JP2015504896A - 超長相補性決定領域及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年1月9日出願の米国仮特許出願第61/584,680号、及び2012年7月13日出願の米国仮特許出願第61/671,629号の利益を主張するものであり、それらはその全体によって本明細書に組み込まれる。
本明細書には、超長CDR3の少なくとも一部を含む免疫グロブリンコンストラクト、該コンストラクト、該コンストラクトを含む医薬組成物及び薬物の製造方法、並びに、被験体の疾患又は疾病を予防、阻害、及び/又は処置するための前記コンストラクト及び組成物の使用方法が、記載される。
本開示は、超長CDR3配列又はその一部を含む抗体又は免疫グロブリンコンストラクトを提供する。
本開示は、超長CDR3配列又はその一部を含む抗体をコード化する遺伝子配列(例えば、遺伝子、核酸、ポリヌクレオチド)を提供する。本開示は、ノブドメインを含む抗体及び/又は超長CDR3配列のノブドメインをコード化する遺伝子配列(例えば、遺伝子、核酸、ポリヌクレオチド)を提供する。別の実施形態において、本開示は、抗体又は本明細書に記載の免疫グロブリンコンストラクトをコード化する遺伝子配列を提供する。
そのような膜貫通型標的は、限定されないが、GPCR、イオンチャネル、輸送体、及び細胞表面受容体を含み得る。CDR3は、長さが35以上のアミノ酸でもよい。超長CDR3は、超長CDR3のノブドメインの少なくとも一部、超長CDR3のストークドメインの少なくとも一部、又はそれらの組み合わせを含み得る。代替的に又は付加的に、抗体は少なくとも3以上のシステイン残基を含む。抗体は1つ以上のシステインモチーフを含み得る。
本開示は、超長CDR3配列を含む抗体の集合、ライブラリ、及びアレイを提供する。幾つかの実施形態において、集合、ライブラリ、又はアレイのメンバーは、配列多様性を示し得る。
本開示は、超長CDR3配列又はその一部を含む抗体をコード化する遺伝子配列を含む細胞を提供する。本開示は、ノブドメインの少なくとも一部又は超長CDR3配列のノブドメインの少なくとも一部を含む抗体をコード化する遺伝子配列を含む細胞を提供する。
本開示は、超長CDR3配列を含む抗体を含むライブラリを作る方法を提供する。空間的にアドレス指定したライブラリのライブラリを作る方法は、WO2010/054007に記載される。酵母、ファージ、大腸菌、又は哺乳動物細胞においてライブラリを作る方法は、当該技術分野にて周知である。
用語「a」、「an」、「the」、及び例示的実施形態の記載に照らして(特に、以下の請求項に照らして)使用される同様の指示物は、本明細書に他に示されない又は内容によって明確に否定されない限り、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は単に、範囲に含まれる各別々の値を個別に指す省略表現方法として機能するように意図される。本明細書に他に示されない限り、各個別の値は、あたかもそれが別々に本明細書に列挙されるかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に他に示されない又は内容によって明確に否定されない限り、本明細書に記載の全ての方法は、任意の適切な順で実行することが出来る。本明細書に提供される、全ての例、又は例示的な言語(例えば、「〜など(such as)」)の使用は、例示的実施形態をより良く解明するように単に意図されるものであり、他に請求される例示的実施形態の範囲に対する制限を提起しない。本明細書中の言語は、例示的実施形態の実行に不可欠な任意の請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきでない。
古典的補体経路の活性化は、それらの同種抗原に結合される抗体(適切なサブクラスの)に補体系(Clq)の第1構成要素の結合によって開始される。補体活性化を評価するため、例えば、Gazzano−Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996)に記載されるようなCDCアッセイが実行され得る。
本開示は、組み換え遺伝学の分野におけるルーチン手技に依存する。本開示における使用の一般的な方法を開示する基礎的なテキストは、Sambrook and Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d ed. (2001); Kriegler, Gene Transfer and Expression: A Laboratory Manual (1990);及びAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1994)を含む。
現在まで、畜牛は、超長CDR3配列が同定された唯一の種である。しかし、他の種、例えば他の反芻動物はまた、超長CDR3配列と共に抗体を持つこともある。
非抗体配列は、配列番号317−332の、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、又はそれ以上のアミノ酸残基を含む、アミノ酸配列を含み得る。アミノ酸残基は連続していてもよい。代替的に、アミノ酸残基は連続しない。非抗体配列は、配列番号317−332の何れかの少なくとも一部を含み得る。
本開示は、超長CDR3を含む、例えば、キメラの、組み換えの、設計された、合成の、ハイブリッドの、ウシの、完全なウシの、ウシ化、ヒトの、完全なヒトの、又はヒト化の抗体遺伝子又はタンパク質を含む、抗体遺伝子又はタンパク質を提供する。本明細書に開示される抗体は、標的タンパク質のエピトープに選択的に又は特異的に結合し得る。幾つかの実施形態において、抗体は、アンタゴニスト(例えばブロッキング)抗体又はアゴニスト抗体でもよい。
本開示は抗体フラグメントを包含する。特定の状況において、全抗体ではなく、むしろ抗体フラグメントを使用するという利点が存在する。フラグメントのより小さな大きさは、急速なクリアランスを可能にし、固形腫瘍へのアクセスの改善に繋がり得る。抗体フラグメントは、限定されないが、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、Fv’、Fd、Fd’、scFv、hsFvのフラグメント、及び二重特異性抗体、並びに以下に記載の他のフラグメントを含む。特定の抗体フラグメントのレビューについては、「Hudson et al. Nat. Med. 9:129−134 (2003)」を参照。scFvフラグメントのレビューについては、「Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer−Verlag, New York), pp. 269−315 (1994);また、WO 93/16185;並びに米国特許第5,571,894号及び第5,587,458号を参照。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、且つインビボの半減期を増加させる、Fab及びF(ab’)2のフラグメントの考察に関しては、米国特許第5,869,046号を参照。
本開示は、超長CDR3を含む、ヒト化抗体を提供する。ヒト化抗体は、ヒト様に設計された抗体を含み得る(例えば、Studnicka et al. (1994) Protein Eng. 7(6) 805−814; 及び米国特許第5,766,886号を参照)。非ヒト抗体をヒト化する様々な方法は当該技術分野にて既知である。例えば、ヒト化抗体は、ヒト又は非ヒトであるソースから導入される1以上のアミノ酸残基を有し得る。ヒト化は、修飾した抗体の可変性ドメインの調製を含む、Studnickaの方法(例えば、Studnicka et al. (1994) Protein Eng. 7(6) 805−814; 及び米国特許第5,766,886号を参照)に従って実行され得る。ヒト化は、ヒト化抗体の対応する配列についての超可変領域配列を置換することにより、Winter及びその同僚の方法(Jones et al. (1986) Nature 321:522−525; Riechmann et al. (1988) Nature 332:323−327; Verhoeyen et al. (1988) Science 239:1534−1536)に従って代替的に実行され得る。従って、「ヒト化」又は「ヒト様に設計された」抗体は、キメラ抗体であり、ここで、無傷のヒト可変性ドメインよりもかなり少ないものは、非ヒト種からの対応する配列によって置換され、又はそれに組み込まれてきた。例えば、ヒト化抗体は、幾つかの超可変領域残基及び恐らくは幾つかのFR残基が、げっ歯類抗体における同族性の部位の残基によって置換される、ヒト抗体でもよい。代替的に、ヒト化又はヒト様設計の抗体は、幾つかの残基がヒト抗体における同族性の部位の残基により置換される非ヒト(例えば、げっ歯類)抗体でもよい(例えば、Studnicka et al. (1994) Protein Eng. 7(6) 805−814;及び米国特許第5,766,886号を参照)。
