JP2014520897A - 一酸化ルテニウム放出分子およびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規ルテニウム化合物：式中、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１，およびＸ_２は、本明細書において定義されるとおりである；またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせ、ならびにその医薬組成物を提供する。また提供されるのは、使用および処置の方法である。かかる化合物は、マラリア感染の処置において有用であることが見出されている。かかる化合物はまた、急性肺傷害および急性呼吸促迫症候群（これらは任意にマラリア感染に関連していてもよい）などの炎症状態の処置において有用であり得る。

Description

発明の背景
マラリアは、毎年１００万人までもの死亡者をもたらす、荒廃的な世界的な健康問題であり続けている（例えばSachs, Science (2002) 298:122-124; Mwangi et al., J Infect Dis (2005) 191:1932-1939; Snow et al., Nature (2005) 434:214-217; World Health Organization (WHO). World malaria report 2008を参照）。Plasmodium falciparumは、脳性マラリア（ＣＭ）および急性肺傷害（ＡＬＩ）などの最も重篤な形態のマラリア感染を引き起こす（例えばTrampuz et al., Crit Care (2003) 7:315-323を参照）。アーテミシニンまたはキニーネ誘導体のいずれかにより処置された重症マラリアにおける症例−致死率の割合は、なお受け入れ難く高い。脳性マラリアは、最も致死性の高い症候群の一つであり、抗マラリア処置の後ですら、１３〜２１％の死亡率を有する（例えばIdro et al., Lancet Neurol (2005) 4:827-840を参照）。

キニーネまたはアーテミシニン誘導体による一次治療は、一般に、P. falciparum寄生虫血症を制御する上で有効であるが、脳性マラリア（ＣＭ）および他の形態の重症マラリアからの死亡率は、なお受け入れ難く高い。マラリアに関係する死亡率を低下させるための努力において、抗マラリア治療に対する補完的処置である補助的／アジュバント治療が示唆され、試験されてきた（例えばJohn et al., Expert Rev Anti Infect Ther (2010) 8:997-1008を参照）。ヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）は、マウスにおけるＣＭの発達に対する重要な保護的遺伝子である（例えばPamplona et al., Nat Med (2007) 13:703-710を参照）。ＨＯ−１活性の最終生成物の一つである一酸化炭素（ＣＯ）の吸入は、C57BL/6マウスにおいて、脳性マラリアおよびマラリア関連急性肺傷害（M-AALI）の発症を完全に予防した（例えばPamplona、上記；Epiphanio et al., PLoS Pathog (2010) 6:e1000916を参照）。他の実験モデルにおいて行われた研究は、さらに、ＨＯ−１／ＣＯは、急性の炎症の消散のために有益である細胞保護的および抗炎症的特性を示すことを示している（例えばHayashi et al., Circ Res (1999) 85:663-671; Lee et al., Nat Med (2002) 8:240-246を参照）。

一酸化炭素は、治療剤としての高い有望性を有する（例えばMotterlini et al., Nat Rev Drug Discov (2010) 9:728-743を参照）。しかし、診療所における一酸化炭素ガスの適用の安全性および実施可能性には、その毒性および高度に制御された医療施設の必要性に起因して、未だ疑問がある。したがって、ＣＯ−放出分子（CO-RM）が、有効な代替物として提案されてきた。初期に開発され、実験モデルにおいてなお広く用いられているCO-RMには、脂溶性のCORM-2である［Ｒｕ（ＣＯ）_３Ｃｌ_２］_２、および水溶性のCORM-3である［Ｒｕ（ＣＯ）_３Ｃｌ_２（Ｈ_２ＮＣＨ_２ＣＯ）_２］がある。CORM-2およびCORM-3のいずれもin vivo投与の後で、血中のカルボキシヘモグロビン（COHb）のレベルを上昇させない（例えばClark et al., Circ Res (2003) 93:2-8を参照）。ＣＯの吸入について観察されるものと類似する実質的な保護効果が、CORM-2およびCORM-3を用いて、細菌感染、血管機能不全、ならびに熱および虚血による再灌流傷害などの多様な疾患の実験モデルにおいて報告されている（例えばClark、上記；Alcaraz et al., Curr Pharm Des (2008) 14:465-72); Kim et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol (2006) 46:411-449を参照）。さらに、CORM-2は、水溶性およびそれ自体の溶媒中での安定性などの、望ましい薬物様特性を欠如している（Motterlini et al., Circ Res (2002) 90:e17-e24を参照）。したがって、治療剤としての新規のCORMの開発の必要性がなお存在する。

発明の要旨
本願は、本発明のルテニウムCORM化合物、その医薬組成物、ならびにそれらの使用および処置の方法を提供する。かかる化合物は、マラリアの処置において、例えば、抗マラリア剤との組み合わせにおけるアジュバントとして、有用であることが見出された。かかる化合物はまた、ＨＯ−１の発現を誘導することが見出され、したがってまた、急性肺傷害および急性呼吸促迫症候群（これらは任意にマラリア感染と関連する）などの多様な炎症状態の処置において有用であると考えられる。

例えば、一側面において提供されるのは、式（Ｉ）：
の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせであって；
式中：
Ｅは−Ｓ−または−Ｓｅ−であり；
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合は、独立して、水素、炭水化物基または酸素保護基であり；ならびに
Ｘ_１およびＸ_２は、各々独立してハロゲンである。

ある態様において、Ｅは−Ｓ−である。ある態様において、Ｅは−Ｓｅ−である。ある態様において、Ｒ^１は水素である。ある態様において、Ｒ^１は−ＣＨ_３である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合は、水素である。ある態様において、Ｘ_１およびＸ_２は、各々−Ｃｌである。

