JP2016127840A5 - - Google Patents
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Claims (31)
- ヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする核酸を産生する方法であって、
齧歯動物のリンパ球、または該リンパ球から産生されたハイブリドーマ由来の該ヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする配列を含む核酸を獲得するステップであって、該齧歯動物は、生殖系列ゲノム中、
(i)内在性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に、内在性重鎖定常領域遺伝子配列に作動可能に連結される再構成されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域ヌクレオチド配列であって、該再構成された重鎖可変領域ヌクレオチド配列が、V H 3−23/X 1 X 2 /J H の配列をコードし、ここで、X 1 が任意のアミノ酸であり、X 2 が任意のアミノ酸である、配列、および
(ii)免疫グロブリン軽鎖定常領域遺伝子配列に作動可能に連結された少なくとも1つの再構成されていないヒト免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子セグメント(V L )、および少なくとも1つの再構成されていないヒト免疫グロブリン軽鎖J遺伝子セグメント(J L )を含む免疫グロブリン軽鎖遺伝子座
を含む、ステップを含み、
ここで、該リンパ球が
(a)該内在性重鎖定常領域遺伝子配列に連結された、再構成されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域V H 3−23/X 1 X 2 /J H 遺伝子由来、かつ
(b)該ヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインと同起源
である免疫グロブリン重鎖可変ドメインを発現する、方法。 - 前記核酸を獲得する前に、関心の抗原で前記齧歯動物に免疫付与し、該抗原に対する前記齧歯動物に免疫応答を開始させることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記リンパ球が、前記関心の抗原に特異的に結合する抗原結合タンパク質を発現する、請求項2に記載の方法。
- 増幅された再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域遺伝子配列が、少なくとも1つの体細胞超変異を含む、請求項3に記載の方法。
- X 1 がGlyであり、X 2 がTyrである、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒトJ H 遺伝子セグメントが、J H 1、J H 2、J H 3、J H 4、J H 5、J H 6、およびそれらの多型変異体からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記再構成されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子配列が、V H 3−23/GY/J H 4−4(配列番号137)の配列をコードする、請求項1に記載の方法。
- 前記重鎖定常領域遺伝子配列が、C H 1、ヒンジ、C H 2、C H 3およびそれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載の方法。
- 実質的に全ての内在性機能性V H 、D、およびJ H 遺伝子セグメントが、前記齧歯動物の前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座から欠失させられるか、または非機能性にされる、請求項1に記載の方法。
- 前記軽鎖定常領域遺伝子配列が、齧歯動物およびヒト定常領域遺伝子配列から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの再構成されていないヒト免疫グロブリンV L 遺伝子セグメント、および前記少なくとも1つの再構成されていないヒト免疫グロブリンJ L 遺伝子セグメントが、内在性遺伝子座において、齧歯動物免疫グロブリン定常領域遺伝子配列に作動可能に連結される、請求項10に記載の方法。
- 前記免疫グロブリン軽鎖遺伝子座が、野生型より少ない数のヒト免疫グロブリン軽鎖V L およびJ L 遺伝子セグメントを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記野生型よりも少ない数のヒト免疫グロブリン軽鎖V L およびJ L 遺伝子セグメントが、内在性遺伝子座において、齧歯動物軽鎖定常領域核酸配列に作動可能に連結される、請求項12に記載の方法。
- 少なくとも1つの前記ヒト軽鎖V L またはJ L 遺伝子セグメントが、対応するヒト生殖系列軽鎖可変遺伝子セグメントによってはコードされない1つ以上のヒスチジンコドンをコードする、請求項13に記載の方法。
- 付加または置換されたヒスチジンコドンが、CDR3中に存在する、請求項14に記載の方法。
- 前記免疫グロブリン軽鎖遺伝子座が、2つの再構成されていないヒトVκ遺伝子セグメント配列および1つ以上の再構成されていないJκ遺伝子セグメント配列を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記2つの再構成されていないヒトVκ遺伝子セグメントが、各々、1つ以上の非ヒスチジンコドンの、ヒスチジンコドンでの置換を含む、ヒトVκ1−39およびVκ3−20遺伝子セグメントである、請求項16に記載の方法。
