JP2015051994A - マクロライド系抗菌剤の調製プロセス - Google Patents

マクロライド系抗菌剤の調製プロセス Download PDF

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Abstract

【課題】新規マクロライド系抗菌剤の提供。
【解決手段】式の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物を調製するためのプロセスの提供。
Figure 2015051994

【選択図】なし

Description

本明細書中に記載される発明は、マクロライド系抗菌剤を調製するためのプロセスに関連する。具体的には、本発明は、ケトライドおよび１，２，３−トリアゾール置換側鎖を含む他のマクロライドを調製するための、中間体およびプロセスに関連する。
様々な感染性疾患のためのマクロライドの使用が広く知られている。エリスロマイシンが、臨床診療に導入されたこの類の最初の化合物であった。それ以降、ケトライド化合物を含めて、さらなるマクロライドが、広範囲の様々な疾患状態を治療することができるその能力のために、多くの関心を集めている。特に、マクロライドは、細菌感染症、原虫感染症およびウイルス感染症を治療するための、治療法の重要な要素となっている。加えて、マクロライドは、しばしば、ペニシリンアレルギーの患者において使用される。
これらの広範囲にわたる使用の実例として、マクロライド化合物が、広範囲の細菌感染および原虫感染によって引き起こされる、感染症の治療および防止のために有効であることが見出されている。それらはまた、気道感染および軟組織感染の感染症について有用である。マクロライド系抗生物質が、β溶血性連鎖球菌、肺炎球菌、ブドウ球菌および腸球菌に対して有効であることが見出されている。それらはまた、マイコプラズマ、マイコバクテリア、一部のリケッチア、および、クラミジアに対して有効であることが見出されている。
マクロライド系化合物は、一般には１４員、１５員または１６員の大環状ラクトンである大きいラクトン環の存在によって特徴づけられ、このラクトン環には、例えば、クラジノースおよびデソサミンなどのデオキシ糖を含めた、１つまたは複数の糖類が結合する場合がある。例えば、エリスロマイシンは、２つの糖部分を含む１４員マクロライド化合物である。スピラマイシンは、１６員環を含むマクロライド化合物の、第二世代に属する。第三世代のマクロライド系化合物には、例えばアジスロマイシンおよびクラリスロマイシンなどのエリスロマイシンＡの半合成誘導体が、例えば含まれる。加えて、ケトライドは、それらの酸安定性のために、また、最も重要なことには、他のマクロライドに対して耐性がある微生物に関して優れた活性を有するために、近年多くの注目を集めているマクロライド系抗生物質のより新しいクラスを、代表している。エリスロマイシンのように、ケトライドは、Ｃ−３位におけるケト基によって特徴づけられる１４員環マクロライド誘導体である（非特許文献１を参照）。いくつかのケトライド系化合物が現在、臨床試験中である。しかしながら、テリスロマイシン（特許文献１を参照）が、使用のために承認された、このファミリーにおける最初の化合物である。
Ｌｉａｎｇらは、特許文献２（その開示は参照によって本明細書中に組み込まれる）において、新しい一連の化合物およびそれらの例示的な合成を記載している。これらの新しい化合物は、現在の治療法に対して耐性を既に示している病原性微生物を含めた、様々な病原性微生物に関して、優れた活性を示す。具体的には、Ｌｉａｎｇらは、下記の式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物を含む、複数の化合物を記載している：
Figure 2015051994
 （式中、
Ｒ１は単糖類または多糖類であり；
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−であり；
Ｂは−（ＣＨ２）ｎ−であって、式中、ｎは、０から１０までの整数であるか、あるいは、Ｂは、任意のアルケニル基またはアルキニル基を含有し得る、２個〜１０個の炭素の不飽和炭素鎖であり；
Ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシル、アシルオキシ、スルホニル、尿素（ｕｒｅｙｌ、ウレイルともいう。以下に同じ。）およびカルバモイル（これらのそれぞれが任意に置換される）から、それぞれの場合において独立して選択される１個または２個の置換基を表し；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−ＣＨ（ＮＲ１２Ｒ１３）−または−Ｎ（Ｒ１４）ＣＨ２−であり；式中、Ｒ１１はヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、尿素およびカルバモイルから選択され；かつ、Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、尿素またはカルバモイルであり；
Ｗは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨであり；かつ、
Ｘは水素であり；かつ、ＹはＯＲ７であり；式中、Ｒ７は、水素、アミノ糖またはハロ糖を含む単糖類もしくは二糖類、アルキル、アリール、ヘテロアリール、例えば４−ニトロフェニルアセチルおよび２−ピリジルアセチルなどのアシル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、尿素およびカルバモイルから選択され；あるいは、ＸおよびＹは、結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する）。
具体的には、１１−Ｎ−［［４−（３−アミノフェニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−ブチル］−５−デソサミニル−２−フルオロ−３−オキソエリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメートである化合物が、Ｌｉａｎｇらによって記載される。
これらの新しい化合物、および、病原性微生物を処置するための有益な治療法を提供するために使用され続けている他の化合物の重要性のために、これらの化合物を調製するための代替プロセスおよび／または改善されたプロセスが求められている。
米国特許第５，６３５，４８５号 米国特許出願公開第２００６／０１００１６４号
Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、「Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ（抗感染剤）」、１：１５〜３４（２００２）
例えば、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物の従来的合成を使用する場合、副反応が生じ、また、望ましくない副生成物および不純物が形成されることを、見出した。そのような副反応は、所望される化合物の全収率を低下させ、また、そのような副生成物および不純物は、所望される化合物の精製を複雑にすることがある。本明細書中には、このような副生成物を回避し、かつ／または、より高いレベルの純度に精製することができる、式（Ｉ）の化合物を調製することにおいて好都合であり得る新しいプロセスが記載される。
本発明の１つの例示的な実施形態において、下記の式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物を調製するためのプロセスが記載される：
Figure 2015051994
 （式中、
Ｒ１は単糖類または多糖類であり；
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−であり；
Ｂは−（ＣＨ２）ｎ−であって、式中、ｎは、０から１０までの整数であるか、あるいは、Ｂは、任意のアルケニル基またはアルキニル基を含有し得る、２個〜１０個の炭素の不飽和炭素鎖であり；
Ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシル、アシルオキシ、スルホニル、尿素およびカルバモイル（これらのそれぞれが任意に置換される）から、それぞれの場合において独立して選択される１個または２個の置換基を表し；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−ＣＨ（ＮＲ１２Ｒ１３）−または−Ｎ（Ｒ１４）ＣＨ２−であり；式中、Ｒ１１はヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、尿素およびカルバモイルからなる群から選択され；Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、尿素またはカルバモイルであり；
Ｗは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨであり；
Ｘは水素であり；かつ、ＹはＯＲ７であり；式中、Ｒ７は、水素、アミノ糖またはハロ糖を含む単糖類もしくは二糖類、アルキル、アリール、ヘテロアリール、例えば４−ニトロ−フェニルアセチルおよび２−ピリジルアセチルなどのアシル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、尿素およびカルバモイルから選択され；あるいは、ＸおよびＹは、結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する）。
式（Ｉ）の化合物の１つの態様において、ＶがＣ＝Ｏであり；ＸおよびＹは、結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する。別の態様において、Ｒ１が、任意に保護された２’−ヒドロキシ基を含む単糖類である。別の態様において、Ｒ１が、保護された２’−ヒドロキシ基を含む単糖類であり、この場合、保護基は立体障害アシル基であり、例えば、分岐アルキルアシル基、アリールアシル基、ヘテロアリールアシル基、アリールアルキルアシル基、アリールアルキルアシル基またはヘテロアリールアルキルアシル基（これらのそれぞれが任意に置換される）である。別の態様において、−Ａ−Ｂ−が、アルキレン、シクロアルキレンまたはアリーレンであり；かつ、Ｃが、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。別の態様において、Ｒ１がデソサミンであり；−Ａ−Ｂ−が、１，４−ブチレンであり、かつ、Ｃが、４−（３−アミノフェニル）である。別の態様において、ＷがＦである。別の態様において、Ｒ１が、保護された２’−ヒドロキシル基を含むデソサミンであり、この場合、保護基は立体障害アシル基である。別の態様において、立体障害アシル基がベンゾイルまたは置換ベンゾイルである。
