JP6667825B2 - 医療用具用重合体、医療用具用材料及びそれを用いた医療用具 - Google Patents

Description

本発明は、医療用具用重合体、医療用具用材料及びそれを用いた医療用具に関する。より詳しくは、生体成分又は生体組織と接触して使用される用途に好適な生体適合性の高い医療用具用重合体、医療用具用材料及びそれを用いた医療用具に関する。

高分子化合物は、原料となる単量体を選択することで様々な特性のものを設計することが可能であり、工業製品から日用品まで様々な用途に幅広く用いられている。このような高分子化合物の用途の１つに医療用具用途がある。医療用具は、血液等の生体成分や生体組織と接触する環境下で使用され、医療用具表面と生体成分や生体組織との親和性が低い場合、生体防御機構が活性化され、血液が凝固して血栓が形成される等の不具合が生じる。このため、医療用具は少なくとも生体成分や生体組織と接触する表面が生体適合性の高い材料で形成されていることが必要となる。

このような医療分野で使用される高分子材料として、メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）を原料とする重合体、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート（ＭＰＣ）を原料とする重合体等が開示され（特許文献１〜２参照）、これらが抗血栓性コーティング剤等として使用されている。

特開２００６−１５８９６１号公報 特開２００２−３５６５１９号公報

上記のように、医療分野で使用される高分子材料として、ＭＥＡの重合体、ＭＰＣの重合体等が記載されているが、ＭＰＣの重合体は、原料の単量体が特殊な構造であり、潮解性を有することから取り扱いが難しく、重合体の性能にバラツキが生じやすくなる。また、ＭＥＡの重合体は長期の抗血栓性が充分ではなく、基材への密着性にも課題がある。このように従来の医療用途に用いられる高分子材料は、いずれも更なる改善の余地のあるものであった。

本発明は、上記現状に鑑みてなされたものであり、容易に製造可能であり、医療用具用途に求められる特性に優れた重合体を提供することを目的とする。

本発明者は、医療用具用途に求められる特性に優れた重合体について種々検討したところ、構造中にカルボン酸エステル構造を２つ有するアクリル酸誘導体由来の所定の構造単位を有する重合体が、優れた生体適合性を有すること、及び、この重合体が簡便に製造可能なことを見いだし、上記課題をみごとに解決することができることに想到し、本発明に到達したものである。

すなわち本発明は、下記式（１）；

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、同一又は異なって、炭素数１〜３０の有機基を表す。）で表される構造単位を有することを特徴とする医療用具用重合体である。

本発明の医療用具用重合体は、優れた生体適合性を有するとともに、簡便に製造可能であることから、医療用具の生体組織や生体由来成分と接触する部分の材料等に好適に用いることができる。

合成例１で合成したＭＧ−２ＧＬの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した図である。

以下に本発明を詳述する。
なお、以下において記載する本発明の個々の好ましい形態を２つ以上組み合わせたものもまた、本発明の好ましい形態である。

本発明の医療用具用重合体は、上記式（１）で表される構造単位を有することを特徴とする。このような構造単位を有する重合体が生体適合性に優れる理由は明らかではないが、中間水の概念により説明できると考えている。一般に高分子化合物に水が水和した場合、高分子化合物の表面には、高分子化合物と強い相互作用を有して凍結しない水（不凍水）と、不凍水よりも高分子化合物の表面から離れて存在し、高分子化合物との相互作用が弱い自由水とが存在するが、高分子化合物の中には、不凍水と自由水との間に、高分子化合物又は不凍水と中間的な相互作用をする水（中間水）を有するものがあることが明らかになってきている。生体成分や生体組織は、血液中や体液中で水和殻を形成して安定しており、この水和殻が異物表面や不凍水に接触して攪乱又は破壊されると生体成分や生体組織が高分子材料表面に吸着し、生体防御機構が活性化されると考えられるが、高分子材料の表面の不凍水層の上に中間水が安定に存在することで、生体成分や生体組織と接触してもタンパク質や細胞表面の水和構造が破壊されにくくなり、これにより高分子化合物が生体適合性の高いものとなることが明らかになってきている。本発明の構造の重合体が中間水を保持するメカニズムについては明らかではないが、主鎖から離れた運動性の高いカルボン酸エステル構造を有することと、通常のアクリルポリマーと比較して、カルボン酸エステル構造が空間的に高密度に存在し得ることが相乗的に作用して、中間水を多く有するようになるのではないかと考えられる。また、本発明の医療用具用重合体は、ＭＰＣの重合体に比べて吸湿性が低く、取り扱い性に優れ、ＭＥＡの重合体に比べて基材への密着性に優れるという利点も有している。