ある態様において、置換基：
は、以下：
からなる群より選択される立体異性体である。

ある態様において、化合物は、式（Ｉ−ａ）：
の立体異性体、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせである。

ある態様において、化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
の立体異性体、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせである。

ある態様において、化合物は：
であり、これはまた本明細書において化合物１として言及される。

別の側面において提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせと、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物である。ある態様において、化合物は化合物１である。
さらに別の側面において提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、マラリア感染を処置する方法である。ある態様において、化合物は、化合物１である。ある態様において、マラリア感染は、Plasmodium感染に起因する重症マラリアである。ある態様において、Plasmodium感染は、Plasmodium falciparum感染、Plasmodium vivax感染、Plasmodium malariae感染、Plasmodium ovale感染またはPlasmodium knowlesi感染である。ある態様において、マラリア感染は、脳性マラリア（ＣＭ）である。ある態様において、マラリア感染は、妊娠関連マラリア（ＰＡＭ）である。ある態様において、対象は、マラリア感染を有することを疑われているか、またはマラリア感染を有することを確認されている。ある態様において、方法は、対象におけるマラリア感染を予防する。例えばある態様において、方法は、マラリア寄生虫による対象の感染を阻害する。ある態様において、マラリア感染は、再発性（recrudescent）（再発（relapsed））マラリア感染である。

ある態様において、方法は、１または２以上のさらなる剤を投与することをさらに含む。ある態様において、剤は、抗炎症剤である。ある態様において、剤は、抗マラリア剤である。ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物は、抗マラリア剤と組み合わせて用いられる。ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物は、抗マラリア性アジュバントとして有用であり、例えば式（Ｉ）の化合物は、組み合わせにおいて用いられる場合に抗マラリア剤の治療効果を増強する剤である。ある態様において、剤は、ピルビン酸脱水素酵素のアクチベーターである。ある態様において、剤は、キナゾリン、タンパク質キナーゼ阻害剤、キニーネ、テトラサイクリン、アミノキノロン、ビクアニド（biquanide）、キナアルカロイド、スルホンアミド、アーテミシニン、クリンダマイシン、ダプソン、アトバコン、ルメファントリン、ピペラキン、ピロナリジン、アトバコン、メフロキン、ピリメタミン、ハロファントリン、TNF阻害剤、鉄キレート剤、デキサメタゾン、静注用免疫グロブリン、硫酸カードラン、ジクロロ酢酸、およびそれらの塩；ＣＯガス、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される。ある態様において、剤はアーテスネートである。ある態様において、剤はＣＯガスである。ある態様において、剤はTNF阻害剤である。ある態様において、剤は鉄キレート剤である。ある態様において、剤はジクロロ酢酸である。ある態様において、剤は、タンパク質キナーゼ阻害剤（例えばゲニステイン）である。

さらに別の側面において提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、急性肺傷害を処置する方法である。ある態様において、急性肺傷害は、マラリア関連急性肺傷害である。ある態様において、化合物は化合物１である。

なおさらに別の側面において提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、急性呼吸促迫症候群を処置する方法である。ある態様において、急性呼吸促迫症候群は、マラリア感染と関連する。ある態様において、化合物は化合物１である。

本発明の１または２以上の態様の詳細を、本明細書において記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明、図面、例および請求の範囲から明らかとなるであろう。

図１ａ〜１ｃ。CORM-2は、ＥＣＭから保護する。図１ａ：トリカルボニルジクロロルテニウム（ＩＩ）二量体（CORM-2）およびテトラキス（ジメチルスルホキシド）ジクロロルテニウム（ＩＩ）（化合物２）の化学構造。図１ｂ−１ｃ：P. berghei ANKA GFP感染C57BL/6マウスの生存（図１ｂ）および寄生虫血症（図１ｃ）に対するCORM-2の効果。DMSO（対照）、化合物２およびCORM-2で処置された感染マウス；感染後第２日と第３日との間（２ｘ／日）。（□、感染したもの（対照）（ｎ＝１０）、（○）DMSO（ｎ＝１０）、（△）ALF466（ｎ＝１０）および（▲）CORM-2（ｎ＝１０）。寄生虫血症を、平均値±平均値の標準誤差として示す。網掛け部は、化合物２およびCORM-2の投与の期間を示す。データは、２回の独立した実験の代表的なものである。

図２ａ〜２ｈ。化合物１は、肝臓に標的化された水溶性CORMであり、ＥＣＭから保護する。図２ａ：トリカルボニルクロロ（チオガラクトピラノシド）ルテニウム（ＩＩ）（化合物１）の模式的合成。図２ｂ−２ｃ：化合物２（不活性形態）および化合物１によるｉ．ｖ．処置の後での非感染（ＮＩ）マウスの臓器におけるＲｕおよびＣＯの濃度。結果を、平均濃度±平均値の標準誤差（ｎ＝３〜５動物／群）として示す。P. berghei ANKA GFP感染C57BL/6の生存率（図２ｄ）および寄生虫血症（図２ｄ）に対する化合物１の効果。化合物２および化合物１による、感染後第２日と第３日との間における処置（２ｘ／日）。（□）対照（ｎ＝１０）、（△）化合物２（ｎ＝１０）および（●）化合物１（ｎ＝１０）。寄生虫血症を、平均値±平均値の標準誤差として示す。 網掛け部は、化合物２および化合物１の投与の期間を示す。データは、３回の独立した実験の代表的なものである。図２ｆ：非感染（ＮＩ）、P. berghei ANKA感染C57BL/6マウス（対照）、および化合物２、化合物１およびＣＯ（２５０ｐｐｍ、２４ｈ）で、感染後第３日に処置されたものの血全体における、ＣＯＨｂの測定。ＮＩ（ｎ＝６）；対照（ｎ＝４）；化合物２（ｎ＝４）；化合物１（ｎ＝４）およびＣＯ（ｎ＝４）。エラーバーは、平均値の標準誤差を表わす。化合物１は、それぞれ、化合物２および化合物１による処置の最終日である感染後第３日におけるP. berghei ANKA感染C57BL/6マウスの肝臓（図２ｇ）および脳（図２ｈ）においてＨＯ−１の発現を誘導する。ＨＯ−１のｍＲＮＡを、ｑＲＴ−ＰＣＲにより定量した。ＮＩ（ｎ＝４〜６）；Ｉ＋化合物２（ｎ＝４）およびＩ＋化合物１（ｎ＝３〜５）。

