JP2016196498A - イソシアネート化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】アミン化合物とカーボネート化合物とから、中間体として生成するカルバメート化合物を単離・精製することなく、直接的又は連続的にイソシアネート化合物を製造する方法を提供する。
【解決手段】（Ａ）酵素の存在下、一般式（１）で示されるカーボネート化合物とを反応させる工程；並びに（Ｂ）（Ｂ１）工程（Ａ）の反応生成物を、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒と、液相で接触させる工程、あるいは、（Ｂ２）工程（Ａ）の反応生成物を、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒と、及び／又は多孔質シリカと、気相で接触させる工程を含む一般式（３）で示されるイソシアネート化合物の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、アミン化合物とカーボネート化合物とから、中間体として生成するカルバメート化合物を単離・精製することなく、直接的又は連続的にイソシアネート化合物を製造する、新規な製造方法に関し、更に当該方法で使用する触媒に関する。更に、本発明は、カルバメート化合物からイソシアネート化合物を製造する、新規な方法に関し、更に当該方法で使用する触媒に関する。

イソシアネート化合物は、例えば、ウレタンや医薬・農薬等の製造原料として広範に用いられる有用な化合物である。従来、イソシアネート化合物は、アミンとホスゲンとの反応から工業的に製造されているが（例えば、特許文献１参照）、ホスゲンは猛毒性を有しており、その取り扱いが煩雑である。更に装置を腐食する大量の塩化水素を副生する等、種々の不都合があり、これに代わるイソシアネート化合物の工業的な製造方法が強く望まれていた。

これに対して、最近、ホスゲンを使用しないイソシアネート化合物の製造方法が提案されている。その中の多くは、アミン化合物とカーボネート化合物とからカルバメート化合物を製造すること、カルバメート化合物を分解してイソシアネート化合物を製造することがそれぞれ別個独立に検討されている。

例えば、カルバメート化合物からイソシアネート化合物を製造する方法としては、液相において、有機スズ触媒と固体酸触媒とを併用して、カルバメート化合物を分解する方法が提案されている（例えば、特許文献２）。更に、気相において、遷移金属の酸化物の焼結体又はIIIａ、ＩＶａ及びＶａ族元素の中から選択される少なくとも１種以上の元素の酸化物の焼結体を用いて、カルバメート化合物を分解する方法が提案されている（例えば、特許文献３及び４）。しかしながら、これらの特許文献は、カルバメート化合物の製造方法や、カルバメート化合物の出発原料から、イソシアネート化合物までを得る一連の方法については及んでいない。

このような中、アミン化合物とカーボネート化合物とから直接的又は連続的にイソシアネート化合物を製造する方法の提案が望まれていた。

カルバメート化合物の製造とイソシアネート化合物の製造とを組み合わせて、直接的又は連続的にイソシアネート化合物を製造する試みは、下記に示すようにいくらかなされてはいる。
（１）アミン化合物とアルキルアリールカーボネートから、カルバメートを合成し、該反応液から低沸点成分を気相成分として回収してから、スズ触媒を用い熱分解してイソシアネート化合物を得る方法（例えば、特許文献５参照）。
（２）ナトリウムメトキシドの存在下にて、アミン化合物と炭酸ジアルキルからカルバメートを合成し、該反応液から低沸点成分を留去してからスズ触媒での熱分解によりイソシアネート化合物を得る方法（例えば、特許文献６及び７参照）。
（３）アミン化合物と炭酸ジフェニルから、カルバミン酸フェニルエステルを合成し、熱分解によりイソシアネート化合物を得る方法（例えば、特許文献８参照）。

特開平１１−３１０５６６号公報 特開２００４−２６２８９２号公報 特開平５−１８４１４号公報 特開平５−１８４１５号公報 特開２００３−２５２８４６号公報 国際公開第２００８／０８４８２４号 国際公開第２００９／１３９０６２号 国際公開第２００９／１３９０６１号

しかしながら、上記の特許文献５〜８の方法では、複数の副生成物が生じるために、それらを除去する操作を必要としたり、各反応における反応装置の状態をより厳格に管理しなければならないという問題等があった。そのため、このようなそれぞれの反応を組み合わせるに際して、特段の操作が必要のない効率的且つ生産的で、簡便な操作によりイソシアネート化合物を直接的又は連続的に製造する方法が望まれていた。

本発明の課題は、即ち、アミン化合物とカーボネート化合物とを反応させることを出発原料として、高い反応速度を維持しつつ、収率の低下を招くことなく、簡便な方法にて直接的又は連続的にイソシアネート化合物を得る方法を提供することである。

本発明１は、
（Ａ）酵素の存在下、一般式（１）：

（式中、
Ｒ^１は、置換基を有していても良い炭化水素基を示し、
ｎは、１〜４の整数を示す）で示されるアミン化合物と、一般式（２）：

（式中、Ｒ^２は、互い独立して、置換基を有していても良い炭化水素基を示す）で示されるカーボネート化合物とを反応させる工程；並びに
（Ｂ）（Ｂ１）工程（Ａ）の反応生成物を、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒と、液相で接触させる工程、あるいは
（Ｂ２）工程（Ａ）の反応生成物を、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒と、及び／又は多孔質シリカと、気相で接触させる工程
を含む、一般式（３）：

（式中、Ｒ^１及びｎは、前記と同義である）
で示されるイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明２は、工程（Ａ）における酵素が、担体に固定化された固定化酵素である、本発明１のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明３は、前記固定化酵素が、固定床として反応容器に内挿されている、本発明１のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明４は、工程（Ａ）の反応を、反応に不活性な溶媒の存在下で行なう、本発明１〜３のいずれかのイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明５は、前記溶媒が、脂肪族溶媒、芳香族溶媒及びエーテル溶媒からなる群より選択される少なくとも１種の溶媒である、本発明４のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明６は、工程（Ａ）の反応生成物がカルバメート化合物を含む、本発明１〜５のいずれかのイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明７は、工程（Ｂ）が、工程（Ｂ１）である、本発明１〜６のいずれかのイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明８は、工程（Ｂ１）における触媒が、焼成体である、本発明７のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明９は、工程（Ｂ１）における触媒が、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の水溶液に担体を含浸させ、次いで乾固及び／又は濾過し、得られた固体を焼成した焼成体である、本発明８のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明１０は、前記金属化合物の水溶液が、硝酸塩及び塩化物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物の水溶液である、本発明９のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明１１は、前記金属化合物の水溶液が、リチウム化合物、カルシウム化合物及びマグネシウム化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物の水溶液である、本発明９又は１０のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明１２は、前記金属化合物の水溶液が、硝酸リチウム及び／又は硝酸カルシウムの水溶液である、本発明９〜１１のいずれかのイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明１３は、工程（Ｂ）が、工程（Ｂ２）である、本発明１〜６のいずれかのイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明１４は、工程（Ｂ２）において、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒を用いる、本発明１３のイソシアネート化合物の製造方法に関する
本発明１５は、前記触媒が、焼成体である、本発明１４のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明１６は、前記触媒が、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の水溶液に担体を含浸させ、次いで乾固及び／又は濾過し、得られた固体を焼成した焼成体である、本発明１５のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明１７は、前記金属化合物の水溶液が、硝酸塩及び塩化物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物の水溶液である、本発明１６のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明１８は、前記金属化合物の水溶液が、リチウム化合物、カルシウム化合物及びマグネシウム化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物の水溶液である、本発明１６又は１７のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明１９は、前記金属化合物の水溶液が、硝酸リチウム及び／又は硝酸カルシウムの水溶液である、本発明１６〜１８のいずれかのイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明２０は、工程（Ｂ２）において多孔質シリカを用いる、本発明１３のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明２１は、前記多孔質シリカが、非晶質シリカである、本発明２０のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明２２は、前記多孔質シリカが、平均細孔径８ｎｍ〜３００μｍを有する、本発明２０又は２１のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明２３は、一般式（４）：

（式中、
Ｒ¹¹は、置換基を有していても良い炭化水素基を示し、
Ｒ¹²は、互いに独立して、置換基を有していても良い炭化水素基を示し、
ｐは、１〜４の整数を示す）で示されるカルバメート化合物を、多孔質シリカと、気相で接触させる工程を含む、一般式（５）：

（式中、Ｒ¹¹及びｐは、前記と同義である）で示されるイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明２４は、前記多孔質シリカが、非晶質シリカである、本発明２３のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明２５は、前記多孔質シリカが、平均細孔径８ｎｍ〜５μｍを有する、本発明２３又は２４のイソシアネート化合物の製造方法に関する。
本発明２６は、アミン化合物とカーボネート化合物との反応生成物と、気相又は液相で接触させることによりイソシアネート化合物を与える、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持されたイソシアネート製造用触媒に関する。
本発明２７は、アミン化合物とカーボネート化合物との反応生成物と、気相で接触させることによりイソシアネート化合物を与える、多孔質シリカからなるイソシアネート製造用触媒に関する。
本発明２８は、前記反応生成物が、カルバメート化合物を含む、本発明２６又は２７のイソシアネート製造用触媒に関する。
本発明２９は、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の水溶液に担体を含浸させ、次いで乾固及び／又は濾過し、得られた固体を焼成した焼成体である、イソシアネート製造用触媒に関する。
本発明３０は、多孔質シリカからなる、気相でのイソシアネート製造用触媒に関する。

本発明により、アミン化合物とカーボネート化合物とから、中間体として生成するカルバメート化合物を単離・精製することなく、直接的又は連続的にイソシアネート化合物を製造することができる。

実施例で用いた気相固定床方式の一例の概略図である。 実施例で用いた気相固定床方式の別の例の概略図である。

本発明は、アミン化合物とカーボネート化合物を出発原料とし、中間体として生成するカルバメート化合物を特段の処理に付すことなく（例えば、単離・精製等）、直接的又は連続的にイソシアネート化合物を製造する方法である。

本発明の方法は、工程（Ａ）及び工程（Ｂ）を含み、工程（Ａ）は、アミン化合物とカーボネート化合物との反応を行なう工程であり、工程（Ｂ）は、工程（Ａ）の反応生成物からイソシアネート化合物を製造する工程であり、工程（Ｂ）は、反応が行われる相によって、工程（Ｂ１）及び工程（Ｂ２）に分けられる。以後、各工程に分けて説明する。

本発明は、（Ａ）酵素の存在下、一般式（１）：

（式中、
Ｒ^１は、置換基を有していても良い炭化水素基を示し、
ｎは、１〜４の整数を示す）
で示されるアミン化合物と、一般式（２）：

（式中、Ｒ^２は、互いに独立して、置換基を有していても良い炭化水素基を示す）で示されるカーボネート化合物とを反応させる工程を含む。

本発明の工程（Ａ）において使用するアミン化合物は、前記一般式（１）で示される。一般式（１）において、Ｒ^１は、置換基を有していても良い炭化水素基である。

一般式（１）において、ｎは１〜４の整数であり、ｎは、Ｒ^１の対応する結合価数により定まるものであり、例えば、Ｒ^１が１価の基（例えば、シクロヘキシル基）である場合には、ｎは１であり、Ｒ^１が２価の基（例えば、シクロへキシレン基）である場合には、ｎは２である。

一般式（１）において、ｎが１の場合、Ｒ^１は、置換基を有していても良い１価の炭化水素基であり、このような炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、オクタデシル基等の炭素原子数１〜１８のアルキル基、好ましくはヘキシル基；
プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等の炭素原子数２〜６のアルケニル基、好ましくはプロペニル基；
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、シクロオクチル基、ジメチルシクロヘキシル基、イソホリル基、ノルボルニル基、デカリル基、アダマンチル基等の炭素原子数３〜１０のシクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基；
フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、ビフェニリル基、アントリル基、トリメチルフェニル基等の炭素原子数６〜１４のアリール基、好ましくはトリル基が挙げられる。これらの基は、各種異性体を含む。

