CN103347851B - 异氰酸酯化合物的制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种异氰酸酯化合物的制造方法。在制造异氰酸酯化合物时，防止了反应管的堵塞。此外，仅通过热分解，就能够以高反应速度和高收率制造异氰酸酯化合物。本发明的异氰酸酯化合物的制造方法，具有：将氨基甲酸酯化合物与载气一起供给至不包含固体催化剂和/或填充物的中空空间的工序；和在所述中空空间内使所述氨基甲酸酯化合物热分解的工序。用所述中空空间的容积除以所述氨基甲酸酯化合物和所述载气的每单位时间的合计供给量所得的值（N）为0.001以上且2以下。

Description

异氰酸酯化合物的制造方法

技术领域

本发明涉及异氰酸酯化合物的制造方法。更详细而言，涉及一种使氨基甲酸酯化合物（氨基甲酸酯化合物：carbamic acid ester compound）热分解从而制造异氰酸酯化合物的方法。更详细而言，涉及一种通过使氨基甲酸酯化合物急速升温至热分解温度，然后再急速冷却，从而能够高选择性地制造异氰酸酯化合物的方法。

背景技术

一直以来，异氰酸酯化合物在工业上由胺和光气的反应来制造。然而，该方法存在如下问题：（1）光气具有剧毒性，在其操作中必须注意，（2）大量副生出会腐蚀装置的氯化氢。因此，强烈期望能够替代该方法的异氰酸酯类的工业制造方法。

最近，对于不使用光气的异氰酸酯化合物的制造方法进行了研究。例如，已知如下方法：在高沸点溶剂中，使用硅酸盐等固体催化剂以及有机锡化合物在减压下进行制造的方法（例如，参照专利文献1）；在高沸点溶剂中，使用锌、铝、钛、铁、铬、钴或镍作为催化剂的方法（例如，参照专利文献2）；在350～550℃下，在填充有不锈钢、铜线、石英的反应管内在减压下以气相进行制造的方法（例如，参照专利文献3）；以选自IIIa族元素、IVa族元素及Va族元素中的至少一种以上的元素的氧化物烧结体作为催化剂并以气相进行制造的方法（例如，参照专利文献4）。

此外，还已知如下方法：由胺化合物和烷基芳基碳酸酯合成氨基甲酸酯化合物，并从该反应液中以气相成分的形式回收低沸点成分，然后使用锡催化剂进行热分解，得到异氰酸酯化合物的方法（例如，参照专利文献5）；使用甲醇钠，由胺化合物和碳酸二烷基酯合成氨基甲酸酯化合物，从该反应液中蒸馏除去低沸点成分，然后在锡催化剂下进行热分解，从而得到异氰酸酯化合物的方法（例如，参照专利文献6）；使用甲醇钠，由胺化合物和碳酸二烷基酯合成氨基甲酸酯化合物，从该反应液中蒸馏除去低沸点成分，然后在锡催化剂下进行热分解，从而得到异氰酸酯化合物的方法（例如，参照专利文献7）；由胺化合物和碳酸二苯酯合成氨基甲酸苯酯，并通过热分解得到异氰酸酯化合物的方法（例如，参照专利文献8）。

在先技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2004－262892号公报

专利文献2：日本特开昭56－65857号公报

专利文献3：日本特开昭50－117745号公报

专利文献4：日本特开平5－186415号公报

专利文献5：日本专利第4298995号公报

专利文献6：国际公开第2008/084824号

专利文献7：国际公开第2009/139062号

专利文献8：国际公开第2009/139061号

发明内容

发明所要解决的课题

然而，就专利文献1至4所述的方法而言，其存在催化剂的活性不充分，或者难以将催化剂回收并再利用等问题。此外，由于在反应管的内部填充有固体催化剂或填充物，因此存在反应管堵塞的问题。因此，期望一种可以防止反应管堵塞的异氰酸酯化合物的制造方法。此外，期望一种能够以高反应速度和高收率由氨基甲酸酯化合物制造异氰酸酯化合物的方法。

就专利文献5至7所述的方法而言，其存在热分解前需要从包含氨基甲酸酯化合物的反应液中回收低沸点成分等问题。

就专利文献8的方法而言，由于使用了反应性高的碳酸二苯酯，因此在氨基甲酸酯化的过程中，副生出不希望的非常多种类的脲化合物，存在热分解时必须定期清洗装置这样的问题。此外，由于使用了高熔点的酚，因此存在难以将原料回收并再利用的问题。

本发明的目的在于，在制造异氰酸酯化合物时，防止反应管的堵塞。此外，其目的在于，仅通过热分解，就能够以高反应速度和高收率制造异氰酸酯化合物。

用于解决课题的方法

本发明的方法如下所述。

一种异氰酸酯化合物的制造方法，其具有：将氨基甲酸酯化合物与载气一起供给至不包含固体催化剂和/或填充物的中空空间的工序、和

在所述中空空间内使所述氨基甲酸酯化合物热分解的工序，

用所述中空空间的容积除以所述氨基甲酸酯化合物和所述载气的每单位时间的合计供给量所得的值（N）为0.001以上且2以下。

在本发明的方法中，优选在450℃以上且600℃以下的温度下使所述氨基甲酸酯化合物热分解。

在本发明的方法中，所述氨基甲酸酯化合物优选为下述通式（1）所表示的化合物。

[化学式1]

（式中，R¹和R²表示烃基。R¹和R²彼此可以相同，也可以不同。R¹和R²可以具有取代基。n表示1以上且4以下的整数。）

在本发明的方法中，优选具有：在酶的存在下，使下述通式（2）所表示的胺化合物与下述通式（3）所表示的碳酸酯化合物在反应容器的内部、在溶剂的存在或不存在下反应，然后向所述中空空间供给所得的反应液的工序，

所述溶剂为选自脂肪族烃、芳香族烃及非环状醚中的至少一种。

[化学式2]

（式中，R¹表示可以具有取代基的烃基。n表示1以上且4以下的整数。）

[化学式3]

（式中，R²表示可以具有取代基的烃基。）

在本发明的方法中，所述异氰酸酯化合物优选为下述通式（4）所表示的化合物。

[化学式4]

（式中，R¹表示可以具有取代基的烃基。n表示1以上且4以下的整数。）

在本发明的方法中，所述芳香族化合物优选为甲苯或二甲苯。

在本发明的方法中，固定有所述酶的固定床优选设置在所述反应容器的内部。

在本发明的方法中，优选使所述反应液通过过滤器后再供给至所述中空空间。

发明效果

根据本发明，在制造异氰酸酯化合物时，可以防止反应管的堵塞。此外，可以仅通过热分解，以高反应速度和高收率制造异氰酸酯化合物。

附图说明

图1是表示具备中空空间的异氰酸酯化合物的制造装置。

图2表示具备中空空间的异氰酸酯化合物的制造装置。并且在中空空间的内部配置有棒状的不锈钢丝。

具体实施方式

以下，对本发明的实施方式进行说明。

在本发明的方法中，使用从入口到出口的任意部分的截面形状大致相等的中空反应管。在中空反应管的内部形成有中空空间。通过加热中空反应管，可以在中空反应管的内部进行氨基甲酸酯化合物的热分解。

作为中空反应管，优选使用具有圆形截面形状的任意长度的金属制的圆管。作为中空反应管，除了圆形以外，还可以使用具有矩形、多角形等截面形状的金属制的部件。

在中空反应管的内部，形成有中空空间。

在中空反应管的内部，不包含固体催化剂和/或填充物（例如，粒子状的不锈钢、铜线、石英等）。

在中空反应管的内部，优选配置分隔部件。通过配置分隔部件，可以将中空反应管的内部分隔成多个空间。此外，通过配置分隔部件，可以容易地控制中空反应管的内部温度。

作为分隔部件，优选使用难以导致反应管堵塞的部件。例如，作为分隔部件，优选使用沿着反应管的长度方向延伸的棒状部件。

本发明的方法中所使用的氨基甲酸酯化合物，由下述通式（1）表示。氨基甲酸酯化合物是在分子内具有至少一个氨基甲酸酯键（－NHCO₂－）的物质。

[化学式5]