図３ａ〜３ｉ。化合物１は、脳における寄生虫の蓄積および神経炎症を軽減する。ＢＢＢ透過性（図３ａ）、寄生虫のr18S（図３ｂ）、CD8β（図３ｃ）、IFN−γ（図３ｄ）およびICAM-1（図３ｅ）のｍＲＮＡ発現を、ｑＲＴ−ＰＣＲにより定量した。ＮＩ（ｎ＝４）、Ｉ＋化合物２（ｎ＝４）およびＩ＋化合物１（ｎ＝５）。エヴァンス・ブルー定量は、脳組織１ｇあたりのエヴァンス・ブルー（ＥＢ）の平均μｇ±平均値の標準誤差として示す。ＮＩ（ｎ＝４）；化合物２（ｎ＝５）および化合物１（ｎ＝５）。非感染（ＮＩ）マウス、感染した化合物２処置マウスおよび化合物１処置マウスは、対照群である化合物２処置マウスがＥＣＭの兆候を示した場合に、安楽死させ、心臓内灌流の後で脳を採取した。図３ｆ〜３ｉ：図３ａ〜３ｅにおけるものと同時に盲検スコアシステムを用いて分析された、ヘマトキシリンおよびエオジン染色された脳切片における組織学的知見の半定量。ドットプロットは、感染したマウス、感染した化合物２処置マウスおよび化合物１処置マウスにおいて、１（より重篤でない）〜３（最も重篤である）の重篤度スコアを割り当てられた動物の数を比較する。画像は、３〜８のマウスの代表的なものである。バーは、１００μｍに相当する。

図４ａ〜４ｅ。化合物１は、マラリア関連ALI（M-AALI）からマウスを保護する。図４ａ：処置を受けていないか、または、化合物２および化合物１により、感染後２日目と３日目との間においてｉ．ｖ．で処置された（２ｘ／日）P. berghei ANKA感染DBA/2マウスの生存率（％）。Ｉ（ｎ＝５）；Ｉ＋化合物２（ｎ＝９）；Ｉ＋化合物１（ｎ＝７）。寄生虫血症を、平均値±平均値の標準誤差として示す。図４ｂ：非感染マウス（ＮＩ）と比較した、ＡＬＩの症状を有するP. berghei ANKA感染DBAマウス、化合物２処置および化合物１マウスの血漿中のVEGFタンパク質のレベル。ＮＩ（ｎ＝３）、Ｉ（ＡＬＩ）（ｎ＝３）；Ｉ＋化合物２（ｎ＝５）およびＩ＋化合物１（ｎ＝５）。結果を、平均濃度±平均値の標準誤差として示す。図４ｃ〜４ｅ：図４ｂにおけるものと同時に盲検スコアシステムを用いて分析された、ヘマトキシリンおよびエオジン染色された肺切片における組織学的知見の半定量。ドットプロットは、感染した（ＡＬＩ）、感染した化合物２処置（ＡＬＩ）および化合物１処置マウスにおける、１（より重篤でない）〜３（最も重篤である）の重篤度スコアを割り当てられた動物の数を比較する。画像は、４〜６のマウスの代表的なものである。バーは、１００μｍに相当する。

図５ａ〜５ｃ。化合物１は、ＥＣＭのための強力な補助的／アジュバント治療である。図５ａ：P. berghei ANKA GFPに感染した、ＡＳ（ｄ５〜ｄ６）、またはＡＳ（ｄ５〜ｄ６）および化合物１（ｄ５〜ｄ９）、またはＡＳ（ｄ５〜ｄ６）および化合物１（ｄ８〜ｄ９）により処置された、C57BL/6マウスの生存率。２４日間の期間にわたり生存率をモニタリングした。データは、２回の実験の代表的なものである。ＡＳによる処置を、感染マウス（対照）が、ＥＣＭの初期ステージである１のスコア（ひだ状の毛皮（ruffled fur））を示した場合に開始した。全体的な生存率は、化合物１処置により著しく改善した（Ｐ＜０．０１）。図５ｂ：P. berghei ANKAに感染したマウス（対照）、感染してＡＳ（ｄ５〜ｄ６）により処置されたマウス（ＡＳ）（△）、感染してＡＳ（ｄ５〜ｄ６）および化合物１（ｄ５〜ｄ９）により処置されたマウス（ＡＳ→化合物１）（▲）、ならびに、感染してＡＳ（ｄ５〜ｄ６）および化合物１（ｄ８−ｄ９）により処置されたマウス（ＡＳ→化合物１）（●）からの寄生虫血症を示す。（□）対照（ｎ＝５）、（△）ＡＳ（ｎ＝１１）、（▲）ＡＳ＋化合物１（ｄ５〜ｄ９）（ｎ＝６）、（●）ＡＳ→化合物１（ｄ８〜ｄ９）（ｎ＝９）。データは、平均値±平均値の標準誤差を表わす。図５ｃ：ＥＣＭの臨床ステージの各々（検出可能な症状なし、ひだ状の毛皮、ひだ状の毛皮および運動機能障害、呼吸促迫および痙攣および／または昏睡）に対して、スコア（０、１、２、３、および４）を与えた。マウスを、感染の第５日の後で表わされた症状に基づいてグラフでランク付けした。