一般式（１）において、ｎが２の場合、Ｒ^１は、置換基を有していても良い２価の炭化水素基であり、このような炭化水素基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、へキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、ノニレン基、デシレン基、ドデシレン基、２−メチルプロピレン基、２−メチルへキシレン基、テトラメチルエチレン基等の炭素原子数１〜２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基、好ましくはへキシレン基；
シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロへキシレン基、メチレン−トリメチルシクロヘキシル基、ビシクロへキシレン基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，６−ジイル基等の炭素原子数３〜２０のシクロアルキレン基、好ましくはシクロへキシレン基；
１，４−ジメチレンシクロペンタン基、１，４−ジエチレンシクロペンタン基、１，４−ジメチレンシクロヘキサン基、１，４−ジエチレンシクロヘキサン基等の炭素原子数５〜１４のアルキレン−シクロアルキレン−アルキレン基、好ましくは１，３−ジメチレンシクロヘキサン基；
フェニレン基、トリレン基、ジメチルフェニレン基、ナフチレン基、ビフェニレン基、アントリレン基、トリメチルフェニレン基等の炭素原子数６〜２０のアリーレン基、好ましくはトリレン基；
プロピレンビス（シクロヘキシレン）等の炭素原子数７〜２０のシクロアルキレン−アルキレン−シクロアルキレン基、好ましくはメチレンビスシクロヘキシレン基；
フェニレンビス（メチレン）基等の炭素原子数８〜２４のアルキレン−アリーレン−アルキレン基；
メチレンビス（フェニレン）基等の炭素原子数１３〜３０のアリーレン−アルキレン−アリーレン基；が挙げられる。アルキレン基は、エチリデン基、プロピリデン基、ブチリデン基、ペンチリデン基、ヘキシリデン基等の炭素原子数２〜６のアルキリデン基であってもよく、好ましくはプロピリデン基である。これらの基は、各種異性体を含む。

一般式（１）において、ｎが３の場合、Ｒ^１は、置換基を有していても良い３価の炭化水素基であり、このような炭化水素基としては、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ドデカン、２−メチルプロバン、２−メチルへキサン、テトラメチルエタン等の炭素原子数１〜２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルカンから誘導される３価の残基であり、好ましくはペンタンから誘導される３価の残基；
シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、メチレン−トリメチルシクロヘキサン、ビシクロへキサン、メチレンビスシクロへキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン等の炭素原子数３〜２０のシクロアルカンから誘導される３価の残基であり、好ましくはシクロへキサンから誘導される３価の残基；
ベンゼン、トルエン、キシレン、ナフタレン、ビフェニル、アントラセン、トリメチルベンゼン等の炭素原子数６〜２０のアレーンから誘導される３価の残基であり、好ましくはベンゼンから誘導される３価の残基が挙げられる。これらの基は、各種異性体を含む。

一般式（１）において、ｎが４の場合、Ｒ^１は、置換基を有していても良い３価の炭化水素基であり、このような炭化水素基としては、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ドデカン、２−メチルプロバン、２−メチルへキサン、テトラメチルエタン等の炭素原子数１〜２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルカンから誘導される４価の残基であり、好ましくはペンタンから誘導される３価の残基；
シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、メチレン−トリメチルシクロヘキサン、ビシクロへキサン、メチレンビスシクロへキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン等の炭素原子数３〜２０のシクロアルカンから誘導される４価の残基であり、好ましくはシクロへキサンから誘導される３価の残基；
ベンゼン、トルエン、キシレン、ナフタレン、ビフェニル、アントラセン、トリメチルベンゼン等の炭素原子数６〜２０のアレーンから誘導される４価の残基であり、好ましくはベンゼンから誘導される３価の残基である。これらの基は、各種異性体を含む。

一般式（１）において、置換基を有していても良い炭化水素における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシル基（例えば、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等）、アリールオキシ基（例えば、炭素原子数６〜１２のアリールオキシ基、具体的にはフェノキシ基等）、アルキルチオ基（例えば、炭素原子数１〜６のアルキルチオ基、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、炭素原子数６〜１２のフェニルチオ基等）、（メタ）アクリロイルオキシ基等が挙げられる。置換基としては、（メタ）アクリロイルオキシ基が好ましい。

本発明の工程（Ａ）において使用するアミン化合物としては、例えば、ヘキシルアミン、オクチルアミン、ドデシルアミン、オクタデシルアミン等のモノアミン化合物；１，４−ジアミノブタン、１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサン、１，８−ジアミノオクタン、１，９−ジアミノノナン、１，１０−ジアミノデカン、１，１２−ジアミノドデカン、１，３−又は１，４−ジアミノシクロヘキサン、１，３−又は１，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン、２，４’−又は４，４’−ジアミノジシクロヘキシルメタン、２，５−ビス（アミノメチル）ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、２，６−ビス（アミノメチル）ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、１−アミノ−３，３，５−トリメチル−５−（アミノメチル）−シクロヘキサン、３−アミノメチル−３，５，５−トリメチル−１−アミノシクロヘキサン、２，２−ビス（４−アミノシクロヘキシル）プロパン、１，３−又は１，４−ジアミノメチルベンゼン、１，３−又は１，４−ジアミノベンゼン、２，４’−又は４，４’−ジアミノジフェニルメタン、１，５−又は２，６−ジアミノナフタレン、４，４’−ジアミノビフェニル、２，４−又は２，６−ジアミノトルエン、２，２−ビス（４−アミノフェニル）プロパン等のジアミン化合物；１，３，６−トリアミノヘキサン等のトリアミン化合物が挙げられる。なお、これらの化合物の炭化水素部位は各種異性体を含む。

アミン化合物として、好ましくは、１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサンである。

アミン化合物は、単独又は二種以上を併用しても良い。

本発明の工程（Ａ）において使用するカーボネート化合物は、前記の一般式（２）で示される。一般式（２）において、Ｒ^２は、置換基を有していても良い炭化水素基であり、このような炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素原子数１〜２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられるが、好ましくは炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基等、更に好ましくはメチル基、エチル基である。これらの基は各種異性体を含む。

一般式（２）において、置換基を有していても良い炭化水素における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルコキシ基（例えば、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等）、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。

本発明の工程（Ａ）において使用するカーボネート化合物としては、例えば、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、ジプロピルカーボネート、ジブチルカーボネート等が挙げられるが、好ましくはジメチルカーボネート又はジエチルカーボネートである。これらカーボネート化合物は、単独又は二種以上を併用しても良い。

カーボネート化合物の使用量は、アミン化合物１モルに対して、好ましくは１〜１００モルである。カーボネート化合物の使用量をこの範囲にすることで、アミン化合物の残存量を低減することができ、これにより工程（Ａ）で生成しているカルバメート化合物（イソシアネート化合物の前駆体）とアミン化合物との反応を抑制することができる。カーボネート化合物の使用量は、アミン化合物１モルに対して、更に好ましくは１〜５０モル、より好ましくは２〜２０モル、特に好ましくは２〜１５モル、最も好ましくは２〜１０モルである。

本発明の工程（Ａ）で使用される酵素としては、加水分解酵素が好ましい。中でも好ましくはプロテアーゼ、エステラーゼ、リパーゼであり、より好ましくは豚肝臓由来のエステラーゼ（ＰＬＥ）、豚肝臓由来のリパーゼ（ＰＰＬ）、酵母又は細菌から単離可能な微生物のリパーゼであり、更に好ましくはバルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ））を起源とするリパーゼ（例えば、Ａｍａｎｏ ＰＳ（アマノエンザイム社製）等）、カンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）を起源とするリパーゼ（例えば、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（ノボザイム社製）等）、リゾムコール・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ Ｍｉｅｈｅｉ）を起源とするリパーゼ（例えば、Ｌｉｐｏｚｙｍｅ ＲＭ ＩＭ（ノボザイム社製）等）、サーモマイセス・ラヌギノサス（Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓｌａｎｕｇｉｎｏｓｕｓ）を起源とするリパーゼ（Ｌｉｐａｓｅ ＴＬ）、ムコール・ミエヘイ（Ｍｕｃｏｒ Ｍｉｅｈｅｉ）を起源とするリパーゼ（Ｌｉｐａｓｅ ＭＭ）、とりわけ好ましくはカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）を起源とするリパーゼである。これらの酵素は、単独又は二種以上を併用しても良い。これらの酵素は、天然の形又は固定化酵素として市販品をそのまま使用することができるが、固定床での反応を考慮すると固定化酵素が好適に使用される。これら加水分解酵素は、上記のような微生物から得られた加水分解酵素をコードする遺伝子を、酵母や糸状菌のような適切な宿主に導入して得られた組換え体の培養物から得たものであってもよい。

加水分解酵素の組換え発現のために使用される組換えＤＮＡ技術は、当該分野において公知である。加水分解酵素のアミノ酸配列は上記のものに限定されず、例えば、これらの配列において、１個又は数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ加水分解酵素活性を有するタンパク質を本発明に好適に使用することができる。あるいは、これらの配列と、例えば９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９７％以上の配列同一性を示すアミノ酸配列からなり、かつ加水分解酵素活性を有するタンパク質も本発明に好適に使用することができる。

酵素は、天然の形又は固定化酵素として市販されているものを、化学的処理又は物理的処理を行った後に使用することもできる。

化学的処理又は物理的処理方法としては、例えば、酵素を緩衝液に溶解させ（必要に応じて有機溶媒を存在させても良い）、これをそのまま、又は攪拌した後、凍結乾燥する等の方法が挙げられる。凍結乾燥としては、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２（８），１５６５−１５７１（２０００）記載の水溶液又は水分を含む物質を急速に氷点以下の温度で凍結させ、その凍結物の水蒸気圧以下に減圧して水を昇華させて除去し、物質を乾燥させる方法が挙げられる。当該処理によって、触媒活性（反応性や選択性等）を向上させることができる。

酵素の使用形態としては、担体に固定化されている固定化酵素が好ましく、より好ましくは固定化酵素であって、更に固定床として反応容器に内挿されているものが好ましい。酵素を固定化することにより、反応終了後に酵素の回収等が容易となり、更に内挿することによって懸濁床だけでなく、固定床としての反応形態を選択することもでき、利便性が高い。

酵素の使用量としては、アミン化合物１ｇに対して、０．１〜１０００ｍｇが好ましく、更に好ましくは１〜２００ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇである。酵素の使用量は液空間速度（ＬＨＳＶ＝Liquid Hourly Space Velocity）にて示すこともでき、この場合、酵素の使用量は、好ましくは０．０１〜５０である。酵素の使用量をこの範囲にすることによって、工程（Ａ）の反応において、十分な反応速度が得られる。酵素の使用量は、更に好ましくは０．０５〜２０、より好ましくは０．１〜１０である。

本発明の工程（Ａ）の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われるが、酵素の安定性の点から、溶媒の存在下で行なわれることが好ましい。

溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば限定されず、酵素を失活させないものから好ましく選択することができる。具体的には、脂肪族溶媒、芳香族溶媒及びエーテル溶媒（中でも非環状エーテル系溶媒）からなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。

脂肪族溶媒は、脂肪族炭化水素系溶媒及びハロゲン化された脂肪族炭化水素系溶媒を包含し、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、イソプロピルシクロヘキサン、シクロヘプタン等の炭素原子数５〜１０のシクロアルカン類；クロロシクロペンタン、クロロシクロヘキサン等の炭素原子数５〜１０のハロゲン化シクロアルカン類が挙げられる。反応後の溶媒除去の点から、好ましくは炭素原子数５〜１０のシクロアルカン類、更に好ましくはシクロヘキサン、メチルシクロヘキサンである。これらの溶媒は、単独又は二種以上を併用しても良い。

芳香族溶媒は、芳香族炭化水素系溶媒及びハロゲン化された芳香族炭化水素系溶媒を包含し、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類が挙げられる。好ましくは芳香族炭化水素類、更に好ましくはトルエン、キシレンである。これらの溶媒は、単独又は二種以上を併用しても良い。

エーテル溶媒としては、非環状エーテル溶媒が好ましく、例えば、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の炭素原子数２〜８のジアルキルエーテル類；シクロペンチルメチルエーテル、シクロペンチルエチルエーテル等の炭素原子数５〜１８のシクロアルキルアルキルエーテル類；ベンジルフェニルエーテル、ベンジルメチルエーテル等のアラルキルアルキルエーテル類；ジベンジルエーテル等のジアラルキルエーテル類；ジフェニルエーテル、ジ（ｐ−トリル）エーテル等の炭素原子数７〜１８のジアリールエーテル類が挙げられる。好ましくはジアルキルエーテル類、シクロヘキシルアルキルエーテル類であり、更に好ましくはジアルキルエーテル類、より好ましくはジイソプロピルエーテルである。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を併用しても良い。

溶媒は、好ましくは、炭素原子数５〜１０のシクロアルカン類、芳香族炭化水素類及びジアルキルエーテル類からなる群より選択される１種以上であり、より好ましくは、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレン及びジイソプロピルエーテルからなる群より選択される１種以上である。

工程（Ａ）で溶媒を使用する場合、溶媒の量は、アミン化合物１ｇに対して、好ましくは０．５〜２００ｍＬ、更に好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは１〜２０ｍＬである。複数種の溶媒を併用する場合、その混合比は、適宜選択することができ、特に制限されない。