上記式（１）において、Ｒ^１、Ｒ^２は、同一又は異なって、炭素数１〜３０の有機基を表すが、炭素数１〜２０の有機基が好ましく、より好ましくは、炭素数１〜１０の有機基であり、更に好ましくは、炭素数１〜５の有機基である。
なお、有機基とは、有機化合物に含まれる少なくとも１の水素原子を除いた構造を有する基をいう。
また、有機基としては、親水性の置換基を有する炭化水素基が好ましく、より好ましくは、親水性の置換基を有するアルキル基である。
親水性の置換基としては、水酸基、カルボキシル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等の水酸基含有アルキル基；メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、ブトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、ブトキシプロピル基等のアルコキシ基含有アルキル基；ジエチレングリコール基、トリエチレングリコール基、ジプロピレングリコール基、トリエチレングリコール基等の（モノ、ジ、トリ）アルキレングリコール基；メトキシジエチレングリコール基、エトキシジエチレングリコール基、プロポキシジエチレングリコール基、ブトキシジエチレングリコール基、メトキシトリエチレングリコール基、エトキシトリエチレングリコール基、プロポキシトリエチレングリコール基、ブトキシトリエチレングリコール基、メトキシジプロピレングリコール基、エトキシジプロピレングリコール基、プロポキシジプロピレングリコール基、ブトキシジプロピレングリコール基、メトキシトリエチレングリコール基、エトキシトリエチレングリコール基、プロポキシトリエチレングリコール基、ブトキシトリエチレングリコール基等のアルコキシ（モノ、ジ、トリ）アルキレングリコール基；メチルピロリドン基、エチルピロリドン基、プロピルピロリドン基、ブチルピロリドン基等のアルキルピロリドン基；ピロリドンエトキシエチル基、ピロリドンエトキシプロピル基等のアルコキシアルキルピロリドン基；グリセロール基；エリスリトール基などが挙げられる。
また、上記式（１）のＲ^１、Ｒ^２としては、下記式（２）；

（式中、＊は、式（１）の−ＣＯＯ−の酸素原子に結合する部位を表す。）で表される基も好ましい。この場合、Ｒ^１、Ｒ^２のいずれか一方がこの基であってもよく、両方がこの基であってもよい。
すなわち、上記式（１）におけるＲ^１、Ｒ^２の少なくとも一方が上記式（２）で表される基であることもまた、本発明の好適な実施形態の１つである。より好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２の両方が上記式（２）で表される基であることである。
なお、上記式（２）において、＊が式（１）の−ＣＯＯ−の酸素原子に結合する部位を表すとは、＊の部分に−ＣＯＯ−の酸素原子が位置して式（２）の基と結合が形成されることを表す。すなわち、−ＣＯＯ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＯＨのような構造が形成されることを意味する。後述する式（７）における＊も同様の意味である。

本発明の医療用具用重合体は、上記式（１）で表される構造単位を１種含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。また、上記式（１）で表される構造単位のみからなる重合体であってもよく、その他の構造単位を有していてもよい。
本発明の医療用具用重合体が２種以上の構造単位を有する共重合体である場合、ランダム重合、ブロック重合、交互重合のいずれの形態のものであってもよい。

本発明の医療用具用重合体が上記式（１）で表される構造単位以外のその他の構造単位を有する場合、重合体が有する全構造単位１００モル％に対して、上記式（１）で表される構造単位の割合が１０〜９０モル％であることが好ましい。医療用具用途に用いられる重合体には、生体成分や生体組織に対する高い親和性や、医療用具の基材として用いられる材料への密着性に優れることが求められるが、同時に、生体成分や生体組織に溶解しないことも必要である。これら両方の要求を満たすため、式（１）で表される構造単位をこのような割合で有することが好ましい。
上記式（１）で表される構造単位の割合は、より好ましくは、１５〜８０モル％であり、更に好ましくは、２０〜７０モル％である。