図６ａ〜６ｂ。化合物１は、P. falciparumおよびP. berghei ANKA寄生虫のin vitroでの増殖を阻害しない。in vitro培養におけるP. falciparumのクローン3D7（図６ａ）およびP. berghei ANKA寄生虫（図６ｂ）における、抗マラリア剤クロロキン（ＣＱ）と比較した化合物１のＩＣ_５０。各々のデータのセットについて、３〜４回の実験の代表的プロット。

図７ａ〜７ｂ。化合物１は、P. berghei ANKA感染マウスにおいて、血液脳関門（ＢＢＢ）の破壊および柔組織の脳出血を軽減する。非感染（ＮＩ）ならびにこれに対してP. berghei ANKA感染（対照）および感染した化合物２処置（Ｉ＋化合物２）または化合物１処置C57BL/6マウス（Ｉ＋化合物１）の、エヴァンス・ブルー染色によるＢＢＢの破壊評価後の頭蓋（図７ａ）および脳（図７ｂ）。画像は、合計５マウス／群の代表的なものである。

図８。ＲｕＣｌ_２（ＣＯ）_３（メチルβ−Ｄ−チオガラクトピラノシド）（化合物１）のＩＲスペクトル（ＫＢｒ）。

図９。ＲｕＣｌ_２（ＣＯ）_３（メチルβ−Ｄ−チオガラクトピラノシド）（化合物１）のＤ_２Ｏ中での^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。

図１０。ＲｕＣｌ_２（ＣＯ）_３（メチルβ−Ｄ−チオガラクトピラノシド）（化合物１）によりデオキシ−ＭｂにトランスファーされたＣＯの当量。平均２回の実験を、ＰＢＳ７．４中で、以下を用いて行った：［デオキシ−Ｍｂ］＝６１ｕＭおよび［化合物１］＝５１ｕＭ；［デオキシ−Ｍｂ］＝６８ｕＭおよび［化合物１］＝５０ｕＭ。

図１１ａ〜１１ｅ。図１１ａ：ネイティブなリゾチームＣ（Ｈ_２Ｏ中２ｍｇ／ｍＬ）のESI-MSスペクトル。図１１ｂ：Ｈ_２Ｏ中でCORM-3（１０当量）と共に１０分間室温においてインキュベートした場合のリゾチーム（２．０ｍｇ／ｍＬ）のESI-MS。図１１ｃ：Ｈ_２Ｏ中でCORM-3（１０当量）と共に１時間室温においてインキュベートした場合のリゾチーム（２．０ｍｇ／ｍＬ）のESI-MS。図１１ｄ：Ｈ_２Ｏ中でＲｕ（ＣＯ）_３Ｃｌ_２（Ｇａｌ−Ｓ−Ｍｅ）（化合物１）（１０当量）と共に１０分間室温においてインキュベートした場合のリゾチーム（２．０ｍｇ／ｍＬ）のESI-MS。図１１ｅ：Ｈ_２Ｏ中でＲｕ（ＣＯ）_３Ｃｌ_２（Ｇａｌ−Ｓ−Ｍｅ）（化合物１）（１０当量）と共に１時間室温においてインキュベートした場合のリゾチーム（２．０ｍｇ／ｍＬ）のESI-MS。

図１２。CORM-3は、部分的にＥＣＭから保護する。図１２ａ〜１２ｂ：P. berghei ANKA GFP感染C57BL/6マウスの生存率（図１２ａ）および寄生虫血症（図１２ｂ）に対するCORM-3の効果。感染マウス（対照）、感染後の第２日と第３日との間における化合物２およびCORM-3（２ｘ／日）。（□）、感染（対照）（ｎ＝５）、（△）ＡＬＦ４６６（ｎ＝５）および（▲）CORM-3（ｎ＝４）。寄生虫血症を、平均値±平均値の標準誤差として示す。データは、１回の独立した実験の代表的なものである。

発明のある態様の詳細な説明
本発明は、CORM-2錯体である［Ｒｕ（ＣＯ）_３Ｃｌ_２］_２へのチオ糖配位子の付加が、改善された安定性、水溶性および／または組織特異性などの、改善された薬物様特性を有する新たな錯体をもたらすという発見に基づく。例示的な化合物は、本明細書において化合物１として言及されるチオメチル−ベータ−ガラクトース誘導体であり、これは、CORM-2と比較して、改善された安定性、改善された水溶性および改善された肝臓についての特異性を示している。化合物１から送達されるＣＯは、ＣＯガス治療により観察されたものと同様の保護を誘導することができるが、ＣＯ吸入の毒性の効果（上昇したＣＯＨｂレベル）を有さない。本発明者らは、化合物１が、脳性マラリア（ＣＭ）などのマラリア感染により引き起こされる死亡からの保護において、有効な治療であることを発見した。著しいことに、本発明は、化合物１が、マラリア感染の発症の後で、別の抗マラリア剤、例えばアーテスネートと組み合わせて用いられた場合に、有効な補助的剤であることを示す。本発明者らはさらに、化合物１が、ＨＯ−１の発現を誘導することを発見し、したがって、本発明者らは、化合物１を、炎症症状、例えば急性肺傷害および急性呼吸促迫症候群（これらは任意にマラリア感染に関連する場合がある）の寛解における有効治療として想起する。本発明者らは、チオ糖配位子の特定のバイオイソスター（bioisoster）（セレノ糖など）が、任意に、本発明の方法の１または２以上の実施において有用であることが見出される可能性があることを想起する。