本開示は、超長CDR3を含む、ウシ抗体を提供する。ウシ抗体は、組み換え抗体、設計された抗体、合成抗体、ウシ化抗体、又は完全なウシ抗体でもよい。ウシ化抗体は、ウシ様に設計された抗体を含み得る。ウシ化抗体を生成する方法は、ウシであるソースから、1つ以上のアミノ酸残基を導入する工程を含み得る。幾つかの例においては、ウシ化抗体を生成する方法は、非ウシであるソースから、1つ以上のアミノ酸残基を導入する工程を含み得る。ウシ化は、修飾した抗体の可変性ドメインを調製することにより行なわれ得る。代替的に、ウシ化は、ウシ抗体の対応する配列のため超可変領域配列を置換することにより行なわれ得る。従って、そのような「ウシ化」又は「ウシ様に設計された」抗体は、キメラ抗体である。キメラ抗体は、無傷のウシの可変性ドメインよりもかなり少ないものが、非ウシ種から対応する配列によって置換される又はそれに組み込まれてきた抗体を含み得る。ウシ化又はウシ様設計の抗体は、幾つかの超可変領域残基及び不変領域残基が、非ウシ抗体における同族性の部位の残基によって置換される、ウシ抗体でもよい。代替的に、ウシ化、ウシ様に設計された、又は完全なウシの抗体は、幾つかの残基がウシ抗体における同族性の部位の残基によって置換される、非ウシ(例えば、ヒト)抗体でもよい。例えば、ウシの免疫グロブリン領域は、完全なウシの、ウシ化、又はウシ様に設計された抗体を生成するため、非ウシ(例えば、ヒト、げっ歯類)免疫グロブリン領域を置換するために使用することができる。
二重特異性抗体はモノクローナルであり、好ましくは、少なくとも2つの異なる抗原についての結合特異性を有する、ヒト又はヒト化抗体である。例えば、結合特異性の1つは、第1抗原のためのものであり、他方は任意の他の抗原のためのものでもよい。典型的な二重特異性抗体は、同じタンパク質の2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体はまた、特定のタンパク質を発現する細胞に対して細胞毒性薬剤を局在化するために使用され得る。これら抗体は、特定のタンパク質に特異的な結合アーム、及び細胞毒性薬剤(例えば、サポリン、抗インターフェロン−α、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキサート、又は放射性同位体ハプテン)を結合するアームを所有する。二重特異性抗体は、完全な抗体又は抗体フラグメント(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製され得る。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞によって二価抗体よりも速く内面化(及び/又は分解)され得る。本開示の抗体は、抗体のポリペプチド鎖をコード化する核酸の組み換え発現によって生成され得る、3以上の抗原結合部位(例えば、四価の抗体)を備える、多価抗体(IgMクラス以外のものである)でもよい。多価抗体は、二量化ドメイン及び3以上の抗原結合部位を含み得る。好ましい二量化ドメインは、Fc領域又はヒンジ領域を含み得る(又はそれらから成る場合がある)。このシナリオにおいて、抗体は、Fc領域。及び、Fe領域への3つ以上の抗原結合部位のアミノ末端を含むであろう。好ましい多価抗体は、3乃至約8、しかし好ましくは4の抗原結合部位を含み得る(又はそれから成り得る)。多価抗体は、少なくとも1つのポリペプチド鎖(及び好ましくは2つのポリペプチド鎖)を含み、ここで、ポリペプチド鎖は2以上の可変性ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖は、VD1−(X1)n−VD2−(X2)n−Fcを含み、ここで、VD1は第1可変性ドメインであり、VD2は第2可変性ドメインであり、FcはFc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1及びX2はアミノ酸又はポリペプチドを表わし、nは0又は1である。例えば、ポリペプチド鎖は、次のものを含み得る:VH−CH1−柔軟なリンカー−VH−CH1−Fc領域鎖;又はVH−CH1−VH−CH1−Fc領域鎖。多価抗体は好ましくは、少なくとも2つの(好ましくは4つの)軽鎖可変性ドメインポリペプチドを更に含む。多価抗体は、例えば、約2乃至約8の軽鎖可変性ドメインポリペプチドを含み得る。軽鎖可変性ドメインポリペプチドは、軽鎖可変性ドメインを含み、随意に、CLドメインを更に含み得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような超長CDR3を含む抗体のアミノ酸配列修飾が考慮される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体の、例えば保存的に修飾した変異体を含む、アミノ酸配列変異体は、抗体核酸へ適切なヌクレオチド変更を導入することにより、又はペプチド合成により調製される。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/又は前記残基への挿入、及び/又は前記残基の置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせは、最終的なコンストラクトが所望の特徴を持つと仮定して、最終的なコンストラクトに到達するために作られる。アミノ酸変化は、配列が作られる時に、主題のアミノ酸配列に導入され得る。
本明細書に開示されるような超長CDR3を含む抗体は、当該技術分野にて既知であり、容易に利用可能である、付加的な非タンパク質部分を含むようにさらに修飾され得る。好ましくは、抗体の誘導体化に適した部分は水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの制限しない例は、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/マレイン無水物コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマーの何れか)、及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール)、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシド共同ポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセリン)、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物を含む。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造において利点を有し得る。ポリマーは任意の分子量であり得、且つ分枝又は非分枝であり得る。抗体に結合したポリマーの数は変わる場合があり、1より多くのポリマーが結合すると、それらは同じ又は異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又はタイプは、限定されないが、改善されるべき抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義された条件下での治療に使用されるなどを含む考察に基づき、決定され得る。
本明細書に開示されるような抗体又はそのフラグメントの組み換え生成物について、それをコード化する核酸は分離され、さらなるクローン化(DNAの増幅)又は発現のため複製可能なベクターに挿入される。抗体をコード化するDNAは、従来の手順(例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコード化する遺伝子への特異的な結合が可能であるオリゴヌクレオチドプローブの使用による)を使用して、容易に分離且つシーケンス解析される。典型的な実施形態において、超長CDR3を含む抗体、超長CDR3を含む可変領域、又は超長CDR3をコード化する核酸は分離され、さらなるクローン化(DNAの増幅)又は発現のため複製可能なベクターに挿入される。多くのベクターが利用可能である。ベクターの選択は、使用される宿主細胞に部分的に依存する。一般的に、好ましい宿主細胞は、原核生物又は真核生物(一般的に哺乳動物)の何れかに由来する。任意のアイソタイプの不変領域がIgG、IgM、IgA、IgD、及びIgEの不変領域を含み、そのような不変領域が任意のヒト又は動物の種から得られ得ることが理解されるであろう。
