JP2015501149A5 - - Google Patents

Claims (45)

1. 配列番号８のＶＨ配列及び配列番号７のＶＬ配列を含む抗体と競合的にＨｔｒＡ１に結合する、単離された抗体。
2. 競合的結合がＥＬＩＳＡアッセイを用いて決定される、請求項１に記載の抗体。
3. ＨｔｒＡ１に結合する単離された抗体であって、該抗体は、（ｉ）ＨｔｒＡ１のＮ２２４、Ｋ２４８、又は両方を含むエピトープに結合し、（ｉｉ）ＩＣ_５０≦３０ｎＭでＨｔｒＡ１を阻害する抗体。
4. 抗体は次の特性：（ｉ）ＨｔｒＡ１三量体の１つのサブユニットに対して１つの可変ドメインの比率でＨｔｒＡ１に結合すること、又は（ｉｉ）ＨｔｒＡ１の三量体形成を妨げないことの一又は複数を更に含む、請求項３に記載の抗体。
5. ＩＣ_５０が配列番号１２を有する基質によるセリンプロテアーゼアッセイを用いて決定される、請求項３に記載の抗体。
6. 抗体は、ＨｔｒＡ２、ＨｔｒＡ３及びＨｔｒＡ４の一又は複数と交差反応しない、請求項１から５の何れか一項に記載の抗体。
7. 抗体は、≦５００ｎＭの解離定数を有する、請求項１から６の何れか一項に記載の抗体。
8. 解離定数がＦａｂを使用したビアコアにより２５℃で決定される、請求項６に記載の抗体。
9. モノクローナル、ヒト、ヒト化、又はキメラ抗体、又は、ＨｔｒＡ１に結合する抗体断片である、請求項１から８の何れか一項に記載の抗体。
10. 抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＧＴＦＬＴＸ_ｐＷＧＨＹＦＤＹを含むＨＶＲ−Ｈ３（ここでＸ_ｐはＳ又はＴである（配列番号２７））；（ｂ）アミノ酸配列ＱＱＸ_ｇＸ_ｈＸ_ｉＸ_ｊＰＸ_ｋＴを含むＨＶＲ−Ｌ３（ここでＸ_ｇはＳ、Ｖ又はＤであり；Ｘ_ｈはＹ、Ｄ又はＳであり；Ｘ_ｉはＴ、Ｓ、Ａ、Ｄ又はＮであり；Ｘ_ｊはＴ、Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｌ又はＲであり；及びＸ_ｋはＰ、Ｔ、Ａ又はＳである（配列番号２４））；及び（ｃ）アミノ酸配列ＷＩＤＰＹＧＧＤＴＸ_ｏＹＡＤＳＶＫＧを含むＨＶＲ−Ｈ２（ここでＸ_ｏはＮ又はＤである（配列番号２６））を含む、請求項１から９の何れか一項に記載の抗体。
11. 抗体は、（ａ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２を含む、請求項１から１０の何れか一項に記載の抗体。
12. 抗体は、（ａ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２を含む、請求項１から１１の何れか一項に記載の抗体。
13. 抗体は、（ａ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２を含む、請求項１から１０の何れか一項に記載の抗体。
14. 抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＸ_ｌＩＸ_ｍＸ_ｎＹＹＩＨを含むＨＶＲ−Ｈ１（ここでＸ_ｌはＮ、Ｓ又はＴであり；Ｘ_ｍはＳ、Ｄ、Ｙ又はＡであり；及びＸ_ｎはＧ又はＤである（配列番号２５））；（ｂ）アミノ酸配列ＷＩＤＰＹＧＧＤＴＸ_ｏＹＡＤＳＶＫＧを含むＨＶＲ−Ｈ２（ここでＸ_ｏはＮ又はＤである（配列番号２６））；及び（ｃ）アミノ酸配列ＧＴＦＬＴＸ_ｐＷＧＨＹＦＤＹを含むＨＶＲ−Ｈ３（ここでＸ_ｐはＳ又はＴである（配列番号２７））を含む、請求項１から１０の何れか一項に記載の抗体。
15. 抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＲＡＳＱＸ_ａＸ_ｂＸ_ｃＸ_ｄＸ_ｅＸ_ｆＡを含むＨＶＲ−Ｌ１（ここでＸ_ａはＤ、Ｓ又はＶであり；Ｘ_ｂはＶ又はＩであり；Ｘ_ｃはＳ、Ｎ又はＧであり；Ｘ_ｄはＴ又はＮであり；Ｘ_ｅはＡ又はＹであり；及びＸ_ｆはＶ又はＬである（配列番号２３））；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）アミノ酸配列ＱＱＸ_ｇＸ_ｈＸ_ｉＸ_ｊＰＸ_ｋＴを含むＨＶＲ−Ｌ３（ここでＸ_ｇはＳ、Ｖ又はＤであり；Ｘ_ｈはＹ、Ｄ又はＳであり；Ｘ_ｉはＴ、Ｓ、Ａ、Ｄ又はＮであり；Ｘ_ｊはＴ、Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｌ又はＲであり；及びＸ_ｋはＰ、Ｔ、Ａ又はＳである（配列番号２４））を更に含む、請求項１から１０及び１４の何れか一項に記載の抗体。
16. 抗体は、