工程（Ａ）は、例えば、アミン化合物、カーボネート化合物、酵素及び場合により溶媒を混合して、攪拌しながら反応させることによって行なうことができる。その際の反応温度は、好ましくは２０℃〜９０℃、更に好ましくは４０℃〜９０℃、より好ましくは４０℃〜７０℃であり、反応圧力は、好ましくは常圧下又は減圧下である。この範囲で工程（Ａ）の反応を行うことにより、酵素を不活性化することなく反応を進行させることができる。反応途中に生成するアルコール等の低沸点成分を除去しながら行っても良い。

工程（Ａ）に使用する製造装置は、工程（Ａ）での反応を行うことができ、且つ工程（Ｂ）での反応のため、反応生成物を移送できる形態を有することが好ましい。工程（Ａ）の終了後、そのまま移送できる形態を有することが望ましく、酵素の使用態様により、固定床又は流動床のいずれかを選択することができる。特に、固定化酵素を使用する場合には、固定化酵素が固定床として反応容器に内挿されている形態であることが望ましく、例えば、不活性な樹脂でできたチューブの内壁に固定化酵素を、物理的又は化学的手法により充填又は付着させた形態が好ましい。

工程（Ａ）の終了後、そのまま、あるいは物理的な操作を施した後、反応生成物を、工程（Ｂ）を行うことができる。

物理的な操作とは、工程（Ａ）の終了後、更に化学的な反応を起こさない程度の操作をいい、例えば、工程（Ｂ）の反応器に移送するための操作が挙げられる。移送のための操作には、例えば、移送に不都合がないようにする等の目的で、反応液を加熱、冷却する操作、物理的吸着により異物を取り除く操作（フィルターでの濾過、活性炭処理等）、溶媒を留去させたり、反応に不活性な溶媒を追加したり、反応液を分割したりして、全体の容積を調整する操作等が挙げられる。その大きさや程度等は適宜選択することができる。

移送のための装置としては、例えば、反応液を移送するための連結部分を設け、更に流速を調整するための邪魔板やフィルター、物理的吸着を促すための多孔質構造を有する固体（例えば、活性炭等）を設置した装置等が挙げられる。その大きさや程度等は適宜選択することができる。

工程（Ａ）の反応生成物は、アミン化合物とカーボネート化合物とが反応することにより生じたカルバメート化合物（イソシアネート化合物の原料に対応する化合物）を含む。反応生成物に、原料や副生成物が含まれていても問題ないが、原料であるアミン化合物は、カルバメート化合物と反応を起こす可能性があるため、実質的にアミン化合物は消費させておくことが望ましい。

本発明は、（Ｂ）（Ｂ１）工程（Ａ）の反応生成物を、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒と、液相で接触させる工程、あるいは
（Ｂ２）工程（Ａ）の反応生成物を、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒と、及び／又は多孔質シリカと、気相で接触させる工程
により、一般式（３）：

（式中、
Ｒ^１は、置換基を有していても良い炭化水素基を示し、
ｎは、１〜４の整数を示す）
で示されるイソシアネート化合物の製造する工程を含む。

一般式（３）におけるＲ^１、ｎについては、一般式（１）で示されるアミン化合物に関する記載及び好ましい例示が適用される。

工程（Ｂ１）は、工程（Ａ）の反応生成物を、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒と、液相で接触させる工程である。以下において、「アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物」を、総称して「金属化合物」と称することもあり、工程（Ｂ１）における「アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒」を、「工程（Ｂ１）の触媒」と称することもある。

アルカリ金属化合物としては、例えば、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ケイ酸塩等のアルカリ金属の無機酸塩；フッ化物、塩化物等のアルカリ金属のハロゲン化物；アルカリ金属の水酸化物；アルカリ金属の酸化物；酢酸塩、シュウ酸塩等のアルカリ金属の有機酸塩が使用される。アルカリ金属化合物は、水和物であってもよい。以下も同様とする。アルカリ金属化合物は、単独又は二種以上を併用しても良い。

アルカリ金属化合物のアルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムが挙げられるが、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム、更に好ましくはリチウムである。アルカリ金属化合物に含まれるアルカリ金属は、単独でも、二種以上であってもよい。

アルカリ土類金属化合物としては、例えば、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ケイ酸塩等のアルカリ土類金属の無機酸塩；フッ化物、塩化物等のアルカリ土類金属のハロゲン化物；アルカリ土類金属の水酸化物；アルカリ土類金属の酸化物；酢酸塩、シュウ酸塩等アルカリ土類金属の有機酸塩が使用される。アルカリ土類金属化合物は、水和物であってもよい。以下も同様とする。アルカリ土類金属化合物は、単独又は二種以上を併用しても良い。

アルカリ土類金属化合物のアルカリ土類金属としては、例えば、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム等が挙げられるが、好ましくはマグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、更に好ましくはカルシウムである。アルカリ土類金属化合物に含まれるアルカリ土類金属は、単独でも、二種以上であってもよい。

担体の粒子径は、特に限定されないが、通常、０．５ｍｍ〜１０ｍｍである。担体は、平均細孔径が８ｎｍ〜３００μｍであるものを使用することができる。ここで、平均細孔径は、５０ｎｍ以下は物理吸着法（窒素吸着法）によって測定した値であり、５０ｎｍ超は、水銀圧入法で測定した値である。工程（Ｂ１）の触媒としては、平均細孔径が８ｎｍ〜５０μｍのものが好ましく、更に好ましくは平均細孔径が８ｎｍ〜５μｍのものであり、より好ましくは平均細孔径が８ｎｍ〜１μｍのものである。

担体としては、例えば、活性炭；シリカ、アルミナ、シリカアルミナ、ジルコニア、チタニア等の金属酸化物；、チタニアシリカ、チタニアジルコニア、ジルコニアシリカ、ハイドロタルサイト等の複合金属酸化物；カオリン、スメクタイト、ベントナイト、クロライト、イライト等の粘土鉱物；ゼオライト等のメタロシリケート；シリカゾル、アルミナゾル等の金属酸化物前駆体が挙げられる。好ましくは金属酸化物、複合金属酸化物、更に好ましくはシリカ、アルミナ、シリカアルミナ、より好ましくはシリカであり、最も好ましくは、平均細孔径８ｎｍ〜１μｍの多孔質シリカである。

工程（Ｂ１）の触媒は、異なる種類の金属化合物を同じ担体に担持されたもの、又は別々の担体に金属化合物を担持された後に物理的に混合したものであってもよい。

工程（Ｂ１）の触媒における担体への金属化合物の担持量は、金属に換算で、好ましくは０．０１〜５０質量％、更に好ましくは０．０５〜３０質量％、より好ましくは０．１〜２０質量％であり、これらの数値はＩＣＰ−ＡＥＳ法（誘導結合プラズマ法）等を用いて測定することができる。

工程（Ｂ１）の触媒は、担体及び金属化合物（アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物）から調製することができる。工程（Ｂ１）の触媒は、焼成体であることが好ましく、更に好ましくは３００〜１０００℃で焼成された焼成体、より好ましくは４００〜８００℃で焼成された焼成体であり、とりわけ好ましくは４５０〜６００℃で焼成された焼成体でありる。このような焼成体は、例えば、金属化合物の水溶液に担体を含浸させ、次いで乾固及び／又は濾過し、得られた固体を焼成させることにより得ることができる。金属化合物（好ましくは、リチウム化合物、カルシウム化合物）の水溶液は、硝酸塩及び塩化物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物の水溶液が好ましく、例えば、硝酸リチウム及び／又は硝酸カルシウムの水溶液が挙げられる。

金属化合物の水溶液への担体の含浸方法としては、一般的な含浸方法を採用することができ、ポアフィリング法、蒸発乾固法、平衡吸着法、Ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ ｗｅｔｎｅｓｓ法が好ましい。

含浸後、乾固及び／又は濾過し、得られた固体を焼成させることにより得ることができる。乾固、濾過の方法としては、一般的な方法を採用することができる。得られた固体は、焼成前に乾燥させることができる。その際の乾燥温度は、好ましくは５０〜１５０℃、更に好ましくは８０〜１２０℃であり、乾燥時間は、実質的に水が除去できる時間であれば特に限定されないが、好ましくは６〜３６時間、更に好ましくは１２〜２４時間である。

得られた固体は、場合により乾燥させた後、焼成することができる。焼成条件は、金属化合物や担体の種類や形態、担持量等、更には乾燥状態によって適宜、調整することができる。その焼成温度は、好ましくは３００℃〜１０００℃である。この範囲で焼成することで、本発明の工程（Ｂ１）において必要な触媒活性（触媒活性の向上や選択性の向上等）を得ることができる。焼成温度は、更に好ましくは４００〜８００℃であり、より好ましくは４５０〜６００℃である。焼成時間は、十分に焼成がなされる時間であれば特に限定されないが、好ましくは１〜１０時間、更に好ましくは２〜５時間である。

具体的には、アルカリ金属（好ましくはリチウム）の硝酸塩及び／アルカリ土類金属（好ましくはカルシウム）の硝酸塩の水溶液に、シリカ（好ましくは平均細孔径８ｎｍ〜１μｍの多孔質シリカ）を含浸させて、乾固及び／又は濾過し、得られた固体を、好ましくは３００℃〜１０００℃、更に好ましくは４００〜８００℃で、より好ましくは５００〜６００℃で、空気中（酸素存在下）で焼成することにより得ることができる。

工程（Ｂ１）の触媒の使用量は、工程（Ａ）の反応生成物に含まれるカルバメート化合物の存在量に依存するが、工程（Ａ）において使用したアミン化合物１モルに対して、好ましくは０．１〜１００質量％であり、更に好ましくは０．５〜５０質量％である。この場合、工程（Ａ）において、アミン化合物が実質的に完全に消費されていることが好ましい。

工程（Ｂ１）に付す、工程（Ａ）の反応生成物は、不活性な溶媒を使用する等して全容量を調整したものであっても良い。不活性な溶媒における「不活性」とは、工程（Ａ）終了時に主成分として存在しているカルバメート化合物や工程（Ｂ１）の反応生成物であるイソシアネート化合物、更には使用する触媒に対して影響を及ぼさないことを意味する。

不活性な溶媒としては、例えば、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジデシル、フタル酸ジドデシル等のエステル類；ジベンジルトルエン、トリフェニルメタン、フェニルナフタレン、ビフェニル、テルフェニル、ジエチルビフェニル、トリエチルビフェニル、１，３，５−トリイソプロピルベンゼン等の芳香族系炭化水素が挙げられる。これらの溶媒は、単独又は二種以上を併用しても良い。その使用量は、反応装置や反応形態に依存して、適宜調整することができる。

工程（Ｂ１）は、例えば、工程（Ａ）で得られた反応生成物、工程（Ｂ１）の触媒（アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒）、及び場合により不活性溶媒を混合し、攪拌しながら接触させることにより行うことができる。その際の反応温度は、好ましくは８０℃〜３５０℃、更に好ましくは１００℃〜３００℃、より好ましくは１５０℃〜２２０℃であり、反応圧力は、好ましくは常圧下又は減圧下である。この範囲で工程（Ｂ１）の反応を行うことにより、工程（Ｂ１）において高い反応速度を得ることができとともに、工程（Ｂ１）の反応における副生成物の発生を抑制して、収率良く目的物のイソシアネート化合物を得ることができる。工程（Ｂ１）で使用することができる不活性溶媒としては、工程（Ａ）の反応生成物の全容量を調整するために例示された溶媒が挙げられる。

工程（Ｂ１）では、反応途中で副生する低沸点成分（例えば、アルコール等）や原料の一部として残存する化合物（例えば、工程（Ａ）で未反応のカーボネート化合物等）を除去しながら行っても良い。また、目的物であるイソシアネート化合物の沸点が低いようであれば、生成するイソシアネート化合物を取り出しながら行っても良い。

このように、工程（Ｂ１）の反応系から成分を除去又は取り出しながら行う場合には、反応器がそのような操作のための装置（例えば、蒸留装置やトラップ等）を備えていることが望ましい。また、除去や取り出しは減圧下で行うのが望ましいが、その際の圧力は、好ましくは０．１〜９０ｋＰａ、更に好ましくは０．５〜３０ｋＰａである。

工程（Ｂ２）は、工程（Ａ）の反応生成物を、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒、及び／又は多孔質シリカと、気相で接触させる工程である。

工程（Ｂ２）では、工程（Ａ）の終了後、加熱及び／又は減圧するなどして、反応生成物を気化させたものを反応に付す。気化に先立ち、場合により物理的な操作（移送のための操作等）を行うことができる。

