانوجزيئي جرامي؛ حوالي 500 بيكوجزيئي جرامي» حوالي 100 بيكوجزيئي جرامي»؛ حوالي 50 بيكوجزيئي جرامي» حوالي 20 0 بيكوجزيئي (aba حوالي 10 بيكوجزيئي جرامي؛ حوالي 5 بيكوجزيئي جرامي؛ أو حوالي 2 بيكوجزيئي جرامي.
في بعض جوانب الاختراع» يكون انجذاب الارتباط Nie) ارتباط جسم مضاد أحادي التكافؤ) من أجسام مضادة كما هو موصوف هنا حوالي 35 نانوجزيئي جرامي أو أقل كما هو (uli برنين بلازمون سطح. في بعض جوانب الاختراع؛ يكون انجذاب الارتباط Sie) ارتباط جسم 5 مضاد أحادي التكافؤ) للأجسام المضادة كما هو موصوف هنا حوالي 6.5 نانوجزيئي جرامي أو
أقل كما هو مُقاس بواسطة Gay بلازمون سطح. يوفر الاختراع أيضا طرق لصنع أي من هذه الأجسام المضادة. يمكن صنع الأجسام المضادة من هذا الاختراع بإجراءات معروفة في الفن. يمكن إنتاج عديد ببتيدات بواسطة تحلل بروتيني أو انحلال آخر للأجسام المضادة؛ بواسطة طرق تخليق (أي؛ عديد ببتيدات التحام أو
مفردة) كما هو موصوف أعلاه أو بتخليق كيميائي. يتم تقليديا صنع عديد ببتيدات من الأجسام المضادة؛ بصفة خاصة عديد ببتيدات all يصل إلى حوالي 50 حمض أميني؛ بواسطة تخليق كيميائي. تكون طرق تخليق كيميائي معروفة في الفن ومتاحة تجاريا. على سبيل المثال» يمكن إنتاج جسم مضاد بواسطة أداة تخليق عديد ببتيد آلي يستخدم طريقة الطور الصلب. انظر أيضاء براءة الاختراع الأمريكية أرقام 5807715؛ 4816567؛ و6331415.
في جانب آخر من الاختراع» تصنع أجسام مضادة بصورة تخليقية باستخدام الإجراءات المعروفة جيدا في الفن. في جانب آخر؛ يشمل عديد نيكلوتيد ترتيب يشفر المناطق المتغيرة بالسلسلة الثقيلة و/أو السلسلة الخفيفة لجسم مضاد 6ق8عه h12A11 «m12A11 h6B6 <h3G10(VH) «m3G10 361057ط <h3G10.2.5 <h3G10.1.60 <h3G10.1.7 <h3G10.B44 <h3G10.3.25 «h3G10.1.33 30610242 03610245 36102.37 <h3G10.1.91 0 <h3G10.A11A <h3G10.2.72 4*0 (VL) <h3G10.A62 <h3G10.A59 ¢h3G10.2.54 <h3G10.BI2As «h3G10.A65A <h3G10.A58A «h3GI0.AI9A <h3G10.A18A <h3G10.A19B <h3G10.A18B «h3GI0.A1IB <h3G10.BISA <h3G10.B13A h3G10.2.25 0136103188 ¢h3G10.B13B «h3G10.BI12B <h3G10.A65B <h3G10.A58B أو h3G10.L94D يبقى الترتيب الذي يشفر الجسم المضاد المعني في ناقل في خلية عائل وبعدئذ يمكن أن تتمدد خلية العائل وتتجمد من أجل الاستخدام في المستقبل. توصف إضافيا هنا النواقل
(متضمنة نواقل الإظهار) وخلايا العائل. يشمل الاختراع أيضا 80177 من الأجسام المضادة من هذا الاختراع. تصنع شدف منطقة متغيرة بسلسلة فردية عن طريق اتصال مناطق متغيرة بسلسلة خفيفة و/أو ثقيلة باستخدام ببتيد 0 اتصال قصير )1988 ,242:423-426 (Bird et al, Science إن مثال على ببتيد اتصال هو 80 ) (تعريف الترتيب رقم: 89)؛ الذي Li جسر حوالي 3.5 نانومتر بين الطرف carboxy من منطقة متغيرة واحدة ويتعين ويستخدم (Bird et al., 1988, supra) يجب أن تكون الوصلات في عديد ببتيدات قصيرة؛ مرنة ويفضل أن تتشكل من أقل من حوالي 20 متخلف حمض أميني. في المقابل يمكن تعديل الوصلات من أجل وظائف إضافية؛ مثلا إرفاق عقاقير أو 5 إرفاق مع دعامات صلبة. يمكن إنتاج أشكال متغايرة للسلسلة الفردية سواء تخليقيا أو صناعيا. dually للإنتاج الصناعي لأجل scFy يمكن استخدام جهاز تخليق آلي. بالنسبة للإنتاج التخليقي
لأجل scFv يمكن إدخال بلازميد مناسب يحتوي على عديد نيكلوتيد الذي يشفر scFv إلى خلية عائل مناسبة؛ سواء حقيقية النواة. مثل خميرة؛ نبات» حشرة أو خلايا ثديية؛ أو بدائية النواة. Jie طرف amino من المنطقة المتغيرة الأخرى. توجد وصلات ترتيبات أخرى E.coli Jie يمكن صنع عديد نيكلوتيدات التي تشفر scFy المعنية بواسطة تعديلات روتينية مثل ريط عديد نيكلوتيدات. يمكن عزل scFv الناتج باستخدام تقنيات تنقية بروتين قياسية معروفة في الفن. تتضمن أيضا أشكال أخرى للأجسام المضادة بسلسلة فردية؛ مثلا أجسام ثنائية أو أجسام مصغرة. تكون الأجسام الثنائية هي أجسام مضادة ثنائية GALS ¢ ثنائية الخصوصية حيث تظهر مجالات السيطرة متغيرة السلسلة الثقيلة (VH) ومتغيرة السلسلة الخفيفة (VL) على سلسلة عديد ببتيد فردية؛ لكن تستخدم وصلة تكون قصيرة جدا لتتيح الازدواج بين مجالي السيطرة على نفس 0 السلسلة؛ بذلك تجبر مجالات السيطرة على للازدواج مع مجالات سيطرة تكميلية من سلسلة أخرى وتخليق موقعين ارتباط Age مضاد؛ انظر مثلا: Holliger, P., et al., Proc.
Natl.
Acad Sci.
USA 90:6444-6448 (1993); Poljak, R.
J., et al., Structure 2:1121-1123 (1994). يتضمن الجسم المصغر مجالات السيطرة VL VH من جسم مضاد أصلي ملتحم مع منطقة 5 المفصلة ومجال السيطرة CH3 من الجزيء immunoglobulin انظر» مثلا؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم: 5837821. إن جسم مضاد ثنائي الخصوصية هو جسم مضاد يرتبط تزامنيا مع مستهدفين مختلفين. قد يكون للأجسام المضادة ثنائية الخصوصية (bsAb) وشدف الجسم المضاد ثنائية الخصوصية (bsFab) ذراع واحد على الأقل يرتبط» على سبيل المثال؛ مع مولد مضاد مصاحب لورم وذراع آخر 0 واحد على الأقل يرتبط مع متقارن قابل للاستهداف الذي يحمل عامل علاجي أو تشخيصي. يمكن إنتاج تشكيلة واسعة من بروتينات التحام ثنائية الخصوصية باستخدام معالجة هندسية جزيئية. على (JU) daw يمكن تحضير أجسام مضادة ثنائية الخصوصية؛ أجسام مضادة أحادية النسخ التي لها خواص ارتباط لمولدين مضاد مختلفين على الأقل؛ باستخدام الأجسام المضادة المعلن عنها هنا. تعرف في Gill طرق لتصنيع أجسام مضادة ثنائية الخصوصية؛ انظر؛ ie (Lala Suresh et al, Methods in Enzymology 121:210 (1986) 5 يعتمد الإنتاج التخليقي للأجسام المضادة الثنائية الخصوصية على الإظهار المشترك لزوجين سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة (immunoglobulin مع سلسلتين ثقيلتين لهما خواص مختلفة؛
(Millstein and Cuello, Nature 305, 537-539 (1983)). طبقا لأحد أساليب صنع أجسام مضادة ثنائية الخصوصية؛ تلتحم مجالات سيطرة متغيرة لجسم مضاد مع خواص ارتباط مرغوية (مواقع اتحاد جسم مضاد- Age مضاد) مع ترتيبات منطقة ثابتة immunoglobulin يفضل أن يكون الالتحام مع منطقة ثابتة بسلسلة ثقيلة immunoglobulin 5 تشمل جزءِ على الأقل من المفصلة؛ مناطق 0112© و0113. يفضل أن يكون لها منطقة ثابتة بسلسلة ثقيلة أولى (0111)» تتضمن الموقع الضروري لارتباط سلسلة خفيفة؛ موجود في واحد على الأقل من الالتحامات. يتم إقحام DNAs تشفر التحامات سلسلة ثقيلة immunoglobulin و» عند الرغبة؛ سلسلة خفيفة «immunoglobulin نواقل الإظهار المنفصلة؛ وينقل بصورة مشتركة حامل الجين من العائل إلى كائن متعضي عائل مناسب. إن هذا يوفر مرونة
0 كبيرة في ضبط المقادير المشتركة Gai عديد الببتيد الثلاثة في التجسيدات عندما jig استخدام نسب غير متساوية من سلاسل عديد الببتيد الثلاثة في البنية الإنتاجيات المثلى. من الممكن؛ مع هذاء إقحام ترتيبات التشفير لسلسلتين أو لكل سلاسل عديد الببتيد الثلاثة في ناقل إظهار واحد عندما يؤدي إظهار سلسلتين من عديد ببتيد على الأقل بنسب متساوية إلى إنتاجيات عالية أو عندما لا يكون للنسب أهمية محددة.
في بعض الجوانب من الاختراع؛ تتكون الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية من سلسلة ثقيلة immunoglobulin هجين مع خصوصية ارتباط أولى في ذراع واحد» وزوج سلسلة خفيفة- سلسلة ثقيلة immunoglobulin هجين (توفير خصوصية ارتباط ثانية) في الذراع الآخر. هذا البناء غير المتماثل» مع سلسلة خفيفة immunoglobulin في نصف واحد فقط من الجزيء ثنائي الخصوصية؛ يُسهل فصل المركب ثنائي الخصوصية المرغوب عن اتحادات سلسلة
immunoglobulin 0 غير مرغوية. يوصف هذا الأسلوب في منشور 001 للطلب الدولي رقم: 1994/004690.
في جانب آخرء تتكون الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية من تعديل حمض أميني في منطقة المفصلة الأولى في ذراع واحد؛ ويكون للحمض الأميني المستبدل/ المتبادل في منطقة المفصلة الأولى شحنة مقابلة للحمض الأميني المقابل في منطقة المفصلة الثانية في ذراع AT 5 يوصف هذا الأسلوب في منشور PCT للطلب الدولي رقم: 2011/143545.
في جانب al يمكن توليد الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية باستخدام oa ملحق ببتيد محتوي على glutamine معالج هندسيا مع الجسم المضاد الموجه إلى إبيتوب lie) (CXCR4 في ذراع واحد ging ملحق ببتيد آخر (مثلاء sha ملحق ببتيد محتوي على Lys أو Lys داخلي المنشاً متفاعل) معالج هندسيا مع الجسم المضاد الثاني الموجه إلى إبيتوب ثاني في ذراع آخر في وجود transglutaminase يوصف هذا الأسلوب في منشور PCT للطلب الدولي رقم: 2012/059882. تدخل أيضا أجسام مضادة مقترنة متغيرة؛ تشمل جسمين مضادين مرتبطين تساهمياء في نطاق الاختراع. تم استخدام هذه الأجسام المضادة لاستهداف خلايا نظام مناعي لخلايا غير مرغوب فيها (براءة الاختراع الأمريكية رقم 4676980)؛ ولمعالجة عدوى HIV (منشور PCT 0 للطلب الدولي رقم: 1991/000360). قد تصنع أجسام مضادة مقترنة متغيرة باستخدام أي طرق اتصال عابر مناسبة. تكون عوامل وتقنيات الاتصال العابر المناسبة معروفة جيدا في الفن؛ وتوصف في براءة الاختراع الأمريكية رقم: 4676980. تحضر أيضا أجسام مضادة خميرية أو هجينة في المعمل باستخدام طرق معروفة من كيمياء بروتين (alas متضمنة عوامل اتصال عابر. على سبيل المثال؛ يمكن بناء توكسينات 5 مناعية باستخدام تفاعل متبادل disulfide أو بتشكيل رابطة thioether إن dial على عوامل كاشفة مناسبة لهذا الغرض تتضمن iminothiolate وعنمل نستوا ناما دمعت (-4- اببطا10. يشتمل الاختراع على تعديلات للأجسام المضادة وعديد الببتيدات من الأشكال المتغايرة للاختراع الموضحة في الجدول 2 متضمنة أجسام مضادة مكافئة وظيفيا التي لا تؤثر جوهريا على خواصها وأشكالها المتغايرة التي لها نشاط و/أو انجذابية منخفضين أو معززين. على سبيل 0 المثال؛ قد تحدث طفرة لترتيب الحمض الأميني للحصول على جسم مضاد له انجذابية الارتباط المرغوبة مع 016084. إن تعديل عديد ببتيدات هو ممارسة روتينية في الفن ولا حاجة لوصفه هنا بالتفصيل. إن أمثلة على عديد الببتيدات المعدلة تتضمن عديد ببتيدات مع تعديلات ترتيب تحفظية. حسب الاستخدام هناء يعني المصطلح "تعديلات ترتيب تحفظية "(conservative sequence modifications) الإشارة إلى تعديلات حمض أميني التي لا تؤثر أو 5 تغير جوهريا خصائص ارتباط الجسم المضاد المحتوي على ترتيب الحمض الأميني. تتضمن هذه التعديلات التحفظية استبدالات؛ إضافات وإزالات حمض أميني التي لا تغير بصورة ضارة بدرجة
كبيرة النشاط الوظيفي؛ أو تحسن (تعزز) انجذابية عديد الببتيد لمركبه الترابطي؛ أو استخدام مماثلات كيميائية. يمكن إدخال تعديلات على جسم مضاد من هذا الكشف بواسطة تقنيات قياسية معروفة في الفن؛ مثلا توليد طفرة موجه لموقع وتوليد طفرة يتسبب فيه بصورة غير مباشرة PCR إن استبدالات الحمض الأميني التحفظية هي استبدالات يتم فيها تبادل متخلف الحمض الأميني مع متخلف حمض أميني له سلسلة جانبية مماثلة. تعينت في الفن عائلات من متخلفات الحمض الأميني التي لها سلاسل جانبية مماثلة. تتضمن هذه العائلات أحماض أمينية مع سلاسل جاتبية قاعدية (مثلاء عصنوباء ¢(histidine arginine سلاسل جانبية حمضية lie) «(glutamic acid «aspartic acid سلاسل جانبية قطبية غير مشحونة (مثلاء cglycine (tryptophan «cysteine «tyrosine «threonine «serine <glutamine casparagine 0 ؛ سلاسل جاتبية غير قطبية (مثلاء «phenylalanine «proline ¢isoleucine «leucine ¢valine ¢alanine «(methionine سلاسل جاتبية متفرعة beta (مثلاء (isoleucine «valine ¢threonine وسلاسل جانبية أروماتية (مثلا» (histidine «tryptophan phenylalanine «tyrosine بالتالي؛ يمكن تبادل واحد أو أكثر من متخلفات الحمض الأميني داخل المناطق CDR لجسم مضاد من هذا الكشف مع 5 متخلفات حمض أميني أخرى من نفس عائلة السلسلة الجانبية ويختبر الجسم المضاد المتغير من أجل وظيفة مستبقاة (أي؛ الوظائف المذكورة أعلاه) باستخدام اختبارات وظيفية موصوفة هنا. إن إقحامات ترتيب حمض أميني تتضمن التحامات طرفية amino و/أو carboxyl يتراوح طولها من متخلف واحد إلى عديد ببتيدات تحتوي على 100 متخلف أو أكثر؛ بالإضافة إلى إقحامات بين الترتيب لمتخلفات حمض أميني فردية أو متعددة. إن الأمثلة على الإقحامات الطرفية 0 تتضمن جسم مضاد مع متخلف N= 45k methionyl أو الجسم المضاد الملتحم مع جزءِ Gale إبيتوب. إن الأشكال المتغايرة الإقحامية الأخرى لجزيء الجسم المضاد تتضمن الالتحام مع الطرف SIN © من الجسم المضاد لإنزيم أو عديد ببتيد يزيد عمر Chall للجسم المضاد في الدورة الدموية. إن الأشكال المتغايرة للاستبدال لها متخلف حمض أميني واحد على الأقل في جزيء 5 الجسم المضاد المُزال وتم إقحام متخلف مختلف بدلا منه. إن المواقع الأكثر أهمية لتكوين طفري استبدالي تتضمن المناطق مفرطة التغير (hypervariable regions) لكن تصور al
تغييرات 114. يوضح جدول 5 الاستبدالات التحفظية تحت عنوان "الاستبدالات التحفظية إذا أدت تلك الاستبدالات إلى تغيير النشاط الحيوي؛ عندئذ يوجد "(conservative substitutions) في جدول "(exemplary substitutions) المزيد من التغيرات الجوهرية؛ تسمى "استبدالات تمثيلية أو كما هو موصوف إضافيا أدناه بالإشارة إلى فئات حمض أميني؛ يمكن إدخالها ويتم فحص 5 المنتجات. 5 :5 جدول استبدالات حمض أميني ٠ ) . i alas استبدالات تحفظية استبدالات تمثيلية ٍِ أميني طبيعي الوجود)
Vr Lor Ts ES
Lys Gin A Ae ®
Gir Fi, Ax. Lys Ar Aon)
AD)
Cv ©
Gin (©
Ao Gin Gru
Gly ©
Ro Gin Ly Av Fis
Leu; Val; Met; Ala; Phe; eu; Val; Met; Ala; Phe: Leu Tle (I)
Norleucine
Norleucine; Ile; Val; Met;
Are: Gin Ao ERS
Lou Ph Ti Me 0
Cow Val Te Al Tor Pre
Pro
Ser)
Thr 1)
Tyr Pie Tp 0)
Toy Pho: The So 17
Ile; Leu; Met; Phe; Ala; © ew viel, THE A Leu Val (V)
Norleucine
تجرى تعديلات جوهرية في الخواص الحيوية للجسم المضاد بانتقاء استبدالات تختلف جوهريا في تأثيرها على استبقاء (أ) بناء الهيكل الأساسي لعديد الببتيد في منطقة الاستبدال»؛ lie كشكل لوحي أو حلزوني؛ (ب) الشحنة أو التصدي للماء للجزيء عند الموقع المستهدف؛ أو (ج) كتلة السلسلة الجانبية. تقسم متخلفات الحمض الأميني طبيعية الوجود إلى مجموعات تعتمد على خواص السلسلة الجانبية المشتركة: )1( غير قطبية: «Val «Ala «Met ¢Norleucine نعل 16؟ )2( قطبية بدون شحنة: ¢Gln «Asn «Thr «Ser «Cys )3( حمضية (سالبة الشحنة): (Glu Asp )4( قاعدية (موجبة الشحنة): ¢Arg Lys 0 (5) متخلفات تؤثر على اتجاه السلسلة: Pro «Gly و )6( أروماتية: His «Phe «Tyr «Trp تجرى استبدالات غير تحفظية عن طريق تبادل عضو من فئة واحدة من هذه الفئات مع فُئة أخرى . قد يستبدل أيضا أي متخلف cysteine غير مشتمل في الحفاظ على التشكيل الصحيح 5 للجسم المضاد؛ بصفة عامة مع serine لتحسين الثبات التأكسدي للجزيء ومنع الاتصال العابر الشاذ. بصورة عكسية؛ يمكن إضافة رابطة (روابط) cysteine إلى الجسم المضاد لتحسين ثباته؛ تحديدا عندما يكون الجسم المضاد هو شدفة جسم مضاد Da شدفة Fv يمكن أن تتراوح تعديلات الحمض الأميني من التغيير أو التعديل لواحد أو أكثر من الأحماض الأمينية إلى إعادة التصميم الكامل لمنطقة؛ مثلا منطقة متغيرة. إن التغييرات في 0 المنطقة المتغيرة يمكن أن غير انجذابية و/أو خصوصية الارتباط. في بعض جوانب الاختراع؛ لا يجرى أكثر من 1 إلى 5 استبدالات أحماض أمينية تحفظية ضمن مجال سيطرة 001. في جوانب أخرى من الاختراع؛ لا يجري أكثر من 1 إلى 3 استبدالات أحماض أمينية تحفظية ضمن مجال سيطرة .CDR إن التعديلات تتضمن أيضا عديد ببتيدات glycosylated وغير glycosylated بالإضافة 5 إلى عديد ببتيدات مع تعديلات (gyal لاحقة للترجمة مثل» glycosylation مع سكريات مختلفة؛
cacetylation وفوسفوريلية. تكون ١ لأجسام المضادة glycosylated عند مواضع محفوظة في مناطقها الثابتة: (Jefferis and Lund, Chem.
Immunol. 65:111-128 (1997); Wright and Morrison, TibTECH 15:26-32 (1997)). إن السلاسل الجانبية oligosaccharide لأجل immunoglobulins تؤثر على وظيفة البروتين: (Boyd et al., Mol.
Immunol. 32:1311-1318 (1996); Wittwe and Howard, Biochem. ))1990( 29:4175-4180 والتفاعل البيني داخل الجزيئات بين أقسام بروتين eglyco والذي يمكن أن يؤثر على الشكل والسطح ثلاثي الأبعاد المقدم لأجل البروتين 60ر1ع: (Jefferis and Lund, supra; Wyss and Wagner, Current Opin.
Biotech. 7:409-416 (1996)). 10 قد تخدم Lad Oligosaccharides لاستهداف بروتين glyco محدد لجزيئات معينة اعتمادا على بناءات الإدراك الخاصة. لقد تقرر أيضا أن glycosylation الأجسام المضادة تؤثر على السمية الخلوية للخلية المعتمدة على جسم مضاد (8000). بصفة محددة؛ لقد تقرر أن خلايا CHO مع إظهار ينظمه tetracycline من أجل «(GnTII) B(1,4)-N-acetylglucosaminyltransferase III glycosyltransferase 5 المحفز لتكوين 61217182 نصفية؛ لها نشاط ADCC مُحسّن (Umana et al., Mature Biotech. 17:176-180 (1999)). إن glycosylation للأجسام المضادة تكون نموذجيا سواء متصلة مع SN متصلة مع 0 تشير متصلة مع MN إرفاق شطر carbohydrate مع السلسلة الجانبية لمتخلف asparagine إن ترتيبات ببتيد ثلاثني وهي asparagine-X- «asparagine-X-threonine ¢asparagine-X-serine cysteine 0 حيث X هو أي حمض أميني ماعدا «proline هي ترتيبات ١ لإدراك للإرفاق ا لإنزيبمي لشطر carbohydrate مع السلسلة الجانبية لأجل asparagine هكذاء فإن وجود أي من هذه الترتيبات لببتيد ثلاثي في عديد ببتيد يخلق موقع glycosylation محتمل. تشير glycosylation المتصلة مع 0 إلى ارتباط واحد من السكريات «galactose ¢«N-acetylgalactosamine أو xylose مع chydroxyamino acid الأكثر شيوعا serine أو cthreonine برغم أنه يمكن أيضا استخدام -5
hydroxyproline 5 أى .5-hydroxylysine إن إضافة مواقع glycosylation إلى الجسم المضاد تتحقق بصورة ملائمة بتغيير ترتيب حمض أميني بحيث يحتوي على واحد أو أكثر من ترتيبات الببتيد الثلاثي الموصوفة أعلاه (لمواقع glycosylation متصلة (Nas يمكن Lad إجراء التغيير بإضافة؛ أو استبدال بواسطة»؛ واحد أو
أكثر من متخلفات serine أو threonine إلى ترتيب الجسم المضاد ١ لأصلي (لمواقع glycosylation متصلة مع 0). إن نمط glycosylation للأجسام المضادة يمكن أيضا تغييره بدون تغيير ترتيب النيكلوتيد الأساسي. تعتمد glycosylation بدرجة كبيرة على خلية العائل المستخدمة لإظهار الجسم المضاد. بما أن نوع الخلية المستخدمة لإظهار بروتينات glyco التخليقية؛ lie الأجسام المضادة؛ كعلاجات ممكنة نادرا ما تكون الخلية الأصلية؛ فمن الممكن أن نتوقع حدوث اختلافات في نمط glycosylation للأجسام المضادة (انظر مثلا: Hse et al., J.
Biol.
Chem. 272:9062-9070 (1997). بالإضافة إلى اختيار خلايا عائل؛ فإن العوامل التي تؤثر على glycosylation أثناء 0 الإنتاج التخليقي للأجسام المضادة تتضمن نسق النمو؛ صياغة الوسطء كثافة المزرعة؛ الأكسجة؛ الأس الهيدروجيني؛ برامج التنقية؛ إلخ. تم اقتراح طرق متنوعة لتغيير نمط glycosylation الموجود في كائن متعضي عائل محدد تتضمن إدخال أو إظهار زائد لإنزيمات معينة داخلة في إنتاج oligosaccharide (براءات الاختراع الأمريكية أرقام: 5047335» 5510261 و5278299). إن cglycosylation أو أنواع معينة من cglycosylation يمكن إزالتها إنزيميا من البروتين glyco على Juss 5 المثال؛ باستخدام endoglycosidase «N-glycosidase F «(Endo H) endoglycosidase H Lendoglycosidase F3 «endoglycosidase F2 1 إضافة لذلك» فإن خلية العائل التخليقية يمكن معالجتها بالهندسة الوراثية لكي تكون معيبة في معالجة أنواع معينة من polysaccharides إن هذه التقنيات وأخرى مشابهة تكون معروفة جيدا في الفن. إن تعديل آخر للأجسام المضادة المصور هنا عن طريق هذا الكشف هو .pegylation 0 يمكن إجراء pegylation لجسم مضاد؛ على سبيل المثال؛ لزيادة عمر النصف الحيوي (مثلاء المصل) للجسم المضاد. لإجراء pegylation على جسم alias فإن الجسم المضاد؛ أو شدفة (die يتفاعل نموذجيا مع «(PEG) polyethylene glycol مثلا ester تفاعلي أو مشتق aldehyde من «PEG تحت الشروط التي ترفق فيها واحدة أو أكثر من مجموعات PEG مع الجسم المضاد أو شدفة الجسم المضاد. على نحو أفضل»؛ تجرى pegylation من خلال تفاعل acylation أو dels alkylation 5 مع جزيء PEG تفاعلي (أو بوليمر قابل للذويان في الماء ela مماثل). حسب الاستخدام هناء يعني المصطلح "polyethylene glycol” أن يشمل أي من أشكال 6 التي تم
استخدامها لاشتقاق البروتينات الأخرى؛ mono (CI-CIO) alkoxy- Die أو aryloxy- polyethylene glycol أو polyethylene glycol-maleimide في جوانب خاصة للاختراع؛ يكون الجسم المضاد pegylated هو جسم مضاد ل8817005718660. تعرف في الفن طرق من أجل 8 للبروتينات Sag تطبيقها على الأجسام المضادة من هذا الكشف انظر على سبيل المثال براءة الاختراع الأوروبية رقم: 0154316 من قبل .له Nishimura et وبراءة الاختراع
الأوروبية رقم: 0401384 من قبل Ishikawa el al لا يقتصر الاختراع الحالي على الأجسام المضادة التقليدية ويتضمن استخدام Gad الجسم المضاد ومُحاكيات الجسم المضاد. تُطوّر وتعرف في Gall تشكيلات واسعة لتقنيات مُحاكية لشدفة الجسم المضاد وللجسم المضاد. بينما أن عدد من هذه التقنيات؛ مثلا أجسام مضادة لمجال سيطرة؛ 0 أجسام «gl وأجسام أحادية يستخدم (andl) أو تعديلات (gyal على بناءات الأجسام المضادة التقليدية؛ فهناك أيضا تقنيات بديلة «Anticalins <Avimers <DARPins <Affibodies Mie Versabodies التي تستخدم بناءات الارتباط التي تتولد منهاء عندما تحاكي ارتباط الجسم المضاد
«sual وتعمل من خلال آليات مميزة. إن الأجسام المضادة لمجال السيطرة (dAbs) (Domain Antibodies) هي أصغر وحدات 5 ارتباط وظيفية للأجسام المضادة؛ تقابل المناطق المتغيرة لكل من السلاسل الثقيلة (VH) أو الخفيفة (VL) للأجسام المضادة الآدمية. إن Domantis طوّر سلسلة من المكتبات الكبيرة والوظيفية بدرجة عالية لأجل VL dAbs 5 VH dAbs آدمية بالكامل (أكثر من 10 بيليون ترتيب مختلف في كل مكتبة)؛ واستخدامات هذه المكتبات لانتقاء dAbs التي تخص المستهدفات العلاجية. على عكس العديد من الأجسام المضادة التقليدية؛ تظهر الأجسام المضادة لمجال السيطرة جيدا في البكتيرياء 0 الخميرة؛ وأنظمة خلية الكائن الثديي. يمكن الحصول على تفاصيل إضافية عن الأجسام المضادة لمجال السيطرة وطرق إنتاجها بالإشارة إلى براءة الاختراع الأمريكية أرقام: 6291158؛ 6582915« 6593081 6172197» و6696245» طلب براءة الاختراع الأمريكي رقم: 1 طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم: 1433846 وبراءات الاختراع الأوروبية أرقام: 0368684 و0616640؛ الطلب الدولي رقم: 05/035572؛ الطلب الدولي رقم: 5 04/101790 الطلب الدولي رقم: 04/081026؛ الطلب الدولي رقم: 04/058821؛ الطلب
الدولي رقم: 04/003019 والطلب الدولي رقم: 03/002609؛ يندمج كل منهم هنا كمرجع بأكمله.
الأجسام النانو هي بروتينات علاجية مشتقة من جسم مضاد تحتوي على البناء الفريد والخواص الوظيفية للأجسام المضادة بالسلسلة الثقيلة طبيعية الوجود. هذه الأجسام المضادة بالسلسلة الثقيلة تحتوي على مجال سيطرة متغير فردي (VHH) (single variable domain) ومجالي سيطرة ثابتين ٠. (CH3 5 CH2) (two constant domains) يفضل أن يكون مجال السيطرة 14 المستنسخ أو المعزول هو عديد ببتيد ثابت يأوي سعة ارتباط المولد المضاد الكامل للجسم المضاد بالسلسلة الثقيلة الأصلي. يكون للأجسام النانو تجانس عالي مع مجالات السيطرة VH من الأجسام المضادة الآدمية (Sarg إضافيا أن تكتسب سمة آدمية بدون أي فقد للنشاط. علاوة على 0 ذلك؛ تضم الأجسام النانو مميزات الأجسام المضادة التقليدية مع سمات مهمة لعقاقير الجزيء الصغيرة مثل الأجسام المضادة التقليدية. توضح الأجسام النانو خصوصية مستهدف عالية؛ انجذابية عالية من أجل المستهدف الخاص بها وسشمية متأصلة منخفضة. يتم تشفير الأجسام النانو عن طريق الجينات الفردية ويتم إنتاجها بفعالية تقريبا في كل العوائل بدائية النواة وحقيقية النواة؛ مثلا E.coli (انظر على سبيل المثال براءة الاختراع الأمريكية رقم: 6765087؛ التي تندمج هنا 5 كمرجع بأكمله) ٠ عفن (على سبيل المقال Aspergillus أو (Trchoderma وخميرة (على سبيل المقال Hansenula «Kluyveromyces «Saccharomyces أو (Pichia (انظر على سبيل JU
براءة الاختراع الأمريكية رقم: 6838254( التي تندمج هنا كمرجع بأكمله). في بعض الجوانب؛ يوفر الاختراع الحالي استخدام أجسام أحادية. تكون الأجسام الأحادية هي تقنية شدفة جسم مضاد أخرى؛ تعتمد على إزالة منطقة المفصلة للأجسام المضادة 1804. إن 0 إزالة منطقة المفصلة ينتج عنها جزيء جوهربا وهو نصف مقاس الأجسام المضادة 1504 التقليدية ويكون لها منطقة ارتباط غير مكافئة بخلاف منطقة ارتباط ثنائية التكافؤ للأجسام المضادة 18504. من المعروف أيضا أن الأجسام المضادة 1804 خاملة وبالتالي لا تتفاعل Li مع الجهاز المناعي؛ التي قد تكون مميزة من أجل معالجة الأمراض حيث لا تكون الاستجابة المناعية مرغوية؛ وتكون هذه الميزة مقبولة للأجسام الأحادية. على سبيل المثال؛ قد تعمل الأجسام الأحادية 5 على تثبيط أو توقف؛ وليس قتل؛ الخلايا المرتبطة معها. إضافيا؛ ارتباط جسم أحادي مع خلايا السرطان لا يثيرها للانقسام. علاوة على ذلك؛ بسبب الأجسام الأحادية لها حوالي نصف مقاس
الأجسام المضادة 1204 التقليدية؛ فيمكنها أن توضح توزيع أفضل عن الأورام الصلبة الأكبر مع فعالية مميزة بصورة محتملة. تصفى الأجسام الأحادية من الجسم عند معدل مماثل لكل الأجسام المضادة 1864 وتكون قادرة على الارتباط بانجذابية مماثلة مع مولدات المضاد الخاصة بها كأجسام مضادة كاملة. يمكن الحصول على تفاصيل إضافية عن الاجسام الأحادية بالإشارة إلى منشور الطلب الدولي PCT رقم: 2007/059782 الذي يندمج هنا كمرجع بأكمله. في بعض الجوانب»؛ يشمل الاختراع الحالي Afibody linia تكون جزينات Afibody هي فئة جديدة من بروتينات الانجذابية المعتمدة على مجال سيطرة بروتين متخلف من 58 حمض أميني؛ مشتق من واحد من مجالات سيطرة ارتباط IgG للبروتين م المكوّر العنقودي (staphylococcal) يستخدم مجال سيطرة من حزمة ثلاثية الحلزون كهيكل بناء من أجل إنشاء 0 مكتبات phagemid توافقية؛ يمكن منها انتقاء الأشكال المتغايرة Affibody التي تستهدف الجزيئات المرغوية باستخدام تقنية عرض عاثية: (Nord K, Gunnettsson E, Ringdahl J, Stahl S, Uhlen M, Nygren PA, Binding proteins selected from combinatorial libraries of an a-helical bacterial receptor domain, Nat Biotechnol 15 772-7 (1997), Ronmark J, Gronlund H, Uhlen M, Nygren PA, Human immunoglobulin A (IgA)-specific ligands from combinatorial engineering of protein A, 15 Eur J Biochem.,269 2647-55 (2002)). إن البناء البسيطء القوي للجزيثشات Affibody بالاتحاد مع الوزن yall الجرامي المنخفض الخاص بها )6 كيلودالتون) ٠» تجعلها مناسبة لتشكيلة واسعة من التطبيقات 6 على سبيل المثال؛ كعوامل كاشفة للكشف: (Ronmark J, Hansson M, Nguyen T, et al, Construction and characterization of 20 affibody-Fc chimeras produced in Escherichia coli, J Immunol Methods,261 199-211 ))2002( ولتثبيط التفاعلات البينية لمستقبل: (Sandstorm K, Xu Z, Forsberg G, Nygren PA, Inhibition of the CD28-CD80 co- stimulation signal by a CD28-binding Affibody ligand developed by combinatorial 25 protein engineering, Protein Eng.,16 691-7 (2003)). يمكن الحصول على تفاصيل إضافية عن Affibodies وطرق لإنتاجها بالإشارة إلى براءة الاختراع الأمريكية رقم: 5831012 التي تندمج هنا كمرجع بأكمله. إن تقنية أخرى محاكية لجسم مضاد مفيدة في سياق الاختراع الحالي هي Avimers . تنشاً Avimers 0 من عائلة كبيرة من مجالات السيطرة لمستقبل = خارج الخلية عن طريق تحويل
0 في المعمل وعرض idle توليد بروتينات متعددة مجال السيطرة مع خواص ارتباط وتثبيطية. تم توضيح اتصال مجالات سيطرة ارتباط مستقلة متعددة لتخليق اجتذاب ويؤدي إلى تحسين الانجذابية والخصوصية مقارنة مع بروتينات ارتباط gin) فردي تقليدي. تتضمن Lhe أخرى ممكنة إنتاج بسيط وفعّال للجزيئات الخاصة بمستهدف متعدد في ¢Escherichia coli يمكن الحصول على ثبات حراري ومقاومة إلى proteases Avimers محسنين بانجذابيات فرعية- جزيئية نانو مقابل تشكيلة واسعة من المستهدفات. يمكن العثور على معلومات إضافية بخصوص 5 في منشور طلب براءة الاختراع الأمريكي أرقام: 2006/0286603؛ 9م 4 مم 1 مم 24م 2005/0221384« 2005/0164301« 2005/0089932« 3م 0 2005/0048512؛ 2004/0175756 الذي يندمج كل منهم كمرجع بأكمله.
إن Versabodies هي تقنية أخرى محاكية لجسم مضاد تستخدم في سياق الاختراع الحالي. إن Versabodies هي بروتينات صغيرة من 5-3 كيلودالتون مع > 715 ceysteines التي تشكل هيكل بناء له كثافة disulfide عالية؛ باستبدال fl) صاد للماء الذي تحتويه بروتينات نموذجية. استبدال عدد كبير من أحماض أمينية صادة للماء؛ مشتملة على oll الصاد للماء؛ مع عدد 5 صغير من disulfides ينتج عنه بروتين أصغرء حُب للماء أكثر (تكتل أقل وارتباط غير خاص)؛ مقاومة أكثر إلى proteases والحرارة؛ ويكون له كثافة أقل لإبيتويات الخلية oT بسبب أن المتخلفات التي تساهم بصورة أكثر في تقديم MHC تكون صادة للماء. تعرف جيدا كل هذه الخواص أنها تؤثر على الاستمناع «(immunogenicity) ومن المتوقع أنها تسبب معا انخفاض كبير في الاستمناع. يمكن العثور على معلومات إضافية بخصوص Versabodies في منشور طلب براءة
0 الاختراع الأمريكي رقم: 2007/0191272 الذي يندمج كل منهم كمرجع بأكمله. لا يعني بالوصف التفصيلي للتقنيات المحاكية لشدفة الجسم المضاد والجسم المضاد المتوفرة أعلاه أنها قائمة شاملة لكل التقنيات التي يمكن استخدامها في سياق المواصفة الحالية. على سبيل (Jal وليس على سبيل التحديد؛ يمكن في سياق الاختراع الحالي استخدام تشكيلة من التقنيات الإضافية متضمنة تقنيات بديلة معتمدة على عديد ببتيد؛ مثلا التحامات مناطق تحديد تكميلية كما هو محدد في )2007( 929- 921 )25(8 «Qui et al., Nature Biotechnology, الذي يندمج هنا كمرجع بأكمله؛ بالإضافة إلى تقنيات معتمدة على حمض نووي, Wie تقنيات RNA
aptamer الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية أرقام: 5789157؛ 5864026؛ 5712375؛ 6 6013443؛ 6376474؛ 6613526؛ 6114120؛ 6261774 63876205« يندمج جميعهم كمرجع بأكمله. تتضمن طرق أخرى للتعديل استخدام تقنيات اقتران معروفة في الفن؛ تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ وسائل إنزيمية؛ استبدال تأكسدي واستخدام عوامل كلابية. يمكن استخدام التعديلات؛ Ole لإرفاق علامات للاختبار المناعي. تصنع عديد ببتيدات مُعدلة باستخدام إجراءات مقررة في الفن (Sag فحصها باختبارات قياسية معروفة في الفن» بعضها موصوف أدناه وفي الأمثلة. في بعض جوانب الاختراع» فإن الجسم المضاد يشمل منطقة ثابتة معدلة؛ مثلا تكون منطقة ثابتة لها انجذابية زائدة لمستقبل Fo gamma آدمي؛ خاملة Lelie أو خاملة lie (lids لا 0 تُحدث انحلال يتسبب فيه بصورة غير مباشرة مكمل؛ لا تثير سمية خلوية تتسبب فيها بصورة غير مباشرة خلية تعتمد على جسم مضاد (ADCO) أو لا تنشط بلاعم؛ أو لها نشاطات منخفضة (مقارنة مع الجسم المضاد غير المُعدّل) في أي واحدة أو أكثر مما يلي: إحداث Plas) يتسبب فيه بصورة غير مباشرة مكمل؛ إثارة سمية خلوية تتسبب فيها بصورة غير مباشرة خلية تعتمد على جسم مضاد ((ADCC) أو تنشيط WIA ديقية. إن التعديلات المختلفة للمنطقة الثابتة يمكن استخدامها لتحقيق مستوى أمثل و/أو اتحاد Jil من وظائف المستجيب. انظر؛ على سبيل المثال: Morgan et al., Immunology 86:319-324 (1995); Lund et al., J.