本開示はまた、免疫複合体(互換的に、「抗体−薬物複合体」又は「ADC」と称される)を提供し、該免疫複合体は、化学療法剤、薬物、増殖阻害剤、トキシン(例えば、細菌、菌類、植物、又は動物由来の酵素学的に活性なトキシン、又はそのフラグメント)、又は放射性同位体(例えば放射性複合体)などの細胞毒性薬剤に共役される、本明細書に記載されるような超長CDR3を含む。代替的に、免疫複合体は、ペプチドに共役される、本明細書に記載されるような超長CDR3を含む抗体の何れかを含む。ペプチドは、非抗体ペプチド、治療用ポリペプチド、サイトカイン、ホルモン、又は成長因子でもよい。ペプチドは、非抗体配列によってコード化され得る。
ハイブリドーマ細胞は、不死化細胞株(通常、ミエローマ細胞株)を有する所望の抗体を生成するB細胞を融合させることにより生成され得、その結果、結果として生じる融合細胞は、特定の抗体を分泌する不死細胞株となる。同じ原理によって、ミエローマ細胞は最初に、生殖系列抗体V領域をコード化する核酸とによりトランスフェクトすることができ、生殖系列V領域の発現のためにスクリーニングされ得る。タンパク質分解性の軽鎖発現の最高水準を有するそれらミエローマ細胞は、所望の標的タンパク質特異性を有する抗体をもたらすB細胞にその後融合される場合がある。融合細胞は、2つのタイプの抗体を生成する:1つは、組み換え生殖系列V領域(重又は軽の何れか)に操作可能に結合された内因性の抗体鎖(重又は軽の何れか)を含む異種抗体であり、もう1つは、親のB細胞が分泌する同じ抗体(例えば、内因性の重鎖及び軽鎖の両方)である。操作可能に結合された異種の重鎖及び軽鎖は、クロマトグラフィーなどの従来の方式によって分離され得、同定は、標的タンパク質結合分析、生殖系列ポリペプチドの独特なタグを同定するアッセイ、又は、本開示の他のセクションに記載されるエンドペプチダーゼ活性のアッセイによって確認することができる。幾つかの場合、異種抗体は、2つのタイプの抗体中に多くある主なタイプである場合、そのような分離は必要とされないこともある。ウシハイブリドーマを含むハイブリドーマは、超長CDR3配列を含むウシ抗体遺伝子配列のソースでもよい。
本開示の生殖系列抗体ポリペプチドをコード化する核酸配列は、生殖系列抗体ポリペプチドを発現するトランスジェニック動物を生じさせるために非ヒト哺乳動物に導入され得る。より共通して見られるトランスジェニック動物モデルと異なり、本開示のトランスジェニック哺乳動物によって発現した導入遺伝子は、体細胞組換に従い抗体鎖の可変領域に起因する内因性のコード配列の少なくとも1つの対立遺伝子を交換する必要はない。対立遺伝子排除のため、生殖系列V領域DNAの外因性の、後体細胞の(post−somatic)再配列バージョンの存在は、前体細胞の(pre−somatic)再配列V低分子化遺伝子の内因性の対立遺伝子が、体細胞の再配置を受け、且つこの哺乳動物がもたらし得る抗体鎖の組み立てに寄与することを阻害する。故に、特定の抗原にさらされると、哺乳動物は、1つの内生的に再配置された抗体鎖、及び先天的に再配列された1つのトランスジェニック遺伝子を含む異種抗体を生成するであろう。そのような異種抗体は、研究において、及び生きた被験体の特定の疾病を処置する際に非常に貴重である。他方、内因性の対立遺伝子の位置への導入遺伝子の統合を導く方法は、同様に本開示を実行する目的を完全に果たすであろう。
本明細書に開示される、超長CDR3、抗体フラグメント、核酸、又はベクターを含む抗体は、組成物、特に医薬組成物において処方され得る。超長CDR3を含む抗体を伴うそのような組成物は、適切な担体(例えば、薬学的に許容可能な薬剤)と組み合わせた、本明細書に開示される、超長CDR3、抗体フラグメント、核酸、又はベクターを含む抗体の、治療上又は予防的に効果的な量を含む。典型的に、本明細書に開示される超長CDR3、抗体フラグメント、核酸、又はベクターを含む抗体は、医薬組成物における処方前の投与のために十分に精製される。
更なる態様として、本開示は、本開示の方法を実行するための使用を促進する様式で包まれた、1以上の化合物又は組成物を含むキットを含む。1つの実施形態において、そのようなキットは、容器に取り付けられる標識又は方法を実行する際の化合物又は組成物の使用を説明する添付文書を伴う容器に包装される、化合物又は組成物(例えば、超長CDR3のみを、又は第2薬剤と組み合わせた抗体を含む組成物)を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどを含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成され得る。容器は、無菌のアクセスポートを有する(例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグ又はバイアルでもよい)。製造品は、(a)中に含まれる組成物を伴う第1容器であって、該組成物は、本明細書に開示されるように超長CDR3を含む抗体を含む、第1容器;及び(b)中に含まれる組成物を備えた第2容器であって、該組成物はさらに治療剤を含む、第2容器、を含み得る。本明細書に開示されるこの実施形態における製造品はさらに、第1及び第2の容器が特定の疾病を処置するために使用され得ることを示す添付文書を含み得る。代替的に又は付加的に、製造品はさらに、制菌性の注射用水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液などの薬学的に許容可能なバッファーを含む、第2(又は第3)容器を含み得る。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業上及びユーザーの観点から望ましい他の材料を含み得る。好ましくは、化合物又は組成物は単位投与形態で包装される。キットはさらに、特異的な投与経路に従って組成物を投与するのに、又はスクリーニングアッセイを実行するのに適切なデバイスを含み得る。好ましくは、キットは、超長CDR3組成物を含む抗体の使用を説明する標識を含む。
本明細書にはさらに、必要とする被験体の疾患又は疾病を予防又は処置する方法が開示され、該方法は、前記被験体に、本明細書に開示されるような超長CDR3を含む1以上の抗体を含む組成物を投与する工程を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は哺乳動物でもよい。哺乳動物はヒトでもよい。代替的に、哺乳動物はウシである。抗体は、治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体を含み得る。治療用ポリペプチドは、非抗体配列によってコード化され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は、免疫グロブリンドメインに結合され得る。治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、CDR3内にあり得る。代替的に、治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、CDR3に共役される。幾つかの例において、治療用ポリペプチドは、Moka1、Vm24、ヒトGLP−1、エキセンジン−4、ヒトEPO、ヒトFGF21、ヒトGMCSF、ヒトインターフェロン−ベータ、又はそれらの誘導体或いは変異体である。抗体は、本明細書に記載されるような免疫複合体である。抗体は1以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンA、免疫グロブリンD、免疫グロブリンE、免疫グロブリンG、又は免疫グロブリンMでもよい。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域又はそのフラグメントでもよい。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは哺乳動物抗体由来である。代替的に、免疫グロブリンドメインはキメラ抗体由来である。免疫グロブリンドメインは、設計された抗体又は組み換え抗体に由来し得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化、ヒト様設計、又は完全なヒトの抗体に由来し得る。哺乳動物抗体は、ウシ抗体を含み得る。哺乳動物抗体は、ウシを含み得る。他の実施形態において、哺乳動物抗体はネズミ抗体である。超長CDR3は、長さが35以上のアミノ酸でもよい。超長CDR3は、少なくとも3以上のシステイン残基を含み得る。超長CDR3は、1以上のシステインモチーフを含み得る。1以上のシステインモチーフは、配列番号45−156に基づく又は由来し得る。1以上のシステインモチーフは、配列番号45−99に基づく又は由来し得る。1以上のシステインモチーフは、配列番号100−135に基づく又は由来し得る。1以上のシステインモチーフは、配列番号136−156に基づく又は由来し得る。