CN103687847A - 异氰酸酯化合物的制造方法 - Google Patents

异氰酸酯化合物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种无需对作为中间体生成的氨基甲酸酯化合物进行离析、精制，而由胺化合物和碳酸酯化合物直接地或连续地制造异氰酸酯化合物的方法。通式（3）所示的异氰酸酯化合物的制造方法包括：（A）在存在酶的条件下，与通式（1）所示的碳酸酯化合物反应的工序；和（B）（B1）使工序（A）的反应产物与在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂以液相接触的工序，或者（B2）使工序（A）的反应产物与在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂、和／或多孔二氧化硅以气相接触的工序。

Description

异氰酸酯化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及一种新的制造方法，其无需对作为中间体生成的氨基甲酸酯化合物进行离析、精制，由胺化合物和碳酸酯化合物直接地或连续地制造异氰酸酯化合物，还涉及该方法中使用的催化剂。并且，本发明涉及由氨基甲酸酯化合物制造异氰酸酯化合物的新的方法，还涉及该方法中使用的催化剂。
背景技术
异氰酸酯化合物是例如作为聚氨酯或医药、农药等的制造原料而被广泛使用的有用的化合物。以往，异氰酸酯化合物在工业上通过胺与碳酰氯的反应制造（例如参照专利文献1），但是，碳酰氯具有剧毒性，其处理繁杂。并且，存在副产生成腐蚀装置的大量的氯化氢等种种的不良因素，强烈需求代替这种方法的异氰酸酯化合物的工业上的制造方法。
对于这种情况，最近，提出了不使用碳酰氯的异氰酸酯化合物的制造方法。其中大多是各自独立地对由胺化合物和碳酸酯化合物制造氨基甲酸酯化合物的步骤、将氨基甲酸酯化合物分解制造异氰酸酯化合物的步骤进行研究。
例如，作为由氨基甲酸酯化合物制造异氰酸酯化合物的方法，提出了：在液相中，一起使用有机锡催化剂和固体酸催化剂，将氨基甲酸酯化合物分解的方法（例如专利文献2）。并且，提出了：在气相中，使用过渡金属的氧化物的烧结体或者选自IIIb、IVb和Vb族元素中的至少一种以上的元素的氧化物的烧结体，将氨基甲酸酯化合物分解的方法（例如专利文献3和4）。但是，这些专利文献没有提及氨基甲酸酯化合物的制造方法和由氨基甲酸酯化合物的起始原料直至获得异氰酸酯化合物的一系列的方法。
其中，期望提出由胺化合物和碳酸酯化合物直接地或连续地制造异氰酸酯化合物的方法的提案。
将氨基甲酸酯化合物的制造与异氰酸酯化合物的制造组合、直接地或连续地制造异氰酸酯化合物的尝试，进行了如下所示的几种。
（1）由胺化合物和碳酸烷基芳酯合成氨基甲酸酯，从该反应液将低沸点成分作为气相成分回收，之后使用锡催化剂进行热分解，得到异氰酸酯化合物的方法（例如参照专利文献5）。
（2）在存在甲醇钠的条件下，由胺化合物和碳酸二烷基酯合成氨基甲酸酯，从该反应液蒸馏除去低沸点成分，之后通过利用锡催化剂的热分解，得到异氰酸酯化合物的方法（例如参照专利文献6和7）。
（3）由胺化合物和碳酸二苯酯合成氨基甲酸苯酯，通过热分解得到异氰酸酯化合物的方法（例如参照专利文献8）。
在先技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平11-310566号公报
专利文献2：日本特开2004-262892号公报
专利文献3：日本特开平5-18414号公报
专利文献4：日本特开平5-18415号公报
专利文献5：日本特开2003-252846号公报
专利文献6：国际公开第2008／084824号
专利文献7：国际公开第2009／139062号
专利文献8：国际公开第2009／139061号
发明内容
发明要解决的技术问题
但是，在上述专利文献5～8的方法中，由于生成多种副产物，存在需要将它们除去的操作、或者必须更严格地对各反应中反应装置的状态进行管理的问题等。因此，在将这样的各反应组合时，希望有不需要特别的操作、能够高效且生产性地通过简便的操作直接地或连续地制造异氰酸酯化合物的方法。
本发明的技术问题即提供一种将使胺化合物与碳酸酯化合物反应作为起始原料，维持高反应速度并且不导致收率下降，以简便的方法直接地或连续地获得异氰酸酯化合物的方法。
用于解决技术问题的手段
本发明1涉及下述通式（3）所示的异氰酸酯化合物的制造方法，包括：
（A）在存在酶的条件下，使下述通式（1）所示的胺化合物与下述通式（2）所示的碳酸酯化合物反应的工序；
Figure BDA0000456027440000031
（式中，R1表示可以具有取代基的烃基，n表示1～4的整数）
Figure BDA0000456027440000032
（式中，R2彼此独立地表示可以具有取代基的烃基)；和
（B）（B1）使工序（A）的反应产物与在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂以液相接触的工序，或者
（B2）使工序（A）的反应产物与在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂、和／或多孔二氧化硅以气相接触的工序，
Figure BDA0000456027440000033
（式中，R1和n的含义同上）。
本发明2涉及本发明1的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，工序（A）中的酶是固定于载体的固定化酶。
本发明3涉及本发明1的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，上述固定化酶作为固定床插入反应容器中。
本发明4涉及本发明1～3中任一项所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，工序（A）的反应在存在对于反应非活性的溶剂的条件下进行。
本发明5涉及本发明4的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，上述溶剂是选自脂肪族溶剂、芳香族溶剂和醚溶剂中的至少一种溶剂。
本发明6涉及本发明1～5中任一项所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，工序（A）的反应产物含有氨基甲酸酯化合物。
本发明7涉及本发明1～6中任一项所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，工序（B）为工序（B1）。
本发明8涉及本发明7的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，工序（B1）中的催化剂为烧制体。
本发明9涉及本发明8的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，工序（B1）中的催化剂是通过将载体含浸在选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种的水溶液中，接着进行干燥固化和／或过滤，对得到的固体进行烧制而得到的烧制体。
本发明10涉及本发明9的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，上述金属化合物的水溶液是选自硝酸盐和氯化物中的至少一种化合物的水溶液。
本发明11涉及本发明9或10的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，上述金属化合物的水溶液是选自锂化合物、钙化合物和镁化合物中的至少一种化合物的水溶液。
本发明12涉及本发明9～11中任一项所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，上述金属化合物的水溶液是硝酸锂和／或硝酸钙的水溶液。
本发明13涉及本发明1～6中任一项所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，工序（B）为工序（B2）。
本发明14涉及本发明13的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，在工序（B2）中，使用在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂。
本发明15涉及本发明14的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，上述催化剂为烧制体。
本发明16涉及本发明15的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，上述催化剂是通过将载体含浸在选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种的水溶液中，接着进行干燥固化和／或过滤，对得到的固体进行烧制而得到的烧制体。
本发明17涉及本发明16的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，上述金属化合物的水溶液是选自硝酸盐和氯化物中的至少一种化合物的水溶液。
本发明18涉及本发明16或17的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，上述金属化合物的水溶液是选自锂化合物、钙化合物和镁化合物中的至少一种化合物的水溶液。
本发明19涉及本发明16～18中任一项所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，上述金属化合物的水溶液是硝酸锂和／或硝酸钙的水溶液。
本发明20涉及本发明13的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，在工序（B2）中使用多孔二氧化硅。
本发明21涉及本发明20的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，上述多孔二氧化硅为非晶质二氧化硅。
本发明22涉及本发明20或21的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，上述多孔二氧化硅具有8nm～300μm的平均微孔径。
本发明23涉及下述通式（5）所示的异氰酸酯化合物的制造方法，包括使下述通式（4）所示的氨基甲酸酯化合物与多孔二氧化硅以气相接触的工序，
Figure BDA0000456027440000051
（式中，R11表示可以具有取代基的烃基，R12彼此独立地表示可以具有取代基的烃基，p表示1～4的整数）
Figure BDA0000456027440000052
（式中，R11和p含义同上）。
本发明24涉及本发明23的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，上述多孔二氧化硅为非晶质二氧化硅。
本发明25涉及本发明23或24的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，上述多孔二氧化硅具有8nm～5μm的平均微孔径。
本发明26涉及异氰酸酯制造用催化剂，其通过与胺化合物和碳酸酯化合物的反应产物以气相或液相接触，提供异氰酸酯化合物，上述催化剂在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物。
本发明27涉及异氰酸酯制造用催化剂，其通过与胺化合物和碳酸酯化合物的反应产物以气相接触，提供异氰酸酯化合物，上述催化剂包括多孔二氧化硅。
本发明28涉及本发明26或27的异氰酸酯制造用催化剂，其中，上述反应产物含有氨基甲酸酯化合物。
本发明29涉及异氰酸酯制造用催化剂，其为通过使载体含浸在选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种的水溶液中，接着进行干燥固化和／或过滤，对得到的固体进行烧制而得到的烧制体。
本发明30涉及气相中的异氰酸酯制造用催化剂，其包括多孔二氧化硅。
发明效果
根据本发明，能够由胺化合物和碳酸酯化合物，无需对作为中间体生成的氨基甲酸酯化合物进行离析、精制，直接地或连续地制造异氰酸酯化合物。
附图说明
图1是实施例中使用的气相固定床方式的一例的示意图。
图2是实施例中使用的气相固定床方式的另一例的示意图。
具体实施方式
本发明是制造异氰酸酯化合物的方法，其以胺化合物和碳酸酯化合物为起始原料，无需对作为中间体生成的氨基甲酸酯化合物进行特殊的处理（例如离析、精制等），能够直接地或连续地制造异氰酸酯化合物。
本发明的方法包括工序（A）和工序（B），工序（A）是进行胺化合物与碳酸酯化合物的反应的工序，工序（B）是由工序（A）的反应产物制造异氰酸酯化合物的工序。工序（B）由于反应进行的相而分为工序（B1）和工序（B2）。下面，分别对各工序进行说明。
本发明包括（A）在存在酶的条件下，使下述通式（1）所示的胺化合物与下述通式（2）所示的碳酸酯化合物反应的工序。
Figure BDA0000456027440000071
（式中，R1表示可以具有取代基的烃基，n表示1～4的整数）
Figure BDA0000456027440000072
（式中，R2彼此独立地表示可以具有取代基的烃基)。
在本发明的工序（A）中使用胺化合物由上述通式（1）表示。在通式（1）中R1为可以具有取代基的烃基。
在通式（1）中，n是1～4的整数，n根据R1的对应的化合价态确定，例如，在R1为1价基团（例如环己基)的情况下，n为1；在R1为2价基团（例如亚环己基)的情况下，n为2。
在通式（1）中，在n为1的情况下，R1是可以具有取代基的1价的烃基，作为这样的烃基，例如可以列举：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十二烷基、十八烷基等碳原子数为1～18的烷基，优选己基；
丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等碳原子数为2～6的烯基，优选丙烯基；
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基、环辛基、二甲基环己基、异佛尔基（isophoryl）、降冰片基、萘烷基、金刚烷基等碳原子数为3～10的环烷基，优选环己基；
苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、联苯基、蒽基、三甲基苯基等碳原子数为6～14的芳基，优选甲苯基。这些基团包括各种异构体。
在通式（1）中n为2的情况下，R1是可以具有取代基的2价的烃基，作为这样的烃基，例如可以列举亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十二烷基、2-甲基亚丙基、2-甲基亚己基、四甲基亚乙基等碳原子数为1～20的直链状或支链状的亚烷基，优选亚己基；
亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚甲基-三甲基环己基、双亚环己基、双环［2.2.1］庚烷-2,6-二基等碳原子数为3～20的亚环烷基，优选亚环己基；
1,4-二亚甲基环戊烷基、1,4-二亚乙基环戊烷基、1,4-二亚甲基环己烷基、1,4-二亚乙基环己烷基等碳原子数为5～14的亚烷基-亚环烷基-亚烷基，优选1,3-二亚甲基环己烷基；