（式中，R¹和R²表示烃基。R¹和R²彼此可以相同，也可以不同。R¹和R²可以具有取代基。n表示1以上且4以下的整数。）

在上述式（1）中，作为R¹和R²所表示的烃基的示例，例如，可以列举出：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、2－乙基己基、壬基、癸基、十二烷基、十八烷基等碳原子数为1～18的烷基；丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等碳原子数为2～6的烯基；乙叉基、丙叉基、丁叉基、戊叉基、己叉基等碳原子数为2～6的烷叉基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基、环辛基、二甲基环己基、异佛尔酮基、降冰片烯基（norbornylene group）、萘烷基、金刚烷基等碳原子数为3～10的环烷基；苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、联苯－4－基、蒽基、三甲基苯基等碳原子数为6～14的芳基；亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十二烷基、2－甲基亚丙基、2－甲基亚己基、四甲基亚乙基等碳原子数为1～20的直链状或支链状的亚烷基；亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚甲基－亚环戊基－亚甲基、亚乙基－亚环戊基－亚乙基、亚甲基－亚环己基－亚甲基、亚甲基－三甲基环己基、二亚环己基（bicyclohexylene group）、亚甲基二亚环己基、二环[2.2.1]庚烷－2,6－二基、亚金刚烷基等碳原子数为3～20的单环或多环的亚环烷基；亚苯基、甲代亚苯基（tolylene group）、亚二甲苯基、亚萘基、亚联苯基、亚蒽基、三甲基亚苯基等碳原子数为6～20的亚芳基；亚甲基二亚苯基等包含碳原子数为3～20的单环或多环的芳香环的烷基亚芳基等。需要说明的是，这些基团包括各种异构体。

在上述式（1）中，R¹和R²所表示的烃基可以具有取代基。作为取代基的示例，例如，可以列举出：羟基、卤原子、氰基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳硫基、（甲基）丙烯酰氧基等。

在上述式（1）中，n为1以上且4以下的整数。需要说明的是，n由R¹的键合价数确定。当R¹为1价基团（例如，环己基）时，n为1。当R¹为2价基团（例如，亚环己基）时，n为2。

作为本发明的方法中使用的氨基甲酸酯化合物的示例，可以列举出：甲基（N－己基）氨基甲酸酯、甲基（N－辛基）氨基甲酸酯、甲基（N－十二烷基）氨基甲酸酯、甲基（N－十八烷基）氨基甲酸酯、1,4－双（甲氧基羰基氨基）丁烷、1,4－双（乙氧基羰基氨基）丁烷、1,4－双（丁氧基羰基氨基）丁烷、1,5－双（甲氧基羰基氨基）戊烷、1,6－双（甲氧基羰基氨基）己烷、1,6－双（乙氧基羰基氨基）己烷、1,6－双（丁氧基羰基氨基）己烷、1,8－双（甲氧基羰基氨基）辛烷、1,8－双（丁氧基羰基氨基）辛烷、1,8－双（苯氧基羰基氨基）－4－（苯氧基羰基氨基甲基）辛烷、1,9－双（甲氧基羰基氨基）壬烷、1,9－双（丁氧基羰基氨基）壬烷、1,10－双（甲氧基羰基氨基）－癸烷、1,12－双（丁氧基羰基氨基）－十二烷、1,12－双（甲氧基羰基氨基）－十二烷、1,12－双（苯氧基羰基氨基）－十二烷、1,3,6－三（甲氧基羰基氨基）己烷、1,3,6－三（苯氧基羰基氨基）己烷等脂肪族系氨基甲酸酯化合物；1,3－或1,4－双（甲氧基羰基氨基）环己烷、1,3－或1,4－双（乙氧基羰基氨基）环己烷、1,3－或1,4－双（丁氧基羰基氨基）环己烷、1,3－或1,4－双（甲氧基羰基氨基甲基）环己烷、1,3－或1,4－双（乙氧基羰基氨基甲基）环己烷、1,3－或1,4－双（丁氧基羰基氨基甲基）环己烷、2,4’－或4,4’－双（乙氧基羰基氨基）二环己烷甲烷、2,4’－或4,4’－双（甲氧基羰基氨基）二环己基甲烷、2,4’－或4,4’－双（丁氧基羰基氨基）二环己基甲烷、2,5－双（甲氧基羰基氨基甲基）二环[2.2.1]庚烷、2,5－双（丁氧基羰基氨基甲基）二环[2.2.1]庚烷、2,6－双（甲氧基羰基氨基甲基）二环[2.2.1]庚烷、2,6－双（丁氧基羰基氨基甲基）二环[2.2.1]庚烷、1－（甲氧基羰基氨基）－3,3,5－三甲基－5－（甲氧基羰基氨基甲基）－环己烷、1－（丁氧基羰基氨基）－3,3,5－三甲基－5－（丁氧基羰基氨基甲基）－环己烷、3－甲氧基羰基氨基甲基－3,5,5－三甲基－1－甲氧基羰基氨基环己烷、4,4’－双（甲氧基羰基氨基）－2,2’－二环己基丙烷、4,4’－双（丁氧基羰基氨基）－2,2’－二环己基丙烷等脂环族系氨基甲酸酯化合物；1,3－或1,4－双（甲氧基羰基氨基甲基）苯、1,3－或1,4－双（乙氧基羰基氨基甲基）苯、1,3－或1,4－双（丁氧基羰基氨基甲基）苯、1,3－或1,4－双（甲氧基羰基氨基）苯、1,3－或1,4－双（丁氧基羰基氨基）苯、2,4’－或4,4’－双（甲氧基羰基氨基）二苯基甲烷、2,4’－双（乙氧基羰基氨基）二苯基甲烷、2,4’－双（丁氧基羰基氨基）二苯基甲烷、4,4’－双（苯氧基羰基氨基）二苯基甲烷、1,5－或2,6－双（甲氧基羰基氨基）萘、1,5－或2,6－双（丁氧基羰基氨基）萘、4,4’－双（甲氧基羰基氨基）联苯、4,4’－双（丁氧基羰基氨基）联苯、2,4－或2,6－双（甲氧基羰基氨基）甲苯、2,4－或2,6－双（乙氧基羰基氨基）甲苯、2,4－或2,6－双（丁氧基羰基氨基）甲苯、2,2－双（4－丙氧基羰基氨基苯基）丙烷等芳香族系氨基甲酸酯化合物等。需要说明的是，这些化合物的N或O上的取代基包括各种异构体。这些氨基甲酸酯化合物可以单独使用，也可以将两种以上并用。

本发明的方法中使用的胺化合物，由下述通式（2）表示。

[化学式6]

（式中，R¹表示可以具有取代基的烃基。n表示1以上且4以下的整数。）

在上述式（2）中，作为R¹所表示的烃基的示例，可以列举出：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、2－乙基己基、壬基、癸基、十二烷基、十八烷基等碳原子数为1～18的烷基；丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等碳原子数为2～6的烯基；亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等碳原子数为2～6的烷叉基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基、环辛基、二甲基环己基、异佛尔酮基、降冰片烯基、萘烷基、金刚烷基等碳原子数为3～10的环烷基；苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、联苯－4－基、蒽基、三甲基苯基等碳原子数为6～14的芳基；亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十二烷基、2－甲基亚丙基、2－甲基亚己基、四甲基亚乙基等碳原子数为1～20的直链状或支链状的亚烷基；亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚甲基－亚环戊基－亚甲基、亚乙基－亚环戊基－亚乙基、亚甲基－亚环己基－亚甲基、亚甲基－三甲基环己基、二亚环己基、亚甲基二亚环己基、二环[2.2.1]庚烷－2,6－二基、亚金刚烷基等碳原子数为3～20的单环或多环的亚环烷基；亚苯基、甲代亚苯基、亚二甲苯基、亚萘基、亚联苯基、亚蒽基、三甲基亚苯基等碳原子数为6～20的亚芳基；亚甲基二亚苯基等包含碳原子数为3～20的单环或多环的芳香环的烷基亚芳基等。需要说明的是，这些基团包括各种异构体。

