JP2016035000A - 医療用具用材料、並びに、それを用いた医療用具、抗血栓性材料及び細胞培養基材 - Google Patents
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医療用用具等に用いることのできる生体適合性の高い材料の需要は高く、このような中間水を含む新たな材料を開発することができれば、医療用用具等に使用可能な高分子材料の選択の幅を広げることができ、今後の医療の発展に資する点からも好ましい。
ここで、本発明における生体適合性とは、生体に強い悪影響や強い刺激を与えないことから、生体成分、生体組織及び生体由来の物質のいずれか1以上と共存することが可能である属性を意味する。例えば、生体適合性を有する材料は、典型的には、血栓の生成を抑制する性質である抗血栓性、血液の凝固を抑制する性質である抗血液凝固性、補体を活性化させ難い性質、白血球を減少させ難い性質、生体組織に炎症を引き起こし難い性質、腫瘍を形成し難い性質等のいずれか1以上の性質を有する。
以下に本発明を詳述する。
なお、以下において記載する本発明の個々の好ましい形態を2つ以上組み合わせたものもまた、本発明の好ましい形態である。
本発明の構造の重合体が中間水を保持するメカニズムについては明らかではないが、2つのカルボキシル基が、適度な空間的配置をとることにより、カルボニル酸素への強い水和が弱められることに起因すると考えられる。
また、この重合体は、不凍水量に対して中間水量を比較的、多く吸着し得ることも特徴の1つである。
本発明の医療用具用材料は、上記式(1)で表される単量体由来の構造単位を有する重合体を含む限り、その他の材料を含んでいてもよい。
また、上記式(1)で表される単量体由来の構造単位を有する重合体を1種含んでいてもよく、2種以上含んでいてもよい。
なお、上記式(1)で表される単量体由来の構造単位とは、上記式(1)で表される単量体の炭素−炭素二重結合が単結合になった構造単位であり、具体的には、下記式(2)で表すことができる。なお、上記式(1)で表される単量体由来の構造単位は、下記式(2)で表される構造であれば、式(1)で表される単量体を重合する以外の方法で形成された構造単位であっても良い。
上記式(1)において、nは、0〜2の数を表すが、好ましくは、1又は2である。より好ましくは2である。
式(1)で表される単量体由来の構造単位を有する重合体が共重合体である場合、ランダム重合、ブロック重合、交互重合のいずれの形態のものであってもよい。
重合体の重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)により、実施例に記載の測定条件で測定することができる。
ガラス転移温度は、示差走査熱量測定(DSC)により測定することができる。
所定量の水を含水した重合体を一旦充分に冷却した後、ゆっくりした速度で昇温させながら吸熱、発熱量を観察してゆくと、0℃以下の特定の温度域で発熱が観察され、0℃付近の温度で吸熱が観察される。0℃以下の特定の温度域で発熱は、過冷却により準安定な状態で凝固していた中間水が加熱により規則化(コールドクリスタリゼーション)を生じたことによるものと考えられる。また、0℃付近の温度での吸熱のうち、0℃以下の温度域での吸熱は中間水の低温融解によるものであり、0℃での吸熱は自由水の融解によるものである。したがって、0℃以下の特定の温度域で発熱量、0℃付近の温度で吸熱量、及び、全含水量から中間水、自由水、不凍水の量を求めることができる。
中間水の存在、並びに、中間水や不凍水の量は、示差走査熱量計(DSC)測定を用いて実施例に記載の方法で確認することができる。
重合反応は、重合開始剤の存在下で重合反応を行うことが好ましい。重合開始剤としては、例えば、過酸化水素;過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩;ジメチル2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオネート)、2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)等のアゾ系化合物;過酸化ベンゾイル、過酢酸、ジ−t−ブチルパーオキサイド等の有機過酸化物等が好適である。これらの重合開始剤は、単独で使用されてもよく、2種以上の混合物の形態で使用されてもよい。
重合開始剤の使用量としては、単量体の使用量1モルに対して、0.1g以上、25g以下であることが好ましく、0.1g以上、10g以下であることがより好ましい。
溶媒の使用量としては、単量体100質量%に対して40〜250質量%が好ましい。
また、上記重合反応工程の代わりに、例えば上記式(1)で表される単量体のエステルと、必要に応じてその他の単量体を重合する工程の後に、得られた重合体を加水分解することにより、本発明の医療用具用材料に含まれる重合体を製造しても良い。
このような、本発明の医療用具用材料を用いてなる医療用具であって、該医療用具は、生体成分又は生体組織と接触する部分が前記医療用具用材料を用いて構成される医療用具もまた、本発明の1つであり、本発明の医療用具用材料を用いてなる抗血栓性材料や細胞培養基材もまた、本発明の1つである。
本発明の医療用具用材料を用いてなる医療用具は、医療用具の生体成分又は生体組織と接触する部分を本発明の医療用具用材料で表面処理し、本発明の医療用具用材料を保持させる方法を用いて製造することができる。このように、本発明の医療用具用材料は、医療用具の表面処理剤として用いることができる。
基材の材質は特に制限されず、木綿、麻等の天然高分子、ポリエステル、ナイロン、オレフィン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、ポリ(メタ)アクリレート等の合成高分子等を用いることができる。
基材の形態も特に制限されず、成形体、繊維、不織布、多孔質体、粒子、フィルム、シート、チューブ、中空糸や粉末等のいずれの形態でもよい。