別の例示的な実施形態において、下記の式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１ａは立体障害アシル基であり、かつ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＶは本明細書中に記載される通りである。式（ＩＩ）の化合物の１つの態様において、−Ａ−Ｂ−が、アルキレン、シクロアルキレンまたはアリーレンであり；かつ、Ｃが、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。別の態様において、Ｒ１ａがベンゾイルであり；−Ａ−Ｂ−が、１，４−ブチレンであり、かつ、Ｃが、４−（３−アミノフェニル）である。
別の例示的な実施形態において、下記の式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される：
Figure 2015051994
 式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＶは、本明細書中に記載される通りである。式（ＩＩＩ）の化合物の１つの態様において、−Ａ−Ｂ−が、アルキレン、シクロアルキレンまたはアリーレンであり；かつ、Ｃが、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。別の態様において、−Ａ−Ｂ−が、１，４−ブチレンであり、かつ、Ｃが、４−（３−アミノフェニル）である。
別の例示的な実施形態において、下記の（ａ）工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ａ）工程は、下記の式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2015051994
 （式中、Ｒ１は、２’−ヒドロキシル基を含む単糖類であり、かつ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、本明細書中で定義される通りである）を、立体障害アシル化剤Ｒ１ａ−Ｌ（式中、Ｒ１ａは立体障害アシル基であり、かつ、Ｌは脱離基または活性化基である）と反応させることによって、対応する２’−アシル誘導体を形成する工程である。例示として、このプロセスは、下記のように、化合物（１）を立体障害アシル化剤と反応させることによって、対応する２’−アシル誘導体または２’，４’’−ジアシル誘導体、すなわち、化合物（２）を形成する、（ａ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、ＷおよびＲ１ａは本明細書中で定義される通りである。
別の例示的な実施形態において、下記の（ｂ）工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ｂ）工程は、式（ＩＶ）の化合物を、カルボニル化試薬と反応させることによって、式（Ｖ）の化合物を形成する工程である：
Figure 2015051994
 式中、Ｌは脱離基であり、かつ、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、本明細書中で定義される通りである。例示として、このプロセスは、化合物（２）をカルボニルジイミダゾールと反応させることによって、下記の化合物（３）を調製する、（ｂ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１ａおよびＷは、本明細書中で定義される通りである。
別の例示的な実施形態において、下記の（ｃ）工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ｃ）工程は、式（Ｖ）の化合物を、式Ｎ３−Ｂ−Ａ−ＮＨ２の化合物と反応させることによって、下記の式（ＶＩ）の化合物を得る工程である：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、本明細書中で定義される通りである。１つの変形例において、ＡおよびＢは一緒になって、アルキレン、スピロシクロアルキレンを含むシクロアルキレン、またはアリーレン（これらのそれぞれが任意に置換される）を形成する。例示として、このプロセスは、化合物（３）を、Ｎ３−Ｂ−Ａ−ＮＨ２と反応させることによって、下記の化合物（４）を得る、（ｃ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１ａ、Ａ、ＢおよびＷは、本明細書中に記載される通りである。
別の例示的な実施形態において、下記の（ｄ）工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ｄ）工程は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘが水素であり、かつ、ＹがＯＲ７であり；式中、Ｒ７は単糖類または二糖類である）を、酸と反応させることによって、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ７が水素である）を調製する工程である。例示として、このプロセスは、化合物（４）を酸と反応させることによって、下記の化合物（５）を調製する、（ｄ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１ａ、Ａ、ＢおよびＷは、本明細書中に記載される通りである。
別の例示的な実施形態において、下記の（ｅ）工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ｅ）工程は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘが水素であり、かつ、ＹがＯＨである）を酸化することによって、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、ＸおよびＹは、結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する）を調製する工程である。例示として、このプロセスは、化合物（５）を酸化剤により酸化することによって、下記の化合物（６）を調製する（ｅ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１ａ、Ａ、ＢおよびＷは、本明細書中に記載される通りである。
別の例示的な実施形態において、下記の（ｆ）工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ｆ）工程は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｗが水素である）を、フッ素化剤と反応させることによって、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、ＷがＦである）を調製する工程である。例示として、このプロセスは、化合物（６）をフッ素化剤と反応させることによって、下記の化合物（７）を調製する、（ｆ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１ａ、ＡおよびＢは、本明細書中に記載される通りである。
別の例示的な実施形態において、式（ＶＩ）の化合物におけるアジド基を、１，２，３−トリアゾール基を有する式（Ｉ）の対応する化合物に変換する工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。例示として、下記の（ｇ）工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ｇ）工程は、式（ＶＩ）の化合物を、Ｒ４，Ｒ５−置換されたアルキンと反応させることによって、下記の式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程である：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（これらのそれぞれが任意に置換される）からなる群から選択され、かつ、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは本明細書中に記載される通りである。１つの態様において、Ｒ４およびＲ５はともに、水素ではない。別の態様において、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが水素である。１つの変形例において、ＡおよびＢは一緒になって、アルキレン、スピロシクロアルキレンを含むシクロアルキレン、または、アリーレン（これらのそれぞれが任意に置換される）を形成する。例示として、このプロセスは、銅触媒および塩基の存在下で、Ｈｕｉｓｇｅｎ環化を化合物（７）に対して行うことによって、下記の化合物（８）を調製する、（ｇ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１ａ、ＡおよびＢは本明細書中に記載される通りである。
別の例示的な実施形態において、下記の（ｈ）工程を含む、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ｈ）工程は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１が、アシル保護基を有する、単糖類または多糖類である）を、アルコールと反応させることによって、式（Ｉ）の対応する脱保護された化合物を調製する工程である。１つの変形例において、式（ＩＩ）の化合物をアルコールと反応させる工程を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。例示として、このプロセスは、化合物（８）をアルコールと反応させることによって、下記の化合物（９）を調製する、（ｈ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、ＡおよびＢは、本明細書中で定義される通りである。
本明細書中に記載されるプロセスは、簡便かつ費用効果的に有利に行われ得ることが理解される。本明細書中に記載されるプロセスは、大きい製造バッチに規模が拡大され得ることがさらに理解される。本明細書中に記載されるプロセスは、従来のプロセスよりも少ない工程で行われることがさらに理解される。本明細書中に記載されるプロセスは、従来のプロセスよりも集中的な工程、および、従来のプロセスよりも少ない直線的な工程で行われることがさらに理解される。本明細書中に記載されるプロセスは、知られているプロセスよりも、少ない副生成物、または、異なる副生成物を付随して生じさせ得ることがさらに理解される。本明細書中に記載されるプロセスは、本明細書中に記載される化合物を、知られているプロセスよりも高い純度でもたらし得ることがさらに理解される。