亚苯基、亚苄基、二甲基亚苯基、亚萘基、亚联苯基、亚蒽基、三甲基亚苯基等碳原子数为6～20的亚芳基，优选亚苄基；
亚丙基双(亚环己基)等碳原子数为7～20的亚环烷基-亚烷基-亚环烷基，优选亚甲基双亚环己基；
亚苯基双(亚甲基)等碳原子数为8～24的亚烷基-亚芳基-亚烷基；
亚甲基双(亚苯基)等碳原子数为13～30的亚芳基-亚烷基-亚芳基。亚烷基可以为亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等碳原子数为2～6的亚烷基，优选为亚丙基。这些基团包括各种异构体。
在通式（1）中n为3的情况下，R1是可以具有取代基的3价的烃基，作为这样的烃基，例如可以列举源自甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二碳烷、2-甲基丙烷、2-甲基己烷、四甲基乙烷等碳原子数为1～20的直链状或支链状的烷烃的3价的残基，优选源自戊烷的3价的残基；
源自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、亚甲基-三甲基环己烷、双环己烷、亚甲基双环己烷、双环［2.2.1］庚烷等碳原子数为3～20的环烷烃的3价的残基，优选源自环己烷的3价的残基；
源自苯、甲苯、二甲苯、萘、联苯、蒽、三甲基苯等碳原子数为6～20的芳烃的3价的残基，优选源自苯的3价的残基。这些基团包括各种异构体。
在通式（1）中n为4的情况下，R1是可以具有取代基的3价的烃基，作为这样的烃基，例如可以列举源自甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二碳烷、2-甲基丙烷、2-甲基己烷、四甲基乙烷等碳原子数为1～20的直链状或支链状的烷烃的4价的残基，优选源自戊烷的3价的残基；
源自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、亚甲基-三甲基环己烷、双环己烷、亚甲基双环己烷、双环［2.2.1］庚烷等碳原子数为3～20的环烷烃的4价的残基，优选源自环己烷的3价的残基；
源自苯、甲苯、二甲苯、萘、联苯、蒽、三甲基苯等碳原子数为6～20的芳烃的4价的残基，优选源自苯的3价的残基。这些基团包括各种异构体。
在通式（1）中，作为可以具有取代基的烃的取代基，例如可以列举卤原子（氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）、氨基、羧基、烷氧基（例如碳原子数为1～4的烷氧基，具体为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等）、芳氧基（例如碳原子数为6～12的芳氧基，具体为苯氧基等）、烷硫基（alkylthio）（例如碳原子数为1～6的烷硫基，具体为甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等）、芳硫基（例如碳原子数为6～12的苯硫基等）、(甲基)丙烯酰氧基等。作为取代基，(甲基)丙烯酰氧基。
作为本发明的工序（A）中使用的胺化合物，例如可以列举己胺、辛胺、十二烷胺、十八烷胺等单胺化合物；1,4-二氨基丁烷、1,5-二氨基戊烷、1,6-二氨基己烷、1,8-二氨基辛烷、1,9-二氨基壬烷、1,10-二氨基癸烷、1,12-二氨基十二碳烷、1,3-或1,4-二氨基环己烷、1,3-或1,4-双(氨基甲基)环己烷、2,4′-或4,4′-二氨基二环己基甲烷、2,5-双(氨基甲基)双环［2,2,1］庚烷、2,6-双(氨基甲基)双环［2,2,1］庚烷、1-氨基-3,3,5-三甲基-5-(氨基甲基)-环己烷、3-氨基甲基-3,5,5-三甲基-1-氨基环己烷、2,2-双(4-氨基环己基)丙烷、1,3-或1,4-二氨基甲基苯、1,3-或1,4-二氨基苯、2,4′-或4,4′-二氨基二苯基甲烷、1,5-或2,6-二氨基萘、4,4′-二氨基联苯、2,4-或2,6-二氨基甲苯、2,2-双(4-氨基苯基)丙烷等的二胺化合物；1,3,6-三氨基己烷等的三胺化合物。其中，这些化合物的烃部位包括各种异构体。
作为胺化合物，优选1,3-双(氨基甲基)环己烷。
胺化合物可以单独使用或并用两种以上。
本发明的工序（A）中使用的碳酸酯化合物由上述通式（2）表示。在通式（2）中，R2为可以具有取代基的烃基，作为这样的烃基，例如可以列举甲基、乙基、丙基、丁基等碳原子数为1～20的直链状或支链状的烷基，优选碳原子数为1～6的直链状或支链状的烷基等，更优选甲基、乙基。这些基团包括各种异构体。
在通式（2）中，作为可以具有取代基的烃的取代基，例如可以列举卤原子（氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）、烷氧基（例如碳原子数为1～4的烷氧基，具体为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等）、氨基、硝基等。
作为本发明的工序（A）中使用的碳酸酯化合物，例如可以列举碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二丁酯等，优选为碳酸二甲酯或碳酸二乙酯。这些碳酸酯化合物可以单独使用或并用两种以上。
碳酸酯化合物的使用量，相对于胺化合物1摩尔，优选为1～100摩尔。通过使碳酸酯化合物的使用量在该范围内，能够降低胺化合物的残存量，从而能够抑制工序（A）中生成的氨基甲酸酯化合物（异氰酸酯化合物的前体）与胺化合物的反应。碳酸酯化合物的使用量，相对于胺化合物1摩尔，更优选为1～50摩尔、进一步优选为2～20摩尔、特别优选为2～15摩尔、最优选为2～10摩尔。
作为本发明的工序（A）中使用的酶，优选水解酶。其中，优选为蛋白酶、酯酶、脂肪酶，更优选来自猪肝脏的酯酶（PLE）、来自猪肝脏的脂肪酶（PPL）、能够从酵母或细菌离析的微生物的脂肪酶，进一步优选源自洋葱伯克霍尔德氏菌（洋葱假单胞菌）（Burkholderia cepacia（Pseudomonas cepacia））的脂肪酶（例如、Amano PS（Amano EnzymeInc.生产）等）、源自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶（例如Novozym435（诺维信（Novozymes）公司生产）等）、源自米赫根毛霉（Rhizomucor Miehei）的脂肪酶（例如Lipozyme RM IM（诺维信公司生产）等）、源自嗜热棉毛菌（Thermomyces lanuginosus）的脂肪酶（Lipase TL）、源自米赫毛霉（Mucor Miehei）的脂肪酶（Lipase MM），特别优选源自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶。这些酶可以单独使用或者并用两种以上。这些酶可以以天然形态或者固定化酶的方式直接使用市售品，但是考虑到在固定床中的反应时，优选使用固定化酶。这些水解酶可以由重组体的培养物获得，该重组体是通过将由上述微生物得到的编码水解酶的基因导入酵母或丝状菌等适当的宿主中而获得的。
用于水解酶的重组表达的重组DNA技术在本领域中是公知的。水解酶的氨基酸序列不限定于上述序列，本发明可以适当使用例如由这些序列中缺失、取代或添加1个或多个氨基酸得到的氨基酸序列构成的并且具有水解酶活性的蛋白质。或者本发明也可以适当使用由与这些序列显示例如90％以上、优选95％以上、更优选97％以上的序列同一性的氨基酸序列构成的并且具有水解酶活性的蛋白质。
酶也可以在将以天然形态或固定化酶的方式销售的酶进行化学处理或物理处理后使用。
作为化学处理或物理处理的方法，例如可以列举将酶溶解在缓冲液（根据需要可以存在有机溶剂）中，将其直接冻干或在搅拌后冻干等的方法。作为冻干，例如可以列举J.Am.Chem.Soc.，122（8），1565-1571（2000）记载的如下方法：使水溶液或含水分的物质在冰点以下的温度迅速冻结，减压至该冻结物的水蒸气压以下，使水升华而将其除去，从而使物质干燥。通过该处理，能够提高催化剂活性（反应性和选择性等）。
作为酶的使用形态，优选固定于载体的固定化酶，更优选作为固定床插入反应容器中的固定化酶。通过将酶固定化，反应结束后酶的回收等变得容易，并且，通过插入内部，不仅能够选择作为悬浮床的反应形态，还能够选择作为固定床的反应形态，便利性高。
作为酶的使用量，相对于胺化合物1g，优选为0.1～1000mg、更优选为1～200mg、进一步优选为10～100mg。酶的使用量能够以液体空间速度（LHSV＝Liquid Hourly Space Velocity）表示，在这种情况下，酶的使用量优选为0.01～50。通过使酶的使用量在该范围内，在工序（A）的反应中能够获得充分的反应速度。酶的使用量更优选为0.05～20、进一步优选为0.1～10。
本发明的工序（A）的反应可以在存在溶剂或不存在溶剂的条件下进行，但是从酶的稳定性的观点出发，优选在存在溶剂的条件下进行。
溶剂只要是对于反应非活性的溶剂就没有限定，优选从不使酶失活的溶剂中选择。具体而言，优选选自脂肪族溶剂、芳香族溶剂和醚溶剂（其中非环状醚类溶剂）中的至少一种。
脂肪族溶剂包括脂肪族烃类溶剂和被卤化的脂肪族烃类溶剂，例如可以列举：环戊烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、异丙基环己烷、环庚烷等碳原子数为5～10的环烷烃类；氯代环戊烷、氯代环己烷等碳原子数为5～10的卤化环烷烃类。从反应后除去溶剂的观点出发，优选为碳原子数为5～10的环烷烃类，更优选为环己烷、甲基环己烷。这些溶剂可以单独使用或者并用两种以上。
芳香族溶剂包括芳香族烃类溶剂和被卤化的芳香族烃类溶剂，例如可以列举苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃类；氯苯、二氯苯等卤化芳香族烃类。优选芳香族烃类，更优选甲苯、二甲苯。这些溶剂可以单独使用或并用两种以上。
作为醚溶剂，优选非环状醚溶剂，例如可以列举二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚等碳原子数为2～8的二烷基醚类；环戊基甲基醚、环戊基乙基醚等碳原子数为5～18的环烷基烷基醚类；苄基苯基醚、苄基甲基醚等芳烷基烷基醚类；二苄基醚等二芳烷基醚类；二苯基醚、二(对甲苯基)醚等碳原子数为7～18的二芳基醚类。优选为二烷基醚类、环己基烷基醚类，更优选为二烷基醚类，进一步优选为二异丙基醚。其中，这些溶剂可以单独使用或并用两种以上。
溶剂优选为选自碳原子数为5～10的环烷烃类、芳香族烃类和二烷基醚类中的一种以上，更优选为选自环己烷、甲基环己烷、甲苯、二甲苯和二异丙基醚中的一种以上。
在工序（A）中使用溶剂的情况下，相对于胺化合物1g，溶剂的量优选为0.5～200mL、更优选为1～50mL、进一步优选为1～20mL。在并用多种溶剂的情况下，其混合比可以适当选择，没有特别限定。
工序（A）例如可以通过将胺化合物、碳酸酯化合物、酶和根据情况的溶剂混合、一边进行搅拌一边使其反应而进行。此时的反应温度优选为20℃～90℃、更优选为40℃～90℃、进一步优选为40℃～70℃，反应压力优选为常压下或减压下。通过在该范围内进行工序（A）的反应，能够不使酶非活性化而进行反应。可以一边将反应中途生成的醇等低沸点成分除去一边进行。
工序（A）中使用的制造装置优选具有能够进行工序（A）的反应、并且为了工序（B）的反应能够转移反应产物的形态。优选具有在工序（A）结束后能够直接转移的形态，根据酶的使用状态，可以选择固定床或流动床的任一种。特别是在使用固定化酶的情况下，优选固定化酶作为固定床插入反应容器内的形态，例如优选将固定化酶通过物理或化学手法充填或附着在由非活性的树脂形成的管的内壁的形态。
在工序（A）结束后，可以将反应产物直接或实施物理操作后进行工序（B）。
所谓的物理操作是指在工序（A）结束后不再引起化学反应的程度的操作，例如可以列举用于转移至工序（B）的反应器的操作。用于转移的操作例如以转移中不出现不良状况等为目的，可以列举将反应液加热、冷却的操作，通过物理吸附除去异物的操作（利用过滤器的过滤、活性炭处理等），将溶剂蒸馏除去、追加对反应非活性的溶剂、或者将反应液分开，调节整体容量的操作等。其大小和程度等可以适当选择。
作为用于转移的装置，例如可以列举：设置有用于转移反应液的连结部分并且设置有用于调节流速的挡板或过滤器、用于促进物理吸附的具有多孔结构的固体（例如活性炭等）的装置等。其大小和程度等可以适当选择。
工序（A）的反应产物含有由于胺化合物与碳酸酯化合物反应而生成的氨基甲酸酯化合物（与异氰酸酯化合物的原料相对应的化合物）。虽然即使在反应产物中含有原料或副产物也没有问题，但是作为原料的胺化合物可能会与氨基甲酸酯化合物发生反应，因而希望实质上将胺化合物消耗掉。
本发明包括通过工序（B）制造通式（3）所示的异氰酸酯化合物的工序，
Figure BDA0000456027440000131
（式中，R1表示可以具有取代基的烃基，n表示1～4的整数），
所述工序（B）为（B1）使工序（A）的反应产物与在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂以液相接触的工序、或者（B2）使工序（A）的反应产物与在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂、和／或多孔二氧化硅以气相接触的工序。
关于通式（3）中的R1、n，适用关于通式（1）所示的胺化合物的记载及其优选例示。
工序（B1）是使工序（A）的反应产物与在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂以液相接触的工序。以下，有时将“选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物”统称为“金属化合物”，有时将工序（B1）中的“在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂”称为“工序（B1）的催化剂”。
作为碱金属化合物，例如可以使用：硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硅酸盐等碱金属的无机酸盐；氟化物、氯化物等碱金属的卤化物；碱金属的氢氧化物；碱金属的氧化物；醋酸盐、草酸盐等碱金属的有机酸盐。碱金属化合物可以为水合物。以下同上。碱金属化合物可以单独使用或并用两种以上。
作为碱金属化合物的碱金属，例如可以列举锂、钠、钾、铷、铯，优选为锂、钠、钾，更优选为锂。碱金属化合物所含的碱金属可以为单独一种，也可以为两种以上。
作为碱土金属化合物，例如可以使用：硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硅酸盐等碱土金属的无机酸盐；氟化物、氯化物等碱土金属的卤化物；碱土金属的氢氧化物；碱土金属的氧化物；醋酸盐、草酸盐等碱土金属的有机酸盐。碱土金属化合物可以为水合物。以下同上。碱土金属化合物可以单独使用或并用两种以上。
作为碱土金属化合物的碱土金属，例如可以列举铍、镁、钙、锶、钡等，优选为镁、钙、锶、钡，更优选为钙。碱土金属化合物所含的碱土金属可以为单独一种，也可以为两种以上。