    （ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
    （ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
    （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
    （ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；又は
    （ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
    を含む、請求項１から１０、１４及び１５の何れか一項に記載の抗体。
17. 抗体は、
    （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
    （ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；又は
    （ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
    を更に含む、請求項１６に記載の抗体。
18. 配列番号１７の重鎖可変ドメインのフレームワーク（ＦＲ２）配列を更に含む、請求項１から１７の何れか一項に記載の抗体。
19. （ａ）配列番号８のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；又は（ｃ）（ａ）のＶＨ配列及び（ｂ）のＶＬ配列を含む、請求項１から１８の何れか一項に記載の抗体。
20. （ａ）配列番号３２を含むＶＨ配列；（ｂ）配列番号３１を含むＶＬ配列；又は（ｃ）配列番号３２を含むＶＨ配列及び配列番号３１を含むＶＬ配列を含む、請求項１から１９の何れか一項に記載の抗体。
21. 配列番号８のＶＨ配列；配列番号７のＶＬ配列；配列番号３０のＶＬ配列；配列番号２８のＶＬ配列；又は配列番号２９のＶＨ配列を含む、請求項１９又は２０に記載の抗体。
22. 配列番号８のＶＨ配列及び配列番号７のＶＬ配列；配列番号２９のＶＨ配列及び配列番号２８のＶＬ配列；又は配列番号３０のＶＬ配列及び配列番号２９のＶＨ配列を含む抗体。
23. （ａ）配列番号８のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；又は（ｃ）（ａ）のＶＨ配列及び（ｂ）のＶＬ配列を含む、ＨｔｒＡ１に結合する抗体。
24. （ａ）配列番号３２を含むＶＨ配列；（ｂ）配列番号３１を含むＶＬ配列；又は（ｃ）配列番号３２を含むＶＨ配列及び配列番号３１を含むＶＬ配列を含む、ＨｔｒＡ１に結合する抗体。
25. （ａ）アミノ酸配列ＧＦＸ_ｌＩＸ_ｍＸ_ｎＹＹＩＨを含むＨＶＲ−Ｈ１（ここでＸ_ｌはＮ、Ｓ又はＴであり；Ｘ_ｍはＳ、Ｄ、Ｙ又はＡであり；及びＸ_ｎはＧ又はＤである（配列番号２５））；（ｂ）アミノ酸配列ＷＩＤＰＹＧＧＤＴＸ_ｏＹＡＤＳＶＫＧを含むＨＶＲ−Ｈ２（ここでＸ_ｏはＮ又はＤである（配列番号２６））；（ｃ）アミノ酸配列ＧＴＦＬＴＸ_ｐＷＧＨＹＦＤＹを含むＨＶＲ−Ｈ３（ここでＸ_ｐはＳ又はＴである（配列番号２７））；（ｄ）アミノ酸配列ＲＡＳＱＸ_ａＸ_ｂＸ_ｃＸ_ｄＸ_ｅＸ_ｆＡを含むＨＶＲ−Ｌ１（ここでＸ_ａはＤ、Ｓ又はＶであり；Ｘ_ｂはＶ又はＩであり；Ｘ_ｃはＳ、Ｎ又はＧであり；Ｘ_ｄはＴ又はＮであり；Ｘ_ｅはＡ又はＹであり；及びＸ_ｆはＶ又はＬである（配列番号２３））；（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）アミノ酸配列ＱＱＸ_ｇＸ_ｈＸ_ｉＸ_ｊＰＸ_ｋＴを含むＨＶＲ−Ｌ３（ここでＸ_ｇはＳ、Ｖ又はＤであり；Ｘ_ｈはＹ、Ｄ又はＳであり；Ｘ_ｉはＴ、Ｓ、Ａ、Ｄ又はＮであり；Ｘ_ｊはＴ、Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｌ又はＲであり；及びＸ_ｋはＰ、Ｔ、Ａ又はＳである（配列番号２４））を含む抗体。
26. 抗体は、（ａ）配列番号４、２０、及び４７−５１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号５及び５２から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号６及び５３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１、１８、２１及び３３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号３、１９、２２及び３４−４６から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項２５に記載の抗体。