在上述式（2）中，R¹所表示的烃基可以具有取代基。作为取代基的示例，例如，可以列举出：羟基、卤原子、氰基、羧基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳硫基、（甲基）丙烯酰氧基等。

在上述式（2）中，n为1以上且4以下的整数。需要说明的是，n由R¹的键合价数确定。当R¹为1价的基团（例如，环己基）时，n为1。当R¹为2价的基团（例如，亚环己基）时，n为2。

作为本发明的方法中所使用的胺化合物的示例，可以列举出：己胺、辛胺、十二烷基胺、十八烷基胺、1,4－二氨基丁烷、1,5－二氨基戊烷、1,6－二氨基己烷、1,8－二氨基辛烷、1,9－二氨基壬烷、1,10－二氨基癸烷、1,12－二氨基十二烷、1,3,6－三氨基己烷等脂肪族系胺化合物；1,3－或1,4－二氨基环己烷、1,3－或1,4－双（氨基甲基）环己烷、2,4’－或4,4’－二氨基二环己基甲烷、2,5－双（氨基甲基）二环[2.2.1]庚烷、2,6－双（氨基甲基）二环[2.2.1]庚烷、1－氨基－3,3,5－三甲基－5－（氨基甲基）－环己烷、3－氨基甲基－3,5,5－三甲基－1－氨基环己烷、4,4’－二氨基－2,2’－二环己基丙烷等脂环族系胺化合物；1,3－或1,4－二氨基甲基苯、1,3－或1,4－二氨基苯、2,4’－或4,4’－二氨基二苯基甲烷、1,5－或2,6－二氨基萘、4,4’－二氨基联苯、2,4－或2,6－二氨基甲苯、2,2－双（4－氨基苯基）丙烷等芳香族系胺化合物。

本发明的方法所使用的碳酸酯化合物，由下述通式（3）表示。

[化学式7]

（式中，R²表示可以具有取代基的烃基。）

在上述式（3）中，作为R²所表示的烃基的示例，可以列举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等碳原子数为1～20的直链状或支链状的烷基。R²所表示的烃基，优选为碳原子数为1～6的直链状或支链状的烷基，并更优选为甲基或乙基。

在上述式（3）中，R²所表示的烃基可以具有取代基。作为取代基的示例，可以列举出：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子数为1～4的烷氧基、氰基、硝基等。

作为本发明的方法中可以使用的碳酸酯化合物的示例，可以列举出碳酸二甲酯和碳酸二乙酯。这些碳酸酯化合物，可以单独使用，也可以将两种以上混合使用。

所述碳酸酯化合物的使用量，相对于上述式（2）所表示的胺化合物1摩尔，优选为1摩尔以上且100摩尔以下，更优选为1摩尔以上且50摩尔以下，进一步优选为2摩尔以上且20摩尔以下，特别优选为2摩尔以上且15摩尔以下，最优选为2摩尔以上且10摩尔以下。

作为本发明的方法所使用的酶的示例，可以列举出蛋白酶、酯酶、脂肪酶等。作为酶，使用来自猪肝脏的酯酶（PLE）、来自猪肝脏的脂肪酶（PPL）、能够从酵母或细菌分离的微生物的脂肪酶；更优选使用源于洋葱伯克霍尔德菌（洋葱假单胞菌）（Burkholderia cepacia（Pseudomonascepacia））的脂肪酶（例如，Amano PS（Amano Enzyme公司制）等）、源于南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶（例如，Novozym435（诺维信公司制）等）、源于米黑根毛霉（Rhizomucor Miehei）的脂肪酶（例如，Lipozyme RM IM（诺维信公司制）等）、源于嗜热真菌（Thermomyceslanuginosus）的脂肪酶（Lipase TL）、源于米赫毛霉（Mucor Miehei）的脂肪酶（Lipase MM），进一步优选使用源于南极假丝酵母的脂肪酶。需要说明的是，这些酶可以以天然的形式使用，也可以直接使用市售品作为固定化酶。这些酶可以单独使用，也可以将两种以上混合使用。

上述作为示例而列举的酶，还可以在进行化学处理或物理处理后使用。例如，可以列举将酶溶解在缓冲液中后（根据需要，也可以存在有机溶剂），将该溶解液直接冻干、或搅拌后进行冻干等的方法。冻干是指，例如J.Am.Chem.Soc.，122（8），1565－1571（2000）中记载的将水溶液或含有水分的物质在冰点以下的温度下急速冻结，并减压至该冻结物的水蒸气压以下从而使水升华并除去，使物质干燥的方法。通过这种处理，可以提高催化剂活性（反应性、选择性等）。

在本发明的方法中，酶优选固定在固定床上。固定床具备载体，酶被固定在该载体上。固定床优选设置在反应容器的内部。

酶的使用量，相对于上述式（2）所表示的胺化合物1g，优选为0.1mg以上且1000mg以下，更优选为1mg以上且200mg以下，进一步优选为10mg以上且100mg以下。

本发明的异氰酸酯化合物的制造方法，具有：将氨基甲酸酯化合物与载气一起供给至不包含固体催化剂和/或填充物的中空空间的工序，和在上述中空空间内使上述氨基甲酸酯化合物热分解的工序。

在本发明的方法中，用中空空间的容积除以氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量所得的值（N）优选为0.001以上且2.0以下，更优选为0.002以上且0.1以下，进一步优选为0.002以上且0.04以下，特别优选为0.004以上且0.02以下。

中空空间的容积的单位是[毫升]。氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量的单位是[毫升/分钟]。因此，前者除以后者所得的值（N）的单位是[分钟]。该值（N）有时也称为滞留时间。需要说明的是，氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量，作为氨基甲酸酯化合物的热分解温度下的气体体积流量来表示。

在本发明的方法中，氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量，满足以下关系。

N=（中空空间的容积[毫升]）/（氨基甲酸酯化合物和载气的合计供给量[毫升/分钟]）=0.001～2.0[分钟]

通过将氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量设定在上述范围内，可以减小将向中空空间供给氨基甲酸酯化合物时的压力损失。此外，可以防止反应物逐渐堵塞中空空间的情况。此外，还能够在短时间内使氨基甲酸酯化合物升温至规定的热分解温度。

氨基甲酸酯化合物的热分解温度，优选为450℃以上且600℃以下，更优选为500℃以上且550℃以下。如果热分解温度低于450℃，则有时无法得到实用的热分解速度。如果热分解温度超过550℃，则有时会发生异氰酸酯化合物的聚合等不优选的副反应。

本发明的方法，例如，可以通过将氨基甲酸酯化合物送入从外部加热的中空反应管的内部来实施。当氨基甲酸酯化合物为固体时，优选预先加热氨基甲酸酯化合物使其成为液体。中空反应管的加热温度，优选为450℃以上且600℃以下，更优选为500℃以上且550℃以下。通过将中空反应管的加热温度设定在该范围内，可以抑制副产物的生成。

在本发明的方法中，中空反应管的内部可以是加压状态，也可以是减压状态。只要是在中空反应管的加热部分不会形成液相的范围，则中空反应管的内部可以加压。为了防止在中空反应管的内部形成液相，也可以对中空反应管的内部进行减压。