载体的粒径没有特别限定，通常为0.5mm～10mm。载体可以使用平均微孔径为8nm～300μm的载体。在此，平均微孔径为50nm以下时是通过物理吸附法（氮吸附法）测得的值，在超过50nm时是通过汞压入法测得的值。作为工序（B1）的催化剂，优选平均微孔径为8nm～50μm的催化剂，更优选平均微孔径为8nm～5μm的催化剂，进一步优选平均微孔径为8nm～1μm的催化剂。
作为载体，例如可以列举活性炭；二氧化硅、氧化铝、硅酸铝、氧化锆、二氧化钛等金属氧化物；二氧化钛二氧化硅、二氧化钛氧化锆、氧化锆二氧化硅、水滑石等复合金属氧化物；高岭土、蒙脱石、膨润土、绿泥石、伊利石等粘土矿物；沸石等金属硅酸盐；硅溶胶、氧化铝溶胶等金属氧化物前体。优选为金属氧化物、复合金属氧化物，更优选为二氧化硅、氧化铝、硅酸铝，进一步优选为二氧化硅，最优选平均微孔径8nm～1μm的多孔二氧化硅。
工序（B1）的催化剂可以为在同一载体载持有不同种类的金属化合物的催化剂、或者为在各载体载持金属化合物后进行物理混合而得到的催化剂。
工序（B1）的催化剂中金属化合物在载体的载持量，以金属换算计，优选为0.01～50质量％、更优选为0.05～30质量％、进一步优选为0.1～20质量％，这些数值可以使用ICP-AES法（感应耦合等离子体法）等进行测定。
工序（B1）的催化剂可以由载体和金属化合物（选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物）制备。工序（B1）的催化剂优选为烧制体，更优选为以300～1000℃烧制得到的烧制体，进一步优选以400～800℃烧制得到的烧制体，特别优选以450～600℃烧制得到的烧制体。这种烧制体例如可以通过使载体含浸在金属化合物的水溶液中、接着进行干燥固化和／或过滤、对得到的固体进行烧制而获得。金属化合物（优选锂化合物、钙化合物）的水溶液优选选自硝酸盐和氯化物中的至少一种化合物的水溶液，例如可以列举硝酸锂和／或硝酸钙的水溶液。
作为载体在金属化合物的水溶液中的含浸方法，可以采用通常的含浸方法，优选空隙填充法、蒸发干燥固化法、平衡吸附法、初湿含浸（Incipient wetness）法。
在含浸后，进行干燥固化和／或过滤，通过对得到的固体进行烧制而获得。作为干燥固化、过滤的方法，可以采用通常的方法。得到的固体可以在烧制前使其干燥。此时的干燥温度优选为50～150℃、更优选为80～120℃，干燥时间只要为水能够实质上除去的时间即可，没有特别限定，优选为6～36小时、更优选为12～24小时。
得到的固体根据情况干燥后进行烧制。烧制条件可以根据金属化合物和载体的种类或形态、载持量等，进一步根据干燥状态适当调节。其烧制温度优选为300℃～1000℃。通过在该范围内进行烧制，能够得到本发明的工序（B1）中必需的催化活性（催化活性的提高和选择性的提高等）。烧制温度更优选为400～800℃、进一步优选为450～600℃。烧制时间只要为能够充分烧制的时间即可，没有特别限定，优选为1～10小时、更优选为2～5小时。
具体而言，可以通过下述方法制备：将二氧化硅（优选平均微孔径8nm～1μm的多孔二氧化硅）含浸在碱金属（优选锂）的硝酸盐和／或碱土金属（优选钙）的硝酸盐的水溶液中，进行干燥固化和／或过滤，对得到的固体优选以300℃～1000℃、更优选以400～800℃、进一步优选以500～600℃在空气中（氧存在下）进行烧制。
工序（B1）的催化剂的使用量依赖于工序（A）的反应产物所含的氨基甲酸酯化合物的存在量，相对于工序（A）中使用的胺化合物1摩尔，优选为0.1～100质量％、更优选为0.5～50质量％。在这种情况下，优选工序（A）中胺化合物实质上完全被消耗。
提供给工序（B1）的工序（A）的反应产物可以使用非活性的溶剂等调节总体积。非活性的溶剂的“非活性”意味着对工序（A）结束时作为主要成分存在的氨基甲酸酯化合物、作为工序（B1）的反应产物的异氰酸酯化合物、以及使用的催化剂不造成影响。
作为非活性的溶剂，例如可以列举邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二癸酯、邻苯二甲酸双十二烷基酯等酯类；二苄基甲苯、三苯基甲烷、苯基萘、联苯、三联苯、二乙基联苯、三乙基联苯、1,3,5-三异丙基苯等芳香族系烃。这些溶剂可以单独使用或并用两种以上。其使用量依赖于反应装置和反应形态，可以适当调节。
工序（B1）例如可以通过将工序（A）中得到的反应产物、工序（B1）的催化剂（在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂）和根据情况的非活性溶剂混合，一边搅拌一边使其接触而进行。此时的反应温度优选为80℃～350℃、更优选为100℃～300℃、进一步优选为150℃～220℃，反应压力优选为常压下或减压下。通过在该范围进行工序（B1）的反应，在工序（B1）中能够获得高的反应速度，并且能够抑制工序（B1）的反应中生成副产物，以良好的收率获得目的物异氰酸酯化合物。作为能够在工序（B1）中使用的非活性溶剂，可以列举为了调节工序（A）的反应产物的总体积而例示的溶剂。
在工序（B1）中，可以一边除去反应中途副产生成的低沸点成分（例如醇等）和作为原料的一部分残存的化合物（例如工序（A）中未反应的碳酸酯化合物等）一边进行。并且，如果目的物异氰酸酯化合物的沸点低，则可以一边取出生成的异氰酸酯化合物一边进行。
如上所述，在一边从工序（B1）的反应体系除去或取出成分一边进行的情况下，优选反应器具有用于这样的操作的装置（例如蒸馏装置或气液分离器（trap）等）。并且，除去和取出优选在减压下进行，此时的压力优选为0.1～90kPa、更优选为0.5～30kPa。
工序（B2）是使工序（A）的反应产物与在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂、和／或多孔二氧化硅以气相接触的工序。
在工序（B2）中，在工序（A）结束后，进行加热和／或减压等，使反应产物气化后供于反应。在气化之前，可以根据情况进行物理操作（用于转移的操作等）。
用于气化的加热和／或减压的条件可以适当选择。由于工序（A）的反应产物以氨基甲酸酯化合物为主要成分，因而可以选择该氨基甲酸酯化合物能够气化的温度，例如可以为250～500℃、优选300～450℃。此外，压力由于与加热温度的关系而能够使其发生变动，从操作性的观点出发，例如可以为0.1～90kPa、优选0.1～30kPa。
在工序（B2）中，可以使用在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂、多孔二氧化硅或它们的组合。
工序（B2）中的在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂（以下称为工序（B2）的催化剂），适用关于工序（B1）的催化剂的记载和优选例示。其中，工序（B2）的催化剂的载体可以与工序（B1）的催化剂同样使用平均微孔径为8nm～300μm的载体，但优选平均微孔径为30nm～50μm的载体，更优选平均微孔径为30nm～5μm的载体，进一步优选平均微孔径为30nm～1μm的载体。
工序（B2）中的多孔二氧化硅本身作为催化剂发挥作用。作为多孔二氧化硅，可以与工序（B1）的催化剂同样，使用平均微孔径为8nm～300μm的多孔二氧化硅，但并不限定于此。从反应活性和选择性的观点出发，优选平均微孔径为8nm～5μm的二氧化硅，更优选为10nm～5μm的二氧化硅，进一步优选为10nm～1μm、特别优选为30nm～1μm。在此，平均微孔径在50nm以下时是通过物理吸附法（氮吸附法）测得的值，在超过50nm时是通过汞压入法测得的值。
从反应活性和选择性的观点出发，多孔二氧化硅的微孔容积优选为0.1～2mL／g，更优选为0.3～1.5mL／g，进一步优选为0.5～1mL／g。并且，比表面积优选为1～800m2／g，更优选为5～300m2／g，进一步优选为10～100m2／g。
作为多孔二氧化硅，可以列举非晶质二氧化硅，可以使用通过干式法或湿式法制造的合成非晶质二氧化硅的任意种。并且，非晶质二氧化硅例如可以将含有水分的市售品直接供于反应。二氧化硅凝胶也适合使用。
作为多孔二氧化硅，可以列举Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的CARiACT Q10、CARiACT Q50、CARiACT Q100、CARiACT Q300等。
为了能够适用于装置，多孔二氧化硅可以筛分后使用。
本发明的工序（B2）是通过使由工序（A）转移来的反应产物以气相与工序（B2）的催化剂和／或多孔二氧化硅接触，制造目的的异氰酸酯化合物的工序。由此，能够不对作为中间体生成的氨基甲酸酯化合物进行离析、精制，而由胺化合物和碳酸酯化合物直接地或连续地制造异氰酸酯化合物。其中，从装置的形态和容量的观点出发，可以在不损害直接或连续的反应的程度下具备必要的装置、或实施必要的操作。
在本发明的工序（B2）中，可以采用在固定床方式、移动床方式、流动床方式等在气相中的固体催化剂反应所使用的方式，其中，优选气相固定床方式。
气相固定床方式例如可以由原料罐（1）、底物供给泵（2）、填充有催化剂的管状反应器（3）、将反应器加热的热源（管状电炉等）（4）、产物热交换器（6）、回收凝结的产物异氰酸酯化合物的接受器（7）、用于使醇凝结的热交换器（8）、用于收集醇的接受器（9）和与真空泵（17）连接的真空线路构成，但并不限定于此。
在工序（B2）中，相对于工序（A）的反应产物的供给速度1g／h，工序（B2）的催化剂优选以0.01～10g、更优选以0.02～5g使用，多孔二氧化硅优选以0.05～20g、更优选以0.2～9g使用。
在工序（B2）中，工序（A）的反应产物的供给速度，相对于催化剂1g，优选为0.1～100g／h、更优选为0.2～50g／h、进一步优选为0.2～10g／h。
工序（B2）中的反应，只要在工序（A）的反应产物被气化的状态下，可以伴随着氮等非活性气体的存在进行，也可以不使用非活性气体地进行，可以在常压或减压下进行。
通过本发明的工序（A）和工序（B）得到的异氰酸酯化合物，例如可以通过过滤、浓缩、提取、蒸馏、升华、重结晶、柱层析等一般的操作，从工序（B）（工序（B1）或工序（B2））后的反应液中离析、精制。得到的异氰酸酯化合物通过进一步反复进行精制能够得到高纯度的异氰酸酯化合物。
本发明的工序（B1）和（B2）中使用的在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂所使用的催化剂、以及工序（B2）中使用多孔二氧化硅，即使与通过使胺化合物和碳酸酯化合物反应而得到的反应产物（以氨基甲酸酯化合物为主要成分）直接接触，也能够不损害其活性、引导生成异氰酸酯化合物，是新型的异氰酸酯制造用催化剂。
此外，本发明涉及下述通式（5）所示的异氰酸酯化合物的制造方法，该制造方法包括使通式（4）所示的氨基甲酸酯化合物与多孔二氧化硅以气相接触的工序，
Figure BDA0000456027440000191
（式中，R11表示可以具有取代基的烃基，R12彼此独立地表示可以具有取代基的烃基，p表示1～4的整数。）
Figure BDA0000456027440000201
（式中，R11和p的含义同上）。
在通式（4）中，R11适用关于通式（1）中的R1的记载和优选例示。在适用中，n替换为p。
在通式（4）中，R12适用关于通式（2）中的R2的记载和优选例示。
作为通式（4）的氨基甲酸酯化合物，例如可以列举：甲基己基氨基甲酸酯、甲基辛基氨基甲酸酯、甲基十二烷基氨基甲酸酯、甲基十八烷基氨基甲酸酯、1,4-双(甲氧基羰基氨基)丁烷、1,4-双(乙氧基羰基氨基)丁烷、1,4-双(丁氧基羰基氨基)丁烷、1,5-双(甲氧基羰基氨基)戊烷、1,6-双(甲氧基羰基氨基)己烷、1,6-双(乙氧基羰基氨基)己烷、1,6-双(丁氧基羰基氨基)己烷、1,8-双(甲氧基羰基氨基)辛烷、1,8-双(丁氧基羰基氨基)辛烷、1,8-双(苯氧基羰基氨基)-4-(苯氧基羰基氨基甲基)辛烷、1,9-双(甲氧基羰基氨基)壬烷、1,9-双(丁氧基羰基氨基)壬烷、1,10-双(甲氧基羰基氨基)-癸烷、1,12-双(丁氧基羰基氨基)-十二碳烷、1,12-双(甲氧基羰基氨基)-十二碳烷、1,12-双(苯氧基羰基氨基)-十二碳烷、1,3,6-三(甲氧基羰基氨基)己烷、1,3,6-三(苯氧基羰基氨基)己烷等脂肪族系氨基甲酸酯化合物，优选为甲基己基氨基甲酸酯、甲基辛基氨基甲酸酯、甲基十二烷基氨基甲酸酯、1,4-双(甲氧基羰基氨基)丁烷、1,5-双(甲氧基羰基氨基)戊烷、1,6-双(甲氧基羰基氨基)己烷、1,8-双(甲氧基羰基氨基)辛烷、1,9-双(甲氧基羰基氨基)壬烷、1,10-双(甲氧基羰基氨基)-癸烷、1,12-双(甲氧基羰基氨基)-十二碳烷等。
并且，作为脂环族系氨基甲酸酯化合物，例如可以列举1,3-或1,4-双(甲氧基羰基氨基)环己烷、1,3-或1,4-双(乙氧基羰基氨基)环己烷、1,3-或1,4-双(丁氧基羰基氨基)环己烷、1,3-或1,4-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷、1,3-或1,4-双(乙氧基羰基氨基甲基)环己烷、1,3-或1,4-双(丁氧基羰基氨基甲基)环己烷、2,4′-或4,4′-双(甲氧基羰基氨基)二环己基甲烷、2,4′-或4,4′-双(乙氧基羰基氨基)二环己基甲烷、2,4′-或4,4′-双(丁氧基羰基氨基)二环己基甲烷、2,4′-或4,4′-双(苯氧基羰基氨基)二环己基甲烷、2,5-双(甲氧基羰基氨基甲基)双环［2,2,1］庚烷、2,5-双(丁氧基羰基氨基甲基)双环［2,2,1］庚烷、2,6-双(甲氧基羰基氨基甲基)双环［2,2,1］庚烷、2,6-双(丁氧基羰基氨基甲基)双环［2,2,1］庚烷、1-(甲氧基羰基氨基)-3,3,5-三甲基-5-(甲氧基羰基氨基甲基)-环己烷、1-(丁氧基羰基氨基)-3,3,5-三甲基-5-(丁氧基羰基氨基甲基)-环己烷、3-(甲氧基羰基氨基甲基)-3,5,5-三甲基-1-(甲氧基羰基氨基)环己烷、4,4′-双(甲氧基羰基氨基)-2,2′-二环己基丙烷、4,4′-双(丁氧基羰基氨基)-2,2′-二环己基丙烷等，优选为1,3-或1,4-双(甲氧基羰基氨基)环己烷、1,3-或1,4-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷、1-(甲氧基羰基氨基)-3,3,5-三甲基-5-(甲氧基羰基氨基甲基)-环己烷、3-(甲氧基羰基氨基甲基)-3,5,5-三甲基-1-(甲氧基羰基氨基)环己烷等。
并且，作为芳香族系氨基甲酸酯化合物，例如可以列举：1,3-或1,4-双(甲氧基羰基氨基甲基)苯、1,3-或1,4-双(乙氧基羰基氨基甲基)苯、1,3-或1,4-双(丁氧基羰基氨基甲基)苯、1,3-或1,4-双(甲氧基羰基氨基)苯、1,3-或1,4-双(丁氧基羰基氨基)苯、2,2′-双(4-丙氧基羰基氨基苯基)丙烷、2,4′-或4,4′-双(甲氧基羰基氨基)二苯基甲烷、2,4′-双(乙氧基羰基氨基)二苯基甲烷、2,4′-双(丁氧基羰基氨基)二苯基甲烷、4,4′-双(苯氧基羰基氨基)二苯基甲烷、1,5-或2,6-双(甲氧基羰基氨基)萘、1,5-或2,6-双(丁氧基羰基氨基)萘、4,4′-双(甲氧基羰基氨基)联苯、4,4′-双(丁氧基羰基氨基)联苯、2,4-或2,6-双(甲氧基羰基氨基)甲苯、2,4-或2,6-双(乙氧基羰基氨基)甲苯、2,4-或2,6-双(丁氧基羰基氨基)甲苯等，优选为1,3-或1,4-双(甲氧基羰基氨基甲基)苯、1,3-或1,4-双(甲氧基羰基氨基)苯、1,3-或1,4-双(丁氧基羰基氨基)苯、2,4-或2,6-双(甲氧基羰基氨基)甲苯等。