気化のための加熱及び／又は減圧の条件は、適宜、選択することができる。工程（Ａ）の反応生成物はカルバメート化合物を主成分とするため、このカルバメート化合物が気化し得る温度を選択することができ、例えば、２５０〜５００℃、好ましくは３００〜４５０℃とすることができる。また、圧力は、加熱温度との関係から変動させることができるが、作業性の点から、例えば、０．１〜９０ｋＰａ、好ましくは０．１〜３０ｋＰａとすることができる。

工程（Ｂ２）では、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒、多孔質シリカ又はこれらの組合せを使用する。

工程（Ｂ２）におけるアルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒（以下、工程（Ｂ２）の触媒という）は、工程（Ｂ１）の触媒に関する記載及び好ましい例示が適用される。ただし、工程（Ｂ２）の触媒の担体は、工程（Ｂ１）の触媒と同様に、平均細孔径が８ｎｍ〜３００μｍであるものを使用することができるが、平均細孔径が３０ｎｍ〜５０μｍのものが好ましく、更に好ましくは平均細孔径が３０ｎｍ〜５μｍのものであり、より好ましくは平均細孔径が３０ｎｍ〜１μｍのものである。

工程（Ｂ２）における多孔質シリカは、それ自体が触媒として機能するものである。多孔質シリカとしては、工程（Ｂ１）の触媒と同様に、平均細孔径が８ｎｍ〜３００μｍであるものを使用することができるが、これに限定されない。反応活性及び選択性の点から、平均細孔径が８ｎｍ〜５μｍが好ましく、１０ｎｍ〜５μｍであるシリカがより好ましく、更に好ましくは、１０ｎｍ〜１μｍであり、特に好ましくは３０ｎｍ〜１μｍである。ここで、平均細孔径は、５０ｎｍ以下は物理吸着法（窒素吸着法）によって測定した値であり、５０ｎｍ超は、水銀圧入法で測定した値である。

多孔質シリカは、反応活性及び選択性の点から、細孔容積が０．１〜２ｍＬ／ｇであることが好ましく、より好ましくは０．３〜１．５ｍＬ／ｇであり、更に好ましくは０．５〜１ｍＬ／ｇである。また、比表面積が１〜８００ｍ^２／ｇであることが好ましく、より好ましくは５〜３００ｍ^２／ｇであり、更に好ましくは１０〜１００ｍ^２／ｇである。

多孔質シリカとしては、非晶質シリカが挙げられ、乾式法又は湿式法で製造した合成非晶質シリカのいずれも使用することができる。また、非晶質シリカは、例えば、水分を含んだ市販品をそのまま、反応に供することができる。シリカゲルも好適に使用することができる。

多孔質シリカとしては、富士シリシア化学社製 キャリアクトＱ１０、キャリアクトＱ５０、キャリアクトＱ１００、キャリアクトＱ３００等が挙げられる。

多孔質シリカは、装置に適用できるように篩い分けして使用することもできる。

本発明の工程（Ｂ２）は、工程（Ａ）から移送された反応生成物を、気相で、工程（Ｂ２）の触媒及び／又は多孔質シリカと接触させることにより、目的とするイソシアネート化合物を製造する工程である。これにより、アミン化合物とカーボネート化合物から、中間体として生成するカルバメート化合物を単離・精製することなく、直接的又は連続的にイソシアネート化合物を製造することができる。ただし、装置の形態や容量の観点から、直接的又は連続的な反応を損なわない程度において、必要な装置を備えたり、必要な操作を施したりすることができる。

本発明の工程（Ｂ２）では、固定床方式、移動床方式、流動床方式等の気相での固体触媒反応に用いられる方式を採用することができ、中でも、気相固定床方式が好ましい。

気相固定床方式は、例えば、原料タンク（１）、基質供給ポンプ（２）、触媒を充填した管状反応器（３）、反応器を加熱する熱源（管状電気炉等）（４）、生成物熱交換器（６）、凝縮した生成物のイソシアネート化合物を回収する受器（７）、アルコール凝縮のための熱交換器（８）、アルコール取得のための受器（９）、真空ポンプ（１７）に繋いだ真空ラインで構成することができるが、これに限定されない。

工程（Ｂ２）では、工程（Ａ）の反応生成物の供給速度１ｇ／ｈに対して、工程（Ｂ２）の触媒は、好ましくは０．０１〜１０ｇ、より好ましくは０．０２〜５ｇで用いられ、多孔質シリカは、好ましくは０．０５〜２０ｇ、より好ましくは０．２〜９ｇで用いられる。

工程（Ｂ２）では、工程（Ａ）の反応生成物の供給速度は、触媒１ｇに対して、好ましくは０．１〜１００ｇ／ｈであり、より好ましくは０．２〜５０ｇ／ｈであり、更に好ましくは０．２〜１０ｇ／ｈである。

工程（Ｂ２）における反応は、工程（Ａ）の反応生成物が気化された状態であれば、窒素等の不活性ガスを同伴させて行なっても、不活性ガスを使用せずに行ってもよく、常圧又は減圧下に行なってもよい。

本発明の工程（Ａ）及び工程（Ｂ）によって得られたイソシアネート化合物は、工程（Ｂ）（工程（Ｂ１）又は工程（Ｂ２））後の反応液から、例えば、濾過、濃縮、抽出、蒸留、昇華、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な操作によって単離・精製することができる。得られたイソシアネート化合物は、更に精製を繰り返すことで高純度のイソシアネート化合物とすることができる。

本発明の工程（Ｂ１）及び（Ｂ２）で用いられるアルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒で使用する触媒、及び工程（Ｂ２）で用いられる多孔質シリカは、アミン化合物とカーボネート化合物とを反応させることで得られる反応生成物（カルバメート化合物を主成分とする）を直接接触させたとしても活性を損なわずにイソシアネート化合物へと誘導できる新規なイソシアネート製造用触媒でもある。

更に、本発明は、一般式（４）：

（式中、
Ｒ¹¹は、置換基を有していても良い炭化水素基を示し、
Ｒ¹²は、互いに独立して、置換基を有していても良い炭化水素基を示し、
ｐは、１〜４の整数を示す）で示されるカルバメート化合物を、多孔質シリカと、気相で接触させる工程を含む、一般式（５）：

（式中、Ｒ¹¹及びｐは、前記と同義である）で示されるイソシアネート化合物の製造方法に関する。

一般式（４）において、Ｒ¹¹は、一般式（１）におけるＲ^１に関する記載及び好ましい例示が適用される。適用において、ｎはｐと読み替えることとする。

一般式（４）において、Ｒ¹²は、一般式（２）におけるＲ^２に関する記載及び好ましい例示が適用される。

一般式（４）のカルバメート化合物としては、例えば、メチルヘキシルカルバメート、メチルオクチルカルバメート、メチルドデシルカルバメート、メチルオクタデシルカルバメート、１，４−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ブタン、１，４−ビス（エトキシカルボニルアミノ）ブタン、１，４−ビス（ブトキシカルボニルアミノ）ブタン、１，５−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ペンタン、１，６−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ヘキサン、１，６−ビス（エトキシカルボニルアミノ）ヘキサン、１，６−ビス（ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン、１，８−ビス（メトキシカルボニルアミノ）オクタン、１，８−ビス（ブトキシカルボニルアミノ）オクタン、１，８−ビス（フェノキシカルボニルアミノ）−４−（フェノキシカルボニルアミノメチル）オクタン、１，９−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ノナン、１，９−ビス（ブトキシカルボニルアミノ）ノナン、１，１０−ビス（メトキシカルボニルアミノ）−デカン、１，１２−ビス（ブトキシカルボニルアミノ）−ドデカン、１，１２−ビス（メトキシカルボニルアミノ）−ドデカン、１，１２−ビス（フェノキシカルボニルアミノ）−ドデカン、１，３，６−トリス（メトキシカルボニルアミノ）ヘキサン、１，３，６−トリス（フェノキシカルボニルアミノ）ヘキサン等の脂肪族系カルバメート化合物が挙げられ、好ましくはメチルヘキシルカルバメート、メチルオクチルカルバメート、メチルドデシルカルバメート、１，４−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ブタン、１，５−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ペンタン、１，６−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ヘキサン、１，８−ビス（メトキシカルボニルアミノ）オクタン、１，９−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ノナン、１，１０−ビス（メトキシカルボニルアミノ）−デカン、１，１２−ビス（メトキシカルボニルアミノ）−ドデカン等である。

また、脂環族系カルバメート化合物としては、例えば、１，３−又は１，４−ビス（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン、１，３−又は１，４−ビス（エトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン、１，３−又は１，４−ビス（ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン、１，３−又は１，４−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン、１，３−又は１，４−ビス（エトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン、１，３−又は１，４−ビス（ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン、２，４’−又は４，４’−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ジシクロヘキシルメタン、２，４’−又は４，４’−ビス（エトキシカルボニルアミノ）ジシクロヘキシルメタン、２，４’−又は４，４’−ビス（ブトキシカルボニルアミノ）ジシクロヘキシルメタン、２，４’−又は４，４’−ビス（フェノキシカルボニルアミノ）ジシクロヘキシルメタン、２，５−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、２，５−ビス（ブトキシカルボニルアミノメチル）ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、２，６−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、２，６−ビス（ブトキシカルボニルアミノメチル）ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、１−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３，５−トリメチル−５−（メトキシカルボニルアミノメチル）−シクロヘキサン、１−（ブトキシカルボニルアミノ）−３，３，５−トリメチル−５−（ブトキシカルボニルアミノメチル）−シクロヘキサン、３−（メトキシカルボニルアミノメチル）−３，５，５−トリメチル−１−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン、４，４’−ビス（メトキシカルボニルアミノ）−２，２’−ジシクロヘキシルプロパン、４，４’−ビス（ブトキシカルボニルアミノ）−２，２’−ジシクロヘキシルプロパン等が挙げられ、好ましくは１，３−又は１，４−ビス（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン、１，３−又は１，４−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン、１−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３，５−トリメチル−５−（メトキシカルボニルアミノメチル）−シクロヘキサン、３−（メトキシカルボニルアミノメチル）−３，５，５−トリメチル−１−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン等である。

さらに、芳香族系カルバメート化合物としては、例えば、１，３−又は１，４−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）ベンゼン、１，３−又は１，４−ビス（エトキシカルボニルアミノメチル）ベンゼン、１，３−又は１，４−ビス（ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゼン、１，３−又は１，４−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ベンゼン、１，３−又は１，４−ビス（ブトキシカルボニルアミノ）ベンゼン、２，２’−ビス（４−プロポキシカルボニルアミノフェニル）プロパン、２，４’−又は４，４’−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ジフェニルメタン、２，４’−ビス（エトキシカルボニルアミノ）ジフェニルメタン、２，４’−ビス（ブトキシカルボニルアミノ）ジフェニルメタン、４，４’−ビス（フェノキシカルボニルアミノ）ジフェニルメタン、１，５−又は２，６−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ナフタレン、１，５−又は２，６−ビス（ブトキシカルボニルアミノ）ナフタレン、４，４’−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ビフェニル、４，４’−ビス（ブトキシカルボニルアミノ）ビフェニル、２，４−又は２，６−ビス（メトキシカルボニルアミノ）トルエン、２，４−又は２，６−ビス（エトキシカルボニルアミノ）トルエン、２，４−又は２，６−ビス（ブトキシカルボニルアミノ）トルエン等が挙げられ、好ましくは１，３−又は１，４−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）ベンゼン、１，３−又は１，４−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ベンゼン、１，３−又は１，４−ビス（ブトキシカルボニルアミノ）ベンゼン、２，４−又は２，６−ビス（メトキシカルボニルアミノ）トルエン等である。

一般式（５）におけるＲ¹¹及びｐは、前記と同義であり、上記で例示されたカルバメート化合物を用いて、対応するイソシアネート化合物が得られる。

多孔質シリカについては、工程（Ｂ２）で用いられる多孔質シリカの記載及び好ましい例示が適用される。

気相反応における条件（カルバメート化合物の気化方法、反応方式、供給速度等）についても、工程（Ｂ２）における多孔質シリカを用いた場合の条件に関する記載及び好ましい例示が適用される。

本発明によれば、高価な金属成分を使用せずに、簡便な方法で、カルバメート化合物からイソシアネート化合物を得ることができる。さらに、反応後、シリカを回収することができ、回収したシリカは、そのまま、あるい溶媒洗浄や、付着した有機物が除去される温度、例えば、３００℃〜７００℃、好ましくは４００〜６００℃で熱処理するなどの公知の方法により再活性化させた後、再利用することもでき、利便性が高い。