上記式（１）で表される構造単位を有する重合体が、上記式（１）で表される構造単位以外のその他の構造単位を有する場合、その他の構造単位としては、例えば、以下のいずれかの単量体の炭素−炭素二重結合が単結合になった構造単位が挙げられる。
（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ−プロピル、（メタ）アクリル酸ｉ−プロピル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｓ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｎ−アミル、（メタ）アクリル酸ｓ−アミル、（メタ）アクリル酸ｔ−アミル、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸トリデシル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシルメチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸ベンジル、（メタ）アクリル酸フェニル、（メタ）アクリル酸イソボルニル、（メタ）アクリル酸アダマンチル、（メタ）アクリル酸トリシクロデカニル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸３−ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシブチル、（メタ）アクリル酸３−ヒドロキシブチル、（メタ）アクリル酸４−ヒドロキシブチル、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチル、（メタ）アクリル酸２−エトキシエチル、（メタ）アクリル酸フェノキシエチル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリル、（メタ）アクリル酸グリシジル、（メタ）アクリル酸β−メチルグリシジル、（メタ）アクリル酸β−エチルグリシジル、（メタ）アクリル酸（３，４−エポキシシクロヘキシル）メチル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、α−ヒドロキシメチルアクリル酸メチル、α−ヒドロキシメチルアクリル酸エチル等の（メタ）アクリル酸エステル類；スチレン、α−メチルスチレン、α−クロロスチレン、ｐ−ｔ−ブチルスチレン、ｐ−メチルスチレン、ｐ−クロロスチレン、ｏ−クロロスチレン、２，５−ジクロロスチレン、３，４−ジクロロスチレン、ビニルトルエン、メトキシスチレン等の芳香族ビニル類；メチルマレイミド、エチルマレイミド、イソプロピルマレイミド、シクロヘキシルマレイミド、フェニルマレイミド、ベンジルマレイミド、ナフチルマレイミドなどのＮ置換マレイミド類が挙げられる。これらの共重合可能な他の単量体は、単独でまたは２種以上を組み合わせて使用できる。これらの中でも、（メタ）アクリル酸エステル類が好ましい。より好ましくは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルであり、更に好ましくは、アルキルエステルのアルキル基の炭素数が１〜８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルであり、特に好ましくは、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチルである。

上記式（１）で表される構造単位を有する重合体は、ホモポリマーのガラス転移温度が５０℃以下である単量体由来の構造単位を有することが好ましい。このような構造単位を有すると、重合体が医療用具を使用する温度域で柔軟なものとなり、医療用具用途に用いる重合体としてより好適なものとなる。
上記構造単位を形成する単量体は、ホモポリマーのガラス転移温度が５０℃以下ものが好ましいが、より好ましくは、ホモポリマーのガラス転移温度が４０℃以下のものであり、更に好ましくは、３０℃以下のものであり、特に好ましくは、２０℃以下のものである。また、上記構造単位を形成する単量体としては、通常、ホモポリマーのガラス転移温度が−８０℃以上のものが好ましい。
単量体のホモポリマーのガラス転移温度は、ＤＳＣ（示差走査熱量計）により測定することができる。

上記式（１）で表される構造単位を有する重合体が、ホモポリマーのガラス転移温度が５０℃以下である単量体由来の構造単位を有する場合、重合体の全構造単位１００モル％に対して、当該構造単位を９５〜１０モル％有することが好ましい。より好ましくは、８５〜２０モル％であり、更に好ましくは、８０〜３０モル％であり、特に好ましくは、７０〜４０モル％である。

上記ホモポリマーのガラス転移温度が５０℃以下である単量体としては、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ブチル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸グリシジル、酢酸ビニル等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を用いることができる。

上記式（１）で表される構造単位を有する重合体が、式（１）で表される構造単位、ホモポリマーのガラス転移温度が５０℃以下である単量体由来の構造単位以外のその他の構造単位を有する場合、重合体の全構造単位１００モル％に対して、当該構造単位の含有割合は、５０モル％以下であることが好ましい。より好ましくは、３０モル％以下であり、更に好ましくは、２０モル％以下であり、特に好ましくは、１０モル％以下である。

上記式（１）で表される構造単位を有する重合体は、重量平均分子量が１，０００〜１０，０００，０００であることが好ましい。重量平均分子量がこのような範囲であると、耐久性や機械強度に優れた材料となり好ましい。重量平均分子量は、より好ましくは、５，０００〜２，０００，０００であり、更に好ましくは、１０，０００〜５００，０００である。

また、上記式（１）で表される構造単位を有する重合体は、分子量が５０００以下の成分の割合が重合体全体の５．０％以下であることが好ましい。分子量５０００以下の成分の割合が重合体全体の５．０％以下であると、長期の使用によっても血液中への低分子量成分の溶出を抑制することができ、生体組織との親和性がより良好となる。分子量５０００以下の成分の割合は、より好ましくは、重合体全体の１．０％以下であり、更に好ましくは、重合体全体の０．５％以下である。
重合体の重量平均分子量、及び、分子量５０００以下の成分の割合は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により、実施例に記載の測定条件で測定することができる。

本発明の医療用具用重合体は上記式（１）で表される構造単位を有する限り、製造方法や原料として用いる化合物は特に制限されないが、下記式（３）；

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、同一又は異なって、炭素数１〜３０の有機基を表す。）で表される化合物を原料として用いて得られたものであることが好ましい。本発明の医療用具用重合体において、上記式（１）のＲ^１、Ｒ^２の少なくとも一方が上記式（２）で表される基である場合、上記式（３）のＲ^１、Ｒ^２の少なくとも一方が上記式（２）で表される基である化合物を原料として用いて得られたものであることが好ましい。
このような医療用具用重合体の原料として用いられる化合物であって、上記式（３）のＲ^１、Ｒ^２の少なくとも一方が上記式（２）で表される基である化合物もまた、本発明の１つである。このような化合物の中でも、Ｒ^１、Ｒ^２の両方が上記式（２）で表される基である下記式（４）で表される化合物が好ましい。