通式（5）中的R11和p的含义同上，适用上述例示的氨基甲酸酯化合物，能够得到对应的异氰酸酯化合物。
关于多孔二氧化硅，适用工序（B2）中使用的多孔二氧化硅的记载和优选例示。
关于气相反应的条件（氨基甲酸酯化合物的气化方法、反应方式、供给速度等），也适用关于工序（B2）中使用多孔二氧化硅的情况下的条件的记载和优选例示。
根据本发明，能够不使用昂贵的金属成分而通过简便的方法由氨基甲酸酯化合物得到异氰酸酯化合物。并且，在反应后能够回收二氧化硅，回收的二氧化硅可以直接再利用，或者通过溶剂清洗或在能够除去附着的有机物的温度例如300℃～700℃、优选400～600℃进行热处理等公知的方法使其再活化后进行再利用，便利性高。
实施例
下面，列举实施例对本发明进行具体说明，但本发明的范围不限定于此。
制造例1（二氧化硅载持钙催化剂（Ca／SiO 2 ）的制造）
在内容积50mL的烧瓶中加入硝酸钙·4水合物1.6g（6.7mmol）和离子交换水13.0g，一边搅拌一边混合，得到硝酸钙水溶液。接着，加入二氧化硅粉末（Fuji Silysia Chemical Ltd.生产，CARiACT Q10、粒径20～150μm、平均微孔径10nm）4.0g（66.6mmol），以室温搅拌1小时。从得到的悬浊液中蒸发水，在使其干燥固化后，将干燥固化物在110℃干燥12小时，之后在空气中以500℃进行2小时烧制，得到二氧化硅载持钙催化剂（Ca／SiO2）4.3g。
利用ICP-AES对得到的催化剂（Ca／SiO2）进行分析，钙相对于总催化剂质量的载持比例为6.2质量％。
制造例2（二氧化硅载持锂催化剂（Li／SiO 2 ）的制造）
在内容积50mL的烧瓶中加入硝酸锂0.46g（6.7mmol）和离子交换水13.0g，一边搅拌一边混合，得到硝酸锂水溶液。接着，加入二氧化硅粉末（Fuji Silysia Chemical Ltd.生产，CARiACT Q10、粒径20～150μm、平均微孔径10nm）4.0g（66.6mmol），以室温搅拌1小时。从得到的悬浊液中蒸发水，使其干燥固化后，将干燥固化物在110℃干燥12小时，之后，在空气中以500℃进行2小时烧制，得到二氧化硅载持锂催化剂（Li／SiO2）4.0g。
利用ICP-AES对得到的催化剂（Li／SiO2）进行分析，锂相对于总催化剂质量的载持比例为1.2质量％。
制造例3（二氧化硅载持钙催化剂（Ca／SiO 2 ）的制造）
将水240.0g、聚乙二醇（和光纯药工业株式会社生产、平均分子量20000）19.2g在聚乙烯容器中混合、搅拌，制成均匀溶液。在其中加入原硅酸四乙酯240mL、60％硝酸水溶液（和光纯药工业株式会社生产）23.2g，密闭，剧烈搅拌1小时。接着在50℃静置12小时，将生成的凝胶取出，用精制水清洗后，在110℃干燥12小时，在空气中以600℃进行2小时烧制，得到二氧化硅凝胶7.6g。利用汞压入法（测定装置：Quanta Chrome Co.生产的全自动微孔分布测定装置PoreMaster60-GT）测得的该二氧化硅凝胶的平均微孔径为1.6μm。用研钵将其粉碎，筛分成颗粒大小为1mm～2mm的范围。将硝酸钙·4水合物17.7g（74.9mmol）和离子交换水18.8g在烧瓶中混合搅拌，得到硝酸钙水溶液。将制备的二氧化硅凝胶15.0g（249.7mmol）加入该硝酸钙水溶液中，之后，以110℃干燥12小时，在空气中以500℃进行2小时烧制，得到催化剂（Ca／SiO2）1.7g。得到的催化剂（Ca／SiO2）中，钙化合物换算为钙相对于催化剂载持有17.0质量％。
通过工序（A）和工序（B1）的组合合成异氰酸酯化合物
实施例1（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯54g（605mmol）、甲苯100mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶0.5g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应22小时。在反应结束后，得到的反应液（以下称为“反应液1”）通过过滤器，向工序（B1）中使用的反应容器所具备的滴液漏斗转移。（工序（B1））
在具备滴液漏斗（加入了反应液1）、维格勒（Vigreaux）分馏管（克莱森型(Claisen type)）、冷却管、烧瓶和气液分离器（用冷乙醇冷却）的内容积为100mL的玻璃制容器中，加入制造例1中得到的催化剂（Ca／SiO2）0.8g（以钙计为1.2mmol）、NeoSK-OIL1400（SokenTecnix.Co.Ltd.生产、主要成分：二苄基甲苯）10g，一边将副产生成的甲醇除去，一边以180℃／6kPa进行反应，并且将生成的含有异氰酸正己酯的馏出物通过冷却管使其液化而获得。其中，到不再馏出为止需要4小时。
用气相色谱对得到的馏出液进行分析，馏出液中含有异氰酸正己酯22.7mmol（以正己胺为基准的反应收率：36％）。
实施例2（异氰酸正己酯的合成）
除了将实施例1中的催化剂改变为制造例2中制得的催化剂以外，与实施例1同样地进行反应，生成与实施例1同等程度的异氰酸正己酯。
实施例3（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯54g（605mmol）、甲苯100mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶0.5g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应24小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液2”）通过过滤器，之后，在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的10％）。并且，将该溶液称为“反应液2的浓缩液”。
（工序（B1））
在具备维格勒分馏管（克莱森型）、冷却管、烧瓶和气液分离器的内容积为100mL的玻璃制容器中，加入制造例1中得到的催化剂（Ca／SiO2）0.8g（以钙计为1.2mmol）、NeoSK-OIL1400（Soken Tecnix.Co.Ltd.生产，主要成分：二苄基甲苯）10g、工序（A）中得到的反应液2的浓缩液，一边除去副产生成的甲醇，一边以180℃／6kPa进行反应，并且将生成的含有异氰酸正己酯的馏出物通过冷却管使其液化而获得。其中，到不再馏出为止需要3小时。
用气相色谱对得到的馏出液进行分析，馏出液中含有异氰酸正己酯21.5mmol（以正己胺为基准的反应收率：34％）。
比较例1（异氰酸正己酯的合成）
除了将实施例3中催化剂改变为氧化钙（CaO）以外，与实施例3同样地进行反应，回收了大量的作为异氰酸正己酯的前体的甲基(正己基)氨基甲酸酯，目的的异氰酸正己酯为低收率，约为20％。
比较例2（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺19g（186mmol）、碳酸二甲酯72g（800mmol）和甲醇钠（28％甲醇溶液）1.1mL，一边搅拌一边以50℃反应2.5小时。反应结束后，得到的反应液（以下称为“反应液22”），在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的36％）。其中，将该溶液称为“反应液22的浓缩液”。
（工序（B1））
在具备维格勒分馏管（克莱森型）、冷却管、烧瓶和气液分离器的内容积为100mL的玻璃制容器中，加入制造例3中得到的催化剂（Ca／SiO2）0.4g（以钙计为1.2mmol）、NeoSK-OIL1400（Soken Tecnix.Co.Ltd.生产，主要成分：二苄基甲苯）30g、工序（A）中得到的反应液22的浓缩液，一边除去副产生成的甲醇，一边以180℃／6kPa进行反应，并且将生成的含有异氰酸正己酯的馏出物通过冷却管使其液化而获得。其中，到不再馏出为止需要3小时。
用气相色谱对得到的馏出液和烧瓶内容物进行分析，转化率为100％，作为产物，异氰酸正己酯相对于己胺以13％的收率（选择率13％）获得，作为中间体的正己基氨基甲酸甲酯以16％的收率获得。
比较例3（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺20g（99mmol）、碳酸二甲酯53g（588mmol）和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶10g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应8小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液25”）通过过滤器，之后，在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的44％）。其中，将该溶液称为“反应液25的浓缩液”。
（工序（B1））
在具备维格勒分馏管（克莱森型）、冷却管、烧瓶和气液分离器的内容积为100mL的玻璃制容器中，加入作为催化剂的Fuji SilysiaChemical Ltd.生产的CARiACT Q300（平均微孔径300nm、粒径1.1～2.2mm）0.4g、NeoSK-OIL1400（Soken Tecnix.Co.Ltd.生产，主要成分：二苄基甲苯）30g、工序（A）中得到的反应液25的浓缩液，一边除去副产生成的甲醇，一边以180℃（6kPa）进行反应，并且将生成的含有异氰酸正己酯的馏出物通过冷却管使其液化而获得。其中，到不再馏出为止需要2小时。
用气相色谱对得到的馏出液和烧瓶内容物进行分析，转化率为100％，作为产物，异氰酸正己酯相对于己胺以9％的收率（选择率9％）获得，作为中间体的正己基氨基甲酸甲酯以92％的收率获得。
比较例4（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯27g（296mmol）、甲苯63mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶5g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应8小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液26”）通过过滤器，之后，在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的17％）。其中，将该溶液称为“反应液26的浓缩液”。
（工序（B1））
在具备维格勒分馏管（克莱森型）、冷却管、烧瓶和气液分离器的内容积为100mL的玻璃制容器中，加入作为催化剂的Fuji SilysiaChemical Ltd.生产的CARiACT Q300（平均微孔径300nm、粒径1.1～2.2mm）0.4g、NeoSK-OIL1400（Soken Tecnix.Co.Ltd.生产，主要成分：二苄基甲苯）30g、工序（A）中得到的反应液26的浓缩液，一边除去副产生成的甲醇，一边以180℃（6kPa）进行反应，并且将生成的含有异氰酸正己酯的馏出物通过冷却管使其液化而获得。其中，到不再馏出为止需要2小时。
用气相色谱对得到的馏出液和烧瓶内容物进行分析，转化率为100％，作为产物，异氰酸正己酯相对于己胺以11％的收率（选择率11％）获得，作为中间体的正己基氨基甲酸甲酯以87％的收率获得。
通过工序（A）和工序（B2）的组合合成异氰酸酯化合物
[表1]
Figure BDA0000456027440000271
实施例4（1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为1L的玻璃制容器中，加入1,3-双(氨基甲基)环己烷30g（0.21mol）、碳酸二甲酯116g（1.3mol）、甲苯300mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶3g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应42小时。反应结束后，使得得到的反应液（以下称为“反应液3”）通过过滤器，之后，在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的11％）。其中，将该溶液称为“反应液3的浓缩液”。
（工序（B2））
如图1所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管（3）作为反应器，从外部设置电炉（4）以使得填充有作为催化剂的二氧化硅的部分（以下称为“催化剂层”）达到350℃，在反应管下部分支成二系列的线路，分别经由用于获取异氰酸酯化合物的接受器（室温）（7）和（13）、用于获取甲醇的接受器（利用冷乙醇冷却）（9）和（15），将两线路与真空泵连接，连结真空线路。两线路的切换通过阀（5和10、以及11和16）仅将单个线路打开（另一个线路关闭）而进行。
将作为催化剂的Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的CARiACT Q50（平均微孔径50nm、粒径1.1～2.2mm）2.8g填充在上述硬质玻璃管（3）中，使真空泵（17）启动，减压至1.33kPa，将阀（5）、阀（10）打开，将阀（11）、阀（16）关闭，利用注射泵（2）以2.2g／h供给在150℃加热熔解的反应液3的浓缩液（1）。用电炉（4）进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。
从注射泵以液态供给到反应管的底物，在环状反应器上部的气化层气化，在催化剂层进行反应，转变为目的物。确认由产物热交换器（6）凝结的含有异氰酸酯化合物的产物开始被接受器（7）回收，在经过30分钟后，将阀（5）、阀（10）关闭，将阀（11）、阀（16）打开，凝结的含有异氰酸酯化合物的产物由接受器（13）、甲醇由接受器（15）回收140分钟。用液相色谱对回收至接受器（13）的凝结的含有异氰酸酯化合物的产物进行分析，用气相色谱对在接受器（15）凝结回收的甲醇进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷相对于1,3-双(氨基甲基)环己烷以48％43％的收率（选择率48％43％）获得，作为中间体的1-异氰酸根合甲基-3-甲氧基羰基氨基甲基环己烷以6％的收率获得。
实施例5（1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入1,3-双(氨基甲基)环己烷10g（70mmol）、碳酸二甲酯19g（210mmol）、甲苯100mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶10g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应15小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液4”）通过过滤器，之后，在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的16％）。其中，将该溶液称为“反应液4的浓缩液”。
（工序（B2））