在本发明的方法中，优选以使中空反应管的出口压力为常压的方式对中空反应管内部的压力进行设定。由此，可以简化反应装置的构成。

氨基甲酸酯化合物的热分解反应的反应时间，优选为0.1秒以上且2.0秒以下，更优选为0.5秒以上且1.0秒以下。通过将反应时间设定在该范围内，可以使氨基甲酸酯化合物的热分解反应充分进行，并且还可以抑制副产物的生成。

在本发明的方法中，优选具有：在酶的存在下，使上述通式（2）所表示的胺化合物与上述通式（3）所表示的碳酸酯化合物在反应容器的内部、在溶剂的存在或不存在下反应，向上述中空空间供给所得的反应液的工序。

即，本发明的方法优选具有：使上述通式（2）所表示的胺化合物与上述通式（3）所表示的碳酸酯化合物进行反应的工序。通过该反应而得的反应液中，包含作为原料的氨基甲酸酯化合物。通过将该反应液供给至中空空间，并使反应液中所包含的氨基甲酸酯化合物热分解，可以制造异氰酸酯化合物。

所述溶剂只要是不会使酶失活的溶剂，就没有特别限定。

所述溶剂优选为选自脂肪族烃、芳香族烃和非环状醚中的至少一种。

作为可以用作溶剂的脂肪族烃的示例，可以列举出：环戊烷、环己烷、环庚烷、异丙基环己烷等碳原子数为5～10的非取代的环烷烃；氯代环戊烷、氯代环己烷等用卤素取代的碳原子数为5～10的环烷烃等。优选为碳原子数为5～10的非取代的环烷烃，更优选为环己烷。需要说明的是，这些脂肪族烃可以单独使用，也可以将两种以上混合使用。

作为可以用作溶剂的芳香族烃的示例，可以列举出苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等。优选为甲苯或二甲苯。需要说明的是，这些芳香族烃可以单独使用，也可以将两种以上混合使用。

作为可以用作溶剂的非环状醚的示例，可以列举出：二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚等碳原子数为2～8的二烷基醚类；环戊基甲基醚、环戊基乙基醚等碳原子数为5～18的环烷基烷基醚类；苄基苯基醚、苄基甲基醚、二苯醚、二（对－甲苯基）醚、二苄基醚等碳原子数为7～18的芳香族醚类。优选为脂肪族醚类，更优选为二异丙醚。需要说明的是，这些非环状醚可以单独使用，也可以将两种以上混合使用。

溶剂的使用量，相对于上述式（2）所表示的胺化合物1g，优选为2mL以上且200mL以下，更优选为2mL以上且50mL以下，进一步优选为5mL以上且20mL以下。

使上述通式（2）所表示的胺化合物与上述通式（3）所表示的碳酸酯化合物进行反应的工序，例如，可以通过以下的（a）或（b）的方法来进行。

（a）将上述式（2）所表示的胺化合物、上述式（3）所表示的碳酸酯化合物以及酶混合，一边搅拌一边使它们反应。

（b）将上述式（2）所表示的胺化合物、上述式（3）所表示的碳酸酯化合物、酶以及溶剂混合，一边搅拌一边使它们反应。

使胺化合物与碳酸酯化合物反应的温度，只要是酶不会失活的温度就没有特别限制，但优选为55℃以上且90℃以下，更优选为60℃以上且90℃以下，进一步优选为65℃以上且90℃以下。此外，反应压力没有特别限制，优选为常压或减压。

使胺化合物与碳酸酯化合物反应的工序，优选配合所用的酶的特性来设定反应条件。反应溶液的pH没有特别限制，但优选pH值为5以上且9以下，更优选pH值为6以上且8.5以下，进一步优选pH值为6.5以上且8以下。

使胺化合物与碳酸酯化合物反应的工序，可以使用任何装置来进行。例如，可以使用反应容器、加热装置、冷却装置等一般的制造装置。

在使胺化合物与碳酸酯化合物反应的工序中，优选使用具备固定有酶的固定床的装置。固定床设置在反应容器的内部。固定床具备固定有酶的载体。

就使上述通式（2）所表示的胺化合物与上述通式（3）所表示的碳酸酯化合物反应而得的反应液而言，可以不进行分离·精制等操作，而直接用于接下来的热分解工序。

即，使上述通式（2）所表示的胺化合物与上述通式（3）所表示的碳酸酯化合物反应而得的反应液，可以直接供给至中空反应管（中空空间）。

需要说明的是，在将胺化合物与碳酸酯化合物反应而得的反应液供给至中空反应管之前，可以根据需要调整反应液中所包含的溶剂的量。

特别是，当酶未固定于固定床时，优选使胺化合物与碳酸酯化合物反应而得的反应液通过过滤器后，再将该反应液供给至中空反应管。

在使胺化合物与碳酸酯化合物反应而得的反应液中，有时会残留有胺化合物。优选使该胺化合物实质上完全消耗之后，再将反应液送至接下来的热分解工序。由此，可以抑制脲化合物的生成。

在使上述通式（2）所表示的胺化合物与上述通式（3）所表示的碳酸酯化合物反应而得的反应液中，包含氨基甲酸酯化合物。氨基甲酸酯化合物的具体示例如上所述。

根据本发明的方法，仅通过热分解，就能够以高反应速度和高收率制造异氰酸酯化合物。此外，根据本发明的方法，可以防止反应管的堵塞。

作为通过本发明的方法得到的异氰酸酯化合物的示例，可以列举出：己基异氰酸酯、辛基异氰酸酯、十二烷基异氰酸酯、十八烷基异氰酸酯、1,4－二异氰酸根合丁烷、1,5－二异氰酸根合戊烷、1,6－二异氰酸根合己烷、1,8－二异氰酸根合辛烷、1,9－二异氰酸根合壬烷、1,10－二异氰酸根合癸烷、1,12－二异氰酸根合十二烷、1,3,6－三异氰酸根合己烷等脂肪族系异氰酸酯化合物；1,3－或1,4－二异氰酸根合环己烷、1,3－或1,4－双（异氰酸根合甲基）环己烷、二环己基甲烷4,4－二异氰酸酯、二环己基甲烷2,4’－二异氰酸酯、二环[2.2.1]庚烷－2,5－二异氰酸酯、二环[2.2.1]庚烷－2,6－二异氰酸酯、2,5－双（异氰酸根合甲基）二环[2.2.1]庚烷、2,6－双（异氰酸根合甲基）二环[2.2.1]庚烷、1－异氰酸基－3,3,5－三甲基－5－（异氰酸根合甲基）－环己烷、4,4’－二异氰酸基－2,2－二环己基丙烷等脂环族系异氰酸酯化合物；1,3－或1,4－双（异氰酸根合甲基）苯、1,3－或1,4－亚苯基二异氰酸酯、2,4’－或4,4’－二苯基甲烷二异氰酸酯、4,4’－双（异氰酸根合甲基）二苯基甲烷、1,5－或2,6－二异氰酸根合萘、4,4’－二异氰酸根合联苯、2,4－或2,6－甲苯二异氰酸酯、2,2－双（4－异氰酸根合苯基）丙烷等芳香族系异氰酸酯化合物等。需要说明的是，与这些化合物的异氰酸酯基键合的取代基，包括各种异构体。

实施例

接着，对本发明的具体实施例进行说明。本发明并不限定于以下的实施例。需要说明的是，在实施例1～14和比较例1中使用图1所示的反应装置。在实施例15～16中，使用图2所示的反应装置。

在以下的实施例1～16中，转化率是指氨基甲酸酯化合物的转化率。收率是指异氰酸酯化合物的收率。选择率是指异氰酸酯化合物的选择率。它们可以通过下述式求出。

[数学式1]

[数学式2]

[数学式3]

在以下的实施例17～30中，转化率是指胺化合物的转化率。收率是指异氰酸酯化合物的收率。选择率是指异氰酸酯化合物的选择率。这些可以通过下述式求出。

[数学式4]

[数学式5]

[数学式6]