１つの例示的な実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ１が単糖類または多糖類である化合物を調製するためのプロセスが、本明細書中に記載される。１つの態様において、単糖類は、アミノ糖またはその誘導体であり、例えば、Ｃ−４’位において誘導体化されるミカミノース、デソサミン、Ｃ−６’位において誘導体化される４−デオキシ−３−アミノ−グルコース、クロラムフェニコールおよびクリンダマイシンなど、あるいは、これら前記のアナログまたは誘導体などである。別の態様において、多糖類は、例えば、別の糖によりＣ−４’位において誘導体化されるミカミノース、または、別の糖によりＣ−６’位において誘導体化される４−デオキシ−３−アミノ−グルコースである二糖類、例えばアミノ糖またはハロ糖である三糖類、あるいは、これら前記のアナログまたは誘導体である。別の実施形態において、Ｒ１はデソサミンあるいはそのアナログまたは誘導体である。この実施形態および他の実施形態において、誘導体には、単糖類または多糖類の保護された形態が含まれることを理解されたい。
別の例示的な実施形態において、下記の（ａ）工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ａ）工程は、下記の式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2015051994
 （式中、Ｒ１は、２’−ヒドロキシル基を含む単糖類であり、かつ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、本明細書中で定義される通りである）を、立体障害アシル化剤Ｒ１ａ−Ｌ（式中、Ｒ１ａは立体障害アシル基であり、かつ、Ｌは脱離基または活性化基である）と反応させることによって、対応する２’−アシル誘導体を形成する工程である。Ｒ１に存在するか、または、基Ｙに含まれるさらなるヒドロキシル基もまた、このプロセスではアシル化され得ることが理解される。
例示的な立体障害アシル誘導体または立体障害ジアシル誘導体は、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイルおよびピバロイルなどを含むが、これらに限定されない。要求されるアシル化剤を調製するために、アシル誘導体を形成するための広範囲の様々な活性化基を使用することができ、このような活性化基には、無水物、クロリド、トリフラートおよびブロミドなどが含まれるが、これらに限定されない。１つの態様において、立体障害アシル化剤は安息香酸無水物であるか、あるいは、式（ＩＶ）の化合物または代替的には化合物（１）の、２’位、または、２’位および４’位の両方においてベンゾイルエステルを形成することができる同等に活性化されたベンゾイル試薬である。例示として、このプロセスは、化合物（１）を立体障害アシル化剤と反応させることによって、対応する２’−アシル誘導体または２’，４’’−ジアシル誘導体、すなわち、化合物（２）を形成する、下記の（ａ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、ＷおよびＲ１ａは、本明細書中で定義される通りである。式（ＩＶ）、式（１）および式（２）の化合物の別の態様において、ＷがＦである。（１）を（２）に変換する１つの態様において、Ｒ１ａは、任意に置換されたベンゾイル基であり、かつ、工程（ａ）は、安息香酸無水物、あるいは、式（ＩＶ）の化合物または代替的には化合物（１）の、２’位、または、２’位および４’位の両方においてベンゾイルエステルを形成することができる同等に活性化されたベンゾイル試薬を含む。
工程（ａ）は一般には、溶媒および塩基の存在下で行われる。例示的には、溶媒には、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトンおよびピリジンなど、ならびに、それらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。例示的な塩基には、無機塩基、例えば、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど、ならびに、それらの混合物；そしてまた、アミン塩基、例えば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）など、ならびに、それらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。この反応は様々な温度で行うことができ、例えば、約０℃〜約６０℃の範囲において行うことができ、かつ、例示的には、約１０℃〜約３０℃で行うことができる。
別の例示的な実施形態において、下記の（ｂ）工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ｂ）工程は、式（ＩＶ）の化合物をカルボニル化試薬と反応させることによって、式（Ｖ）の化合物を形成する工程である：
Figure 2015051994
 式中、Ｌは脱離基であり、かつ、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、本明細書中で定義される通りである。工程（ｂ）は一般には、極性溶媒および塩基の存在下で行うことによって、式（Ｖ）の化合物を得る。例示的なカルボニル化剤には、クロロギ酸メチル、クロロギ酸ベンジルおよびクロロギ酸フェニル、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、［［１，１’−カルボニルジピペリジン，ビス（ペンタメチレン）ウレア］］、ジメチルカルボナート、ジエチルカルボナートおよびジプロピルカルボナートなどが含まれる。例示的な極性溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ＴＨＦおよびメチルテトラヒドロフランなど、ならびに、それらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。例示的な塩基には、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ＴＥＡおよびＤＩＰＥＡなど、ならびに、それらの混合物などが含まれるが、これらに限定されない。この反応は様々な温度で行うことができ、例えば、約０℃〜約６０℃の範囲において行うことができ、例示的には室温で行うことができる。例示として、このプロセスは、化合物（２）をカルボニルジイミダゾールと反応させることによって、下記の化合物（３）を調製する、（ｂ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１ａおよびＷは、本明細書中で定義される通りである。別の例示的な例において、このプロセスは、化合物（２）を、ＤＢＵの存在下でカルボニルジイミダゾールと反応させることによって、化合物（３）を調製する工程を含む。式（Ｖ）および式（３）の化合物の別の態様において、ＷがＦである。１つの変形例において、化合物（ＩＶ）が、最初にＭｓ２Ｏ／ピリジンで処理され、その後にＤＢＵ／アセトン、その後にＮａＨ／ＣＤＩ／ＤＭＦと−１０℃で処理されることによって、化合物（Ｖ）が調製される。
別の例示的な実施形態において、下記の（ｃ）工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ｃ）工程は、式（Ｖ）の化合物を、式Ｎ３−Ｂ−Ａ−ＮＨ２の化合物と反応させることによって、下記の式（ＶＩ）の化合物を得る工程である：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、本明細書中に記載される通りである。１つの変形例において、ＡおよびＢは一緒になって、アルキレン、スピロシクロアルキレンを含むシクロアルキレンまたはアリーレン（これらのそれぞれが任意に置換される）を形成する。−Ａ−Ｂ−の例示的な基には、１，４−ブチレン、１，４−ペンチレン、１，５−ペンチレン、１，１−シクロプロピリデン、１，１−シクロペンチリデンおよび１−シクロプロパ−１−イルプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。１つの態様において、−Ａ−Ｂ−は、直線状のＣ２〜Ｃ１０アルキレンである。別の態様において、−Ａ−Ｂ−は、直線状のＣ３〜Ｃ５アルキレンである。別の態様において、−Ａ−Ｂ−は、１，４−ブチレンである。
工程（ｃ）は一般には、プロトン性極性溶媒および非プロトン性極性溶媒、または、それらの混合物を含めた、極性溶媒の存在下で行われる。例示的なプロトン性極性溶媒には、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、メトキシエタノール、エトキシエタノール、ペンタノール、ｎｅｏ−ペンチルアルコール、ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、および、ベンジルアルコール）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミドおよびグリセロールなど、ならびに、それらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。例示的な非プロトン性極性溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、ＨＭＰＡ、ＨＭＰＴ、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ニトロメタン、ニトロベンゼン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンおよびポリエーテル、ならびに、それらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。加えて、工程（ｃ）は、さらなる塩基の存在下で行うことができる。例示的な塩基には、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ＴＥＡおよびＤＩＰＥＡなど、ならびに、それらの混合物などが含まれるが、これらに限定されない。
例示として、このプロセスは、化合物（３）を、Ｎ３−Ｂ−Ａ−ＮＨ２と反応させることによって、下記の化合物（４）を得る、（ｃ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１ａ、Ａ、ＢおよびＷは、本明細書中に記載される通りである。１つの例示的な実施形態において、Ｎ３−Ｂ−Ａ−ＮＨ２対化合物（３）のモル当量比が、約４対１から約３対１までである。別の例示的な実施形態において、Ｎ３−Ｂ−Ａ−ＮＨ２対化合物（３）のモル当量比が、約３対１である。別の例示的な実施形態において、Ｎ３−Ｂ−Ａ−ＮＨ２対化合物（３）のモル当量比が、約３対１であり、かつ、さらなる塩基が、ＤＢＵであり、ＤＢＵ対化合物（３）のモル当量比は、約１対１から約０．７５対１までである。別の例示的な実施形態において、Ｎ３−Ｂ−Ａ−ＮＨ２対化合物（３）のモル当量比が、約３対１であり、かつ、さらなる塩基が、ＤＢＵであり、ＤＢＵ対化合物（３）のモル当量比は、約０．７５対１である。