Immunology 157:4963-9 Idusogie et al., J.
Immunology 164:4178-4184, (2000); Tao et ;)1996( 157:4963-4969 al., J.
Immunology 143: 2595-2601 (1989); and Jefferis et al., Immunological Reviews .)1998( 163:59-76 في بعض جوانب الاختراع؛ Ji a5 المنطقة الثابتة كما هو موصوف في J.
Immunol, 29:2613-2624 (1999) ؛ منشور طلب PCT الدولي رقم: 1999/058572. في جواتنب أخرى للاختراع» يشمل الجسم المضاد منطقة ثابتة 1802 لسلسلة ثقيلة آدمية تشمل الطفرات التالية: 83300331 إلى 53305331 (ترقيم الحمض الأميني بالإشارة إلى ترتيب 1802 من النوع البري). Eur.
J.
Immunol., 29:2613-2624 (1999). 25 في جواتب أخرى أيضا للاختراع» تكون المنطقة الثابتة aglycosylated من أجل glycosylation متصلة مع 17. في بعض جوانب الاختراع؛ تكون المنطقة الثابتة aglycosylated من أجل glycosylation متصلة مع N عن طريق تطفير متخلف الحمض ١ لأميني glycosylated أو
متخلفات إحاطة التي تكون جزء من ترتيب إدراك N-glycosylation في المنطقة الثابتة. على سبيل المثال فإنه يمكن تطفير 11297 بموقع N-glycosylation إلى «K «Q <A أو 11. انظر: Tao et al., J.
Immunology 143: 2595-2601 (1989); and Jefferis et al., Immunological Reviews 163:59-76 (1998). في بعض جوانب الاختراع؛ تكون المنطقة الثابتة aglycosylated من أجل glycosylation متصلة مع NN تكون المنطقة الثابتة aglycosylated من أجل glycosylation متصلة مع N إنزيميا (مثلا carbohydrate 4113) عن طريق إنزيم ¢(PNGase أو عن طريق الإظهار في خلية عائل ناقصة .glycosylation إن تعديلات الجسم المضاد الأخرى تتضمن أجسام مضادة مُعدّلة كما هو موصوف في 0 مشور الطلب الدولي PCT رقم: 99/58572. إن هذه الأجسام المضادة تشتمل؛ بالإضافة إلى مجال سيطرة f لارتباط الموجه عند الجزيء المستهدف ‘ على مجال سيطرة مستجيب نه ترتيب حمض أميني مماثل جوهريا لكل أو لجزءِ من منطقة ثابتة من سلسلة ثقيلة لأجل immunoglobulin آدمي. تكون هذه الأجسام المضادة قادرة على ارتباط الجزيء المستهدف بدون حدوث انحلال معتمد على مكمل جوهري؛ أو إبادة للمستهدف تتسبب فيها بصورة غير مباشرة 5 خلية. في بعض جوانب الاختراع؛ يكون مجال السيطرة المستجيب قادر على ارتباط FcRn و/أو 8110 بصفة خاصة. تعتمد هذه نموذجيا على مجالات سيطرة خميرية مشتقة من اثنين أو أكثر من مجالات سيطرة CH2 سلسلة ثقيلة لأجل ٠ = immunoglobulin إن الأجسام المضادة المُعدلة بهذه الطريقة تكون مناسبة تحديدا للاستخدام في علاج جسم مضاد مزمن؛ لتفادي تفاعلات التهابية وتفاعلات أخرى ضارة لعلاج الجسم المضاد التقليدي. يتضمن الاختراع أجسام مضادة طفرية للانجذابية. على سبيل المثال» يمكن إنتاج أجسام مضادة طفرية الانجذابية عن طريق الإجراءات المعروفة في الفن: Marks et al., Bio/Technology, 10:779-783 (1992); Barbas et al., Proc Nat.
Acad.
Sci, USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al., Gene, 169:147-155 (1995); Yelton et al., J. Immunol., 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J.
Immunol., 154(7):3310-9 (1995), Hawkins et al., J.
Mol.
Biol., 226:889-896 (1992); 25 ومنشور الطلب الدولي PCT رقم: 2004/058184 يمكن استخدام الطرق التالية لضبط انجذابية جسم مضاد ولتمييز 001. إن إحدى طرق تمييز CDR من جسم مضاد و/أو تغيير (مثلا تحسين) انجذابية الارتباط لأجل عديد ببتيد؛ Jie
جسم alias يسمى alg طفرة فحص مكتبة". بصفة عامة؛ يعمل توليد طفرة فحص مكتبة كما يلي. يستبدل موضع حمض أميني واحد أو أكثر في CDR مع اثنين أو أكثر (مثلا 3 4 5؛ 6؛ 7 9 10 11+ 12 13« 14ء 15« ¢16 17 18 19 أو 20( أحماض أمينية باستخدام طرق معروفة في الفن. إن هذا يولد مكتبات صغيرة من النسخ (في بعض جوانب الاختراع»؛ يحلل بذلك واحد لكل موضع حمض أميني)؛ كل مع تعقدية عضوين أو أكثر (إذا تم استبدال اثنين أو أكثر من الأحماض الأمينية عند كل موضع). بصفة عامة؛ تتضمن المكتبة أيضا نسخة تشمل حمض أميني أصلي (غير مستبدل). إن عدد صغير من النسخ؛ Mie تُفحص تقرببا 80-20 نسخة (اعتمادا على تعقدية المكتبة)» من كل مكتبة لانجذابية الارتباط إلى عديد الببتيد المستهدف (أو مستهدف ارتباط آخر)؛ وتتحدد مقترحات مع ارتباط متزايد؛ (ila منخفضء أو بدون ارتباط.
0 تعرف جيدا في الفن طرق لتحديد انجذابية الارتباط. يمكن تحديد انجذابية الارتباط باستخدام تحليل رنين بلازمون سطح «Biacore™ والذي يكشف عن الاختلافات في انجذابية الارتباط تقريبا ضعفين أو أكثر. يكون Biacore™ مفيد بصفة خاصة عندما يبدا بالفعل الجسم المضاد بالارتباط مع انجذابية عالية نسبياء على سبيل المثال KD تقريبا 10 نانو جزيئي جرامي أو أقل. يتم وصف الفحص باستخدام تحليل رنين بلازمون سطح Biacore™ في الأمثلة هنا.
في جانب آخرء يتعلق الاختراع بجسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ الذي يريط «CXCR4 حيث يكون للجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد منه 8050 أقل من 100 نانوجزيئي جرامي. في جانب AT أيضاء يتعلق الاختراع بجسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ الذي يربط «CXCR4 حيث يكون للجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد منه EC50 أقل من 50 نانوجزيئي جرامي. في جانب آخر أيضاء يتعلق الاختراع بجسم مضاد أو شدفة ارتباط
مولد مضاد منه؛ الذي يربط 0084؛ حيث يكون للجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد منه 5050 أقل من 1 نانوجزيئي جرامي. يعني المصطلح ”8050“ تركيز الجسم المضاد للاختبارء شدفة ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن جسم مضاد- عقار المطلوب لأجل 750 تثبيط لأقصى تأثيره في المعمل. يتعين المصطلح متوسط ”1050“ على أنه "التركيز التثبيطي بنسبة 750 )50% "(the inhibitory concentration of
يمكن تحديد انجذابية الارتباط باستخدام Biocensor .ه»1606؛ اختبارات تقارب aay ELISA اختبار مناعي (IGEN) ORIGEN إخماد استشعاعي؛ نقل استشعاعي» و/أو عرض خميرة. يمكن أيضا فحص انجذابية الارتباط باستخدام اختبار حيوي مناسب. في بعض جوانب الاختراع؛ يستبدل كل موضع حمض أميني في CDR (في بعض التجسيدات؛ واحد كل مرة) مع كل 20 حمض أميني طبيعي باستخدام طرق توليد طفرة معروفة في الفن (يوصف بعضها هنا). إن هذا يولد مكتبات صغيرة من النسخ (في بعض جوانب الاختراع؛ واحد لكل موضع حمض أميني محلل)؛ كل مع تعقدية 20 عضو (إذا تم استبدال كل 20 حمض أميني عند كل موضع). في بعض جوانب الاختراع؛ تشتمل المكتبة المراد فحصها استبدالات في موضعين أو 0 أكثرء والتي قد تكون في نفس CDR أو في اثنتين أو أكثر «ll .CDRs قد تشتمل المكتبة على استبدالات في موضعين أو أكثر في CDR واحدة. قد تشتمل المكتبة على استبدال في موضعين أو أكثر .CDRs قد تشتمل المكتبة على استبدال في 3؛ 4؛ 5؛ مواضع أو SST توجد المواضع المذكورة في اثنتين؛ ثلاث؛ cal خمس؛ أو ست (CDRs يمكن تحضير الاستبدال باستخدام كودونات فائضة منخفضة. انظرء مثلاء جدول 2 من: Balint et al., Gene 137(1):109-18 (1993). 15 قد تكون CDR هي CDRH3 و/أو .CDRL3 قد يكون CDR واحد أو أكثر من «CDRL1 .CDRH3 l/s «CDRH2 «CDRHI «CDRL3 «CDRL2 قد يكون CDR هو «Kabat CDR «Chothia CDR أو CDR متمدد. قد يتم ترتيب المقترحات مع ارتباط مُحسّن» بذلك تتحدد طفرة استبدال CDR التي تنتج 0 انجذابية مُحسشنة (تسمى أيضا استبدال 'مُحسّن"). يمكن أن تكون المقترحات المرتبطة أيضا مرتبة؛ بذلك تحدد استبدال CDR الذي يحتفظ بالارتباط. يمكن إجراء دورات متعددة من الفحص. على سبيل المثال» تكون مقترحات (يشمل كل منها استبدال حمض أميني عند موضع واحد أو SST من CDR واحدة أو أكثر) مع ارتباط مُحسّن مفيدة أيضا لتصميم مكتبة ثانية تحتوي على الأقل على حمض أميني أصلي ومستبدل عند كل 5 موضع CDR محسن (أي؛ موضع حمض أميني في CDR الذي عنده توضح طفرة استبدال ارتباط مُحسّن). يناقش تحضير؛ of (andy انتقاء هذه المكتبة إضافيا أدناه.
توفر أيضا توليد طفرة فحص مكتبة طريقة وسيلة لتمييز «CDR بحيث أن معدل تكرار النسخ مع ارتباط مُحسّن؛ نفس الارتباط» ارتباط منخفض» أو عدم الارتباط يوفر أيضا معلومات تتعلق بأهمية كل موضع حمض أميني لقابلية ثبات معقد جسم مضاد- مولد مضاد. على سبيل المتال؛ إذا كان موضع CDR يحافظ على الارتباط عند تغيير كل 20 حمض أميني؛ يتحدد هذا الموضع كموضع غير مرجح طلبه لارتباط alge مضاد. على النقيض؛ إذا كان موضع CDR يحافظ على الارتباط بنسبة مئوية صغيرة فقط من الاستبدالات؛ يتحدد هذا الموضع على أنه موضع هام لوظيفة LCDR لذلك؛ فإن طرق توليد طفرة فحص مكتبة تولد معلومات تتعلق بمواضع في CDRs يمكن أن تتغير إلى العديد من الأحماض الأمينية المختلفة (متضمنة كل 20 حمض
أميني)؛ ومواضع في CDRs لا يمكن تغييرها أو يمكن تغييرها فقط إلى أحماض أمينية قليلة.
قد تتحد المقترحات بانجذابية مُحسّنة في مكتبة ثانية؛ التي تتضمن حمض أميني مُحسّن؛ حمض أميني أصلي عند هذا الموضع؛ وقد تتضمن إضافيا استبدالات إضافية عند هذا الموضع؛ اعتمادا على تعقدية المكتبة المرغوية؛ أو تسمح باستخدام الفحص أو طريقة الانتقاء المرغوية. إضافة لهذاء عند الرغبة؛ قد يكون موضع الحمض الأميني المجاور عشوائيا إلى اثنين أو أكثر من الأحماض الأمينية على الأقل. إن عشوائية الأحماض الأمينية المجاورة قد تسمح بمرونة تكوين
5 إضافية في CDR الطفرة؛ والتي بدورهاء تسمح أو تتيح إدخال عدد أكبر من الطفرات tad) قد تشتمل المكتبة أيضا على استبدال عند مواضع لا تظهر انجذابية مُحسّنة في الدورة الأولى من الفحص.
تفحص المكتبة الثانية أو تنتقى لأجل أعضاء مكتبة مع انجذابية ارتباط مُحسّنة و/أو متغيرة باستخدام أي طريقة معروفة في (Cll متضمنة فحص باستخدام تحليل رنين بلازمون سطح
«Biacore™ 0 وانتقاء باستخدام أي طريقة معروفة في الفن للانتقاء» متضمنة عرض ile عرض خميرة» وعرض ribosome
يشمل الاختراع أيضا بروتينات التحام تشتمل على واحدة أو أكثر من الشدف أو مناطق من الأجسام المضادة من هذا الاختراع. في بعض جوانب الاختراع؛ يتوافر عديد ببتيد للالتحام يشمل على الأقل 10 أحماض أمينية متجاورة من منطقة سلسلة بالمنطقة 711 الموضحة في
5 تعريف الترتيب أرقام: توق 703ل 21 23 25 27 29 31 33 35 37 و39 41 43 45 85؛ 87 و106؛ و/أو على الأقل 10 أحماض أمينية من منطقة سلسلة بالمنطقة
VL الموضحة في تعريف الترتيب أرقام: ق ى 11 15 9ل 47 49 آي 53 55 57 9 61 63» 65» 67 69» 71» 73 75 77 79 81 8.169583( جوانب متنوعة للاختراع؛ يتوافر عديد ببتيد للالتحام يشمل على الأقل حوالي 10( على الأقل Joa 15؛ على الأقل حوالي 20 على الأقل حوالي 25؛ أو على الأقل حوالي 30 حمض أميني متجاور من منطقة السلسلة الخفيفة المتغيرة و/أو على الأقل حوالي 10( على الأقل حوالي 15؛ على JE حوالي 20 على الأقل حوالي 25 أو على الأقل حوالي 30 حمض أميني متجاور من منطقة السلسلة الثقيلة المتغيرة. في جانب آخرء يشمل عديد الببتيد للالتحام منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة و/أو منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة. كما هو موضح في أي من أزواج الترتيب في الجدول 2. على سبيل المثال» تعريف الترتيب أرقام: 3 و5؛ 7و5؛ و3 و9؛ 11 و13؛ 15و13؛ 19و17؛ 69 0 315 49 و37؛ و» 33 و73. في بعض الجوانب»؛ يشمل عديد الببتيد للالتحام CDR(s) واحدة أو أكثر. في الجوانب الأخرى أيضاء يشمل عديد الببتيد للالتحام 113 CDR l/s (VH CDR3) CDR (VL CDR3) L3 من أجل أغراض هذا الاختراع» يحتوي بروتين التحام على واحد أو أكثر من الأجسام المضادة وترتيب حمض أميني AT الذي لا يرتبط معه في الجزيء الأصلي؛ على سبيل المثال» ترتيب متغاير أو متجانس من المنطقة الأخرى. تتضمن الترتيبات المتغيرة التمثيلية؛ لكن 5 بدون تحديد ea’ ملحق Die "(tag) جزء FLAG Gale أو ein ملحق 6118. تعرف جيدا في الفن الأجزاء الملحقة.
يمكن تخليق عديد ببتيد للالتحام بطرق معروفة في الفن؛ على سبيل (JB صناعيا أو تخليقيا. نموذجيا؛ تصنع بروتينات الالتحام من هذا الاختراع بتحضير إظهار عديد نيكلوتيد يشفرهم باستخدام طرق تخليقية موصوفة (lia برغم أنه يمكن تحضيرهم أيضا بوسائل أخرى معروفة في
0 الفن؛ متضمنة؛ مثلا؛ التصنيع الكيميائي. يوفر هذا الاختراع أيضا تركيبات تشمل أجسام مضادة مقترنة (على سبيل المثال» متصلة) مع عامل يُسهل الاقتران مع دعامة صلبة (مثلا biotin أو (avidin من أجل التبسيط؛ تتم الإشارة بصفة عامة إلى أجسام مضادة مع الفهم أن هذه الطرق تنطبق على أي من الجسم المضاد ضد «CXCR4 أو شدف ارتباط مولد مضاد منه؛ تجسيدات موصوفة هنا. يشير الاقتران عموما إلى 5 _ اتصال هذه المكونات كما هو موصوف هنا. يمكن تحقيق الاتصال (الذي يثبت هذه المكونات بصفة عامة في ترابط قريب من أجل الإعطاء على الأقل) بأي عدد من الطرق. على سبيل
المثال؛ يمكن إجراء تفاعل مباشر بين عامل وجسم مضاد عندما يمتلك كل منهما بديل قادر على التفاعل مع الآخر. على سبيل المثال» يمكن أن تكون مجموعة محبة للنواة؛ مثل مجموعة amino sulfhydryl sf على asf الجوانب تكون قادرة على التفاعل مع مجموعة تحتوي على «carbonyl مثل anhydride أو cacid halide أو مع مجموعة alkyl تحتوي على de sana تاركة جيدة Nia) (halide 5 على الجانب الآخر. يوفر الاختراع أيضا عديد نيكلوتيدات معزولة تشفر الأجسام المضادة من الاختراع؛ ونواقل وخلايا عائل Jedi عديد النيكلوتيد. طبقا (All يوفر الاختراع عديد نيكلوتيدات (أو تركيبات؛ تتضمن تركيبات دوائية)؛ تشمل عديد نيكلوتيدات تشفر أي مما يلي: 686 0686 h3G10 03010 <h12A11 «m12A11 <h3G10.B44 <h3G10.A57 0 361017 03610.1.60 36102.5ط 13G10.1.91 <h3G10.1.33 03610242 3610245 7 03610325 3610ط 2 جالمعملوي h3G10.A58A «h3GI0.A19A <h3G10.AI8A h3G10.A11B 20108182 h3GI0.BI3A <h3G10BI12A5 <h3GI0.A65A h3G10B12B «h3G10.A65B <h3G10.A58B <h3G10.A19B 8 h3G10.A62 <h3G10.A59 <h3G10.2.25 036108188 ¢h3G10BI13B 5 13610194 أو أي شدفة أو جزء منه له القدرة على ارتباط .CXCR4 في بعض الجوانب؛ يوفر الاختراع عديد نيكلوتيدات تشفر أي من الأجسام المضادة (متضمنة شدف جسم مضاد) وعديد ببتيدات موصوفة Die (la أجسام مضادة وعديد ببتيدات لها وظيفة مستجيب معاقة أو مُحسّنة. (Say تصنيع عديد النيكلوتيدات وإظهارها عن طريق الإجراءات 0 المعروفة في الفن. في جوانب أخرى؛ يوفر الاختراع تركيبات (مثلا تركيبات دوائية) تشمل أي عديد نيكلوتيدات من الاختراع. في بعض الجوانب؛ تشمل التركيبة ناقل إظهار مشتمل على عديد نيكلوتيد يشفر أي من الأجسام المضادة الموصوفة هنا. على سبيل المثال» تشمل التركيبة سواء أي أو كل من عديد النيكلوتيدات الموضحة في تعريف الترتيب رقم: 2 و4؛ أو تعريف الترتيب رقم: 6 و8؛ أو تعريف الترتيب رقم: 86 و68. توصف إضافيا هنا نواقل الإظهار وإعطاء تركيبات عديد النيكلوتيد.
في الجوانب (AY) يوفر الاختراع طريقة لتصنيع أي من عديد النيكلوتيدات الموصوفة هنا . يشتمل الاختراع الحالي أيضا على عديد نيكلوتيدات تكميلية لأي من تلك الترتيبات. قد تكون عديد نيكلوتيدات فردية الجديلة (تشفيرية أو مضادة للإحساس) أو ثنائية الجديلة؛ وقد تكون عبارة عن جزيئات DNA (جينومية؛ cDNA أو مصطنعة) أو (RNA إن جزيئات RNA تتضمن جزيئات (HNRNA التي تحتوي على introns وتقابل جزيء DNA بطريقة واحد- إلى - daly وجزيئات (mRNA التي لا تحتوي على introns هناك ترتيبات تشفيرية أو غير تشفيرية إضافية قد تكون؛ لكن ليست هناك dala لذلك؛ موجودة في عديد نيكلوتيد من الاختراع الحالي؛ وقد يكون عديد نيكلوتيد؛ لكن ليست هناك dala لذلك؛ متصلا مع جزيئات أخرى و/أو مواد دعامة أخرى. قد تشتمل عديد نيكلوتيدات على ترتيب أصلي (أي؛ ترتيب داخلي المنشاً يشفر جسم مضاد أو قسم منه) أو قد تشتمل على شكل متغاير من ذلك الترتيب. إن الأشكال المتغايرة لأجل عديد نيكلوتيد تحتوي على واحد أو أكثر من الاستبدالات؛ الإضافات؛ الإزالات و/أو الإقحامات بحيث لا تقل التفاعلية المناعية لأجل عديد ببتيد المشفرء بالنسبة إلى جزيء أصلي متفاعل مناعيا. إن التأثير على التفاعلية المناعية لأجل عديد الببتيد المشفر يمكن تقييمه بصفة عامة كما 5 هو موصوف هنا. يفضل أن تُظهر الأشكال المتغايرة تماثل بنسبة حوالي 770 على (JR يفضل أكثر» تماثل بنسبة حوالي 780 على الأقل؛ أيضا يفضل أكثر؛ تماثل بنسبة حوالي 790 على (JY) والأكثر تفضيلا؛ Sila بنسبة حوالي 795 على الأقل مع ترتيب عديد نيكلوتيد الذي يشفر جسم مضاد أصلي أو قسم منه. يذكر أن اثنين من ترتيبات عديد نيكلوتيد أو عديد ببتيد 'متماثلان" إذا كان ترتيب class 0 أو أحماض أمينية في الترتيبين هو نفسه عند الاصطفاف لأقصى تقابل كما هو موصوف أدناه. تجرى مقارنات بين ترتيبين نموذجيا بمقارنة الترتيبات خلال نافذة مقارنة لتحديد ومقارنة المناطق الموضعية لتشابه الترتيب. إن 'نافذة مقارنة ua'(comparison window) الاستخدام هناء تشير إلى قطعة من Moa 20 موضع متجاور على الأقل» sale 30 إلى حوالي 5. أو 40 إلى حوالي 50 يمكن Led مقارنة ترتيب مع ترتيب مرجعي له نفس العدد من 5 المواضع المتجاورة بعد اصطفاف الترتيبين بصورة مثالية.
يمكن إجراء اصطفاف أمثل للترتيبات من أجل المقارنة باستخدام البرنامج Megalign في «Lasergene suite of bioinformatics software (DNASTAR, Inc., Madison, WI) باستخدام معايير افتراضية. يجسد هذا البرنامج برامج اصطفاف عديدة موصوفة فى المراجع التالية: Dayhoff, M.O., 1978, A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships.
In Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and 5 Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, pp- 345-358; Hein J., 1990, Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626- Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA; Higgins, 645 D.G. and Sharp, P.M., CABIOS 5:151-153 (1989); Myers, E.-W. and Muller W., CABIOS 4:11-17 (1988); Robinson, E.D., Comb.
Theor. 11:105 (1971); Santou, N., 10 Nes, M., Mol.
Biol.
Evol. 4:406-425 (1987); Sneath, P.H.A. and Sokal, R.R., 1973, Numerical Taxonomy the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA; Wilbur, W.J. and Lipman, D.J., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA .)1983( 80:726-730 15 على نحو أفضل » تتحدد "النسبة المثوية لتماثل الترتيب (percentage of sequence identity) عن طريق مقارنة ترتيبين مصطفين بصورة tie عبر نافذة مقارنة مكونة من 20 موضع على (JB) حيث قد يشتمل ad من ترتيب عديد النيكلوتيد أو عديد الببتيد في نافذة المقارنة على إضافات أو إزالات (أي؛ ثغرات) بمقدار 720 أو أقل؛ sale 5 إلى 215؛ أو 10 إلى 712 مقارنة بالترتيبات المرجعية (التى لا تشمل إضافات أو إزالات) من أجل الاصطفاف 0 الأمثل للترتيبين. تحسب النسبة المئوية عن طريق تحديد عدد المواضع التي توجد عندها قواعد الحمض النووي أو متخلف الحمض الأميني المتماثلة في كلا من الترتيبين لينتج عدد المواضع المطابقة؛ يُقسم عدد المواضع المطابقة على العدد الكلي للمواضع في الترتيب المرجعي (أي؛ مقاس النافذة) وضرب الناتج X 00 1 لتنتج النسبة المئوية لتمائل الترتيب . قد تكون الأشكال المتغايرة أيضاء أو بطريقة بديلة؛ متماثلة جوهريا مع جين أصلي؛ أو قسم أو مكمل من ذلك. إن الأشكال المتغايرة تلك لأجل عديد نيكلوتيد تكون قادرة على التهجين تحت شروط صارمة بدرجة متوسطة لترتيب DNA طبيعي الوجود المشفر للجسم المضاد ١ لأصلي (أو ترتيب تكميلي). إن dag Sl المتوسطة بدرجة صارمة "(moderately stringent conditions) المناسبة تتضمن غسل مسبق في محلول Ale 1 EDTA 70.5 SDS SSC X5 جزيئي جرامي (أس 0 هيدروجيني 8)؛ تهجين عند 50"مئوية إلى 65"مثوية؛ 75 ©5850؛ طوال الليل؛ وبلي ذلك الغسل
مرتين عند 65"مئوية لمدة 20 دقيقة مع كل من 2 X 0.5 ¢X و0.2 SSC X يحتوي على SDS 20.1
حسب الاستخدام هناء فإن dag pd صارمة بدرجة "(highly stringent conditions) dalle أو Jag J عالية الصرامة "(high stringency conditions) هي مايلي: (1) استعمال مقاومة أيونية منخفضة ودرجة حرارة عالية للغسيل متلا sodium chloride 0.015 جزيئي جرامي/ sodium dodecyl sulfate/ sha da 0.0015 sodium citrate 70.1 عند 50تمثوية؛ )2( استعمال أثناء التهجين عامل متغير الطبيعة؛ مثل formamide مثلا formamide 750 (حجم/ حجم) مع زلال مصل بقري 70.1/ polyvinylpyrrolidone /70.1 Ficoll 70.1/ مثبت أس هيدروجيني sodium phosphate 50 مللي جزبئي جرامي عند أس هيدروجيني 6.5 مع da Ale 750 sodium chloride 0 جرامي؛ Ae 75 sodium citrate جزبئي جرامي عند 2مثوية؛ أو )3( استعمال NaCl) SSC x 5 750 formamide 0.75 جزيني جرامي؛ sodium citrate 0.075 جزيئي Al 50 sodium phosphate «(<b> جزبئي جرامي (أس هيدروجيني 6.8(« sodium pyrophosphate 70.1 محلول 5 DNA «Denhardt X سائل منوي لسالمون معالج بالموجات الصوتية )50 ميكروجرام/ ملليلتر) dextran sulfate y 0.1 SDS 5 210 عند 42"مثوية؛ مع دورات غسل عند 42مثوية في 0.2 » [sodium chloride) SSC formamide s (sodium citrate 750 عند 55"مثوية؛ bg ذلك غسيل عالي الصرامة يتكون من SSC » 1 يحتوي على EDTA عند 55"مئوية. سيدرك الصانع الماهر كيفية ضبط درجة
الحرارة؛ المقاومة الأيونية؛ إلخ. حسب الضرورة للتكيف مع العوامل مثل طول المسبار» إلخ. سيدرك أصحاب المهارة العادية في الفن أنه؛ نتيجة لانحلال الشفرة الجينية؛ هناك العديد a 0 ترتيبات نيكلوتيد تشفر عديد ببتيد حسب الوصف هنا. تحمل بعض من هذه عديد نيكلوتيدات أدنى تماثل مع ترتيب النيكلوتيد لأي جين أصلي. برغم ذلك؛ فإن عديد النيكلوتيدات التي تتنوع نظرا oY الاختلافات في استخدام الكودون متوقعة بصفة خاصة في الاختراع الحالي. إضافياء فإن alleles من الجينات المشتملة على ترتيبات عديد النيكلوتيد المتوافرة هنا تكون ضمن نطاق الاختراع الحالي. إن alleles هي جينات داخلية المنشاً مُتغيرة نتيجة لواحدة أو أكثر من الطفرات؛ مثل إزالات؛ إضافات و/أو استبدالات نيكلوتيدات. قد يكون MRNA والبروتين الناتجين؛ لكن Os
dala لذلك؛ لهما بناء أو وظيفة متغيرة. يمكن تحديد alleles باستخدام تقنيات قياسية (مثل التهجين؛ التضخيم و/أو مقارنة ترتيب قاعدة بيانات). (Sa الحصول على عديد نيكلوتيدات من هذا الاختراع باستخدام التصنيع Alas طرق تخليقية؛ أو PCR إن طرق تصنيع عديد نيكلوتيد الكيميائي تكون معروفة جيدا في الفن ولا حاجة لوصفها هنا بالتفصيل. يمكن لأحد المهرة في الفن استخدام الترتيبات المتوافرة هنا وأداة تصنيع DNA تجارية لإنتاج ترتيب DNA مرغوب. لتحضير عديد نيكلوتيدات باستخدام طرق تخليقية؛ يمكن إقحام عديد نيكلوتيد يشمل ترتيب مطلوب في ناقل clio ويمكن إدخال الناقل بدوره في خلية عائل مناسبة للنسخ والتضخيم؛ كما هو مناقش إضافيا هنا. يمكن إقحام عديد نيكلوتيدات في خلايا عائل بأي وسيلة من الوسائل
0 المعروفة في الفن. تتحول الخلايا بإدخال عديد نيكلوتيد خارجي Lil بإمتصاص مباشرء التقام (endocytosis) استقبال حامل الجين من العائل» تطابق-77 أو الارتحال الكهربي. بمجرد الدخول؛ يمكن استبقاء عديد النيكلوتيد الخارجي المنشاً داخل الخلية كناقل غير مدمج (plasmid Die) أو يدمج في جينوم خلية العائل. يمكن عزل عديد نيكلوتيد المضخم بذلك من خلية العائل بطرق معروفة جيدا في الفن. انظر et al., 1989 Mie 5807010016.
بطريقة بديلة؛ يسمح PCR بإعادة إنتاج ترتيبات 0178. إن تقنية PCR تكون معروفة جيدا في الفن وتوصف في براءة الاختراع الأمريكية أرقام: 4683195 4800159 4754065 4683202« بالإضافة إلى: PCR: The Polymerase Chain Reaction, Mullis et al. eds., Birkauswer Press, Boston, .1994
يمكن الحصول على RNA باستخدام DNA المعزول في ناقل ملائم وإقحامه في خلية عائل مناسبة. عندما يتم نسخ الخلية ويتم استنساخ DNA إلى (RNA عندئذ يمكن RNA Jie باستخدام طرق معروفة جيدا للمهرة في الفن؛ كما هو مبين في 1989 «Sambrook et al., أعلاه؛ على سبيل المثال.
يمكن إنشاء نواقل نسخ مناسبة طبقا لتقنيات قياسية؛ أو يمكن انتقائهم من عدد كبير من
5 نواقل النسخ المتوافرة في الفن. برغم أن ناقل النسخ المنتقى يمكن أن يختلف طبقا لخلية العائل المعني استخدامها؛ فإن نواقل النسخ المفيدة ستكون لها بصفة dale القدرة على النسخ الذاتي؛ وقد تكون لها هدف واحد لأجل nuclease داخلي لتقييد محدد؛ و/أو قد تحمل جينات لدلالة يمكن
استخدامها في انتقاء نُسخ تحتوي على الناقل. إن الأمثلة المناسبة تتضمن plasmids وفيروسات بكتيرية؛ مثلا Bluescript 010019 «pUCI8 (مثلا (pBS SK+ ومشتقاتك «mpl9 «mp18 2م «ColEl «(pMB9 01م DNAs «RP4 عاثية؛ ونواقل مكوكية .PAT28 5 pSA3 Jie إن هذه التواقل ونواقل نسخ عديدة أخرى تكون متوافرة من بائعين تجاريين مثل BioRad Invitrogen s «Strategene ~~ 5 إن نواقل الإظهار بصفة عامة هي بناءات عديد نيكلوتيد قابلة للنسخ التي تحتوي على عديد نيكلوتيد طبقا للاختراع. من المفهوم ضمنيا أن ناقل الإظهار يجب أن يكون قابلا للنسخ في خلايا العائل سواء مثل episomes أو كجزءِ متكامل من DNA الكروموسومي. إن نواقل الإظهار المناسبة تتضمن لكن بدون تحديد (plasmids نواقل فيروسية؛ متضمنة فيروسات غدية؛ فيروسات 0 مصاحبة لغدة؛ فيروسات ارتجاعية؛ cosmids وناقل (نواقل) إظهار معلن عنها في منشور الطلب الدولي PCT رقم: 87/04462. إن مكونات الناقل قد تتضمن بصفة عامة؛ لكن بدون تحديد؛ واحد أو أكثر مما يلي: ترتيب إشارة؛ مصدر نسخ؛ واحد أو أكثر من جينات دلالة؛ عناصر مناسبة للتحكم الاستنساخي (مثل محثات؛ معززات وعنصر الإنهاء). للإظهار (أي؛ الترجمة)؛ يتطلب sale أيضا واحد أو أكثر من عناصر التحكم في الترجمة؛ مثل مواقع ارتباط ribosome 5 مواقع بداية ترجمة؛ وكودونات إيقاف. يمكن إدخال النواقل المحتوية على عديد نيكلوتيدات الهامة في خلية العائل بأي عدد من الوسائل الملائمة؛ متضمنة الارتحال الكهربي؛ استقبال حامل الجين من العائل باستعمال chloride صستعلف «DEAE-dextran ¢calcium phosphate ¢rubidium chloride أو مواد أخرى ؛ قصف مقذوف 3:83( ¢(microprojectile bombardment) حقن مادة جينية في الخلية عن 0 طريق جسيم دهني ¢(lipofection) وعدوى Dl) عندما يكون الناقل هو عامل معدي Jie فيروس جدري البقر). إن خيار إدخال نواقل أو عديد نيكلوتيدات سوف يعتمد دائما على سمات خلية العائل. يوفر الاختراع أيضا خلايا عائل تشمل أيا من عديد النيكلوتيدات الموصوفة هنا. يمكن استخدام أي خلايا عائل قادرة على إظهار زائد لأجل DNAs مغايرة بغرض Jie الجينات المشفرة للجسم المضاد؛ عديد ببتيد أو بروتين هام. إن الأمثلة غير الحصرية لخلايا عائل dnd تتضمن لكن بدون تحديد خلايا «COS مآء11» و110©. انظر أيضا منشور الطلب الدولي PCT رقم:
2. إن خلايا العائل غير الثديية المناسبة تتضمن بدائيات النواة (مثل coli .8 أو (B. subtilis وخميرة (مثل pombe 5. cerevisae .5؛ أو lactis .16). بصورة مفضلة؛ تظهر خلايا العائل cDNAs عند مستوى أعلى حوالي 5 أضعاف؛ يفضل أكثرء أعلى حوالي 10 أضعاف؛ أيضا يفضل أكثر؛ أعلى حوالي 20 ضعف من ذلك للجسم المضاد أو البروتين الهام الداخلي المنشاً المقابل؛ إذا can في خلايا العائل. إن فحص خلايا العائل للارتباط الخاص مع CXCR4 أو مجال سيطرة 6084© Sie) مجالات السيطرة 4-1) يتم باختبار مناعي أو 5م. يمكن تحديد خلية تظهر بدرجة زائدة الجسم المضاد أو البروتين الهام. متقارنات جسم مضاد- عقار ضد CXCR4 يوفر الاختراع الحالي عقار- جسم مضاد من الصيغة Cus (Ab(T- L-D) (أ) Ab هو 0 جسم مضادء أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ التي ترتبط مع 0<6084؛ (ب) T هو جزءِ Gale محتوي على glutamine مانح acyl يمكن أن يتضمنه اختياريا؛ (ج) L هو وصلة؛ و(د) 0 هو عقار. تتوافر أيضا طرق تحضير وتصنيع متقارنات الجسم المضاد- العقار؛ واستخدامها في التطبيقات السريرية. يشير "متقارن جسم مضاد- عقار “ADC” ol "(Antibody-drug conjugate) إلى أجسام مضادة؛ أو شدف ارتباط مولد مضاد منهاء تتضمن مشتقات جسم مضاد ترتبط مع CXCR4 5 وتقترن مع le في بعض الجوانب من الاختراع؛ ينتقى Ab من المجموعة المتكونة من: (أ) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة VH مشتملة على CDRs من تعريف الترتيب أرقام: 7 1125162 ومنطقة VL مشتملة على CDRs من تعريف الترتيب أرقام: 144( 145 و139؛ (ب) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة VH مشتملة على CDRs 0 من تعريف الترتيب أرقام: 115 118 و120 ومنطقة VL مشتملة على CDRs من تعريف الترتيب أرقام: 135 136 و137؛ (ج) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة 1 مشتملة على CDRs من تعريف الترتيب أرقام: 107 110 و112 ومنطقة VL مشتملة على CDRs من تعريف الترتيب أرقام: 131 132 و133؛ (د) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة VH مشتملة على CDRs من تعريف الترتيب أرقام: 107 154 و112 5 ومنطقة VL مشتملة على CDRs من تعريف الترتيب أرقام: 138 132 و139؛ (ه) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة VH مشتملة على CDRs من تعريف الترتيب أرقام:
7+ 157 و112 ومنطقة VL مشتملة على CDRs من تعريف الترتيب أرقام: 151« 152 و153؛ (و) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة VIL من تعريف الترتيب رقم: 73؛ (ز) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 13 ومنطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 15؛ (ح) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه daddy منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 5 ومنطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 7؛ و(ط) جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه يشمل منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 21 ومنطقة VL من تعريف الترتيب رقم: AT يتم وصف طرق لاقتران عامل سام للخلية أو عوامل علاجية أخرى مع الأجسام المضادة في منشورات متنوعة. على سبيل المثال؛ يمكن إجراء تعديل كيميائي في الأجسام المضادة سواء من خلال amines بسلسلة جانبية lysine أو من خلال cysteine sulfhydryl cle gene يتم تنشيطها عن طريق خفض روابط disulfide بين السلسلة من أجل حدوث تفاعل الاقتران. انظر؛ Dia Tanaka et al., FEBS Letters 579:2092-2096, (2005), and Gentle et al., Bioconjug.
Chem. .)2004( ,15:658-663 أيضا تم وصف متخلفات cysteine تفاعلية معالجة هندسيا عند مواقع خاصة للأجسام المضادة من أجل اقتران عقار خاص مع اتزان كيميائي محدد. lal مثلا: Junutula et al., Nature Biotechnology, 26:925-932, (2008). Lad يتم وصف الاقتران باستخدام جزءٍ ملحق محتوي على acyl mila glutamine و/أو glutamine داخلي المنشاً التفاعلي (أي » قادر على تشكيل رابطة تساهمية كمائح (acyl عن طريق 0 معالجة هندسية لعديد ببتيد في وجود glutaminase عابر lic) amine s عامل سام للخلية يشمل أو مرتبط مع amine تفاعلي) في طلب براءة الاختراع الدولي رقم تسلسل: 132011/054899/ PCT (الطلب الدولي رقم: 2012/059882)؛ Bioconjug.
Chem. لة Strop et al., Chem.