如图1所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接反应液4的浓缩液的供给口，反应管下部经由用于获取异氰酸酯的气液分离器（室温）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）与真空泵连接，连结真空线路。将制造例3中制备的催化剂（Ca／SiO2）1.0g填充在上述硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以2.2g／h供给反应液4的浓缩液。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。在反应体系和反应液的组成稳定后，回收反应液40分钟，用液相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷相对于1,3-双(氨基甲基)环己烷以73％的收率（选择率73％）获得，作为中间体的1-异氰酸根合甲基-3-甲氧基羰基氨基甲基环己烷以17％的收率获得。
实施例6（1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入1,3-双(氨基甲基)环己烷10g（70mmol）、碳酸二甲酯38g（420mmol）、甲苯54mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶15g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应24小时。反应结束后，在得到的反应液（以下称为“反应液5”）中加入活性炭（和光纯药工业株式会社生产）5.0g并进行搅拌，使其通过过滤器。在进行共计3次的同样的活性炭处理和过滤之后，在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的17％）。其中，将该溶液称为“反应液5的浓缩液”。
（工序（B2））
如图1所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器。从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接反应液5的浓缩液的供给口，反应管下部经由用于获取异氰酸酯的气液分离器（室温）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）与真空泵连接，连结真空线路。将制造例3中制备的催化剂（Ca／SiO2）1.0g填充在上述硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以2.2g／h供给反应液5的浓缩液。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。在反应体系和反应液的组成稳定后，回收反应液40分钟，用液相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷相对于1,3-双(氨基甲基)环己烷以79％的收率（选择率79％）获得，作为中间体的1-异氰酸根合甲基-3-甲氧基羰基氨基甲基环己烷以9％的收率获得。
实施例7（六亚甲基-1,6-二异氰酸酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入1,6-六亚甲基二胺10g（86mmol）、碳酸二甲酯47g（516mmol）、甲苯115mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶10g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应24小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液6”）通过过滤器，之后，在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的11％）。其中，将该溶液称为“反应液6的浓缩液”。
（工序（B2））
如图1所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接反应液6的浓缩液的供给口，反应管下部经由用于获取异氰酸酯的气液分离器（室温）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）与真空泵连接，连结真空线路。将制造例3中制备的催化剂（Ca／SiO2）1.0g填充在上述硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以2.1g／h供给反应液6的浓缩液。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。在反应体系和反应液的组成稳定后，回收反应液40分钟，用液相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，六亚甲基-1,6-二异氰酸酯相对于1,6-六亚甲基二胺以60％的收率（选择率60％）获得，作为中间体的1-异氰酸根合-6-甲氧基羰基氨基己烷以16%的收率获得。
实施例8（六亚甲基-1,6-二异氰酸酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入1,6-六亚甲基二胺10g（86mmol）、碳酸二甲酯47g（516mmol）、甲苯100mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶10g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应24小时。反应结束后，在得到的反应液（以下称为“反应液7”）中加入活性炭（和光纯药工业株式会社生产）10g并进行搅拌，使其通过过滤器。在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的11％）。其中，将该溶液称为“反应液7的浓缩液”。
（工序（B2））
如图1所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接反应液7的浓缩液的供给口，反应管下部经由用于获取异氰酸酯的气液分离器（室温）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）与真空泵连接，连结真空线路。将制造例3中制备的催化剂（Ca／SiO2）1.1g填充在上述硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以2.1g／h供给反应液7的浓缩液。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。在反应体系和反应液的组成稳定后，回收反应液60分钟，用液相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，六亚甲基-1,6-二异氰酸酯相对于1,6-六亚甲基二胺以61％的收率（选择率61％）获得，作为中间体的1-异氰酸根合-6-甲氧基羰基氨基己烷以4％的收率获得。
实施例9（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在内容积250mL的玻璃制容器中加入正己胺25g（247mmol）、碳酸二甲酯67g（741mmol）、甲苯155mL，得到均匀溶液。将直径10mm、长度10cm的硬质玻璃管作为反应器，在其中填充来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶10g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产）1.3，加热至40℃，从上部以2mL／h向其中供给上述均匀溶液。对于得到的反应液（以下称为“反应液8”），在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的17％）。其中，将该溶液称为“反应液8的浓缩液”。
（工序（B））
如图2所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管（21）作为反应器，从外部设置电炉（22）以使得填充有作为催化剂的二氧化硅的部分（以下称为“催化剂层”）达到350℃，在反应管下部分支成二系列的线路，分别经由用于获取异氰酸酯化合物的接受器（室温）（25）和（30）、用于获取甲醇的接受器（用冷乙醇冷却）（27）和（32），出口在大气中开放。两线路的切换通过阀（21和28）仅将单个线路打开（另一个线路关闭）而进行。
将作为催化剂的Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的CARiACT Q300（平均微孔径300nm、粒径1.1～2.2mm）1.4g填充在上述硬质玻璃管（21）中，从（21）的上部以流量30mL／min.流通作为载气的N2（20），将阀（23）打开，将阀（28）关闭，用注射泵（19）以1.9g／h供给反应液8的浓缩液（18）。用电炉（22）进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。
从注射泵以液态供给到反应管的底物，在环状反应器上部的气化层气化，在催化剂层进行反应，转变为目的物。确认由产物热交换器（24）凝结的含有异氰酸酯化合物的产物开始被接受器（25）回收，在经过30分钟后，将阀（231）关闭，将阀（28）打开，凝结的含有异氰酸酯化合物的产物由接受器（30）、甲醇由接受器（32）回收40分钟，用气相色谱对各个回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，异氰酸正己酯相对于己胺以89％的收率（选择率94％）获得，作为中间体的正己基氨基甲酸甲酯以5％的收率（转化率95％）获得。实施例10（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯27g（296mmol）、甲苯63mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶5.5g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应17小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液9”）通过过滤器，之后，在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的17％）。其中，将该溶液称为“反应液9的浓缩液”。
（工序（B2））
如图2所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接载气（N2）和反应液9的浓缩液的供给口，在反应管下部设置用于获取异氰酸酯的气液分离器（60℃加热）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）。将制造例3中制备的催化剂（Ca／SiO2）1.0g填充在上述硬质玻璃管中，以流量30mL／min.流通载气（N2），用注射泵以1.9g／h供给反应液9的浓缩液。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。在反应体系和反应液的组成稳定后，回收反应液30分钟，用气相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，异氰酸正己酯相对于己胺以85％的收率（选择率92％）获得，作为中间体的正己基氨基甲酸甲酯以8％的收率获得（转化率92％）。
实施例11（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯27g（296mmol）、甲苯63mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶6g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应24小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液10”）通过过滤器。
（工序（B2））
如图2所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度。在反应器上部连接载气（N2）和反应液10的供给口，在反应管下部设置用于获取异氰酸酯的气液分离器（室温）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）。将制造例3中制备的催化剂（Ca／SiO2）1.1g填充在上述硬质玻璃管中，以流量30mL／min.流通载气（N2），用注射泵以1.8g／h供给反应液10。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。在反应体系和反应液的组成稳定后，回收反应液60分钟，用气相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，异氰酸正己酯相对于己胺以84％的收率（选择率84％）获得，作为中间体的正己基氨基甲酸甲酯以4％的收率获得。
实施例12（1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入1,3-双(氨基甲基)环己烷10g（70mmol）、碳酸二甲酯38g（422mmol）、甲苯54mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶10g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应24小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液11”）通过过滤器。
（工序（B2））
如图1所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接反应液11的供给口，反应管下部经由用于获取异氰酸酯的气液分离器（室温）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）与真空泵连接，连结真空线路。将在制造例3中制备的催化剂（Ca／SiO2）2.2g填充在上述硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以3.8g／h供给反应液11。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。在反应体系和反应液的组成稳定后，回收反应液15分钟，用液相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷相对于1,3-双(氨基甲基)环己烷以61％的收率（选择率61％）获得，作为中间体的1-异氰酸根合甲基-3-甲氧基羰基氨基甲基环己烷以6％的收率获得。