したがって、一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
の本発明の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせを提供し、
式中：
Ｅは−Ｓ−または−Ｓｅ−であり；
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合は、独立して、水素、炭水化物基または酸素保護基であり；ならびに
Ｘ_１およびＸ_２は、各々独立してハロゲンである。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物 またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせ、あるいはその医薬組成物の使用および処置の方法を提供する。

特定の化学用語は、以下および本明細書において記載される。有機化学の一般的原則、ならびに特定の官能部分および反応性は、以下において記載される：Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；SmithおよびMarch、March’s Advanced Organic Chemistry、第５版、John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；ならびにCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis、第３版、Cambridge University Press, Cambridge, 1987。有機金属化学の一般的原則は、以下において記載される：S. W. Kirtley、Comprehensive Organometallic Chemistry I（G. Wilkinson, F. G.A. Stone, W. Abel編、第３巻中、1080、Pergamon, Oxford 1982；M. J. Winter、Comprehensive Organometallic Chemistry II（W. Abel, F. G.A. Stone, G. Wilkinson編）、第５巻中、163、Pergamon, Oxford 1995；ならびにM. Tamm, R. J. Baker、Comprehensive Organometallic Chemistry III（R. H. Crabtree and D. M. P. Mingos 編）、第５巻中、391、Elsevier, Oxford 2007。

本明細書において記載される化合物は、１または２以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、多様な異性体形態、例えば鏡像異性体および／またはジアステレオマーにおいて存在してもよい。例えば、本明細書において記載される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態において存在してもよく、ラセミ混合物および１または２以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法により混合物から単離することができる。あるいは、好ましい異性体を、不斉合成により調製することもできる。例えば以下を参照：Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw−Hill, NY, 1962)；およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本発明はさらに、実質的の他の異性体を含まない個々の異性体としての、または代替的に多様な異性体の混合物としての、本明細書において記載される化合物を包含する。

値の範囲が列記される場合、当該範囲内の各々の値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５およびＣ５−６アルキルを包含することが意図される。

値の範囲が列記される場合、当該範囲内の各々の値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５およびＣ５−６アルキルを包含することが意図される。

「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１−１０アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例として、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）、ｎ−ノニル（Ｃ９）、ｎ−デシル（Ｃ１０）などが挙げられる。

「カルボシクリル」とは、非芳香族環系において３〜４個の環炭素原子（「Ｃ３−４カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。例示的なＣ３−４カルボシクリル基として、限定することなく、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）およびシクロブテニル（Ｃ４）が挙げられる。一部の態様において、「カルボシクリル」は、３〜４個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−４シクロアルキル」）。

「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子および１または２以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝状の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−１０アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１または２以上の炭素−炭素二重結合は、内部にあっても（２−ブテニルにおけるものなど）、または末端にあってもよい（１−ブテニルにおけるものなど）。Ｃ２−４アルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例として、前述のＣ２−４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例として、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。

「アルキニル」とは、２〜１０個の炭素原子および１または２以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝状の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−１０アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１または２以上の炭素−炭素三重結合は、内部にあっても（２−ブチニルにおけるものなど）、または末端にあってもよい（１−ブチニルにおけるものなど）。Ｃ２−４アルキニル基の例として、限定することなく、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例として、前述のＣ２−４アルキニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例として、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。

「ヘテロシクリル」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香族環系のラジカルを指し、ここで、各々ののヘテロ原子は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロシクリル」）。１または２以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、付着の点は、結合価が許容する限り、炭素原子であっても窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式のいずれであってもよく、飽和していても、１または２以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を含有してもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環において、１または２以上のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロシクリルはまた、上で定義されるようなヘテロシクリル環が、１または２以上のカルボシクリル基と融合している環系であって、付着の点が、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環のいずれかの上にあるもの、あるいは、上で定義されるようなヘテロシクリル環が、１または２以上のアリールまたはヘテロアリール基と融合している環系であって、付着の点がヘテロシクリル環上にあるものを含み、かかる場合において、環員の数は、当該ヘテロシクリル環系における環員の数を表している。

一部の態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロシクリル」）。一部の態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロシクリル」）。一部の態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。

例示的な１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。例示的な２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルが挙げられる。例示的な３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられる。例示的な１個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられる。例示的な２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。例示的な２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、トリアジナニルが挙げられる。例示的な１個のヘテロ原子を含有する７員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。例示的な１個のヘテロ原子を含有する８員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロシクリル基として、限定することなく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニルなどが挙げられる。

「アリール」とは、単環式または二環式の４ｎ＋２の芳香族環系（例えば環アレイ中で共有される６または１０個のπ電子を有する）のラジカルであって、芳香族環系中に提供された６〜１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有するものを指す（「Ｃ６−１０アリール」）。一部の態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えばフェニル）。一部の態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。アリールはまた、上で定義されるようなアリール環が１または２以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基に融合している環系であって、ラジカルまたは付着の点が、アリール環上にあるものを含み、かかる場合において、炭素原子の数は、当該アリール環系における炭素原子の数を表している。