別の例示的な実施形態において、下記の（ｄ）工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ｄ）工程は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘが水素であり、かつ、ＹがＯＲ７であり；式中、Ｒ７は単糖類または二糖類である）を、酸と反応させることによって、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ７が水素である）を調製する工程である。例示的な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸およびフッ化水素酸など、ならびに、それらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。１つの変形例において、酸が塩酸である。工程（ｄ）は一般には溶媒中で行われ、例えば、水、極性の有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコールを含む）、および、それらの混合物などの中において行われる。工程（ｄ）は、約０℃〜約７０℃の範囲の温度を含めて、広範囲の様々な温度で行うことができ、例示的には、約２０℃〜約６０℃の範囲の温度で行うことができる。
例示として、このプロセスは、化合物（４）を酸と反応させることによって、下記の化合物（５）を調製する、（ｄ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１ａ、Ａ、ＢおよびＷは、本明細書中に記載される通りである。式（ＶＩ）、式（４）および式（５）の化合物の１つの態様において、ＷがＦである。工程（ｄ）において使用される例示的な酸には、トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸およびフッ化水素酸など、ならびに、それらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
別の例示的な実施形態において、下記の（ｅ）工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ｅ）工程は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘが水素であり、かつ、ＹがＯＨである）を酸化することによって、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、ＸおよびＹは、結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する）を調製する工程である。工程（ｅ）は一般には、Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化（例えば、ジメチルスルフィド／Ｎ−クロロスクシンイミド（ＤＭＳ／ＮＣＳ）、および、ジ−ｎ−ブチルスルフィド／Ｎ−クロロスクシンイミド）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔ法およびその改変法、Ｓｗｅｒｎ条件（例えば、ＤＭＳＯ／オキサリルクロリド、ＤＭＳＯ／五酸化リン、ＤＭＳＯ／ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ＤＭＳＯ／無水酢酸、ＤＭＳＯ／トリフルオロ酢酸無水物、および、ＤＭＳＯ／塩化チオニル）、マンガン試薬、クロム試薬、セレン試薬、第三級アミンオキシド、Ｎｉ（Ａｃ）２／次亜塩素酸塩、ならびに、ＤＭＳＯ／ＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ピリジン・ＴＦＡなど、そしてまた、例えば、１つまたは複数の相間移動触媒を含むことなどによるそれらの変法を含めて、従来の酸化剤および条件を使用して行われるが、これらに限定されない。
例示として、このプロセスは、化合物（５）を酸化剤により酸化することによって、下記の化合物（６）を調製する、（ｅ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１ａ、Ａ、ＢおよびＷは、本明細書中に記載される通りである。式（６）の化合物の１つの態様において、ＷがＦである。１つの例示的な態様において、酸化剤が、Ｓｗｅｒｎ条件（例えば、ＤＭＳＯ／ＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ピリジン・ＴＦＡ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ条件、Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ条件（例えば、ジメチルスルフィド／Ｎ−クロロスクシンイミド）、Ｊｏｎｅｓ試薬および他のクロム系酸化剤、過マンガン酸塩および他のマンガン系酸化剤、ならびに、Ｎｉ（Ａｃ）２／次亜塩素酸塩などからなる群から選択される。例示的には、酸化が、ジメチルスルフィド、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびトリエチルアミンを使用して、塩化メチレン中、約−２０℃〜０℃の温度で行われる。別の例示的な実施形態において、酸化が、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを使用して、塩化メチレン中、約５℃〜約３０℃の温度で行われる。別の例示的な実施形態において、酸化が、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを使用して、塩化メチレン中、約５℃〜約３０℃の温度で行われ、かつ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン対化合物（５）のモル当量比が、約３．３対１から約１．３対１までである。別の例示的な実施形態において、酸化が、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを使用して、塩化メチレン中、約５℃〜約３０℃の温度で行われ、かつ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン対化合物（５）のモル当量比が、約１．３対１である。
別の例示的な実施形態において、下記の（ｆ）工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ｆ）工程は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｗが水素である）を、フッ素化剤と反応させることによって、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、ＷがＦである）を調製する工程である。例示として、このプロセスは、化合物（６）を、溶媒および例えばｔ−ＢｕＯＫである塩基の存在下において、例えば（ＰｈＳＯ２）２Ｎ−Ｆ（ＮＦＳＩまたはＮ−フルオロスルホンイミド）、Ｆ−ＴＥＤＡ、Ｆ−ＴＥＤＡ−ＢＦ４および１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）などであるフッ素化剤と反応させることによって、下記の化合物（７）を調製する（ｆ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１ａ、ＡおよびＢは、本明細書中に記載される通りである。フッ素化剤および塩基の他の組合せによっても、化合物（７）が調製され得ることが理解される。このフッ素化反応は一般には、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはカリウム、および、重炭酸ナトリウムまたはカリウムなどである無機塩基；例えば、トリエチルアミン、ＤＡＢＣＯおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどである有機塩基；または、それらの組合せの存在下において行われる。このフッ素化反応は一般には、テトラヒドロフランおよびメチルテトラヒドロフランなど、または、それらの混合物を含めて、溶媒の存在下で行われるが、これらに限定されない。１つの例示的な実施形態において、フッ素化剤がＮ−フルオロスルホンイミドであり、塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、かつ、溶媒がテトラヒドロフランである。別の例示的な実施形態において、Ｎ−フルオロスルホンイミド対化合物（６）のモル当量比が、約１．３対１から約１．２対１までである。
別の例示的な実施形態において、式（ＶＩ）の化合物におけるアジド基を、１，２，３−トリアゾール基を有する式（Ｉ）の対応する化合物に変換する工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。例示として、下記の（ｇ）工程を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ｇ）工程は、式（ＶＩ）の化合物を、Ｒ４，Ｒ５−置換されたアルキンと反応させることによって、下記の式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程である：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（これらのそれぞれが任意に置換される）からなる群から選択され、かつ、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、本明細書中に記載される通りである。１つの態様において、Ｒ４およびＲ５はともに、水素ではない。別の態様において、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが水素である。式（ＶＩＩ）の化合物の別の態様において、ＷがＦである。１つの変形例において、ＡおよびＢは一緒になって、アルキレン、スピロシクロアルキレンを含むシクロアルキレンまたはアリーレン（これらのそれぞれが任意に置換される）を形成する。例示的な置換されたアルキンには、芳香族基、置換された芳香族基、複素環式基、置換された複素環式基、アルキル基、分岐したアルキル基、置換されたアルキル基（例えば、第一級アミノ基、第二級アミノ基および第三級アミノ基を含むアミノ基により置換されるアルキル基など）、１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルキルエーテルおよび芳香族エーテルを含むエーテル、ケトン、チオエーテル、エステル、カルボン酸、シアノおよびエポキシドなどにより置換される、アルキンが含まれる。