Biol. 20(2):161-167 (2013), and Farias et .)2014( 25(2):245-250 إن مثال على إجراء اقتران مناسب يعتمد على اقتران hydrazides ومحبات للنواة أخرى مع aldehydes المتولدة diay عامة عن طريق أكسدة carbohydrates طبيعية الوجود على | لأجسام المضادة. يمكن تصنيع متقارنات محتوية على hydrazone مع إدخال مجموعات carbonyl التي توفر خواص إطلاق العقار المرغوية. يمكن أيضا تصنيع المتقارنات مع وصلة لها disulfide عند
أحد النهايات؛ سلسلة alkyl في chsh) ومشتق hydrazine عند النهاية الأخرى. إن anthracyclines هي أحد الأمثلة على توكسينات خلوية يمكن اقترانها مع الأجسام المضادة باستخدام هذه التقنية. في جوانب أخرى من الاختراع؛ يشمل جسم مضاد ضد 076084؛ أو شدف ارتباط مولد مضاد die أو المتقارن حسب الوصف هنا sha ملحق glutamine محتوي على (T) acyl mile معالج هندسيا عند موقع خاص من الجسم المضاد Mik) طرف carboxyl طرف camino أو موقع HAT في الجسم المضاد ضد 0*084). في بعض جوانب الاختراع» يشمل الجزءٍ الملحق ترتيب (Q) amino acid glutamine أو ترتيب حمض أميني LLQGG (تعريف الترتيب رقم: GGLLQGG »)1 (تعريف الترتيب رقم: 90)» LLQGA (تعريف الترتيب رقم: 91)؛ GGLLQGA 0 (تعريف الترتيب رقم: 92)» 11.0 LLQGPGK (تعريف الترتيب رقم: 93)؛ 06 (تعريف الترتيب رقم: 94) LLQGPA (تعريف الترتيب رقم: 95(¢ LLQGP (تعريف الترتيب رقم: 96)» LLQP (تعريف الترتيب رقم: 97(¢ LLQPGK (تعريف الترتيب رقم: 98)؛ 1006016 (تعريف الترتيب رقم: 99) LLQGAPG (تعريف الترتيب رقم: 100)؛ LLQGAP (تعريف الترتيب رقم: 101)» GGLLQGPP (تعريف الترتيب رقم: 172(¢ LLQGPP 5 (تعريف الترتيب رقم: 173(« (LLQX1XoX3XeXs حيث Xi هو 6 أو © حيث يل هوه 0؛ © أو لا يوجد؛ حيث 5 هو PK GA أو لا يوجد؛ Cus ,6 هو GK أو لا يوجد؛ وحيث Xs هو JK لا يوجد (تعريف الترتيب رقم: 102)؛ أو (LLQX1XoX3XaXs حيث Xi هو أي حمض أميني طبيعي الوجود وحيث (Xa 76 Xo و75 هم أي أحماض أمينية طبيعية الوجود أو لا توجد (تعريف الترتيب رقم: 103). في جانب محدد من الاختراع؛ ينتقى T من المجموعة 0 المتكونة من أي من تعريف الترتيب أرقام: 91 92 و102. في جوانب أخرى من الاختراع؛ يتوافر جسم مضاد معزول يشمل glutamine Gale ga محتوي على acyl pile وتعديل حمض أميني عند الموضع 222 0 أو 0 من الجسم المضاد (برنامج الترقيم الأوووبي)؛ حيث يكون التعديل هو إزالة؛ إقحام؛ استبدال» تطفير؛ لحمض أميني؛ أو أي اتحاد من ذلك. على سبيل المثال؛ يكون تعديل الحمض الأميني هو (K222R
K370R 5 <K340R 5
في بعض جوانب الاختراع؛ يقترن متقارن الجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد مع عقار » حيث ينتقى العقار من المجموعة المتكونة من عامل سام للخلية» عامل تعديل مناعى عامل تصوير» عامل Min) ade بروتين علاجي)؛ بوليمر حيوي» -oligonucleotide g في بعض جوانب الاختراع؛ يتصل أو يقترن عقار مع الجسم المضاد ضد (CXCR4 أو شدفة ارتباط المولد المضاد die حسب الوصف هنا من أجل توصيل موضعى مستهدف للعقار إلى الأورام (مثلاء ورم إظهار 06084). في جوانب محددة من الاختراع؛ يكون العقار هو عامل سام إن أمثلة على عامل سام للخلية تتضمن؛ لكن بدون تحديد» cauristatin canthracycline <geldanamycin ¢enediyne ¢duocarmycin «¢dolastatin ¢«combretastain <camptothecin pyrrolobenzodiazepine «puromycin «<maytansine ¢«indolino-benzodiazepine dimer 0 ¢spliceostatin <hemiasterlin «<tubulysin ¢vinca alkaloid ¢taxane ¢dimer 0180160011016 «calicheamicin وستريوأيزومرات ¢ 5081665 ومماثلات أو مشتقات من ذلك. في بعض جوانب الاختراع؛ يشتق anthracyclines من Strepomyces بكتيرية وتم استخدامها لعلاج نطاق واسع من السرطانات» مثلا سرطانات الدم» أورام ليمفاوية» سرطان الثدي» الرحم؛ المبيض» والرثة. إن lid anthracyclines 5 4 تتضمن؛ لكن بدون تحديد» doxorubicin «daunorubicin (أي .mitoxantrone g ¢valrubicin ¢idarubicin ¢epirubicin ¢ (adriamycin إن dolastatins ومماثلاتها ومشتقاتها الببتيدية» cauristating هي عوامل مضادة للانقسام الفتيلي قوية بدرجة عالية وتبين أن لها نشاط slime للسرطان ومضاد للفطريات. انظرء على سبيل المثال» براءة الاختراع الأمريكية رقم: 5663149 و: Pettit et al., Antimicrob.
Agents Chemother. 42:2961-2965 (1998). 20 إن auristatins dolastatins تمثيلية تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ dolastatin 10, auristatin E, auristatin EB (AEB), auristatin EFP (AEFP), MMAD (Monomethyl Auristatin D, monomethyl dolastatin 10), MMAF (Monomethyl Auristatin F, N-methylvaline-valine-dolaisoleuine-dolaproine-phenylalanine), MMAE (Monomethyl Auristatin E, N-methylvaline-valine-dolaisoleuine-dolaproine- 25 norephedrine), 5-benzoylvaleric acid-AE ester (AEVB), auristatins جديدة أخرى Nik) تلك الموصوفة في منشور براءة الاختراع الأمريكية رقم: 3
في جوانب محددة من الاختراع؛ ينتفى auristatin من المجموعة المتكونة من: (2-methylalanyl-N-[(3R,485,55)-3-methoxy-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2- 0101 methyl-3-ox0-3-{[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]Jamino } propyl] pyrrolidin-1- yl}-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide), MMAD (Monomethyl Auristatin D, monomethyl dolastatin 10, 8261( 2-Methylalanyl-N-[(3R.,45,55)-1-{(25)- 5 2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-carboxy-2-phenylethylJamino }-1-methoxy-2-methyl-3- oxopropyl]pyrrolidin-1-yl}-3-methoxy-5-methyl- 1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L- valinamide).
في بعض جوانب الاختراع الحالي؛ يكون auristatin هو: (2-methylalanyl-N-[(3R,485,55)-3-methoxy-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2- 10 0101 methyl-3-ox0-3-{[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]Jamino } propyl] pyrrolidin-1- yl}-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide) له البناء التالى: H 0 He N NEW N o _A_! o_o 5 \ es 0 7 و
في جوانب أخرى؛ يكون auristatin هو: (N,2-dimethylalanyl-N-{(1S,2R)-4-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-carboxyl-2- 3377 phenylethyl]amino }- 1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl }-2-methoxy- 1- [(1S)-1-methylpropyl]-4-oxobutyl }-N-methyl-L-valinamide)
له البناء التالى: 0 0 “oA N NL, o A_!l o_o o_O OO "
في جوانب أخرى من الاختراع « يكون auristatin هو: (2-methyl-L-proly-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-carboxy-2- 0131 phenylethyl]amino }- 1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl }-3-methoxy-5- methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide) 25 له البناء التالى:
ل ب (AS N A y N N “Aon
H 6 A! o_o o_o © هو: auristatin في بعض الجوانب»؛ يكون 0121(2-methyl-L-proly-N-[(3R.48,55)-1-{(25)-2-[(1R,2R)-3-{ [(2S )-1-methoxy-1-0xo- 3-phenylpropan-2-ylJamino }-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl}-3- methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide) 5 له البناء التالى: an 9 HQ (AS N A 1 N N Aor
Ho A_l o_o o_o 0 هو: auristatin في جوانب أخرى؛ يكون 8261, (8261 2-Methylalanyl-N-[(3R.4S,55)-1-{(28)-2-[(IR,2R)-3-{[(1S)-1-carboxy-2- phenylethyl]amino }- 1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl }-3-methoxy-5- 10 methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide), له البناء التالى:
CF,CO,H 0
H || N 0 الل N 7 ” ل ا 0 0. © 0ل قي OH / N rr topoisomerase سام للخلية الذي يثبط الإنزيم quinoline alkaloid هو camptothecin إن irinotecan g topotecan ومشتقاته تتضمن؛ لكن بدون تحديد camptothecin على ddd إن I 5 .517-38 ونواتج أيضهاء مثلا طبيعية لها خواص اضطراب الأوعية الدموية في phenols هي combretastatins إن combretastatin A-4 naa’ تمثيلية ومشتقاتها تتضمن؛ لكن بدون combretastatins إن ٠ لأورام .ombrabulin g (CA-4) مع 598 سامة للخلية. انظر: DNA هي عوامل ألكلة duocarmycins إن 20
Boger and Johnson, PNAS 92:3642-3649 (1995). إن duocarmyceins تمثيلية تتضمن؛ لكن بدون تحدي «duocarmycin 31 «duocarmycin A duocarmycin ¢duocarmycin D ¢duocarmycin C2 ¢duocarmycin C1 ¢duocarmycin 2 .CC-1065 5 «SA إن enediynes هي فئة من المنتجات البكتيرية المضادة للورم تتميز سواء بحلقات لها 9 و10 أعضاء أو بوجود نظام حلقي من الروابط الثلاثية- المزدوجة- الثلاثية المقترنة. إن enediynes تمثيلية تتضمن» لكن بدون تحديد» منعتصمعطعثلي» «esperamicin .dynemicin إن geldanamycins هي مضاد حيوي benzoquinone ansamycin يرتبط مع Hsp90 (Heat Shock Protein 90) واستخدمت عقاقير مضادة للورم. إن geldanamycins تمثيلية تتضمنء 0 لكن بدون تحديد و6مفح-17 17-DMAG 3 (17-N-Allylamino-17-Demethoxygeldanamycin) .(17-Dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin) إن maytansines أو مشتقاتها maytansinoids تثبط انقسام خلية عن طريق تثبيط تشكيل أنيبيبيات أثناء الانقسام الفتيلي خلال تثبيط بلمرة tubulin انظر: Remillard et al., Science 189:1002-1005 (1975). 5 إن maytansinoids maytansines تمغيلية تتضمن» لكن بدون تحديد؛ mertansine (DM1) ومشتقاته بالإضافة إلى .ansamitocin إن (PBDs) Pyrrolobenzodiazepine dimers و indolino-benzodiazepine dimers (IGN) هي عوامل مضادة للورم تحتوي على واحدة أو أكثر من مجموعات وظيفية dimmine أو مكافئاتهاء التي ترتبط مع DNA مزدوج. تعتمد جزيئات PBD و1611 على المنتج الطبيعي cathramycin 0 وتتفاعل Lin مع DNA بطريقة انتقائية الترتيب» يفضل من أجل ترتيبات purine- .guanine-purine تتضمن PBDs ومماثلاتها؛ لكن بدون تحديد» 516-136. إن spliceostatins و8ع10ا1801600م هم مركبات مضادة للورم تثبط الازدواج والتفاعلات البينية مع .SF3b «spliccosome إن أمثلة على spliceostating تتضمن» لكن بدون تحديدء؛ هه .FRO01464 «spliccostatin إن أمثقلة على pladienolides تتضمن؛ لكن بدون cast ¢Pladienolide B 5 ط .E7107 4 <Pladienolide
إن taxanes هي diterpenes التي تعمل كعوامل ضد tubulin أو مثبطات الانقسام الفتيلي . إن أمظلة على taxanes تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ paclitaxel (مثلاء (TAXOL® .(TAXOTERE®) docetaxel إن Vinca alkyloids هي (else Load ضد «tubulin تتضمن vinca alkyloids تمثيلية؛ لكن بدون تحديد؛ .vinorelbine s ¢vindesine ¢vinblastine «vincristine في بعض جوانب الاختراع» يكون العقار هو عامل للتعديل المناعي. إن أمثلة على تعديل مناعي تتضمن» لكن بدون تحديد؛ «sirolimus «tacrolimus «etanercept ¢gancyclovier «cyclophosphamide crapamycin «cyclosporine «voclosporin 2281101176 cglucocorticoid «methotrextrate «mycophenolgate mofetil ومماثلاتهاء سيتوكينات؛ 0 عوامل نمو خلية جذعية؛ توكسينات ليمفاوية» عامل تتنكرز ورم «(TNF) (tumor necrosis factor) عوامل مكونة تلد interleukins (مثلاء (IL-1) 1-مفلعتقلمن <IL-3 IL-2 6ملل 10ملا؛ IL- ¢12 11-18؛ 5 ¢(IL-21 عوامل إثارة مستعمرة Dk) عامل إثارة مستعمرة خلية حبيبية (G-CSF) (granulocyte-colony stimulating factor) وعامل إثارة مستعمرة بلعمة خلية حبيبية (GM-CSF) (granulocyte macrophage-colony stimulating factor) ؛ interferons (مثلاء interferons-f «interferons-o 5 و ٠ (interferons-y يتعين عامل نمو الخلية الجذعية على أنه "عامل 1 8 cthrombopoietin s erythropoietin «'(S 1 factor) أو اتحاد من ذلك. في بعض جوانب الاختراع؛ يكون العقار هو عامل تصوير (مثلاء حامل للون أو عامل كُلابي) » مثلا lanthanide phosphors «rhodamine «fluorescein ومشتقاتها. إن أمقلة على حاملات اللون تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ (FITC) fluorescein isothiocyanate (مثلا؛ -5 «carboxyfluorescein «eosin ¢«(5-FAM i) (FAM) fluorescein amidite «(FITC 0 Alexa Fluor® cerythrosine (مثلاء 0 ¢Alexa 405« 430 488« 500« 514« ¢532 546« 5 568 594 610 633 647 660« 680 700 أو 750(« (TAMRA) carboxytetramethylrhodamine (مستلاء tetramethylrhodamine «(5,-TAMRA (SR) sulforhodamine 5 «(TMR) (مثلاء 58101). إن أمظة على عوامل كُلابية تتضمن؛ لكن بدون تحديد: 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N",N"'-tetraacetic acid (DOTA), 1,4,7- triazacyclononane- 1,4,7-triacetic acid (NOTA), 1,4,7-triazacyclononane, 1-glutaric acid-
4,7-acetic acid (NODAGA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), 1,2-bis(o- aminophenoxy) ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid) (BAPTA). في بعض جوانب الاختراع؛ يمكن دمج النظائر الإشعاعية العلاجية أو التشخيصية أو العلامات الأخرى (مثلا؛ العلامات PET أو (SPECT في العقار من أجل الاقتران مع الأجسام المضادة ضد «CXCR4 أو شدف ارتباط المولد المضاد حسب الوصف هنا. إن أمثلة على نظير إشعاعي أو العلامات الأخرى تتضمن» لكن بدون تحديد BH 1ل برقل IN (HC وكل و35 32p (JF طتق موتك SICr محات مات وتات 62Cu »كك موك وموك موتك 75Se معطت روات Zr « 86y هل عن Ru ا ا ل ل (O7Hg (ORY (109pg يلال وتللل مزثلل (12ITg 1227( زثقل )124( ]125( (125g ]126( زلقل وتلثل 33( 0 تتفل مستفل J6ITh (153m (Iph سرتكا (JOH (166Dy سرتكا ستثكاك تافل (TTL متكثل (!38Re موزثثل PAu (BAU (OP زات ييزنكت زنك زوتكت متكت زونك Ra عدرات 5 25Ac في بعض جوانب الاختراع؛ يكون العقار هو بروتين علاجي يتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ توكسين؛ هرمون؛ إنزيم؛ وعامل نمو. إن أمثلة على بروتين توكسين (أو عديد ببتيد) تتضمن» لكن بدون تحديد؛ الدفتيريا (مثلا سلسلة دفتيريا ه)» توكسين خارجي وتوكسين داخلي ricin «adh (مثلاء سلسلة A منعت) abrin Six) سلسلة Sis) modeccin «(abrin A سلسلة calpha-sarcin «(modeccin A بروتينات ¢Aleurites fordii بروتينات Staphylococcal «DNase 1 ¢ ribonuclease (RNase) ¢dianthin centerotoxin-A بروتين مضاد للفيروس من الفتلاق (نبات سام الجذور) «gelonin «(pokeweed) «diphtherin = toxin ~~ 0 بروتينات Phytolaca ~~ Americana (امخص PAPII و5-طذط) متبط ¢mitogellin ¢sapaonaria officinalis day fie ¢crotin ¢curcin ¢momordica charantia ctricothecenes <enomycin «phenomycin ¢restrictocin ببتيدات عقدة cystine لمقبط Mis) (ICK) (inhibitor cystine knot) توكسينات قرنية conotoxin «¢((ceratotoxins) (مثلاء KITA أى (Smllla 25 في بعض جوانب الاختراع؛ يكون العقار هو بوليمر مناسب حيويا. إن الأجسام المضادة ضد CXCR4 أو Card ارتباط المولد المضاد حسب الوصف هنا يمكن أن تقترن مع البوليمر المناسب حيويا لزيادة عمر نصف المصل والنشاط الحيوي؛ و/أو لامتداد أعمار النصف في الجسم
الحي. إن أمثلة على البوليمرات المناسبة حيويا تتضمن بوليمر قابل للذويان في الماء؛ مثلا (PEG) polyethylene glycol أو مشتقاته ويوليمرات مناسبة حيويا تحتوي على شحنات مزدوجة (مثلا؛ بوليمر محتوي على -(phosphorylcholine في بعض جوانب الاختراع؛ يكون العقار هو oligonucleotides Mie oligonucleotide مضادة للإحساس. في جانب آخرء يوفر الاختراع متقارن للجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد حسب الوصف هناء حيث يشمل متقارن الجسم المضاد- العقار الصيغة: جسم مضاد- Gale cia) محتوي على glutamine مانح ازرعه)-(وصلة)-(عقار)؛ حيث يعالج هندسيا gia ملحق محتوي على glutamine مانح acyl عند موقع خاص من الجسم المضاد أو شدفة ارتباط المولد المضاد 0 (مثلاء عند الطرف carboxyl من السلسلة الثقيلة أو الخفيفة أو عند موقع oA] حيث يقترن gall الملحق مع وصلة Oli) وصلة محتوية على واحد أو أكثر من amines التفاعلية amine ie) NH» أولي)) ؛ وحيث تقترن الوصلة مع عامل سام للخلية (مثلا؛ MMAD أى auristatins أخرى حسب الوصف هنا). في بعض جوانب الاختراع؛ لا يشتمل متقارن الجسم المضاد- العقار على جزء ملحق محتوي على zk glutamine الرعة. إن أمثلة على وصلة محتوية على واحد أو أكثر من amines التفاعلية تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ acetyl-lysine-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl (AcLys-VC-PABC) أو .amino PEG6-propionyl انظرء مثلا الطلب gall رقم: 2012/059882: في بعض جوانب الاختراع؛ يمكن أن تكون الوصلة هي وصلة ثنائية الببتيد؛ مثلا cvaline-citrulline | (val-cit) وصلة cphenylalanine-lysine (phe-lys) أو وصلة .maleimidocapronic—valine-citruline-p-aminobenzyloxycarbonyl (ve) 0 في جانب GAT قد تكون الوصلة هي Sulfosuccinimidyl-4-[Nmaleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate (8060). يحدث اقتران Sulfo-smee من خلال مجموعة maleimide التي تتفاعل مع sulfhydryls (ملمنط» Lain «(-SH يكون Sulfo-NHS ester الخاص به متفاعل تجاه amines أولية (كما وجد في Lysine والطرف 17 للبروتين أو الببتيد). إضافياء الوصلة هي -maleimidocaproyl (mc) في 5 بعض جوانب الاختراع؛ يشتمل gall الملحق المحتوي على glutamine مائح acyl على 11,066 (تعريف الترتيب رقم: 171)» 6611066 (تعريف الترتيب رقم: 90)» LLQGA (تعريف
الترتيب رقم: 91)» GGLLQGA (تعريف الترتيب رقم: 92(¢ 11.0» LLQGPGK (تعريف الترتيب رقم: 93(¢ LLQGPG (تعريف الترتيب رقم: 94)» LLQGPA (تعريف الترتيب رقم: LLQGP »)5 (تعريف الترتيب رقم: 96(¢ LLQP (تعريف الترتيب رقم: 97) LLQPGK (تعريف الترتيب رقم: 98(¢ LLQGAPGK (تعريف الترتيب رقم: 99) LLQGAPG (تعريف الترتيب رقم: 100)» LLQGAP (تعريف الترتيب رقم: 101)» GGLLQGPP (تعريف الترتيب رقم: 172(« LLQGPP (تعريف الترتيب رقم: 173(« (LLQX1XoXaXuXs حيث Xi هو © أو <P حيث يكون Xo هو PGA أو لا cag حيث Xs هوا GA كا © أو لا يوجد؛ حيث Xs هو GK لا يوجد؛ وحيث Xs هو JK لا يوجد (تعريف الترتيب رقم: 102)؛ أو 1106:7075 حيث Xi هو أي حمض أميني طبيعي الوجود وحيث Xa دكا Xs «Xa 0 هم أي أحماض أمينية طبيعية الوجود أو لا توجد (تعريف الترتيب رقم: 103). في بعض جوانب الاختراع؛ يشمل الجسم المضاد ضد 0084 أو المتقارن حسب الوصف هنا استبدال حمض أميني من (00) asparagine إلى glutamine (Q) أو من IN alanine (A) عند الموضع 297 من الجسم المضاد ضد 040©4. في بعض جوانب الاختراع» يعالج هندسيا الجزءِ الملحق المحتوي على glutamine مانح acyl 5 المشتمل؛ على سبيل المثال» على 11.0؛ تعريف الترتيب أرقام: 91 90 94 95 96 97 98 99 100 171 101 172 أو 3 عند الطرف © من السلسلة الثقيلة للجسم المضاد؛ حيث يُزال المتخلف lysine عند الطرف ©. في جوانب أخرى؛ يعالج هندسيا eral) الملحق المحتوي على glutamine مائح acyl (مثلا؛ GGLLQGA (تعريف الترتيب رقم: 92)) عند الطرف © من السلسلة الخفيفة للجسم المضاد. إن أمثلة على الجسم المضاد تتضمن؛ لكن 0 بدون تحديه ¢h6B6 ¢m6B6 الفلصس m3G10 <h12A11 30610 3010.57 «h3G10.1.91 0361025 36101.60 3610.17 4 36102.37 <h3G10.2.72 3610 36103.25 <h3G10.1.33 3610242 ١-5 <h3G10.A65A 36010582 <h3G10.A19A «h3G10.A18A ¢h3GI0.A11A «<h3G10.A18B <h3G10.A11B 36108182 «h3G10.BI3A <h3G10.BI2A <h3G10.B13B 36108128 ¢h3G10.A65B <h3G10.A58B «h3G10.A19B 5 h3G10.A62 <h3G10.A59 <h3G10.2.25 <h3G10.B18B أو h3G10.L94D
في جوانب أخرى من الاختراع؛ يشمل المتقارن الصيغة: جسم مضاد - Gale ein) محتوي على ik glutamine الرعه)-()-(عامل سام للخلية). في بعض جوانب الاختراع؛ يكون المتقارن هو 0 Ab-LLQGA (تعريف الترتيب رقم: 91)- (acetyl-lysine-valine-citrulline-p- taminobenzyloxycarbonyl (AcLys-VC-PABC))-0101 (ب) Ab-LLQGA (تعريف الترتيب رقم؛: 91)- Ab-LLQX1X2X3X4Xs (=) ¢(AcLys-VC-PABC)-MMAD (تعريف الترتيب tad) ¢(AcLys-VC-PABC)-0101 -)2 (د) لبيكلا 0-11.076م (تعريف الترتيب رقم: 102)- ¢(AcLys-VC-PABC)-MMAD (ه) Ab-GGLLQGA (تعريف الترتيب رقم: 92)- (AcLys- 0-0880-1؟7؟؛ (و) Ab-GGLLQGA (تعريف الترتيب رقم: 92)- (AcLys-VC-PABC)- .MMAD 10 إن أمثلة على الجسم المضاد تتضمن؛ لكن بدون تحديد (m6B6 0636 0012811 «m3G10 +1 610قط <h3G10.B44 <h3G10.A57 3610.17 3610.1.60 «h3G10.1.33 3610242 3610245 003610237 36101.91 60105 5 3610ل 3610272ط <h3G10.A19A <h3G10.AI8A <h3G10.A11A «h3G10.B13A «h3G10.B12A5 <h3G10.A65A ¢h3G10.A58A 36108182 <h3G10.A65B ¢h3G10.A58B h3G10.A19B <h3G10.A18B «h3G10.A11B 5 «h3G10.A59 <h3G10.L94D <h3G10.2.25 h3G10.B18B «h3G10.B13B <h3G10.B12B .h3G10.L94D sl h3G10.A62 في بعض جوانب الاختراع؛ يكون Ab هو جسم مضاد أو شدفة ارتباط alge مضاد منه يشمل منطقة VH مشتملة على CDRs من تعريف الترتيب أرقام: 107 162 و112 ومنطقة VL 0 مشتملة على CDRs من تعريف الترتيب أرقام: 144( 145 و139. في بعض جوانب الاختراع؛ فإن متقارن الجسم المضاد - العقار ضد 076084 يُحث تراجع الورم. طرق استخدام أجسام مضادة ضد (CXCR4 شدف ارتباط مولد مضاد منه أو متقارنات جسم مضاد- عقار die 25 الأجسام المضادة ومتقارنات جسم مضاد- عقار من الاختراع الحالي مفيدة في تطبيقات متنوعة متضمنة؛ لكن بدون تحديد؛ طرق معالجة Ladle وطرق معالجة تشخيصية.
في بعض جوانب الاختراع؛ عند الإعطاء إلى مريض؛ يكون الجسم المضاد أو المتقارن والمواد الحاملة المقبولة دوائيا معقمة. يكون الماء هو مادة حاملة تمثيلية عند إعطاء المركب أو المتقارن داخل الوريد. تستخدم أيضا المحاليل الملحية ومحاليل glycerol 5 dextrose المائية كمواد حاملة سائلة؛ تحديدا من أجل محاليل قابلة للحقن. يمكن أيضا أن تحتوي التركيبات الحالية؛ عند الرغبة؛ على كميات ALB من عوامل الترطيب أو الاستحلاب؛ أو عوامل تثبت الأس الهيدروجيني. التركيبات الحالية يمكن أن تكون في شكل محاليل؛ كريات؛ مساحيق؛ صياغات ممتدة الإطلاق» أو أي شكل aT مناسب للاستخدام. توصف أمثلة أخرى على مواد حاملة دوائية مناسبة
في : "Remington's Pharmaceutical Sciences" عن طريق .E.
W.
Martin في بعض الجوانب؛ يصاغ الجسم المضاد من الاختراع و/أو متقارن الجسم المضاد - 0 العقار منه طبقا للإجراءات الروتينية كتركيبة دوائية مهيأة للإعطاء داخل الوريد إلى حيوانات؛ تحديداء آدميين. نموذجياء تكون المواد الحاملة أو الأوساط الناقلة من أجل الإعطاء داخل الوريد هي محاليل مثبتة للأس الهيدروجيني مائية متساوية التواتر معقمة. عند الضرورة» يمكن أن تتضمن التركيبات أيضا عامل إذابة. يمكن أن تشمل اختياريا التركيبات من أجل الإعطاء داخل الووريد مخدر موضعي؛ مثلا lignocaine لتخفيف الألم في مكان الحقن. بصفة عامة؛ تورد 5 المقومات سواء بصورة منفصلة أو مختلطة Lae في شكل جرعة وحدة؛ على سبيل المثال؛ كمسحوق مجفد جاف أو مادة مركزة خالية من الماء في حاوية مانعة التسرب محكمة الإغلاق مثلا أمبول أو أكياس مسحوق تشير إلى كمية العامل adil) عند إعطاء مركب الاختراع و/أو متقارن جسم مضاد- عقار منه عن طريق التشريب؛ يمكن توزيعه؛ على سبيل المثال؛ مع dala) تشريب محتوية على ماء أو محلول ملحي من درجة دوائية معقم. عند إعطاء مركب الاختراع و/أو متقارن 0 جسم مضاد- عقار منه عن طريق الحقن؛ يمكن توفير أمبول ماء معقم من أجل الحقن أو محلول
ملحي بحيث يمكن خلط المقومات قبل الإعطاء . تتضمن التركيبة مواد متنوعة Jia الشكل الفيزيائي لوحدة جرعة صلبة أو سائلة. على سبيل JE) يمكن أن تتضمن التركيبة مواد تُشكل قشرة تغليف حول المقومات النشطة. تكون algal التي تُشكل قشرة التغليف نموذجيا خاملة؛ ويمكن أن تنتقى؛ على سبيل JU) من سكرء 5 اللك؛ وعوامل تغليف معدية أخرى. بطريقة بديلة؛ يمكن أن توضع المقومات النشطة في كبسولة
سواء في الشكل الصلب أو السائل؛ تتضمن التركيبات الحالية عامل فارماكولوجي مستخدم في معالجة السرطان. في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع طريقة لعلاج حالة يصاحبها إظهار CXCR4 في كائن. في بعض جوانب الاختراع» تشمل طريقة علاج اضطراب مصاحب لوظيفة أو إظهار 6084 في كائن إعطاء إلى كائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة Oli) تركيبة دوائية) تشمل الأجسام المضادة ضد «CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد منهاء أو متقارنات الجسم المضاد- العقار ضد CXCR4 حسب الوصف هنا. الاضطرابات المصاحبة لإظهار CXCR4 تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ إظهار CXCR4 شاذء إظهار 0084 متغير أو شاذء
إظهار زائد لأجل «CXCRA واضطراب انقسامي ie) سرطان). طبقا cl في بعض الجوانب تتوافر طريقة علاج سرطان في كائن تشمل إعطاء إلى 0 كائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد ضد 06084؛ شدف ارتباط المولد المضاد منه أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد CXCR4 حسب الوصف هنا. حسب الاستخدام (Lia تتضمن السرطانات؛ لكن بدون تحديد؛ سرطان المثانة؛ الثقدي؛ عنق الرحم؛ كارسينوما مشيمية؛ القولون» المريء؛ المعدة» ورم أرومي دبقي الرأس والرقبة؛ الكلى» الرئة؛ الفم؛ (anal البنكرياس؛ البروستاتاء الجلد وسرطان الدم. في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر طريقة 5 لتقليل نمو الورم أو تقدمه في كائن لديه ورم إظهار Jali «CXCRA إعطاء إلى كائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد ضد (CXCR4 أو شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن جسم مضاد- عقار ضد 076084 حسب الوصف هنا. في جواتب أخرى؛ تتوافر طريقة لتقليل انبثاث الخلايا السرطانية لإظهار 076084 في كائن؛ تشمل إعطاء إلى كائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد ضد 07+084؛ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو 0 متقارن جسم مضاد- عقار ضد CXCR4 حسب الوصف هنا. في جواتب أخرى؛ تتوافر Linh لحث تراجع ورم إظهار CXCRE في كائن؛ تشمل إعطاء إلى كائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد ضد 04084؛ أو شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن جسم
مضاد- عقار ضد CXCR4 حسب الوصف هنا. في بعض الجوانب؛ يوفر الاختراع جسم مضاد معزول؛ شدفة ارتباط مولد مضاد أو متقارن 5 جسم مضاد- عقار من أي واحد من الأجسام المضادة حسب الوصف هنا من أجل الاستخدام في (aL) تشخيص وعلاج اضطرابات باثولوجية مصاحبة لوظيفة أو إظهار 076084. في أحد
الجوانب؛ تكون الاضطرابات هي اضطرابات مكونة للورم مصاحبة لزيادة إظهار 0604 بالنسبة لوضعه الطبيعي أو أي باثولوجية أخرى متصلة مع فرط إظهار 06084. في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر طريقة لعلاج سرطان في GIS تشمل إعطاء إلى GIS بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة (VH) تشمل (1) VH 5 0081 منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 107ء 113 114 108 109 115« 116« 117« 121 و122؛ )2( CDR2 711 منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 162« 128« 0ل 111« 118« 119 54 123 158 124 139 125 0+ 126ء 161ء 127ء 163 164ء 165ء 166« 167 168 155 129< 156 1305« و» )3( 00183 VH منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 112؛ و120؛ و/أو؛ 0 (ب) منطقة متغيرة بسلسلة خفيفة (VL) تشمل (1) 71,0011 منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 144« 131 135« 138« 41ل 142 143 146 147 148 149 ¢150 و151؛ )2( VL CDR2 منتقى من المجموعة المتكونة من 145( 132 136؛ و152؛ و(3) VI CDR3 منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 139 133 137( 0 1535 في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر طريقة لعلاج سرطان في كائن تشمل إعطاء إلى الكائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ حيث يشمل الجسم المضاد: منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة (VH) تشمل ثلاث CDRs المذكورة كتعريف الترتيب أرقام: ¢107 162 و112. في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر طريقة لعلاج سرطان في كائن تشمل إعطاء إلى الكائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد أو شدفة 0 ارتباط alge مضاد منه؛ حيث يشمل الجسم المضاد: منطقة متغيرة بسلسلة خفيفة (VL) تشمل ثلاث CDRs المذكورة كتعريف الترتيب أرقام: 144( 145 و139. في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر طريقة لعلاج سرطان في كائن تشمل إعطاء إلى الكائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه من أي واحد من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يشمل الجسم المضاد: منطقة متغيرة بسلسلة تقيلة (VH) 5 تشمل ثلاث CDRs المذكورة كتعريف الترتيب أرقام: 107( 162 و112؛ ومنطقة متغيرة بسلسلة خفيفة (VL) تشمل ثلاث CDRs المذكورة كتعريف الترتيب أرقام: 144( 145 و139.
في بعض الجوانب؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج سرطان في كائن تشمل إعطاء إلى الكائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد معزول؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ الذي يرتبط مع 6084© وبشمل: منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة (VH) تشمل 0011 3/11 VH CDR2 و0083 VH من منطقة VH من تعريف الترتيب رقم: 33؛ ومنطقة متغيرة بسلسلة خفيفة (VL) 5 تشمل VL CDR2 «VL CDRI1 و0013 VL من منطقة VL من تعريف الترتيب رقم: 73. في جوانب أخرى أيضاء يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج سرطان في كائن تشمل إعطاء إلى الكائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من تركيبة تشمل جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه من أي واحد من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يشمل الجسم المضاد: (أ) منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة (VH) من تعريف الترتيب رقم: 33؛ و(ب) منطقة متغيرة بسلسلة خفيفة (VL) من تعريف 0 الترتيب رقم: 73. في بعض الجوانب؛ يوفر الاختراع استخدام جسم مضاد معزول؛ شدفة ارتباط مولد مضاد منه أو متقارن جسم مضاد- عقار من أي واحد من الأجسام المضادة حسب الوصف هنا في تصنيع دواء لعلاج اضطراب مصاحب لوظيفة أو إظهار 060184. في أحد الجوانب؛ تكون الاضطرابات هي اضطرابات مكونة للورم مصاحبة لزيادة إظهار 06084 بالنسبة لوضعه الطبيعي أو أي باثولوجية أخرى متصلة مع فرط إظهار 0:6084. في جوانب أخرى للاختراع؛ يتضمن متقارن جسم مضاد- عقار ضد 076084؛ جسم (alias أو شدفة ارتباط Age مضاد die له منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة واحدة على الأقل ومنطقة متغيرة بسلسلة خفيفة واحدة على (JE حيث تتضمن المنطقة المتغيرة بسلسلة ثقيلة واحدة على الأقل ثلاث CDRs المذكورة كتعريف الترتيب أرقام: 107« 113« 114« 162 128 و112. في 0 بعض جوانب الاختراع؛ يتضمن متقارن جسم مضاد- عقار ضد 07084 جسم مضاد؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ له منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة واحدة على الأقل ومنطقة متغيرة بسلسلة خفيفة واحدة على (JE) حيث تتضمن المنطقة المتغيرة بسلسلة خفيفة واحدة على الأقل ثلاث CDRs المذكورة كتعريف الترتيب أرقام: 144( 145 و139. في بعض جوانب الاختراع؛ يتضمن متقارن جسم مضاد- عقارء الذي يرتبط مع «CXCR4 5 جسم مضادء أو شدفة ارتباط مولد (die alias له منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة المذكورة كأي واحد من تعريف الترتيب أرقام: 33 5« ق 3ل 17« 21 23 25 27 29 31 35
7 39 41 43 45 85 أو 87 و/أو منطقة متغيرة بسلسلة خفيفة المذكورة كأي واحد من تعريف الترتيب أرقام: 73 3 7 لك كال 9ل 47 49« لف 53 55 57 59 61 63« 65 67 69« 71 75 77 79 81؛ 83؛ أو 169. على سبيل المثال؛ يتضمن متقارن جسم مضاد- عقار ضد 06084 من الاختراع جسم مضاد؛ أو شدفة ارتباط Age مضاد (die له منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة بها ترتيب حمض أميني الذي يكون متماثل بنسبة 790 على الأقل مع تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة متغيرة بسلسلة خفيفة بها ترتيب حمض أميني الذي يكون متماثل بنسبة 0 على الأقل مع تعريف الترتيب رقم: 73؛ أو جسم مضاد؛ أو شدفة ارتباط مولد مضاد منه؛ له منطقة متغيرة بسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في تعريف الترتيب رقم: 33 ومنطقة متغيرة بسلسلة خفيفة بها ترتيب حمض أميني كما هو مذكور في تعريف الترتيب رقم: 73. في جوانب محددة من الاختراع؛ لا يكون الجسم المضاد canonized أو felinized قد يتم تعديل الأجسام المضادة؛ مثلا في مجالات السيطرة المتغيرة من السلسلة الثقيلة if الخفيفة؛ Die لتغيير خاصية ارتباط الجسم المضاد. على سبيل المثال؛ قد يجرى تطفير في واحدة أو أكثر من مناطق CDR لزيادة أو خفض Kp لجسم مضاد ضد «CXCR4 لزيادة أو خفض kor أو لتغيير خصوصية ارتباط الجسم المضاد. تعرف جيدا في Gall تقنيات في توليد 5 طفرة موجهة لموقع. asl ¢ مثلا: Sambrook وآخرون 5 Ausubel وآخرون» أعلاه. في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر طريقة (SLES) تشخيص» و/أو مراقبة اضطراب مصاحب لوظيفة أو إظهار 0*04. على سبيل (JU يمكن تعليم الأجسام المضادة ضد CXCR4 حسب الوصف هنا مع شطر قابل للاكتشاف مثل عامل تصوير Adley إنزيم- Bale خاضعة. يمكن أيضا استخدام الأجسام المضادة حسب الوصف هنا من أجل اختبارات تشخيصية 0 في الجسم call مثلا تصوير في المعمل (مثل PET أو (SPECT أو عامل كاشف للتبقع. في أحد جوانب الاختراع؛ تتوافر طريقة اكتشاف» تشخيص» و/أو مراقبة اضطراب مصاحب لوظيفة أو إظهار CXCR4 تشمل الخطوات: (1) الحصول على عينة حيوية من مريض من المتوقع أن لديه اضطراب مصاحب لوظيفة أو $CXCR4 leh) (2) توصيل العينة لاختبارها مع الجسم المضاد أو قسم ارتباط مولد مضاد منه تحت شروط تسمح بتشكيل معقد بين الجسم 5 المضاد ومولد مضاد البروتين CXCR4 (3) اكتشاف معقد الجسم المضاد- alge مضاد البروتين المذكورء حيث يكون وجود معقد الجسم المضاد- مولد مضاد البروتين المكتشف المذكور دال على
أنه المريض المذكور لديه اضطراب مصاحب لوظيفة أو إظهار 076084. في جانب محدد من الاختراع» تشمل الطريقة إضافيا إعطاء المريض كمية مؤثرة علاجية من جسم مضاد معزول؛ شدفة ارتباط مولد مضادء أو متقارن جسم مضاد- عقار من أي واحد من الأجسام المضادة حسب الوصف هنا.