超長CDR3は、超長CDR3のノブドメインの少なくとも一部を含み得る。ノブドメインは、超長CDR3のノブドメイン内の保存モチーフを含み得る。例えば、ノブドメインは、本明細書に開示されるシステインモチーフを含み得る。治療用ポリペプチドはノブドメインに結合され得る。代替的に又は付加的に、超長CDR3は、ストークドメインの少なくとも一部を含む。ストークドメインは、超長CDR3のストークドメイン内の保存モチーフを含み得る。超長CDR3のストークドメイン内の保存モチーフは、配列番号157−307及び配列番号333−336に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長CDR3のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号157−224に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長CDR3のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号157−161に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長CDR3のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号223−234に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長CDR3のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号235−239に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長CDR3のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号296−299に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長CDR3のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号300−303に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長CDR3のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号300−303に由来するものから選択される第1配列に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長CDR3のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号157−234を含むポリペプチド配列の基礎グループ及び配列番号235−307及び配列番号333−336を含むグループから選択される第2配列を含み得る。本明細書に開示される抗体は、配列番号157−307及び配列番号333−336に基づく又は由来する、2以上、3以上、4以上、5以上の配列を含み得る。超長CDR3のストークドメイン内の保存モチーフは、配列番号304−307及び配列番号333−336に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。例えば、ストークドメインはT(S/T)VHQモチーフを含み得る。治療用ポリペプチドはストークドメインに結合され得る。幾つかの例において、抗体、抗体フラグメント、又は免疫グロブリンコンストラクトはさらにリンカーを含む。リンカーは、免疫グロブリンドメイン又はそのフラグメントに治療用ポリペプチドを結合することができる。他の例において、リンカーは、治療用ポリペプチドをノブドメイン又はストークドメインに結合させる。幾つかの例において、疾患又は疾病は、自己免疫疾患、異種免疫の疾患又は疾病、炎症性疾患、病原性の感染、血栓塞栓障害、呼吸器疾患又は疾病、代謝疾患、中枢神経系(CNS)障害、骨疾患、又は癌である。他の例において、疾患又は疾病は血液障害である。幾つかの例において、疾患又は疾病は、肥満症、糖尿病、骨粗鬆症、貧血、又は疼痛である。
狼瘡は、限定されないが、急性皮膚紅斑性狼瘡、亜急性皮膚紅斑性狼瘡、慢性皮膚紅斑性狼瘡、円板状紅斑性狼瘡、小児期円板状紅斑性狼瘡、全身性円板状紅斑性狼瘡、限局性円板状紅斑性狼瘡、凍瘡状紅斑性狼瘡(hutchinson)、紅斑性狼瘡扁平苔癬オーバーラップ症候群、紅斑性狼瘡脂肪織炎(深在性紅斑性狼瘡)、誇大の紅斑性狼瘡、疣贅性紅斑性狼瘡(肥厚性紅斑性狼瘡)、補体欠損症症候群、薬剤誘発性紅斑性狼瘡、新生児紅斑性狼瘡、及び全身性紅斑性狼瘡を含み得る。
Claims (188)
- 抗体のライブラリ又はその結合フラグメントであって、抗体又はその結合フラグメントは超長CDR3を含むことを特徴とする、ライブラリ。
- 抗体又はそのフラグメントをコード化するポリヌクレオチドのライブラリであって、コード化された抗体又はそのフラグメントは、超長CDR3を含むことを特徴とする、ライブラリ。
- 超長CDR3は、長さが35以上のアミノ酸、長さが40以上のアミノ酸、長さが45以上のアミノ酸、長さが50以上のアミノ酸、長さが55以上のアミノ酸、又は長さが60以上のアミノ酸であることを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、長さが35以上のアミノ酸であることを特徴とする、請求項3に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、3以上のシステイン残基、4以上のシステイン残基、5以上のシステイン残基、6以上のシステイン残基、7以上のシステイン残基、8以上のシステイン残基、9以上のシステイン残基、10以上のシステイン残基、11以上のシステイン残基、又は12以上のシステイン残基を含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、3以上のシステイン残基を含むことを特徴とする、請求項5に記載のライブラリ。
- 抗体又はその結合フラグメントは、システインモチーフを含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- システインモチーフは、配列番号45−99の何れか1つ又は配列番号100−56の何れか1つであることを特徴とする、請求項7に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、非ヒトDH又はその誘導体を含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、JH配列又はその誘導体を含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、(a)非ヒトVH配列又はその誘導体;(b)非ヒトDH配列又はその誘導体;及び/又は(c)JH配列又はその誘導体を含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、VH配列とDH配列の間に位置する、2乃至6以上のアミノ酸残基を含む、付加的なアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項11に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、非ウシ配列を含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 非ウシ配列は、非抗体配列又はヒト配列であることを特徴とする、請求項13に記載のライブラリ。
- 非ウシ配列は、超長CDR3の少なくとも一部を置換することを特徴とする、請求項13に記載のライブラリ。
- 非ウシ配列は、ホルモン、リンホカイン、インターロイキン、ケモカイン、サイトカイン、トキシン、又はそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項12乃至14の何れか1つに記載のライブラリ。
- 非ウシ配列は、サイトカインであることを特徴とする、請求項16に記載のライブラリ。
- サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)であることを特徴とする、請求項17に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、リンカーである付加的な配列を含むことを特徴とする、請求項13に記載のライブラリ。
- リンカーは、非抗体配列のC末端、N末端、又はC末端及びN末端の両方に結合されることを特徴とする、請求項19に記載のライブラリ。
