JP6948661B2 - 体内留置物用材料 - Google Patents
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Description
なお、以下において記載する本発明の個々の好ましい形態を2つ以上組み合わせたものもまた、本発明の好ましい形態である。
本発明の体内留置物用材料はグリセロール基含有単量体由来の構造単位を有する重合体(以下においては、グリセロール基含有重合体とも記載する)を含むことを特徴とする。
グリセロール基含有単量体由来の構造単位としては、グリセロール基とエチレン性不飽和結合部位とを有する単量体由来の構造単位であれば特に制限されないが、下記式(1−1)及び/又は(1−2);
上記式(1−1)におけるR4の有機基としては、炭化水素基が好ましく、より好ましくは、アルキル基である。
上記式(2)において、nは、0〜15であることが好ましい。より好ましくは、0〜10であり、更に好ましくは、0〜5である。
これらの中でも、上記グリセロール基含有単量体由来の構造単位がグリセロール(メタ)アクリレートまたはその誘導体由来の構造単位を有することが好ましい。
上記グリセロール基含有重合体が、ガラス転移温度が10℃以下の要件を満たすものである場合、ガラス転移温度は、好ましくは0℃以下である。より好ましくは、−5℃以下であり、更に好ましくは、−10℃以下である。また、ガラス転移温度に特に下限はないが、通常−100℃以上である。
上記グリセロール基含有重合体が、飽和含水時のガラス転移温度が−25℃以下の要件を満たすものである場合、飽和含水時のガラス転移温度は、好ましくは−30℃以下である。より好ましくは、−35℃以下であり、更に好ましくは、−40℃以下である。また、飽和含水時のガラス転移温度に特に下限はないが、通常−150℃以上である。
グリセロール基含有重合体のガラス転移温度及び飽和含水時のガラス転移温度は、実施例に記載の方法により測定することができる。
グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体由来の構造単位を有する重合体である場合、ランダム重合、ブロック重合、交互重合、グラフト重合のいずれの形態のものであってもよい。
エチレン性不飽和基に炭素数4以上の有機基が結合した構造を有する不飽和単量体としては、上記グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体の具体例に挙げた化合物のうち、エチレン性不飽和基に炭素数4以上の有機基が結合した構造を有するものが挙げられるが、上記のとおり、グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体としては、(メタ)アクリル酸エステル類が好ましく、より好ましくは、(メタ)アクリル酸アルキルエステルである。有機基としては、連続して炭素が4以上結合した構造を有するエステル基が好ましい。
したがって、グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体としては、(メタ)アクリル酸エステル類であって、エステル構造部分のアルコキシ基の炭素数が4以上のものが特に好ましく、(メタ)アクリル酸アルキルエステルであって、アルキルエステル構造部分の炭素数が4以上のものが中でも特に好ましい。
重合体の重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)により、実施例に記載の測定条件で測定することができる。
重合体の重量平均分子量、及び、分子量5000以下の成分の割合は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)により、実施例に記載の測定条件で測定することができる。
上記式(1−1)で表される構造単位のうち、R1が水素原子又はメチル基であるものを形成する下記式(3);
上記式(4)で表される化合物(nが0の化合物を除く)は、下記式(6);
上記式(1−1)で表される構造単位のうち、R1が*−R3−Yであるものについても、上記反応を参考に、ビニル化合物を適宜選択することで製造することができる。