上記式（３）のＲ^１、Ｒ^２の少なくとも一方が上記式（２）で表される基である化合物の製造方法は特に制限されないが、下記式（５）；

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４は、同一又は異なって、水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム基又は炭素数１〜３０の有機基を表す。Ｒ^３、Ｒ^４の少なくとも一方は、上記式（２）又は下記式（７）で表される基以外の構造である。）で表されるビニル化合物と下記式（６）；

で表されるグリセロール化合物とを反応させ、上記式（５）のＲ^３、Ｒ^４の少なくとも一方が下記式（７）；

（式中、＊は、式（５）の−ＣＯＯ−の酸素原子に結合する部位を表す。）で表される基である化合物を製造する第１工程と、該第１工程で得られた化合物に水を反応させて上記式（７）で表される基を上記式（２）で表される基にする第２工程とを含む製造方法が好ましい。
上記式（３）で表される化合物を製造する場合、メチレングルタル酸にエピクロルヒドリンを反応させたのち、グリシジル基を加水分解する等の製造方法があるが、製造方法によっては、１分子中にエチレン性不飽和基を複数有する化合物が多く生成する場合がある。そのような架橋性の不純物を多く含む単量体を用いて重合体を製造した場合、得られる重合体が、架橋性の不純物の反応により生成する不溶分を多く含むものとなり、医療用具用重合体として適さない重合体となるおそれがある。
これに対し、上記のような本発明の製造方法で上記式（３）で表される化合物を製造すると、架橋性の不純物の含有量の少ない化合物を製造することができる。

上記式（５）のＲ^３、Ｒ^４のアルカリ金属原子としては、ナトリウム原子、カリウム原子等が挙げられる。
上記式（５）のＲ^３、Ｒ^４の炭素数１〜３０の有機基としては、炭素数１〜３０の炭化水素基が好ましい。より好ましくは、反応性の点から、炭素数１〜２０の炭化水素基が好ましい。より好ましくは、炭素数１〜１０の炭化水素基であり、更に好ましくは、炭素数１〜５の炭化水素基である。
また、炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基等のいずれのものであってもよい。
上記式（５）のＲ^３、Ｒ^４は、同一であってもよく、異なっていてもよい。

上記第１工程では、ビニル化合物１モルに対して、グリセロール化合物を０．０５〜１０モルの割合で使用することが好ましい。より好ましくは、０．１〜１０モルの割合であり、更に好ましくは、０．２〜５モルの割合である。

上記第１工程の反応は、触媒を用いて行ってもよい。触媒としては、チタンテトラメトキシド、チタンテトラエトキシド、チタンテトライソプロポキシド、チタンテトラブトキシド、チタンテトラキス（２−エチルヘキシルオキシド）、チタンテトラステアリルオキシド等のチタン化合物；ジ−ｎ−ブチルスズオキシド、ジ−ｎ−オクチルスズオキシド、ジ−ｎ−ブチルスズジメトキシド、ジ−ｎ−ブチルスズジアクリレート、ジ−ｎ−ブチルスズジメタクリレート、ジ−ｎ−ブチルスズジラウレート等のスズ化合物の他、リチウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の周期表第１族又は第２族の金属原子の酸化物、塩化物、炭酸塩等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を用いることができる。

上記触媒を使用する場合の使用量は適宜設定すればよいが、上記式（６）で表されるグリセロール化合物１００質量％に対して、０．１〜１０質量％とすることが好ましく、より好ましくは、０．５〜５質量％とすることである。

上記第１工程の反応は溶媒を用いて行ってもよい。溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を用いることができる。

上記第１工程の反応は、−１０〜１５０℃の温度で行うことが好ましい。より好ましくは、２０〜１００℃の温度である。
上記第１工程の反応は、常圧、加圧、減圧のいずれの条件下で行ってもよい。

上記第１工程の反応は、エステル交換反応であるため、反応生成物の収率を向上させるため、反応生成物及び／又は副生するアルコールを除去しながら反応を行うことが好ましい。
反応生成物及び／又は副生するアルコールを除去する方法は特に制限されないが、蒸留等を用いることができる。

上記第２工程の反応は、触媒を用いて行うことが好ましい。
触媒としては、塩酸、硫酸等の酸の他、無機固体酸、カチオン交換樹脂等の酸触媒の１種又は２種以上を用いることができる。
カチオン交換樹脂としては、強酸性イオン交換樹脂が好ましく、例えば、アンバーリスト１５Ｊｗｅｔ、アンバーリスト１５Ｗ（ＩＲ−２００ＣＨ）（ローム＆ハース社製）；ＲＣＰ−１６０Ｍ、ＲＣＰ−１５０Ｈ、ＲＣＰ−１７０Ｈ、ＰＫ−２１６（三菱化学社製）；ダウエックス５０Ｗ（ダウケミカル社製）等が挙げられる。