- リンカーは、(GGGGS)n(配列番号339)であり、ここで、nは1と5の間の整数であることを特徴とする、請求項19に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、X1X2X3X4X5モチーフを含み、ここで、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、又はバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、又はアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、又はアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、又はロイシン(L)であり、X5はグルタミン(Q)であることを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- X1X2X3X4X5モチーフは、配列番号159−191を含むグループから選択されることを特徴とする、請求項21に記載のライブラリ。
- 超長CDR3はさらに(XaXb)zモチーフを含み、ここで、Xaは任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、及びヒスチジン(H)から成るグループから選択された芳香族アミノ酸であり、並びに、zは1−4であることを特徴とする、請求項22に記載のライブラリ。
- (XaXb)zモチーフは、YXYXYXであることを特徴とする、請求項24に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、X1X2X3X4X5Xn(XaXb)zモチーフを含み、ここで、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、又はバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、又はアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、又はアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、又はロイシン(L)であり、X5はグルタミン(Q)であり、Xaは任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、及びヒスチジン(H)から成るグループから選択された芳香族アミノ酸であり、nは27−54であり、及びzは1−4であることを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- X1X2X3X4X5モチーフは、TTVHQ(配列番号159)又はTSVHQ(配列番号160)であり、ここで、(XaXb)zモチーフは、YXYXYXであることを特徴とする、請求項26に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、TSVHQETKKYQ(配列番号157)、VHQETKKYQ(配列番号158)、CTTVHQXn(配列番号223)、CTSVHQXn(配列番号224)、ここで、nは1−8であり、TTVHQ(配列番号159)、TSVHQ(配列番号160)、VHQ、KKQ、VYQ、YTYNYEW(配列番号235)、又はそれらの組み合わせを含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、CX1X2X3X4Qを含み、ここで、X1はT、S、A、又はGであり、ここで、X2はT、S、A、P、又はIであり、X3はV又はKであり、X4はH、K、又はYであることを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、CX1X2VHQを含み、ここで、X1はT、S、A、又はGであり、X2はT、S、A、P、又はIであることを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、CX1X2VX3Qを含み、ここで、X1はT、S、A、又はGであり、X2はT、S、A、P、又はIであり、X3はH、Y、又はKであることを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、CX1X2KKQを含み、ここで、X1はT、S、A、又はGであり、X2はT、S、A、P、又はIであることを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、YX1YX2を含み、ここで、X2はE又はDであることを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、YX1YX2Yを含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、Y(E/D)Xを含み、XはH、W、N、F、I、又はYであることを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、XY(E/D)を含み、XはT、S、N、又はIであることを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、Y(E/D)X1XnWを含み、X1はH、W、N、F、I、又はYであり、nは1−4であることを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 抗体又はその結合フラグメントは、キメラ、ヒト様設計、又はヒト化であることを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 超長CDR3は、反芻動物のCDR3であることを特徴とする、請求項1又は2に記載のライブラリ。
- 反芻動物は乳牛であることを特徴とする、請求項39に記載のライブラリ。
- 請求項2乃至40の何れか1つのポリヌクレオチドのライブラリを含む、ベクターのライブラリ。
- 請求項41のベクターのライブラリを含む宿主細胞のライブラリ。
- 細胞は、バクテリア、昆虫、ウィルス、又はバクテリオファージであることを特徴とする、請求項42に記載のライブラリ。
- 細胞は哺乳動物細胞であることを特徴とする、請求項42に記載のライブラリ。
- 抗体又はその結合フラグメントは、細胞表面に提示されることを特徴とする、請求項42に記載のライブラリ。
- 抗体又はその結合フラグメントは、細胞から分泌されることを特徴とする、請求項42に記載のライブラリ。
- 抗体又はその結合フラグメントは、空間的にアドレス指定されたフォーマットに存在することを特徴とする、請求項42に記載のライブラリ。
- 組み換え型抗体又はそのフラグメントであって、組み換え型抗体又はそのフラグメントの少なくとも一部は、超長CDR3の少なくとも一部に基づく又はそれに由来することを特徴とする、組み換え型抗体又はそのフラグメント。
- (a)第1抗体配列であって、第1抗体配列の少なくとも一部は超長CDR3の少なくとも一部に由来する、第1抗体配列;(b)非抗体配列;及び(c)随意に、第2抗体配列であって、第2抗体配列の少なくとも一部は超長CDR3の少なくとも一部に由来する、第2抗体配列を含む、抗体又はそのフラグメント。
- 抗体は、キメラ、ヒト様設計、又はヒト化の抗体であることを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 抗体は、ウシ、ウシ化、ウシ様設計、又は完全にウシの抗体であることを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 抗体は、Fab、scFv、dsFv、二重特異性抗体、(dsFv)2、低分子化抗体、柔軟な低分子化抗体、又は二重特異性のフラグメントを含むことを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 抗体は、分離した抗体であることを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 非抗体配列を更に含む、請求項48に記載の抗体。
- 非抗体配列は哺乳動物由来であることを特徴とする、請求項49又は54に記載の抗体。
- 哺乳動物は、ウシ、ヒト、又は非ウシの哺乳動物であることを特徴とする、請求項55に記載の抗体。
- 非抗体配列は、非ウシ動物由来であることを特徴とする、請求項49又は54に記載の抗体。
- 非ウシ動物はサソリ、トカゲ、又はカタツムリであることを特徴とする、請求項57に記載の抗体。
- トカゲはアメリカドクトカゲであることを特徴とする、請求項58に記載の抗体。
- 非抗体配列は、成長因子、サイトカイン、ホルモン、又はトキシン由来であることを特徴とする、請求項49又は54に記載の抗体。
- 成長因子は、GCSF、GMCSF、又はFGF21であることを特徴とする、請求項60に記載の抗体。