- 前記ヒトVκおよびJκ遺伝子セグメントが、(IMGT付番方式にしたがう)105位、106位、107位、108位、109位、111位、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される位置にて1つ以上のヒスチジンを含む、ヒト軽鎖可変ドメインを再構成およびコードすることができ、該1つ以上のヒスチジンが、1つ以上の置換に由来する、請求項17に記載の方法。
- 前記リンパ球がB細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記齧歯動物が、ハムスター、ラット、およびマウスからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記齧歯動物が、マウス、およびAdam6a遺伝子、Adam6b遺伝子、またはその両方を含むマウスである、請求項20に記載の方法。
- 前記軽鎖定常領域遺伝子配列が、非ヒト動物定常領域遺伝子配列である、請求項1に記載の方法であって、該方法が、適切なヒト定常領域核酸配列をコードする配列を含むヌクレオチドと共にフレーム内で核酸をクローン化することをさらに含む、方法。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法にしたがい産生される核酸。
- 請求項23に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、CHO細胞、CHO K1細胞、DXB−11 CHO細胞、Veggie−CHO細胞、COS−7細胞、網膜細胞、Vero細胞、CV1細胞、腎臓細胞、HEK293細胞、293EBNA細胞、MSR293細胞、MDCK細胞、HaK細胞、BHK細胞、HeLa細胞、HepG2細胞、WI38細胞、MRC5細胞、Colo205細胞、HB8065細胞、HL−60細胞、BHK21細胞、Jurkat細胞、Daudi細胞、A431表皮性細胞、CV−1細胞、U937細胞、3T3細胞、L細胞、C127細胞、SP2/0細胞、NS−0細胞、MMT060562細胞、Sertoli細胞、BRL3A細胞、HT1080細胞、骨髄腫細胞、および腫瘍細胞から選択される、請求項24に記載の宿主細胞。
- ヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む細胞を獲得する方法であって、生殖系列ゲノム中、
(i)内在性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に、内在性重鎖定常領域遺伝子配列に作動可能に連結される再構成されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域ヌクレオチド配列であって、該再構成された重鎖可変領域ヌクレオチド配列が、V H 3−23/X 1 X 2 /J H の配列をコードし、ここで、X 1 が任意のアミノ酸であり、X 2 が任意のアミノ酸である、配列、および
(ii)免疫グロブリン軽鎖定常領域遺伝子配列に作動可能に連結された少なくとも1つの再構成されていないヒト免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子セグメント(V L )、および少なくとも1つの再構成されていないヒト免疫グロブリン軽鎖J遺伝子セグメント(J L )を含む免疫グロブリン軽鎖遺伝子座
を含む齧歯動物からリンパ球を単離するステップを含み、
ここで、該リンパ球が
(a)該内在性重鎖定常領域遺伝子配列に連結された、再構成されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域V H 3−23/X 1 X 2 /J H 遺伝子由来、かつ
(b)該ヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインと同起源
である免疫グロブリン重鎖可変ドメインを発現する、方法。 - 前記単離されたリンパ球からハイブリドーマを産生することをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 請求項26〜27のいずれか1項に記載の方法によって獲得された細胞。
- 請求項26〜27のいずれか1項に記載の方法にしたがい獲得された細胞、または請求項24および28のいずれか1項に記載の細胞を培養することを含む、ヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを作製する方法。
- 前記細胞が、重鎖定常領域遺伝子配列に連結された、再構成されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域V H 3−23/X 1 X 2 /J H 遺伝子由来の免疫グロブリン重鎖可変ドメインと同起源である、ヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする核酸を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記細胞が、前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインと対を成すことができるヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインをコードする第2の核酸をさらに含む、請求項29に記載の方法。
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