上記触媒を使用する場合の使用量は適宜設定すればよいが、上記第１工程の反応生成物１００質量％に対して、０．００１〜２０質量％とすることが好ましく、より好ましくは、０．１〜１０質量％とすることである。

上記第２工程の反応における水の使用量は、第１工程の反応生成物１モルに対して、２モル以上であることが好ましい。より好ましくは、３モル以上である。水は第２工程の反応の溶媒としての作用も有するため、水の使用量には特に上限はないが、例えば、第１工程の反応生成物１モルに対して、５０モル以下として反応を行うことができる。

上記第２工程の反応は、−１０〜１５０℃の温度で行うことが好ましい。より好ましくは、２０〜１００℃の温度である。
上記第２工程の反応は、常圧、加圧、減圧のいずれの条件下で行ってもよい。

上記第１工程及び第２工程の反応では、ビニル化合物の重合を抑制するために、重合禁止剤を使用することや、酸素を含むガスを反応液中にバブリングしながら反応を行うことのいずれか又は両方を行うことが好ましい。
重合禁止剤としては、ヒドロキノン、メトキシヒドロキノン、ベンゾキノン、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール等のキノン系重合禁止剤；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジメチルフェノール、２，６―ジ―ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール等のアルキルフェノール系重合禁止剤；アルキル化ジフェニルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジフェニル−ｐ−フェニレンジアミン、フェノチアジン、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１，４−ジヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−ベンゾイリオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン等のアミン系重合禁止剤；２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル、４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル等のＮ−オキシル系重合禁止剤等を用いることができる。これらの中でも、ヒドロキノン、メトキシヒドロキノン、ベンゾキノン、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール、フェノチアジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル、４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル等の１種又は２種以上を用いることができる。
上記重合禁止剤の使用量としては、ビニル化合物１００質量％に対して、０．０００５〜 ５質量％とすることが好ましい。より好ましくは、ビニル化合物１００質量％に対して、０．００５〜０．５質量％である。
上記酸素を含むガスを反応液中にバブリングしながら反応を行う場合、バブリングするガス中の酸素濃度は、１体積％以上であることが好ましい。

上記医療用具用重合体の原料として用いられる化合物の製造方法は、上記第１工程、第２工程を含む限り、その他の工程を含んでいてもよい。その他の工程としては、濃縮工程、精製工程等が挙げられる。

本発明の医療用具用重合体は、上述のとおり、上記式（３）で表される単量体を原料として用いて得られたものであることが好ましく、この場合、上記式（３）で表される単量体と、必要に応じてそれ以外の他の単量体とを用いた重合反応により得ることができる。
他の単量体としては、上述したホモポリマーのガラス転移温度が５０℃以下である単量体や、上記式（１）で表される構造単位、ホモポリマーのガラス転移温度が５０℃以下である単量体由来の構造単位以外のその他の構造単位を形成する単量体を用いることができる。
重合体の原料中におけるこれらの単量体の好ましい使用量は、上記式（１）で表される構造単位を有する重合体の全単量体単位におけるこれらの単量体由来の構造単位の好ましい割合と同様である。

上記医療用具用重合体の製造方法における重合反応は、重合開始剤の存在下で重合反応を行うことが好ましい。重合開始剤としては、例えば、過酸化水素；過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；ジメチル２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオネート）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）等のアゾ系化合物；過酸化ベンゾイル、過酢酸、ジ−ｔ−ブチルパーオキサイド等の有機過酸化物等が好適である。これらの重合開始剤は、単独で使用されてもよく、２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。
重合開始剤の使用量としては、重合反応に使用される単量体の使用量１モルに対して、０．０１ｇ以上、１０ｇ以下であることが好ましく、０．１ｇ以上、５ｇ以下であることがより好ましい。

上記重合反応は、溶媒を使用せずに行っても良いが、溶媒を使用することが好ましい。溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどが挙げられる。これらの溶媒は、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。
溶媒の使用量としては、重合反応に使用される単量体１００質量％に対して４０〜２５０質量％が好ましい。

上記重合反応は、通常、０℃以上で行われることが好ましく、また、１５０℃以下で行われることが好ましい。より好ましくは、４０℃以上であり、更に好ましくは、６０℃以上であり、特に好ましくは、８０℃以上である。また、より好ましくは、１２０℃以下であり、更に好ましくは、１１０℃以下である。上記重合温度は、重合反応において、常にほぼ一定に保持する必要はなく、一度または二度以上変動（加温または冷却）しても良い。
重合反応は、常圧、加圧、減圧のいずれの条件下で行ってもよい。