- GCSFは、ウシGCSF又はヒトGCSFであることを特徴とする、請求項61に記載の抗体。
- サイトカインはベータ−インターフェロンであることを特徴とする、請求項60に記載の抗体。
- ホルモンは、エキセンジン−4、GLP−1、ソマトスタチン、又はエリスロポエチンであることを特徴とする、請求項60に記載の抗体。
- トキシンは、Moka1、VM−24、ジコノチド、クロロトキシン、又はプロトキシン2であることを特徴とする、請求項60に記載の抗体。
- 非抗体配列は合成配列であることを特徴とする、請求項49又は54に記載の抗体。
- 非抗体配列は、サイトカイン配列、リンホカイン配列、ケモカイン配列、成長因子配列、ホルモン配列、又はトキシン配列であることを特徴とする、請求項49又は54に記載の抗体。
- 非抗体配列は、IL−8配列、IL−21配列、SDF−1(アルファ)配列、ソマトスタチン配列、クロロトキシン配列、プロトキシン2配列、又はジコノチド配列であることを特徴とする、請求項49又は54に記載の抗体。
- 非抗体配列は、配列番号317−332を含むグループから選択されることを特徴とする、請求項49又は54に記載の抗体。
- 超長CDR3は、乳牛の超長CDR3に基づく又は由来することを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 抗体の少なくとも一部は、哺乳動物由来であることを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 第1抗体配列の少なくとも一部及び/又は第2抗体配列の少なくとも一部は、哺乳動物由来であることを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 哺乳動物は、ウシ、ヒト、又は非ウシの哺乳動物であることを特徴とする、請求項71乃至72の何れか1つに記載の抗体。
- 抗体は、長さが3以上のアミノ酸であることを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 超長CDR3の少なくとも一部に基づく又は由来する抗体の一部は、長さが20以下のアミノ酸であることを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 超長CDR3の少なくとも一部に基づく又は由来する抗体の一部は、長さが3以上のアミノ酸であることを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 抗体は、超長CDR3のストークドメイン、超長CDR3のノブドメイン、又はそれらの組み合わせに基づく又は由来する1以上のアミノ酸残基を含むことを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 抗体は、超長CDR3のストークドメインに由来する1以上の保存モチーフを含むことを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 非抗体配列は、超長CDR3の少なくとも一部を置換することを特徴とする、請求項54に記載の抗体。
- 超長CDR3の一部は、超長CDR3のストークドメインの少なくとも一部、超長CDR3のノブドメインの少なくとも一部、又はそれらの組み合わせを含むことを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 抗体は、配列番号157−307及び配列番号333−336の何れか1つから選択される配列を含むことを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 抗体は、配列番号157−224及び235−295から選択される配列に50%以上相同である配列を含むことを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 抗体は、配列番号157−234から選択される第1配列、及び配列番号235−307及び配列番号333−336から選択される第2配列を含むことを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 組み換え型抗体又はそのフラグメントの一部は、単一の超長CDR3配列の少なくとも一部に基づく又は由来することを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 組み換え型抗体又はそのフラグメントの一部は、2以上の異なる超長CDR3配列の少なくとも一部に基づく又は由来することを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 超長CDR3の一部は、BLV1H12の超長CDR3配列に基づく又は由来することを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 超長CDR3の一部は、BLV1H12の超長CDR3配列に50%以上相同する配列に基づく又は由来することを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 超長CDR3の一部は、BLV5B8、BLVCV1、BLV5D3、BLV8C11、BF1H1、又はF18の超長CDR3配列に基づく又は由来することを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 超長CDR3の一部は、BLV5B8、BLVCV1、BLV5D3、BLV8C11、BF1H1、又はF18の超長CDR3配列に50%以上相同する配列に基づく又は由来することを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 第1及び第2の抗体配列は、長さが3以上のアミノ酸であることを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 超長CDR3の少なくとも一部に由来する第1抗体配列の一部、及び/又は超長CDR3の少なくとも一部に由来する第2抗体配列の一部は、長さが20以下のアミノ酸であることを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 超長CDR3の少なくとも一部に由来する第1抗体配列の一部、及び/又は超長CDR3の少なくとも一部に由来する第2抗体配列の一部は、長さが3以上のアミノ酸であることを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2の抗体配列は、超長CDR3のストークドメイン、超長CDR3のノブドメイン、又はそれらの組み合わせに基づく又は由来する1以上のアミノ酸残基を含むことを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 超長CDR3のノブドメインに由来する1以上のアミノ酸残基は、セリン及び/又はシステインの残基であることを特徴とする、請求項77又は93に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2の抗体配列は、超長CDR3のストークドメインに由来する1以上の保存モチーフを含むことを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 超長CDR3のストークドメインに由来する1以上の保存モチーフは、配列番号157−307及び配列番号333−336の何れか1つから選択される配列を含むことを特徴とする、請求項78又は95に記載の抗体。