「ヘテロアリール」とは、５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２の芳香族環系（例えば環アレイ中で共有される６または１０個のπ電子を有する）のラジカルであって、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有するものを指し、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。１または２以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、付着の点は、結合価が許容する限り、炭素原子であっても窒素原子であってもよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環において１または２以上のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリールは、上で定義されるようなヘテロアリール環が１または２以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基に融合している環系であって、付着の点がヘテロアリール環上にある環系を含み、かかる場合において、環員の数は、当該ヘテロアリール環系における環員の数を表している。ヘテロアリールはまた、上で定義されるようなヘテロアリール環が１または２以上のアリール基に融合している環系であって、付着の点がアリールまたはヘテロアリール環のいずれかの上にあるものを含み、かかる場合において、環員の数は、当該融合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を表している。一方の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基(例えばインドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)において、付着の点は、いずれの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環のいずれの上にあってもよい。

一部の態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。一部の態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。一部の態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。

１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基として、限定することなく、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロアリール基として、限定することなく、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基として、限定することなく、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基として、限定することなく、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。

「部分的に不飽和」とは、少なくとも１つの二重または三重結合を含む基を指す。用語「部分的に不飽和」は、複数の不飽和の部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書において定義されるような芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール部分）を含むことは意図されない。同様に、「飽和」とは、二重または三重結合を含まない、すなわち、全て一重結合を含有する基を指す。

本明細書において定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、任意に置換される（例えば、「置換された」または「未置換の」アルキル、「置換された」または「未置換の」アルケニル、「置換された」または「未置換の」アルキニル、「置換された」または「未置換の」カルボシクリル、「置換された」または「未置換の」ヘテロシクリル、「置換された」または「未置換の」アリール、あるいは「置換された」または「未置換の」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換された」とは、用語「任意に」により先行されてもされなくても、基（例えば炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば置換により安定な化合物（例えば、自然発生的に転位、環化、脱離または他の反応によるものなどの転換を経験しない化合物）を生じる置換基により置き換えられることを意味する。他に示されない限りにおいて、「置換された」基は、基の１または２以上の置換可能な位置において置換基を有し、いかなる所与の構造において１つより多くの位置が置換される場合、置換基は、各々の位置において、同じであっても異なっていてもよい。用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基、本明細書において記載される安定な化合物の形成をもたらす置換基のいかなるものによる置換を含むことを企図される。本発明は、安定な化合物に到達するために、いかなる、および全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または本明細書において記載されるようないかなる好適な置換基であって、前記ヘテロ原子の結合価を満たし、安定な部分の形成をもたらすものを有していてよい。

例示的な炭素原子置換基として、限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_３ ^＋Ｘ⁻、−Ｎ（ＯＲ^ｃｃ）Ｒ^ｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲ^ａａ、−ＳＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２ＯＲ^ａａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｂ（Ｒ^ａａ）_２、−Ｂ（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＢＲ^ａａ（ＯＲ^ｃｃ）、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０ペルハロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ_６−１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールが挙げられ、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基により置換される；
あるいは、炭素原子の２個のジェミナルな水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、＝ＮＲ^ｂｂ、または＝ＮＯＲ^ｃｃにより置き換えられる；
Ｒ^ａａの各々の場合は、独立して、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０ペルハロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ_６−１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲ^ａａ基は、連結して３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基により置換される；
Ｒ^ｂｂの各々の場合は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０ペルハロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ_６−１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または、２個のＲ^ｂｂ基は、連結して３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基により置換される；
Ｒ^ｃｃの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０ペルハロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ_６−１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または、２個のＲ^ｃｃ基は、連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基により置換される；
Ｒ^ｄｄの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ｅｅ、−ＯＮ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_３ ^＋Ｘ⁻、−Ｎ（ＯＲ^ｅｅ）Ｒ^ｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲ^ｅｅ、−ＳＳＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＮＲ^ｆｆＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｒ^ｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２，−ＮＲ^ｆｆＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｅｅ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−Ｓｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、−ＯＳｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基により置換されるか、または、２個のジェミナルなＲ^ｄｄ置換基は、連結して＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよい；
Ｒ^ｅｅの各々の場合は、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、Ｃ_６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリルおよび３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基により置換される；
Ｒ^ｆｆの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６−１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、または、２個のＲ^ｆｆ基は、連結して３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基により置換される；ならびに
Ｒ^ｇｇの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_３ ^＋Ｘ⁻、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）_２ ^＋Ｘ⁻、−ＮＨ_２（Ｃ_１−６アルキル）^＋Ｘ⁻、−ＮＨ_３ ^＋Ｘ⁻、−Ｎ（ＯＣ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＯＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ_１−６アルキル），−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２，−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ_１−６アルキル）_３、−ＯＳｉ（Ｃ_１−６アルキル）_３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ_１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ_１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、Ｃ_６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールであり；あるいは、２個のジェミナルなＲ^ｇｇ置換基は、連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；ここでＸ⁻は、対イオンである。

「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するために四級アミノ基と会合する負に荷電した基である。例示的な対イオンとして、ハロゲン化物イオン（例えばＦ⁻、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｉ⁻）、ＮＯ_３ ⁻、ＣｌＯ_４ ⁻、ＯＨ⁻、Ｈ_２ＰＯ_４ ⁻、ＨＳＯ_４ ⁻、スルホン酸イオン（例えばメタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、１０−カンファースルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホナート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホナートなど）、およびカルボン酸イオン（例えば酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸など）が挙げられる。