例示として、このプロセスは、銅触媒および塩基の存在下でＨｕｉｓｇｅｎ環化を化合物（７）に対して行うことによって、下記の化合物（８）を調製する、（ｇ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１ａ、ＡおよびＢは、本明細書中に記載される通りである。工程（ｇ）におけるＨｕｉｓｇｅｎ環化は、塩基の存在下で、無溶媒、水中、または、例えばアセトニトリルまたはトルエンである有機溶媒中のいずれかにおいて行われる。例示的な塩基には、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＡＢＣＯ、ピリジンおよびルチジンなどの、アルキル塩基およびヘテロアリール塩基を含む有機塩基、ならびに、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３などの無機塩基が含まれるが、これらに限定されない。塩基は例示的には、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。１つの実施形態において、３−アミノフェニルエチン対化合物（７）の比率が、約１．５対１から約１．２対１までであり、かつ、ＤＩＰＥＡ対化合物（７）の比率が、約１０対１から約４対１までである。反応は、２０℃から８０℃までの温度で行われる。この反応はまた、触媒の使用により促進させることができ、そのような触媒には、例示的にはヨウ化銅であるハロゲン化銅が含まれるが、これらに限定されない。ＣｕＩの、アジド（ＶＩ）または（７）に対する比率が、例示的には、約０．０１対１から約０．１対１である。１つの例示的な実施例において、ＣｕＩの、アジド（ＶＩ）または（７）に対する比率が、０．０３対１である。代替的な実施形態において、触媒は、例えばフェノールフタレインである有機触媒である。さらなる反応条件が、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓらによって米国特許出願公開第２００５／０２２２４２７号に、Ｌｉａｎｇらによって、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１５（２００５）、１３０７〜１３１０に、また、Ｒｏｍｅｒｏらによって、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４６（２００５）、１４８３〜１４８７に記載される（これらの開示は参照によって本明細書中に組み込まれる）。
別の例示的な実施形態において、下記の（ｈ）工程を含む、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。ここで、（ｈ）工程は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１が、アシル保護基を有する単糖類または多糖類である）を、アルコールと反応させることによって、式（Ｉ）の対応する脱保護された化合物を調製する工程である。１つの変形例において、式（ＩＩ）の化合物をアルコールと反応させる工程を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが記載される。例示として、このプロセスは、化合物（８）をアルコールと反応させることによって、下記の化合物（９）を調製する、（ｈ）工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、ＡおよびＢは、本明細書中で定義される通りである。工程（ｈ）において使用されるアルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノールまたはそれらの混合物から選択することができる。例示的には、アルコールはメタノールである。反応は、約０℃〜約１００℃の温度で行われ、好ましくは、約２０℃〜約７０℃で行われる。この反応はまた、ＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４など、ならびに、それらの混合物からなる群から選択される、鉱酸の存在下で行うことができる。１つの例示的な実施形態において、反応が、メタノール中、約５５℃の温度で行われる。
これらの様々なプロセスについて上記に記載される工程は一般に、異なる順序で行われ得ることを理解されたい。
別の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが本明細書中に記載され、この場合、プロセスは下記の工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１は、立体障害アシル化剤Ｒ１ａ−Ｌ（式中、Ｒ１ａは立体障害アシル基であり、かつ、Ｌは脱離基または活性化基である）によりアシル化される２’−ヒドロキシル基を含む、単糖類であり；かつ、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、本明細書中で定義される通りである。工程（ｂ）、工程（ｃ）および工程（ｇ）は、本明細書中に記載されるように行われる。
別の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが本明細書中に記載され、この場合、プロセスは下記の工程を含む：
Figure 2015051994
 式中、Ｒ１は、立体障害アシル化剤Ｒ１ａ−Ｌ（式中、Ｒ１ａは立体障害アシル基であり、かつ、Ｌは脱離基または活性化基である）によりアシル化される２’−ヒドロキシル基を含む、単糖類であり；かつ、Ａ、ＢおよびＷは、本明細書中で定義される通りである。工程（ａ）、工程（ｂ）、工程（ｃ）、工程（ｄ）、工程（ｅ）、工程（ｆ）、工程（ｇ）および工程（ｈ）は、本明細書中に記載されるように行われる。
別の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を調製するために有用な中間体が、本明細書中に記載される。このような中間体には、化合物（１）、化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、化合物（５）、化合物（６）、化合物（７）、化合物（８）および化合物（９）のみならず、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）および式（ＶＩＩ）の化合物が含まれる。このような化合物はそれ自体が、例えば細菌感染症である、疾患などを治療することにおいて有用であることが理解される。このような化合物はまた、抗生物質組成物、抗菌組成物、抗感染組成物および／または抗ウイルス組成物の調製においても、有用であり得ることが理解される。
別の実施形態において、本明細書中に記載されるプロセスは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を、従来のプロセスよりも高い収率および／または純度で調製するのに有用である。１つの態様において、本明細書中に記載されるプロセスは、例えば、トシルクロリドまたは同等な活性化基を使用することによる側鎖ヒドロキシル基の事前の活性化、および、その後の対応する側鎖アジド基への変換を必要とすることなく、マクロライド化合物へのアジド側鎖の直接的な導入を可能にする。本明細書中に記載されるようなアジド側鎖の直接的な導入は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を調製する際に行わなければならない合成工程の全体数を、少なくする。従来の合成では、少なくとも２工程におよぶ線形的な順序でアジドに変換されなければならないアルコール基を含有する、側鎖の導入が開示されている。
別の態様において、本明細書中に記載されるプロセスは、副生成物反応の生じる数を減らし、それに対応して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物の調製中に見出される、望まれない不純物の数を減らすことができる。本明細書中に記載されるプロセスでは、マクロライドの糖部分におけるヒドロキシル基を保護するために機能し、かつ、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物における糖から他の官能基へのアシル転移の可能性を低下させるためにも機能する、立体障害アシル基の使用が含まれる。例えば、Ｃ−５糖に存在する、例えばアセチル基である非立体障害アシル基は、マクロライド化合物における他の位置に転移し得ることが発見されている。具体的には、化合物（７）の場合、Ｒ１ａがアセチルであるとき、アセチル保護基がデソサミンから側鎖のアニリンアミノ基に転移することが発見されており、この結果、望まれない生成物およびその後のさらなる精製工程が生じてしまう。本明細書中に記載されるように、立体障害アシル保護基の使用は、Ｈｕｉｓｇｅｎ環化時におけるアシル転移反応の問題を解決する。アシル転移を回避することにより、改善された純度のみならず、改善された収率の両方がもたらされ得ることが理解される。従って、式（Ｉ）の化合物、ならびに、特に、化合物（８）および化合物（９）が、クロマトグラフィーによる精製方法を必要とすることなく、沈降、ろ過、遠心分離、デカンテーションおよび同様のプロセスによって、単離され得ることが発見されている。式（Ｉ）の化合物、および、特に、化合物（９）が、固液吸着クロマトグラフィーによって、さらに精製され得ることが理解される。１つの例示的な実施形態において、固体吸着剤が、逆相の吸着剤、シリカゲル、アルミナまたはマグネシア−シリカゲルなどから選択され、かつ、展開溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、塩化メチレン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、エタノール、ＴＨＦ、水など、あるいは、それらの組合せから選択される。別の例示的な実施形態において、固体吸着剤がマグネシア−シリカゲルである。