上記式(8)で表される化合物の具体例としては、アリルオキシメチルアクリル酸等が挙げられる。
上記反応のうち、式(4)で表されるビニル化合物と式(5)で表されるグリセロール保護化合物またはエピクロルヒドリンの反応生成物に水を反応させる際には、塩酸、硫酸等の酸の他、無機固体酸、カチオン交換樹脂等の酸触媒の1種又は2種以上の触媒を用いて行うことが好ましい。
また上記反応においては、ビニル化合物の重合を抑制するために、重合禁止剤を使用することや、酸素を含むガスを反応液中にバブリングしながら反応を行うことのいずれか又は両方を行うことが好ましい。
本発明におけるグリセロール基含有重合体は、上述した特徴を有するものとなるように単量体を適宜選択して重合反応を行うことにより製造することができる。
重合体の原料中におけるそれらの単量体の好ましい使用量は、本発明におけるグリセロール基含有重合体の全単量体単位におけるこれらの単量体由来の構造単位の好ましい割合と同様である。
重合開始剤の使用量としては、重合反応に使用される単量体の使用量1モルに対して、0.01g以上、10g以下であることが好ましく、0.1g以上、5g以下であることがより好ましい。
溶媒の使用量としては、重合反応に使用される単量体100質量%に対して40〜250質量%が好ましい。
重合反応は、常圧、加圧、減圧のいずれの条件下で行ってもよい。
本発明の体内留置物用材料は、生体成分や生体組織との親和性が高く、血液と接触しても血栓を生じにくい抗血栓性に優れるとともに、血管内皮細胞等の内皮細胞の接着性および増殖性にも優れることから、人工血管や血管内留置物(ステント、ステントグラフト)等の体内留置物の材料として好適に用いることができる。このような本発明の体内留置物用材料を用いて作成された体内留置物もまた、本発明の1つであり、本発明の体内留置物用材料を用いて作成された人工血管や血管内留置物もまた、本発明の1つである。
本発明において体内留置物とは、体内の生体組織と接触した状態で一定時間以上留め置かれる器具や装置を意味し、人工血管や血管内留置物の他、カテーテル、挿管チューブ等が含まれる。
他の材料の表面に体内留置物用材料を保持させる場合、他の材料の表面の少なくとも一部が本発明の体内留置物用材料で覆われていればよいが、生体成分又は生体組織と接触する部分の面積の50%以上が本発明の体内留置物用材料で覆われていることが好ましく、80%以上覆われていることがより好ましく、生体成分又は生体組織と接触する部分の全てが本発明の体内留置物用材料で覆われていることが最も好ましい。
本発明の体内留置物用材料を他の材料の表面に体内留置物用材料を保持させることで体内留置物を作成する場合、保持させる方法としては、他の材料の表面を体内留置物用材料でコーティングする方法、放射線、電子線、紫外線等の活性エネルギー線によるグラフト重合を利用して他の材料の表面と体内留置物用材料とを結合させる方法、他の材料の表面の官能基と体内留置物用材料とを反応させて結合させる方法等、種々の方法を用いることができる。コーティング法を用いる場合、体内留置物用材料をコーティングする方法として、塗布法、スプレー法、ディップ法等のいずれの方法を用いてもよい。なお、本発明の体内留置物用材料の原料となる単量体組成物を必須とする組成物を用いて、塗布法、スプレー法、ディップ法等でコーティングした後、加熱・活性エネルギー線の照射等により重合反応を行い、他の材料の表面に本発明の体内留置物用材料層を形成させることにより、コーティングしても良い。
上記コーティング法を用いる場合、本発明の体内留置物用材料を溶媒に溶解してコーティングすることになるが、本発明の体内留置物用材料は、含まれるグリセロール基含有重合体の構造を適切に選択することで抗血栓性に加え、内皮細胞の接着性および増殖性にも優れ、かつ、アルコールに溶解する材料とすることが可能である。このように、人体に対して安全性の高いアルコールを溶媒としてコーティングを行うことができる点は、本発明の体内留置物用材料の有利な点の1つである。
人工血管の長さは特に制限されず、1〜100cmの範囲で適宜設定することができる。
本発明はまた、管状構造を有する部材でもある。