- 超長CDR3の少なくとも一部に由来する第1抗体配列の一部、及び/又は超長CDR3の少なくとも一部に由来する第2抗体配列の一部は、配列番号157−307及び配列番号333−336の何れか1つから選択される配列を含むことを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 超長CDR3の少なくとも一部に由来する第1抗体配列の一部、及び/又は超長CDR3の少なくとも一部に由来する第2抗体配列の一部は、配列番号157−224及び配列番号235−295の何れか1つから選択される配列に50%以上相同する配列を含むことを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 超長CDR3の少なくとも一部に由来する第1抗体配列の一部は、配列番号157−234の何れか1つから選択される配列を含むことを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 超長CDR3の少なくとも一部に由来する第1抗体配列の一部は、配列番号157−224の何れか1つから選択される配列に50%以上相同する配列を含むことを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 超長CDR3の少なくとも一部に由来する第2抗体配列の一部は、配列番号235−307及び配列番号333−336の何れか1つから選択される配列を含むことを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 超長CDR3の少なくとも一部に由来する第2抗体配列の一部は、配列番号235−295の何れか1つから選択される配列に50%以上相同する配列を含むことを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 超長CDR3の少なくとも一部に由来する第1抗体配列の一部、及び/又は超長CDR3の少なくとも一部に由来する第2抗体配列の一部は、同じ超長CDR3配列に由来することを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 超長CDR3の少なくとも一部に由来する第1抗体配列の一部、及び/又は超長CDR3の少なくとも一部に由来する第2抗体配列の一部は、2以上の異なる超長CDR3配列に由来することを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2の抗体配列の超長CDR3の一部は、BLV1H12の超長CDR3配列に基づく又は由来することを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2の抗体配列の超長CDR3の一部は、BLV1H12の超長CDR3配列に50%以上相同する配列に基づく又は由来することを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2の抗体配列の超長CDR3の一部は、BLV5B8、BLVCV1、BLV5D3、BLV8C11、BF1H1、又はF18の超長CDR3配列に基づく又は由来することを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2の抗体配列の超長CDR3の一部は、BLV5B8、BLVCV1、BLV5D3、BLV8C11、BF1H1、又はF18の超長CDR3配列に50%以上相同する配列に基づく又は由来することを特徴とする、請求項49に記載の抗体。
- 超長CDR3は、長さが35以上のアミノ酸である超長CDR3に基づく又は由来することを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 超長CDR3は、3以上のシステイン残基を含む超長CDR3に基づく又は由来することを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 超長CDR3は、1以上のシステインモチーフを含む超長CDR3に基づく又は由来することを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 1以上のシステインモチーフは、配列番号45−99を含むグループから選択されることを特徴とする、請求項111に記載の抗体。
- 1以上のシステインモチーフは、配列番号100−156を含むグループから選択されることを特徴とする、請求項112に記載の抗体。
- 抗体は、長さが35以上のアミノ酸である超長CDR3に基づく又は由来することを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 抗体は、3以上のシステイン残基を含む超長CDR3に基づく又は由来することを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 抗体は、1以上のシステインモチーフを含む超長CDR3に基づく又は由来することを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 抗体は、長さが35以上のアミノ酸である超長CDR3を含むことを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 抗体は、3以上のシステイン残基を含む超長CDR3を含むことを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 抗体は、1以上のシステインモチーフを含む超長CDR3を含むことを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 超長CDR3は重鎖CDR3であることを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 超長CDR3は、非ヒトDH配列に由来する又は基づくアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 超長CDR3は、JH配列に由来する又は基づくアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 超長CDR3は:
a.非ヒトVH配列に由来する又は基づくアミノ酸配列;
b.非ヒトDH配列に由来する又は基づくアミノ酸配列;及び/又は
c.JH配列に由来する又は基づくアミノ酸配列
を含むことを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。 - 超長CDR3は、VH由来のアミノ酸配列とDH由来のアミノ酸配列の間に位置する、少なくとも約2のアミノ酸残基を含む付加的なアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項48又は49に記載の抗体。
- 抗体又はその結合フラグメントは、配列番号24−44から選択される配列を含み、該抗体又はその結合フラグメントは、配列番号2−22のDNAによってコード化されることを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 抗体又はその結合フラグメントは、配列番号23から選択される配列を含み、該抗体又はその結合フラグメントは、配列番号1のDNAによってコード化されることを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 超長CDR3は、配列番号24−44から選択される配列を含むことを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 超長CDR3は、配列番号23から選択される配列を含むことを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 超長CDR3は、配列番号2−22に由来する又は基づくDNA配列によってコード化されることを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 超長CDR3は、配列番号1に由来する又は基づくDNA配列によってコード化されることを特徴とする、請求項48に記載の抗体。
- 第1リンカー配列を更に含む、請求項48、49、又は54に記載の抗体。
- 第2リンカー配列を更に含む、請求項131に記載の抗体。
- 第1及び第2のリンカー配列は同じ配列を含むことを特徴とする、請求項132に記載の抗体。
- 第1及び第2のリンカー配列は異なる配列を含むことを特徴とする、請求項132に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2のリンカー配列は、超長CDR3の一部に基づく又は由来する部分に非抗体配列を結合することを特徴とする、請求項131又は132に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2のリンカー配列は、第1抗体配列に非抗体配列を結合することを特徴とする、請求項132に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2のリンカー配列は、第2抗体配列に非抗体配列を結合することを特徴とする、請求項132に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2のリンカー配列は、配列GGGGSを含むことを特徴とする、請求項132に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2のリンカー配列は、(a)n=1乃至5である配列(GGGGS)n;(b)配列GGGSGGGGS;(c)配列GGGGSGGGS;又は(d)(a)−(c)の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項132に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2のリンカー配列は同じ長さであることを特徴とする、請求項132に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2のリンカー配列は異なる長さであることを特徴とする、請求項132に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2のリンカー配列は長さが3以上のアミノ酸であることを特徴とする、請求項132に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2のリンカー配列は1以上のグリシン残基を含むことを特徴とする、請求項132に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2のリンカー配列は2以上の連続するグリシン残基を含むことを特徴とする、請求項132に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2のリンカー配列は1以上のセリン残基を含むことを特徴とする、請求項132に記載の抗体。