في بعض جوانب الاختراع؛ يمكن استخدام ADC لاستهداف المركبات ie) عوامل علاجية؛ علامات؛ توكسينات خلوية؛ توكسينات إشعاعية؛ كوابح مناعية؛ إلخ) للخلايا التي بها مستقبلات سطح خلية CXCR4 عن طريق توصيل هذه المركبات إلى الجسم المضاد أو شدفة منه. بالتالي؛ في بعض جوانب الاختراع؛ تتوافر طرق لتموضع الخلايا خارج الجسم الحي وفي الجسم all التي تظهر 06084 lie) علامة قابلة للكشضف؛ مثلا نظير إشعاعي» مركب
0 استشعاع كإنزيم). بطريقة بديلة؛ يمكن استخدام ADCs لقتل الخلايا التي بها مستقبلات سطح خلية CXCR4 عن طريق استهداف التوكسينات الخلوية أو التوكسينات الإشعاعية إلى CXCR4 في بعض جوانب الاختراع؛ تشمل إضافيا الطرق الموصوفة هنا خطوة علاج كائن مع شكل إضافي من العلاج. في بعض الجوانب؛ يكون الشكل الإضافي للعلاج هو علاج إضافي مضاد للسرطان (aay لكن بدون تحديد» علاج (Sha إشعاع؛ جراحة؛ علاج هرمون» و/أو 5 علاج مناعي إضافي. في بعض جوانب الاختراع؛ يشمل الشكل الإضافي للعلاج إعطاء واحد أو أكثر من العوامل العلاجية بالإضافة إلى جسم alias ضد 06084؛ شدف ارتباط مولد مضاد منه؛ أو متقارن جسم مضاد- عقار ضد CXCR4 حسب الوصف هنا. تتضمن العوامل العلاجية؛ لكن بدون cad جسم مضاد ثان Sli) جسم alias ضد (VEGF جسم مضاد ضد 11212 جسم 0 مضاد ضد «CD25 و/أو جسم مضاد ضد 6020)؛ مثبط تكوين أوعية دموية؛ عامل سام للخلية؛ عامل مضاد للالتهاب «prednisone «doxorubicin «cisplatin «docetaxel ¢paclitaxel Mis) <tamoxifen ¢progesterone ¢mitomycin أو (fluorouracil . في أحد الجوانب» تعطى الأشكال الإضافية للعلاج في نفس الوقت أو بصورة متزامنة أو بصورة متعاقبة مع جسم مضاد ضد «CXCR4 شدف ارتباط alge مضاد منه؛ أو متقارن جسم مضاد- عقار ضد CXCR4 حسب 5 الاستخدام هنا.
يمكن إعطاء الجسم المضاد ضد 06084؛ Card ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد CXCR4 من الاختراع الحالي إلى فرد من خلال أي طريقة مناسبة. يفهم الشخص ald) في الفن أن الأمثلة الموصوفة هنا لا تعني أنها محدودة لكنها توضيحية للتقنيات المتاحة. Lika لذلك؛ في بعض جوانب الاختراع؛ يعطى الجسم المضاد ضد (CXCR4 5 شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 0084 إلى فرد طبقا للطرق المعروفة؛ مثلا إعطاء داخل الوريد؛ مثل؛ كبلعة أو عن طريق التشريب المستمر خلال فترة زمنية؛ عن طريق الإعطاء داخل العضل؛ داخل الغشاء البريتوني؛ داخل النخاع الدماغي؛ داخل القحف؛ عبر الأدمة؛ تحت الجلد؛ داخل المفصل؛ تحت اللسان؛ داخل السائل الزلالي؛ من خلال النفخ» داخل القراب؛ فموياء بالاستنشاق أو موضعيا. يمكن أن يكون الإعطاء نظامي؛ Sle إعطاء 0 داخل الوريد؛ أو موضعيا. تكون الرذاذات المتاحة تجاريا للصياغات السائلة؛ متضمنة رذاذات نفاثة ورذاذات فوق صوتية مفيدة للإعطاء. قد تكون الصياغات السائلة مرذذة بصورة مباشرة Sarg ترذيذ المسحوق المجفد بعد إعادة التكوين. بصورة بديلة؛ يمكن تحويل الجسم المضاد ضد «CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد CXCR4 إلى هباء جوي باستخدام صياغة fluorocarbon وجهاز استتشاق جرعة معايرة؛ أو مستنشق كمسحوق dine 5 ومطحون. في بعض جوانب الاختراع؛ يمكن إعطاء الجسم المضاد ضد (CXCRA شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد CXCR4 عن طريق الاستنشاق؛ حسب الوصف هناء في جوانب أخرى؛ يمكن اتحاد الجسم المضاد ضد 076084؛ شُدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارنات الجسم المضاد- العقار ضد 06084 من الاختراع الحالي مع أوساط ناقلة مقبولة دوائيا متلا محلول ملحي؛ محلول Ringer محلول ©0»005؛ إلخ. يعتمد نظام
0 التجريع المحدد؛ أي؛ الجرعة؛ الوقت والتكرار؛ على الفرد المحدد والتاريخ الطبي للفرد. في أحد الجوانب؛ يمكن إعطاء الجسم المضاد ضد «CXCR4 شُدف ارتباط المولد المضاد case أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 7084© من خلال تقنيات توصيل موضعي مستهدف أو يخص موقع. تتضمن أمثلة على تقنيات توصيل موضعي مستهدف أو يخص موقع العديد من مصادر مستودع يمكن ازدراعه لجسم مضاد ضد 074084؛ شُدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 076084 أو قسطرات توصيل موضعي؛ مثل قسطرات تشريب»؛ قسطرات مستقرة؛ أو قسطرات إبرية؛ رقعات صناعية؛ لفافات إضافية؛ تحويلات ودعامات
أو أجهزة ازدراع أخرى؛ مواد حاملة خاصة بموقع؛ حقن مباشرء أو تطبيق مباشرء Sle dail منشور الطلب الدولي PCT رقم: 00/53211 ويراءة الاختراع الأمريكية رقم: 5981568. يمكن استخدام صياغات متنوعة من جسم alias ضد «CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 076084 للإعطاء. في بعض جوانب الاختراع؛ قد يكون الجسم المضاد ضد 06084؛ (شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد (CXCR4 ومادة مسوغة مقبولة دوائيا في صياغات متنوعة. تشمل بعض صياغات الاختراع الحالي مواد مسوغة مقبولة دوائيا. تكون المواد المسوغة المقبولة دوائيا معروفة في الفن؛ وتكون مواد خاملة نسبيا تتيح إعطاء مادة مؤثرة فارماكولوجيا. على سبيل المثال؛ تعطي مادة مسوغة شكل أو تجانس؛ أو تعمل كمادة مخففة. إن مواد مسوغة مناسبة تتضمن لكن 0 بدون تحديد عوامل تثبيت؛ ترطيب وعوامل استحلاب؛ أملاح متنوعة الأوزموزية؛ عوامل كبسلة؛ مثبتات أس هيدروجيني؛ ومحسنات اختراق الجلد. إن مواد مسوغة بالإضافة إلى صياغات لتوصيل عقار للإعطاء عن الطريق المعوي وعن غير الطريق المعوي تذكر في: Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.
Mack Publishing, 2000. بصفة عامة؛ من أجل إعطاء جسم مضاد ضد (CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد case 5 و/أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد «CXCRA فإن جرعة مقترحة مبدئيا تكون حوالي 2 fans كجم. لغرض الاختراع الحالي» قد تتراوح جرعة يومية نموذجية أي من 3 ميكروجرام/ كجم إلى 30 ميكروجرام/ كجم إلى 300 ميكروجرام/ كجم إلى 3 مجم/ كجم؛ إلى 30 مجم/ كجم؛ إلى 0 مجم/ كجم أو أكثر؛ اعتمادا على العوامل المذكورة coded على سبيل المثال؛ يمكن استخدام جرعة حوالي 1 مجم/ كجم؛ Jom 2.5 مجم/ كجم؛ حوالي 5 مجم/ كجم؛ حوالي 10 مجم/ كجم؛ 0 وحوالي 25 مجم/ كجم. من أجل الإعطاءات المتكررة saad أيام أو «QT اعتمادا على الحالة؛ تستمر المعالجة حتى يظهر الكبح المرغوب للأعراض أو حتى تتحقق مستويات علاجية كافية؛ على سبيل المثال؛ حتى تثبيط أو تأخير نمو/ تقدم ورم أو انبثاثات الخلايا السرطانية. يشمل نظام تجريع تمثيلي إعطاء جرعة مبدئية من حوالي 2 مجم/ كجم؛ يليها جرعة استبقاء أسبوعيا حوالي 1 مجم/ كجم من جسم مضاد ضد Cars «CXCR4 ارتباط المولد المضاد cate و/أو متقارن الجسم 5 المضاد- العقار ضد «CXCR4 أو يليه جرعة استبقاء أسبوعيا حوالي 1 مجم/ كجم مرة كل أسبوع. يشمل نظام تجريع تمثيلي AT إعطاء جرعات متزايدة lie) جرعة مبدئية من 1 مجم/ كجم وزيادة
تدريجية لواحدة أو أكثر من الجرعات الأعلى كل أسبوع أو لفترة زمنية أطول). يمكن أن تكون أنظمة التجريع الأخرى مفيدة (liad اعتمادا على نمط الانحلال الدوائي الحركي الذي يرغب الممارس في تحقيقه. على سبيل المثال؛ في بعض الجوانب» تصور جرعة من مرة واحدة إلى أربع مرات في الأسبوع. في جوانب أخرى يصور التجريع مرة كل شهر أو مرة كل شهرين أو كل ثلاثة أشهر. يكون من السهل مراقبة تقدم هذا العلاج بواسطة تقنيات واختبارات تقليدية. قد يتغير نظام التجريع (متضمنا الجسم المضاد ضد (CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد CXCR4 المستخدم) عبر الوقت.
لغرض الاختراع الحالي؛ سوف تعتمد جرعة ملائمة من جسم مضاد ضد (CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد ضد CXCR4 على الجسم المضاد ضد «CXCR4 0 شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد CXCR4 (أو تركيبات منه) المستخدم؛ نوع وشدة الأعراض المراد علإجهاء إذا كان العامل يعطى لأغراض وقائية أو علاجية؛ العلاج السابق»؛ تاريخ المريض السريري والاستجابة للعامل» معدل تصفية المريض لعامل الإعطاء؛ وتقدير الطبيب المعالج. نموذجيا سوف يعطي المريض السريري جسم مضاد ضد «CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد CXCR4 5 حتى الوصول إلى الجرعة التي تحقيق النتائج المرغوية. قد تتغير الجرعة و/أو معدل التكرار خلال مسار المعالجة. سوف تساهم الاعتبارات التجريبية؛ مثلا عمر النصف؛ بصفة عامة في تحديد الجرعة. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام أجسام مضادة متوائمة مع نظام المناعة الآدمية؛ مثل أجسام مضادة مكتسبة السمة الآدمية أو أجسام مضادة آدمية OLS لتطويل عمر Coal للجسم المضاد ولمنع الهجوم على الجسم المضاد بواسطة نظام المناعة للعائل. قد يتحدد معدل تكرار الإعطاء ويضبط خلال مسار العلاج؛ ويكون عموماء لكن غير ضروريا؛ معتمد على dallas و/أو كبح و/أو تخفيف sas و/أو تأخير الأعراض؛ مثلا تثبيط أو تأخير نمو الورم» إلخ. بصورة بديلة؛ قد تكون الصياغات ممتدة الإطلاق المستمرة لأجسام مضادة ضد (CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد منهاء أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد CXCR4 ملائمة. تكون
صياغات وأدوات متنوعة لتحقيق الإطلاق الممتد معروفة في الفن. في بعض جوانب الاختراع؛ قد تتحدد الجرعات من أجل جسم مضاد ضد (CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 06084 تجريبيا في الأفراد
الذين تم إعطاؤهم مرة واحدة أو أكثر الجسم المضاد ضد «CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 0084 الخاص به. يعطى للأفراد جرعات تدريجية من جسم مضاد ضد «CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد - العقار ضد 076084. لاختبار الفعالية؛ يمكن إتباع مؤشر للمرض.
إن إعطاء جسم مضاد ضد Card (CXCR4 ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 6084© طبقا للطريقة في الاختراع الحالي قد يكون مستمر أو متقطع؛ اعتماداء على سبيل المثال؛ على الحالة الجسدية للمتلقي؛ وإذا كان غرض الإعطاء علاجي أو وقائي؛ وعوامل أخرى معروفة للممارسين المهرة. إن إعطاء جسم مضاد ضد (CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 7084 قد يكون مستمر
0 أساسيا لمدة زمنية محددة مسبقا أو قد يكون في تسلسل جرعات متباعدة. في بعض جوانب الاختراع؛ قد يوجد أكثر من جسم مضاد ضد (CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 0084. يمكن أن يوجد على الأقل coal على الأقل اثنين» على الأقل ثلاثة. على الأقل dal على الأقل خمسة أجسام مضادة ضد «CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد CXCR4 5 مختلفة؛ أو أكثر. بصفة عامة؛ قد يكون لتلك الأجسام المضادة ضد aad «CXCR4 ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 076084 أنشطة تكميلية ليس لها تأثير ضار على بعضها البعض. على سبيل المثال؛ يمكن أيضا استخدام واحد أو أكثر من الأجسام المضادة ضد CXCR4 التالية: جسم مضاد ضد 0084 أول موجه إلى إبيتوب واحد على CXCR4 وجسم مضاد ضد 0084 ثان موجه إلى إبيتوب مختلف على CXCR4 20 تحضر صياغات علاجية من الجسم المضاد ضد 06084 واحد؛ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد CXCRA المستخدمة طبقا للاختراع الحالي للتخزين عن طريق خلط جسم مضاد له درجة نقاء مرغوية مع مواد حاملة» مواد مسوغة أو مواد مثبتة اختيارية مقبولة دوائيا: (Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Ed.
Mack Publishing, 2005), في شكل صياغات مجفدة أو محاليل مائية. تكون المواد الحاملة؛ المواد المسوغة؛ أو المواد المثبتة المقبولة غير سامة للمتلقيين عند الجرعات والتركيزات المستعملة؛ وقد تشتمل على مثبتات أس
هيدروجيني مثل فوسفات» ccitrate وأحماض عضوية أخرى؛ أملاح ¢sodium chloride Jie مضادات أكسدة تتضمن ¢methionine § ascorbic acid مواد حافظة (مقفل thexamethonium chloride ¢octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride butyl ¢<phenol ¢benzethonium chloride ¢<benzalkonium chloride أو tbenzyl alcohol methyl Jie calkyl parabens 5 أو ¢cyclohexanol ‘resorcinol ¢catechol ¢propyl paraben -3 ¢(m-cresol § ¢pentanol عديد ببتيدات Ja) من حوالي 10 متخلفات) منخفضة الوزن الجزيئي؛ بروتينات؛ مثل JY) مصل؛ جيلاتين أو timmunoglobuling بوليمرات محبة للماء مقل ¢polyvinylpyrrolidone أحماض أمينية «glycine J—ie عمتسماساع» <histidine asparagine arginine أو «disaccharides «monosaccharides ¢lysine و carbohydrates أخرى متضمنة cmannose cglucose 0 أو tdextrins عوامل كلابية (EDTA Jie سكريات مقل esucrose trehalose «mannitol أو ¢sorbitol أيونات مضادة لتشكيل ملح Jie صوديوم؛ معقدات فلز (مثلا؛ معقدات بروتين lf 5 (Zn منشطات سطح غير أيونية مثل PLURONICS™ (TWEEN™ أو polyethylene glycol (1260ط). تحضر أجسام ليبيد محتوية على جسم مضاد ضد «CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد case 15 أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد 06084 بطرق معروفة في الفن؛ مثلا الموصوفة في: Epstein, et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 82:3688 (1985); Hwang, et al., Proc.
Natl Acad.
Sci.
USA 77:4030 (1980); وبراءة الاختراع الأمريكية أرقام: 4485045 5 14544545 يتم الكشف عن أجسام الليبيد مع زمن 0 تدوير محث في براءة الاختراع الأمريكية رقم: 5013556. يمكن توليد أجسام الليبيد المفيدة بصفة خاصة بطريقة تبخير طور معكوس مع تركيبة ليبيد تشمل cphosphatidylcholine الكوليسترول phosphatidylethanolamine g مشتق «(PEG-PE) PEG يتم بثق أجسام الليبيد من خلال مرشحات لها مقاس مسام محدد لإنتاج أجسام الليبيد التي لها القطر المرغوب. يجب حصر المقومات النشطة أيضا في كبسولات دقيقة محضرة؛ على سبيل المثال؛ بتقنيات تقوصر (فصل المواد الغروية عن الماء) (coacervation) أو بواسطة البلمرة السطحية البينية؛ على سبيل المثال» hydroxymethyleellulose أو كبسولات دقيقة جيلاتين وكبسولات دقيقة (©11نإهه0:81/10161)-ر01م» على الترتيب» في أنظمة توصيل عقار غرواني (على سبيل
(J) أجسام ليبيد؛ أشكال كروية دقيقة (JY) مستحلبات دقيقة؛ جسيمات نانو وكبسولات نانو) أو في مستحلبات كبيرة. يتم الكشف عن تلك التقنيات في: Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Ed.
Mack Publishing, 2005. يمكن تحضير مستحضرات ممتدة الإطلاق. إن أمثلة مناسبة على مستحضرات ممتدة الإطلاق تتضمن مصفوفات شبه نافذة من بوليمرات صادة للماء صلبة تحتوي على جسم مضاد؛ حيث تكون المصفوفات في شكل مواد متشكلة؛ lie أغشية؛ أو كبسولات دقيقة. إن أمثلة على مصفوفات ممتدة الإطلاق تتضمن 0165605 هلامات مائية (على سبيل JU «poly(2-hydroxyethyl-methacrylate) أو polylactides «('poly(vinylalcohol) (براءة الاختراع لأمريكية رقم: 3773919)»؛ بوليمرات تساهمية من ethyl-L-glutamate 5 L-glutamic acid 7« ethylene-vinyl acetate 10 غير قابلة (add بوليمرات تساهمية Tactic acid-glycolic acid قابلة للإنحلال مثل LUPRON DEPOT™ (أشكال كروية دقيقة قابلة للحقن متكونة من بوليمر تساهمي ¢sucrose acetate isobutyrate ¢ (leuprolide acetate g lactic acid-glycolic acid .poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid تكون الصياغات المستخدمة للإعطاء في الجسم الحي معقمة. ينجز ذلك بواسطة؛ على 5 سيل (Ji الترشيح خلال أغشية ترشيح معقمة. توضع بصفة dale تركيبات جسم مضاد ضد «CXCR4 شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد CXCR4 علاجية في حاوية لها منفذ وصول plies على سبيل (JU قارورة أو حقيبة محلول وريدي لها سدادة قابلة للخرق بواسطة إبرة حقن تحت الأدمة. قد تكون التركيبات طبقا للاختراع الحالي في أشكال جرعة وحدة Jie أقررص؛ كريات؛ 0 كبسولات؛ (Galas حبيبات؛ محاليل أو معلقات؛ أو تحاميل؛ للإعطاء عن طريق all) عن غير الطريق المعوي أو شرجياء أو إعطاء بالاستنشاق أو بالنفخ. لتحضير تركيبات صلبة مثل أقراص» يخلط المقوم النشط الأساسي مع مادة حاملة دوائية؛ lia مقومات تقريبص تقليدية Jie نشاط ذرق عوماعفل estearic acid «talc «sorbitol ¢sucrose dicalcium phosphate ¢magnesium stearate أو أصماغ؛ ومواد تخفيف دوائية أخرى؛ Dia ماء؛ 5 تتشكيل تركيبة مصاغة مسبقا صلبة تحتوي على خليط متجانس من مركب الاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول دوائيا غير سام منها. عند الإشارة إلى هذه التركيبات المصاغة مسبقا بأنها متجانسة؛
فإن ذلك يعني أن المقوم النشط يوزع بالتساوي خلال التركيبة بحيث يمكن تقسيم التركيبة فرعيا بسهولة إلى أشكال جرعة وحدة فعالة بالتساوي مثل call كريات وكبسولات. تقسم فرعيا بعدئذ هذه التركيبة المصاغة مسبقا الصلبة إلى أشكال جرعة وحدة من النوع الموصوف أعلاه المحتوية على حوالي 0.1 إلى حوالي 500 مجم من المقوم النشط من الاختراع الحالي. يمكن تغليف الأقراص أو الكريات من التركيبة الجديدة أو بطريقة أخرى تركيبها لتوفير شكل جرعة يوفر فائدة التأثير طويل المدى. على سبيل «JU يمكن أن يشتمل القرص أو الكرية على مكون جرعة داخلية وجرعة خارجية؛ يكون الأخير في شكل غلاف على الجرعة الداخلية. يمكن فصل المكونين بواسطة طبقة معوية تعمل لمقاومة التفكك في المعدة وتتيح للمكون الداخلي ليمر سليما إلى الإثنى عشر أو تؤخر إطلاقه. يمكن استخدام تشكيلة من المواد لهذه الطبقات المعوية أو الأغلفة. تتضمن تلك المواد عدد من أحماض بوليمرية وخلطات من أحماض بوليمرية مع مواد cetyl alcohol «lll
.cellulose acetate 4 إن عوامل نشطة السطح مناسبة تتضمن؛ تحديداء عوامل غير أيونية؛ مثل polyoxyethylenesorbitans (مثلا Tween™ 20 ¢40 60« 80 أو 85( sorbitans أخرى (متل Span™ 20« 40« 60« 80 أو 85( إن تركيبات مع عامل نشط للسطح تشتمل بشكل ملائم على 5 ما بين 0.05 و75 من عامل نشط للسطح؛ ويمكن أن يكون بين 0.1 و72.5. من الواضح أنه يمكن إضافة المقومات الأخرى؛ على سبيل المثال mannitol أو أوساط ناقلة مقبولة دوائيا أخرى؛
عند الضرورة. يمكن تحضير مستحلبات مناسبة باستخدام مستحلبات دهن متاحة تجارياء Je .Lipiphysan™ g Lipofundin™ ¢Infonutrol™ ¢Liposyn™ ¢Intralipid™ قد يكون المقوم النشط إما مذاب في تركيبة مستحلب مخلوطة مسبقا أو بطريقة بديلة يذاب في زيت Se) زيت فول الصوياء زيت عباد الشمس؛ زيت بذر القطن؛ زيت السمسم» زيت الذرة أو زيت اللوز) ومستحلب متشكل عند الخلط مع ليبيد phospho (مثلا؛ ليبيدات phospho بيض» ليبيدات phospho فول الصوياء أو lecithin فول الصويا) وماء. من المستحسن إضافة المقومات الأخرى؛ على سبيل المثال glycerol أو glucose لضبط تواتر المستحلب. تحتوي المستحلبات المناسبة 5 تموذجيا ما يصل إلى 720 زيت؛ على سبيل المثال؛ بين 5 و720. قد يشتمل مستحلب الدهن
على قطيرات دهن بين 0.1 و1 ميكرومتر؛ تحديدا 0.1 و0.5 ميكرومتر؛ وله أس هيدروجيني في النطاق من 5.5 إلى 8. قد تكون تركيبات المستحلب هي تلك المحضرة بخلط جسم مضاد ضد واحد؛ شدف ارتباط المولد المضاد منه؛ أو متقارن الجسم المضاد- العقار ضد CXCR4 مع Intralipid™ أو مكونات من ذلك (زيت فول الصوياء ليبيدات glycerol ¢ san phospho وماء). إن تركيبات للاستنشاق أو للنفخ تتضمن محاليل ومعلقات في مذيبات عضوية أو مائية؛ أو خلطات منهاء ومساحيق مقبولة دوائيا. قد تتضمن التركيبات الصلبة أو السائلة مواد مسوغة مقبولة دوائيا مناسبة كما هو مذكور أعلاه. في بعض جوانب الاختراع؛ تعطى التركيبات فمويا أو بطريقة تنفسية عن طريق الأنف للتأثير النظامي أو الموضعي. التركيبات في المذيبات المقبولة
0 دوائيا المعقمة المفضلة يمكن ترذيذها باستخدام الغازات. قد يتم تنفس محاليل ترذيذ مباشرة من جهاز الترذيذ أو قد يرفق جهاز الترذيذ مع قناع وجه؛ خيمة أو جهاز تنفس موجب الضغط متقطع. قد يتم إعطاء تركيبات محاليل؛ معلقات أو مساحيق؛ يفضل معويا أو أنفياء من أجهزة تقوم بتوصيل الصياغة بطريقة مناسبة. التركيبات:
تشمل التركيبات المستخدمة في الطرق من الاختراع كمية فعالة من جسم مضاد ضد «CXCR4 شدف ارتباط للمولد المضاد (antigen-binding fragments) منهاء أو متقارن عقار- جسم مضاد (antibody-drug conjugate) ضد CXCR4 كما هو موصوف هنا. أمثلة على هذه التركيبات» بالإضافة إلى كيفية الصياغة؛ تم وصفها أيضا في قسم سابق وأدناه. في بعض الجوانب من الاختراع؛ تشمل التركيبة جسم مضاد ضد CXCR4 واحد أو JST ¢ شدف ارتباط للمولد
0 المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 074084. على سبيل المثال؛ الجسم المضاد ضد 4 يتعرف على 06084 آدمي. في بعض الجوانب؛ يكون الجسم المضاد 076084 جسم مضاد آدمي؛ مطعم «CDR جسم مضاد مكتسب السمة الآدمية؛ أو جسم مضاد خميري. في جوانب «gyal يشمل الجسم المضاد ضد CXCR4 منطقة ثابتة قادرة على إثارة استجابة مناعية مرغوية؛ Jie تحلل يتدخل فيه بصورة غير مباشرة جسم مضاد أو ©800. في جوانب أخرى
5 أيضاء يشمل الجسم المضاد ضد 06084 منطقة ثابتة لا تثير استجابة مناعية غير مطلوبة أو غير مرغوب فيهاء Jie تحلل يتدخل فيه بصورة غير مباشرة جسم مضاد أو ADCC في بعض
الجوانب من الاختراع؛ يشمل الجسم المضاد ضد CXCR4 واحد أو أكثر من CDR(s) من جسم مضاد ضد 084 أو مضاد CXCR4 أو شدف ارتباط للمولد المضاد منهاء كما هو موصوف هنا Jia) واحد؛ اثنين؛ ثلاثة؛ أريعة؛ خمسة؛ أو؛ في بعض التجسيدات؛ كل الست «(CDRs من المفهوم أن التركيبات يمكن أن تشمل أكثر من واحد من جسم مضاد ضد (CXCR4 5 شدف ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 74084 (على سبيل المثال؛ خليط من أجسام مضادة ضد 0084 تتعرف على إبيتويات مختلفة من 0084). تشمل تركيبات تمثيلية أخرى أكثر من واحد من جسم مضاد ضد «CXCR4 شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 0084 يتعرف على نفس الإبيتوب (الإبيتوبات)؛ أو أنواع مختلفة من جسم مضاد ضد 076084؛ شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء أو متقارن عقار- 0 جسم مضاد ضد CXCR4 يرتبط مع إبيتويات مختلفة من 6084 (Ae) سبيل المثال» CXCR4 = . يمكن أن تشمل التركيبات المستخدمة في الاختراع الحالي إضافيا مواد حاملة؛ مواد مسوغة؛ أو مثبتات مقبولة دوائيا (Remington: The Science and practice of Pharmacy 21st Ed., 2005, Lippincott Williams and Wilkins, Ed.
K.
E.
Hoover) 15 في شكل صياغات أو محاليل مائية مجفدة. تكون المواد الحاملة؛ المواد المسوغة؛ أو المثبتات المقبولة غير سامة للمتلقين عند الجرعات والتركيزات؛ ويمكن أن تشمل مثبتات أس هيدروجيني مثل citrate «claw sal) والأحماض العضوية الأخرى؛ مواد مضادة للأكسدة تتضمن ascorbic ¢methionine g acid مواد حافظة (مثل ¢toctadecyldimethylbenzyl ammonium chloride «phenol ¢benzethonium chloride <benzalkonium chloride ¢hexamethonium chloride 0 butyl أو alkyl parabens ¢benzyl alcohol مقل methyl أو ¢catechol ¢propyl paraben (m-cresol 5 ¢3-pentanol ¢cyclohexanol ‘resorcinol ؟ وزن جزيبثي منخفض (أقل من حوالي متخلفات) ببتيدات متعددة؛ بروتينات؛ مثل JY) مصلي؛ جيلاتين» أى ¢immunoglobulins بوليمرات محبة للماء ¢polyvinylpyrrolidone Jie أحماض أمينية مقل «glutamine «glycine carginine c¢histidine ¢asparagine 5 أو «disaccharides «monosaccharides ¢lysine carbohydrates s أخرى تتضمن cmannose glucose أو dextrans عوامل كلابية (EDTA Jie سكريات trehalose «mannitol «sucrose (ie أو ¢sorbitol أيونات مضادة لتشكل ملح مثل
الصوديوم؛ معقدات معدنية (Ao) سبيل المثال معقدات بروتين 728)؛ و/أو منشطات سطح غير أيونية متل PLURONICS™ (TWEEN™ أو polyethylene glycol (PEG) يتم وصف مواد مسوغة مقبولة دوائيا إضافيا هنا. مجموعات:
يوفر الاختراع أيضا مجموعات للاستخدام في الطرق الحالية. تتضمن مجموعات الاختراع واحدة أو أكثر من حاويات Jali جسم مضاد ضد 076084؛ شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 076084 كما هو موصوف هنا وإرشادات للاستخدام وفقا لأي من طرق الاختراع الموصوفة هنا. بشكل عام؛ تشمل هذه الإرشادات وصف لإعطاء جسم مضاد ضد «CXCR4 شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد CXCR4
0 للمعالجات العلاجية الموصوفة أعلاه. الإرشادات المتعلقة باستخدام جسم مضاد ضد 0084؛ شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد (CXCR4 كما هو موصوف هنا تتضمن عموما معلومات عن التجريع» جدول التجريع؛ وطريقة الإعطاء للمعالجة المقصودة. قد تكون الحاويات جرعات وحدة؛ عبوات ضخمة le) سبيل (Jha) عبوات متعددة الجرعة) أو جرعات وحدة فرعية. تعد الإرشادات 5 المزودة في المجموعات من الاختراع إرشادات مكتوية نموذجيا على إدراج علامة أو عبوة (على سبيل المثال» ورقة متضمنة في المجموعة)؛ لكن إرشادات مقروءة آليا (على سبيل المثال؛ إرشادات محملة على قرص تخزين مغناطيسي أو ضوئي) تعتبر أيضا مقبولة. توجد مجموعات الاختراع في تعبئة مناسبة. تتضمن التعبئة المناسبة؛ لكن لا تقتصر (le قوارير» زجاجات؛ مرطبانات؛ تعبئة مرنة (على سبيل المثال؛ أكياس Mylar محكمة الإغلاق أو 0 بلاستيكية)؛ وما شابه ذلك. يُتوقع أيضا عبوات للاستخدام في اتحاد مع أداة معينة؛ مثل أداة «sla أداة إعطاء عن طريق الأنف (على سبيل المثال» مرذاذ) أو أداة تشريب Jie مضخة صغيرة. يمكن أن تحتوي مجموعة على منفذ دخول معقم (على سبيل المثال يمكن أن تكون الحاوية كيس محلول عن طريق الوريد أو قارورة تحتوي على سدادة QED ALE بواسطة إبرة حقن تحت الجلد). يمكن أيضا أن تحتوي الحاوية على منفذ دخول معقم (على سبيل المثال يمكن أن 5 تتكون الحاوية كيس محلول عن طريق الوريد أو قارورة تحتوي على سدادة قابلة للثقب بواسطة إبرة
حقن تحت الجلد). يكون عامل نشط واحد على الأقل في التركيبة جسم مضاد ضد .CXCR4 قد تشمل الحاوية إضافيا عامل نشط دوائيا ثان. قد توفر المجموعات اختياريا مكونات إضافية مثل مثبتات أس هيدروجيني ومعلومات تفسيرية. بشكل طبيعي» Jodi المجموعة حاوية وإدراج (إدراجات) علامة أو عبوة على أو مرتبطة بالحاوية. الطفرات والتعديلات: لإظهار الأجسام المضادة ضد CXCR4 أو شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء من الاختراع الحالي؛ يمكن الحصول أولا على شدف من DNA تشفر مناطق 711 وآ باستخدام أي من الطرق الموصوفة أعلاه. تعديلات مختلفة؛ على سبيل المثال يمكن إدخال طفرات؛ استبدالاتء clips 0 و/ أو إضافات في ترتيبات DNA باستخدام طرق قياسية معروفة لهؤلاء المهرة في الفن. على سبيل المثال؛ يمكن تنفيذ تولد طفرات باستخدام طرق قياسية؛ alg Jie طفرات يتدخل فيه بصورة غير مباشرة (PCR حيث فيه يتم إدماج النكليوتيدات الطفرية في بادئات Jie PCR منتج PCR الذي يحتوي على الطفرات المرغوبة أو تولد طفرات موجهة لموقع. نوع استبدال واحد؛ على سبيل (JU قد يحدث لتغيير واحد أو أكتر من cysteines في 5 الجسم المضاد؛ الذي قد يكون متفاعل (Lila مع متخلف آخرء (Jie دون حصر؛ alanine أو ع«ته. على سبيل المثال؛ قد يكون استبدال cysteine غير معياري. يمكن عمل الاستبدال في CDR أو منطقة إطار من مجال سيطرة متغير أو في المنطقة الثابتة من جسم مضاد. في بعض الجوانب من RY يكون cysteine معياري. يمكن أيضا تعديل الأجسام المضادة؛ على سبيل المثال في مجالات السيطرة المتغيرة لسلاسل ثقيلة و/ أو خفيفة؛ على سبيل المثال؛ لتبديل خاصية ارتباط للجسم المضاد. على سبيل Jal) يمكن عمل طفرة في واحدة أو أكثر من مناطق CDR لزيادة أو نقصان KD للجسم المضاد من أجل «CXCR4 لزيادة أو نقصان (Koff أو لتبديل نوعية الارتباط للجسم المضاد. تعتبر تقنيات تولد طفرات موجهة لموقع معروفة في الفن. انظر؛ على سبيل المثال؛ Sambrook et al. and Ausubel et al., supra. يمكن أيضا عمل تعديل أو طفرة في منطقة إطار أو منطقة ثابتة لزيادة حياة النصف لجسم مضاد ضد 06084. انظر؛ على سبيل المثال؛ منشور PCT رقم الطلب الدولي
0. يمكن أيضا عمل طفرة في منطقة إطار أو منطقة ثابتة لتبديل استمناع الجسم colina لتوفير موقع لارتباط تساهمي أو غير تساهمي بجزيء al أو dad الخواص Jie تثبيبت تكميلي؛ ارتباط 17018 وسمية خلوية يتدخل Led بصورة غير مباشرة خلية تعتمد على جسم مضاد. طبقا للاختراع؛ قد يحتوي جسم مضاد واحد على طفرات في أي واحد أو أكثر من CDRs 5 أو مناطق إطار من مجال سيطرة متغير أو في المنطقة الثابتة.
في عملية معروفة تسمى "التخطيط الجرثومي" ¢"germlining” يمكن أن تطفر أحماض
أمينية معينة في ترتيبات VH و71 بحيث تتطابق مع تلك الموجودة طبيعيا في ترتيبات VL VH في الخط الجرثومي. على وجه الخصوص» يمكن أن تطفر ترتيبات الحمض الأميني لمناطق الإطار في ترتيبات VL VH لتتطابق مع ترتيبات الخط الجرثومي للتقليل من خطر الاستمناع
0 عند إعطاء الجسم المضاد. تعتبر ترتيبات DNA خط جرثومي لجينات VL y VH آدمية معروفة في od) (انظر على سبيل المثال؛ قاعدة بيانات ترتيب خط جرثومي آدمي "70086”؛ انظر أيضا Kabat, E.
A., et al. (1991), Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S.
Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson et al., J.
Mol.
Biol. 227:776-798 (1992); and Cox et al., Eur.
J.
Immunol.
24:827-836 (1994). 15
يمكن عمل نوع آخر من استبدال حمض أميني هو إزالة المواقع المحللة للبروتين المحتملة في الجسم المضاد. يمكن أن تحدث هذه المواقع في CDR أو منطقة إطار من مجال سيطرة متغير أو في المنطقة الثابتة من جسم مضاد. قد يقلل استبدال متخلفات cysteine وإزالة المواقع المحللة للبروتين من خطر عدم التجانس في منتج الجسم المضاد وبالتالي يزيد من تجانسه. نوع آخر من
0 استبدال حمض أميني هو القضاء على أزواج casparagine-glycine التي تشكل مواقع إزالة أميد محتملة»؛ عن طريق تبديل واحد من المتخلفات أو كليهما. في مثال آخرء يمكن اشتقاق Lysine طرفي- © من السلسلة الثقيلة لجسم مضاد ضد 0084 من الاختراع. في جوانب مختلفة من الاختراع» يمكن أن تتضمن اختياريا السلاسل الثقيلة والخفيفة من الأجسام المضادة ضد CXCR4 ترتيب إشارة.
بمجرد الحصول على شدف من DNA مشفرة لقطاعات VL y VH من الاختراع الحالي؛ يمكن إضافيا المعالجة بهذه الشدف من DNA عن طريق تقنيات DNA تخليقية dull على سبيل المثال لتحويل جينات المنطقة المتغيرة إللى جينات سلسلة جسم مضاد كاملة الطول؛ إلى
جينات شدف من (Fab أو إلى جين scFv في هذه المعالجات؛ تتصل تشغيليا شدفة من DNA يشفر VL أو VH بشدفة من DNA آخر يشفر بروتين آخرء مثل منطقة ثابتة لجسم مضاد أو وصلة مرنة. يقصد من المصطلح 'متصل تشغيليا" ("operatively linked" كما مستخدم في هذا السياق؛ أن يعني أن اثنين من الشدف من DNA تنضم بحيث تبقى ترتيبات الحمض الأميني المشفرة بواسطة اثنين من الشدف من DNA في الإطار.
يمكن تحويل DNA المنعزل الذي يشفر منطقة 11 إلى جين سلسلة ثقيلة كاملة الطول عن طريق توصيل بفعالية DNA يشفر VH بجزيء DNA آخر يشفر مناطق ثابتة لسلسلة ثقيلة (CH3 5 «CH2 «CHI) تعتبر ترتيبات جينات المنطقة الثابتة لسلسلة ثقيلة آدمية معروفة في الفن
(انظر على سبيل المثال؛
Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth 10 ,1991 لق Kabat, E.
A., et Edition, U.S.
Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242) وشدف من DNA تشمل هذه المناطق التي يمكن الحصول عليها بواسطة تضخيم PCR قياسي . يمكن أن تكون المنطقة الثابتة لسلسلة ثقيلة منطقة ثابتة IgGl 1202 03ع1 04ع1 ذعكل IgM «IgE أو 180؛ لكن يفضل JST منطقة ثابتة IgGl أو 1802. يمكن أن يكون ترتيب المنطقة
5 الثابتة IgG أي من alleles أو الأنماط الخيفية المختلفة المعروف حدوثها ضمن أفراد مختلفين» مل .Gm(17) 5 «Gm(3) «Gm(2) «Gm(1) تمثل هذه الأنماط الخيفية حدوث استبدال حمض أميني بصورة طبيعية في المناطق الثابتة 1801. من أجل جين سلسلة ثقيلة لشدفة من Fab يتصل تشغيليا DNA الذي يشفر VH بجزيء AT DNA يشفر فقط المنطقة الثابتة للسلسة الثقيلة 0111. قد يتم اشتقاق المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة CHI من أي من جينات السلسلة الثقيلة.
20 يمكن تحويل DNA المنعزل الذي يشفر المنطقة VL جين سلسلة خفيفة كاملة الطول (بالإضافة إلى جين سلسلة خفيفة (Fab بواسطة توصيل تشغيليا DNA الذي يشفر VL بجزيء DNA آخر يشفر المنطقة الثابتة للسلسلة الخفيفة؛ .1©. تعتبر ترتيبات جينات المنطقة الثابتة لسلسلة خفيفة أدمية معروفة في الفن (انظر على سبيل المثال؛ Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth ,1991 لمق Kabat, E.
A., et
Edition, U.S.
Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242) 25 وشدف من Jodi DNA هذه المناطق التي يمكن الحصول عليها بواسطة تضخيم PCR قياسي . يمكن أن تكون المنطقة الثابتة للسلسلة الخفيفة منطقة ثابتة kappa أو .Jambda قد تكون المنطقة
الثابتة kappa أي من alleles المختلفة المعروف حدوثها ضمن أفراد مختلفين» die (107)1؛ (107)2» و(107)3. يمكن اشتقاق المنطقة الثابتة lambda من أي من الثلاثة جينات Jambda لخلق جين scFv يتم توصيل تشغيليا شدف من DNA التي تشفر VL VH بشدفة أخرى تشفر وصلة مرنة؛ على سبيل المثال؛ تشفير ترتيب الحمض الأميني -Sen)3 6174)»؛ (تعريف الترتيب رقم: 80( بحيث يمكن إظهار ترتيبات VH وآ كبروتين سلسلة فردية متجاورة؛ مع مناطق VH 5 VL المنضمة بواسطة الوصلة المرنة (انظر على سبيل المثال؛ Bird et al., Science 242:423-426 (1988); Huston et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990). ;)1988( 85:5879-5883 قد يكون الجسم المضاد لسلسلة فردية أحادي 8S )13 تم استخدام VL 5 VH واحد add ثنائي 0 التكافؤ؛ إذا تم استخدام اثنين من VH و.71؛ أو متعدد (ESE إذا تم استخدام أكثر من اثنين من VL VH يمكن توليد أجسام مضادة ثنائية الخصوصية أو متعددة BLS ترتبط مع CXCR4 ومع جزيء AT في بعض جوانب الاختراع؛ يمكن صنع جسم مضاد التحام أو التصاق مناعي يشمل كل أو قسم من جسم مضاد ضد 6084© من الاختراع متصل بعديد ببتيد آخر. في جوانب أخرى؛ 5 تتصل فقط مجالات السيطرة المتغيرة لجسم مضاد ضد CXCR4 مع عديد الببتيد. في بعض جوانب الاختراع؛ يتم توصيل مجال سيطرة VH من جسم مضاد ضد 06084 بعديد ببتيد أول؛ بينما يتم توصيل مجال سيطرة VL من جسم مضاد ضد 06084 بعديد ببتيد ثان مرتبط بعديد الببتيد الأول بطريقة حيث يمكن أن تتفاعل بينيا مجالات السيطرة VL 5 VH مع بعضها البعض لتشكل موقع ارتباط للمولد مضاد. في جوانب أخرى؛ يفصل مجال السيطرة 1711 عن مجال السيطرة VL 0 بواسطة وصلة بحيث يمكن أن تتفاعل بينيا مجالات السيطرة VL 5 VH مع بعضها البعض. بعد ذلك يتصل جسم مضاد VL مع وصلة VH بعديد الببتيد محل البحث. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن خلق أجسام مضادة الالتحام بحيث يتم توصيل اثنين (أو أكثر) من الأجسام المضادة ذات السلسلة الفردية ببعضها البعض. يعد ذلك مجديا إذا أردنا خلق جسم مضاد ثنائي التكافؤ أو متعدد التكافؤ على سلسلة عديد ببتيد فردية؛ أو إذا كنا نريد خلق جسم مضاد ثنائي الخصوصية. في بعض جوانب الاختراع» يمكن تحضير أجسام مضادة معدلة أخرى باستخدام جسم مضاد ضد 0604 يشفر جزيئات حمض نووي. على سبيل JE
“Kappa bodies” (Ill et al., Protein Eng. 10:949-57 (1997)), “Minibodies” (Martin et al., EMBO J., 13:5303-9 (1994)), “Diabodies” (Holliger et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA or “Janusins”’ (Traunecker etal., EMBO J. 10:3655-3659 ,))1993( 00:6444-6448 and Traunecker et al., Int.
J.
Cancer (Suppl.) 7:51-52 (1992)) )1991( يمكن تحضيرها باستخدام تقنيات بيولوجية جزيئية قياسية تتبع تعاليم المواصفة. يمكن إنتاج أجسام مضادة ثنائية الخصوصية أو شدف ارتباط للمولد مضاد بواسطة تشكيلة من الطرق تتضمن التحام خلايا ورمية هجينة أو توصيل شدف Fab’ انظرء على سبيل المثال؛ Songsivilai & Lachmann, Clin.
Exp.
Immunol. 79:315-321 (1990), Kostelny et al., J. Immunol. 148:1547-1553 (1992). 10 بالإضافة إلى ذلك»؛ يمكن تشكيل أجسام مضادة ثنائية الخصوصية مثل '"ديابوديات" أو "10058"“. في بعض جوانب الاختراع؛ يرتبط الجسم المضاد ثنائي الخصوصية باثنين من الإبيتوبات المختلفة من 0*6084. في بعض الجوانب؛ يتم تحضير الأجسام المضادة المعدلة الموصوفة أعلاه باستخدام واحد أو أكثر من مجالات السيطرة المتغيرة أو مناطق CDR من 5 الأجسام المضادة ضد CXCR4 الواردة هنا. في جانب واحد؛ يشمل الاختراع الحالي استخدام أجسام مضادة متعددة الخصوصية. يعد الجسم المضاد متعدد الخصوصية جسم مضاد يمكن أن يرتبط في نفس الوقت باثنين على الأقل من الأهداف ذات oly مختلف؛ على سبيل المثال؛ اثنين من المولدات المضادة المختلفة؛ اثنين من الإبيتويات المختلفة على نفس المولد المضاد؛ أو ناشبة و/ أو alge مضاد أو إبيتوب. تعتبر الأجسام المضادة متعددة الخصوصية؛ متعددة التكافؤ بنيات تحتوي على أكثر من موقع ارتباط واحد؛ وتكون مواقع الارتباط ذات خصوصية مختلفة. تم إيداع المواد التمثيلية للاختراع الحاتلي في American Type Culture Collection (ATCC) في 9 يونيو 2014. يعتبر ناقل له انضمام ATCC رقم PTA-121353 هو عديد نيكلوتيد يشفر منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة لجسم مضاد ضد 16084 مكتسب السمة الآدمية؛ وناقل له انضمام ATCC رقم PTA-121354 هو عديد نيكلوتيد يشفر منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لجسم مضاد ضد CXCR4 مكتسب السمة الآدمية. تم صنع الإيداعات بموجب أحكام معاهدة Budapest بشأن الاعتراف الدولي بإيداع الكائتات الدقيقة لغرض الإجراءات الخاصة ببراءة الاختراع واللوائح بمقتضى ذلك (معاهدة (Budapest وهذا يضمن الحفاظ على مزرعة حية للوديعة لمدة 30 سنة
من تاريخ الوديعة. تصبح الوديعة متاحة من قبل ATCC بموجب Jag yd معاهدة Budapest ؛ وتكون خاضعة لاتفاقية بين Inc (Pfizer و8100؛ مما يضمن إتاحة دائمة وغير مقيدة لسلالة مزرعة الايداع للجمهور بناء على إصدار براءة الاختراع الأمريكية ذات الصلة أو بناء على عرضها للجمهور من أي طلب براءة اختراع أمريكي أو أجنبي؛ أيا كان الذي يأتي أولاء ويضمن إتاحة للسلالة لما تحدد من قبل المفوض الأمريكي لبراءات الاختراع والعلامات التجارية التي يتم استحقاقها وفقا إلى 122 U.S.C.
Section 35 وقواعد المفوض بمقتضى ذلك (تتضمن CER. 37 Section 1.14 مع إشارة خاصة إلى 638 OG 886). لقد وافق المتنازل له عن الطلب الحالي أنه عند موت أو فقد أو دمار مزرعة المواد المودعة عند حصدها تحت شروط مناسبة؛ يتم استبدال المواد فورا بإخطار مع مواد أخرى من 0 نفس النوع. لا يتم تأويل إتاحة المادة المودعة على أنه بمثابة رخصة لممارسة الاختراع بمخالفة الحقوق الممنوحة بموجب سلطة أية حكومة وفقا لقوانين براءة الاختراع الخاصة بها. يتعلق الاختراع Lad باستخدام هذه الأجسام المضادة ضد 0084؛ على سبيل المثال؛ أجسام مضادة كاملة الطول؛ شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء أو متقارنات عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 وتركيبات دوائية تشمل أجسام مضادة مستقبلة CXCR4 على سبيل (JU أجسام 5 مضادة كاملة الطول أو شدف ارتباط للمولد مضاد منهاء في معالجة الأمراض والشروط المرتبطة بتعديل 06084 Jie زرع النخاع العظمي؛ التحسس الكيميائي؛ السرطان؛ المرض الانبثاثي (على سبيل المثال؛ السرطان)؛ مرض المناعة الذاتية (على سبيل المثال؛ التهاب المفاصل الروماتويدي)؛ مرض التليف (على سبيل (JB الرئوي)؛ عدوى الإيدز» مرض القلب والأوعية الدموية؛ التهاب العنبية؛ الأمراض الالتهابية؛ الاضطرابات الهضمية والعدوى بفيروس نقص المناعة البشرية والطب 0 التجديدي المعتمد على خلية جذعية. السرطان: يظهر مستقبل 076084 بصورة مفرطة بأعداد ضخمة من السرطانات تتضمن ولا تقتصر على الثدي ((2001) 410:5056 Nature لله ¢(Muller, A. et المبيض ¢(Scotton, C. et al.
Br.
J.
Cancer 85:891-897 (2001) البروستاتا ¢(Taichman, R.S. et al.
Cancer Res. 62:1832-1837 (2002) 5 )45,1 ذات LOAN غير الصغيرة ¢(Spano J.P. et al.
Ann.
Oncol. 15:613-617 (2004)) البنكرياس (Koshiba, 1. et al.
Clin.
(Hwang, J.H. et al. J. Clin. Endocrinol. الغدة الدرقية ¢Cancer Res. 6:3530-3535 (2000)) (Wang, N. et al. J. Transl. Med. 3:26-33 سرطان البلعوم ¢Metab. 88:408-416 )2003(( كارسينوما ¢(Scala, 5. et al. Clin. Cancer Res. 11:1835-1841 (2005)) ((2005)؛ ميلانوما سرطان الغدد الليمفاوية ¢(Staller, P. et al. Nature 425:307-311 (2003)) الخلايا الكلوية ورم الخلايا البدائية العصبية ¢(Bertolini, F. et al. Cancer Res. 62:3530-3535 (2002)) 5 (Rempel, الورم الأرومي الديقي ¢(Geminder, H. et al. J. Immunol. 167:4747-4757 (2001)) (Libura, J. الساركومة العضلية المخططة ¢S A. et al. Clin. Cancer Res. 6:102-111 (2000)) (Zeelenberg, LS. et al. سرطان القولون والمستقيم tet al. Blood 100:2597-2606 (2002) (Schrader, A.J. et al. Br. J. Cancer 86:1250- الكلى ¢Cancer Res. 63:3833-3839 (2003)) (Laverdiere, C. et al. Clin. Cancer Res. 11:2561-2567 الساركومة العظمية €1256 (2002)) 0 (Crazzolara, R. et al. Br. J. Haematol. ((2005)؛ سرطان الدم الأرومي الليمفاوي الحاد (Rombouts, E.J.C. et al. Blood 104:550- سرطان الدم النخاعي الحاد €115:545-553 (2001) 557 (2004)) في ضوءٍ ما سبق؛ يمكن استخدام الجسم المضاد ضد (CXCRA الشدف الارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم alias ضد 0760184 من هذا الكشف في معالجة السرطانات؛ تتضمن لكن لا تقتصر على الثدي» البروستاتاء الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة؛ البنكرياس» الغدة الدرقية» سرطان البلعوم» ميلانوما» كارسينوما الخلايا الكلوية؛ سرطان الغدد الليمفاوية؛ ورم الخلايا البدائية العصبية؛ الورم الأرومي الدبقي؛ الساركومة العضلية المخططة؛ سرطان القولون والمستقيم؛ (acute lymphocytic leukemia) الحاد (glial الساركومة العظمية؛ سرطان الدم ¢ ASH سرطان الدم (AML) (acute myeloid leukemia) سرطان الدم التخاعي الحاد (ALL) 0 (11©)؛ ليمفوما الخلية الليمفاوية الصغيرة (chronic lymphocytic leukemia) الليمفاوي المزمن (multiple myeloma) الورم التنخاعي المتعدد »)511( (small lymphocytic lymphoma) «Hodgkin ليمغرما ¢((NHL) (non-Hodgkin's lymphoma) Hodgkin ليمفوما غير (MM)
Waldenstrom's الليمفوما العقيدية؛ ¢((MCL) (mantle cell lymphoma) ليمفوما الخلية القشرية (diffuse large ضخمة منتشرة B وليمفوما خلية B وليمفوما خلية «(WM) macroglobulinemia 5 يمكن استخدام الجسم المضاد بمفرده أو في اتحاد مع علاجات .018©1( B-cell lymphoma)
سرطان (gyal مثل جراحة و/أو إشعاع؛ و/أو مع عوامل مضادة للورم أخرى؛ Jie مضادات الأورام المناقشة والمبينة code] تتضمن عقاقير العلاج الكيميائي وأجسام مضادة أخرى للمولد المضاد ضد الورم؛ مثل تلك التي تريط EGFR «Campath-1 (PSMA ¢Her2 «CD20 وما شابه ذلك. في بعض الجوانب؛ يمكن استخدام الأجسام المضادة ضد CXCR4 من الاختراع الحالي في اتحاد مع أجسام مضادة ضد CD22 أو ضد «CD33 متقارنات عقار-جسم مضاد أو تركيبات تشمل هذه الأجسام المضادة. على سبيل المثال» يمكن أن تتحد الأجسام المضادة ضد CXCR4 من الاختراع الحالي مع inotuzumab ozogamicin أو gemtuzumab ~~ ozogamicin .(Mylotarg®) ze! 10 اتحاد "(Combination therapy) أو إعطاء في اتحاد مع "(in combination with) واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية تتضمن إعطاء في وقت easly متزامن؛ ومتتالي بأي ترتيب. يمكن عمل إعطاء لمكونات المستحضرات المتحدة من الاختراع الحالي في وقت واحد؛ بشكل منفصل أو بشكل متتابع. طبقا للاختراع الحالي تم توفير طريقة لمعالجة السرطانات؛ تشمل إعطاء في وقت واحد؛ 5 متزامن أو متتالي للأجسام المضادة ضد 6084© في الاختراع الحالي و inotuzumab «اهل«مع20ه. على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء الأجسام المضادة ضد 076084 قبل أو بعد أو في وقت واحد مع ozogamicin طدعنهدة. بشكل إضافي» يوفر الاختراع الحالي هنا طريقة لمعالجة السرطانات؛ مثل (AML تشمل الإعطاء في وقت candy المتزامن أو المتتالي لأجسام مضادة ضد 06084 في الاختراع الحالي وع:1471000. على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء أجسام 0 مضادة ضد CXCR4 قبل أو بعد أو في وقت واحد مع -Mylotarg يمكن اقتران الجسم المضاد ضد 0760184؛ أو شدفة منه؛ مع gia نصفي علاجي و/ أو عامل تشخيص؛ مثل توكسين خلوي؛ عقار (على سبيل المثال؛ كبح مناعة) أو توكسين إشعاعي. يشار إلى هذه المتقارنات هنا بمتقارنات aa lie مضاد. يمكن أن تتضمن متقارنات عقا ر- جسم مضاد واحد أو أكثر من توكسينات خلوية. في بعض جوانب الاختراع؛ تشمل المعالجة إعطاء جسم مضاد ضد (CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 076084 في الاختراع الحالي مع
واحد أو أكثر من العوامل النشطة الحيوية المنتقاة من أجسام مضادة؛ عوامل «gad هرمونات؛ cytokines مضادات هرمونات» interferons ¢interleukins ¢xanthines وعقاقير سامة للخلية. في جوانب معينة من الاختراع؛ يعتبر العامل النشط الحيوي جسم مضاد؛ ويوجه ضد مولد مضاد سطح خلية الظاهر على أورام خبيثة خلية 5.
في بعض جوانب الاختراع؛ يتم انتقاء الجسم المضاد الموجه ضد مولدات مضادة سطح خلية الظاهرة على أورام خبيثة خلية B من مجموعة تتكون من أجسام مضادة ضد Lia (CD19 CD20 وضد 0033. تتضمن هذه الأجسام المضادة جسم مضاد ضد 0020 rituximab .(Rituxan™)
في بعض جوانب الاختراع؛ تعتبر العوامل النشطة الحيوية cytokines أو عوامل نمو 0 وتتضمن؛ لكن لا تقتصر GM-CSF «CSF (TNF «interleukin 2 (IL-2) ¢ Ae و06-0517. في جواتب معينة من الاختراع؛ تعتبر العوامل النشطة الحيوية هرمونات وتتضمن cestrogens .corticosteroids g ¢progestins ¢androgens في بعض جوانب الاختراع؛ يعتبر العقار عقار منتقى من «daunorubicin «doxorubicin متمتطتصمل» ccarubicin ~~ «epirubicin ~~ ¢mitoxantrone ¢zorubicin ¢aclarubicin «nogalamycin «melphalan <lenalidomide <bortesomib <bevacizumab <bendamustine 5 cancitabine «trifluridine ¢gemcitabine «cytarabine ¢valrubicin ¢pitarubicin ¢<menogaril ccapecitabine «broxuridine ¢pentostatin ¢doxifluridine ¢azacitidine ¢enocitabine stegafur «¢puromycin ¢gougerotin «fludarabine «floxuridine «¢decitabine «¢cladribine «dacarbazine «cyclophosphamide «<carboplatin «cisplatin <¢adriamycin «<tiazofurin «prednisone «mechlorethamine <bleomycin ¢<mitoxantrone «vincristine «vinblastine 0 taxol «etoposide «flurouracils ¢procarbazine methotrexate نظائر .mitomycin s «taxol في بعض جوانب الاختراع؛ يتم إعطاء الجرعة الفعالة علاجيا من الجسم المضاد ضد «CXCR4 شدفة منه؛ أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 6084© من الاختراع الحالي معا مع واحد أو أكثر من تركيبات من مثبطات tyrosine kinase تتضمن مثبطات Tyrosine kinase 5 أجزاء نصفية كل من بروتين وغير بروتين. قد يكون مثبط ctyrosine kinase على سبيل المثالء جسم مضادء؛ مركب ترابطي مستقبل؛ أو متبط جزيء صغير. تتضمن أمثلة مثبطات tyrosine
kinase المناسبة للاستخدام في طرق الاختراع الحالي؛ لكن لا تقتصر على» «gefitinib طتمتاتصسى ¢dasatinib <imatinib ¢sorafenib ¢<vatalanib ¢semaxinib ¢canertinib ¢lapatinib ¢erlotinib ¢vandetanib «leflunomide مشتقات منهاء نظائر منهاء وتركيبات منها. مثبطات tyrosine kinase إضافية مناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي هي كما تم وصفهاء على سبيل المثال؛ في براءة الاختراع الأمريكية أرقام 5618829؛ 5639757؛ 5728868؛ 5804396؛ 6100254؛ 4 6245759؛ 6306874؛ 6313138؛ 6316444 ¢6329380 6344459؛ 2؛ 64795[12؛ 6498165؛ 6544988؛ 6562818؛ 6586423؛ 6586424؛
6740665« 6794393« 6875767 6927293؛ و6958340. في بعض الجوانب؛ يتم إعطاء جرعة فعالة علاجيا من الجسم المضاد ضد (CXCR4 0 شدفة منه؛ أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 076084 من الاختراع الحالي معا مع واحد أو أكثر من تركيبات العقاقير كجزءٍ من نظام المعالجة» حيث يتم انتقاء تركيبة من عوامل سامة للخلايا مسن: «prednisone «vincristine ¢«doxorubicin «cyclophosphamide) CHOPP ¢(prednisone 5 «vincristine «doxorubicin «cyclophosphamide) CHOP ¢(procarbazine g «cyclophosphamide) CAP-BOP ¢(prednisone s ¢vincristine «cyclophosphamide) COP (prednisone «vincristine «bleomycin «procarbazine «doxorubicin 5 ؛ m-BACOD vincristine «cyclophosphamide «doxorubicin «bleomycin ‘ methotrexate) «methotrexate «prednisone) ProMACE-MOPP ¢(leucovorin g «dexamethasone «vincristine ¢mechloethamine <leucovorin <etoposide ¢«cyclophosphamide ¢doxorubicin (procarbazine «prednisone ؛ «methotrexate «prednisone) ProMACE-CytaBOM «bleomycin «cytarabine «leucovorin «etoposide «cyclophosphamide «doxorubicin 0 «cyclophosphamide ~~ ¢doxorubicin ٠) methotrexate) MACOP-B ¢ (vincristine «mechloethamine) MOPP ¢(leucovorin g <bleomycin ¢prednisone «vincristine «doxorubicin ~~ [adriamycin) ABVD ¢(procarbazine sy «¢prednisone «¢vincristine vincristine «mechloethamine) MOPP ¢(dacarbazine «vinblastine «bleomycin (procarbazine prednisone 25 بالتيادل مع «bleomycin «doxorubicin fadriamycin) ABV (procarbazine 3 «prednisone «vincristine ¢mechloethamine) MOPP ¢(vinblastine
بالتبادل مع ¢(dacarbazine 5 «vinblastine «bleomycin «doxorubicin [adriamycin) ABVD (prednisone ¢procarbazine «vinblastine «chlorambucil) ChIVPP ؛ IMVP-16 cifosfamide ~~ ¢methyl-gag) MIME ¢(etoposide s «methotrexate «ifosfamide) «dexamethasone) DHAP ¢ (etoposide «methotrexate جرعة مرتفعة من ccytaribine «methylpredisolone <etoposide) ESHAP ¢(cisplating 5 جرعة مرتفعة من «cytarabine «prednisone «¢procarbazine «etoposide «cyclophosphamide) CEPP(B) ¢ (cisplatin 5 CVP-1 ¢(prednisone 3 <cytarabine ¢mitoxantrone ¢lomustine) CAMP ¢(bleomycin «ctoposide) ESHOP «(prednisone 4 «vincristine «cyclophosphamide) cmethylpredisolone جرعحة 4—24i من EPOCH ¢ (cisplatin s vincristine «cytarabine doxorubicin g vincristine etoposide) 0 5241 96 ساعة بجرعات daly من cyclophosphamide prednisone عن طريق الفم) «(etoposide y «cyclophosphamide ¢ifosfamide) ICE (bleomycin 5 «prednisone «procarbazine «etoposide «cyclophosphamide) CEPP(B) ‘ (bleomycin 5 <prednisone «vincristine ¢doxorubicin «cyclophosphamide) CHOP-B ‘ P/DOCE jg » (bleomycin ¢procarbazine ¢etoposide «cyclophosphamide) CEPP-B epirubicin) 5 أو .(prednisone 5 «cyclophosphamide «vincristine «doxorubicin في بعض جوانب الاختراع؛ يمكن إعطاء العقار في وقت واحد أو بالتتابع أو بالتزامن مع الجسم المضاد ضد (CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 كما هو موصوف هنا. على سبيل (JU يمكن إعطاء الجسم المضاد ضد «CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 قبل إعطاء واحد أو 0 أكثر من تركيبات عوامل سامة للخلايا كجزء من نظام المعالجة. في بعض جوانب الاختراع؛ يتم إعطاء الجرعة الفعالة علاجيا من الجسم المضاد ضد «CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 06084 بعد إعطاء واحد أو أكثر من تركيبات عوامل سامة للخلايا كجزءِ من نظام المعالجة. في بعض جوانب الاختراع؛ يتم إعطاء الجسم المضاد ضد 07604؛ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 06084 معا مع واحد أو أكثر من تركيبات عوامل سامة للخلايا كجزءِ من نظام المعالجة.
يمكن أيضا إعطاء الجسم المضاد ضد (CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 06014 من الاختراع الحالي بالتزامن مع معالجات غير lee Jie الجراحة؛ علاج إشعاعي؛ علاج كيميائي؛ العلاج المناعي ونظام غذائي/ نظم تمارين. يمكن إعطاء العلاج الآخر قبل؛ بالتزامن مع؛ أو بعد المعالجة بالجسم المضاد ضد (CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-<جسم مضاد ضد 6084© من الاختراع الحالي. قد يكون هناك أيضا تأخير لعدة ساعات؛ أيام وفي بعض الأمثلة أسابيع بين إعطاء المعالجات المختلفة؛ مثل إعطاء الجسم المضاد ضد (CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 06084 من الاختراع الحالي قبل أو بعد المعالجة الأخرى. الاستخدام العلاجي لأجل مع”عئّْ:
وفقا لجوانب مختلفة من الاختراع؛» يمكن استخدام أجسام مضادة ضد (CXCR4 شدف ارتباط للمولد المضاد منهاء أو عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 للعلاج؛ أو إنتاج أدوية للعلاج؛ تشكيلة من الاضطرابات تتضمن سرطانات مختلفة» اضطرابات التهابية؛ اضطرابات حساسية؛ عدوى (عدوى فيروس نقص المناعة (HIV) إلخ)» اضطرابات المناعة الذاتية Ae) سبيل المثال» التهاب المفاصل الروماتويدي)؛ اضطرابات التليف lo) سبيل المثال» «(geil واضطرابات القلب
5 والأوعية الدموية. تتضمن اضطرابات السرطان سرطانات ورم صلب (على سبيل المثال؛ سرطانات المعدة» الرأس والرقبة» الرئة؛ «anal والبنكرياس) وسرطانات دموية (على سبيل المثال» أعراض خلل التنسج oe lal اضطرابات الانقسام التخاعي؛ وسرطان الدم الحاد). تتضمن أمثلة اضطرابات تتعلق بتكون الدم مشتق نسل غير 8 مثل سرطان الدم celal) الحاد (AML) سرطان الدم التخاعي المزمن «(CML) (Chronic Myeloid Leukemia) سرطان الدم الليمفاوي
0 الحاد (ALL) خلية غير 8 اضطرابات خلل التنسج النخاعي» اضطرابات الانقسام النخاعي»؛ فرط الكريات الحمرء كثرة الصفيحات؛ أو تكاثرات ليمفاوية مناعية غير نمطية غير 3. تتضمن أمثلة اضطراب مشتق نسل خلية B- أو خلية B سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) سرطان دم نسل ليمفاوي B ورم نخاعي متعدد» سرطان الدم الأرومي الليمفاوي الحاد (ALL) سرطان الدم ليمفاوي مصاحب خلية 3 سرطان دم أرومي ليمفاوي B مصدر أولي» سرطان دم خلية مشعرة أو
5 اضطرابات خلية بلازماء على سبيل المثال؛ الداء النتشواني أو (Waldenstrom's .macroglobulinemia)
اضطرابات دموية: تشمل الاضطرابات الدموية أمراض الدم وكل مكوناته بالإضافة إلى أمراض الأعضاء والأنسجة المشاركة في تولد أو انحلال كل مكونات الدم. في بعض جوانب الاختراع؛ يتضمن الاضطراب الدموي لكن لا يقتصر على سرطان الدم الليمفاوي الحاد ¢(ALL) سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) ليمفوما الخلية الليمفاوية الصغيرة ¢(SLL) الورم النخاعي المتعدد (MM) (multiple myeloma) سرطان الغدد الليمفاوية غير «(NHL) (non-Hodgkin's lymphoma) Hodgkin سرطان الغدد الليمفاوية (61اع1100» سرطان الغدد الليمفاوية خلية قشرية (MCL) سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي؛ | Waldenstrom's (WM) macroglobulinemia سرطان الغدد الليمفاوية خلية B وسرطان الغدد الليمفاوية خلية B 0 ضخمة منتشرة (diffuse large B-cell lymphoma) (01801. يمكن أن تتضمن NHL سرطان الغدد الليمفاوية غير Hodgkin بطيء (iNHL) (indolent Non-Hodgkin's Lymphoma) sill أو سرطان الغدد الليمفاوية غير Hodgkin سريع (aggressive Non-Hodgkin's sill .(aNHL) Lymphoma) في جوانب معينة؛ تنتكس الكائنات أو تقاوم المعالجة الأخرى. في جوانب معينة؛ تنتكس الكائنات أو تقاوم على الأقل اثنين أو أكثر من المعالجات الأخرى. في بعض 5 جوانب الاختراع؛ تنتكس الكائنات أو تقاوم على الأقل ثلاث أو أكثر من المعالجات الأخرى. في بعض جوانب الاختراع؛ تنتكس الكائنات أو تقاوم على الأقل خمس أو أكثر من المعالجات J لأخرى . يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد «CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 يشتمل على أجسام مضادة ضد CXCR 0 كتركيبة علاجية أولية لمعالجة الاضطرابات الدموية. يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 074084 متعددة النسخ أو ضد CXCR4 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد 06084 أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتويات 076084 مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد 06084 أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 وضد 06084 أحادية 5 النسخ. سرطان الدم الليمفاوي المزمن:
تظهر خلايا CLL مستويات مرتفعة من .CXCR4 (Burger JA, Burger M, Kipps TJ.
Chronic lymphocytic leukemia B cells express functional CXCR4 chemokine receptors that mediate spontaneous migration beneath bone marrow stromal cells.
Blood.94:3658-3667 (1999)). يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد (CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 0-6084 يشتمل على جسم مضاد ضد 0160 كتركيبة Ladle أولية لمعالجة سرطان الدم الليمفاوي المزمن خلية (CLL) B يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد 06084 أحادية النسخ أو خليط من الأجسام المضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد 076084 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن 0 أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد CXCR4 أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتوبات 076084 مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار- جسم مضاد ضد 0084 أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 وضد CXCR4 أحادية النسخ. أورام ليمفاوية خلية 3[ أخرى: تبين إظهار CXCR4 في خلية B (Burger et. al., Chronic lymphocytic leukemia B cells express functional CXCR4 chemokine receptors that mediate spontaneous migration beneath bone marrow stromal cells.
Blood. 94:3658-3667 (1999)). وخلية T (Trentin L, Agostini C, Facco M, et al.
The chemokine receptor CXCR4 is expressed on 20 malignant B cells and mediates chemotaxis.
J Clin Invest. 104:115-121 (1999)) سرطان الغدد الليمفاوية غير (NHL) Hodgkin خلايا B خبيثتة من مرضى يعانون +3( B-NHL تظهر مستقبلات 004 وظيفية. يعتقد أن يكون النمط المتميز من إظهار مستقيل chemokine مشتركا في استقرار ونزوح خلية سرطان الغدد الليمفاوية وقد يسمح بالتمييز بين مجموعات فرعية 5 مختلفة من NHL (Jones D, Benjamin RJ, Shahsafaei A, Dorfman DM.
The chemokine receptor CXCR4 is expressed in a subset of B-cell lymphomas and is a marker of B-cell chronic lymphocytic leukemia.
Blood. 95:627-632 (2000)). في نموذج حيوان» تعرضت الفئران لخلايا ورم هجين خلية T تم معالجتها هندسيا للحفاظ على CXCR4 0 داخل السيتوبلازم. في نموذج فأر آخر من NHL عالي الدرجة آدمي؛ تحييد CXCR4
بواسطة أجسام مضادة أحادية النسخ تثبط استقرار NHL WIA المنتشرة وتحسن بقاءها على قيد الحياة. (Bertolini F, Dell’Agnola C, Mancuso P, et al.
CXCR4 neutralization, a novel therapeutic approach for non-Hodgkin’s lymphoma.
Cancer Res. 62:3106-3112 (2002)) بالتالي يُقترح تحييد CXCR4 كمنهج علاجي حديث في NHL يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم alias ضد «CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 يشتمل على أجسام مضادة ضد 06084 كتركيبة علاجية أولية لمعالجة سرطان الغدد الليمفاوية خلية B المزمن خلية -3. يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد CXCR4 متعددة النسخ أو ضد 06084 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك» يمكن أن تحتوي 0 تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد 076084 أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتوبات 07084 مختلفة غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 وضد CXCR4 أحادية النسخ. CXCR4 في الورم النخاعي المتعدد: يكون الورم التخاعي المتعدد (MM) بواسطة أورام مستعصية ضخمة من خلايا بلازما. 5 يظهر 0084 مستقبل Chemokine من قبل أغلبية مرضى خلايا MM إنه يعزز من استقرار وهجرة خلية الورم النخاعي إلى حيز نخاع العظم (BM) يدعم بقاء LIA الورم على قيد الحياة ويحمي خلايا الورم النتخاعي من موت الخلايا المبرمج يحثه علاج كيميائي. وفقا لذلك؛ الجسم المضاد ضد «CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 يشتمل على جسم مضاد ضد CXCR من الاختراع الحالي يثبط نشاط CXCR4 (على سبيل المثال؛ الأجسام المضادة المعارضة) يمكن استخدامه في معالجة الاضطرابات الدموية؛ Jie الورم النخاعي المتعدد. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد 076084 أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتوبات CXCR4 مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد 076084 أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد 074084 وضد CXCR4 أحادية النسخ. CXCR4 5 في سرطانات الدم الحادة:
لأن CXCR4 يلعب دورا محوريا للاحتفاظ بسلائف مكونة للدم في النخاع؛ فحصت مجموعات عديدة الدور الذي يلعبه CXCR4 فى سرطانات دم خلية السلف. سرطان الدم ١ لأرومى الليمفاوي الحاد خلية (ALL) 13- مصدر أولي يظهر مستقبلات CXCR4 وظيفية (Bradstock KF, Makrynikola V, Bianchi A, Shen W, Hewson J, Gottlieb DJ.
Effects of the chemokine stromal cell-derived factor-1 on the migration and localization of 5 precursor-B acute lymphoblastic leukemia cells within bone marrow stromal layers. Leukemia. 14:882-888 (2000)) التى تشارك فى استقرار خلايا سرطان الدم في النخاع في فئران ناقصة de lial متحد مع مرض سكري حاد غير بدينة (nonobese diabetic severe combined immunodeficient) 0 («100/50. (Shen W, Bendall LJ, Gottlieb DJ, Bradstock KF.
The chemokine receptor CXCR4 enhances integrin- mediated in vitro adhesion and facilitates engraftment of leukemic precursor-B cells in the bone marrow.
Exp Hematol. 29:1439-1447 (2001)). في نموذج حيواني ممتاز» Sipkins وآخرون (Sipkins DA, Wei X, Wu JW, et al.
In vivo imaging of specialized bone marrow | 5 endothelial microdomains for tumour engraftment.
Nature. 435: 969-973 (2005)) يوفر دليل مباشر أن 06084 وظيفي ضروري لاستقرار خلايا BALL بيئة مجهرية النخاع. يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد (CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 0-6084 يشتمل على جسم مضاد ضد 0160 كتركيبة Ladle 0 أولية لمعالجة سرطان الدم الأرومي الليمفاوي الحاد (ALL) يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد 0760184 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من J لأجسام المضادة ضد CXCR4 أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتويات 07604 مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار جسم مضاد ضد CXCR4 أو خليط من متقارنات عقار pT 5 مضاد ضد CXCR4 وضد CXCR4 أحادية النسخ. CXCR4 في سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) بالرغم من الحساسية العامة للعلاج الكيميائي» تظل نسبة البقاء دون مرض لفترة طويلة في AML منخفضة لأن أغلبية المرضى ينتكسون من الحد الأدنى من المرض المتبقي (minimal residual disease) (0180. يبدو CXCR4 أنه المنظم المركزي لإشارات البقاء على قيد الحياة
المسؤول عن مقاومة العقار ضد السرطان. يؤيد هذا المفهوم بواسطة اكتشاف أن إظهار عالي المستوى من CXCR4 من قبل WIA سرطان الدم يعتبر مؤشر إنذاري سلبي في AML Spoo AC, Wierda WG, Burger JA.
The CXCR4 score: a new prognostic marker in acute myelogenous leukemia [abstract]. Blood. 104:304a (2004). يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد «CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 0084 يشتمل على أجسام مضادة ضد CXCR كتركيبة علاجية أولية لمعالجة سرطان الدم النقوي الحاد (AML) يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد 076084 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك» يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من 0 الأجسام المضادة ضد CXCR4 أحادية النسخ الموجهة إلى CXCR4 login) مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 وضد CXCR4 أحادية النسخ. CXCR4 في السرطانات غير الدموية: أحد الأدوار الأكثر إثارة للاهتمام وريما مهمة هو أن chemokines ومستقبلات chemokine 5 مسؤولة عن تنظيم انبثاشات الأورام الصلبة. CXCR4 هو أحد أفضل مستقبلات chemokine التي تم دراستها على الإطلاق؛ التي ترتبط اختياريا بعامل 1 مشتق- خلية سدوية Lead «ag yall ((SDF-1) CXC chemokine (stromal cell-derived factor 1) بأنه CXCL12 (Fredriksson et. al., Mol Pharmacol. 63:1256-72 (2003)). لتحديد التاريخ؛ تبين إظهار 07601884 بصورة مفرطة في أكثر من 20 ورم خبيث آدمي؛ يتضمن 0 سرطان الثدي؛ سرطان البروستاتاء سرطان الكلى؛ سرطان القولون؛ سرطان الغدة الدرقية وسرطان البنكرياس (Miiller et al., Nature 410: 50-6 (2001); Akashi et al.
Cancer Sci. 99(3):539-542 Maréchal et al.
Br J Cancer, 100, 1444-51 ( 2009); Wang et al., Clin Exp ;)2008( Metastasis, 26, 1049-54.(2009); He X et al., Pathol Res Pract, 206, 712-5. (2010)). يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد «CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 06084 يشتمل على جسم مضاد ضد CXCR كتركيبة علاجية أولية لمعالجة السرطانات غير المتعلقة بتكوين الدم. يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد CXCR4 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك؛
يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد CXCR4 أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتوبات 04084 مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد 0084 أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 وضد CXCR4 أحادية النسخ. CXCR4 5 في سرطان الثدي: يرتبط إظهار عالي المستوى من 076084 على خلايا الورم ببقاء على قيد الحياة إجمالي ضعيف نسبيا في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي. (Li YM, Pan Y, Wei Y, et al.
Up-regulation of CXCR4 is essential for HER2-mediated tumor metastasis.
Cancer Cell. 6:459-469 (2004)). 10 يرتبط أيضا إظهار عالي المستوى من (HER2/neu الذي تم ملاحظته في حوالي 730 من كل سرطانات الثدي؛ بإنذار ضعيف نسبيا. فسر Li وآخرون مؤخرا أن HER2/neu يحث إظهار ووظيفة CXCR4 بواسطة تثبيط انحلال .CXCR4 (Li YM, Pan Y, Wei Y, et al.
Up-regulation of CXCR4 is essential for HER2-mediated tumor metastasis.
Cancer Cell. 6:459-469 (2004)). 15 بالتالي؛ يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد «CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 يشتمل على أجسام مضادة ضد CXCR كتركيبة علاجية أولية لمعالجة سرطان الثدي. يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد CXCR4 متعددة النسخ أو ضد CXCR4 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك» يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد 076084 أحادية النسخ 0 الموجهة إلى إبيتوبات 076084 مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن pun lie مضاد ضد CXCR4 أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد 076084 وضد CXCR4 أحادية النسخ. CXCR4 في سرطان الرثة: يعتبر سرطان الرثئة صغير الخلية (SCLC) (Small-cell lung cancer) ورم سريع النمو؛ يتفاقم الورم بشكل سريع مع نزوع مرتفع إلى التدخل في النخاع. حتى مع علاج كيميائي اتحاد والمعالجة الإشعاعية؛ يكون البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات حوالي 5 فقط بسبب التطور السريع لمقاومة العقار ٠ في خلايا (SCLC يحث نشاط CXCR4 على هجرة واستجابات غزوية والالتصاق بالخلايا السدوية في النخاع في أسلوب تابع- integrin و06084. قد يوجه CXCR4
Jas انبثاث مميز الملاحظ في المرضى الذين يعانون من LSCLC لذلك؛ يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد «CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 0084 يشتمل على جسم مضاد ضد CXCR كتركيبة علاجية أولية لمعالجة سرطان الرئة. يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد CXCRE 5 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد 076084 أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتوبات CXCR4 مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد 076084 أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد 074084 وضد CXCR4 أحادية النسخ. 04+ في كارسينوما LAY الكلوية HRCC) 10 مؤخراء تم توضيح دور 060184 بدقة في .mRCC فسرت النتائج أن إظهار CXCR4 المرتفع يرتبط بقوة بالبقاء على قيد الحياة الضعيف للمرضى الذين يعانون من MRCC (Wang et al., Clin Exp Metastasis, 26, 1049-54(2009); Zhao et al., Mol Biol Rep, 38, .)2011( 1039-45 علاوة على ذلك؛ النتائج في نموذج الفئران» حيث القدرة الانبثاثية من CXCR4 تظهر خلايا RCC 5 التي ترتبط بقوة مع مستوى بروتين 7604© على خلايا السرطان وإظهار 501-10 في الأعضاء المستهدفة. (Motzer et.
Al.
The New England Journal of Medicine, vol. 335, no. 12, pp. 865-875 ))1996( وفقا لذلك؛ قد يكون CXCR4 هدفا Ladle مثيرا للاهتمام في علاج متعدد الوسائل لسرطان الخلايا 0 الكلوية الواضحة. يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد 06084؛ شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 0760184 يشتمل على جسم مضاد ضد CXCR كتركيبة علاجية أولية لمعالجة سرطان الخلايا الكلوية (RCC) يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد 0760184 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك» يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد 0084 أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتوبات 076084 مختلفة؛ غير
حاجبة أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 وضد CXCR4 أحادية النسخ. 0084 في مؤشرات غير متعلقة بعلم الأورام: تظهر مستقبلات Chemokine عند LIA معينة مختلفة وعند وقت معين. حيث ترتبط بصورة كبيرة بالتحكم في استجابات التهابية ومناعية خلال آلية بواسطتها تتراكم خلاياهم المستجيبة في موقع Cus يتم إنتاج chemokine على سبيل المثال» تم توضيح أن SDF-1 يثبط على وجه التحديد عدوى نقص المناعة (X4) HIV الموجهة لخلية 7 في المعمل (Bleul et al.
Nature, 382:829-833 (1996), Oberlin et al.