本発明の管状構造を有する部材は、内径は上記人工血管と同様であり、例えば中空糸状の部材である。本発明の管状構造を有する部材は、管状構造の部位を含めばよく、他の任意の構造部位と結合されていても良い。
本発明の管状構造を有する部材は、内表面および/または外表面の少なくとも一部に、グリセロール基含有単量体由来の構造単位を有する重合体を含む層を有している。該層の厚さは、例えば0.1μm〜1000μmであることが好ましい。「少なくとも一部」の割合としては、例えば、上記「体内留置用材料」と同様である。
本発明の管状構造を有する部材は、上記「人工血管」と同様の内径を有することが好ましい。外径は、内径よりも、0.02mm〜20mm程度大きいことが好ましい。
本発明の管状構造を有する部材は、上記「体内留置用材料」と同様の製造方法により製造することができる。本発明の管状構造を有する部材は、例えば人工血管などとして好適に使用することができる。
<重量平均分子量、分子量分布、分子量5000以下の成分の割合>
重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフ(GPCシステム、東ソー社製)を用い、カラムにTSKgel SuperH3000と、TSKgel SuperH4000と、TSKgel SuperH5000とを連結したものを用い、溶離液にテトラヒドロフランを用いて、ポリスチレン換算により求めた。
<Tg測定>
JIS K7121に準拠し、下記の示差走査熱量計及び条件で測定し、中点法によりガラス転移温度(Tg)を求めた。
・装置:DSC3100(ブルカー・エイエックスエス(株)社製)
・昇温速度:10℃/分
・窒素フロー:50mL/分
<飽和含水時のTg測定>
耐圧アルミパンに、ポリマーと同量の純水を加え、密閉後、1昼夜静置した後、−100℃より、5℃/minの昇温速度で40℃まで昇温し、測定した。
撹拌子を入れた反応容器にガス導入管、温度計、冷却管、及び、留出液受器に繋げたトの字管を付し、アクリル酸メチル230g、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール(イソプロピリデングリセロール:iPGL)70gを仕込み、ガス導入管を通して酸素/窒素混合ガス(酸素濃度7vol%)を吹き込みながら反応溶液を攪拌し、オイルバス(バス温110℃)で加熱を開始した。留出液に水が出てこなくなってから、チタンテトライソプロポキシド4.5gを反応容器に添加し、エステル交換反応を開始させた。生成してくるメタノールをアクリル酸メチルで共沸留去しながら、ガスクロマトグラフィ(GC)分析によりiPGLA(イソプロピリデングリセリルアクリレート)/iPGLの面積比を追跡した。反応開始から7時間後のGC分析で、iPGLA/iPGLの面積比が9/1を超えたのを確認し、反応を終了し、室温まで冷却した。反応液に精製水150gと抽出溶媒として酢酸エチル300gを加え10分撹拌した。触媒の加水分解により生じた酸化チタンの沈殿を、吸引濾過で除いた濾液を分液漏斗に移し、有機層と水層を分離した。有機層を精製水で2回洗浄したのち、ロータリーエバポレーターに移し、残存アクリル酸メチル及び軽沸成分を留去し、iPGLA96gを得た。
合成例1で、アクリル酸メチルに代えてメタクリル酸メチルを用いた以外は同様にして、目的とするGLMM(グリセロールモノメタクリレート)を得た。
撹拌子を入れた反応容器にガス導入管、温度計、冷却管および留出液受器に繋げたトの字管を付し、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール(iPGL)120g、α−アリルオキシメチルアクリル酸メチル(AOMA−M)70g、シクロヘキサン120gを仕込み、ガス導入管を通して酸素/窒素混合ガス(酸素濃度7%)を吹き込みながら反応溶液を攪拌し、オイルバス(バス温100℃)で加熱を開始した。留出液に水が出てこなくなってから、チタンテトライソプロポキシド3.0gを反応容器に添加し、エステル交換反応を開始させた。生成してくるメタノールをシクロヘキサンで共沸留去しながら、ガスクロマトグラフィ(GC)分析によりα−アリルオキシメチルアクリル酸イソプロピリデングリセリル(AOMA−iPGL)/AOMA−Mの面積比を追跡した。