上記重合反応において、医療用具用重合体の原料となる単量体や、重合開始剤等は、それぞれ反応器に一括で添加しても良く、逐次的に添加しても良い。上記式（３）で表される単量体以外の他の単量体を使用する場合には、該他の単量体を上記式（３）で表される単量体の共存下で重合する工程を含むことが好ましい。

本発明の医療用具用重合体の製造方法は、上記重合反応工程以外の他の工程を含んでいてもよい。例えば、熟成工程、中和工程、重合開始剤や連鎖移動剤の失活工程、希釈工程、乾燥工程、濃縮工程、精製工程等が挙げられる。

本発明の医療用具用重合体は、上述したとおり、優れた生体適合性を有し、医療用具の材料として好適に用いることができる。このような本発明の医療用具用重合体を含む医療用具用材料もまた、本発明の１つである。
本発明の医療用具用材料は、生体成分や生体組織との親和性が高いことから、血液と接触しても血栓を生じにくい抗血栓性材料として好適に使用することができ、各種医療用具の生体成分又は生体組織と接触する部分を構成する材料としても好適に使用することができる。更に、本発明の医療用具用材料は、細胞培養基材としても好適に使用することができる。
このような、本発明の医療用具用材料を用いてなる医療用具であって、該医療用具は、生体成分又は生体組織と接触する部分の少なくとも一部が前記医療用具用材料を用いて構成される医療用具もまた、本発明の１つであり、本発明の医療用具用材料を用いてなる抗血栓性材料や細胞培養基材もまた、本発明の１つである。
本発明の医療用具は、生体成分又は生体組織と接触する部分の少なくとも一部が前記医療用具用材料を用いて構成されていればよいが、生体成分又は生体組織と接触する部分の面積の５０％以上が前記医療用具用材料で覆われていることが好ましく、８０％以上覆われていることがより好ましく、生体成分又は生体組織と接触する部分の全てが前記医療用具用材料で覆われていることが最も好ましい。
本発明の医療用具は、いずれの生体成分や生体組織と接触する用途にも用いることができるが、血液と接触する用途に用いられることは、本発明の医療用具の好適な実施形態の１つである。
本発明の医療用具用材料を用いてなる医療用具は、医療用具の生体成分又は生体組織と接触する部分の少なくとも一部を本発明の医療用具用材料で表面処理し、本発明の医療用具用材料を保持させる方法を用いて製造することができる。このように、本発明の医療用具用材料は、医療用具の表面処理剤として用いることができ、例えば、抗血栓性コーティング剤として用いることができる。このような、本発明の医療用具用材料を用いてなる抗血栓性コーティング剤もまた、本発明の１つである。

各種医療用具の生体成分又は生体組織と接触する部分に本発明の医療用具用材料を保持させる方法としては、医療用具又はその部品の表面を医療用具用材料でコーティングする方法、放射線、電子線、紫外線等の活性エネルギー線によるグラフト重合を利用して医療用具の表面と医療用具用材料とを結合させる方法、医療用具の表面の官能基と医療用具用材料とを反応させて結合させる方法等、種々の方法を用いることができる。コーティング法を用いる場合、医療用具又はその部品の表面を医療用具用材料でコーティングする方法として、塗布法、スプレー法、ディップ法等のいずれの方法を用いてもよい。なお、上記医療用具用重合体用単量体組成物を必須とする組成物を用いて、塗布法、スプレー法、ディップ法等でコーティングした後、加熱・活性エネルギー線の照射等により重合反応を行い、医療用具もしくは医療用具の材料の表面に本発明の医療用具材料層を形成させることにより、コーティングしても良い。

本発明の医療用具用材料を保持させる医療用具の材質は特に制限されず、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ハロゲン化ポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリアミド、アクリル樹脂、スチロール樹脂等のいずれの材質のものであってもよい。また、金属、セラミックス及びこれらの複合材料等も例示でき、複数の基体より基材が構成されていてもよい。 金属としては、金、銀等の貴金属、銅、アルミニウム、タングステン、ニッケル、クロム等の卑金属、及びこれらの金属の合金並びにこれらの表面が金めっきされたものが例示できるがこれらに限定されるものではない。金属は単体で用いてもよく、機能性を付与するために他の金属との合金又は金属の酸化物として用いてもよい。価格や入手の容易さの観点から、ニッケル、銅及びこれらを主成分とする金属を用いることが好ましい。ここで、主成分とは、上記基体を形成する材料のうち５０重量％以上を占める成分をいう。基材の形態も特に制限されず、成形体、繊維、不織布、多孔質体、粒子、フィルム、シート、チューブ、中空糸や粉末等のいずれの形態でもよい。