实施例13（1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入1,3-双(氨基甲基)环己烷10g（70mmol）、碳酸二甲酯38g（422mmol）、甲苯54mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶10g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应24小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液12”）通过过滤器。
（工序（B2））
如图1所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接反应液12的供给口，反应管下部经由用于获取异氰酸酯的气液分离器（室温）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）与真空泵连接，连结真空线路。将作为催化剂的Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的CARiACT Q300（平均微孔径300nm、粒径1.1～2.2mm）3.6g填充在上述硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以1.9g／h供给反应液12。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。在反应体系和反应液的组成稳定后，回收反应液60分钟，用液相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷相对于1,3-双(氨基甲基)环己烷以58％的收率（选择率58％）获得，作为中间体的1-异氰酸根合甲基-3-甲氧基羰基氨基甲基环己烷以1％的收率获得。
比较例5（1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入1,3-双(氨基甲基)环己烷10g（70mmol）、碳酸二甲酯38g（422mmol）、甲苯54mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶10.0g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应24小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液15”）通过过滤器。
（工序（B2））
如图1所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接反应液15的供给口，反应管下部经由用于获取异氰酸酯的气液分离器（室温）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）与真空泵连接，连结真空线路。在上述硬质玻璃管内不填充催化剂，减压至1.33kPa，用注射泵以3.8g／h供给反应液15。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。在反应体系和反应液的组成稳定后，回收反应液30分钟，用液相色谱对回收液进行分析。未确认到生成1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷，作为中间体的1-异氰酸根合甲基-3-甲氧基羰基氨基甲基环己烷相对于1,3-双(氨基甲基)环己烷以1％的收率被回收，1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷以74％的收率被回收。
实施例14（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯27g（296mmol）、甲苯63mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶6g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应7小时。反应结束后，在得到的反应液（以下称为“反应液13”）中加入活性炭（和光纯药工业株式会社生产）10g进行搅拌，使其通过过滤器。其中，将该溶液称为“反应液13的处理液”。
（工序（B））
如图2所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接载气（N2）和反应液13的处理液的供给口，在反应管下部设置用于回收异氰酸酯的气液分离器（室温）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）。将制造例3中制备的催化剂（Ca／SiO2）1.1g填充在上述硬质玻璃管中，以流量30mL／min.流通载气（N2），用注射泵以1.8g／h供给反应液13的处理液。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。在反应体系和反应液的组成稳定后，回收反应液60分钟，用气相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，异氰酸正己酯相对于己胺以54％的收率（选择率54％）获得。
实施例15（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯27g（296mmol）、甲苯63mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶6g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应7小时。反应结束后，在得到的反应液（以下称为“反应液14”）中加入活性炭（和光纯药工业株式会社生产）5.0g并进行搅拌，使其通过过滤器，之后，在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的17％）。其中，将该溶液称为“反应液14的浓缩液”。
（工序（B））
如图2所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接载气（N2）和反应液14的供给口，在反应管下部设置用于获取异氰酸酯的气液分离器（室温）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）。将在制造例3中制备的催化剂（Ca／SiO2）1.1g填充在上述硬质玻璃管中，以流量30mL／min.流通载气（N2），用注射泵以1.9g／h供给反应液14。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。在反应体系和反应液的组成稳定后，回收反应液60分钟，用气相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，异氰酸正己酯相对于己胺以74％的收率（选择率74％）获得，作为中间体的正己基氨基甲酸甲酯以16％的收率获得。
实施例17（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯27g（297mmol）和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶5g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应14小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液18”）通过过滤器。
（工序（B2））
如图2所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接载气（N2）和反应液18的供给口，在反应管下部设置用于获取异氰酸酯的气液分离器（室温）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）。将制造例3中制备的催化剂（Ca／SiO2）1.1g填充在上述硬质玻璃管中，以流量30mL／min.流通载气（N2），用注射泵以1.9g／h供给反应液18。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。在反应体系和反应液的组成稳定后，回收反应液30分钟，用气相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，异氰酸正己酯相对于己胺以55％的收率（选择率55％）获得，作为中间体的正己基氨基甲酸甲酯以8％的收率获得。
实施例18（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯27g（297mmol）和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶5g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应14小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液19”）通过过滤器，之后，在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的47％）。其中，将该溶液称为“反应液19的浓缩液”。（工序（B2））
如图2所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度。在反应器上部连接载气（N2）和反应液19的浓缩液的供给口，在反应管下部设置用于获取异氰酸酯的气液分离器（60℃加热）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）。将制造例3中制备的催化剂（Ca／SiO2）1.0g填充在上述硬质玻璃管中，以流量30mL／min.流通载气（N2），用注射泵以1.9g／h供给反应液19的浓缩液。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。在反应体系和反应液的组成稳定后，回收反应液60分钟，用气相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，异氰酸正己酯相对于己胺以47％的收率（选择率47％）获得，作为中间体的正己基氨基甲酸甲酯以44％的收率获得。
实施例19（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯27g（297mmol）和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶5g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应14小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液20”）通过过滤器，之后，在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的44％）。其中，将该溶液称为“反应液20的浓缩液”。（工序（B2））
如图2所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度。在反应器上部连接载气（N2）和反应液20的浓缩液的供给口，在反应管下部设置用于获取异氰酸酯的气液分离器（60℃加热）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）。将作为催化剂的Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的CARiACT Q300（平均微孔径300nm、粒径1.1～2.2mm）3.7g填充在上述硬质玻璃管中，以流量30mL／min.流通载气（N2），用注射泵以1.9g／h供给反应液20的浓缩液。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。在反应体系和反应液的组成稳定后，回收反应液60分钟，用气相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，异氰酸正己酯相对于己胺以22％的收率（选择率22％）获得，作为中间体的正己基氨基甲酸甲酯以23％的收率获得。
比较例6（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯27g（296mmol）、甲苯63mL和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶5.5g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应17小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液16”）通过过滤器，之后，在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的17％）。其中，将该溶液称为“反应液16的浓缩液”。
（工序（B2））
如图2所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接载气（N2）和反应液16的浓缩液的供给口，在反应管下部设置用于获取异氰酸酯的气液分离器（60℃加热）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）。在上述硬质玻璃管内不填充催化剂，以流量30mL／min.流通载气（N2），用注射泵以1.9g／h供给反应液16。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。在反应体系和反应液的组成稳定后，回收反应液60分钟，用气相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，异氰酸正己酯相对于己胺以4％的收率（选择率4％）获得，作为中间体的正己基氨基甲酸甲酯以99％的收率获得。
比较例7（1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为1000mL的玻璃制容器中，加入1,3-双(氨基甲基)环己烷71g（497mmol）、碳酸二甲酯282g（3100mmol）和甲醇钠（28％甲醇溶液）4.5mL，一边搅拌一边以70℃反应4小时。反应结束后，对得到的反应液进行减压浓缩，之后，进行真空干燥得到白色结晶。将该白色结晶称为“反应物1”。
（工序（B2））
如图1所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接反应物1的供给口，反应管下部经由用于获取异氰酸酯的气液分离器（室温）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）与真空泵连接，连结真空线路。将作为催化剂的Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的CARiACT Q50（平均微孔径50nm、粒径1.1～2.2mm）2.8g填充在上述硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以2.2g／h供给在150℃加热熔解的反应物1。但是，在反应管上部析出白色固体，无法实施反应。