- 第1及び/又は第2のリンカー配列は1以上の極性アミノ酸残基を含むことを特徴とする、請求項132に記載の抗体。
- 1以上の極性アミノ酸残基は、セリン、トレオニン、アスパラギン、又はグルタミンから選択されることを特徴とする、請求項146に記載の抗体。
- 極性アミノ酸残基は、非荷電の側鎖を含むことを特徴とする、請求項146に記載の抗体。
- 1以上の切断部位を更に含む、請求項48に記載の抗体。
- 1以上の切断部位は、プロテアーゼのための認識部位を含むことを特徴とする、請求項149に記載の抗体。
- プロテアーゼは因子Xaであることを特徴とする、請求項149に記載の抗体。
- 1以上の切断部位は、IEGRのアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項149に記載の抗体。
- 1以上の切断部位は、第1抗体配列と非抗体配列の間にあることを特徴とする、請求項149に記載の抗体。
- 1以上の切断部位は、第2抗体配列と非抗体配列の間にあることを特徴とする、請求項149に記載の抗体。
- 1以上の切断部位及び1以上のリンカーを更に含む、請求項49に記載の抗体。
- 1以上の切断部位は、1以上のリンカーと非抗体配列の間にあることを特徴とする、請求項155に記載の抗体。
- 1以上の切断部位は、第1抗体配列と1以上のリンカーの間にあることを特徴とする、請求項155に記載の抗体。
- 1以上の切断部位は、第2抗体配列と1以上のリンカーの間にあることを特徴とする、請求項155に記載の抗体。
- 抗体又はその結合フラグメントのライブラリであって、抗体又はその結合フラグメントは超長CDR3を含むことを特徴とする、ライブラリ。
- 抗体又はその結合フラグメントのライブラリであって、抗体又はその結合フラグメントは、請求項48乃至158の何れか1つに記載の抗体又はその結合フラグメントを含むことを特徴とする、ライブラリ。
- 抗体又はその結合フラグメントをコード化する配列を含む複数のポリヌクレオチドを含む核酸ライブラリであって、抗体又はその結合フラグメントは、超長CDR3を含むことを特徴とする、核酸ライブラリ。
- 抗体又はその結合フラグメントをコード化する配列を含む複数のポリヌクレオチドを含む核酸ライブラリであって、抗体又はその結合フラグメントは、請求項48乃至158の何れか1つに記載の抗体又はその結合フラグメントを含むことを特徴とする、核酸ライブラリ。
- 可変領域をコード化する核酸配列を含むポリヌクレオチドであって、可変領域は超長CDR3を含むことを特徴とする、ポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドを含むベクターであって、ポリヌクレオチドは可変領域をコード化する核酸配列を含み、可変領域は超長CDR3を含むことを特徴とする、ベクター。
- ポリヌクレオチドを含む宿主細胞であって、ポリヌクレオチドは可変領域をコード化する核酸配列を含み、可変領域は超長CDR3を含むことを特徴とする、宿主細胞。
- 請求項48乃至158の何れか1つに記載の抗体又はその結合フラグメントをコード化する核酸配列を含む、ポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドを含むベクターであって、ポリヌクレオチドは、請求項144乃至173の何れか1つに記載の抗体又はその結合フラグメントをコード化する核酸配列を含むことを特徴とする、ベクター。
- ポリヌクレオチドを含む宿主細胞であって、ポリヌクレオチドは、請求項48乃至158の何れか1つの抗体又はその結合フラグメントをコード化する核酸配列を含むことを特徴とする、宿主細胞。
- 超長CDR3又はそのフラグメントを含む抗体又はその結合フラグメントを生成する方法であって、該方法は、ポリヌクレオチド配列が発現され、超長CDR3又はそのフラグメントを含む抗体又はその結合フラグメントが生成され得る条件下で、請求項168の宿主細胞を培養する工程を含むことを特徴とする、方法。
- 宿主細胞培養物から超長CDR3又はそのフラグメントを含む抗体又はその結合フラグメントを回収する工程を更に含むことを特徴とする、請求項169に記載の方法。
- 請求項48乃至158の何れか1つの抗体又はそのフラグメント含む、医薬組成物。
- (a)超長CDR3の少なくとも一部に基づく又は由来する配列を含む抗体又はそのフラグメント;及び(b)薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療剤を更に含む、請求項172又は173に記載の医薬組成物。
- 治療剤は、抗体、小分子、有機化合物、ペプチド、タンパク質であることを特徴とする、請求項172又は173に記載の医薬組成物。
- 必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法であって、該方法は、本明細書に開示される抗体の何れかの治療上効果的な量を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 抗体は超長CDR3配列及び非抗体配列を含むことを特徴とする、請求項175に記載の方法。
- 非抗体配列は、Moka1、Vm24、GLP−1、エキセンジン−4、ベータ−インターフェロン、ヒトEPO、ヒトFGF21、ヒトGMCSF、ヒトインターフェロン−ベータ、ウシGCSF、ヒトGCSF、IL8、ジコノチド、ソマトスタチン、クロロトキシン、SDF1(アルファ)、IL21、プロトキシン2、及びその誘導体又は変異体を含むグループから選択されることを特徴とする、請求項176に記載の方法。
- 疾患又は疾病は、自己免疫疾患、異種免疫の疾患又は疾病、炎症性疾患、病原性の感染、血栓塞栓障害、呼吸器疾患又は疾病、代謝疾患、中枢神経系(CNS)障害、骨疾患、癌、血液障害、肥満症、糖尿病、骨粗鬆症、貧血、又は疼痛を含むグループから選択されることを特徴とする、請求項175に記載の方法。
- 疾患又は疾病は、イオンチャネルの調節から利益を得ることを特徴とする、請求項175に記載の方法。
- イオンチャネルは、カリウムイオンチャネル、ナトリウムイオンチャネル、又は酸感受性イオンチャネルを含むグループから選択されることを特徴とする、請求項179に記載の方法。
- イオンチャネルは、Kv1.3イオンチャネル、Nav1.7イオンチャネル、及び酸感受性イオンチャネル(ASIC)を含むグループから選択されることを特徴とする、請求項175に記載の方法。
- 疾患又は疾病は、受容体の調節から利益を得ることを特徴とする、請求項175に記載の方法。
- 受容体は、GLP1R、GCGR、EPO受容体、FGFR、FGF21R、CSFR、GMCSFR、IL8R、IL21R、及びGCSFRを含むグループから選択されることを特徴とする、請求項182に記載の方法。
- 疾患又は疾病は乳腺炎であることを特徴とする、請求項175に記載の方法。
- 被験体は哺乳動物であることを特徴とする、請求項175に記載の方法。
- 哺乳動物はウシ又はヒトであることを特徴とする、請求項185に記載の方法。
- 配列番号24及び配列番号23を含むウシ抗体Fabフラグメントを含む、分離された結晶であって、結晶は、空間群P212121、及びa=71.4オングストローム、b=127.6オングストローム、及びc=127.9オングストロームの単位胞寸法を有することを特徴とする、分離された結晶。
- 配列番号340及び配列番号341を含むウシ抗体Fabフラグメントを含む、分離された結晶であって、結晶は、空間群P212121、及びa=54.6オングストローム、b=53.7オングストローム、及びc=330.5オングストロームの単位胞寸法を有することを特徴とする、分離された結晶。
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