GC分析でAOMA−iPGL/AOMA−Mの面積比が9/1を超えるまで、3時間おきにチタンテトライソプロポキシド1.5gとシクロヘキサン25gを追加した。減圧してシクロヘキサンを除去してから、室温まで冷却した。イオン交換水120gと抽出溶媒としてn−ヘキサンを加え撹拌後、触媒の加水分解物である酸化チタンを濾過により取り除いた。濾液を分液漏斗に移し、有機層と水層を分離した後、有機層にイオン交換水を加えて洗浄し、残存しているiPGLを水層に移行させた。得られた有機層を減圧・加熱してn−ヘキサンを留去してAOMA−iPGLを100g得た。得られたAOMA−iPGL50gにイオン交換水70gと固体酸触媒アンバーリスト15JWET15g(オルガノ社製)を加え、酸素/窒素混合ガス(酸素濃度7%)を吹き込みながら室温で24時間撹拌した。反応液を濾過した後、減圧・加熱して水と副生物を留去し、AOMA−GL(α−アリルオキシメチルアクリル酸グリセロール)39gを得た。
攪拌子を入れた反応容器にガス導入管、温度計、冷却管を付し、単量体としてグリセロールモノアクリレート(GLMA)3.0g、ブチルアクリレート(BA)7.0g、溶媒としてメチルエチルケトン15.0g、アゾ系ラジカル重合開始剤0.01g(和光純薬社製、商品名:V−601)を仕込み、窒素ガスを流しながら攪拌と昇温を開始した。内温80℃で重合を開始し、6hr反応を行った。
得られた反応液をアセトンで希釈し、大量のn−ヘキサン中に撹拌しながら投入することで再沈した。沈殿物を真空乾燥機によって、減圧下、80℃で3時間減圧乾燥し、固体の重合体1を得た。得られた重合体1は、重量平均分子量が15.3万であり、分子量分布が3.1、分子量5000以下の成分の含有量は0.5%以下であった。重合体1のTgは−44℃、飽和含水時のTgは−52℃であった。
モノマーとしてグリセロールモノメタクリレート(GLMM)4.0g、ブチルアクリレート(BA)6.0gを用いた以外はすべて実施例1と同様にして重合を行い、固体の重合体2を得た。得られた重合体2は、重量平均分子量が21.8万であり、分子量分布が2.7、分子量5000以下の成分の含有量は0.5%以下であった。重合体2のTgは−40℃、飽和含水時のTgは−50℃であった。
モノマーとしてアリルオキシメチルアクリル酸グリセロイル(AOMA−GL)5.0g、ブチルアクリレート(BA)5.0gを用いた以外はすべて実施例1と同様にして重合を行い、固体の重合体3を得た。得られた重合体3は、重量平均分子量が30.0万であり、分子量分布が5.8、分子量5000以下の成分の含有量は0.5%以下であった。重合体3のTgは−13℃、飽和含水時のTgは−35℃であった。
モノマーとしてグリセロールモノアクリレート(GLMA)4.0g、ブチルメクリレート(BMA)6.0gを用いた以外はすべて実施例1と同様にして重合を行い、固体の重合体4を得た。得られた重合体4は、重量平均分子量が14.1万であり、分子量分布が3.1、分子量5000以下の成分の含有量は0.5%以下であった。重合体4のTgは−25℃、飽和含水時のTgは−40℃であった。
モノマーとしてグリセロールモノアクリレート(GLMA)4.0g、スチレン(St)6.0gを用いた以外はすべて実施例1と同様にして重合を行い、固体の重合体5を得た。得られた重合体5は、重量平均分子量が7.4万であり、分子量分布が3.3、分子量5000以下の成分の含有量は0.5%以下であった。重合体5のTgは79℃、飽和含水時のTgは40℃以上であった。
モノマーとしてグリセロールモノアクリレート(GLMA)5.0g、2エチルヘキシルアクリレート(2EHA)5.0gを用いた以外はすべて実施例1と同様にして重合を行い、固体の重合体6を得た。得られた重合体6は、重量平均分子量が10.8万であり、分子量分布が2.5、分子量5000以下の成分の含有量は0.5%以下であった。重合体6のTgは−46℃であった。
モノマーとしてグリセロールモノアクリレート(GLMA)3.0g、酢酸ビニル(VA)7.0gを用いた以外はすべて実施例1と同様にして重合を行い、固体の重合体7を得た。得られた重合体7は、重量平均分子量が15.5万であり、分子量分布が2.9、分子量5000以下の成分の含有量は0.5%以下であった。重合体7のTgは16℃であった。