本発明の医療用具用材料を細胞培養基材として使用する場合、医療用具用材料をそのまま用いてもよく、所定の基材上にコーティングして用いてもよい。
基材の材質は特に制限されず、木綿、麻等の天然高分子、ポリエステル、ナイロン、オレフィン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、ポリ（メタ）アクリレート等の合成高分子等を用いることができる。また、金属、セラミックス及びこれらの複合材料等も例示でき、複数の基体より基材が構成されていてもよい。 金属としては、金、銀等の貴金属、銅、アルミニウム、タングステン、ニッケル、クロム等の卑金属、及びこれらの金属の合金並びにこれらの表面が金めっきされたものが例示できるがこれらに限定されるものではない。金属は単体で用いてもよく、機能性を付与するために他の金属との合金又は金属の酸化物として用いてもよい。価格や入手の容易さの観点から、ニッケル、銅及びこれらを主成分とする金属を用いることが好ましい。ここで、主成分とは、上記基体を形成する材料のうち５０重量％以上を占める成分をいう。
基材の形態も特に制限されず、成形体、繊維、不織布、多孔質体、粒子、フィルム、シート、チューブ、中空糸や粉末等のいずれの形態でもよい。

本発明の医療用具用材料は、人工血管や人工臓器等の人工生体組織用や、血液フィルター、各種カテーテル、若しくは各種ステント等；生体組織と接触する用具用の部材として、また、細胞培養基材、血液透析装置用の部材、血液若しくは組織検査用器具の部材等；生体由来成分（細胞や血液等）と接触する用具用の部材として適用することができる。
すなわち、本発明における医療用具には、生体組織と接触する用具、生体由来成分（細胞や血液等）と接触する用具等が含まれる。
すなわち、本発明における医療用具用材料は、生体組織や生体由来成分（細胞や血液等)と接触する医療用具、細胞培養基材、抗血栓性材料に用いられる物を言う。

以下に実施例を掲げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「部」は「重量部」を、「％」は「質量％」を意味するものとする。

＜ガスクロマトグラフィー＞
ＧＣ−２０１０(島津製作所製)を用い、キャピラリーカラム ＤＢ−１７ＨＴ Ｌ３０ｍ×ＩＤ０．２５ｍｍ、ＤＦ０．１５ｍｍにより測定した。
ピーク面積の測定の際には、ピークの左右のベースラインを直線で繋ぎ、該ベースラインとピークとで囲まれた部分の面積をピーク面積として測定した。
＜重量平均分子量＞
重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフ（ＧＰＣシステム、東ソー社製）を用い、カラムにＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＨ３０００と、ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＨ４０００と、ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＨ５０００とを連結したものを用い、溶離液にテトラヒドロフランを用いて、ポリスチレン換算により求めた。

合成例１（ＭＧ−２ＧＬモノマーの合成）
（１）メチレングルタル酸ジイソピリデングリセリル（ＭＧ−２ｉＰＧＬ）の合成
撹拌子を入れた反応容器に、ガス導入管、温度計、還流塔および冷却器を設けたディーンスターク装置を付し、メチレングルタル酸ジメチル（ＭＧ−２Ｍ） ３０ｇ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（ＤＯＭ）１２０ｇ、ジブチルスズオキシド１．８ｇを仕込み、ガス導入管を通して酸素／窒素混合ガス（酸素濃度７％）を吹き込みながら反応溶液を攪拌し、オイルバス（バス温１３０℃）で加熱を行い、１０ｋＰａの減圧下でエステル交換反応を開始させた。生成してくるメタノールを留去しながら、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）分析によりＭＧ−２Ｍの減少を追跡し、１２時間で反応を終了した。室温まで冷却し、飽和食塩水７５ｇと抽出溶媒として酢酸エチル１５０ｇを加え、分液漏斗に移し、有機層と水層を分離した。有機層を水７５ｇで複数回洗浄し、過剰の原料アルコールを除いた後、軽沸分を減圧留去することで、メチレングルタル酸ジイソピリデングリセリル（ＭＧ−２ｉＰＧＬ）を４２ｇ得た。

（２）ＭＧ−２ｉＰＧＬの脱保護
ガス導入管を設けたフラスコにメタノール３００ｍｌとＭＧ−２ｉＰＧＬ３０ｇとを加えて溶解させた後に、予め水に浸漬後風乾した固体酸触媒アンバーリスト５０ｇを仕込み、ガス導入管を通して酸素／窒素混合ガス（酸素濃度７％）を吹き込みながら反応溶液をパドル翼で攪拌し、室温下で脱保護反応を開始させた。薄層クロマトグラフィーによりＭＧ−２ｉＰＧＬのスポットの消失と、中間体および目的物スポットの生成を確認し、２４時間で終了した。固体酸触媒を濾別して得た濾液をｎ−ヘキサンで洗浄し、未反応ＭＧ−２ｉＰＧＬを除いたのち、減圧濃縮して得た生成物をシリカゲルカラム（移動相メタノール／酢酸エチル）で単離し、目的とするメチレングルタル酸ジグリセリル（ＭＧ−２ＧＬ）の淡黄色透明液体１０ｇを得た。ＭＧ−２ＧＬは潮解性がなく、取扱いが良好であった。得られたＭＧ−２ＧＬの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重溶媒：重クロロホルム）を図１に示す。