すなわち、本発明における医療用具には、生体組織と接触する用具、生体由来成分(細胞や血液等)と接触する用具等が含まれる。
すなわち、本発明における医療用具用材料は、生体組織や生体由来成分(細胞や血液等)と接触する医療用具、細胞培養基材、抗血栓性材料に用いられる物を言う。
<重量平均分子量>
重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフ(GPCシステム、東ソー社製)を用いて、ポリアクリル酸換算により求めた。
<ガラス転移温度>
ガラス転移温度(Tg)は、JIS K7121の規定に準拠して求めた。具体的には、示差走査熱量計(リガク製、Thermo plus EVO DSC−8230)を用い、窒素ガス雰囲気下、約10mgのサンプルを常温から200℃まで昇温(昇温速度20℃/分)して得られたDSC曲線から、始点法により評価した。リファレンスにはα−アルミナを用いた。
温度計、滴下装置、冷却管、撹拌装置を備えた反応容器にアクリル酸メチル1500重量部(メトキノンを300ppm含む)、トルエン1480重量部を加え、撹拌しながら内温が85℃になるまで加熱する。これにトルエン20重量部に溶解させたトリス(ジエチルアミノ)ホスフィン1.5重量部を滴下後、撹拌しながら4時間反応させた。続いて、得られた反応液を200Torrで蒸留し、始めに未反応のアクリル酸メチルと溶媒のトルエンを留去し、その後、15Torrまで圧力を下げ、2−メチレングルタル酸ジメチルを得た。
次に、得られた2−メチレングルタル酸ジメチル100重量部、硫酸7.7重量部、水100重量部を温度計、メタノール留出管、撹拌装置を備えた反応容器に仕込んで攪拌した。上記反応液の内温を110℃に保ち、メタノールを留出させながら6時間反応させた。反応後、撹拌しながら冷却し、白色結晶を析出させ、ろ過、乾燥を行い、2−メチレングルタル酸の白色結晶を得た。
攪拌装置、温度センサー、冷却管および窒素導入管を備えた反応装置に、合成例1で得られたメチレングルタル酸(MGA)50重量部と、イオン交換水50重量部とを仕込み、これに窒素を通じつつ、80℃まで昇温させた後、重合開始剤として 過硫酸カリウム0.18重量部を加えた。更に3時間毎に過硫酸カリウム0.18重量部を3回加え、12時間にわたり重合を行なった。得られた重合体溶液をアセトンにより再沈及び洗浄し、減圧で乾燥することにより、淡黄色の固体の重合体(p−MGA)を得た。得られた重合体の1H−NMRチャート(溶媒;重水)を図1に示す。得られた重合体の重量平均分子量は26,000であり、ガラス転移温度は、125℃であった。
攪拌装置、温度センサー、冷却管および窒素導入管を備えた反応装置に、市販の試薬特級イタコン酸(ItA)50重量部と、イオン交換水50重量部とを仕込み、これに窒素を通じつつ、80℃まで昇温させた後、重合開始剤として 過硫酸カリウム0.18重量部を加えた。更に3時間毎に過硫酸カリウム0.18重量部を3回加え、12時間にわたり重合を行なった。得られた重合体溶液をアセトンにより再沈及び洗浄し、減圧で乾燥することにより、淡黄色の固体の重合体(p−ItA)を得た。得られた重合体の重量平均分子量は20,000であった。
上記合成例2で合成した重合体の中間水量を以下の方法により測定した。比較例1として、生体適合性に優れた重合体として広く認められているポリビニルピロリドン(和光純薬工業社製試薬 K−30)についても同様の測定を行った。結果を表1に示す。
合成例2で合成した重合体の各含水率での示差走査熱量測定チャートを図2に示し、表1に示した、合成例2で合成した重合体及びポリビニルピロリドンの中間水量と中間水量/不凍水量比との関係を図にしたものを図3に示す。
<中間水量の測定>
試料となる重合体をメタノールに溶解した0.2重量%溶液をPET製の円板上にキャストし、スピンコーターを用いて2回コーティングを行った。含湿雰囲気への暴露により飽和含水を与える方法により適量の水を含水させた。含水後の各試料の所定量を取り、あらかじめ重量を測定した酸化アルミパンの底に薄く広げた。示差走査熱量計(DSC−8230、リガク社製)を用いて、室温から−100℃まで冷却し、ついで10分間保持した後、昇温速度2.5℃/min.で−100℃から50℃まで加熱を行う過程での吸発熱量の測定を行った。なお、予め各試料の基材に用いたPET基板は有意な量の含水を生じないことを確認した。
各試料について、DSC測定後にアルミパンにピンホールをあけて真空乾燥後、その重量減少分を含水量として求めた。含水量(WC)は、基材に用いたPET基板の質量を除外した上で、以下の式(I)で求めた。
含水量(WC)=(W1−W0)/W0 (I)
(W0:試料の乾燥重量(g)、W1:試料の含水重量(g))
次に、各含水量におけるコールドクリスタリゼーションに伴う発熱量と0℃付近の吸熱量の関係から、不凍水と中間水の最大量を求めてW0で除することにより、それぞれの試料における不凍水量と中間水量とした。
合成例3で合成したp−ItAのDSC測定を行い、p−ItAが中間水を保持することを確認した。図4にDSCの測定結果を示す。0℃以下に融解ピークがあり、中間水の存在が確認された。
Claims (5)
- 前記重合体は、全単量体単位100質量%に対して、上記式(1)で表される単量体由来の構造単位を10〜100質量%有することを特徴とする請求項1に記載の医療用具用材料。
- 請求項1又は2に記載の医療用具用材料を用いてなる医療用具であって、
該医療用具は、生体成分又は生体組織と接触する部分が前記医療用具用材料を用いて構成されていることを特徴とする医療用具。 - 請求項1又は2に記載の医療用具用材料を用いてなることを特徴とする抗血栓性材料。
- 請求項1又は2に記載の医療用具用材料を用いてなることを特徴とする細胞培養基材。
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