27. 抗体は、
    （ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
    （ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；又は
    （ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
    を含む、請求項２６に記載の抗体。
28. （ａ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む、請求項１から９の何れか一項に記載の抗体。
29. （ａ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を更に含む、請求項１から９及び２８の何れか一項に記載の抗体。
30. （ａ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、抗体。
31. （ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項３０に記載の抗体。
32. （ａ）配列番号４、２０、４７〜５１、及び７５〜８０から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号５、５２、及び８１〜８２から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号６、５３、８３〜８４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１、１８、２１、３３、及び５４〜５７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号２、及び５８から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号３、１９、２２、３４〜４６、及び５９〜７４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項３０又は３１に記載の抗体。
33. ＨｔｒＡ１に結合し、かつ、１以上のＨｔｒＡ１基質に対するそのセリンプロテアーゼ活性を阻害する、単離された抗体。
34. ５０ｎＭ未満のＩＣ _５０ でＨｔｒＡ１を阻害する、請求項３３に記載の抗体。
35. 完全長ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である、請求項１から３４の何れか一項に記載の抗体。
36. 請求項１から３５の何れか一項に記載の抗体をコードする単離された核酸。
37. 請求項３６に記載の核酸を含む宿主細胞。
38. 抗ＨｔｒＡ１抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、請求項３７に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体を産生する方法。
39. 宿主細胞から抗ＨｔｒＡ１抗体を回収することを更に含む、請求項３８に記載の方法。
40. 請求項１から３５の何れか一項に記載の抗体及び細胞傷害性薬物を含むイムノコンジュゲート。
41. 請求項１から３５の何れか一項に記載の抗体及び薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤。
42. 加齢性黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、又はポリープ状脈絡膜血管症を治療するための；網膜細胞又は光受容細胞の変性を阻害するための；又は眼においてＨｔｒＡ１のプロテーアーゼ活性を阻害するための医薬としての使用のための、請求項１から３５の何れか一項に記載の抗体。
43. 乾燥型加齢黄斑変性の治療に使用のための、請求項４２に記載の抗体。
44. 加齢性黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、又はポリープ状脈絡膜血管症を治療するための；網膜細胞又は光受容細胞の変性を阻害するための；又は眼においてＨｔｒＡ１のプロテーアーゼ活性を阻害するための医薬の製造における、請求項１から３５の何れか一項に記載の抗体の使用。
45. 加齢黄斑変性が乾燥型加齢黄斑変性である、請求項４４の使用。