比较例8（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺19g（189mmol）、碳酸二甲酯69g（763mmol）和甲醇钠（28％甲醇溶液）0.8mL，一边搅拌一边以55℃反应4小时。反应结束后，对于得到的反应液（以下称为“反应液21”），在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的36％）。其中，将该溶液称为“反应液21的浓缩液”。
（工序（B2））
如图2所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接载气（N2）和反应液21的浓缩液的供给口，在反应管下部设置用于获取异氰酸酯的气液分离器（60℃加热）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）。将作为催化剂的Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的CARiACT Q300（平均微孔径300nm、粒径1.1～2.2mm）3.7g填充在上述硬质玻璃管中，以流量30mL／min.流通载气（N2），用注射泵以1.9g／h供给反应液21的浓缩液。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。从注射泵以液态供给到反应管的底物，在反应管上部的气化层气化，在催化剂层发生反应，转变为目的物。在达到液态的目的物稳定地被异氰酸酯获取气液分离器回收的状态后，回收反应液40分钟，用气相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为产物，异氰酸正己酯相对于己胺以4％的收率（选择率4％）获得，作为中间体的正己基氨基甲酸甲酯以17％的收率获得。
比较例9（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯27g（296mmol）和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶5g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应16小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液23”）通过过滤器，之后，在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的44％）。其中，将该溶液称为“反应液23的浓缩液”。（工序（B2））
如图2所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接载气（N2）和反应液23的浓缩液的供给口，在反应管下部设置用于获取异氰酸酯的气液分离器（60℃加热）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）。将作为催化剂的CaO（和光纯药工业株式会社生产）1.0g填充在上述硬质玻璃管中，以流量30mL／min.流通载气（N2），用注射泵以1.9g／h供给反应液23的浓缩液。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。从注射泵以液态供给到反应管的底物，在反应管上部的气化层气化，在催化剂层发生反应，转变为目的物。在达到液态的目的物稳定地被异氰酸酯获取气液分离器回收的状态后，回收反应液60分钟，用气相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，未得到作为目的物的异氰酸正己酯，作为副产物的己基脲相对于己胺以100％的收率获得。
比较例10（异氰酸正己酯的合成）
（工序（A））
在具备搅拌装置、温度计和冷却装置的内容积为200mL的玻璃制容器中，加入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯27g（296mmol）和来自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶5g（Novozym435（商品名），诺维信公司生产），一边搅拌一边以70℃反应16小时。反应结束后，使得到的反应液（以下称为“反应液24”）通过过滤器，之后，在减压下（0.13kPa）主要蒸馏除去工序（A）的溶剂，减小整体的体积（最初的体积的44％）。其中，将该溶液称为“反应液24的浓缩液”。（工序（B2））
如图2所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管作为反应器，从外部设置电炉以使得催化剂层达到规定的温度，在反应器上部连接载气（N2）和反应液24的浓缩液的供给口，在反应管下部设置用于获取异氰酸酯的气液分离器（60℃加热）、用于获取甲醇的气液分离器（用冷乙醇冷却）。在上述硬质玻璃管内不填充催化剂，以流量30mL／min.流通载气（N2），用注射泵以1.9g／h供给反应液24的浓缩液。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。从注射泵以液态供给到反应管的底物，在反应管上部的气化层气化，在催化剂层发生反应，转换为目的物。在达到液态的目的物稳定地被异氰酸酯获取气液分离器回收的状态后，回收反应液60分钟，用气相色谱对回收液进行分析。结果，转化率为100％，作为中间体的正己基氨基甲酸甲酯以100％的收率获得。
根据以上的结果，无需对作为中间体生成的氨基甲酸酯化合物进行离析、精制，就能够由胺化合物和碳酸酯化合物直接地或连续地制造异氰酸酯化合物。
由氨基甲酸酯化合物合成异氰酸酯化合物
下面，利用下述计算式算出二氨基甲酸酯转化率、二异氰酸酯和单异氰酸酯的选择率、二异氰酸酯和单异氰酸酯的收率。
二氨基甲酸酯转化率（％）＝（转化的二氨基甲酸酯）／（供给的二氨基甲酸酯）×100
二异氰酸酯和单异氰酸酯的选择率＝（获取的二异氰酸酯和单异氰酸酯）／（转化的二氨基甲酸酯）×100
二异氰酸酯和单异氰酸酯的收率＝（生成的二异氰酸酯和单异氰酸酯）／（供给的二氨基甲酸酯）×100
实施例20（通过1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷的热分解制造1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷）
如图1所示，将直径10mm、长度42cm的硬质玻璃管（3）作为反应器，从外部设置电炉（4）以使得填充有作为催化剂的二氧化硅的部分（以下称为“催化剂层”）达到350℃，在反应管下部分支成二系列的线路，分别经由用于获取异氰酸酯化合物的接受器（室温）（7）和（13）、用于获取甲醇的接受器（用冷乙醇冷却）（9）和（15），将两线路与真空泵连接，连结真空线路。两线路的切换通过阀（5和10、以及11和16）仅将单个线路打开（另一个线路关闭）而进行。
将作为催化剂的Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的CARiACT Q300（平均微孔径300nm、粒径1.1～2.2mm）2.3g填充在上述硬质玻璃管（3）中，使真空泵（17）启动，减压至1.33kPa，将阀（5）、阀（10）打开，将阀（11）、阀（16）关闭，用注射泵（2）以2.2g／h供给在150℃加热熔解的1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷（1）。用电炉（4）进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。
确认凝结的含有异氰酸酯化合物的产物开始被接受器（7）回收，在经过30分钟后，将阀（5）、阀（10）关闭，将阀（11）、阀（16）打开，凝结的含有异氰酸酯化合物的产物由接受器（13）、甲醇由接受器（15）回收30分钟，用液相色谱对由接受器（13）回收的凝结的含有异氰酸酯化合物的产物进行分析，用气相色谱对由接受器（15）凝结回收的甲醇进行分析，算出二氨基甲酸酯转化率、二异氰酸酯、单异氰酸酯的选择率和收率。
作为产物，1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷以88％的收率（选择率88％）获得，单异氰酸酯以6％的收率获得。
实施例21（通过1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷的热分解制造1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷）
与实施例20同样操作，将作为催化剂的Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的CARiACT Q10（平均微孔径10nm、粒径1.1～2.2mm）2.7g填充在硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以2.2g／h供给在150℃加热熔解的1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。
与实施例20同样操作，回收反应液30分钟，用液相色谱对回收液进行分析。作为产物，1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷以72％的收率（选择率72％）获得，单异氰酸酯以4％的收率获得。
实施例22（通过1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷的热分解制造1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷）
与实施例20同样操作，将作为催化剂的Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的CARiACT Q50（平均微孔径50nm、粒径1.1～2.2mm）2.7g填充在硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以2.2g／h供给在150℃加热熔解的1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。
与实施例20同样操作，回收反应液30分钟，用液相色谱对回收液进行分析。作为产物，1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷以80％的收率（选择率80％）获得，单异氰酸酯以4％的收率获得。
实施例23（通过异佛尔酮二甲基氨基甲酸酯（1-(甲氧基羰基氨基)-3,3,5-三甲基-5-(甲氧基羰基氨基甲基)-环己烷）的热分解制造异佛尔酮二异氰酸酯）
与实施例20同样操作，将作为催化剂的Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的CARiACT Q50（平均微孔径50nm、粒径1.1～2.2mm）1.5g填充在硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以2.1g／h供给在150℃加热熔解的异佛尔酮二甲基氨基甲酸酯（1-(甲氧基羰基氨基)-3,3,5-三甲基-5-(甲氧基羰基氨基甲基)-环己烷）。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。
与实施例20同样操作，回收反应液30分钟，用液相色谱对回收液进行分析。作为产物，异佛尔酮二异氰酸酯以87％的收率（选择率87％）获得，单异氰酸酯以3％的收率获得。
实施例24（通过异佛尔酮二甲基氨基甲酸酯（1-(甲氧基羰基氨基)-3,3,5-三甲基-5-(甲氧基羰基氨基甲基)-环己烷）的热分解制造异佛尔酮二异氰酸酯）
与实施例20同样操作，将作为催化剂的Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的CARiACT Q10（平均微孔径10nm、粒径1.1～2.2mm）1.3g填充在硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以2.1g／h供给在150℃加热熔解的异佛尔酮二甲基氨基甲酸酯（1-(甲氧基羰基氨基)-3,3,5-三甲基-5-(甲氧基羰基氨基甲基)-环己烷）。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。
与实施例20同样操作，回收反应液30分钟，用液相色谱对回收液进行分析。作为产物，异佛尔酮二异氰酸酯以76％的收率（选择率76％）获得，单异氰酸酯以2％的收率获得。
实施例25（通过异佛尔酮二甲基氨基甲酸酯（1-(甲氧基羰基氨基)-3,3,5-三甲基-5-(甲氧基羰基氨基甲基)-环己烷）的热分解制造异佛尔酮二异氰酸酯）
与实施例20同样操作，将作为催化剂的Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的CARiACT Q300（平均微孔径300nm、粒径1.1～2.2mm）3.2g填充在硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以2.1g／h供给在150℃加热熔解的异佛尔酮二甲基氨基甲酸酯（1-(甲氧基羰基氨基)-3,3,5-三甲基-5-(甲氧基羰基氨基甲基)-环己烷）。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。
与实施例20同样操作，回收反应液30分钟，用液相色谱对回收液进行分析。作为产物，异佛尔酮二异氰酸酯以98％的收率（选择率98％）获得，单异氰酸酯以2％的收率获得。
实施例26（通过1,6-双(甲氧基羰基氨基)己烷的热分解制造六亚甲基-1,6-二异氰酸酯）
与实施例20同样操作，将作为催化剂的Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的CARiACT Q300（平均微孔径300nm、粒径1.1～2.2mm）2.3g填充在硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以2.1g／h供给在150℃加热熔解的1,6-双(甲氧基羰基氨基)己烷。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。
与实施例20同样操作，回收反应液30分钟，用液相色谱对回收液进行分析。作为产物，六亚甲基-1,6-二异氰酸酯以92％的收率（选择率92％）获得，单异氰酸酯以3％的收率获得。
实施例27（通过2,4-双(甲氧基羰基氨基)甲苯的热分解制造2,4-亚苄基二异氰酸酯）
与实施例20同样操作，将作为催化剂的Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的CARiACT Q300（平均微孔径300nm、粒径1.1～2.2mm）2.3g填充在硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以2.2g／h供给在190℃加热熔解的2,4-双(甲氧基羰基氨基)甲苯。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。