[实施例1]在实施例1中，根据下式合成异氰酸正己酯（异氰酸酯化合物）。[化学式8]

在实施例1中，使用图1所示的装置。图1所示的装置，具备由内径为0.5mm的不锈钢管所形成的反应中空管。在中空反应管的内部，形成有中空空间。中空反应管通过环状炉从外部加热至500℃。中空反应管的加热部分为热分解带。热分解带的长度为600mm。

在中空反应管的热分解带上方设置有入口。该入口连接有用于供给作为原料的氨基甲酸酯化合物和载气的配管。

在中空反应管的热分解带下方设置有出口。该出口连接有用于供给出口载气的配管、用于收集生成物的收集器、以及用于收集甲醇的收集器。生成物收集器被加热至70℃，甲醇收集器被冷却至－78℃。

首先，将入口载气供给至中空反应管的入口，将出口载气供给至中空反应管的出口。作为载气，使用氮气。

当入口载气的流量稳定在12mL/min，出口载气的流量稳定在15mL/min后，使用注射泵以0.1mL/min的流速将正己基氨基甲酸甲酯（氨基甲酸酯化合物）送入中空反应管的入口。这时，正己基氨基甲酸甲酯的滞留时间为0.1秒。

在实施例1中，中空空间的容积除以氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量所得的值（N）为0.002[min]。

需要说明的是，生成物收集器中收集的目标物质（异氰酸酯化合物），使用气相色谱法并通过内标法进行定量。

[实施例2～4和比较例1]

和实施例1同样地合成异氰酸正己酯（异氰酸酯化合物）。

需要说明的是，在实施例2～4和比较例1中，如下表1所示改变各种条件。

[表1]

[实施例5]

在实施例5中，根据下式合成1,3－双（异氰酸根合甲基）环己烷（异氰酸酯化合物）。

[化学式9]

在实施例5中，使用图1所示的装置。

在实施例5中，图1所示的装置，具备由内径为1.0mm的不锈钢管所形成的反应中空管。在中空反应管的内部，形成有中空空间。中空反应管通过环状炉从外部加热至550℃。中空反应管的加热部分为热分解带。热分解带的长度为1200mm。

在中空反应管的热分解带上方设置有入口。该入口连接有用于供给作为原料的氨基甲酸酯化合物和载气的配管。

在中空反应管的热分解带下方设置有出口。该出口连接有用于供给出口载气的配管、用于收集生成物的收集器、以及用于收集甲醇的收集器。生成物收集器被加热至70℃，甲醇收集器被冷却至－78℃。

首先，将入口载气供给至中空反应管的入口，将出口载气供给至中空反应管的出口。作为载气，使用氮气。

当入口载气的流量稳定在22mL/min，出口载气的流量稳定在70mL/min后，使用注射泵以0.1mL/min的流速将1,3－双（甲氧基羰基氨基甲基）环己烷（氨基甲酸酯化合物）送入中空反应管的入口。这时，1,3－双（甲氧基羰基氨基甲基）环己烷的滞留时间为0.2秒。需要说明的是，1,3－双（甲氧基羰基氨基甲基）环己烷在送入中空反应管之前，被加热至熔点以上而使其熔融。

在实施例5中，中空空间的容积除以氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量所得的值（N）为0.004[min]。

使用二乙胺将生成物收集器所收集的1,3－双（异氰酸根合甲基）环己烷衍生为双脲体，使用液相色谱法并通过绝对标准曲线法进行定量（表2）。

[实施例6～12]

与实施例5同样地合成1,3－双（异氰酸根合甲基）环己烷（异氰酸酯化合物）。

需要说明的是，在实施例6～12中，如下表2所示改变各种条件。

在实施例6～7中，将中空反应管加热至550℃。

在实施例8～11中，将中空反应管加热至500℃。

在实施例12中，将中空反应管加热至600℃。

[表2]

[实施例13]

在实施例13中，根据下式合成异佛尔酮二异氰酸酯（异氰酸酯化合物）。

[化学式10]

在实施例13中，使用图1所示的装置。

在实施例13中，图1所示的装置，具备由内径为1.0mm的不锈钢管所形成的反应中空管。在中空反应管的内部，形成有中空空间。中空反应管通过环状炉从外部加热至500℃。中空反应管的加热部分为热分解带。热分解带的长度为1200mm。

在中空反应管的热分解带上方设置有入口。该入口连接有用于供给作为原料的氨基甲酸酯化合物和载气的配管。

在中空反应管的热分解带下方设置有出口。该出口连接有用于供给出口载气的配管、用于收集生成物的收集器、以及用于收集甲醇的收集器。生成物收集器被加热至70℃，甲醇收集器被冷却至－78℃。

首先，将入口载气供给至中空反应管的入口，将出口载气供给至中空反应管的出口。作为载气，使用氮气。

当入口载气的流量稳定在10mL/min，出口载气的流量稳定在70mL/min后，使用注射泵以0.1mL/min的流速将异佛尔酮二氨基甲酸二甲酯（氨基甲酸酯化合物）送入中空反应管的入口。这时，异佛尔酮二氨基甲酸二甲酯的滞留时间为1.2秒。需要说明的是，异佛尔酮二氨基甲酸二甲酯在送入中空反应管之前，被加热至熔点以上而使其熔融。

在实施例13中，中空空间的容积除以氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量所得的值（N）为0.02[min]。

使用二乙胺将生成物收集器所收集的异佛尔酮二异氰酸酯衍生为双脲体，使用液相色谱法并通过绝对标准曲线法进行定量（表3）。

[实施例14]

与实施例13同样地合成异佛尔酮二异氰酸酯（异氰酸酯化合物）。

需要说明的是，在实施例14中，如下表3所示改变各种条件。

在实施例14中，将中空反应管加热至550℃。

[表3]

[实施例15]

在实施例15中，通过下式合成异氰酸正己酯（异氰酸酯化合物）。

[化学式11]

在实施例15中，使用图2所示的装置。

在实施例15中，图2所示的装置，具备由内径为1.0mm的不锈钢管所形成的反应中空管。在中空反应管的内部，形成有中空空间。在中空空间的内部，设置有分隔部件。分隔部件由1根外径为0.5mm的棒状不锈钢丝构成（在图2中，示出了多根不锈钢丝）。中空反应管通过环状炉从外部加热至500℃。中空反应管的加热部分为热分解带。热分解带的长度为1200mm。

在中空反应管的热分解带上方设置有入口。该入口连接有用于供给作为原料的氨基甲酸酯化合物和载气的配管。

在中空反应管的热分解带下方设置有出口。该出口连接有用于供给出口载气的配管、用于收集生成物的收集器、以及用于收集甲醇的收集器。生成物收集器被加热至70℃，甲醇收集器被冷却至－78℃。

首先，将入口载气供给至中空反应管的入口，将出口载气供给至中空反应管的出口。作为载气，使用氮气。

当入口载气的流量稳定在15mL/min，出口载气的流量稳定在70mL/min后，使用注射泵以0.1mL/min的流速将正己基氨基甲酸甲酯（氨基甲酸酯化合物）送入中空反应管的入口。这时，正己基氨基甲酸甲酯的滞留时间为0.6秒。

在实施例15中，中空空间的容积除以氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量所得的值（N）为0.01[min]。

使用气相色谱法并通过内标法对生成物收集器所收集的异氰酸正己酯进行定量（表4）。

[实施例16]

与实施例15同样地合成异氰酸正己酯（异氰酸酯化合物）。

需要说明的是，在实施例16中，如下表4所示改变各种条件。

在实施例16中，使用由内径为1.0mm的不锈钢管所形成的中空反应管。在中空反应管的内部，形成有中空空间。在中空空间的内部，设置有分隔部件。分隔部件由10根外径为0.1mm的不锈钢丝构成（图2）。

[表4]

[实施例17]