「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。

例示的な窒素原子置換基として、限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、Ｃ_１−１０アルキル（例えばアラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ_６−１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリール基が挙げられ、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基により置換され、ならびにここで、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、窒素原子置換基は、窒素保護基である。窒素保護基は、当該分野において周知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、第３版、John Wiley & Sons（1999年）において詳細に記載されるものを含む。

例示的な酸素原子置換基として、限定されないが、−Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２が挙げられ、ここで、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂおよびＲ^ｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、酸素原子上に存在する酸素原子置換基は、酸素保護基である（ヒドロキシル保護基としても言及される）。酸素保護基は、当該分野において周知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、第３版、John Wiley & Sons（1999年）において詳細に記載されるものを含む。

例示的な酸素保護基として、限定されないが、メチル、メトキシルメチル（MOM）、メチルチオメチル（MTM）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（SMOM）、ベンジルオキシメチル（BOM）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（PMBM）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（p-AOM）、グアヤコールメチル（GUM）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（POM）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（MEM）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEMOR）、テトラヒドロピラニル（THP）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（MTHP）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（CTMP）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブイノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾル−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（TMS）、トリエチルシリル（TES）、トリイソプロピルシリル（TIPS）、ジメチルイソプロピルシリル（IPDMS）、ジエチルイソプロピルシリル（DEIPS）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（TBDMS）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（TBDPS）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシシルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（DPMS）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（TBMPS）、ギ酸、ギ酸ベンゾイル、酢酸（−Ａｃ）、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタン酸（レブリン酸）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸（レブイノイルジチオアセタール）、ピバロ酸、アダマント酸、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、アルキルメチル炭酸、９−フルオレニルメチル炭酸（Fmoc）、アルキルエチル炭酸、アルキル２，２，２−トリクロロエチル炭酸（Troc）、２−（トリメチルシリル）エチル炭酸（TMSEC）、２−（フェニルスルホニル）エチル炭酸（Psec）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル炭酸（Peoc）、アルキルイソブチル炭酸、アルキルビニル炭酸アルキルアリル炭酸、アルキルｐ−ニトロフェニル炭酸、アルキルベンジル炭酸、アルキルｐ−メトキシベンジル炭酸、アルキル３，４−ジメトキシベンジル炭酸、アルキルｏ−ニトロベンジル炭酸、アルキルｐ−ニトロベンジル炭酸、アルキルＳ−ベンジルチオ炭酸、４−エトキシ−１−ナフチル炭酸、メチルジチオ炭酸、２−ヨード安息香酸、４−アジド酪酸、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、一コハク酸、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミド酸、アルキルＮ−フェニルカルバミン酸、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）が挙げられる。ある態様において、２個の近位の酸素原子は、環状アセタールとして保護され、例えば１，２−または１，３−ジオールは、イソプロピリジニル、シクロアルキリデンケタール（例えばシクロペンチリデンまたはシクロヘキシリデン）、ベンジリデンアセタール（例えばｐ−メトキシベンジリデン）、炭酸、シリレン（例えばジ−ｔ−ブチルシリレン、１，３−（１，１，１，３，３）−テトライソプロピルジシロキサリニド）、１，３−ジオキソラニルまたは１，３−ジオキサニル基として保護され得る。

「塩」または「薬学的に受容可能な塩」とは、健全な医学的判断の範囲内において、ヒトおよびより下等な動物の組織との接触における使用のために好適であり、過度な毒性、過敏、アレルギー応答などを伴わず、妥当な利益／リスク比と釣り合う塩を指す。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Bergeら（J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1−19において薬学的に受容可能な塩を詳細に記載する）、ならびにP. Heinrich StahlおよびCamille G. Wermuth、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use.（International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley−VCH 2002）を参照。薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な酸付加塩（すなわち、化合物から酸の付加により形成される塩）および薬学的に受容可能な塩基付加塩（すなわち、化合物から塩基の付加により形成される塩）を含む。薬学的に受容可能な酸付加塩として、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩, 安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が挙げられる。薬学的に受容可能な塩基付加塩として、限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛および四級アミンの塩が挙げられる。

「異性体」は、いかなるおよび全ての幾何異性体および立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、本発明の範囲内に該当する限り、シス−およびトランス−異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、ｆａｃおよびｍｅｒ異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む。

「水和物」とは、１または２以上の水の分子と非共有的に会合している本開示の化合物を指す。同様に、「溶媒和物」とは、１または２以上の有機溶媒の分子と非共有的に会合している本開示の化合物を指す。

「炭水化物基」または「炭水化物」とは、単糖または多糖（例えば二糖もしくはオリゴ糖）。例示的な単糖として、限定されないが、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロースおよびリキソースが挙げられる。二糖は、２つの連結した単糖である。例示的な二糖として、限定されないが、スクロース、マルトース、セロビオースおよびラクトースが挙げられる。典型的には、オリゴ糖は、３〜１０個の単糖単位を含む（例えばラフィノース、スタキオース）。炭水化物基は、天然の糖であっても修飾糖であってもよい。例示的な修飾糖として、限定されないが、ヒドロキシル基が取り除かれている２’−デオキシリボース、ヒドロキシル基がフッ素で置き換えられている２’−フルオロリボース、または、Ｎ−アセチルグルコサミン、またはグルコースの窒素含有形態（例えば２’−フルオロリボース、デオキシリボースおよびヘキソース）が挙げられる。炭水化物は、多くの異なる形態、例えば、配座異性体、環状形態、非環式形態、立体異性体、互変異性体、アノマーおよび異性体において存在することができる。