Nature, 833-6835 (1996)). يعتبر ذلك أن SDF-1 يرتبط مع CXCR4 قبل HIV بالتالي يتم إزالة الهيكل Abd لإصابة خلية 0 من HIV الذي ينتج عنه تثبيط عدوى 1117. مع ذلك؛ تم توضيح أن مثبط عدوى HIV يكون معارض .(Nat.
Med., 4, 72 (1998)) CXCR4 وفقا لذلك»؛ يتوقع الاختراع الحالي استخدام جسم مضاد ضد «CXCR4 شدفة ارتباط للمولد المضاد منهاء أو متقارن عقار-جسم مضاد ضد 0084 يشتمل على جسم مضاد ضد CXCR كتركيبة علاجية لمعالجة الأمراض الالتهابية والمناعية؛ الأمراض الحساسية؛ العدوى (عدوى HIV 5 إلخ)؛ الأمراض المرتبطة بعدوى HIV (عرض نقص المناعة المكتسب؛ إلخ)؛ يمكن أن تحتوي هذه التركيبة على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد 076084 أحادية النسخ. بالإضافة إلى ذلك» يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية من الاختراع الحالي على خليط من الأجسام المضادة ضد 0084 أحادية النسخ الموجهة إلى إبيتوبات 076084 مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارن عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 أو خليط من متقارنات عقار-جسم 0 مضاد ضد CXCR4 وضد CXCR4 أحادية النسخ. عرض WHIM يعد عرض WHIM اضطراب نقص مناعة خلقي نادر يتميز بمظاهر سريرية أساسية: بثور » chypogammaglobulinemia عدوى بكتيرية متكررة myelokathexis g [McDermott, DH et al.
Blood 118 (18): 4957-4962 (2011); Mcermott DH et al.
J.
Cell. Mol.
Med. 15(10): 2071-2081 (2011)]. 25 يمكن أن يتميز Myelokathexis إضافيا كاضطراب دموي استثنائي تفشل فيه العدلات الناضجة في مغادرة النخاع العظمي ويكون هناك قصور في وفرة خلايا 13 و7 أو وظيفتهم
(Zueler WW et al.
N.
Engl.
J.
Med. 270: 699-704 (1964)). وصف Hernandez PA Yl وآخرون أن الطفرات الموجودة في CXCR4 ترتبط مع عرض (WHIM حيث أن CXCR4R334X يعد أكثر المتغيرات شيوعا وأفضلهم دراسة (Hernandez PA et al.
Nature Genetics 34: 70-74 (2003)). يعرض (CXCRARIMX كطفرة كسب وظيفة؛ قدرة معززة على ارسال الإشارات للمركب الترابطي داخلي Land) 0601,12. بناء على ذلك؛ يمكن استخدام القدرة على ارسال الإشارات لتخفيف حدة CXCR4R334X الزائدة لعلاج عرض “WHIM في بعض جوانب الاختراع؛ يتوقع الاختراع الحالي استخدام متقارن عقار-جسم مضاد يشمل أجسام مضادة ضد 0084 كتركيبة علاجية أولية لعلاج عرض (WHIM حيث أن التركيبة المذكورة 0 يمكن أن تحتوي على أجسام مضادة ضد 076084 متعددة النسخ أو ضد 06084 أحادية النسخ. علاوة على ذلك؛ يمكن أن تحتوي تركيبة علاجية للاختراع الحالي على خليط من أجسام مضادة ضد CXCR4 أحادية النسخ موجهة إلى إبيتويات CXCR4 مختلفة؛ غير حاجبة أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 أو خليط من متقارنات عقار-جسم مضاد ضد CXCR4 وضد 06084 أحادي النسخ. بشكل إضافي؛ في بعض الجوانب؛ يمكن إعطاء التركيبة 5 العلاجية المكشوف عنها بواسطة الاختراع الحالي بمفردها أو في اتحاد مع بعض المعالجات الحالية لعرض G-CSF fie (WHIM (filgrastim (Neupogen; Amgen Inc.)), immunoglobulin داخل الوريد؛ 5 AMD3100 معارض CXCR4 جزيء صغير (plerixafor, trade name Mozobil (Genyzme Corporation)) تُعرض الأمثلة التالية لأغراض توضيحية cai ولا يقصد بها حصر مجال الاختراع الحالي بأي شكل. في الواقع؛ سوف تصبح تعديلات متنوعة للاختراع بالإضافة إلى تلك المعروضة والموصوفة هنا واضحة لهؤلاء المهرة في الفن من الوصف المذكور سابقا والداخلة في مجال عناصر الحماية اللاحقة. مثال 1 تحديد انجذابية ارتباط جسم مضاد لأجسام مضادة فأرية ضد CXCR4 خميرية يتم تقييم ارتباط أجسام مضادة ضد 004 فأرية خميرية 12811» 636 و3010 (الظاهرة كنوع فرعي 01801) على Ramos Wa ليمفوما غير (Non-Hodgkin’s Lymphoma(NH)) Hodgkin
لآدمي التي تظهر 06084 بواسطة مقياس تدفق خلوي. تُحَضّن 100000 خلية مع أجسام مضادة ضد 6084© مخففة تسلسليا في مثبت أس هيدروجيني ارتباط 100 ميكرولتر +PBS) (PSA 5 متبوعا بتحضين مع جسم مضاد ثانوي Foo ضد آدمي ماعز مقترن مع 8 من شركة Jackson Immunoresearch Laboratories تشتق النسبة المئوية بمعايرة
قيم MFI من كل تخفيف للقيمة القصوى. يحسب 5050 بواسطة برنامج PRISM
6 جدول ons] 009] 0 728 )رتليلم/ماجوركيم( 5650
مثال 2
ارتباط Fab 3610 مكتسب السمة الأدمية مع خلايا HPB-ALL التي تظهر CXCR4 يتم تقييم ارتباط Fab 3010 مكتسب السمة الآدمية على خلايا HPB-ALL التي تظهر CXCR4 0 بواسطة مقياس تدفق خلوي. تُحَضَن 150000 خلية مع Fabs 13010 مختلفين عند سواء 2.5 أو 5 ميكروجرام/ ملليلتر في مثبت أس هيدروجيني ارتباط 100 ميكرولتر «(BSA 70.5 +PBS) متبوعا بتحضين مع جسم مضاد ثانوي ald مع Fab ضد آدمي ماعز مقترن مع APC من أنظمة 1 Dy جدول 7
MFI اسم النسخة متوسط شدة الاستشعاع 0.25 | ميكروجرام/ 5 سلسلة ثقيلة سلسلة خفيفة ملليلتر ميك روجرام/ملليلتر 2177 6198 m3G10 VL m3G10 VH 2464 h3G10 VL h3G10 VH 4058 130101 h3G10.A57 VH 1216 4326 h3G10.2.72 VL h3G10.A57 VH 1384 4998 h3G10.2.25 VL h3G10.A57 VH 1251 4521 h3G10.A11 VL h3G10.A57 VH 3613 7402| h3G10.A58A VL h3G10.A57 VH 2921 6830 h3G10.B12 VL h3G10.A57 VH 4124 h3G10.2.72 VL h3G10.1.7 VH 2806 h3G10.2.72 VL h3G10.1.60 VH 2793 h3G10.2.72 VL h3G10.2.5 VH 2673 7024 h3G10.2.72 VL h3G10.1.91 VH 2919 6239 h3G10.2.72 VL h3G10.2.37 VH 2779 h3G10.2.72 VL h3G10.2.45 VH 1737 4611 h3G10.2.72 VL h3G10.2.54 VH 1763 4724 h3G10.2.72 VL h3G10.2.42 VH 4138 h3G10.2.72 VL h3G10.1.33 VH 2685 h3G10.2.72 VL h3G10.3.25 VH 4513 8908 h3G10.2.72 VL h3G10.B44 VH 3792 8306 h3G10.A11 VL h3G10.B44 VH 5123 9414 | h3G10.A58A VL h3G10.B44 VH 2094 8127 h3G10.B12 VL h3G10.B44 VH 3 مثال CXCR4 Ab Fabs ارتباط جسم مضاد ا © © ارتباط خلية وقياس انجذابية بواسطة مقياس تدفق خلوي على CXCR4 التي تظهر WAN إلى CXCR4 Fabs يقاس ارتباط في HPB-ALL خلايا (سرطان دم خلية 7 آدمية) 103-8171. يعاد تعليق 150000 من خلايا 96 على أطباق بها (BSA 70.5 + PBS x1) FACS ميكرولتر من مثبت أس هيدروجيني 100 5 addy إلى كل عين للتركيز النهائي 0.25 ميكروجرام/ ملليلتر CXCR4 Fabs عين. يضاف ضد عند درجة 4 لمدة 30 دقيقة. بعد إزالة الأجسام المضادة الأولية تغسل الخلايا مرتين بمثبت أس وبعد ذلك يضاف لكل FACS ذلك يعاد تعليقها في مثبت أس هيدروجيني aang FACS هيدروجيني الثاني Ab عين 2 ميكرولتر (3 ميكروجرام) من (Alexa Fluor 647-conjugated goat anti-human IgG, F(ab’)2 specific, Jackson 0
ImmunoResearch Laboratories, West Grove PA). تُحَضَن الأطباق عند درجة 4 لمدة 30 دقيقة أخرى. تُكتسب إشارات الاستشعاع بواسطة جهاز تحليل خلايا MFI (BD Biosciences, San Jose CA) LSRIT موضحة في الجدول (متوسط شدة الاستشعاع (Mean Fluorescence Intensity لكل عينة. تُحدد انجذابية الارتباط لكل Fab باستخدام جسيمات ليبيد غنية مع CXCR4 آدمي Integral Molecular, Philadelphia PA) ,11217101). يمكن أن يغلف WGA المعالج مع Biotin (Sigma Aldrich, St.
Louis MO)) على ;486 SA لتسهيل التقاط جسيمات ليبيد محتوية على بروتينات .CXCR4 يُحقن تسلسل تخفيف dale) تخفيف 3 مرات له 5 أعضاء مع قمة تركيز 10 أو 30 نانومتر) fab من تركيز منخفض إلى مرتفع (مع زمن ترابط dine 3 دقائق لكل تركيز) 0 الإجراء تحليل حركي للبيانات باستخدام منهجية 'معايرة حركية" كما هو موصوف في Karlsson وآخرون (Karlsson, R., Katsamba, P.
S., Nordin, H., Pol, E. & Myszka, D.
G.
Analyzing ٠ .a kinetic titration series using affinity biosensors.
Anal.
Biochem. 349, 136-147 )2006( بالنسبة لبعض دوائر التحليل يُحقن مثبت الأس الهيدروجيني فوق جسيمات ملتقطة بدلا من Fab لتوفير دوائر خالية لأغراض مزدوجة المرجع (double-referencing was performed as described in Myszka et al.
Improving biosensor analysis.
J.
Mol.
Recognit. 12, 279-2844 5 )1999( جدول 8 اسم النسخة FACS قياس اتجذابية جهاز استشعار حيوي xe MFI KD Kd 0.25 ميكروجرام/ Kal (1/مللي | (1/ثانية | درن SOL asd |سلسلةخفيفة |مليلتر |( |( (قيقة) |متر) 1.40E- 2.10E+06 25355 | m3G10VL | m3G10 VH 03 8.30 0.65 3.00E- miciove| mciove ]1363 يتم 1.43E- h3G10.A57 1.17E+06 1345 | h3G10 VL VH 03 8.08 1.22 1.30E- h3G10.2.72 | h3G10.A57 1.10E+06 2769 VL VH 03 1.12 4.90E- h3G10.2.72 | h3G10.1.91 1.50E+06 2347 VL VH 04 23.50 | 033 8.00E-| 06 2887 | h3G10.2.72 | h3G10.2.37 | 14.40
04 VL VH 6.30E- h3G10.A58 | h3G10.A57 0.39] 18.20 04 1.60E+06 3886 AVL VH 3.41E- h3G10.A58 | h3G10.1.91 0.38 33.90 04 9.08E+05 5046 AVL VH 4.18E- h3G10.A58 | h3G10.2.37 032 27.60 04 1.29E+06 4069 A VL VH 5.15E- h3G10.A58 | h3G10.A57 0.75 | 22.40 04 6.88E+05 3089 B VL VH 2.86E- h3G10.A58 | h3G10.1.91 0.36 | 40.40 04 8.03E+05 4627 B VL VH 4.49E- h3G10.A58 | h3G10.2.37 0.56 | 25.70 04 7.97E405 4551 B VL VH 4 مثال CXCR4 لقرد سينومولجس وآدمي CXCR4 Ab ارتباط لقرد CXCR4 ضد آدمي لتفاعليته العابرة إلى CXCR4 Ab h3G10.1.91.A58B يُختبر سينومولجس بواسطة مقياس تدفق خلوي في تسلسل تخفيف )267-0.007 نانو جزيئي جرامي) نقل حامل الجين من العائل CHO (سرطان دم خلية 7 لآدمي) وخلايا HPB-ALL (1 على 5
T خلية bi) HSC-Fy لآدمي) Hodgkin (ليمفوما غير Raji لقرد سينومولجس و2) CXCR4 الثاني Ab لقرد سينومولجس) . يُكتشف الارتباط بواسطة (Alexa Fluor 647-conjugated goat anti-human IgG, Fcgamma specific, Jackson
ImmunoResearch Laboratories, West Grove PA) and acquired with LSRFortessa cell analyzer (BD Biosciences, San Jose CA). 10 -(GraphPad Software, La Jolla CA) Prism ببرنامج EC50 تُجرى ملاءمة منحنى وحساب جدول 09( و9(ب) وشكل 03( و3(ب).
M9 جدول CHO-CynoCXCR4 HPBALL (نانو جزيني جرامي) 0 جدول 9(ب)
HSCF| ~~ Reif 2.585 3.050 | _ (نانو جزيئي جرامي) 0 مثال 15
CXCR4 وظيفة مستجيب للأجسام المضادة ترتكز الأجسام المضادة المجردة العلاجية على نوعين من الوظيفيات لتحقيق كفاءة سريرية: ارتباط
خاص بالمستهدف بواسطة مجال سيطرة Fab (شدفة ارتباط المولد المضاد) ووظائف المستجيب تتدخل بصورة غير مباشرة في المناعة مثل سمية خلوية تتدخل فيها بصورة غير مباشرة خلية معتمدة على جسم مضاد (ADCC) (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) وسمية خلوية معتمدة على مكمل —(CDC) (complement dependent cytotoxicity) بواسطة تفاعل بيني لمجال سيطرة Fe للجسم المضاد مع مستقبلات Fo على أنواع WIA متنوعة. في ©800؛ ترتبط منطقة Fe للجسم المضاد مع مستقبلات (FeyRs) Fo على سطح WIA مستجيب مناعي Jie خلايا قاتلة طبيعية ويلاعم؛ تؤدي إلى تبلعم (phagocytosis) أو تحلل الخلايا المستهدفة. في «CDC تقتل الأجسام المضادة الخلايا المستهدفة عن طريق إثارة تعاقب المكمل عند سطح الخلية. يمكن بالتالي أن يكون لقسم Fo لجسم alias علاجي دور مهم في آلية العمل الخاصة به خلال 0 تأثيره على سواء ADCC أو .CDC
تعرض كل فئة فرعية (IgGl) IgG 1802» 1803 و1804) آدمي هيئة متميزة لوظيفة المستجيب» المحددة بواسطة ارتباط تمايزي لكل 20186 وبروتينات معقدة لمكمل. بينما يرتبط كل من 1801 و1503 بقوة نسبياء يكون 1802 و1804 _لهما انجذابية أقل بكثير لمستقبلات Fo ولا يستخلصا مستويات عالية من ©800. يحتوي 1801 Lad على انجذابية أعلى لبروتينات معقدة
5 ا لمكمل؛ مع CDC أقل بكثير مستخلصة بواسطة 1802 1803 5 1gG4 يُحدد نشاط ADCC (سمية خلوية تعتمد على جسم مضاد) للأجسام المضادة ضد CXCR4 بمجموعة اختبار سمية خلوية غير نشطة اشعاعيا 96 Promega, Madison ) cytoTox (WI تُبذر WAS ورم آدمي تظهر 4084© عند 10000 خلية في اليوم السابق للاختبار. تُعزل خلايا PBMC المائحة عبر مقوم Ficoll وتُزرع طوال الليل عند 45037 في وسط الجسم الحي 0 «. يضاف في اليوم التالي 10 أو 20 ميكروجرام/ ملليلتر من الأجسام المضادة إلى العيون مع أو بدون إضافة 1000000 من خلايا =T:E) PBMC 1:100) في FBS 75 +RPMI . تُحَضَن الأطباق بعد ذلك عند درجة حرارة L537 لمدة 4 ساعات. يضاف عند توقيت 3 ساعات ونصف 20 ميكرولتر من محلول التحلل إلى العيون المفردة للخلايا المستهدفة. يُنقل 50 ميكرولتر من المواد الطافية بعد لف الطبق 8000 لفة في الدقيقة لمدة 3 دقائق إلى طبق آخر. يضاف بعد 5 ذلك 50 ميكرولتر من مادة خاضعة لكل عين وَيُحَضَّن الطبق في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة في الظلام. يتوقف التفاعل بإضافة 50 ميكرولتر من محلول توقف لكل عين. Bd الأطباق
بعد ذلك عند 490 نانومتر بواسطة مقياس الطيف الضوئي (أجهزة جزبئية).
تُحسب النسبة المئوية (7) لانحلال معين بواسطة الصيغة التالية: تحلل معين 7 = (إطلاق LDH علاج- إطلاق LDH تلقائي خلية مستهدفة- إطلاق LDH تلقائي خلية مستجيب)/ (إطلاق LDH أقصى خلية مستهدفة -إطلاق 011]تلقائي لخلية مستهدفة)
100 x 5
يحدد نشاط CDC (سمية خلوية معتمدة على مكمل) للأجسام المضادة ضد CXCR4 de sana اختبار سمية خلوية غير نشطة اشعاعيا 96 (Promega, Madison WI) cytoTox تُبذر خلايا ورم آدمي تظهر 0084 عند 10000 خلية في اليوم السابق للاختبار. يضاف في اليوم J 20-5 ميكروجرام/ ملليلتر من كل طم إلى الخلايا بمفرده أو مع سواء 72.5 710 أو
0 220 من مكمل AB المانح (من تقنية حيوية أو Sigma مبتكرة). تُطور الأطباق ويُحلل التحلل
المعين بالتماثل مع اختبار AADCC
يجرى اختبار ADCC في Ramos تظهر (NHL) CXCR4 أو خلايا MOLT-4 (سرطان دم خلية 7 آدمية) باستخدام 20 ميكروجرام/ ملليلتر (شكل 4()) أو 10 ميكروجرام/ ملليلتر (شكل 4(ج)) لجسم مضاد زائد نسبة 1:100 (مستجيب: هدف) لخلايا PBMC مائحة طبيعية. بعد 4
ساعات من التحضين» وضح نشاط ADCC لفأر CXCR4 ضد آدمي 12811 نط 636 و3010 الذي تم إنتاجه die 1:1801 خميري على خلايا Ramos (NHL) (شكل 4()) أو أجسام مضادة 3610 مكتسب السمة الآدمية على MOLT-4 WIA (شكل 4(ج)). )55( تقريبا 780 من تحلل الخلية من معالجة m3G10-hIgGl كما هو مقارن مع حوالي 720 من تحلل خلية من نوع فرعي m3G10-hIgG4 على خلايا MOLT-4 (شكل 4(ب)).
يلاحظ نشاط CDC من معالجة 20 ميكروجرام/ ملليلتر من أجسام مضادة -12811:-636 3G10-hIgGl لفأر خميري في Ramos WA التي تظهر 6084© (شكل 94(( ومع 5 ميكروجرام/ ملليلتر من أجسام مضادة مكتسبة السمة الآدمية على Daudi (NHL) Wa (شكل 4(و). يتم الكشف عن 730-20 بحد أقصى من نشاط التحلل المعين مع 5 ميكروجرام/ ملليلتر من جسم مضاد 3610 ضد CXCR4 في عمود فقري 1801 بالتماثل مع جسم مضاد مقارن
5 موجب Rituxan على خلايا Dandi بينما لا يُعرض 3010 في تنسيق 11804 أي نشاط CDC (شكل 4(ه)).
مثال 6 يحث تثبيط SDF-1 تدفق الكالسيوم بواسطة أجسام مضادة ضد CXCR4 يُثار تفاعل تدفق الكالسيوم عند ارتباط 5117-1 (مركب ترابطي) إلى المستقبل CXCR4 كدليل على نشاط معارض وظيفي من «CXCR4 Abs تحث قدرة الأجسام المضادة ضد CXCR4 5 آدمي لتثبيط 5017-1 تدفق الكالسيوم»؛ تستخدم WIA سرطان الدم (Jurkat) خلية 7 آدمية بالاشتراك مع مجموعة اختبار كالسيوم 7100-1737 (مسبارات جزيئية/ تكنولوجية الحياة). تزرع الخلايا لإلتقاء فرعي في أوساط 1640 RPMI تحتوي على 710 من مصل بقري جنيني؛ 71 Glutamine عند 37مئوية في حضانة 002. في يوم الاختبار؛ توضع الخلايا في طبق أسود؛ ذات قاع شفاف له 384 عين عند 70000 خلية لكل عين في مثبت أس هيدروجيني اختبارر25 0 ميكرولتر. تضاف بعدئذ صبغة مجموعة اختبار للأطباق؛ 25 ميكرولتر/عين لمدة 110 دقيقة في درجة حرارة الغرفة؛ للحماية من الضوء. يتم تحضير تخفيف متسلسل 3:1 من أجل 11 نقطة في مثبت أس هيدروجيني لمجموعة Fluo-NW Ca lid) لكل جسم مضاد ضد CXCR4 آدمي؛ ينتج في نطاق تركيز من 500 نانو جزيئي جرامي إلى 8 بيكوجزيئي جرامي. تُحَضَن الخلايا مع الأجسام salad) في درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة. تُنشط الخلايا مع SDF-1 alpha (Invitrogen) 5 عند تركيز نهائي 8 نانو جزيئي جرامي. يقاس تدفق الكالسيوم بعد ذلك لمدة 95 ثانية باستخدام FLIPR Tetra (أجهزة جزيئية). يتكون المقارن الموجب من WIA في وجود SDF-1 (gg alpha معالجة جسم مضاد. يقاس الخط القاعدي من الخلايا مع dallas جسم مضاد بدون SDF-1 alpha ويدون جسم مضاد. يقاس حث alpha 5017-1 للكالسيوم بواسطة تطوير إشارة الاستشعاع على مدار الوقت. يتم استخراج البيانات ورسمها Lily باستخدام برنامج GraphPad Prism 0 وتستخدم مطابقة منحنى غير خطي مع صيغة استجابة جرعة بالخط السيني لحساب قيم 0. يُعرض التثبيط الناتج لتدفق الكالسيوم بواسطة أجسام مضادة ضد 6084© آدمي في شكل 5. hifi الأجسام المضادة 3010 686 و 12811 تدفق كالسيوم محث مع (SDF-1 alpha مع قيم 1050 لتثبيط 1.555 نانوجزيئي جرامي» 1.418 نانوجزيئي جرامي و27.07 نانوجزيئي aba على التوالي (جدول 10). يتم تلخيص af 1050 لأجسام مضادة 076084 مكتسبة السمة الآدمية التي تم تقييمها في الاختبار الوظيفي لتدفق الكالسيوم في جدول 11 (متوسط =n 3 تجارب مستقلة/ لجسم مضاد). الخلاصة؛ تتشابه قوة الأجسام المضادة 6084© مكتسبة السمة الآدمية
مع تلك لجسم مضاد 003610 خميري في هذا الاختبار. جدول 10: نشاط تدفق الكالسيوم لأجسام مضادة CXCR4 خميرية EST) I 21 1050 1.555 1.418 27.07 جدول 11: نشاط تدفق الكالسيوم لأجسام مضادة CXCR4 مكتسبة السمة الآدمية sya) 0 we خفيفة | اسم جسم مضلا A) جرامي) m3G10 m3G10 VL m3G10 VH 9 الم ا ا a 1.69E-09 h3G10.A57 h3G10 VL 1.36E-09 h3G10.2.37.2.72| 036102-72 71.1 h3G10.2.37 VH 1.31E-09 h3G10.A57.A58A | h3G10.A58A VL | h3G10.A57 VH 2.35E-09 h3G10.1.91.A58A | h3G10.A58A VL | h3G10.1.91 VH 2.17E-09 h3G10.1.91.A58B | h3G10.A58B VL | h3G10.1.91 VH مثال 7 نشاط أجسام مضادة CXCR4 في خلية (CAMP) AMP دائرية بالإعتماد على اختبار وظيفي من المعروف أن يُثبط cAMP عند ارتباط CXCLI2 (مركب ترابطي) مع المستقبل .CXCR4 كدليل على نشاط معارض من «CXCR4 Abs يجرى اختبار cAMP باستخدام خلايا CHO-K1 تقل (pall من العائل مع (el CXCR4 المشتراة من .DiscoveRx, Fremont, CA 0 تستخدم مجموعة اختبار (DiscoveRx) cAMP Hunter eXpress GPCR لإجراء الاختبار. في غياب أجسام مضادة «CXCR4 تثبط معالجة مع مركب ترابطي «CXCL12 «CXCR4 إنتاج .cAMP بناء على المعالجة مع أجسام مضادة «CXCR4 يُبطل هذا التثبيط» ويزاد إنتاج cAMP تعرض 5050 لهذه الاستجابة في جدول 12. الخلاصة؛ جميع الأجسام المضادة CXCR4 المختبرة بها نشاط قوي متشابه في هذا الاختبار» تتراوح من 24.3 إلى 45.6 نانوجزيئي جرامي. 5 تؤكد هذه الدراسة أن الأجسام المضادة CXCR4 3010 مكتسبة السمة الآدمية و3010 (خميري) فأري يمكن أن تنافس وتعوق نشاط المركب الترابطي 0184© في الاختبار الوظيفي cAMP جدول 12: ملخص قيم EC50 من Abs ضد CXCR4 في اختبار CAMP الجسم المضاد المختبر 0 (جزيئي جرامي) جسم مضاد مراقب نوع مماثل E+10 9.80
m3G10 8-8 4.56 ٠ #ال«لاعتت —- مثال 8 حث موت خلية بواسطة أجسام مضادة ضد CXCR4
فحص أجسام مضادة ضد CXCR4 للقدرة على حث موت خلية في خط خلية Ramos
ليمفوما غير Hodgkin آدمية. تُزرع الخلايا لإلتقاء فرعي في أوساط 1640 RPMI يحتوي على
210 من مصل بقري جنيني و2 نانوجزيئي جرامي Glutamine عند 45°37 في حضانة 002. HA الخلايا في أوساط نمو في أطباق لها 48 عين في 2.5 107 خلايا/ ملليلتر. تُضاف أجسام مضادة ضد 06084؛ مخففة في PBS إلى تركيزات محددة؛ إلى الخلايا وتٌحَضّن sad 24 ساعة عند37"مثوية. يقاس موت الخلية بواسطة إشارة استشعاعية Annexin V-PE وع10010 propidium
مقاسة في مقياس تدفق خلوي 151811 (BD Biosciences) يُحدد إجمالي موت خلية بإضافة
0 مجموعة +17+4/01 Annexin (متأخر) مع مجموعة Annexin V4+/Pl- (باكر).
توضح النتائج في شكل 6ل() أن الأجسام المضادة 6B6 و3010 ضد CXCR4 قادرة على
حث موت خلية في Ramos WIA في طريقة معتمدة على الجرعة. عند el تركيز fide يؤدي100 نانوجزيئي جرامي؛ 3610 و6836 إلى >770 موت خلية. هذا التأثير يكون أكبر من Staurosporin مقارن موجب (815)؛ عامل محث قوي معروف لموت خلية (760 تقريبا). تعرض
5 الخلايا غير المعالجة 730 تقريبا من موت خلية في هذا الاختبار. لا يكون الجسم المضاد 1 ضد CXCR4 قادر على حث موت خلية تحت الشروط المختبرة. Baad نتائج مشابهة
عند نشاط اختبار لهذه أ لأجسام المضادة على خلايا ليمفوما غير Raji Hodgkin
في دراسة مشابهة؛ تتولد سلسلة مفردة (Fab) وثنائي التكافؤ F(ab)2' من جسم مضاد
60. يكون Fab جسم مضاد سلسلة مفردة (أحادي (BS وبحتوي على مناطق متغيرة
immunoglobulin 0 التي تعتبر جز من موقع ارتباط المولد المضاد والمنطقة الثابتة الأولى .immunoglogulin يتم الحصول على هذه الشدفة بواسطة هضم الجسم المضاد 3610 مع papain إنزيم محلل للبروتين. يتولد F(ab’)2 بواسطة هضم pepsin لإزالة معظم منطقة Fe بينما
تُترك بعض منطقة مفصلة سليمة. شدف F(ab)2 لها قسمين Fab ارتباط المولد المضاد متصلة
معا بروابط ع0190100؛ وتكون حينئذ ثناية التكافؤ. يختبر Lis F(ab’)2 9 Fab إلى جنب مع الجسم
المضاد 30610 كامل الطول ثنائي التكافؤ لقابليتهم على حث موت خلية من Ramos WIA تشير النتائج الظاهرة في شكل 6(ب) إلى أن القدرة على حث موت خلية معتمد على التكافؤ الثنائي» مع الجسم المضاد السليم (3G10) والأجسام المضادة 7)20(2 القادرة على حث موت خلية؛ بينما أن
Fab 32010 لها تأثير محدود جدا على موت الخلية. مثال 9 تثبيط نمو ورم صلب ليمفوما غير Hodgkin في الجسم Al) بواسطة أجسام مضادة ضد
CXCR4 يلعب دور هام في مراحل متعددة من تطور الورم بما CXCRA/SDF-1 يُعتقد أن تأشير ضد 076084آدمي Abs في ذلك نمو الورم؛ تكون الأوعية الدموية؛ التوغل؛ والانبثاثات لتقييم قدرة إناث CB17 SCID Beige mice دخيلة لورم باستخدام dad) لتثبيط نمو الورم»؛ يستخدم نموذج 0 أدمية Hodgkin ليمفوما غير Ramos وخلايا (Jackson Laboratories) عمرها 6-4 أسابيع 1640 في 75 حضانة 602 في أوساط0111 L537 مزدرعة تحت الجلد. تُزرع الخلايا عند في المنطقة 510 X 5 WA على 10 7 مصل بقري جنيني. في هذه الدراسة؛ تزذرع (sing 175 الخاصرة الخلفية اليمنى لكل فأر ويسمح لها أن تنمو كأورام صلبة بحجم مقاس متوسط تقريبا العرض”) /2. تُوزع الفئران عشوائيا بعد X مليمترة؛ محسوبة بواسطة الصيغة (الحجم- الطول 5 حيوانات لكل مجموعة. تعالج مجموعات الفئران 10 =n ذلك في 4 مجموعات معالجة مختلفة» 15) مقارن نوع مماثل Ab (1) معقم: PBS بحقن داخل الوريد (.».1) للأجسام المضادة في محلول ملليجرام/ كيلوجرام)؛ )3( 636 (15 ملليجرام/ كيلوجرام)؛ و 15( 3G10 (2) ملليجرام/ كيلوجرام)؛ 3 ملليجرام/ كيلوجرام). تجرع الحيوانات لأجسام مضادة مرة في الأسبوع لمدة 15( 12811 )4( أسابيع؛ لإجمالي 3 جرعات. تقاس أحجام الورم بواسطة مقياس سمك من مرة إلى ثلاث مرات في 0 الأسبوع لمدة الدراسة. تقدم نتائج التجرية في شكل 7. تشير النتائج إلى أن جميع الأجسام المضادة ضد 67604 المختبرة تثبط بصورة واضحة نمو ورم تمت مقارنته بالجسم المضاد المقارن DA قادرة على تثبيط نمو ورم صلب CXCR4 لنوع مماثل. تشير النتائج إلى أن الأجسام المضادة ضد ثابت في الجسم الحي. يدوم هذا التأثير التثبيطي لنمو ورم لفترة طويلة من الوقت (42 يوم) بعد المختبرة CXCR4 ضد ADU وقف تجريع الجسم المضاد. يعتبر نشاط جميع الأجسام المضادة 5
قابل للمقارنة في هذا النموذج لورم صلب. شكل 7.
مثال 10 زيادة وقت البقاء على قيد الحياة وخفض عبء الورم بواسطة أجسام مضادة ضد 084 في نموذج خلية ليمفوما غير Hodgkin نظامية لفأر يتم تحقيق نشاط ضد ورم بشكل إضافي لأجسام مضادة ضد 076084 في نموذج ليمفوما دموي باستخدام خلايا ليمفوما غير Jif Raji Hodgkin خلايا Raji المستخدمة في هذه الدراسة حامل الجين من العائل مع جين (LUC) luciferase لتسمح بمراقبة "An" لعبء ورم بمرور الوقت. تزرع الخلايا عند 37"مئوية في 75 حضانة CO2 في أوساط80111 1640 تشتمل على 0 مصل بقري جنيني. يُثبت النموذج بواسطة حقن خلايا X 1 LUC-Raji 510 في Beige SCID mice عمرها 8-6 أسابيع إناث (from Charles River Laoratorie) بواسطة وريد ذيلي. في 0 اليوم صفر as) الازدراع) تسكن LUC-Raji WA في (WN مؤشر لحقن داخل الوريد دقيق لخلايا الورم في جميع الحيوانات. بعد يوم واحد من ازدراع الخلية تعين OA في مجموعات معالجة )10 حيوانات لكل مجموعة) بالاعتماد على وجود وميض حيوي في الرئة. تعالج الفئران بواسطة جسم مضاد مقارن لنوع مماثل» 3G10 686 و12811 عند 10 مجم/ كجم في محلول 5 معقم مرة في الأسبوع داخل الغشاء البريتوني ip) حتى اليوم 67. يراقب عبء الورم 5 بواسطة تصوير وميض حيوي باستخدام نظام تصوير 200 1715 60ع760008. تصور الفئران كل 5 أيام في موضع بطني؛ يوصل Tuciferin 17 إلى 15 مجم/ ills حقن 200 ميكرولتر ويحدد وميض حيوي لجسم كامل باستخدام .Xenogen Living Image عندما fas الفئران في إظهار شلل طرفي خلفي أو تصل إلى نقاط نهاية آدمية أخرى يتم قتلهم برحمة. يقيم كل من عبء الورم (بواسطة وميض حيوي) والبقاء على قيد الحياة كنقاط نهاية.
يعرض شكل 8() و (ب) نتائج الوميض الحيوي لهذه الدراسة. يعرض انخفاض عبء الورم بواسطة انخفاض في مستوى الوميض الحيوي بمرور الوقت. يعرض شكل 1)8( تصوير ممثل من 5-4 حيوانات من كل مجموعة في أيام صفر (خط قاعدة الإزدراع)» 15 و25 من الدراسة. تخفض جميع الأجسام المضادة الثلاثة ضد CXCR4 بشكل واضح عبء الورم كما تم قياسه بواسطة مستوى وميض حيوي. يعرض شكل 8(ب) هذه المعالجة مع أجسام مضادة 3G10 636
5 124115 لها نشاط 161 (Sa مقارنته متعلق بجسم alias مقارن لنوع مماثل في هذا النموذج. يوضح منحنى البقاء على قيد الحياة المعروض في شكل 8(ج) تأثير واضح جدا لأجسام
مضادة ضد 3G10 CXCR4 686 و12811 يتم مقارنتهم بجسم مضاد مقارن لنوع مماثل في البقاء على قيد الحياة للحيوانات المزدرعة مع خلايا LUC-Raj بشكل نظامي. في حين أن الحيوانات المعالجة مقارن لنوع مماثل تعرض متوسط البقاء على قيد الحياة 18 يوم؛ لا تتصل الحيوانات المعالجة مع أجسام مضادة ضد 076084 إلى متوسط البقاء على قيد الحياة قبل نهاية الدراسة. كان تأثير جميع الأجسام المضادة AN ضد CXCR4 المختبرة متقاريا بدون اختلاف إحصائي بينهم. البقاء على قيد الحياة لحيوانات معالجة بجسم مضاد ضد 06084 يدوم لبعد اليوم 67 عندما تعطى AT جرعة جسم مضاد. مثال 11 زيادة وقت البقاء على قيد الحياة وخفض عبء الورم بواسطة أجسام مضادة ضد 084 في نموذج خلية سرطان دم elas المنشاً ala نظامي لفأر (AML) يختبر جسم مضاد ضد CXCR4 636 لقابليته على sal) البقاء على قيد الحياة ونقص عبء الورم NSG hdl باستخدام نموذج داخل الوريد نظامي/ منتثر من (AML يحول خط سرطان AML آدمي 1174-11 مع الجين (MV4-11-LUC) luciferase ليسمح بمراقبة "Lal لعبء الورم بمرور الوقت. تزرع الخلايا عند 37"مئوية في 75 حضانة 602 في أوساط IMDM 5 تتحتوي على 710 GR dae جنيني مع 1 ميكروجرام/ ملليلتر puromycin لإنتقاء إظهار luciferase تحقن إناث الفئران 1156 عمرها 6-4 أسابيع (from Jackson Laboratories) عن طريق الوريد بخلايا x 1( MV4-11-LUC 210[ حيوان). في اليوم 13 بعد ازدراع الخلية توزع الفئران بشكل عشوائي في ثلاث مجموعات معالجة )10 حيوانات لكل مجموعة) بالإعتماد على Jaa) حدة الوميض الحيوي لجسم. يبدأ معالجة جسم 0 مضاد تحت الجلد (sc) أسبوعيا عند 10 مجم/ كجم في محلول PBS معقم في اليوم 13 (جسم مضاد 6B6 ضد 06084 ومقارن نوع مماثل) وفي اليوم 20 (جسم مضاد 6B6 ضد ¢((CXCR4 كما تم الإشارة إليها في الشكل (يوم 13؛ يوم 20). يتم تقييم عبء الورم باستخدام نظام تصوير IVIS 200 (0ععهه. تصور الفئران كل 7 أيام في موضع بطني ويحدد وميض حيوي لجسم بأكمله باستخدام برنامج Xenogen Living Image عندما Tas الفئران تعرض شلل طرفي خلفي أو 5 تتصل إلى نقاط نهاية آدمية أخرى يتم قتلهم برحمة. يقيم كل من عبء الورم (بواسطة وميض حيوي) والبقاء على قيد الحياة كنقاط نهاية. يراقب عدد من AML WIA آدمية في دوران الدم
الطرفي =n) (PB) Ll 10 لكل مجموعة) على عينات الدم المجمعة في اليوم 35 من الدراسة. تستخدم علامات AML CD45 AML 0033 لتحديد النسبة المئوية لخلايا AML آدمية في الدوران بواسطة مقياس تدفق خلوي مبقع مع أجسام مضادة ضد CD45 آدمي و ضد033© آدمي .(from BD Biosciences) يعرض شكل 19( تصوير وميض حيوي ممثل من 5 حيوانات/ مجموعة dallas لهذه الدراسة (من يوم 20 إلى يوم 41). يُعرض الانحفاض في عبء الورم بإنخفاض في Grime الوميض الحيوي بمرور الوقت. يعتبر تثبيط عبء الورم مع جسم مضاد 686 ضد CXCR4 المبدوء مبكرا (اليوم 13) أكثر وضوحا من بدءه بعد أسبوع (اليوم 20). يخفض الجسم المضاد 6 ضد CXCR4 بشكل واضح عبء الورم في كل من مجموعات المعالجة؛ بالمقارنة مع جسم 0 مضاد مقارن لنوع مماثل؛ مشيرا إلى أن الجسم المضاد ضد 676084 يعتبر تثبيط فعال لعبء الورم في نموذج فأر مرحلة منتثر من AML آدمي. يوضح Janie البقاء على قيد الحياة الظاهر في شكل 9(ب) تأثير واضح لجسم مضاد 6 ضد 06084 بالمقارنة مع جسم مضاد (lie لنوع مماثل في البقاء على قيد الحياة للحيوانات المزدرعة بخلايا MV4-11-LUC AML بشكل نظامي. بينما تظهر الحيوانات المعالجة 5 مقارن لنوع مماثل بقاء على قيد الحياة وسطي من 40 يوم؛ تعالج الحيوانات بجسم مضاد 636 ضد 06084 في اليوم 13 واليوم 20 له بقاءات على قيد الحياة وسطية من 53 و61 يوم؛ بالتوالي. تعتبر هذه الاختلافات واضحة إحصائيا >p) 0.05( بواسطة اختبار Mantel-Cox يعرض شكل 9(ج) التقليل الواضح في عدد AML WA آدمية في الحيوانات المعالجة بجسم مضاد 6B6 ضد CXCR4 بالمقارنة مع حيوانات معالجة مقارن لنوع مماثل في يوم 35 من 0 الدراسة. مثال 12 sab) البقاء على قيد الحياة بواسطة جسم مضاد ضد 06084 في نموذج ورم سرطان دم لمفاوي مزمن نظامي لفأر يتم تحقيق نشاط ضد ورم من جسم مضاد 06084 إضافي في نموذج سرطان دم لمفاوي 5 مزمن داخل الوريد منتثر (011). يزرع خط خلية ورم 1714-13 آدمي المنقول إليه Jala الجين من العائل بصورة ثابتة لإظهار جين Juciferase عند 37"مئوية في 75 حضانة 002 في أوساط
RPMI 1640 يحتوي على 710 مصل بقري جنيني و0.25مجم/ ملليلتر Puromycin يتم تثبيت النموذج بواسطة حقن 1 x 510 من خلايا JVM-13-Luc في SCID Beige mice عمرها 5-6 أسابيع إناث بواسطة وريد ذيلي. بعد 21 يوم من ازدراع الخلية تعين الفئران في مجموعات معالجة )10 حيوانات لكل مجموعة) بالاعتماد على قراءة وميض حيوي (BLD) تعالج الفتران بواسطة جسم مضاد مقارن لنوع مماثل ويجرع 3610 عند 10 مجم/ كجم في محلول PBS معقم؛ مرة في الأسبوع تحت الجلد (5.6). يستخدم Rituximab كمقارن موجب»؛ Ab ضد «CD20 موافق عليه لمعالجة مرضى (CLL يتم تجريع Rituximab عند 10 مجم/ كجم في محلول PBS معقم مرة في الأسبوع تحت الجلد (.5). يقيم عبء الورم باستخدام نظام تصوير 200 1715 .Xenogen يتم تصوير الفئران كل 7 أيام في موضع بطني ويحدد وميض حيوي لجسم بأكمله باستخدام برنامج Xenogen Living Image 0 في حين fas الفئران في إظهار شلل طرفي خلفي أو تصل إلى نقاط نهاية آدمية أخرى يتم قتلهم برحمة. يقيم كل من عبء الورم (بواسطة وميض حيوي) والبقاء على قيد الحياة كتقاط نهاية. يوضح شكل 10() تصوير نشاط 1:066:048 ممثل للفئران في معالجة كل مجموعة في الأيام 28 35 42 49؛ و56 من الدراسة. تخفض المعالجة Lyssa بواسطة 3010 se ورم JVM-13-Luc 5 بشكل واضح في عظام كبيرة؛ كما تم قياسه بواسطة مستوى وميض حيوي بمرور الوقت؛ بالمقارنة بجسم مضاد مقارن لنوع مماثل. تقلل المعالجة بواسطة Rituximab أيضا عبء الورم بشكل واضح بالمقارنة مع جسم مضاد مقارن لنوع مماثل. يعرض شكل 10(ب) منحنى بقاء على قيد الحياة Kaplan-Meyer لهذه الدراسة. تلاحظ زيادة واضحة في البقاء على قيد الحياة لأجسام مضادة 30610 وطاهصن«هنع بالمقارنة مع Ab 0 مقارن لنوع مماثل (م< 0.0001). بينما تعرض الحيوانات المعالجة بجسم مضاد مقارن لنوع مماثل متوسط البقاء على قيد الحياة من 32.5 cag تعرض الحيوانات المعالجة بواسطة Rituxan متوسط البقاء على قيد الحياة من 45 يوم ولا تصل الحيوانات المعالجة بواسطة 3010 إلى متوسط بقاء على قيد الحياة قبل asd) 60. تشير النتائج من هذه الدراسة إلى أن جسم مضاد ضد CXCR4 يعتبر تثبيط فعال لعبء الورم في نموذج فأر مرحلة منتثر من CLL آدمي. مثال 13
تثبيط نمو ورم ليمفوما غير Ramos Hodgkin في الجسم Al) بواسطة أجسام مضادة ضد CXCR4 مكتسبة السمة الأدمية لتقييم قدرة CXCR4 Abs مكتسب السمة الأدمية لتثبيط نمو ayy يستعمل نموذج dad) دخيلة لورم باستخدام CB17.cg-Prkdc SCID Beige mice عمرها 6-4 أسابيع إناث ( Charles (River 5 وخلايا Listed Ramos غير deal Hodgkin مزدرعة تحت الجلد. تزرع WAY عند 7منوية في 75 حضانة CO2 في أوساط 1640 RPMI تحتوي على 710 مصل بقري جنيني. في هذه الدراسة؛ تزدرع خلايا 5 X 10" في المنطقة الخاصرة الخلفية اليمنى لكل فأر وتسمح بالنمو كأورام صلبة بحجم مقياس متوسط من حوالي 350 falls محسوية بواسطة الصيغة (الحجم- الطول X العرض”)/2. توزع الفئران بعد ذلك عشوائيا في 7 مجموعات معالجة مختلفة؛ 0 «- 10 حيوانات لكل مجموعة. تعالج مجموعات الفئران بالحقن تحت الجلد (sic) مع 10 مجم/ كجم من كل جسم مضاد في محلول PBS معقم: ) :103610 Isotype Control Antibody; h3G10.A57.WT; | h3G10.2.37.2.72; 30105758: h3G10.1.91.A58A; 8 .0101 . تجرع الحيوانات بأجسام مضادة مرة في الأسبوع لمدة أسبوعين؛ لإجمالي جرعتين. تقاس أحجام الورم بواسطة مقياس سمك مرتين في الأسبوع لمدة الدراسة. تقدم نتائج التجرية في شكل 11. تشير النتائج إلى أن جميع الأجسام المضادة ضد CXCR4 المختبرة تثبط بشكل واضح نمو ورم بالمقارنة بجسم مضاد مقارن لنوع مماثل. تشير النتائج إلى أن الأجسام المضادة CXCR4 المكتسبة السمة الآدمية المختبرة لها فعالية مشابهة لتلك من الجسم المضاد 60 الخميري. يدوم التأثير التثبيطي لنمو الورم لعدة ايام بعد توقف تجريع الجسم المضاد (اليوم 7).