次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

製造例１（シリカ担持カルシウム触媒（Ｃａ／ＳｉＯ _２ ）の製造）
内容積５０ｍＬのフラスコに、硝酸カルシウム・４水和物１．６ｇ（６．７ｍｍｏｌ）及びイオン交換水１３．０ｇを加え、攪拌しながら混合して硝酸カルシウム水溶液を得た。次いで、シリカ粉末（富士シリシア化学社製キャリアクトＱ１０、粒径２０〜１５０μｍ、平均細孔径１０ｎｍ）４．０ｇ（６６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌させた。得られた懸濁液から水を蒸発乾固させた後、乾固物を１１０℃で１２時間乾燥させた後に、空気中にて５００℃で２時間焼成を行い、シリカ担持カルシウム触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）４．３ｇを得た。
得られた触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）を、ＩＣＰ−ＡＥＳで分析したところ、全触媒質量に対しするカルシウム担持割合は６．２質量％であった。

製造例２（シリカ担持リチウム触媒（Ｌｉ／ＳｉＯ _２ ）の製造）
内容積５０ｍＬのフラスコに、硝酸リチウム０．４６ｇ（６．７ｍｍｏｌ）及びイオン交換水１３．０ｇを加え、攪拌しながら混合して硝酸リチウム水溶液を得た。次いで、シリカ粉末（富士シリシア化学社製キャリアクトＱ１０、粒径２０〜１５０μｍ、平均細孔径１０ｎｍ）４．０ｇ（６６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌させた。得られた懸濁液から水を蒸発乾固させた後、乾固物を１１０℃で１２時間乾燥させた後に、空気中にて５００℃で２時間焼成を行い、シリカ担持リチウム触媒（Ｌｉ／ＳｉＯ_２）４．０ｇを得た。
得られた触媒（Ｌｉ／ＳｉＯ_２）を、ＩＣＰ−ＡＥＳで分析したところ、全触媒質量に対しするリチウム担持割合は１．２質量％であった。

製造例３（シリカ担持カルシウム触媒（Ｃａ／ＳｉＯ _２ ）の製造）
水２４０．０ｇ、ポリエチレングリコール（和光純薬工業株式会社製、平均分子量２０，０００)１９．２ｇをポリエチレン容器の中で混合、攪拌し、均一溶液にした。これにオルトケイ酸テトラエチル２４０ｍＬ、６０％硝酸水溶液（和光純薬工業株式会社製）２３．２ｇを加え、密閉し１時間激しく攪拌した。更に５０℃で１２時間静置し、生成したゲルを取り出し、精製水で洗浄後、１１０℃で１２時間乾燥し、空気中６００℃で２時間焼成を行ってシリカゲル７．６ｇを得た。水銀圧入法（測定装置：Ｑｕａｎｔａ Ｃｈｒｏｍｅ Ｃｏ．製全自動細孔分布測定装置Ｐｏｒｅ Ｍａｓｔｅｒ ６０−ＧＴ）で測定した、このシリカゲルの平均細孔径は１．６μｍであった。これを乳鉢で粉砕し、粒子の大ききが１ｍｍ〜２ｍｍの範囲にふるい分けした。硝酸カルシウム・４水和物１７．７ｇ（７４．９ｍｍｏｌ）とイオン交換水１８．８ｇをフラスコ中で混合撹拌して硝酸カルシウム水溶液を得た。調製したシリカゲル１５．０ｇ（２４９．７ｍｍｏｌ）をこの硝酸カルシウム水溶液に加えた後、１１０℃で１２時間乾燥し、空気中５００℃で２時間焼成を行って触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）を１．７ｇ得た。得られた触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）は、触媒に対して、カルシウム化合物が、カルシウムに換算して１７．０質量％担持されていた。

工程（Ａ）及び工程（Ｂ１）の組み合わせによるイソシアネート化合物の合成

実施例１（ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン１０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル５４ｇ（６０５ｍｍｏｌ）、トルエン１００ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ０．５ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で２２時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液１」と称する）はフィルターを通過させて、工程（Ｂ１）で使用する反応容器に備え付けられている滴下漏斗へと移送した。

（工程（Ｂ１））
滴下漏斗（反応液１が入っている）、ヴィグリュー分留管（クライゼン型）、冷却管、フラスコ及びトラップ（冷エタノールで冷却）を備えた内容積１００ｍＬのガラス製容器に、製造例１で得た触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）０．８ｇ（カルシウムとして１．２ｍｍｏｌ）、ＮｅｏＳＫ−ＯＩＬ１４００（綜研テクニックス社製、主成分：ジベンジルトルエン）を１０ｇ、副生するメタノールを除去させながら１８０℃／６ｋＰａにて反応を行いつつ、且つ生成したｎ−ヘキシルイソシアネートを含む留出物を、冷却管を通して液化させることにより取得した。なお、留出がなくなるまで４時間を要した。
得られた留出液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、留出液中にはｎ−ヘキシルイソシアネートが２２．７ｍｍｏｌ含まれていた（ｎ−ヘキシルアミン基準の反応収率；３６％）。

実施例２（ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
実施例１において、触媒を、製造例２で得られた触媒に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行うと、ｎ−ヘキシルイソシアネートが実施例１と同程度生成する。

実施例３（ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン１０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル５４ｇ（６０５ｍｍｏｌ）、トルエン１００ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ０．５ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で２４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液２」と称す）はフィルターを通過させた後、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の１０％）。なお、この溶液を「反応液２の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ１））
ヴィグリュー分留管（クライゼン型）、冷却管、フラスコ及びトラップを備えた内容積１００ｍＬのガラス製容器に、製造例１で得られた触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）０．８ｇ（カルシウムとして１．２ｍｍｏｌ）、ＮｅｏＳＫ−ＯＩＬ１４００（綜研テクニックス社製、主成分：ジベンジルトルエン）を１０ｇ、工程（Ａ）で得られた反応液２の濃縮液を仕込み、副生するメタノールを除去しながら１８０℃／６ｋＰａにて反応を行いつつ、且つ生成したｎ−ヘキシルイソシアネートを含む留出物を、冷却管を通して液化させることにより取得した。なお、留出がなくなるまで３時間を要した。
得られた留出液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、留出液中にはｎ−ヘキシルイソシアネートが２１．５ｍｍｏｌ含まれていた（ｎ−ヘキシルアミン基準の反応収率；３４％）。

比較例１ （ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
実施例３において、触媒を、酸化カルシウム（ＣａＯ）に変えたこと以外は、実施例３と同様に反応を行うと、ｎ−ヘキシルイソシアネートの前駆体であるメチル（ｎ−ヘキシル）カルバメートが多く回収され、目的とするｎ−ヘキシルイソシアネートは約２０％と低収率である。

比較例２ （ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン１９ｇ（１８６ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル７２ｇ（８００ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）１．１ｍＬを加え、攪拌しながら５０℃で２．５時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液２２」と称す）は、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の３６％）。なお、この溶液を「反応液２２の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ１））
ヴィグリュー分留管（クライゼン型）、冷却管、フラスコ及びトラップを備えた内容積１００ｍＬのガラス製容器に、製造例３で得られた触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）０．４ｇ（カルシウムとして１．２ｍｍｏｌ）、ＮｅｏＳＫ−ＯＩＬ１４００（綜研テクニックス社製、主成分：ジベンジルトルエン）を３０ｇ、工程（Ａ）で得られた反応液２２の濃縮液を仕込み、副生するメタノールを除去しながら１８０℃／６ｋＰａにて反応を行いつつ、且つ生成したｎ−ヘキシルイソシアネートを含む留出物を、冷却管を通して液化させることにより取得した。なお、留出がなくなるまで３時間を要した。
得られた留出液およびフラスコ内容物をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、転化率１００％、生成物として、ｎ−ヘキシルイソシアネートがヘキシルアミンに対して収率１３％（選択率１３％）、中間体であるｎ−ヘキシルカルバミン酸メチルが収率１６％で得られた。
比較例３ （ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン２０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル５３ｇ（５８８ｍｍｏｌ）及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ１０ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で８時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液２５」と称す）はフィルターを通過させた後、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の４４％）。なお、この溶液を「反応液２５の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ１））
ヴィグリュー分留管（クライゼン型）、冷却管、フラスコ及びトラップを備えた内容積１００ｍＬのガラス製容器に、触媒として富士シリシア化学社製キャリアクトＱ３００（平均細孔径３００ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）０．４ｇ、ＮｅｏＳＫ−ＯＩＬ１４００（綜研テクニックス社製、主成分：ジベンジルトルエン）を３０ｇ、工程（Ａ）で得られた反応液２５の濃縮液を仕込み、副生するメタノールを除去しながら１８０℃（６ｋＰａ）にて反応を行いつつ、且つ生成したｎ−ヘキシルイソシアネートを含む留出物を、冷却管を通して液化させることにより取得した。なお、留出がなくなるまで２時間を要した。
得られた留出液およびフラスコ内容物をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、転化率１００％、生成物として、ｎ−ヘキシルイソシアネートがヘキシルアミンに対して収率９％（選択率９％）、中間体であるｎ−ヘキシルカルバミン酸メチルが収率９２％で得られた。

比較例４ （ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン１０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル２７ｇ（２９６ｍｍｏｌ）、トルエン６３ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ５ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で８時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液２６」と称す）はフィルターを通過させた後、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の１７％）。なお、この溶液を「反応液２６の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ１））
ヴィグリュー分留管（クライゼン型）、冷却管、フラスコ及びトラップを備えた内容積１００ｍＬのガラス製容器に、触媒として富士シリシア化学社製キャリアクトＱ３００（平均細孔径３００ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）０．４ｇ、ＮｅｏＳＫ−ＯＩＬ１４００（綜研テクニックス社製、主成分：ジベンジルトルエン）を３０ｇ、工程（Ａ）で得られた反応液２６の濃縮液を仕込み、副生するメタノールを除去しながら１８０℃（６ｋＰａ）にて反応を行いつつ、且つ生成したｎ−ヘキシルイソシアネートを含む留出物を、冷却管を通して液化させることにより取得した。なお、留出がなくなるまで２時間を要した。
得られた留出液およびフラスコ内容物をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、転化率１００％、生成物として、ｎ−ヘキシルイソシアネートがヘキシルアミンに対して収率１１％（選択率１１％）、中間体であるｎ−ヘキシルカルバミン酸メチルが収率８７％で得られた。

工程（Ａ）及び工程（Ｂ２）の組み合わせによるイソシアネート化合物の合成

実施例４（１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積１Ｌのガラス製容器に、１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン３０ｇ（０．２１ｍｏｌ）、炭酸ジメチル１１６ｇ（１．３ｍｏｌ）、トルエン３００ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ３ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で４２時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液３」と称す）はフィルターを通過させた後、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の１１％）。なお、この溶液を「反応液３の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ２））
図１に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管（３）を反応器とし、触媒としてシリカを充填した部分（以下、「触媒層」）が３５０℃になるように外部から電気炉（４）を設置し、反応管下部に二系列のラインに分岐させ、それぞれイソシアネート化合物の取得のための受器（室温）（７）及び（１３）、メタノールの取得のための受器（冷エタノールで冷却）（９）及び（１５）を経由し、両方のラインを真空ポンプに繋ぎ、真空ラインを連結した。二つのラインの切り替えは弁（５と１０、及び１１と１６）片方のラインのみ開く（もう片方のラインは閉じる）ことで行った。
触媒として、富士シリシア化学社製キャリアクトＱ５０（平均細孔径５０ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）２．８ｇを上記のパイレックスガラス管（３）に充填し、真空ポンプ（１７）を起動し１．３３ｋＰａに減圧し、弁（５）、弁（１０）を開とし、弁（１１）、弁（１６）を閉とし、１５０℃で加熱融解させた反応液３の濃縮液（１）をシリンジポンプ（２）にて２．２ｇ／ｈで供給した。電気炉（４）で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。
シリンジポンプから液状で反応管に供給された基質が、環状反応器上部の気化層で気化し、触媒層で反応し、目的物に変換される。生成物熱交換器（６）で凝縮したイソシアネート化合物を含む生成物が受器（７）に回収され始めたのを確認して３０分経過後、弁（５）、弁（１０）を閉とし、弁（１１）、弁（１６）を開とし、凝縮したイソシアネート化合物を含む生成物を受器（１３）、メタノールを受器（１５）に１４０分間回収し、受器（１３）に回収された、凝縮したイソシアネート化合物を含む生成物を液体クロマトグラフィーで、受器（１５）に凝縮し回収されたメタノールをガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンが１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサンに対して収率４８％４３％（選択率４８％４３％）、中間体である１−イソシアナトメチル−３−メトキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンが収率６％で得られた。