<血小板粘着試験>
抗血栓性については、血小板粘着試験で評価した。試験を行う材料をそれぞれ、0.2%メタノール溶液として、PETフィルム上にスピンコートによって塗布、乾燥したものを試料とした。試料上にクエン酸ナトリウムで抗凝固したヒト新鮮多血小板血漿0.2mLをピペットで滴下し、37℃で60分間静置した。続いてリン酸緩衝溶液でリンスし、グルタルアルデヒドで固定した後、基体を走査型電子顕微鏡で観察し、1×104μm2の面積に接着した血小板数をカウントした。血小板の形態変化の進行度により、1型(正常)、2型(偽足形成)、3型(伸展)の3種類に分類し、MS(モルフォロジカルスコア)を以下のように定義して算出した。算出したMSから、生体適合性を5段階で評価した。
MS=n1×1+n2×2+n3×3
(式中、n1は1型の血小板数、n2は2型の血小板数、n3は3型の血小板数を表す。)
A:MS=0以上100未満
B:MS=100以上300未満
C:MS=300以上600未満
D:MS=600以上1000未満
E:MS=1000以上
なお、MSが小さいほど血小板が付着しにくく、生体適合性に優れることを示す。
<血管内皮細胞培養試験>
準備したポリマーコーティングPETフィルム(直径14mmの円形に打ち抜いたもの)を6 well plateに収め、クリーンベンチ内で30分間UV滅菌を行った。基板をリン酸緩衝(phosphate buffered saline:PBS)溶液500μLで洗浄後、20% FBS DMEM/F−12(HUVEC用培地)を500μLずつ加え、37℃で一晩インキュベートした。HUVECが培養されている10cmディッシュをPBS溶液2mLで洗浄し、トリプシン/エチレンジアミンテトラ酢酸イオン(EDTA)酵素溶液を2mL入れ、37℃で2分間インキュベート後、細胞を回収した。その溶液を1300rpmで5分間遠心分離し、上澄みを除去後、顕微鏡にて細胞数をカウントし、20% FBS DMEM/F−12を加え播種密度を3.0×104cells/cm2に調製した。プレコンディショニングで使用した培地を除去した後、調製した細胞溶液500μLと20% FBS DMEM/F−12 500μLを播種し、37℃でインキュベートした。培養は1週間行った。各試料は抗体染色により染色し、共焦点レーザー顕微鏡にて細胞数と細胞形態を観察した。
Claims (6)
- 下記式(1−1)で表されるグリセロール基含有単量体由来の構造単位を有し、該グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体由来の構造単位を有する重合体である場合は、ランダム重合体、ブロック重合体、交互重合体のいずれかである重合体(ただし、下記一般式(1)で表される単量体を原料とする共重合体を除く)を含むことを特徴とする体内留置物用材料。
CH2=CR3COOR1OR2 ・・・・(1)
(式(1)中、R1は炭素数1〜4のアルキレン基を表し、R2は炭素数1〜4のアルキル基を表し、R3は水素原子またはメチル基を表す。) - 前記重合体は、ガラス転移温度が10℃以下、及び/又は、飽和含水時のガラス転移温度が−25℃以下であることを特徴とする請求項1に記載の体内留置物用材料。
- 前記重合体は、グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体由来の構造単位を有することを特徴とする請求項1又は2に記載の体内留置物用材料。
- 前記重合体は、前記式(1−1)で表されるグリセロール基含有単量体由来の構造単位としてグリセロール(メタ)アクリレート由来の構造単位を有することを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の体内留置物用材料。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の体内留置物用材料を用いて作成された人工血管。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の体内留置物用材料を用いて作成された血管内留置物。
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