مثال 14
cdg sal) البقاء على قيد الحياة وانخفاض عبء الورم بواسطة جسم مضاد ضد 16084 مكتسب السمة الآدمية في نموذج ورم نخاعي متعدد نظامي في فأر (MM) يختبر h3G10.1.91.A58B جسم مضاد ضد CXCR4 مكتسب السمة الآدمية لقابليته على زيادة البقاء على قيد الحياة وتقليل عبء الورم NSG dl باستخدام نموذج داخل الوريد نظامي/ منتثر MM 5 يحول خط سرطان MM آدمي 2 بواسطة جين (OPM-2-LUC) luciferase ليسمح بمراقبة "dn لعبء الورم بمرور الوقت. تزرع الخلايا عند 37"مئوية في 75 حضانة 002 في
أوساط 1640 RPMI يحتوي على 710 مصل بقري جنيني مع 0.5 ميكروجرام/ ملليلتر puromycin لإنتقاء إظهار luciferase تحقن إناث Wye 1156 hall 6-4 أسابيع في الوريد
بخلايا x 5( OPM-2-Luc °10/ حيوان). في اليوم الثامن بعد ازدراع الخلايا توزع hall عشوائيا في ثلاث مجموعات معالجة )10 حيوانات لكل مجموعة) بالإعتماد على شدة الوميض الحيوي لجسم بأكمله. تبدأ معالجة بجسم مضاد تحت الجلد أسبوعيا (©.8) عند 10 مجم/ كجم في محلول PBS معقم وتنفذ لمدة 5 أسابيع. يجرع <Melphalan واحد من العقاقير الموافق عليها لمرضى ورم نخاعي متعدد؛ عند 1 مجم/ كجم؛ مرتين في الأسبوع تنفذ لمدة 3 أسابيع. يقيم عبء الورم باستخدام نظام تصوير Xenogen 0 1715. تصور الفئران كل 7 أيام في موضع بطني ويحدد وميض حيوي لجسم بأكمله 0 باستخدام برنامج fai Lexie .Xenogen Living Image الفئران في إظهار شلل طرفي خلفي أو تصل إلى نقاط نهاية آدمية أخرى يتم قتلهم برحمة. يقيم كل من عبء الورم (بواسطة وميض
حيوي) والبقاء على قيد الحياة كنقاط نهاية. تعرض أشكال (N12 و(ب) نتائج وميض حيوي (نشاط (Luciferase في هذه الدراسة. يعرض انخفاض في عبء الورم بانخفاض في مستوى الوميض الحيوي بمرور الوقت. يعرض 5 شكل 012) تصوير وميض حيوي ممثل من 5 حيوانات لكل مجموعة معالجة لهذه الدراسة. يعرض شكل 12(ب) أن المعالجة 3010.1.91.258الجسم مضاد CXCR4 تثبط بشكل واضح نمو الورم بالمقارنة بجسم مضاد مقارن لنوع مماثل بمرور الوقت p) > 0.0001 في اليوم 30)؛ تشير إلى أن جسم مضاد ضد 6084© يعتبر تثبيط فعال لعبء الورم في نموذج dad) دخيلة منتثرة لمرحلة من ورم نخاعي متعد آدمي. يوضح inte البقاء على قيد الحياة لهذه الدراسة 0 المعروض في شكل 12(ج) تأثير واضح h3G10.1.91.AS8B لجسم مضاد ضد CXCR4 بالمقارنة مع جسم مضاد مقارن لنوع مماثل في البقاء على قيد الحياة للحيوانات المزدرعة بواسطة خلايا MM OPM-2-Luc بشكل نظامي. بينما يعرض المقارن لنوع مماثل والحيوانات المعالجة بواسطة Melphalan متوسط البقاءات على قيد الحياة من 33.5 و36 يوم بالتوالي؛ يكون للحيوانات المعالجة بواسطة جسم مضاد h3G10.1.91.A58B CXCR4 متوسط البقاء على قيد 5 الحياة غير محدد؛ بدون ملاحظة حالات موت في اليوم 50 من الدراسة. جدول 13. تعتبر هذه
الاختلافات واضحة إحصائيا p) > 0.0001( بواسطة اختبار :Mantel-Cox
جدول 13 Lc eer متوسط البقاء على 33.5 غير محدد 36 قيد الحياة (أيام) مثال 15 pans خلوي لضد 06084 في WIA موجبة 074084 تظهر الأجسام المضادة ضد 6084© (مثلا (3G10 كأنواع فرعية 1501 آدمي وتعالج هندسيا مع transglutaminase 5 محتوي على (“Q7) tag 166 glutamine (تعريف الترتيب رقم ((LLQGA)91 وتقترن مع Acetyl-Lysine-Valine-Citrulline-p-) AcLys-ve-PABC-MMAD (2-methylalanyl-N-) ~~ AcLys-vc-PABC-01015 ¢(aminobenzyloxycarbonyl-MMAD [(3R,485,55)-3-methoxy-1-{(2S)-2-[(1R,2R) -1-methoxy-2-methyl-3-oxo0-3-{[(1S)-2- phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino } propyl]pyrrolidin-1-yl }-5-methyl-1-oxoheptan- .(4-yl]-N-methyl-L-valinamide 0 تعالج ملحقات transglutaminase هندسيا عند سلسلة ثقيلة طرفي © من الجسم المضاد. يتحقق بعدئذ اقتران جسم مضاد ضد CXCR4 مع عامل سام للخلايا MMAD أو 0101 بواسطة تفاعل ise transamidation مع transglutaminase مكروبي بين جسم مضاد ضد CXCR4 يحمل ملحق محتوي على glutamine في موقع معين Sle) طرف carboxyl _لسلسلة ثقيلة من الجسم المضاد) ومشتق محتوي على amine من الحمل Ole) MMAD 5 أو 0101). في بعض الحالات؛ يحذف وبستبدل lysine حمض أميني لنوع بري عند طرف carboxyl (موضع 447 Wy لبرنامج الترقيم الأوروبي) Gale 0. في حالات أخرى؛ يستبدل lysine حمض أميني لنوع بري عند موضع 222 (وفقا لبرنامج الترقيم الأوروبي) مع arginine حمض أميني .(“K222R”) يوفر استبدال K222R التأثير الواضح الذي ينتج عنه متقارن حمل نافع وجسم مضاد أكثر تجانساء و/أو اتصال عابر أفضل بين الجزيئات بين الجسم 0 المضاد والحمل ٠ في تفاعل ctransamidation يعمل glutamine على ملحق محتوي على glutamine كمانح cacyl ويعمل مركب محتوي على amine كمتلقي acyl (مانح (amine يحضن جسم مضاد ضد CXCR4 منقى مع متلقي A) acyl في وجود transglutaminase (ACTIVA™, Ajinomoto, Japan) Streptoverticillium mobaraense في 900-150 مللي جزيئي جرامي NaCl و25 مللي جزيئي جرامي 4-(2-hydroxyethyl)-1-] HEPES «MES
[piperazineethanesulfonic acid أو مثبت أس هيدروجيني Tris HCl في نطاق أس هيدروجيني 8.8-2. تضبط شروط التفاعل لمشتقات متلقي acyl فردي. تحضين تالي في درجة حرارة الغرفة لمدة 2.5 ساعة؛ ينقى متقارن عقار- جسم مضاد على راتنج GE Healthcare, ( MabSelect (Waukesha, WI باستخدام طرق تحليل كروماتوجرافي انجذابية قياسية معروفة للشخص الماهر في Jie coll تحليل كروماتوجرافي انجذابي تجاري من .GE Healthcare تبذر الخلايا التي تظهر 074084 بعد ذلك في أطباق ذات قاع شفاف بجدران بيضاء عند 8000-4000 خلية/عين لمدة 24 ساعة قبل المعالجة. تعالج الخلايا بعد ذلك مع متقارنات عقار-جسم مضاد مخففة بتسلسل لها 4 أضعاف في ثلاث نسخ. تحدد حيوية الخلية بواسطة CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay 96 (Promega, Madison WI) 96 ساعة بعد المعالجة. تحدد حيوية LIAN النسبية كنسبة مئوية من مقارن غير معالج. يحسب بعد ذلك 0. الأجسام المضادة ضد CXCR4 المقترنة مع MMAD أو 0101 خلال ملحق transglutaminase تمارس نشاط قتل WIA قوي في خلايا تظهر 06084. جدول 14: تسمم خلوي من CXCR4 ADCs على WIA تظهر CXCR4 TT | ١ ع حلا طبر بسي (نسبة عقار — RPMI- جسم MOLTA ALL (1. MOLP-8 8226 | MMLS| amos - - - متقارنات مضاد) | ١ (NHL) (مليمتر) | (ملليمتر) | (مليمتر) | (T-ALL) ALL) Neg ci اووسعتساء ت To a TG6- veMMAD | 1.87 |>267 ل me ل ee ل ed ا د me ae oy 3G10-TG6- Se © ee *“ 0.051) 1.90] veMMAD ل aes ا ee gE Sed 6B6-TG6- = Bae ge ne | el ge ses ge dee | 0316] 190] veMMAD eee 12A11- LL 106 eee el 0371] 187] weMMAD مسد ame ل ميد ل ميد Neg ctrl- TG6- vc0101 1.92 | 167.000 | 142.000 | 246.733 | 257.133 | 257.133 | 223.067 3G10-TG6- vc0101 1.86 | 0.066 8.533 0.138 0.045 0.059 0.062 6B6-TG6- vc0101 2 0.075 1.556 0.245 0.066 0.071 0.055
مثال 16 نشاط ضد ورم في الجسم الحي من CXCR4-ADCs تقيم فعالية ضد ورم في الجسم الحي من CXCR4-ADCs في نماذج رقعة دخيلة من .HPB-ALL (T-ALL) 5 Ramos (NHL) تزدرع إناث الفتران SCID 0317 عمرها 6-4 أسابيع تحت الجلد مع 5 Ramos (NHL) "10 X كما هو موصوف في مثال 9 حتى حجم قياس متوسط تقريبا 500 jiadle محسوب بالصيغة (الحجم- الطول x العرض")/2. تزدرع خلايا HPB-ALL x 0 10 في إناث الفتران SCID 0817 عمرها 6-4 أسابيع حتى حجم مقياس ورم متوسط وتصل أيضا إلى حوالي 500 ملليمتر". في نموذج Ramos تعالج مجموعات الفئران بجرعة مفردة بحقن في الوريد (6.70) من سواء مقارن سالب ADC (مقارن سالب -0101-7166» ) عند 6 مجم/ 0 كجم أر (6B6-TG6-vc0101 5 3G10-TG6-vc0101) CXCR4 ADCs عند 1.5» 3 أو 6 مجم/ كجم. تقاس أحجام الورم بواسطة مقياس سمك مرة في الأسبوع لمدة الدراسة. تقدم نتائج التجربة في شكل 13). تشير النتائج إلى أن كل من CXCR4 ADCs يحث تراجع الورم عند جرعات > 3 مجم/ كجم. المقارن ADC ليس له تأثير على نمو الورم. في نموذج (HPB-ALL يعتبر 1.5 [fans كجم من حقن جرعة مفردة من 3G10-TG6-ve0101 كافية لحث تراجع الورم (شكل 5 13(ب)).
Claims (1)
- عناصر الحماية 1- جسم مضاد معزول «(isolated antibody) أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك»؛ يرتبط مع مستقبل (CXCR4) 4 chemokine وبشمل: (i) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة (VH) تشمل )1( 60141 VH تنتقى من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 107 113 و 114؛ )2( VH CDR2 تنتقى من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 162 و 128 و» )3( VH CDR3 من تعريفات الترتيب التي تقدم ذكرها رقم: 112؛ و؛ (ب) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة (VL) تشمل (1) 0141© VL من تعريفات الترتيب التي تقدم ذكرها رقم: 144؛ (2) VL CDR2 من تعريفات الترتيب التي تقدم ذكرها رقم: 145؛ و(3) VL 53 من تعريفات الترتيب التي تقدم ذكرها رقم: 139.2- الجسم المضاد المعزول (isolated antibody) أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك من عنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل الجسم المضاد على: (أ) منطقة (VH) تشمل ثلاثة CDRs مذكورة مسبقا كتعريفات الترتيب أرقام: ¢107 162 و112؛ و 5 (ب) منطقة (VL) تشمل ثلاثة CDRs مذكورة مسبقا كتعريفات الترتيب أرقام: 144( 145 و139. 3- الجسم المضاد المعزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك من عنصر الحماية 1 أو 2؛ Cun يشتمل الجسم المضاد على: 0 () منطقة (VH) من تعريف الترتيب رقم: 33؛ و (ب) منطقة (VL) من تعريف الترتيب رقم: 73. 4- الجسم المضاد المعزول (isolated antibody) أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك من عنصر الحماية 3؛ حيث يشتمل الجسم المضاد على منطقة (VH) منتجة بواسطة ناقل الإظهار مع 5 الانضمام إلى ATCC برقم PTA-1213535- الجسم المضاد المعزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك من عنصر الحماية 3 Cua يشتمل الجسم المضاد على منطقة (VL) منتجة بواسطة ناقل الإظهار مع الانضمام إلى ATCC برقم PTA-121354 56- الجسم المضاد المعزول (isolated antibody) أو شُدفة ارتباط alge مضاد من ذلك من أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يكون الجسم المضاد مكتسب للسمة day ١ خميري؛ مطعم مع «CDR أو oy تخليقى.7- الجسم المضاد المعزول أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك من أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث لا يكون الجسم المضاد كلبيا أو سنوربا. 8- الجسم المضاد المعزول (isolated antibody) أو شُدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك من أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يشتمل الجسم المضاد على ملحق محتوي على glutamineacyl mile 15 معالج هندسيا عند موقع محدد. 9- تركيبة دوائية تشمل كمية فعالة من الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد المضاد من ذلك من أي من عناصر الحماية من 8-1 ومادة حاملة مقبولة دوائيا.0 10- عديد نيكلوتيد (polynucleotide) معزول يشمل ترتيب نيكلوتيد (nucleotide) يشفر الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد die من أي من عناصر الحماية من 8-1. 1- ناقل يشمل عديد النيكلوتيد (©7/011016010ا00) من عنصر الحماية 10.5 12- خلية عائل معزولة تنتج تخليقيا الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد المضاد منه من أي من عناصر الحماية من 1 إلى 83- طريقة لإنتاج جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك؛ تشمل زراعة خلية العائل من عنصر الحماية 12 تحت شروط تتسبب في إنتاج الجسم المضاد أو شدفة ارتباط Age المضاد منه؛ وعزل الجسم المضاد أو شدفة ارتباط مولد المضاد die من خلية العائل أو وسط المزرعة.HIGID YH EVOLVE SGOALVO PGES LRLECAASGF TFS DY EMOSNVROAPOROLEWVO EF IREKANGYT تقق متوقط VH EVQLVESCGGLVOPCESLRLSCARSGETFSDY YMENVROAPEHG عرد بسن RERANF YD 13335 قت 4 VH RVOLVESOCOLVPGGS LR LSCARSGTTRIDY YMINVEQA PONG LENVAY IRERVIEY TY 53815 تت VE BV L VERGO POE LA LE TARAS GR IEE DY SMW VRCAPGRULENVEY IREEARKY YT RAGIN. 1.60 VH EVQLVESCOGLVQFGGSLRLECAASGFTFSDY FMOWVROAPEROLEWVGE IREKANV ET ال قت قلط EVOLVESHGGLYO PGES LRLICARSG TES IY YMEWVRDA PIKGLENVE IRHRANIYY 30153 تق لت VH REVOLVE SOOGLU REGS LE LS CAR SGT TRE DY Y MEHVEQA PERG LENVEY I RERAKFRT 53815, 2 37 VE BVOLVESGHELVO PSEA LR LE I AAS GR TER DY SMENVRGAPGRELENVGY IREKANFY T £23610.2.49% VE و2 2317337513575 DY DISHVROAPSRGLEWVGT IREKANF CT BAIL تق قت VH EVELVESAGEL VE PGES LRLECARSG ETFS IY YMENVROA POHG LENVAY I RERANEYT 3833.3, 33 VE توا 17025935 LR LS AAS GR IE لاطت NNER VROAP GRE LENVEE IRERAREY RIGL0.2. فق VE BVOLVRESGSGLVOPOEA LR LISA AS ER IFADY YMENVRGAPGRILENVET I RENANFYT BAEI0.ARE يق EVOLVESGOSLVOFGASLRLICARSGFTFSDY PMINVROAPSKGLEWVEE IRERANT ED ثقق موقط VH RVOLVESIGOLVO PGES LALICAASGI TFS IY YMEWVROARPSHGLENVIF I RERANLYT 3915 B44 VE توت 017095 LAL وم وج ماه DY YMEWVRCAPGRELENV EV IRREANFYT 3 VE ل 2177 1 30037113 LY جوع ردت بلسو YUARDL مع و ع 5 REGIC.ATY VE اا 153770377013777 YAR DL POF AY NGOS TLVTVER RAGA, 2.42 VE TEYSTSVRGRFTISRODSHENSLYLOMNSLKIEDTAVYYCARDLPGFAYWGRATLVIVSS تل فتوقط VE TEYSTSVEGRFTISRDDIKNSLY LOMNS LETRITAVY YCARDLEGRAYHARGTLVTVES RIGIT. 1.80 VE لاسنو 200551 1777لا SLE TE DAVY YARD LES TAY NGO T LVTVES قات متف VE TRYATSVRARFTISRIDSENS LY LOMNS LK TEDTAVY YOARDL PGF AYHGOATLYTVES لق ل 3ط VE TRY DSVEGRET SRDS EME LY LOM SLE TED TAY TY CARD LF GRAY BEQETLVIVES HIGI0.F. 37 UH REYSTEVEGRETISRDDIKES LY LOOMIS LE TED TAVY VCARD LEG PAY RARE TLV TVES REGIC. 2.45 VE TRY RTHVRKGRFTISRIDSENSLY LOMN SLE TE DTAVY YOAR DL POF AYNGRATLVTVER RAGIN, 3.05 VE TEYSTS EGRET ISRDISHMNELY LOMNSLETEDTAVY YCARDLEGFAY NUQGTLVIVES RAEI0.1.33 VE TES TEVTORF TI SRDS KNE LY LOM S LE TE DTAVY Y CARD LEG FAY HAGE TLUTVES متوقط 2 54 VE TEYSTEVRGRITI SEDDSRNSLY LOMEE LE TE DPAVY YOARDL EN FAYRARST LAV TVES RIGIC.AYE VE 1373لا 2773051577 LOMNS LK اتج OAR DL POF AYHGRATLYTVES RAEIN.ASE VH 325177557510167 LOM SLR بج عيمج ع مقط حيرم بعص مجه 4فق ملوقط VE ور تيت لاونو عمد السو اتات اا تلات PAT HADGET LVTVESR 3 , | 3 ع wr TY wa FX SOP ERLL ot REGGE SE YLT اجرج اي YOK = FRELLIY Sy 4 TE] ul 4 7 ل حا 0 TX Cr KLLIY NORTH? مرح حصي وو لاتق . NER NY LAYS POT Ny 3RALENSF PRENY LA "00730 RLLIY 0 ا ا RIA AWRY ted SURFER + nt 2 ILENE Seen و 3 Tove 0 ATIN KS LENT وأو 7 LEGERAT CHEESE Stal IZRRT RENYI BWYOD NERF + تاه جر TREY Arte hdd NE ا 37 LER le) + Ny AVEL RATTRS ay SLFNEA ار 27 اها — REG CTY oo bY ST A - as Nw WEN لمالا . 133 0 id. دب LY SIR ATF [ROT Re STR Fah hana v DLE BERL SPIE رات EPL I ا TTI TY ا في د LIFT م ALE a BS الا - اع اا يه تحص دده STAIR x ne TOY hele TORT ES TNS - ea Par مات FT ab ERT, Pha © DIVMTO 0 LAVSL EEAT ING Si nS LENSER TREN TYLA وود و17 PRLLTY Vi DY PORPDS ALGER] TRE last JERTE Cele BW ل[ ا يال : Vi 47 75 2701 + ل م ERE 0 يا ا 105 AVSL ATINCKS, SLENSR SRNY LA OCR BORG TTYL مح جح hal RAT hE - a إلى we NI HR ann AY ad £ WE > A 0 0 اليا 1ل ™ KI: w & TRAE ve جر اج Ni as NES TN i I 0 الو Pa ZRDS SERS CERAG TT [SUNY I WE محرت مايا لالج 3 SN FL, ل TOSRDT >< ال 2 تا FNEE NOR STAY CRO ERY rg ERLE EN اب نمع > م ال IM Ld 0 ا ال اي لإ 1 117 مل ابح و vive TENT Led - PVE Fal & FE X3.2 3 ELAR DEIVMTY ا 5 و3 بلقتت 1 SS ITREN Se WY QUE CRLLT 218,58, ١ VL DI 5 الا يح دارا ل CNT nr RTE ا راي ايها احا EFRIL ٍِ وى ا ما اليا TOR x WEL INTCKES aaa NAT vas LAMONT CREO Eta LER 25 VL HT Ld LAVSL EAT IN achive WXEL PPR أ ل Ld 9 rN PGR TY RN 5قرة3 21 027 قح SERATI SWSLENE RTRENY LA نت امت جر رض14.2.2 VL DIW RENSLE 8 0 حا اح JURY جب طق مس 11 333 11a WL VMTORE SLAVELG ATING rer PN SE TENN FEE IKPGH RT IY ha TO ميق IL DIVMT حقلت ضعي SPRATT v SUNS BEDE J. ra “OPRELLIY Send © Vi I TERNS VSILGEY RE a Fe hello FREER Ee STOR لأا EA DEY Eg San Tar 1 3G IIR ¥ TEMS SLAVSL TTR Radia ATF ee PNYLA DERG LY 33 2 ARLIR DEYN DUSLA SRBRATY SRNST, II ITRENY ERTRINE SKLLT IEE FI HER اد را TORR > STA جح 2 INE TTY A wo RK 4310 fi. OS PUR LGER RSET ST FRE TY ARYL ORPER ESR IN a SFT POSTE WSLS INTERES a TMH JYLAWY GOOF aaa 0 ALBA VL DIVMTOS NSLAVSL FRAT IN CREE QOLFNE TRENYLA YOOKFGOE 810.8 5 ل بلجتو جح يكت 1 1 PPKL Ret 8 AR = VL TU TOR BY ALG TRIO 3 ho LPNS Ed SET SEA مو 5 AGE I8E رت بور ما 1 وي الا 0 و وري ري + RPGS . IY ER E188 TY WILY BES LA اجر 3 SIR ب ا OCR > 6 1 I. hed18.81 VY, DiI GOTO ل 1 ا ا تر موري WY LOL “EPR REE EL . Vi, 1 TSR VE لجار INOES RN NIK en sR E {PGOT 2 ا نا 188 لماخط 75 AVEL ATING Teor LEN 1ر1 ا ل مب لمجي مح را1. 2ت 3 T: DIVE PUSLA SERATY BEOSLEN RERENYLS TYQQKE لاط +0 Vi, DI POS PIS] LGR RE JORESR SS, SRFT ramen WYQQ BGO REE 0 الب - a GR TTY ho FRY 2 TN MAI BN مح رح نان اح الج جا اليج EN "YE 151 935 Vi 1 حت 1 BTIN etait OSLER Wohl: KRY teats SOR PG ol 11 he ALTER Lo DIWM SFDSLA GERATT SOETLEN RTRENYL HWYQOKE FRKLL a REN 1 لدب اج 0 ما To RUE SK TEIN RA PIRES > 330 7 YA VL TOR TD ا 2015 Bool NEF I LLWY TRIE +5 hag 35a ري IVMTO STAVE ATINCES GRLENGR BRNYLL GRPGG ل i ALBA DIV ل ال شتت HTHENYL YOURE SERLLT 0 طح 21 II ASTOR LEGER? CRIS Noack ISRTY SLE LNG ا با 311 Vie © THIS TY VOLS THORS a 2:5 ل مام 5 a جا EY 580 يك IVHTOS AVEL TTIW Se di SIGE: TI BNY LD s SERPS TY & PE DID FRANCE DIA rey a, PARE QDR wns TY ¥ mE on FATES RT, NSS a LASS VL DIW ال ا يا 5 ا 05 اف ا م ل ا حا 0 R CIA REY RR Via MEO WI AVR لدي انط Ni UIT LENE ees WAT NE + BGO ~ YY ا الي د الل الا SERATY “ SSQSL NER TREN LMI OUKE FPHLLIY 0 0 ريه له مد احا ed To INS JUVE SS Balle ود Bap لل لال = 1 الاب " AGILE BOUL OT TOILE لال 5 J FNER pote IE LMEY بي جم م ا #3 ERR ني 2705 SLAVEL RAFTS FN LED ORS CNY A CHEIGG LLIY 32 JERE DIV PDE LA SERA 18808 SLAY تجو لا مح تج 1 م لي Vie DY 3 مسي 5 حجري 77 es 03 حي RELL ROY FTOST VELEG عه عر جوج 85 ب تي Lavy KX PGOT RIEL 128 Vi TENT ot SLAVS GATING تالح ال ل بحيب > “OK نيان1.3 GL RIDE DIVE DUSLA SERATY TAGS bce ATRENY LE IYOOKE 8 جاع ل اج لا wd a pe EE 3 ا ل الا ب مج بحرا ANE ni, AYO Pd 8. F SATS A POR LE FY. ا 1 م اتا See DNS يع Ri Jp LAWY EA SECIS 19K VL IM QO eS LAVEL TINE API LEN nial ام KNYLA ¥ AES = hel DIVM®Y > OT, BN 7h A on oy 2 PEN Se Fe oc ل UY, DIN SROs SERS HARD الا 71 ديسب ل SVL OO TIE ED ل THROES bral: hd LTNER voi 1 1 و17 يا ارق SLAVEL ATTIRE a LER SII يهاب 2 0 32 DIVE PDEA SERATY ب لبا مياه ا يك يت 0ي3 DI TOADS بار ا INKS bool Jono ل لي ا hi 138 Vi 7105 1 ATING ac FOEOOTE ye £33 Bi3R ل بقرتي تار ل - TRTFOS VE TE sy & I, DT sang LECEFRA WLRTE TRVET251.8 VL D TORRE TRLGE SENILE ee pn GTRY STIRS an Va + ب : ل ~ ANT Dd {NS SAAN PERG er hag 1 FEM “ SLAY PYROS toed TEI LIN i J 3 DIT DRI لا بجي 1 1 In oA JY, WT SRD AEN WY LRT TERS310.3 BOVY OD TOSED DVAVY YI USEFRLRT SENATE .: تي حرق اتات 21777 ESR SARDVR TOHOSE BORNE FES TH وح TY bel DIV ey Bi ا ل برح عي 2 ERIR ; BL Wa جاو ل £23 VEO STs LRT TREE 105 Vo ID] 55 برااي انق يتا 0 FEL er eae HEY م" INSEN SE 340 VI FRLTIS ARDVA TORDSRE Se TEEGEET CIT ER 3 S40 ا لا ا جلي انا اام 0 ال ا لد +65 ا ل LiF TES ERE VAVYY DANY RLR يتحو يا 231 ل CTLTISS IER DVAN COEQSE RR ااا Tw ha 1 ص SLOART Crag CEQBE ا ل اطي PORES GSGTRE 85 تقال CEG مود متلق اا ال ال IES حاب ا لاما اط د تر جح ب لي الو BEABESG PDRFEGS 4 1 تلض م5 as م ا TEVEIR WASABRES SVELRYE SGETH 43 551 5107 را لا ل الك STRLRY SOT . AY OWE RIP SIEVE حجري ن ع لي ل و ف 01175 ل د Gals TH REE SY م FRIES IEG LOARED A BQ ee RNC (WEIX y ASARE را 11 اد XP Jp WET لمر يع أ مور ل المح TRAY Set - Xr halk aid J F لا اد ا I, WwW SRN CRAEVEDE م18 3 ا جا AEINVAVY NE MLET FEGETK Ty و تي 72 VL WA JLEEAGE RE SEIS TOPTL أ 0 اجر 7 NAL LR; < جم ع SARS او نحم احج نما لبح ا جام الا WAX aa 04 مح ا AES RT STN م ل TR Slr 4 id >“ ؛* جم WARK REA PACE] IR JES TTS pep} muy AY SFR SNR CIE ب > 10,9. 3 VE BASK 5 SYR HRSG FULTS ARDY? CEQSTRLE FEEGT 3 [Facial a 5x 1. Heo ~ B Oi LY ap لا ان تل ب يذج TYE EN YOR I ا ب 4 id re ANE ARNT دي SN na : 5 ا يا RE: me CRRESG EE Neary TYY LR LEYTE ا TY na 2.048 WABARES YERDR HISGTE PIRSLG AVENE GOFNLET STRTa.05, + ل REGVE ا ا :3 جم ا ا HOSES Tan لجعي بع er 6 138 حت رت 7 IPAS DET, LOAED YECRGRIN TYEE ETE ا الب 8 يت امتاخ REGS صرح 0ج SELOA الا انق FRLRTE STRVET 13 SEES LoL Lo WASA TT FET [QGESEGTD "TERL TITS NRE Lal 3G EasG10.AL ا 8 رضنا يذلا PLTIS ل ااي بط ل اكات ابت 0 3410 PIR بل BS, SARESS 01 1 5 اك NLETED TEVETR 33s ALLR Was: ao PDT GRGTRE IRR ND كدي ب SONI il SFGTHVE 1 ل hala . VAR roe SEEN Be م ب 2 2 حم اج يم 2% TE = Dali) oh NFS 3 3522. 25 WAS HERO [TOS ا CORED CCHUSEN حي EIR 2 AY HORI EE BRSGS ET IS LORE TEN لا 4 21 72 TAR TRSAR a TDRES on T 3p EY ne? x FY LIEN EN FRLET TREE RE 0 ], جا ا جر FORD الا را يد 3453 مخ را SNAPE TA UR ee 0 32 VL WASA ES GVH BEIGSG ا QARLVE CVORRE FRE لك لت VEIN hagt TAR ~ BARES RE RG 3 5 5 SR RTE MVR na ALBR HABARES SVPLR 33310 تق 277 SENLRT موجن2 ١ انض لا ارجات SE ل RTE SEVE FRGE&aR 07113 GREDVA YOKRQSE BIE TEGEEGET VRIK ITE ka Oy CAS RI ARE At Ee god N ip ال د يك لمحت + لال ue RG ار 2 PEA RN TAR 9 ا ا ا ات دي CEA Y FO متي بقارا Ne FRLEY FGTRVRI 1 A184 WA. ANT لمح الا 1:33 1 R حت ERL ا 0 Hola, an SR VL AS BEIGVED 2 جص 10 ل 078 د ل 13 ALAR ري WHORE bet 3 3 TE ل ال لايك لموا [100 راجا اا حا يخ ل ليان بطي 07111 ا ا را لماع جع م ل 21 لSLD. SA VL عي ترا ل ل حل ا مل مام Kd CRETE VREIR pa aL - RNR > Fe ™ INT ITTV 2 SRO 3 YY جد جنا = BY - He 0.5 8 WASARGS GVPDRES RESET LTIESLOGAR لاح خط TTL BEBTKVEIR لفقم LA VI HASH ل BERGE DETLTISSY ال تي الاق شخي i الاق ABER ري Tan SLE] Ma VEDIRE ES SETHET TISELOGA VAVYYD ROSENLRTE STEVET ل : ف WAKE REE SV ]الجا جا ا 73 077 A o& SN HY SEE ااا م 0 LOLA FY. EE eee SVE HESEES 27128 بج ROSE ممه 1 gs حبري 0 . . Vi. EY RR FHGSE AYE VAT i. CYR ا ادي ا 7ط ah TX + ا الحة SOR RR El a To 8 سات SPEYER A ayy Faris FN Yar CSN <> 1 ا WR? i RE $305 AER A FASAR ee Ty DER TEN TINE Teg REIN) IANS halide SFRLERES SHES i FO دق FTE AZAR aT ALE Rw ل الت 0 لايخ اباط م الزن ا ل A TEN OY Pa. TF { ITER RENE ا ا حب Be TAY EN pes SERED 7 SIE EAE 8 2 7 TY حي SR وري FN REZG DRESSES APOE STORED EN Lh ¥ TRF RVR IX NIG, BESSA SARA VEDREPS SFPD TIL FRVYYD 3 FNLERT STRVE a 0, BEST . WARE CAV ELE ااا ا “5 DVAVY SOR EFNL mL GETR310.58 Vio WA RESO 0 حي ا AED ORNATE ve CRINGE 2d Wa 0 4 1. A ARS CER RRO RNS IRN ILOARD FRE Bad rena ITER haa a XY NRSARES Fa Fol IGT HEY TRY Sef Eh YY PSN DRTE 339 820 م212 ا اي مت 2 ا DAVY Tree ND hah 3GLO.B1 BOS WE ARELSGVE CGE ODFETLTI GARDVA YOR gai ار GL 8128 % WASARES VEDREIGES JCTOFY TIRELGARLY AVYECHQS ~ LA ye اا ماع ادا ل الا ا لآم FANS FE 3. - حجر جا م اا با ا ل ع I ES NEY RA; 231 18 VL ل SI ERT, DARED haGl BLA ا WASARES SW PTIRF EY SORETHE 75 نجمتة جم - I. ل 8 راح : اا وان شد اا RIGID LBL 1m VIL Nhe ARF IOV 7 0 يات 1 B81 5 N WASA] ee ل 1 حا ا ل لم م sy HL BREJET GLO, <3 VIL Ra AEROS RPRNES ال 80 WARK ا ابا الما : ل ال . FEY WTI 3 ارا اب RE 364 ل VL م ARBZEV fis ا اقم مرا حرج رح با 4 10.38 ل WASAR AGE Gd 4 E + 10 3 ا لمعي ا HRN od 331 8# ١ شكل EEN be aX Se e O > a ~~ HPB-ALL ary 0 © 2110-0004 8 8 4 0 حش »....... i \ w EN ’ &.¢ wt 4 ٠ برا ب ب (نانوجزيثي جرامي) ٠١ لوغاريتم © CHO-CynoCXCR4 | HPB-ALL AN YY (bs (نانوجزيني 15050 (hr شكل Yas ou = J" 8 HSCF rd Qa ~~ Raji 3 4 oh 8 3 - 1 * ا Sai wv i N FN احلا ِ J ال و i.Yu (تانوجزيئي جرامي) ٠١ لوغاريتم 150 Raji A مام مم {eh (نانوجزيثي 15050 (=) شكل):٠٠١ T:E) CXCR4 هد Abs مع Ramos ADCC اختبار SAE PRIMO 8 0 - - فقط Ab Ar a FBAx. 0 ا 0 ا ا ا ل 3 yo - Sa Sa = ا ا ا . 8 حي اه & Oo or و NY N 2 ميكروجرام/ ملليلتر) Yo) AD شكل ؛() 0304 ضد ADCC اختبار.لجا = T:E MOLT-4 Wa 7 Yoon rrr oy AA eg 4 Paes 1 Ki % + ا سج ا الله ها د مدا os higGl #4غولط لوت تولاط قفاوتم شكل ؛(ب)CXCR4 aia ADCC اختبار ٠:١ = TEE) MOLT DA A Tf 4 Ki Ne Fs pd ال 4 -.ء- ددا -.- -.- -_,_ّ 3 إْ اي ل 8م eR BEE WEE WEE A لجح ححا الما لاطا متتس صفر Ee RRR ميحج RR on o> > oD 5 Oy EE A A يا يها 2 h = لي bh ~~ Sof oO - oF FF a0 A > ad eu 2 IN wr RZ ف © oN & o> on A Pp مه قي ب = حب Sg Qf ريج on 3 " ب oor ص 5م & & هد ع شكل 4(ج) : عر اج : قفص ا ل Als Ramos CDC لسن ' إختبار y مكمل 2021. > 8 مكمل ٠#3 a. 0 0 SR AR1 . n 0JX. - = SN ERIE IEE Ee RN oo =N & & & or oF AR oN olAN . Ni ” INS . » > 3 & > اه ih) a d A (9 شكلCXCR4 aia CDC اختبار Daudi Wa مكمل KY 0 4 و TR 4 LT SU. بم — ب ب اا ا او !ا eee ل 8 سو ا قر TN RRR Va A oF Ly 0) GS ينب KF $ Nd LO oN ad 8: نت انب يه Rd of 3% 7: ا م (a) J&L CNCRS ضد CDC اختبار LL YY om [ETE TIN { مكمل GS ماين + يلم i AR U © ::L1 1: ليا A EA a ) & ب > - an aN > ب" ب ou م ب ب 8 HF WE Sa J aN O° 2 So = انج م AN Rt لاب ٍ ان يح و ا He) Ny) « > & LAS O° بم ب i Wb شكل 4 و© دا جا Tl ¥ Hl T px . nN إْ نج 0 ب 0 دي *ه .اج 3 a - 1 : ةك I he AR الل نم لاا 1 Ng 8 ui 8 ب ا المت ا & = JP : ا + أ 1 0" $ 3 N RICHTER مه ‘ EY 8 HERE we Yaa | SE a. . 1 2A سه * | by Poe ل ءا ب A NY هق مقار ني نو ملسا ال : Mitre Ben v- Jaa Y : 1 © la ey 4 3 .: . . 1 ¥ عه الجسم المضاد [لوغاريتم لالوجريني جرامي] aS aan 3610 ob تانوجزيتي 1050 o KSLo Eg 1 I مه 0000808 الك ا SF مح “د لحن الى اي مخ ماي So SA NOI AT اد ع REY 4 rs I. TF» يي 2 امد il 3 77 7 7s 7 7 س0 re او 7 JF FR RI 7 (hn شكل=. me 8 0PEN. ااه ا ا 1 1 ا = EE 0 vol hak ض 0 nn شكل + (ب)A 0 * * 3 22 0 3 A. $ I td TN Fe axl My dda AL few +5 : جسم متاك مقارن لني سمال ٍ ض -.#- ما ل ٍ + SN 1 PET 3G 10-%- ) | 3 NN I GR 1 6136 -#- 30٠ A > ض / 12A1 1a A 2 «* + لب . 0 Raia 1 : م =] | * اق ١ / سل ْ | a ~ req هر a ١ 4 3 1 0" بنج TT ea Tada و spss TTR ee الف امتح ١ - YYOYA Ye YY ve in er أ .فخ 13 نير vg 3 % ¥ الأيام بعد ازدراع الورم بي 5 1 4 9اليوم Ya اليوم Yo خط قاعدة الاأزدراع Lo 1 £5 ا 0 I AAA ania Babe anaes نوج مثمائل -------- ص oan ENCORE aE Ue ا ل ا Ss fas aR Tha 4 REE TR Sea د ا الل 5 لبي يا يي حي يد الاي aE ل يه له ده ىا لدب له NAR ا ا ااا الل ل 306110 Ee Ch : ال لا ل Baa a ay ا ا لا ل 885861 12A11 EEN FOR ET ETERR EE REE FO Bow + لمش PN B a aE YB OF amo b FOR NR NR Nt aR ا ا ا ال ا د Leu ب ال كر كا كا 1 يد Lah SLE ا ا ا ل ل ا دا د د ا لاتب اكه ل SRE en SE RB ا Ea BREN + ا RRR A ل ا Se ا ب اشع or ARLE LLL ala a ابلا LL A, 3 ص ص ص ص ٠ دا ا 8 0+ E 0 5 . 4 نا الا الا EE 00+88 4 i ميهي مقارن i £2 ia ro - ااحه-3010 Ei 3 SOEAQE ord Ng 3 3 1 anda i 2A 1 : 5 ا سس إس تس 3.002+083 J ال ا أ 5086+08 2 3 ; " = اسي ا اا ا ا ا ا ااا لإا ا ا م 2.0048 1 x | امات ات ان ا ا ا ااه ا أ السام ا ا ا i 0+8 !1 3 ; 8 SR تتم مجه كه Ss ا ال متت 00+07 5 ERR ا +000 Ys Yo Te Toe is صا لأ جح صقر sa ٠ » H الأيام بعد ازدراع خلبة ait يام بعد ازدراع خلية Raji شكل A (ب)َه 8 ry Lhd at Ma > x Lad a goa منحني بقاء خلية Raji منشترة على قيد الحياة مسد مسد سد سد لد ل لاا ل ل x : 3 > RNR RRNA أ 1 3 جر 1 . & 5 ويخ + 4 ألم د بجا يا اعم NN مما عم NN SD NR DOE NN مم عي جا i ony t 3 مقا جا ل 1 اوم لي IONE. St fe Neo | 8 3 ا 8 0 he 3010 5 N : مسيA. ا | SE. اه ده لاد م ل t i 2 A i 3 fro: : ٍ ل ب 6B ,4- . ; 9 ay » a ١ ىن + 3 4 Tor As Yan د شل م ARS )=(الي كع ان ا الوم | لما نرويم"؟ | ل ا اا ا ل ل م يم يي ين م ا الال لالد جواة داه تدا الات لد د © ا ل اسهد ا ا الح لاد اي اي ا اه ا ع RR RR ل 8 ال ل لد ني لد a اللا اله BEE نا اذ طشققة ا ااي ل GARE لوم TO لل ا a0 لخدم لي ل mean § She a LL doug ول ها ان الله لوي ا BAF ET RN Re ES ا ا ا ل ا اي الم SEER REFER aR Teh + © شكل 3( tr $ 3 Hy ow R $e ' 3 Fem ًْ في مج a 3 اسل 8 hi i سه (J ING نوا wale 1 1 ‘ Bs \ ¥ + 1 8 ٍ } 3 مج 636 اليوم ٠١ 5 1 ا i Bo py حك BRE اليوم [AY & : ا oe ٍ 3 0 4 0 ل A BR Soy 1 2 ef] | \ 1 ٍ .3 1 + 1 إْ * سس x > . Ye fe EY) Ax صخر Lo 5 م 1 wi lai R 1 أيأم البقا 5 على Sad الحياة = 2 ا ا (ب) yo 3 4 oP 8 J نت١.3.0 6 Nod 2 Lait! fan & 2 يدا Ya? ) » Vp ويك [a np ا“ Say ١ ed Sede يه EE = » 5 8136 885 مقارن oo + 0 اليوم لا اليوم Sala 5 3 X x 3 بج شكل 4(ج)ا ا بي ال يج ل ee ا إ_ إ_إ_ _ أ ا ا ا ا RR ل WOE 8 لردةة 7 ٠-8 لصءدمة؛ 8'- a ا أ أ أ تتا“للظ7 ولالو+ا7وي#ج ىوواووواولاالوااوولواا”ج”جل7ا7ةالو##لل]7لالا7لإ]ل0غؤ ااي لد كا 8 CERNE ا لعا EE ل ا 0 ل ا تير ل لجو مي ...ا تم مستبي ووو :مط و و ا EN MOR EE EL RRR R RRR RRR RRR An ا YR ا La Re AON a BE الأ 0 لمحي ا ا ال الا ا وي EC CR REN ا ال ا ا ل ا ا ا ع ا ا NE ا ا ال ع ا ا ا ال لا الا را الس الس ال الا اللا لقا Aa ا ا يي ل ا ل ل ا TY £3 RR A NR ل ا ا ا ا ا ا IRE ا SR 0 J ااي الما :لوت ...و Rl ا ا EE ا ل ل اد .حا وى الوا اا ل RR 1 NG 501007000 RRR 1 ل RR ا ل RR RT ا ا ا daa Ben J fen Be MRR of 0 RoR TREE Er BE Se oR BEng age BC HEE Rn Fe eR LL eRe alae Tala Gaal aL EEE د ا اللا EE 8 ا 8 ا 8 ل 8 SEE SE ei BN CAN 8 EEE 8 aS ON gE No ا ا ا 5 NL 558 Easaasiaw ل RE a5 ERS REAR. Sh Ten يا :ال ل ال JSERRNER RR SRR RRR. | ام الت NIAC ا ...ام :لي مت مط رط .:.: كن ل ا ا .اا SRN TE Ra مي RR وق يق حي جيني وان الها الا ا ا Ey CER Fe dma aE aR dR ER a ل SEY الا RRR 0 BRE PRR Shy RN RRR RE ل ا ل ا ا ARE الا ا ey ا الت ل RE BR I TT SRS RA TR SER Uh ER ER ARR JRA ا ل Shain a AEE FREER ES ESSE sansa ا ا ,= 7 01 ٠٠١٠ go» > مقارن » عي الم i 2 : 0 له نو اخ متمائل ; E ىذ 1 مر 3 3 =“ > 3610 وس ST 3 x N N . ; N Cr 1 ss طمحدصن 100 جا Ae N = L 3 N 5 N 3 N 0 سسا د“ 3 gt 1 R ل Wee * 2 3 $ ’ 3 > £30 . & x : Ww ww : 8 ,4 NN a 8 Xa = + 4 انك ) EE) ب ¢ ¥ N حم ب ٠ $s صقر LE الأيام ped 2 شكل * \ - (Ay LR had} w FS EY - سم مضاد مقارنة لنوع متمائل 3 فو Lo Se 43 poe جسم مضاد A RA kK i 13010-+# نإ M 3 + «* © 3 7 13310857 © Pain So 3 hIGI02.37.2.72 #٠ Hs 8 بي 2 : h3G10.1.91 ABBA» Lb سج > d EET | h3GT10.1.91. 2858385 = د SE : ag تج يح RY EN ~ Dod Smad Tee تتح بد د الم a خم -~ J Jean = ١ * § fod ¥ « X fro ¥ 0 LN w ok (+4) العلاج oy . WW + oa + Ne ae. 0 Cada gu TE 33 5 بعد gp DS CL 13G10 1 91 ASEq Melphal: FATE IP I و اا ا MH ; Lad Ee i ا ل > : + po 3 i SN NR ا ل ل ل ا ال ا ABEL ا اا an ay Ba de aE a) ا جع ذه كن : 0 aw تخد ليب سا ل a ae wae ال ا ل iN ل ل اليوم a و ا لا ا ال كن دا ال a اي للا الا ا الا ا ا TC RE IR SE New XRT TO RE ا Lo a SN pe RO RY RR ل ل AR ل وي RRR RR ل SE ا RT RET ST a Ne NR Reg » ال Awd a 8 الل كد ل رذ بك a es بلك اا نا +0 8 Le الا aE a a a Soa a او HER NY oe Na Ea Le CORR ا ا يي وي ES اا لأ الا اعد للد اا ال ا ل اليوم 0 Fist لد د أن aa LONE se a CE اا 8 SE a SE NS a الله ا اج لا الم > ال كا © الات فى امش Re ا SNE SER SRR TE ET SU RR hea لاد ا ٠ ل ايا للا السلا سس ليا we ا ااا Gael a fae الب ل ل ب ب ERE ا + ل يار .د _ ير ره ا وج ء د 00 بع كي ام كير له لد الم اك ا يد ale TY اليوم Lae EE a a ا د لا ال ا ا ا الا نا د د ا يرم Bei. ا ين أ د ااا ا ا 0 0 بن Clete أي a SE Ea aes bah as Su ا TARE RTA ا ye ال 7 600 000 ا RR Re 0 اا a ال ا اب ب لز د ل« ل ل Save Torah TR اا حك Le ae. La ا 0 ا ا ف كم حي ليا انال ا يي ا : LN aE د a A حمل وام يل ee Ts (0 ل آل a »كد نود - ليا ا الا ان Uv all Nap » ا ال لها 0 BE مد اهم ا NR Law »- od اذ «ا ليك« اا ا الا a ا ا ا ل ae NN Ta الا ل ae SEE «4 ا 1 RR RR RY A EER Ns he الل يي يج يجيي مي تج م ل )(١١ شكل١ + ا ل م جل ابا =, مج :أ Y REE Bye << 5 pf Lie ol Lt Ada hel E A ~~ ال xy حم ca ٠ 1 x 30101916585+ - 41 New م ؟ Melphalan-a- 7 ' ب يق % + NX ¥ 97 Pag 0 3 + 4 ا م 1 ما ١ * 0 4 رم > 3 , 3 +X 3 ِ S ال exo ; and . ey pox: " N . ييه 3 تسر 1 Ny Wy Sa Neen ea م Ye Yo Ye Yo .!؟! Yo fe fo الأيام بعد الازدراع (=) VY شكل 23 ١١ ee A 4 ' ا 3 A ع 8 oF : Meee 3 Ts y لبي مقارن نو متمائل = 0 36101.91 مؤاق8كة 4, ف 1 Melphalan مده 8 0 إٍ 1 4 Se my ) د صقر Ya 32 Ys YO Xe Yo ge © وه الأيام بعد الازدراع A Ie vd i Melphalan | h3G10.1.91. AS8B مقارن نوع متمائل 34 غير محدد re | على يد الحياة (أيام) £ Galt متوسط )ج(٠١ شكلRamos 0 1 w ne حلن 8 i wr NE ARRAS كجم 106-0101 مقارن سالب Jana 1 ١ ان ل لا دا E 4 H CA بهت 0 ال { 3, 3010-1 مجمر حهم رو زوجو 5 RARE: SE WS - I Ce ; a5.4 00 ؟ مجم كجم 3010-1706-0101 2 + ل . م الا a LC 30610-17000101 كجم faa TW RT م Pg Verve reg . fam YS اا Tw ال A o BRE-TGE-ve01 0102S مجم/ ٠ ات Fo EL NR 1 2 LE Sa [0 6BO-TGEvCOI01 مجم/ كجم 8 أ 0 لس .قي نا اا بت ال & Ai 1 ما ل 0 ha JEN wo Toe, XY YF GBE-TGO-vo 0] pdx fade ١ °F بت ب Nessa متاق -١ 4 صف NN ست ENS SoS بساا :ءا 0؟١ YA 7؟: دج #4 الأيام بعد ازدراع الو رع amd م م د )(١“ شكل HPB-ALL Terr مجم/ كجم0101ن-706 مقارن سالب 157 3010-1706-0101 مجم/ كجم ١ 00 1 Fen, & + 3GI0-TGE-ve0 101208 مجم/ Yo 3 pas i Ee a MN LN oy 5 J 2 <#-3. 4 / | 3510-7 06010 مجم/ حجم 1 4 Ta % د« * «* i + a 3 ل 1 2 3 > سم 3h ed > . 4 ; a 1 HL 1 ب S ENG الي ا با صب SR 8 STINE ب لت 0 Teo ؛؟0 للا 7:١ fA ee YY الأيام بعد ازمر أ الور 4 لوزم RPA) $ يام (Sr شكللاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361861706P | 2013-08-02 | 2013-08-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA516370515B1 true SA516370515B1 (ar) | 2020-08-19 |