実施例５ （１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンの合成）（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル１９ｇ（２１０ｍｍｏｌ）、トルエン１００ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ１０ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で１５時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液４」と称す）はフィルターを通過させた後、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の１６％）。なお、この溶液を「反応液４の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ２））
図１に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部に反応液４の濃縮液の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（室温）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を経由し真空ポンプに繋ぎ、真空ラインを連結した。製造例３で調製した触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）１．０ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、反応液４の濃縮液をシリンジポンプにて２．２ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。反応系及び反応液の組成が安定した後、反応液を４０分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンが１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサンに対して収率７３％（選択率７３％）、中間体である１−イソシアナトメチル−３−メトキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンが収率１７％で得られた。

実施例６ （１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル３８ｇ（４２０ｍｍｏｌ）、トルエン５４ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ１５ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で２４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液５」と称す）に活性炭（和光純薬工業株式会社製）５．０ｇを加え撹拌し、フィルターを通過させた。同様の活性炭処理と濾過を計３回行った後、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の１７％）。なお、この溶液を「反応液５の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ２））
図１に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部に反応液５の濃縮液の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（室温）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を経由し真空ポンプに繋ぎ、真空ラインを連結した。製造例３で調製した触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）１．０ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、反応液５の濃縮液をシリンジポンプにて２．２ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。反応系及び反応液の組成が安定した後、反応液を４０分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンが１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサンに対して収率７９％（選択率７９％）、中間体である１−イソシアナトメチル−３−メトキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンが収率９％で得られた。

実施例７ （１，６−ジイソシアン酸ヘキサメチレンの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、１，６−ヘキサメチレンジアミン１０ｇ（８６ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル４７ｇ（５１６ｍｍｏｌ）、トルエン１１５ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ１０ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で２４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液６」と称す）はフィルターを通過させた後、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の１１％）。なお、この溶液を「反応液６の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ２））
図１に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部に反応液６の濃縮液の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（室温）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を経由し真空ポンプに繋ぎ、真空ラインを連結した。製造例３で調製した触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）１．０ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、反応液６の濃縮液をシリンジポンプにて２．１ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。反応系及び反応液の組成が安定した後、反応液を４０分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、１，６−ジイソシアン酸ヘキサメチレンが１，６−ヘキサメチレンジアミンに対して収率６０％（選択率６０％）、中間体である１−イソシアナト−６−メトキシカルボニルアミノヘキサンが収率１６％で得られた。

実施例８ （１，６−ジイソシアン酸ヘキサメチレンの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、１，６−ヘキサメチレンジアミン１０ｇ（８６ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル４７ｇ（５１６ｍｍｏｌ）、トルエン１００ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ１０ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で２４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液７」と称す）に活性炭（和光純薬工業株式会社製）１０ｇを加え撹拌し、フィルターを通過させた。減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の１１％）。なお、この溶液を「反応液７の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ２））
図１に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部に反応液７の濃縮液の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（室温）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を経由し真空ポンプに繋ぎ、真空ラインを連結した。製造例３で調製した触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）１．１ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、反応液７の濃縮液をシリンジポンプにて２．１ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。反応系及び反応液の組成が安定した後、反応液を６０分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、１，６−ジイソシアン酸ヘキサメチレンが１，６−ヘキサメチレンジアミンに対して収率６１％（選択率６１％）、中間体である１−イソシアナト−６−メトキシカルボニルアミノヘキサンが収率４％で得られた。

実施例９ （ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
内容積２５０ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン２５ｇ（２４７ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル６７ｇ（７４１ｍｍｏｌ）、トルエン１５５ｍＬを加え、均一溶液とした。直径１０ｍｍ、長さ１０ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、これにカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ１０ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を１．３充填し、４０℃に加熱し、これに上記均一溶液を上部から２ｍＬ／ｈで供給した。得られた反応液（以下「反応液８」と称す）を、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の１７％）。なお、この溶液を「反応液８の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ））
図２に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管（２１）を反応器とし、触媒としてシリカを充填した部分（以下、「触媒層」）が３５０℃になるように外部から電気炉（２２）を設置し、反応管下部に二系列のラインに分岐させ、それぞれイソシアネート化合物の取得のための受器（室温）（２５）及び（３０）、メタノールの取得のための受器（冷エタノールで冷却）（２７）及び（３２）を経由し、出口は大気解放とした。二つのラインの切り替えは弁（２１、及び２８）片方のラインのみ開く（もう片方のラインは閉じる）ことで行った。
触媒として、富士シリシア化学社製キャリアクトＱ３００（平均細孔径３００ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）１．４ｇを上記のパイレックスガラス管（２１）に充填し、（２１）の上部からキャリアガスとしてＮ_２（２０）を流量３０ｍＬ／ｍｉｎ．で流通させ、弁（２３）を開とし、弁（２８）を閉とし、反応液８の濃縮液（１８）をシリンジポンプ（１９）にて１．９ｇ／ｈで供給した。電気炉（２２）で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。
シリンジポンプから液状で反応管に供給された基質が、環状反応器上部の気化層で気化し、触媒層で反応し、目的物に変換される。生成物熱交換器（２４）で凝縮したイソシアネート化合物を含む生成物が受器（２５）に回収され始めたのを確認して３０分経過後、弁（２３１）を閉とし、弁（２８）を開とし、凝縮したイソシアネート化合物を含む生成物を受器（３０）、メタノールを受器（３２）に４０分間回収し、それぞれの回収液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、ｎ−ヘキシルイソシアネートがヘキシルアミンに対して収率８９％（選択率９４％）、中間体であるｎ−ヘキシルカルバミン酸メチルが収率５％で得られた（転化率９５％）。

実施例１０ （ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン１０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル２７ｇ（２９６ｍｍｏｌ）、トルエン６３ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ５．５ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で１７時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液９」と称す）はフィルターを通過させた後、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の１７％）。なお、この溶液を「反応液９の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ２））
図２に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部にキャリアガス（Ｎ_２）および反応液９の濃縮液の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（６０℃加熱）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を設置した。製造例３で調製した触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）１．０ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、キャリアガス（Ｎ_２）流量３０ｍＬ／ｍｉｎ．を流通させ、反応液９の濃縮液をシリンジポンプにて１．９ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。反応系及び反応液の組成が安定した後、反応液を３０分間回収し、回収液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、ｎ−ヘキシルイソシアネートがヘキシルアミンに対して収率８５％（選択率９２％）、中間体であるｎ−ヘキシルカルバミン酸メチルが収率８％で得られた（転化率９２％）。

実施例１１ （ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン１０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル２７ｇ（２９６ｍｍｏｌ）、トルエン６３ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ６ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で２４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液１０」と称す）はフィルターを通過させた。
（工程（Ｂ２））
図２に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部にキャリアガス（Ｎ_２）および反応液１０の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（室温）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を設置した。製造例３で調製した触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）１．１ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、キャリアガス（Ｎ_２）流量３０ｍＬ／ｍｉｎ．を流通させ、反応液１０をシリンジポンプにて１．８ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。反応系及び反応液の組成が安定した後、反応液を６０分間回収し、回収液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、ｎ−ヘキシルイソシアネートがヘキシルアミンに対して収率８４％（選択率８４％）、中間体であるｎ−ヘキシルカルバミン酸メチルが収率４％で得られた。

実施例１２（１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル３８ｇ（４２２ｍｍｏｌ）、トルエン５４ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ１０ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で２４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液１１」と称す）はフィルターを通過させた。
（工程（Ｂ２））
図１に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部に反応液１１の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（室温）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を経由し真空ポンプに繋ぎ、真空ラインを連結した。製造例３で調製した触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）２．２ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、反応液１１をシリンジポンプにて３．８ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。反応系及び反応液の組成が安定した後、反応液を１５分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンが１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサンに対して収率６１％（選択率６１％）、中間体である１−イソシアナトメチル−３−メトキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンが収率６％で得られた。

実施例１３（１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル３８ｇ（４２２ｍｍｏｌ）、トルエン５４ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ１０ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で２４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液１２」と称す）はフィルターを通過させた。
（工程（Ｂ２））
図１に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部に反応液１２の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（室温）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を経由し真空ポンプに繋ぎ、真空ラインを連結した。触媒として富士シリシア化学社製キャリアクトＱ３００（平均細孔径３００ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）３．６ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、反応液１２をシリンジポンプにて１．９ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。反応系及び反応液の組成が安定した後、反応液を６０分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンが１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサンに対して収率５８％（選択率５８％）、中間体である１−イソシアナトメチル−３−メトキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンが収率１％で得られた。

比較例５ （１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル３８ｇ（４２２ｍｍｏｌ）、トルエン５４ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ１０．０ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で２４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液１５」と称す）はフィルターを通過させた。
（工程（Ｂ２））
図１に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部に反応液１５の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（室温）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を経由し真空ポンプに繋ぎ、真空ラインを連結した。上記のパイレックスガラス管には触媒を充填せず、１．３３ｋＰａに減圧し、反応液１５をシリンジポンプにて３．８ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。反応系及び反応液の組成が安定した後、反応液を３０分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンの生成は確認されず、中間体である１−イソシアナトメチル−３−メトキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンが１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサンに対して収率１％で、１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンが収率７４％で回収された。

実施例１４ （ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン１０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル２７ｇ（２９６ｍｍｏｌ）、トルエン６３ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ６ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で７時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液１３」と称す）に活性炭（和光純薬工業株式会社製）１０ｇを加え撹拌し、フィルターを通過させた。なお、この溶液を「反応液１３の処理液」と称する。
（工程（Ｂ））
図２に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部にキャリアガス（Ｎ_２）および反応液１３の処理液の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（室温）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を設置した。製造例３で調製した触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）１．１ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、キャリアガス（Ｎ_２）流量３０ｍＬ／ｍｉｎ．を流通させ、反応液１３の処理液をシリンジポンプにて１．８ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。反応系及び反応液の組成が安定した後、反応液を６０分間回収し、回収液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、ｎ−ヘキシルイソシアネートがヘキシルアミンに対して収率５４％（選択率５４％）で得られた。

実施例１５ （ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン１０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル２７ｇ（２９６ｍｍｏｌ）、トルエン６３ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ６ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で７時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液１４」と称す）に活性炭（和光純薬工業株式会社製）５．０ｇを加え撹拌し、フィルターを通過させた後、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の１７％）。なお、この溶液を「反応液１４の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ））
図２に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部にキャリアガス（Ｎ_２）および反応液１４の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（室温）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を設置した。製造例３で調製した触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）１．１ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、キャリアガス（Ｎ_２）流量３０ｍＬ／ｍｉｎ．を流通させ、反応液１４をシリンジポンプにて１．９ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。反応系及び反応液の組成が安定した後、反応液を６０分間回収し、回収液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、ｎ−ヘキシルイソシアネートがヘキシルアミンに対して収率７４％（選択率７４％）、中間体であるｎ−ヘキシルカルバミン酸メチルが収率１６％で得られた。

実施例１７（ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン１０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル２７ｇ（２９７ｍｍｏｌ）及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ５ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で１４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液１８と称す）はフィルターを通過させた。
（工程（Ｂ２））
図２に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部にキャリアガス（Ｎ_２）および反応液１８の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（室温）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を設置した。製造例３で調製した触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）１．１ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、キャリアガス（Ｎ_２）流量３０ｍＬ／ｍｉｎ．を流通させ、反応液１８をシリンジポンプにて１．９ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。反応系及び反応液の組成が安定した後、反応液を３０分間回収し、回収液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、ｎ−ヘキシルイソシアネートがヘキシルアミンに対して収率５５％（選択率５５％）、中間体であるｎ−ヘキシルカルバミン酸メチルが収率８％で得られた。

実施例１８（ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン１０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル２７ｇ（２９７ｍｍｏｌ）及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ５ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で１４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液１９」と称す）はフィルターを通過させた後、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の４７％）。なお、この溶液を「反応液１９の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ２））
図２に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部にキャリアガス（Ｎ_２）および反応液１９の濃縮液の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（６０℃加熱）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を設置した。製造例３で調製した触媒（Ｃａ／ＳｉＯ_２）１．０ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、キャリアガス（Ｎ_２）流量３０ｍＬ／ｍｉｎ．を流通させ、反応液１９の濃縮液をシリンジポンプにて１．９ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。反応系及び反応液の組成が安定した後、反応液を６０分間回収し、回収液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、ｎ−ヘキシルイソシアネートがヘキシルアミンに対して収率４７％（選択率４７％）、中間体であるｎ−ヘキシルカルバミン酸メチルが収率４４％で得られた。

実施例１９（ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン１０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル２７ｇ（２９７ｍｍｏｌ）及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ５ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で１４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液２０」と称す）はフィルターを通過させた後、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の４４％）。なお、この溶液を「反応液２０の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ２））
図２に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部にキャリアガス（Ｎ_２）および反応液２０の濃縮液の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（６０℃加熱）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を設置した。触媒として富士シリシア化学社製キャリアクトＱ３００（平均細孔径３００ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）３．７ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、キャリアガス（Ｎ_２）流量３０ｍＬ／ｍｉｎ．を流通させ、反応液２０の濃縮液をシリンジポンプにて１．９ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。反応系及び反応液の組成が安定した後、反応液を６０分間回収し、回収液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、ｎ−ヘキシルイソシアネートがヘキシルアミンに対して収率２２％（選択率２２％）、中間体であるｎ−ヘキシルカルバミン酸メチルが収率２３％で得られた。