与实施例20同样操作，回收反应液30分钟，用液相色谱对回收液进行分析。作为产物，2,4-亚苄基二异氰酸酯以87％的收率（选择率87％）获得，单异氰酸酯以3％的收率获得。
制造例4（多孔二氧化硅催化剂的制备）
将水30.0g、聚乙二醇（和光纯药工业株式会社生产、平均分子量20000）1.8g在聚乙烯容器中混合、搅拌，制成均匀溶液。在其中加入原硅酸四乙酯30mL、60％硝酸水溶液（和光纯药工业株式会社生产）2.9g，密闭，剧烈搅拌1小时。接着在50℃静置12小时，将生成的凝胶取出，用精制水清洗后，以110℃干燥12小时，在空气中以600℃进行2小时烧制，得到二氧化硅凝胶7.6g。利用汞压入法测定平均微孔径，测定装置使用Quanta Chrome Co.生产的全自动微孔分布测定装置Pore Master60-GT，样品池（cell）使用0.5cc（
Figure BDA0000456027440000471
）的小型样品池。
使用试样281mg，使汞接触角为140°、汞表面张力为480dyn/cm，进行微孔径分布测定。
由上述方法求出的平均微孔径为5.1μm。用研钵将其粉碎，筛分成颗粒的大小为1mm～2mm的范围。
实施例28（通过1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷的热分解制造1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷）
与实施例20同样操作，将制造例4中制备的催化剂3.4g填充在硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以2.2g／h供给在150℃加热熔解的1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。
与实施例20同样操作，回收反应液30分钟，用液相色谱对回收液进行分析。作为产物，1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷以3％的收率获得，单异氰酸酯以34％的收率获得，作为原料的1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷的63％作为未反应部分被回收（转化率为37％）。
制造例5（多孔二氧化硅催化剂的制备）
将水283.3g、溴化十六烷基三甲基铵5.2g（14.35mmol）、28％氨水溶液19.2g、原硅酸四乙酯20mL在聚丙烯容器中混合，搅拌12小时。将生成的沉淀物过滤分离，用精制水清洗，之后，以110℃干燥12小时干燥，在空气中以550℃进行4小时烧制，得到二氧化硅凝胶6.0g。关于氮吸附测定，测定装置使用BEL Japan Inc.生产的自动比表面积／微孔径分布测定装置BEL SORP-miniII，样品池使用1.8cm3、管（stem）外径9mm的粒料样品池。以300℃对试样90mg进行1小时真空脱气后，以77K（液氮温度）进行氮吸附，利用BJH法进行微孔径分布解析，算出平均微孔径。由上述方法求出的平均微孔径为2.7nm。将其用研钵粉碎，筛分成颗粒大小为1mm～2mm的范围。
实施例29（通过1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷的热分解制造1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷）
与实施例20同样操作，将制造例5中制备的催化剂0.5g填充在硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以2.2g／h供给在150℃加热熔解的1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。
与实施例20同样操作，作为产物，1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷以25％的收率获得，单异氰酸酯以32％的收率获得，作为原料的1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷的7％作为未反应部分被回收（转化率93％）。
制造例6（多孔二氧化硅催化剂（Si-ZSM-5）的制备）
将原硅酸四乙酯30mL、20～25％四丙基氢氧化铵水溶液30.4g、水36.7g、乙醇64.2g在聚丙烯容器中混合，搅拌2小时。将其移入300mL的带有特氟龙制的内管的高压反应釜中，密闭，使高压反应釜一边以50rpm旋转一边以105℃进行100小时的水热合成。通过离心分离获取生成的沉淀物，用精制水清洗，之后，以110℃干燥12小时，在空气中以540℃进行4小时烧制，得到二氧化硅凝胶6.0g。关于氮吸附测定，测定装置使用Quantachrome.Co生产的全自动气体吸附量测定装置Autosorb-1-MP-9，样品池使用1.8cm3、管外径6mm的粒料样品池进行。以300℃对试样50mg进行1小时真空脱气后，以77K（液氮温度）进行氮吸附，利用NLDFT法进行微孔径分布解析，算出平均微孔径。由上述方法求出的平均微孔径为0.5nm。将其用研钵粉碎，筛分成颗粒大小为1mm～2mm的范围。
实施例30（通过1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷的热分解制造1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷）
与实施例20同样操作，将制造例6中制备的催化剂0.9g填充在硬质玻璃管中，减压至1.33kPa，用注射泵以2.2g／h供给在150℃加热熔解的1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷。用电炉进行加热使得催化剂层的温度达到350℃。
与实施例20同样操作，回收反应液30分钟，用液相色谱对回收液进行分析。作为产物，1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷以51％的收率获得，单异氰酸酯以18％的收率获得，作为原料的1,3-双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷的2％作为未反应部分被回收（转化率98％）。
[表2]
产业上的可利用性
根据本发明，无需对作为中间体生成的氨基甲酸酯化合物进行离析、精制，能够由胺化合物和碳酸酯化合物直接地或连续地制造异氰酸酯化合物。
符号说明
1：原料罐；2：底物供给泵；3：填充有催化剂的管状反应器；3a：气化层（填充石英）；3b：催化剂层；4：对反应器进行加热的热源（管状电炉）；5：阀；6：产物热交换器；7：回收凝结的产物异氰酸酯化合物的接受器；8：用于使醇凝结的热交换器；9：用于获取醇的接受器；10：阀；11：阀；12：产物热交换器；13：回收凝结的产物异氰酸酯化合物的接受器；14：用于使醇凝结的热交换器；15：用于获取醇的接受器；16：阀；17：真空泵；18：原料罐；19：底物供给泵；20：非活性气体；21：填充有催化剂的管状反应器；22：对反应器进行加热的热源（管状电炉等）；23：阀；24：产物热交换器；25：回收凝结的产物异氰酸酯化合物的接受器；26：用于使醇凝结的热交换器；27：用于获取醇的接受器；28：阀；29：产物热交换器；30：回收凝结的产物异氰酸酯化合物的接受器；31：用于使醇凝结的热交换器；32：用于获取醇的接受器。

Claims (30)

1.一种下述通式（3）所示的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于，包括：
（A）在存在酶的条件下，使下述通式（1）所示的胺化合物与通式（2）所示的碳酸酯化合物反应的工序，
Figure FDA0000456027430000011
式中，R1表示可以具有取代基的烃基，n表示1～4的整数，
Figure FDA0000456027430000012
式中，R2彼此独立地表示可以具有取代基的烃基；和
（B）（B1）使工序（A）的反应产物与在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂以液相接触的工序，或者
（B2）使工序（A）的反应产物与在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂、和／或多孔二氧化硅以气相接触的工序，
Figure FDA0000456027430000013
式中，R1和n的含义同上。
2.如权利要求1所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
工序（A）中的酶是固定于载体的固定化酶。
3.如权利要求1所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
所述固定化酶作为固定床插入反应容器中。
4.如权利要求1～3中任一项所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
工序（A）的反应在存在对于反应非活性的溶剂的条件下进行。
5.如权利要求4所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
所述溶剂是选自脂肪族溶剂、芳香族溶剂和醚溶剂中的至少一种溶剂。
6.如权利要求1～5中任一项所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
工序（A）的反应产物含有氨基甲酸酯化合物。
7.如权利要求1～6中任一项所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
工序（B）为工序（B1）。
8.如权利要求7所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
工序（B1）中的催化剂为烧制体。
9.如权利要求8所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
工序（B1）中的催化剂是通过将载体含浸在选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种的水溶液中，接着进行干燥固化和／或过滤，对得到的固体进行烧制而得到的烧制体。
10.如权利要求9所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
所述金属化合物的水溶液是选自硝酸盐和氯化物中的至少一种化合物的水溶液。
11.如权利要求9或10所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
所述金属化合物的水溶液是选自锂化合物、钙化合物和镁化合物中的至少一种化合物的水溶液。
12.如权利要求9～11中任一项所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
所述金属化合物的水溶液是硝酸锂和／或硝酸钙的水溶液。
13.如权利要求1～6中任一项所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
工序（B）为工序（B2）。
14.如权利要求13所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
在工序（B2）中，使用在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物的催化剂。
15.如权利要求14所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
所述催化剂为烧制体。
16.如权利要求15所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
所述催化剂是通过使载体含浸在选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种的水溶液中，接着进行干燥固化和／或过滤，对得到的固体进行烧制而得到的烧制体。
17.如权利要求16所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
所述金属化合物的水溶液是选自硝酸盐和氯化物中的至少一种化合物的水溶液。
18.如权利要求16或17所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
所述金属化合物的水溶液是选自锂化合物、钙化合物和镁化合物中的至少一种化合物的水溶液。
19.如权利要求16～18中任一项所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
所述金属化合物的水溶液是硝酸锂和／或硝酸钙的水溶液。
20.如权利要求13所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
在工序（B2）中，使用多孔二氧化硅。
21.如权利要求20所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
所述多孔二氧化硅为非晶质二氧化硅。
22.如权利要求20或21所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
所述多孔二氧化硅具有8nm～300μm的平均微孔径。
23.一种下述通式（5）所示的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
包括使下述通式（4）所示的氨基甲酸酯化合物与多孔二氧化硅以气相接触的工序，
Figure FDA0000456027430000041
式中，R11表示可以具有取代基的烃基，R12彼此独立地表示可以具有取代基的烃基，p表示1～4的整数，
Figure FDA0000456027430000042
式中R11和p的含义同上。
24.如权利要求23所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
所述多孔二氧化硅为非晶质二氧化硅。
25.如权利要求23或24所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其特征在于：
所述多孔二氧化硅具有8nm～5μm的平均微孔径。
26.一种异氰酸酯制造用催化剂，其特征在于：
通过与胺化合物和碳酸酯化合物的反应产物以气相或液相接触，提供异氰酸酯化合物，所述催化剂在载体载持有选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种金属化合物。
27.一种异氰酸酯制造用催化剂，其特征在于：
通过与胺化合物和碳酸酯化合物的反应产物以气相接触，提供异氰酸酯化合物，所述催化剂包括多孔二氧化硅。
28.如权利要求26或27所述的异氰酸酯制造用催化剂，其特征在于：
所述反应产物含有氨基甲酸酯化合物。
29.一种异氰酸酯制造用催化剂，其特征在于：
其为通过使载体含浸在选自碱金属化合物和碱土金属化合物中的至少一种的水溶液中，接着进行干燥固化和／或过滤，对得到的固体进行烧制而得到的烧制体。
30.一种气相中的异氰酸酯制造用催化剂，其特征在于：
包括多孔二氧化硅。
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