在实施例17中，合成正己基异氰酸酯（异氰酸酯化合物）。

首先，在酶的存在下，使上述式（2）所表示的胺化合物与上述式（3）所表示的碳酸酯化合物在反应容器的内部、在溶剂的存在下反应（第1工序）。

接着，将由第1工序得到的反应液供给至中空反应管（第2工序）。

通过连续实施第1工序和第2工序，合成正己基异氰酸酯。

（第1工序）

首先，准备具有搅拌装置、温度调节装置和上部冷却装置的容积为200mL的玻璃制容器。向该容器中投入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯53g（593mmol）、甲苯100mL和源于南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶0.5g（Novozym435（商品名）；诺维信公司制）。然后，在容器内部、在70℃下对它们进行混合及搅拌的同时，使它们反应22小时。反应结束后，使所得的反应液（以下称为“反应液1”）通过过滤器，然后向图1所示的装置直接移送该反应液1。

（第2工序）

在实施例17中，图1所示的装置，具备由内径为1.0mm的不锈钢管所形成的反应中空管。在中空反应管的内部，形成有中空空间。中空反应管通过环状炉从外部加热至500℃。中空反应管的加热部分为热分解带。热分解带的长度为2400mm。

在中空反应管的热分解带上方设置有入口。该入口连接有用于供给反应液1和载气的配管。

在中空反应管的热分解带下方设置有出口。该出口连接有用于供给出口载气的配管、用于收集生成物的收集器、以及用于收集甲醇的收集器。生成物收集器被加热至70℃，甲醇收集器被冷却至－78℃。

首先，将入口载气供给至中空反应管的入口，将出口载气供给至中空反应管的出口。作为载气，使用氮气。

当入口载气的流量稳定在17mL/min，出口载气的流量稳定在10mL/min后，使用注射泵以0.1mL/min的流速将反应液1送入中空反应管的入口。这时，反应液1的滞留时间为1.1秒。

需要说明的是，反应液1中包含正己胺和碳酸二甲酯的反应生成物即氨基甲酸酯化合物。

在实施例17中，中空空间的容积除以氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量所得的值（N）为0.019[min]。

需要说明的是，生成物收集器所收集的正己基异氰酸酯，使用气相色谱法并通过内标法进行定量。将结果示于表5。

[实施例18～19]

与实施例17同样地合成正己基异氰酸酯（异氰酸酯化合物）。

需要说明的是，在实施例18～19中，如下表5所示改变各种条件。

[表5]

[实施例20]

在实施例20中，合成正己基异氰酸酯（异氰酸酯化合物）。

首先，在酶的存在下，使上述式（2）所表示的胺化合物与上述式（3）所表示的碳酸酯化合物在反应容器的内部、在溶剂的存在下反应（第1工序）。

接着，将由第1工序得到的反应液供给至中空反应管（第2工序）。

通过连续实施第1工序和第2工序，合成正己基异氰酸酯。

（第1工序）

首先，准备具有搅拌装置、温度调节装置和上部冷却装置的容积为200mL的玻璃制容器。向该容器中投入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯53g（593mmol）、甲苯100mL和源于南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶0.5g（Novozym435（商品名）；诺维信公司制）。然后，在容器内部、在70℃下对它们进行混合及搅拌的同时，使它们反应22小时。反应结束后，使所得的反应液（以下称为“反应液2”）通过过滤器，然后直接向图1所示的装置移送该反应液2。

（第2工序）

在实施例20中，图1所示的装置，具备由内径为1.0mm的不锈钢管所形成的反应中空管。在中空反应管的内部，形成有中空空间。中空反应管通过环状炉从外部加热至550℃。中空反应管的加热部分为热分解带。热分解带的长度为3600mm。

在中空反应管的热分解带上方设置有入口。该入口连接有用于供给反应液2和载气的配管。

在中空反应管的热分解带下方设置有出口。该出口连接有用于供给出口载气的配管、用于收集生成物的收集器、以及用于收集甲醇的收集器。生成物收集器被加热至70℃，甲醇收集器被冷却至－78℃。

首先，将入口载气供给至中空反应管的入口，将出口载气供给至中空反应管的出口。作为载气，使用氮气。

当入口载气的流量稳定在17mL/min，出口载气的流量稳定在10mL/min后，使用注射泵以0.1mL/min的流速将反应液2送入中空反应管的入口。这时，反应液2的滞留时间为1.6秒。

需要说明的是，反应液2中包含正己胺和碳酸二甲酯的反应生成物即氨基甲酸酯化合物。

在实施例20中，中空空间的容积除以氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量所得的值（N）为0.026[min]。

需要说明的是，生成物收集器所收集的正己基异氰酸酯，使用气相色谱法并通过内标法进行定量。将结果示于表6。

[实施例21～22]

与实施例20同样地合成正己基异氰酸酯（异氰酸酯化合物）。

需要说明的是，在实施例21～22中，如下表6所示改变各种条件。

在实施例20中，将第2工序的送液量设定为0.1mL/min。

在实施例21中，将第2工序的送液量设定为0.5mL/min。

在实施例22中，将第2工序的送液量设定为1.0mL/min。

第2工序的送液量是指反应液2的向中空反应管的送液量。

第2工序的送液量也可以称为“基质溶液送液量”。

[表6]

[实施例23]

在实施例23中，合成正己基异氰酸酯（异氰酸酯化合物）。

首先，在酶的存在下，使上述式（2）所表示的胺化合物与上述式（3）所表示的碳酸酯化合物在反应容器的内部、在溶剂的存在下反应（第1工序）。

接着，将由第1工序得到的反应液供给至中空反应管（第2工序）。

通过连续实施第1工序和第2工序，合成正己基异氰酸酯。

（第1工序）

首先，准备具有搅拌装置、温度调节装置和上部冷却装置的容积为200mL的玻璃制容器。向该容器中投入正己胺10g（99mmol）、碳酸二甲酯53g（593mmol）、甲苯100mL和源于南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶0.5g（Novozym435（商品名）；诺维信公司制）。然后，在容器内部、在70℃下对它们进行混合及搅拌的同时，使它们反应22小时。反应结束后，使所得的反应液（以下称为“反应液3”）通过过滤器。接着，使20mL甲苯通过该过滤器。然后，直接向图1所示的装置移送反应液3和甲苯。

（第2工序）

在实施例23中，图1所示的装置，具备由内径为1.0mm的不锈钢管所形成的反应中空管。在中空反应管的内部，形成有中空空间。中空反应管通过环状炉从外部加热至500℃。中空反应管的加热部分为热分解带。热分解带的长度为1200mm。

在中空反应管的热分解带上方设置有入口。该入口连接有用于供给反应液3和载气的配管。

在中空反应管的热分解带下方设置出有口。该出口连接有用于供给出口载气的配管、用于收集生成物的收集器、以及用于收集甲醇的收集器。生成物收集器被加热至70℃，甲醇收集器被冷却至－78℃。

首先，将入口载气供给至中空反应管的入口，将出口载气供给至中空反应管的出口。作为载气，使用氮气。

当入口载气的流量稳定在17mL/min，出口载气的流量稳定在10mL/min后，使用注射泵以0.1mL/min的流速将反应液3送入中空反应管的入口。这时，反应液3的滞留时间为0.6秒。

需要说明的是，反应液3中包含正己胺和碳酸二甲酯的反应生成物即氨基甲酸酯化合物。

在实施例23中，中空空间的容积除以氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量所得的值（N）为0.009[min]。

需要说明的是，生成物收集器所收集的正己基异氰酸酯，使用气相色谱法并通过内标法进行定量。结果是转化率为100mol%，正己基异氰酸酯的收率为87mol%，选择率为87mol%。