比較例６（ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン１０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル２７ｇ（２９６ｍｍｏｌ）、トルエン６３ｍＬ及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ５．５ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で１７時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液１６」と称す）はフィルターを通過させた後、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の１７％）。なお、この溶液を「反応液１６の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ２））
図２に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部にキャリアガス（Ｎ_２）および反応液１６の濃縮液の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（６０℃加熱）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を設置した。上記のパイレックスガラス管には触媒を充填せず、キャリアガス（Ｎ_２）流量３０ｍＬ／ｍｉｎ．を流通させ、反応液１６をシリンジポンプにて１．９ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。反応系及び反応液の組成が安定した後、反応液を６０分間回収し、回収液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、ｎ−ヘキシルイソシアネートがヘキシルアミンに対して収率４％（選択率４％）、中間体であるｎ−ヘキシルカルバミン酸メチルが収率９９％で得られた。

比較例７（１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積１０００ｍＬのガラス製容器に、１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン７１ｇ（４９７ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル２８２ｇ（３１００ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）４．５ｍＬを加え、攪拌しながら７０℃で４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧濃縮させた後、真空乾燥して白色結晶を得た。この白色結晶を「反応物１」と称する。
（工程（Ｂ２））
図１に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部に反応物１の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（室温）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を経由し真空ポンプに繋ぎ、真空ラインを連結した。触媒として富士シリシア化学社製キャリアクトＱ５０（平均細孔径５０ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）２．８ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、１５０℃で加熱融解させた反応物１をシリンジポンプにて２．２ｇ／ｈで供給した。しかし、反応管上部に白色固体が析出し、反応を実施することが出来なかった。

比較例８ （ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン１９ｇ（１８９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル６９ｇ（７６３ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）０．８ｍＬを加え、攪拌しながら５５℃で４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液２１」と称す）は、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の３６％）。なお、この溶液を「反応液２１の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ２））
図２に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部にキャリアガス（Ｎ_２）および反応液２１の濃縮液の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（６０℃加熱）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を設置した。触媒として富士シリシア化学社製キャリアクトＱ３００（平均細孔径３００ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）３．７ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、キャリアガス（Ｎ_２）流量３０ｍＬ／ｍｉｎ．を流通させ、反応液２１の濃縮液をシリンジポンプにて１．９ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。シリンジポンプから液状で反応管に供給された基質が、反応管上部の気化層で気化し、触媒層で反応し、目的物に変換される。イソシアネート取得トラップで液状の目的物が定常的に回収される状態になった後、反応液を４０分間回収し、回収液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、生成物として、ｎ−ヘキシルイソシアネートがヘキシルアミンに対して収率４％（選択率４％）、中間体であるｎ−ヘキシルカルバミン酸メチルが収率１７％で得られた。

比較例９ （ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン１０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル２７ｇ（２９６ｍｍｏｌ）及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ５ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で１６時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液２３」と称す）はフィルターを通過させた後、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の４４％）。なお、この溶液を「反応液２３の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ２））
図２に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部にキャリアガス（Ｎ_２）および反応液２３の濃縮液の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（６０℃加熱）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を設置した。触媒としてＣａＯ（和光純薬工業株式会社製）１．０ｇを上記のパイレックスガラス管に充填し、キャリアガス（Ｎ_２）流量３０ｍＬ／ｍｉｎ．を流通させ、反応液２３の濃縮液をシリンジポンプにて１．９ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。シリンジポンプから液状で反応管に供給された基質が、反応管上部の気化層で気化し、触媒層で反応し、目的物に変換される。イソシアネート取得トラップで液状の目的物が定常的に回収される状態になった後、反応液を６０分間回収し、回収液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、目的物であるｎ−ヘキシルイソシアネートは得られず、副生成物であるヘキシルウレアがヘキシルアミンに対して収率１００％で得られた。

比較例１０ （ｎ−ヘキシルイソシアネートの合成）
（工程（Ａ））
攪拌装置、温度計及び冷却装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、ｎ−ヘキシルアミン１０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル２７ｇ（２９６ｍｍｏｌ）及びカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼ５ｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら７０℃で１６時間反応させた。反応終了後、得られた反応液（以下「反応液２４」と称す）はフィルターを通過させた後、減圧下（０．１３ｋＰａ）にて工程（Ａ）の溶媒を主として留去させ全体の容積を小さくした（当初の容積の４４％）。なお、この溶液を「反応液２４の濃縮液」と称する。
（工程（Ｂ２））
図２に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管を反応器とし、触媒層が所定の温度になるように外部から電気炉を設置し、反応器上部にキャリアガス（Ｎ_２）および反応液２４の濃縮液の供給口を接続し、反応管下部にイソシアネートの取得のためのトラップ（６０℃加熱）、メタノールの取得のためのトラップ（冷エタノールで冷却）を設置した。上記のパイレックスガラス管には触媒を充填せず、キャリアガス（Ｎ_２）流量３０ｍＬ／ｍｉｎ．を流通させ、反応液２４の濃縮液をシリンジポンプにて１．９ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。シリンジポンプから液状で反応管に供給された基質が、反応管上部の気化層で気化し、触媒層で反応し、目的物に変換される。イソシアネート取得トラップで液状の目的物が定常的に回収される状態になった後、反応液を６０分間回収し、回収液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、転化率１００％、中間体であるｎ−ヘキシルカルバミン酸メチルが収率１００％で得られた。

以上の結果より、アミン化合物とカーボネート化合物とから、中間体として生成するカルバメート化合物を単離・精製することなく、直接的又は連続的にイソシアネート化合物を製造することができた。

カルバメート化合物からイソシアネート化合物の合成
以下において、ジカルバメート転化率、ジイソシアネート及びモノイソシアネートの選択率、ジイソシアネート及びモノイソシアネートの収率は次の算定式を用いて算出した。
ジカルバメート転化率（％）＝
（転化したジカルバメート）／（供給したジカルバメート）×１００
ジイソシアネート及びモノイソシアネートの選択率＝
（取得したジイソシアネート及びモノイソシアネート）／（転化したジカルバメート）×１００
ジイソシアネート及びモノイソシアネートの収率＝
（生成したジイソシアネート及びモノイソシアネート）／（供給したジカルバメート）×１００

実施例２０ （１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンの熱分解による１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンの製造）
図１に示すように、直径１０ｍｍ、長さ４２ｃｍのパイレックスガラス管（３）を反応器とし、触媒としてシリカを充填した部分（以下、「触媒層」）が３５０℃になるように外部から電気炉（４）を設置し、反応管下部に二系列のラインに分岐させ、それぞれイソシアネート化合物の取得のための受器（室温）（７）及び（１３）、メタノールの取得のための受器（冷エタノールで冷却）（９）及び（１５）を経由し、両方のラインを真空ポンプに繋ぎ、真空ラインを連結した。二つのラインの切り替えは弁（５と１０、及び１１と１６）片方のラインのみ開く（もう片方のラインは閉じる）ことで行った。
触媒として、富士シリシア化学社製キャリアクトＱ３００（平均細孔径３００ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）２．３ｇを上記のパイレックスガラス管（３）に充填し、真空ポンプ（１７）を起動し１．３３ｋＰａに減圧し、弁（５）、弁（１０）を開とし、弁（１１）、弁（１６）を閉とし、１５０℃で加熱融解させた１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン（１）をシリンジポンプ（２）にて２．２ｇ／ｈで供給した。電気炉（４）で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。
凝縮したイソシアネート化合物を含む生成物が受器（７）に回収され始めたのを確認して３０分経過後、弁（５）、弁（１０）を閉とし、弁（１１）、弁（１６）を開とし、凝縮したイソシアネート化合物を含む生成物を受器（１３）、メタノールを受器（１５）に３０分間回収し、受器（１３）に回収された、凝縮したイソシアネート化合物を含む生成物を液体クロマトグラフィーで、受器（１５）に凝縮し回収されたメタノールをガスクロマトグラフィーで分析し、ジカルバメート転化率、ジイソシアネート、モノイソシアネートの選択率及び収率を算出した。
生成物として、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンが収率８８％（選択率８８％）、モノイソシアネートが収率６％で得られた。

実施例２１ （１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンの熱分解による１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンの製造）
触媒として、富士シリシア化学社製キャリアクトＱ１０（平均細孔径１０ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）２．７ｇを実施例２０と同様にして、パイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、１５０℃で加熱融解させた１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンをシリンジポンプにて２．２ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。
実施例２０と同様にして、反応液を３０分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。生成物として、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンが収率７２％（選択率７２％）、モノイソシアネートが収率４％で得られた。

実施例２２（１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンの熱分解による１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンの製造）
触媒として、富士シリシア化学社製キャリアクトＱ５０（平均細孔径５０ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）２．７ｇを実施例２０と同様にして、パイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、１５０℃で加熱融解させた１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンをシリンジポンプにて２．２ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。
実施例２０と同様にして、反応液を３０分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。生成物として、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンが収率８０％（選択率８０％）、モノイソシアネートが収率４％で得られた。

実施例２３（イソホロンジメチルカルバメート（１−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３，５−トリメチル−５−（メトキシカルボニルアミノメチル）−シクロヘキサン）の熱分解によるジイソシアン酸イソホロンの製造）
触媒として、富士シリシア化学社製キャリアクトＱ５０（平均細孔径５０ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）１．５ｇを実施例２０と同様にして、パイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、１５０℃で加熱融解させたイソホロンジメチルカルバメート（１−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３，５−トリメチル−５−（メトキシカルボニルアミノメチル）−シクロヘキサン）をシリンジポンプにて２．１ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。
実施例２０と同様にして、反応液を３０分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。生成物として、ジイソシアン酸イソホロンが収率８７％（選択率８７％）、モノイソシアネートが収率３％で得られた。

実施例２４（イソホロンジメチルカルバメート（１−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３，５−トリメチル−５−（メトキシカルボニルアミノメチル）−シクロヘキサン）の熱分解によるジイソシアン酸イソホロンの製造）
触媒として、富士シリシア化学社製キャリアクトＱ１０（平均細孔径１０ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）１．３ｇを実施例２０と同様にして、パイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、１５０℃で加熱融解させたイソホロンジメチルカルバメート（１−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３，５−トリメチル−５−（メトキシカルボニルアミノメチル）−シクロヘキサン）をシリンジポンプにて２．１ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。
実施例２０と同様にして、反応液を３０分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。生成物として、ジイソシアン酸イソホロンが収率７６％（選択率７６％）、モノイソシアネートが収率２％で得られた。

実施例２５（イソホロンジメチルカルバメート（１−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３，５−トリメチル−５−（メトキシカルボニルアミノメチル）−シクロヘキサン）の熱分解によるジイソシアン酸イソホロンの製造）
触媒として、富士シリシア化学社製キャリアクトＱ３００（平均細孔径３００ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）３．２ｇを実施例２０と同様にして、パイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、１５０℃で加熱融解させたイソホロンジメチルカルバメート（１−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３，５−トリメチル−５−（メトキシカルボニルアミノメチル）−シクロヘキサン）をシリンジポンプにて２．１ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。
実施例２０と同様にして、反応液を３０分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。生成物として、ジイソシアン酸イソホロンが収率９８％（選択率９８％）、モノイソシアネートが収率２％で得られた。

実施例２６（１，６−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ヘキサンの熱分解による１，６−ジイソシアン酸ヘキサメチレンの製造）
触媒として、富士シリシア化学社製キャリアクトＱ３００（平均細孔径３００ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）２．３ｇを実施例２０と同様にして、パイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、１５０℃で加熱融解させた１，６−ビス（メトキシカルボニルアミノ）ヘキサンをシリンジポンプにて２．１ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。
実施例２０と同様にして、反応液を３０分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。生成物として、１，６−ジイソシアン酸ヘキサメチレンが収率９２％（選択率９２％）、モノイソシアネートが収率３％で得られた。

実施例２７（２，４−ビス（メトキシカルボニルアミノ）トルエンの熱分解による２,４−トリレンジイソシアネートの製造）
触媒として、富士シリシア化学社製キャリアクトＱ３００（平均細孔径３００ｎｍ、粒径１．１〜２．２ｍｍ）２．３ｇを実施例２０と同様にして、パイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、１９０℃で加熱融解させた２，４−ビス（メトキシカルボニルアミノ）トルエンをシリンジポンプにて２．２ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。
実施例２０と同様にして、反応液を３０分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。生成物として、２,４−トリレンジイソシアネートが収率８７％（選択率８７％）、モノイソシアネートが収率３％で得られた。