別の態様において、本明細書中に記載されるプロセスは、本明細書中に記載される式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物の純度を改善し、かつ／または、本明細書中に記載される化合物の精製を改善する。本明細書中に記載されるプロセスでは、マクロライドの糖部分おけるヒドロキシル基を保護するために機能し、かつ、化合物のより効果的な精製を提供するためにも機能する、立体障害アシル基の使用が含まれる。例えば、Ｈｕｉｓｇｅｎ環化を行うことは、式（ＶＩＩ）のトリアゾール化合物と、未反応のエチン化合物との混合物をもたらすことが発見されている。式（ＶＩＩ）のトリアゾール化合物が、本明細書中に記載されるような保護がなされていないＲ１で単糖類を含むとき、これら２つの化合物は、分離することが困難である。対照的に、式（ＶＩＩ）のトリアゾール化合物が２’−アシル保護の単糖類をＲ１において含むとき、式（ＶＩＩ）のトリアゾール化合物が予想外にも、未反応のエチン化合物からより容易に分離される。従って、式（ＶＩＩ）の化合物、ならびに、特に、化合物（８）および化合物（９）が、クロマトグラフィーによる精製方法を必要とすることなく、沈降、ろ過、遠心分離、デカンテーションおよび同様のプロセスによって、単離され得ることが発見されている。式（Ｉ）の化合物、および、特に、化合物（９）が、固液クロマトグラフィーによってさらに精製され得ることが理解される。１つの例示的な実施形態において、固体吸着剤が、逆相の吸着剤、シリカゲル、アルミナおよびマグネシア−シリカゲルなどから選択され、かつ、展開溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、塩化メチレン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、エタノール、ＴＨＦ、水など、あるいは、それらの組合せから選択される。別の例示的な実施形態において、固体吸着剤がマグネシア−シリカゲルである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、約９８％を超える純度、約９９％を超える純度、および、約９９．５％を超える純度を有するとして、本明細書中に記載される。別の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、約１％未満のアミノフェニルエチン化合物、約０．５％未満のアミノフェニルエチン化合物、約０．２％未満のアミノフェニルエチン化合物、および、約０．１％未満のアミノフェニルエチン化合物を含むとして、本明細書中に記載される。別の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、アミノフェニルエチン化合物を実質的に含まないとして、または、アミノフェニルエチン化合物を含まないとして、本明細書中に記載される。別の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物は、組成物中の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物と比較して、約１％未満のアミノフェニルエチン化合物、約０．５％未満のアミノフェニルエチン化合物、約０．１５％未満のアミノフェニルエチン化合物、および、約０．１％未満のアミノフェニルエチン化合物を含むとして、本明細書中に記載される。別の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物は、アミノフェニルエチン化合物を実質的に含まないとして、または、アミノフェニルエチン化合物を含まないとして、本明細書中に記載される。
用語「アリール」は、単独または組合せであっても、任意に置換された芳香族環系を示す。アリールという用語には、単環式の芳香族環および多環式の芳香族環が含まれる。アリール基の例には、フェニル環系、ビフェニル環系、ナフチル環系およびアントリル環系が含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、例えば、酸素、窒素、イオウ、セレンおよびリンである１つまたは複数のヘテロ原子を有する、任意に置換された芳香族環系を示す。ヘテロアリールという用語には、５員または６員の複素環式の環、多環式の複素芳香族環系、および、多環式のヘテロ芳香族環系が含まれ得る。
本明細書中で使用される場合、アラルキルという用語は、アリールアルキルという用語と等価であり、アルキル部分と結合する、１つまたは複数で非置換もしくは置換された単環式の芳香族環または非置換もしくは置換された多環式の芳香族環を意味する；例示的な例には、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−ピリジルメチルおよび４，４’−ジメトキシトリチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
当業者はまた、構成要素が、共通する様式で、例えばマーカッシュ群などで、１つの群にまとめられる場合、本発明は、全体として列挙される群全体だけでなく、その群のそれぞれの構成要素を個々に、また、主群のすべての可能な部分群も包含することを、容易に認識する。従って、すべての目的のために、本発明は、主群だけでなく、群の構成要素の１つまたは複数を含まない主群もまた包含する。本発明ではまた、群の構成要素のいずれかの１つまたは複数が、請求項に記載される発明において明確に除外されることが想定される。
糖という用語には、単糖類、二糖類および多糖類（これらのそれぞれが、任意に置換される）が含まれる。この用語にはまた、アミノ基、アミド基、尿素基、ハロゲン基、ニトリル基またはアジド基により任意に置換される糖およびデオキシ糖が含まれる。例示的な例には、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、デソサミン、ホロサミンおよびシアル酸などが含まれる。
本明細書中に記載されるプロセスが、下記の実施例によってさらに例示される。下記の実施例は、例示であることが意図され、従って、いかなる様式でも、限定であると解釈してはならず、また、限定であると見なしてはならない。
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６０／９８２，４４６号（２００７年１０月２５日出願、その開示は本明細書により参照によって本明細書中に組み込まれる）の、米国特許法第１１９条（ｅ）項による利益を主張する。
実施例１：２’，４’’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの調製。
１２５ｍＬの酢酸エチルを、２５ｇのクラリスロマイシンＡに加えた。２６．５ｇの安息香酸無水物、５．７ｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび６．７ｇのトリエチルアミンを、２５℃〜３５℃で反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で約７０時間撹拌した。反応完了後、酢酸エチルを留去して、表題化合物を得た。
実施例２：１０，１１−アンヒドロ−２’，４’’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの調製。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１００ｍＬ）を、２’，４’’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡに２５℃〜３５℃で加え、その後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、６．４ｇ）を反応混合物に加え、室温で撹拌した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１７ｇ）を反応混合物に加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。表題化合物が、水の添加、および、生じた沈殿物を回収することによって単離される。
実施例３：２’，４’’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１１−Ｎ
−（４−アジドブチル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメートの調製。
ＤＭＦ（５０ｍＬ）を、１０，１１−アンヒドロ−２’，４’’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（１０ｇ）に２５℃〜３５℃で加えた。４−アジドブチルアミン（４．４ｇ）およびＤＢＵ（１．５ｇ）を反応混合物に加え、その後、反応混合物を、反応が完了するまで２５℃〜３５℃で撹拌した。その後、反応混合物を冷水で処理し、生じた固体沈殿物を回収した。固体をジクロロメタンで処理し、続いて、抽出および溶媒除去を行うことによって、表題化合物を得た。４−アジドブチルアミン対１０，１１−アンヒドロ−２’，４’’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡのモル当量比は、約４：１から約３：１までであるように、任意に選択される。ＤＢＵ対１０，１１−アンヒドロ−２’，４’’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡのモル比は、約１：１から約０．７５：１までであるように、任意に選択される。
実施例４：１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−ヒドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメートの調製。
アセトン（１０ｍＬ）を、２’，４’’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート（５ｇ）に加えて、透明な溶液を２５℃〜３５℃で得た。希ＨＣｌ（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルにより抽出し、水酸化ナトリウム溶液で処理することによって、表題化合物を得た。
実施例５：１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメートの調製。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）を、Ｎ−クロロスクシンイミド（２ｇ）に窒素下において室温で加え、０℃に冷却した。ジメチルスルフィド（１．８ｍＬ）を、撹拌下、０℃で反応混合物にゆっくり加えた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解された１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−ヒドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメート（５ｇ）を、撹拌下、０℃で反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を約−２０℃に冷却し、トリエチルアミン（４ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた溶液を反応混合物に加え、３０分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、有機層を単離した。溶媒の留去によって、表題化合物を得た。さらなる反応条件が、Ｐｌａｔａらによって、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６０（２００４）、１０１７１〜１０１８０に記載される（その開示全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）。