[实施例24]。

在实施例24中，合成正己基异氰酸酯（异氰酸酯化合物）。

首先，在酶的存在下，使上述式（2）所表示的胺化合物与上述式（3）所表示的碳酸酯化合物在反应容器的内部、在溶剂的存在下反应（第1工序）。

接着，将由第1工序得到的反应液供给至中空反应管（第2工序）。

通过连续实施第1工序和第2工序，合成正己基异氰酸酯。

（第1工序）

首先，准备具有搅拌装置、温度调节装置和上部冷却装置的容积为100mL的玻璃制容器。向该容器中投入正己胺5g（49mmol）、碳酸二甲酯27g（296mmol）、甲苯50mL和源于南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶0.25g（Novozym435（商品名）；诺维信公司制）。然后，在容器内部、在70℃下对它们进行混合及搅拌的同时，使它们反应7小时。反应结束后，使所得的反应液（以下称为“反应液4”）通过过滤器，然后直接向图1所示的装置移送该反应液4。

（第2工序）

在实施例24中，图1所示的装置，具备由内径为1.0mm的不锈钢管所形成的反应中空管。在中空反应管的内部，形成有中空空间。中空反应管通过环状炉从外部加热至550℃。中空反应管的加热部分为热分解带。热分解带的长度为2400mm。

在中空反应管的热分解带上方设置有入口。该入口连接有用于供给反应液4和载气的配管。

在中空反应管的热分解带下方设置有出口。该出口连接有用于供给出口载气的配管、用于收集生成物的收集器、以及用于收集甲醇的收集器。生成物收集器被加热至70℃，甲醇收集器被冷却至－78℃。

首先，将入口载气供给至中空反应管的入口，将出口载气供给至中空反应管的出口。作为载气，使用氮气。

当入口载气的流量稳定在17mL/min，出口载气的流量稳定在10mL/min后，使用注射泵以0.1mL/min的流速将反应液4送入中空反应管的入口。这时，反应液4的滞留时间为1.1秒。

需要说明的是，反应液4中包含正己胺和碳酸二甲酯的反应生成物即氨基甲酸酯化合物。

在实施例24中，中空空间的容积除以氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量所得的值（N）为0.018[min]。

需要说明的是，生成物收集器所收集的正己基异氰酸酯，使用气相色谱法并通过内标法进行定量。将结果示于以下的表7。

[实施例25]

与实施例24同样地合成正己基异氰酸酯（异氰酸酯化合物）。

需要说明的是，在实施例25中，如下表7所示改变各种条件。

[表7]

[实施例26]

在实施例26中，合成1,3－双（异氰酸根合甲基）环己烷（异氰酸酯化合物）。

首先，在酶的存在下，使上述式（2）所表示的胺化合物与上述式（3）所表示的碳酸酯化合物在反应容器的内部、在溶剂的存在下反应（第1工序）。

接着，将由第1工序得到的反应液供给至中空反应管（第2工序）。

通过连续实施第1工序和第2工序，合成1,3－双（异氰酸根合甲基）环己烷。

（第1工序）

首先，准备具有搅拌装置、温度调节装置和上部冷却装置的容积为200mL的玻璃制容器。向该容器中投入1,3－双（氨基甲基）环己烷10g（70mmol）、碳酸二甲酯38g（422mmol）、100mL甲苯和源于南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶1.0g（Novozym435（商品名）；诺维信公司制）。然后，在容器内部、在70℃下对它们进行混合及搅拌的同时，使它们反应25小时。反应结束后，使所得的反应液（以下称为“反应液5”）通过过滤器。接着，使20mL的甲苯通过该过滤器。然后，直接向图1所示的装置移送反应液5和甲苯。

（第2工序）

在实施例26中，图1所示的装置，具备由内径为1.0mm的不锈钢管所形成的反应中空管。在中空反应管的内部，形成有中空空间。中空反应管通过环状炉从外部加热至550℃。中空反应管的加热部分为热分解带。热分解带的长度为2400mm。

在中空反应管的热分解带上方设置有入口。该入口连接有用于供给反应液5和载气的配管。

在中空反应管的热分解带下方设置有出口。该出口连接有用于供给出口载气的配管、用于收集生成物的收集器、以及用于收集甲醇的收集器。生成物收集器被加热至70℃，甲醇收集器被冷却至－78℃。

首先，将入口载气供给至中空反应管的入口，将出口载气供给至中空反应管的出口。作为载气，使用氮气。

当入口载气的流量稳定在17mL/min，出口载气的流量稳定在10mL/min后，使用注射泵以0.1mL/min的流速将反应液5送入中空反应管的入口。这时，反应液5的滞留时间为1.1秒。

需要说明的是，反应液5中包含1,3－双（氨基甲基）环己烷和碳酸二甲酯的反应生成物即氨基甲酸酯化合物。

在实施例26中，中空空间的容积除以氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量所得的值（N）为0.018[min]。

需要说明的是，使用二乙胺将生成物收集器所收集的1,3－双（异氰酸根合甲基）环己烷衍生为双脲体，使用液相色谱法并通过绝对标准曲线法进行定量。将结果示于以下的表8。

[实施例27]

与实施例26同样地合成1,3－双（异氰酸根合甲基）环己烷（异氰酸酯化合物）。

需要说明的是，在实施例27中，如下表8所示改变各种条件。

[表8]

[实施例28]

在实施例28中，合成1,3－双（异氰酸根合甲基）环己烷（异氰酸酯化合物）。

首先，在酶的存在下，使上述式（2）所表示的胺化合物与上述式（3）所表示的碳酸酯化合物在反应容器的内部、在溶剂的存在下反应（第1工序）。

接着，将由第1工序得到的反应液供给至中空反应管（第2工序）。

通过连续实施第1工序和第2工序，合成1,3－双（异氰酸根合甲基）环己烷。

（第1工序）

首先，准备具有搅拌装置、温度调节装置和上部冷却装置的容积为200mL的玻璃制容器。向该容器中投入1,3－双（氨基甲基）环己烷10g（70mmol）、碳酸二甲酯38g（422mmol）、甲苯100mL和源自南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶1.0g（Novozym435（商品名）；诺维信公司制）。然后，在容器内部、在70℃下对它们进行混合及搅拌的同时，使它们反应48小时。反应结束后，使所得的反应液（以下称为“反应液6”）通过过滤器。接着，使20mL的甲苯通过该过滤器。然后，直接向图1所示的装置移送反应液6和甲苯。

（第2工序）

在实施例28中，图1所示的装置，具备由内径为1.0mm的不锈钢管所形成的反应中空管。在中空反应管的内部，形成有中空空间。中空反应管通过环状炉从外部加热至600℃。中空反应管的加热部分为热分解带。热分解带的长度为3600mm。

在中空反应管的热分解带上方设置有入口。该入口连接有用于供给反应液6和载气的配管。

在中空反应管的热分解带下方设置有出口。该出口连接有用于供给出口载气的配管、用于收集生成物的收集器、以及用于收集甲醇的收集器。生成物收集器被加热至70℃，甲醇收集器被冷却至－78℃。

首先，将入口载气供给至中空反应管的入口，将出口载气供给至中空反应管的出口。作为载气，使用氮气。

当入口载气的流量稳定在17mL/min，出口载气的流量稳定在50mL/min后，使用注射泵以0.5mL/min的流速将反应液6送入中空反应管的入口。这时，反应液6的滞留时间为0.5秒。

需要说明的是，反应液6中包含1,3－双（氨基甲基）环己烷和碳酸二甲酯的反应生成物即氨基甲酸酯化合物。

在实施例28中，中空空间的容积除以氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量所得的值（N）为0.008[min]。

需要说明的是，使用二乙胺将生成物收集器所收集的1,3－双（异氰酸根合甲基）环己烷衍生为双脲体，使用液相色谱法并通过绝对标准曲线法进行定量。将结果示于以下的表9。

[实施例29]

与实施例28同样地合成1,3－双（异氰酸根合甲基）环己烷（异氰酸酯化合物）。

需要说明的是，在实施例29中，如下表9所示改变各种条件。

[表9]