Family
ID=51585144
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA516370515A SA516370515B1 (ar) | 2013-08-02 | 2016-02-01 | أجسام مضادة ضد cxcr4 ومتقارنات جسم مضاد- عقار |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9708405B2 (ar) |
EP (2) | EP3027653A2 (ar) |
JP (2) | JP6506280B2 (ar) |
KR (3) | KR102048718B1 (ar) |
CN (2) | CN106211774B (ar) |
AR (1) | AR097102A1 (ar) |
AU (2) | AU2014298040B2 (ar) |
BR (1) | BR112016002008B1 (ar) |
CA (1) | CA2919790C (ar) |
IL (1) | IL243900B (ar) |
MX (1) | MX371455B (ar) |
MY (1) | MY190252A (ar) |
PE (2) | PE20211093A1 (ar) |
PH (1) | PH12016500215A1 (ar) |
RU (1) | RU2675516C2 (ar) |
SA (1) | SA516370515B1 (ar) |
SG (1) | SG11201600171SA (ar) |
TW (2) | TWI623551B (ar) |
WO (1) | WO2015015401A2 (ar) |
ZA (2) | ZA201600246B (ar) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102042174B1 (ko) * | 2013-03-29 | 2019-11-08 | 삼성전자주식회사 | 인간화 및 친화도 성숙된 항 c-Met 항체 및 그의 용도 |
CA3012994C (en) * | 2013-07-31 | 2020-10-20 | Rinat Neuroscience Corp. | Engineered polypeptide conjugates |
CN106795203B (zh) * | 2014-08-28 | 2021-01-26 | 辉瑞公司 | 用于抗体药物缀合物的稳定性调节接头 |
US11566082B2 (en) | 2014-11-17 | 2023-01-31 | Cytiva Bioprocess R&D Ab | Mutated immunoglobulin-binding polypeptides |
US10494425B2 (en) | 2015-02-24 | 2019-12-03 | Rpeptide, Llc | Anti-amyloid-beta antibodies |
CN108026173A (zh) | 2015-06-12 | 2018-05-11 | 百时美施贵宝公司 | 通过联合阻断pd-1和cxcr4信号传导途径治疗癌症 |
EP3389652B1 (en) | 2015-12-14 | 2022-09-28 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
US10560742B2 (en) * | 2016-01-28 | 2020-02-11 | Oath Inc. | Pointer activity as an indicator of interestingness in video |
US11046778B2 (en) * | 2016-03-31 | 2021-06-29 | Tohoku University | Anti-podocalyxin antibody that targets tumor microenvironment |
WO2017177230A1 (en) * | 2016-04-08 | 2017-10-12 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
US11753438B2 (en) | 2016-05-11 | 2023-09-12 | Cytiva Bioprocess R&D Ab | Method of cleaning and/or sanitizing a separation matrix |
US10889615B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-01-12 | Cytiva Bioprocess R&D Ab | Mutated immunoglobulin-binding polypeptides |
US10730908B2 (en) | 2016-05-11 | 2020-08-04 | Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab | Separation method |
US10654887B2 (en) | 2016-05-11 | 2020-05-19 | Ge Healthcare Bio-Process R&D Ab | Separation matrix |
JP7106187B2 (ja) | 2016-05-11 | 2022-07-26 | サイティバ・バイオプロセス・アールアンドディ・アクチボラグ | 分離マトリックスを保存する方法 |
ES2874974T3 (es) | 2016-05-11 | 2021-11-05 | Cytiva Bioprocess R & D Ab | Matriz de separación |
US10703774B2 (en) | 2016-09-30 | 2020-07-07 | Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab | Separation method |
EP3471753A1 (en) | 2016-06-20 | 2019-04-24 | Kymab Limited | Anti-pd-l1 and il-2 cytokines |
CA3052070A1 (en) * | 2017-01-31 | 2018-08-09 | Msm Protein Technologies Inc. | Anti-cxcr4 antibodies |
US20200114017A1 (en) * | 2017-06-16 | 2020-04-16 | Bionomics Limited | Antibody drug conjugates that bind lgr5 |
BR112020008362A2 (pt) * | 2017-10-31 | 2020-11-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | composição farmacêutica, combinação, uso de uma combinação, e, método para tratar câncer. |
US10144751B1 (en) | 2017-11-28 | 2018-12-04 | Eastman Chemical Company | Highly isoselective catalyst for alkene hydroformylation |
EP3695600A4 (en) | 2017-11-30 | 2020-08-19 | SZ DJI Technology Co., Ltd. | SYSTEM AND METHOD FOR CONTROLLING VIDEO ENCODING IN A FRAME OF IMAGE |
EP3900712A1 (en) | 2017-12-19 | 2021-10-27 | GPCR Therapeutics, Inc. | Gpcr heteromer inhibitors and uses thereof |
JP2021517588A (ja) * | 2018-03-13 | 2021-07-26 | フンダシオン・パラ・ラ・インベスティガシオン・ビオメディカ・デル・オスピタル・ウニベルシタリオ・ラ・パスFundacion Para La Investigacion Biomedica Del Hospital Universitario La Paz | 癌免疫療法のための活性化および拡張ナチュラルキラー細胞と組み合わせた抗cxcr4抗体 |
JP7411575B2 (ja) * | 2018-05-11 | 2024-01-11 | ウーシー・バイオロジクス・(シャンハイ)・カンパニー・リミテッド | Ox40に対する完全ヒト抗体、それを調製する方法、およびその使用 |
US20230151104A1 (en) * | 2020-04-23 | 2023-05-18 | Remd Biotherapeutics, Inc. | Chemokine receptor 4 (cxcr4) antagonist antibodies |
CN116333117B (zh) * | 2021-12-16 | 2024-04-26 | 徕特康(苏州)生物制药有限公司 | 抗表皮生长因子受体抗体及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (164)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4554545A (en) | 1980-10-30 | 1985-11-19 | Mcdonnell Douglas Corporation | Conformal head-up display |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
DE3343208A1 (de) | 1983-11-30 | 1985-06-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0154316B1 (en) | 1984-03-06 | 1989-09-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified lymphokine and production thereof |
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
US4754065A (en) | 1984-12-18 | 1988-06-28 | Cetus Corporation | Precursor to nucleic acid probe |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US4777127A (en) | 1985-09-30 | 1988-10-11 | Labsystems Oy | Human retrovirus-related products and methods of diagnosing and treating conditions associated with said retrovirus |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US4800159A (en) | 1986-02-07 | 1989-01-24 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
GB8702816D0 (en) | 1987-02-07 | 1987-03-11 | Al Sumidaie A M K | Obtaining retrovirus-containing fraction |
US5219740A (en) | 1987-02-13 | 1993-06-15 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Retroviral gene transfer into diploid fibroblasts for gene therapy |
US5677425A (en) | 1987-09-04 | 1997-10-14 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibody |
US5422120A (en) | 1988-05-30 | 1995-06-06 | Depotech Corporation | Heterovesicular liposomes |
AP129A (en) | 1988-06-03 | 1991-04-17 | Smithkline Biologicals S A | Expression of retrovirus gag protein eukaryotic cells |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5750373A (en) | 1990-12-03 | 1998-05-12 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants |
AU634186B2 (en) | 1988-11-11 | 1993-02-18 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
US5047335A (en) | 1988-12-21 | 1991-09-10 | The Regents Of The University Of Calif. | Process for controlling intracellular glycosylation of proteins |
CA2006596C (en) | 1988-12-22 | 2000-09-05 | Rika Ishikawa | Chemically-modified g-csf |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
EP0832980B1 (en) | 1989-01-23 | 2002-06-19 | Chiron Corporation | Recombinant therapies for infection and hyperproliferative disorders |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US6673776B1 (en) | 1989-03-21 | 2004-01-06 | Vical Incorporated | Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate, mammal, fish, bird or human |
JP3250802B2 (ja) | 1989-03-21 | 2002-01-28 | バイカル・インコーポレイテッド | 脊椎動物における外因性ポリヌクレオチド配列の発現 |
US6291158B1 (en) | 1989-05-16 | 2001-09-18 | Scripps Research Institute | Method for tapping the immunological repertoire |
EP0479909B1 (en) | 1989-06-29 | 1996-10-30 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for aids therapy |
DE3924128A1 (de) | 1989-07-20 | 1991-01-31 | Bosch Gmbh Robert | Steuereinrichtung zum stillsetzen einer brennkraftmaschine |
AU648261B2 (en) | 1989-08-18 | 1994-04-21 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Recombinant retroviruses delivering vector constructs to target cells |
US5585362A (en) | 1989-08-22 | 1996-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Adenovirus vectors for gene therapy |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
ZA911974B (en) | 1990-03-21 | 1994-08-22 | Res Dev Foundation | Heterovesicular liposomes |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US5789157A (en) | 1990-06-11 | 1998-08-04 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: tissue selex |
US5763566A (en) | 1990-06-11 | 1998-06-09 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: tissue SELEX |
US5712375A (en) | 1990-06-11 | 1998-01-27 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: tissue selex |
US6261774B1 (en) | 1990-06-11 | 2001-07-17 | Gilead Sciences, Inc. | Truncation selex method |
US5864026A (en) | 1990-06-11 | 1999-01-26 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: tissue selex |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
DE69133476T2 (de) | 1990-08-29 | 2006-01-05 | GenPharm International, Inc., Palo Alto | Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper |
US5278299A (en) | 1991-03-18 | 1994-01-11 | Scripps Clinic And Research Foundation | Method and composition for synthesizing sialylated glycosyl compounds |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
GB9115364D0 (en) | 1991-07-16 | 1991-08-28 | Wellcome Found | Antibody |
WO1993003769A1 (en) | 1991-08-20 | 1993-03-04 | THE UNITED STATES OF AMERICA, represented by THE SECRETARY, DEPARTEMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Adenovirus mediated transfer of genes to the gastrointestinal tract |
CA2078539C (en) | 1991-09-18 | 2005-08-02 | Kenya Shitara | Process for producing humanized chimera antibody |
DK0605522T3 (da) | 1991-09-23 | 2000-01-17 | Medical Res Council | Fremgangsmåde til fremstilling af humaniserede antistoffer |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
WO1993010218A1 (en) | 1991-11-14 | 1993-05-27 | The United States Government As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Vectors including foreign genes and negative selective markers |
WO1993010260A1 (en) | 1991-11-21 | 1993-05-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Controlling degradation of glycoprotein oligosaccharides by extracellular glycosisases |
GB9125623D0 (en) | 1991-12-02 | 1992-01-29 | Dynal As | Cell modification |
ATE463573T1 (de) | 1991-12-02 | 2010-04-15 | Medimmune Ltd | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
EP2224006A1 (en) | 1991-12-02 | 2010-09-01 | MedImmune Limited | Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
FR2688514A1 (fr) | 1992-03-16 | 1993-09-17 | Centre Nat Rech Scient | Adenovirus recombinants defectifs exprimant des cytokines et medicaments antitumoraux les contenant. |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
CA2118508A1 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Elizabeth S. Ward | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
WO1993025234A1 (en) | 1992-06-08 | 1993-12-23 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for targeting specific tissue |
CA2137361A1 (en) | 1992-06-10 | 1993-12-23 | W. French Anderson | Vector particles resistant to inactivation by human serum |
GB2269175A (en) | 1992-07-31 | 1994-02-02 | Imperial College | Retroviral vectors |
DE69308573T2 (de) | 1992-08-17 | 1997-08-07 | Genentech Inc | Bispezifische immunoadhesine |
US6765087B1 (en) | 1992-08-21 | 2004-07-20 | Vrije Universiteit Brussel | Immunoglobulins devoid of light chains |
US5837821A (en) | 1992-11-04 | 1998-11-17 | City Of Hope | Antibody construct |
US6210671B1 (en) | 1992-12-01 | 2001-04-03 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized antibodies reactive with L-selectin |
WO1994012649A2 (en) | 1992-12-03 | 1994-06-09 | Genzyme Corporation | Gene therapy for cystic fibrosis |
US5618829A (en) | 1993-01-28 | 1997-04-08 | Mitsubishi Chemical Corporation | Tyrosine kinase inhibitors and benzoylacrylamide derivatives |
US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
AU6818094A (en) | 1993-04-22 | 1994-11-08 | Depotech Corporation | Cyclodextrin liposomes encapsulating pharmacologic compounds and methods for their use |
ES2162863T3 (es) | 1993-04-29 | 2002-01-16 | Unilever Nv | Produccion de anticuerpos o fragmentos (funcionalizados) de los mismos derivados de inmunoglobulinas de cadena pesada de camelidae. |
US6180377B1 (en) | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
WO1995000655A1 (en) | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Mc Master University | Adenovirus vectors for gene therapy |
EP0708660B1 (en) | 1993-07-15 | 2007-05-09 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Compounds useful for preparing prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors |
US6015686A (en) | 1993-09-15 | 2000-01-18 | Chiron Viagene, Inc. | Eukaryotic layered vector initiation systems |
ATE257176T1 (de) | 1993-09-15 | 2004-01-15 | Chiron Corp | Rekombinanter alphavirus vektor |
EP1637608B1 (en) | 1993-10-25 | 2009-07-22 | CANJI, Inc. | Recombinant adenoviral vector and methods of use |
ATE196248T1 (de) | 1993-11-16 | 2000-09-15 | Skyepharma Inc | Vesikel mit gesteuerter wirkstofffreisetzung |
SE9400088D0 (sv) | 1994-01-14 | 1994-01-14 | Kabi Pharmacia Ab | Bacterial receptor structures |
US6436908B1 (en) | 1995-05-30 | 2002-08-20 | Duke University | Use of exogenous β-adrenergic receptor and β-adrenergic receptor kinase gene constructs to enhance myocardial function |
ES2297831T3 (es) | 1994-05-09 | 2008-05-01 | Oxford Biomedica (Uk) Limited | Vectores retroviricos que presentan una tasa de recombinacion reducida. |
US5804396A (en) | 1994-10-12 | 1998-09-08 | Sugen, Inc. | Assay for agents active in proliferative disorders |
AU4594996A (en) | 1994-11-30 | 1996-06-19 | Chiron Viagene, Inc. | Recombinant alphavirus vectors |
US5663149A (en) | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6013443A (en) | 1995-05-03 | 2000-01-11 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: tissue SELEX |
WO1996034875A1 (en) | 1995-05-03 | 1996-11-07 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: tissue selex |
US5639757A (en) | 1995-05-23 | 1997-06-17 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
US6265150B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-24 | Becton Dickinson & Company | Phage antibodies |
ES2174250T5 (es) | 1996-04-12 | 2010-04-21 | Warner-Lambert Company Llc | Inhibidores irreversibles de tirosina quinasas. |
ATE424463T1 (de) | 1996-05-06 | 2009-03-15 | Oxford Biomedica Ltd | Rekombinationsunfähige retrovirale vektoren |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
EP1724282B1 (en) | 1997-05-21 | 2013-05-15 | Merck Patent GmbH | Method for the production of non-immunogenic proteins |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
US6376471B1 (en) | 1997-10-10 | 2002-04-23 | Johns Hopkins University | Gene delivery compositions and methods |
US6100254A (en) | 1997-10-10 | 2000-08-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of protein tyrosine kinases |
GB9722131D0 (en) | 1997-10-20 | 1997-12-17 | Medical Res Council | Method |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
US20020142374A1 (en) | 1998-08-17 | 2002-10-03 | Michael Gallo | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
GB9901441D0 (en) | 1999-01-23 | 1999-03-10 | Dolcan Limited | Crossbows |
US6740665B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-05-25 | Ramachandran Murali | Tyrosine kinase inhibitors and methods of using the same |
AU3734900A (en) | 1999-03-09 | 2000-09-28 | University Of Southern California | Method of promoting myocyte proliferation and myocardial tissue repair |
US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2001000207A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
WO2001000213A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
WO2001000214A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
US6387620B1 (en) | 1999-07-28 | 2002-05-14 | Gilead Sciences, Inc. | Transcription-free selex |
US6334459B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-01 | Leon Berger | Multi-fuctional brake bleeder tool |
WO2001017995A1 (en) | 1999-09-10 | 2001-03-15 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6849425B1 (en) | 1999-10-14 | 2005-02-01 | Ixsys, Inc. | Methods of optimizing antibody variable region binding affinity |
KR100681724B1 (ko) | 1999-10-19 | 2007-02-28 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 티로신 키나제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
ATE290865T1 (de) | 1999-10-19 | 2005-04-15 | Merck & Co Inc | Tyrosin kinase inhibitoren |
US6794393B1 (en) | 1999-10-19 | 2004-09-21 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6313138B1 (en) | 2000-02-25 | 2001-11-06 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6420382B2 (en) | 2000-02-25 | 2002-07-16 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2002061087A2 (en) | 2000-12-19 | 2002-08-08 | Lifespan Biosciences, Inc. | Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides |
US20040175756A1 (en) | 2001-04-26 | 2004-09-09 | Avidia Research Institute | Methods for using combinatorial libraries of monomer domains |
US20050048512A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-03-03 | Avidia Research Institute | Combinatorial libraries of monomer domains |
DE60236861D1 (de) | 2001-04-26 | 2010-08-12 | Amgen Mountain View Inc | Kombinatorische bibliotheken von monomerdomänen |
US20050089932A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-04-28 | Avidia Research Institute | Novel proteins with targeted binding |
US20050053973A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-03-10 | Avidia Research Institute | Novel proteins with targeted binding |
US20060223114A1 (en) | 2001-04-26 | 2006-10-05 | Avidia Research Institute | Protein scaffolds and uses thereof |
US20030157561A1 (en) | 2001-11-19 | 2003-08-21 | Kolkman Joost A. | Combinatorial libraries of monomer domains |
JP2004535437A (ja) | 2001-06-22 | 2004-11-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チロシンキナーゼ阻害剤 |
EP1399484B1 (en) | 2001-06-28 | 2010-08-11 | Domantis Limited | Dual-specific ligand and its use |
WO2003011836A1 (en) | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
JP2005509408A (ja) | 2001-08-10 | 2005-04-14 | トピジェン・ファルマスーティック・インコーポレーテッド | 細胞ウイルス受容体およびその使用方法 |
WO2003020276A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2003048731A2 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Abgenix, Inc. | Antibody categorization based on binding characteristics |
ES2263984T3 (es) | 2002-06-28 | 2006-12-16 | Domantis Limited | Ligandos doble-especificos con una vida media serica aumentada. |
HUE026089T2 (hu) | 2002-12-24 | 2016-05-30 | Rinat Neuroscience Corp | NGF elleni antitestek és eljárás alkalmazásukra |
JP2006523090A (ja) | 2002-12-27 | 2006-10-12 | ドマンティス リミテッド | リガンドに、そしてリガンド受容体に特異的な二重特異性単一ドメイン抗体 |
EP1627062A1 (en) | 2003-05-14 | 2006-02-22 | Domantis Limited | A process for recovering polypeptides that unfold reversibly from a polypeptide repertoire |
CN1845938B (zh) | 2003-06-30 | 2010-05-26 | 杜门蒂斯有限公司 | 多肽 |
AU2004284090A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Avidia, Inc. | LDL receptor class A and EGF domain monomers and multimers |
US20060008844A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-12 | Avidia Research Institute | c-Met kinase binding proteins |
WO2006055689A2 (en) | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Avidia Research Institute | Protein scaffolds and uses thereof |
CA2597717C (en) * | 2005-02-18 | 2014-10-21 | Dana-Farber Cancer Institute | Antibodies against cxcr4 and methods of use thereof |
EP1871417B1 (en) | 2005-04-15 | 2013-09-11 | Precision Biologics, Inc. | Recombinant monoclonal antibodies and corresponding antigens for colon and pancreatic cancers |
CA2649253A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. | Cxcr4 antagonists for wound healing and re-epithelialization |
WO2007038619A2 (en) | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Amunix, Inc. | Proteinaceous pharmaceuticals and uses thereof |
SG10201600950TA (en) | 2005-11-28 | 2016-03-30 | Genmab As | Recombinant monovalent antibodies and methods for production thereof |
BRPI0707446A2 (pt) * | 2006-02-02 | 2011-05-03 | Allergan Inc | composições e métodos para o tratamento de doença oftálmica |
ES2553553T3 (es) * | 2006-10-02 | 2015-12-10 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Anticuerpos humanos que se unen a CXCR4 y usos de los mismos |
US8440199B2 (en) * | 2007-12-12 | 2013-05-14 | Imperial Innovations Limited | Methods for mobilizing mesenchymal stem cells in a patient |
EP2172485A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-07 | Pierre Fabre Medicament | Novel anti CXCR4 antibodies and their use for the treatment of cancer |
EP2496686A1 (en) | 2009-11-04 | 2012-09-12 | DSM IP Assets B.V. | Talaromyces transformants |
EP2371863A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-05 | Pierre Fabre Médicament | Humanized anti CXCR4 antibodies for the treatment of cancer |
WO2011143545A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Rinat Neuroscience Corporation | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
JP6105477B2 (ja) | 2010-11-05 | 2017-03-29 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | 操作されたポリペプチドコンジュゲートおよびトランスグルタミナーゼを用いてそれを作製する方法 |
US20140120555A1 (en) * | 2011-06-20 | 2014-05-01 | Pierre Fabre Medicament | Anti-cxcr4 antibody with effector functions and its use for the treatment of cancer |
PE20190515A1 (es) | 2011-11-17 | 2019-04-10 | Pfizer | Peptidos modificados de auristatina y conjugados anticuerpo-farmaco de los mismos |
-
2014
- 2014-07-28 WO PCT/IB2014/063483 patent/WO2015015401A2/en active Application Filing
- 2014-07-28 RU RU2016103157A patent/RU2675516C2/ru active
- 2014-07-28 EP EP14771627.8A patent/EP3027653A2/en not_active Withdrawn
- 2014-07-28 CA CA2919790A patent/CA2919790C/en active Active
- 2014-07-28 MY MYPI2016700312A patent/MY190252A/en unknown
- 2014-07-28 KR KR1020187030501A patent/KR102048718B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-28 SG SG11201600171SA patent/SG11201600171SA/en unknown
- 2014-07-28 MX MX2016001485A patent/MX371455B/es active IP Right Grant
- 2014-07-28 TW TW103125754A patent/TWI623551B/zh active
- 2014-07-28 CN CN201480043780.6A patent/CN106211774B/zh active Active
- 2014-07-28 EP EP22156452.9A patent/EP4050033A1/en active Pending
- 2014-07-28 AR ARP140102816A patent/AR097102A1/es unknown
- 2014-07-28 KR KR1020177035455A patent/KR20170140424A/ko active Application Filing
- 2014-07-28 TW TW106101264A patent/TWI671317B/zh active
- 2014-07-28 JP JP2016530645A patent/JP6506280B2/ja active Active
- 2014-07-28 AU AU2014298040A patent/AU2014298040B2/en active Active
- 2014-07-28 KR KR1020167005526A patent/KR101809072B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-28 BR BR112016002008-1A patent/BR112016002008B1/pt active IP Right Grant
- 2014-07-28 CN CN202011190985.0A patent/CN113683695A/zh active Pending
- 2014-07-28 PE PE2020001896A patent/PE20211093A1/es unknown
- 2014-07-28 PE PE2016000212A patent/PE20160671A1/es unknown
- 2014-08-01 US US14/449,478 patent/US9708405B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-12 ZA ZA2016/00246A patent/ZA201600246B/en unknown
- 2016-01-29 PH PH12016500215A patent/PH12016500215A1/en unknown
- 2016-02-01 SA SA516370515A patent/SA516370515B1/ar unknown
- 2016-02-01 IL IL243900A patent/IL243900B/en unknown
-
2017
- 2017-05-31 US US15/610,417 patent/US10144781B2/en active Active
- 2017-09-13 ZA ZA2017/06241A patent/ZA201706241B/en unknown
- 2017-11-29 AU AU2017268595A patent/AU2017268595B2/en active Active
-
2018
- 2018-10-22 US US16/166,830 patent/US10421815B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-28 JP JP2019064359A patent/JP2019141059A/ja active Pending
- 2019-08-08 US US16/535,477 patent/US10927178B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA516370515B1 (ar) | أجسام مضادة ضد cxcr4 ومتقارنات جسم مضاد- عقار | |
CN107074962B (zh) | 针对her2表位的单克隆抗体及其使用方法 | |
EP4039706A1 (en) | Cldn18.2-targeting antibody, preparation method therefor, and use thereof | |
AU2011255870B2 (en) | Anti-human TROP-2 antibody having antitumor activity in vivo | |
SA517390140B1 (ar) | أجسام مضادة علاجية واستخدامتها | |
AU2014298040A9 (en) | Anti-CXCR4 antibodies and antibody-drug conjugates | |
US20210380680A1 (en) | Anti-claudin antibodies and uses thereof | |
SA516371109B1 (ar) | 1a أجسام مضادة خاصة لمركب ترابطي يشبه عامل تنكرز ورم وتركيباتها واستخدامها | |
CN109311997A (zh) | 抗axl拮抗抗体 | |
RU2795455C2 (ru) | Антитело против tie-2 и его применение | |
BR122016023010A2 (pt) | anticorpos anti-cxcr4 e conjugados anticorpo-fármaco, uso e métodos para produzir os mesmos, composição farmacêutica, polinucleotídeo isolado, vetor e célula hospedeira isolada | |
NZ624989B2 (en) | Antigen binding protein and its use as addressing product for the treatment cancer |