実施例１（Ｐ（Ｍ２ｇＢ）ポリマーの製造）
攪拌子を入れた反応容器にガス導入管、温度計、冷却管を付し、単量体として合成例１で合成したＭＧ−２ＧＬ２．０ｇ、ブチルアクリレート（ＢＡ）３．０ｇ、溶媒としてメタノール５．０ｇ、アゾ系ラジカル重合開始剤０．０２５ｇ（和光純薬社製、商品名：Ｖ−６５）を仕込み、窒素ガスを流しながら攪拌、昇温を開始した。内温５０℃で重合を開始し、１２ｈｒ反応を行った。
得られた反応液をアセトンで希釈し、大量のｎ−ヘキサン中に撹拌しながら投入することで再沈し、固体の重合体（Ｐ（Ｍ２ｇＢ）ポリマー）を得た。得られた重合体は、重量平均分子量が３４．６万であった。

実施例２、及び、比較例１、２
実施例１で合成したＰ（Ｍ２ｇＢ）ポリマー、及び、比較としてブチルアクリレートのホモポリマー（Ｐ（ＢＡ））を用いて、以下の方法により、血小板粘着試験を行った。なお、比較例２は、ＰＥＴフィルムのみの試料の試験結果である。
＜血小板粘着試験＞
試験を行う材料をそれぞれ、０．２％メタノール溶液として、ＰＥＴフィルム上にスピンコートによって塗布、乾燥したものを試料とした。試料上にクエン酸ナトリウムで抗凝固したウサギ新鮮多血小板血漿０．２ｍＬをピペットで滴下し、３７℃で６０分間静置した。続いてリン酸緩衝溶液でリンスし、グルタルアルデヒドで固定した後、基体を走査型電子顕微鏡で観察し、１×１０^４μｍ^２の面積に接着した血小板数をカウントした。

実施例２のＰ（Ｍ２ｇＢ）は、血小板粘着数がＰ（ＢＡ）に比べて顕著に少なく、生体適合性に優れることが確認された。ネガティブコントロールのＰＥＴで、血小板粘着が多いことより、この試験方法で正しく評価できていることが保証される。

実施例３、及び、比較例３
実施例１で合成したＰ（Ｍ２ｇＢ）ポリマー、及び、比較としてメトキシエチルアクリレートのホモポリマー（Ｐ（ＭＥＡ））を用いて、以下の方法により、基材密着性試験を行った。
＜基材密着性試験＞
試験を行う材料をそれぞれ、１％メチルエチルケトン溶液を調整し、基板上にバーコーターを用いて塗布、乾燥し、基板上に厚さ約３μｍの塗膜を形成した。基板ごとイオン交換水に１晩浸漬し、外観の変化を目視で観察し、表面の状態を顕微鏡で観察した。
基板としてはＰＰ標準試験板を用いた。

基材密着性試験では、ＰＭＥＡは水に浸漬すると、基板との密着性が劣るため、膨潤した塗膜と基板ではじきが生じ、細かな孔となったため、外観が白濁して見えるようになった。一方、Ｐ（Ｍ２ｇＢ）ポリマーでは目視、顕微鏡観察ともに変化がなく、塗膜と基板との密着性に優れることが確認された。

Claims (3)

1. 下記式（１）；
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、同一又は異なって、式（２）で表される基、又はそれ以外の、炭素数１〜２０であって、水酸基、カルボキシル基、水酸基含有アルキル基、アルコキシ基含有アルキル基、（モノ、ジ、トリ）アルキレングリコール基、アルコキシ（モノ、ジ、トリ）アルキレングリコール基、アルキルピロリドン基、アルコキシアルキルピロリドン基、グリセロール基、エリスリトール基から選択される親水性の置換基を有するアルキル基であり、Ｒ^１、Ｒ^２の少なくとも一方が下記式（２）で表される基である。）で表される構造単位を有する医療用具用重合体を含むことを特徴とする医療用具用材料。
   

   

   （式中、＊は、式（１）の−ＣＯＯ−の酸素原子に結合する部位を表す。）
2. 請求項１に記載の医療用具用材料を用いてなる医療用具であって、
   該医療用具は、生体成分又は生体組織と接触する部分の少なくとも一部が前記医療用具用材料を用いて構成されていることを特徴とする医療用具。
3. 血液と接触する用途に用いられることを特徴とする請求項２に記載の医療用具。

Images