製造例４（多孔質シリカ触媒の調製）
水３０．０ｇ、ポリエチレングリコール（和光純薬工業株式会社製、平均分子量２０，０００)１．８ｇをポリエチレン容器の中で混合、攪拌し、均一溶液にした。これにオルトケイ酸テトラエチル３０ｍＬ、６０％硝酸水溶液（和光純薬工業株式会社製）２．９ｇを加え、密閉し１時間激しく攪拌した。更に５０℃で１２時間静置し、生成したゲルを取り出し、精製水で洗浄後、１１０℃で１２時間乾燥し、空気中６００℃で２時間焼成を行ってシリカゲル７．６ｇを得た。水銀圧入法による平均細孔経の測定は、測定装置にＱｕａｎｔａ Ｃｈｒｏｍｅ Ｃｏ．製全自動細孔分布測定装置Ｐｏｒｅ Ｍａｓｔｅｒ ６０−ＧＴ）を、セルに０．５cc(１０φ×３０ｍｍ)のスモールセルを用いて行った。
試料２８１ｍｇを用い、水銀接触角を１４０°、水銀表面張力を４８０ｄｙｎ/ｃｍとして、細孔経分布測定を行った。
上記の方法で求めた平均細孔径は５．１μｍであった。これを乳鉢で粉砕し、粒子の大ききが１ｍｍ〜２ｍｍの範囲にふるい分けした。

実施例２８（１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンの熱分解による１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンの製造）
製造例４で調製した触媒３．４ｇを実施例２０と同様にして、パイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、１５０℃で加熱融解させた１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンをシリンジポンプにて２．２ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。
実施例２０と同様にして、反応液を３０分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。生成物として、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンが収率３％、モノイソシアネートが収率３４％で得られ、原料である１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンの６３％が未反応分として回収された（転化率３７％）。

製造例５（多孔質シリカ触媒の調製）
水２８３．３ｇ、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム５．２ｇ（１４．３５mmol）、２８％アンモニア水溶液 １９．２ｇ、オルトケイ酸テトラエチル２０ｍＬをポリプロピレン容器の中で混合し、１２時間攪拌した。生成した沈殿物を濾別し、精製水で洗浄後、１１０℃で１２時間乾燥し、空気中５５０℃で４時間焼成を行ってシリカゲル６．０ｇを得た。窒素吸着測定は、測定装置に日本ベル（株）製自動比表面積/細孔経分布測定装置ＢＥＬＳＯＲＰ−ｍｉｎｉIIを、セルに１．８cm³、ステム外径９mmのペレットセルを用いて行った。試料９０ｍｇを３００℃で１時間真空脱気を行った後、７７Ｋ(液体窒素温度)で窒素吸着を行い、ＢＪＨ法による細孔経分布解析を行い、平均細孔経を算出した。上記の方法で求めた平均細孔径は２．７ｎｍであった。これを乳鉢で粉砕し、粒子の大ききが１ｍｍ〜２ｍｍの範囲にふるい分けした。

実施例２９（１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンの熱分解による１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンの製造）
製造例５で調製した触媒０．５ｇを実施例２０と同様にして、パイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、１５０℃で加熱融解させた１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンをシリンジポンプにて２．２ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。
実施例２０と同様にして、生成物として、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンが収率２５％、モノイソシアネートが収率３２％で得られ、原料である１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン７％が未反応分として回収された（転化率９３％）。

製造例６（多孔質シリカ触媒（Ｓｉ−ＺＳＭ−５）の調製）
オルトケイ酸テトラエチル３０ｍＬ、２０〜２５％テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド水溶液３０．４ｇ、水３６．７ｇ、エタノール６４．２ｇをポリプロピレン容器の中で混合し、２時間攪拌した。これを３００ｍＬのテフロン製内装管付きオートクレーブに移し、密閉し、５０ｒｐｍでオートクレーブを回転させながら１０５℃で１００時間水熱合成を行った。生成した沈殿物を遠心分離により取得し、精製水で洗浄後、１１０℃で１２時間乾燥し、空気中５４０℃で４時間焼成を行ってシリカゲル６．０ｇを得た。窒素吸着測定は、測定装置にＱｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ. Ｃｏ製全自動ガス吸着量測定装置オートソーブ−１−ＭＰ−９を、セルに１．８cm³、ステム外径６mmのペレットセルを用いて行った。試料５０ｍｇを３００℃で１時間真空脱気を行った後、７７Ｋ(液体窒素温度)で窒素吸着を行い、ＮＬＤＦＴ法による細孔経分布解析を行い、平均細孔経を算出した。上記の方法で求めた平均細孔径は０．５ｎｍであった。これを乳鉢で粉砕し、粒子の大ききが１ｍｍ〜２ｍｍの範囲にふるい分けした。

実施例３０（１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンの熱分解による１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンの製造）
製造例６で調製した触媒０．９ｇを実施例２０と同様にして、パイレックスガラス管に充填し、１．３３ｋＰａに減圧し、１５０℃で加熱融解させた１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンをシリンジポンプにて２．２ｇ／ｈで供給した。電気炉で触媒層の温度が３５０℃になるように加熱した。
実施例２０と同様にして、反応液を３０分間回収し、回収液を液体クロマトグラフィーで分析した。生成物として、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサンが収率５１％、モノイソシアネートが収率１８％で得られ、原料である１，３−ビス（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン２％が未反応分として回収された（転化率９８％）。

本発明により、アミン化合物とカーボネート化合物とから、中間体として生成するカルバメート化合物を単離・精製することなく、直接的又は連続的にイソシアネート化合物を製造することができる。

〔符号の説明〕
１ 原料タンク
２ 基質供給ポンプ
３ 触媒を充填した管状反応器
３ａ 気化層（石英充填）
３ｂ 触媒層
４ 反応器を加熱する熱源（管状電気炉）
５ 弁
６ 生成物熱交換器
７ 凝縮した生成物のイソシアネート化合物を回収する受器
８ アルコール凝縮のための熱交換器
９ アルコール取得のための受器
１０ 弁
１１ 弁
１２ 生成物熱交換器
１３ 凝縮した生成物のイソシアネート化合物を回収する受器
１４ アルコール凝縮のための熱交換器
１５ アルコール取得のための受器
１６ 弁
１７ 真空ポンプ
１８ 原料タンク
１９ 基質供給ポンプ
２０ 不活性ガス
２１ 触媒を充填した管状反応器
２２ 反応器を加熱する熱源（管状電気炉等）
２３ 弁
２４ 生成物熱交換器
２５ 凝縮した生成物のイソシアネート化合物を回収する受器
２６ アルコール凝縮のための熱交換器
２７ アルコール取得のための受器
２８ 弁
２９ 生成物熱交換器
３０ 凝縮した生成物のイソシアネート化合物を回収する受器
３１ アルコール凝縮のための熱交換器
３２ アルコール取得のための受器

Claims (30)

1. （Ａ）酵素の存在下、一般式（１）：
   

   

   
   （式中、
   Ｒ^１は、置換基を有していても良い炭化水素基を示し、
   ｎは、１〜４の整数を示す）で示されるアミン化合物と、一般式（２）：
   

   

   
   （式中、Ｒ^２は、互い独立して、置換基を有していても良い炭化水素基を示す）で示されるカーボネート化合物とを反応させる工程；並びに
   （Ｂ）（Ｂ１）工程（Ａ）の反応生成物を、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒と、液相で接触させる工程、あるいは
   （Ｂ２）工程（Ａ）の反応生成物を、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒と、及び／又は多孔質シリカと、気相で接触させる工程
   を含む、一般式（３）：
   

   

   
   （式中、Ｒ^１及びｎは、前記と同義である）
   で示されるイソシアネート化合物の製造方法。
2. 工程（Ａ）における酵素が、担体に固定化された固定化酵素である、請求項１記載のイソシアネート化合物の製造方法。
3. 前記固定化酵素が、固定床として反応容器に内挿されている、請求項１記載のイソシアネート化合物の製造方法。
4. 工程（Ａ）の反応を、反応に不活性な溶媒の存在下で行なう、請求項１〜３のいずれか１項記載のイソシアネート化合物の製造方法。
5. 前記溶媒が、脂肪族溶媒、芳香族溶媒及びエーテル溶媒からなる群より選択される少なくとも１種の溶媒である、請求項４記載のイソシアネート化合物の製造方法。
6. 工程（Ａ）の反応生成物がカルバメート化合物を含む、請求項１〜５のいずれか１項記載のイソシアネート化合物の製造方法。
7. 工程（Ｂ）が、工程（Ｂ１）である、請求項１〜６のいずれか１項記載のイソシアネート化合物の製造方法。
8. 工程（Ｂ１）における触媒が、焼成体である、請求項７記載のイソシアネート化合物の製造方法。
9. 工程（Ｂ１）における触媒が、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の水溶液に担体を含浸させ、次いで乾固及び／又は濾過し、得られた固体を焼成した焼成体である、請求項８記載のイソシアネート化合物の製造方法。
10. 前記金属化合物の水溶液が、硝酸塩及び塩化物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物の水溶液である、請求項９記載のイソシアネート化合物の製造方法。
11. 前記金属化合物の水溶液が、リチウム化合物、カルシウム化合物及びマグネシウム化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物の水溶液である、請求項９又は１０記載のイソシアネート化合物の製造方法。
12. 前記金属化合物の水溶液が、硝酸リチウム及び／又は硝酸カルシウムの水溶液である、請求項９〜１１のいずれか１項記載のイソシアネート化合物の製造方法。
13. 工程（Ｂ）が、工程（Ｂ２）である、請求項１〜６のいずれか１項記載のイソシアネート化合物の製造方法。
14. 工程（Ｂ２）において、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持された触媒を用いる、請求項１３記載のイソシアネート化合物の製造方法。
15. 前記触媒が、焼成体である、請求項１４記載のイソシアネート化合物の製造方法。
16. 前記触媒が、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の水溶液に担体を含浸させ、次いで乾固及び／又は濾過し、得られた固体を焼成した焼成体である、請求項１５記載のイソシアネート化合物の製造方法。
17. 前記金属化合物の水溶液が、硝酸塩及び塩化物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物の水溶液である、請求項１６記載のイソシアネート化合物の製造方法。
18. 前記金属化合物の水溶液が、リチウム化合物、カルシウム化合物及びマグネシウム化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物の水溶液である、請求項１６又は１７記載のイソシアネート化合物の製造方法。
19. 前記金属化合物の水溶液が、硝酸リチウム及び／又は硝酸カルシウムの水溶液である、請求項１６〜１８のいずれか１項記載のイソシアネート化合物の製造方法。
20. 工程（Ｂ２）において多孔質シリカを用いる、請求項１３記載のイソシアネート化合物の製造方法。
21. 前記多孔質シリカが、非晶質シリカである、請求項２０記載のイソシアネート化合物の製造方法。
22. 前記多孔質シリカが、平均細孔径８ｎｍ〜３００μｍを有する、請求項２０又は２１記載のイソシアネート化合物の製造方法。
23. 一般式（４）：
    

    

    
    （式中、
    Ｒ¹¹は、置換基を有していても良い炭化水素基を示し、
    Ｒ¹²は、互いに独立して、置換基を有していても良い炭化水素基を示し、
    ｐは、１〜４の整数を示す）で示されるカルバメート化合物を、多孔質シリカと、気相で接触させる工程を含む、一般式（５）：
    

    

    
    （式中、Ｒ¹¹及びｐは、前記と同義である）で示されるイソシアネート化合物の製造方法。
24. 前記多孔質シリカが、非晶質シリカである、請求項２３記載のイソシアネート化合物の製造方法。
25. 前記多孔質シリカが、平均細孔径８ｎｍ〜５μｍを有する、請求項２３又は２４記載のイソシアネート化合物の製造方法。
26. アミン化合物とカーボネート化合物との反応生成物と、気相又は液相で接触させることによりイソシアネート化合物を与える、アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の金属化合物が担体に担持されたイソシアネート製造用触媒。
27. アミン化合物とカーボネート化合物との反応生成物と、気相で接触させることによりイソシアネート化合物を与える、多孔質シリカからなるイソシアネート製造用触媒。
28. 前記反応生成物が、カルバメート化合物を含む、請求項２６又は２７記載のイソシアネート製造用触媒。
29. アルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物からなる群より選択される少なくとも１種の水溶液に担体を含浸させ、次いで乾固及び／又は濾過し、得られた固体を焼成した焼成体である、イソシアネート製造用触媒。
30. 多孔質シリカからなる、気相でのイソシアネート製造用触媒。

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