実施例５Ａ：１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメートの調製。
１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−ヒドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメート（１００ｇ、０．１２２５モル）の、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１７０ｇ、０．４００モル）による酸化を、ジクロロメタン中、１０℃〜１５℃で行った。反応混合物を２０℃〜２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を５％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、反応を停止させた。有機層を、水および塩化ナトリウム飽和溶液により洗浄した。有機層の蒸留によって溶媒を取り除き、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンの混合物から生成物を単離した。分離された固体をろ過し、真空下、３０℃〜３５℃で乾燥することによって、表題化合物を得た。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン対１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−ヒドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメートのモル当量比は、任意に、約３．３：１から約１．３：１までである。
実施例６：１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメートの調製。
１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメート（５ｇ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解した溶液に、７．３ｍＬのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、続いて、２ｇのＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを加えた。約１時間後、反応混合物を水で処理することによって反応を停止させ、続いて、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を分離し、濃縮することによって、表題化合物を得た。
実施例６Ｂ：１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメートの調製。
１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメート（１００ｇ）をテトラヒドロフラン（２２００ｍＬ）に溶解した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８ｇ）を−２０℃〜−５℃で加え、続いて、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５４ｇ）を加えた。約１時間後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液で処理することによって反応を停止させた。分離された有機層を、水および飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄した。溶媒を蒸留によって取り除き、残留物をイソプロピルアルコールおよび水の混合物から結晶化し、ろ過し、そして、真空下、４０℃〜４５℃で乾燥することによって、表題化合物を得た。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド対１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメートのモル当量比は、任意に、約１．６：１から約１．２：１までである。溶媒（ｍＬ）対１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメートの比は、任意に、約２２：１から約１７：１までである。
実施例７：１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イルメチル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−エリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメート。
１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イルメチル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメート（１０ｇ）、３−エチニルフェニルアミン（２．１１ｇ）、ヨウ化銅（０．３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に加え、室温で２０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を希ＨＣｌで処理することによって反応を停止させ、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を重炭酸塩溶液で中和し、乾燥し、そして、濃縮することによって、表題化合物を得た。
実施例７Ｂ：１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イルメチル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−デソサミニル−３−オキソ−２−フルオロ−エリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメート。
１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イルメチル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメート（１００ｇ）、３−エチニルフェニルアミン（２０ｇ）、ヨウ化銅（１０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５５ｇ）をアセトニトリル（６００ｍＬ）に加え、２５℃〜３０℃で１２時間撹拌した。３−エチニルフェニルアミン対１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イルメチル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメートのモル当量比は、任意に、約１．５：１から約１．２：１までである。反応完了後、反応混合物を希ＨＣｌに注ぎ、ジイソプロピルエーテルにより抽出した。水層をジクロロメタンにより抽出した。ジクロロメタン層を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、そして、濃縮することによって、表題化合物を得た。この物質をメタノール（６００ｍＬ）に加え、得られた混合物を５０℃〜５５℃で１２時間加熱した。溶液を活性炭（１０ｇ）で処理し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を水およびＥｔＯＡｃの混合物に溶解した。水相のｐＨを約３．５に調節した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出し（２回）、続いて、ジイソプロピルエーテルにより抽出した（２回）。得られた水層をアンモニア水（約４％アンモニアの１０００ｍＬ）に加えた。析出した固体をろ過によって集め、洗浄液のｐＨが約７〜８になるまで水により洗浄し、そして、減圧下で乾燥することによって、表題化合物を得た。この物質は、任意に、エタノールから再結晶することによってさらに精製される。
実施例８：１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イルメチル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−デソサミニル−３−オキソ−２−フルオロ−エリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメート。
１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イルメチル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−エリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメート（６ｇ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、還流下で７時間加熱した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、そして、室温で２時間撹拌した。得られた固体をろ過によって集めた。この固体は、沈降、結晶化またはクロマトグラフィーによって、任意に精製される。この物質は、酸を加え、引続き、生じた塩を沈殿させることによって、任意に塩に変換される。この物質の分析では、表題化合物が、９８％を超える純度を有することが示された。実施例１から実施例８を繰り返すことによって、実施例８の表題化合物の５ｋｇのサンプルを調製した。この多量のサンプルは、約０．１％未満のアミノフェニルエチンまたは約０．０７％のアミノフェニルエチンを含有することが明らかになった。
実施例９：１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イルメチル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−デソサミニル−３−オキソ−２−フルオロ−エリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメートの精製。
Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（２１ｋｇ）を、６３Ｌの酢酸エチルを含むカラムに詰めた。１．４ｋｇの１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イルメチル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−デソサミニル−３−オキソ−２−フルオロ−エリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメートを、１４Ｌの酢酸エチルおよび０．７Ｌのアセトニトリルに溶解させた溶液を、カラムに通す。溶出液を集める。酢酸エチル（１１２Ｌ）をカラムに通し、溶出液を最初の画分と一緒にする。このプロセスをさらに４回繰り返す。一緒にした溶出液を濃縮し、得られた残渣を、５０℃〜５５℃に加熱することによって３９Ｌのエチルアルコールに溶解させた。体積を約２２Ｌに減らし、２５℃〜３０℃に冷却する。溶液を５時間〜６時間、撹拌する。生じる固体を集め、冷エチルアルコールにより洗浄する。湿ったケークを、４０℃〜４５℃に加熱することによって、酢酸エチル／アセトニトリルの溶液（１ｋｇの湿ったケークあたり１５Ｌ／０．５Ｌ）に溶解する。さらなる酢酸エチル（１ｋｇの湿ったケークあたり２０Ｌ）を溶液に加える。この溶液をＦｌｏｒｉｓｉｌのカラム（１ｋｇの湿ったケークあたり１５ｋｇ）に通す。溶出液を集める。カラムを酢酸エチル（１ｋｇの湿ったケークあたり８０Ｌ）によりフラッシュ洗浄する。溶出液を集め、最初の溶出液と一緒にする。一緒にした溶出液を濃縮し、得られた残渣を、５０℃〜５５℃に加熱することによって３９Ｌのエチルアルコールに溶解した。体積を約２２Ｌに減らし、２５℃〜３０℃に冷却する。溶液を５時間〜６時間、撹拌する。生じる固体を集め、冷エチルアルコールにより洗浄する。フィルターケークを、１０℃〜１５℃に冷却された５０Ｌの水に加える。濃ＨＣｌ（０．９７Ｌ）を１０℃〜１５℃でゆっくり加えることによって、透明な溶液を得る。その溶液をろ過する。ろ液をアンモニア水溶液（０．７９Ｌのアンモニアを２８Ｌの水に溶解）に１０℃〜２５℃でゆっくり加える。得られる混合物を３０分間撹拌し、固体を遠心分離によって集める。この固体を、水分含有量が１．５％以下になるまで、４５℃〜５０℃で乾燥した。
実施例９Ａ：１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イルメチル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−デソサミニル−３−オキソ−２−フルオロ−エリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメートは、任意に、物質を最少量の溶媒に溶解し、得られる混合物に酸を加えることによって、溶媒から析出する固体、または、酸性化された混合物に第２の溶媒を加えた後で析出する固体を、形成させて精製される。
実施例１０：４−アジド−ブチルアミンの調製。
１，４−ジブロモブタンを温かいＤＭＦに溶解し、アジ化ナトリウム（３モル当量）で処理した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、１，４−ジアジド−ブタンをメチルｔ−ブチルエーテルに抽出した。トリフェニルホスフィン（１．０８モル当量）を、１，４−ジアジド−ブタンの溶液に加えた。反応が完了したとき、反応混合物を、加水分解が完了するまで５％塩酸により希釈した。酸性の水層を分離し、希水酸化ナトリウムで塩基性にした。得られた生成物を、塩化メチレンに抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮することによって、表題物質を得た。１，４−ジアジド−ブタンの調製は、任意に、約１対３から約１対５までの、アジ化ナトリウムに対するモル当量比を用いて行われる。１，４−ジアジド−ブタンは、任意に、例えば水素化ホウ素ナトリウムである他の還元剤により、４−アジド−ブチルアミンに還元される。
比較例１：マクロライドの調製について、Ｒｏｍｅｒｏらによって、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ、４６：１４８３〜１４８７（２００５）に記載されるプロセスは下記の通りである：
Figure 2015051994
 本比較例では、最初に、Ｃ−１２における活性化されているアシル化されたアリル性アルコールを４−アミノ−１−ブタノールと反応させ、続いて、側鎖ヒドロキシル基をトシルクロリドにより活性化し、最後に、ＮａＮ３と反応させて、アジド側鎖を導入することによって、対応する側鎖アジドを調製する（一般的には、米国特許出願公開第２００６／０１００１６４号を参照のこと）。この比較例のプロセスでは、アジド基を側鎖に導入するために、少なくとも２つの工程が必ず必要とされる。
比較例２：マクロライドの調製について、ＬｉａｎｇらおよびＲｏｍｅｒｏら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ、４６：１４８３〜１４８７（２００５））によって記載されるプロセスは下記の通りである：
Figure 2015051994
 この場合、Ｈｕｉｓｇｅｎ反応が、保護されていないデソサミンに対して行われる。このような保護の欠如は、副生成物の形成をもたらすことが発見された。驚くべきことに、試薬の３−アミノフェニルエチンは、保護されていない最終生成物のトリアゾールから取り除くことが困難であることも、また発見された。さらに、対応する２’−アセチル保護された誘導体を、Ｈｕｉｓｇｅｎ環化で１，２，３−トリアゾールに変換することは、デソサミン糖から側鎖アニリンフラグメントのアミノ基へのアセチル転移を付随して引き起こし、このことは望まれない生成物形成をもたらし、それに対応して、収率の低下をもたらし、また、その後の精製工程の必要性をもたらすことが発見された。

Claims (13)

  1. 下記の式の化合物：
    Figure 2015051994
     （式中、
    Ｒ１は、Ｒ１ａによりアシル化される２’−ヒドロキシル基を含む単糖類であり、式中、Ｒ１ａは立体障害アシル基であり；
    Ａは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−であり；
    Ｂは−（ＣＨ２）ｎ−であって、式中、ｎは、０から１０までの整数であるか、あるいは、Ｂは２個〜１０個の炭素の不飽和炭素鎖であり；
    Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、尿素およびカルバモイル（これらのそれぞれが任意に置換される）からなる群から、それぞれの場合において独立して選択され；
    Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−ＣＨ（ＮＲ１２Ｒ１３）−または−Ｎ（Ｒ１４）ＣＨ２−であり；式中、Ｒ１１はヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、尿素およびカルバモイルからなる群から選択され；Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、尿素またはカルバモイルであり；
    Ｗは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨであり；
    Ｘは水素であり；かつ、ＹはＯＲ７であり；式中、Ｒ７は、水素、単糖類、二糖類、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、尿素またはカルバモイルから選択され；あるいは、ＸおよびＹは、結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する）。
  2. 下記の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2015051994
     （式中、Ｒ１ａは立体障害アシル基である）。
  3. Ｒ１ａがベンゾイルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 純度が約９８％を超える下記の式の化合物：
    Figure 2015051994
     （式中、Ａは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−であり；Ｂは−（ＣＨ２）ｎ−であって、式中、ｎは、０から１０までの整数であるか、あるいは、Ｂは２個〜１０個の炭素の不飽和炭素鎖である）。
  5. 純度が約９９％を超える、請求項４に記載の化合物。
  6. 下記の式の化合物：
    Figure 2015051994
     （式中、
    Ａは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−であり；
    Ｂは−（ＣＨ２）ｎ−であって、式中、ｎは、０から１０までの整数であるか、あるいは、Ｂは２個〜１０個の炭素の不飽和炭素鎖である）
    を含む組成物であって、前記化合物と比較して約０．１５％未満のアミノフェニルエチンを含む、組成物。
  7. 前記化合物と比較して約０．１％未満のアミノフェニルエチンを含む、請求項６に記載の組成物。
  8. アミノフェニルエチンを実質的に含まない、請求項６に記載の組成物。
  9. 下記の式の化合物：
    Figure 2015051994
     （式中、
    Ａは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−であり；かつ、
    Ｂは−（ＣＨ２）ｎ−であって、式中、ｎは、０から１０までの整数であるか、あるいは、 Ｂは２個〜１０個の炭素の不飽和炭素鎖である）
    を含む組成物であって、前記化合物と比較して約２％未満のアシルアミノフェニルを含む、組成物。
  10. 前記化合物と比較して約１％未満のアシルアミノフェニルを含む、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記化合物と比較して約０．１５％未満のアシルアミノフェニルを含む、請求項９に記載の組成物。
  12. 前記化合物と比較して約０．１％未満のアシルアミノフェニルを含む、請求項９に記載の組成物。
  13. アシルアミノフェニルを実質的に含まない、請求項９に記載の組成物。

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