[实施例30]

在实施例30中，合成正己基异氰酸酯（异氰酸酯化合物）。

首先，在酶的存在下，使上述式（2）所表示的胺化合物与上述式（3）所表示的碳酸酯化合物在反应容器的内部、在溶剂的存在下反应（第1工序）。

接着，将由第1工序得到的反应液供给至中空反应管（第2工序）。

通过连续实施第1工序和第2工序，合成正己基异氰酸酯。

（第1工序）

首先，准备内径为1.6mm、长度为550mm的PFA（全氟烷氧基氟树脂）制管。在该管内部安装固定有源于南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶0.3g（Novozym435（商品名）；诺维信公司制）的固定床。将该管加热至80℃。使用注射泵以0.1mL/min的流速向该被加热的管中送入正己胺为7质量%和碳酸二甲酯为36质量%的甲苯溶液。由此，使正己胺与碳酸二甲酯反应。直接向图1所示的装置移送通过该反应而得的反应液（以下，称为“反应液7”）。

（第2工序）

在实施例30中，图1所示的装置，具备由内径为1.0mm的不锈钢管所形成的反应中空管。在中空反应管的内部，形成有中空空间。中空反应管通过环状炉从外部加热至550℃。中空反应管的加热部分为热分解带。热分解带的长度为1200mm。

在中空反应管的热分解带上方设置有入口。该入口连接有用于供给反应液7和载气的配管。

在中空反应管的热分解带下方设置有出口。该出口连接有用于供给出口载气的配管、用于收集生成物的收集器、以及用于收集甲醇的收集器。生成物收集器被加热至70℃，甲醇收集器被冷却至－78℃。

首先，将入口载气供给至中空反应管的入口，将出口载气供给至中空反应管的出口。作为载气，使用氮气。

当入口载气的流量稳定在13mL/min，出口载气的流量稳定在10mL/min后，使用注射泵以0.1mL/min的流速将反应液7送入中空反应管的入口。这时，反应液7的滞留时间为0.6秒。

需要说明的是，反应液7中包含正己胺和碳酸二甲酯的反应生成物即氨基甲酸酯化合物。

在实施例30中，中空空间的容积除以氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量所得的值（N）为0.01[min]。

需要说明的是，生成物收集器所收集的正己基异氰酸酯，使用气相色谱法并通过内标法进行定量。将结果示于以下的表10。

[实施例31]

与实施例30同样地合成正己基异氰酸酯（异氰酸酯化合物）。

需要说明的是，在实施例31中，如下表10所示改变各种条件。

[表10]

[实施例32]

在实施例32中，合成正己基异氰酸酯（异氰酸酯化合物）。

首先，在酶的存在下，使上述式（2）所表示的胺化合物与上述式（3）所表示的碳酸酯化合物在反应容器的内部、在溶剂的存在下反应（第1工序）。

接着，将由第1工序得到的反应液供给至中空反应管（第2工序）。

通过连续实施第1工序和第2工序，合成正己基异氰酸酯。

（第1工序）

首先，准备内径为1.6mm、长度为550mm的PFA（全氟烷氧基氟树脂）制管。在该管内部安装固定有源于南极假丝酵母（Candida antarctica）的脂肪酶0.3g（Novozym435（商品名）；诺维信公司制）的固定床。将该管加热至80℃。使用注射泵以0.1mL/min的流速向该被加热的管中送入正己胺为10质量%和碳酸二甲酯为90质量%的溶液。由此，使正己胺与碳酸二甲酯反应。直接向图1所示的装置移送通过该反应而得的反应液（以下，称为“反应液8”）。

（第2工序）

在实施例32中，图1所示的装置，具备由内径为1.0mm的不锈钢管所形成的反应中空管。在中空反应管的内部，形成有中空空间。中空反应管通过环状炉从外部加热至600℃。中空反应管的加热部分为热分解带。热分解带的长度为1200mm。

在中空反应管的热分解带上方设置有入口。该入口连接有用于供给反应液8和载气的配管。

在中空反应管的热分解带下方设置有出口。该出口连接有用于供给出口载气的配管、用于收集生成物的收集器、以及用于收集甲醇的收集器。生成物收集器被加热至70℃，甲醇收集器被冷却至－78℃。

首先，将入口载气供给至中空反应管的入口，将出口载气供给至中空反应管的出口。作为载气，使用氮气。

当入口载气的流量稳定在17mL/min，出口载气的流量稳定在10mL/min后，使用注射泵以0.1mL/min的流速将反应液8送入中空反应管的入口。这时，反应液8的滞留时间为0.5秒。

需要说明的是，反应液8中包含正己胺和碳酸二甲酯的反应生成物即氨基甲酸酯化合物。

在实施例32中，中空空间的容积除以氨基甲酸酯化合物和载气的每单位时间的合计供给量所得的值（N）为0.008[min]。

需要说明的是，生成物收集器所收集的正己基异氰酸酯，使用气相色谱法并通过内标法进行定量。其结果是转化率为94mol%，正己基异氰酸酯的收率为69mmol%，选择率为73mol%。

在以上的实施例中，通过使胺化合物与碳酸酯化合物反应，并将所得的反应液供给至加热的中空反应管，由此可以以高反应速度连续地制造异氰酸酯化合物。

特别是，就实施例19、20、21和29而言，它们的选择率和收率高。

工业上的可利用性

根据本发明，在制造异氰酸酯化合物时，可以防止反应管的堵塞。此外，仅通过热分解，就能够以高反应速度和高收率制造异氰酸酯化合物。

Claims (11)

1.一种异氰酸酯化合物的制造方法，其具有：

将氨基甲酸酯化合物与载气一起供给至不包含填充物的中空空间的工序、和

在所述中空空间内使所述氨基甲酸酯化合物热分解的工序，

用所述中空空间的容积除以所述氨基甲酸酯化合物和所述载气的每单位时间的合计供给量所得的值N为0.001以上且2以下，

在450℃以上且600℃以下的温度下使所述氨基甲酸酯化合物热分解。

2.根据权利要求1所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，所述氨基甲酸酯化合物为下述通式(1)所表示的化合物，

式中，R¹和R²表示烃基，R¹和R²彼此可以相同，也可以不同，R¹和R²可以具有取代基，n表示1以上且4以下的整数。

3.根据权利要求1或2所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其具有：在酶的存在下，使下述通式(2)所表示的胺化合物与下述通式(3)所表示的碳酸酯化合物在反应容器的内部、在溶剂的存在或不存在下反应，然后向所述中空空间供给所得的反应液的工序，

所述溶剂为选自脂肪族烃、芳香族烃及非环状醚中的至少一种，

式中，R¹表示可以具有取代基的烃基，n表示1以上且4以下的整数，

式中，R²表示可以具有取代基的烃基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，所述异氰酸酯化合物为下述通式(4)所表示的化合物，

式中，R¹表示可以具有取代基的烃基，n表示1以上且4以下的整数。

5.根据权利要求3所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，所述芳香族化合物为甲苯或二甲苯。

6.根据权利要求3所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，固定有所述酶的固定床设置在所述反应容器的内部。

7.根据权利要求3所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，使所述反应液通过过滤器后再供给至所述中空空间。

8.根据权利要求2所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，所述氨基甲酸酯化合物为正己基氨基甲酸甲酯、1,3－双(甲氧基羰基氨基甲基)环己烷、或异佛尔酮二氨基甲酸二甲酯。

9.根据权利要求4所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，所述异氰酸酯化合物为异氰酸正己酯、1,3－双(异氰酸根合甲基)环己烷、或异佛尔酮二异氰酸酯。

10.根据权利要求3所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，所述酶为选自蛋白酶、酯酶及脂肪酶中的至少一种。

11.根据权利要求10所述的异氰酸酯化合物的制造方法，其中，所述酶为源自南极假丝酵母的脂肪酶。