式（Ｉ）の化合物の態様
上で一般的に記載されるとおり、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせを提供し、
式中：
Ｅは−Ｓ−または−Ｓｅ−であり；
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合は、独立して、水素、炭水化物基または酸素保護基であり；ならびに
Ｘ_１およびＸ_２は、各々独立してハロゲンである。

ある態様において、Ｅは−Ｓ−である。ある態様において、Ｅは−Ｓｅ−である。

ある態様において、Ｒ^１はＣ_１−５アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_１−４アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_１−２アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_２−６アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_２−５アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_２−４アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_２−３アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_３−６アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_３−５アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_３−４アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_４−６アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_４−５アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_１アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_２アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_３アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_５アルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＣ_６アルキルである。ある態様において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３および−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群より選択される。ある態様において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３である。ある態様において、Ｒ^１は−ＣＨ_３である。

上で一般的に記載されるとおり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合は、独立して、水素、炭水化物基または酸素保護基である。

ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の少なくとも１つの場合は、独立して、水素である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の少なくとも２つの場合は、独立して、水素である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の少なくとも３つの場合は、独立して、水素である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合は、独立して、水素である。

ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の少なくとも１つの場合は、独立して、炭水化物基である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の少なくとも２つの場合は、独立して、炭水化物基である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の少なくとも３つの場合は、独立して、炭水化物基である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合は、独立して、炭水化物基である。例示的な炭水化物基は、上および本明細書において記載される。例えば、ある態様において、炭水化物基は、単糖、例えばグルコースまたはガラクトースである。ある態様において、炭水化物は、二糖、例えばスクロースである。ある態様において、炭水化物はオリゴ糖である。

ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の少なくとも１つの場合は、独立して、酸素保護基である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の少なくとも２つの場合は、独立して、酸素保護基である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の少なくとも３つの場合は、独立して、酸素保護基である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合は、独立して、酸素保護基である。例示的な炭水化物基は、上および本明細書において記載される。例えば、ある態様において、酸素保護基は、−Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２からなる群より選択され、ここで、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂおよびＲ^ｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、酸素保護基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａであり、ここで、Ｒ^ａａはＣ_１−１０アルキルである。ある態様において、酸素保護基は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。

上で一般的に記載されるとおり、Ｘ_１およびＸ_２は、各々独立してハロゲンである。ある態様において、Ｘ_１およびＸ_２は、各々独立して、ブロモ、ヨードまたはクロロからなる群より選択される。ある態様において、Ｘ_１およびＸ_２は、各々独立して、ブロモまたはクロロからなる群より選択される。ある態様において、少なくとも１つのＸ_１およびＸ_２はヨードである。ある態様において、少なくとも１つのＸ_１およびＸ_２はブロモである。ある態様において、少なくとも１つのＸ_１およびＸ_２はクロロである。ある態様において、Ｘ_１およびＸ_２は、各々、ヨードである。ある態様において、Ｘ_１およびＸ_２は、各々、ブロモである。ある態様において、Ｘ_１およびＸ_２は、各々、クロロである。

ある態様において、糖置換基：
は、以下からなる群より選択される立体異性体である：
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、本明細書において定義されるとおりである。

アルファおよびベータは、糖置換基のアノマー炭素Ｃ１における立体化学を表す。ある態様において、糖置換基は、アノマー炭素においてアルファである。ある態様において、糖置換基は、アノマー炭素においてベータである。

ある態様において、糖置換基は、α−グルコース、β−グルコース、α−マンノース、β−マンノース、α−ガラクトースおよびβ−ガラクトースからなる群より選択される。ある態様において、糖置換基は、α−グルコースおよびβ−グルコースからなる群より選択される。ある態様において、糖置換基は、α−マンノースおよびβ−マンノースからなる群より選択される。ある態様において、糖置換基は、α−ガラクトースおよびβ−ガラクトースからなる群より選択される。ある態様において、糖置換基は、α−グルコースである。ある態様において、糖置換基は、β−グルコースである。ある態様において、糖置換基は、α−マンノースである。ある態様において、糖置換基は、β−マンノースである。ある態様において、糖置換基は、α−ガラクトースである。ある態様において、糖置換基は、β−ガラクトースである。

ある態様において、ルテニウム錯体：
は、式：
の立体異性体であり、式中、Ｘ_１およびＸ_２は、本明細書において定義されるとおりである。

ある態様において、ルテニウム錯体は、式（ｉ）の立体異性体である。ある態様において、ルテニウム錯体は、式（ｉｉ）の立体異性体である。ある態様において、ルテニウム錯体は、式（ｉｉｉ）の立体異性体である。

ルテニウム錯体が式（ｉ）の立体異性体である式（Ｉ）のある態様において、化合物は、式（Ｉ−ａ）：
のもの、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせであり、ここで、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１およびＸ_２は、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｅは−Ｓ−である。ある態様において、Ｅは−Ｓｅ−である。ある態様において、Ｒ^１は水素である。ある態様において、Ｒ^１は−ＣＨ_３である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合は、水素である。ある態様において、Ｘ_１およびＸ_２は、各々クロロ（−Ｃｌ）である。ある態様において、糖置換基は、α−ガラクトースまたはβ−ガラクトースである。ある態様において、糖置換基はα−ガラクトースである。ある態様において、糖置換基はβ−ガラクトースである。

糖置換基がα−ガラクトースまたはβ−ガラクトースである式（Ｉ）のある態様において、化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
のもの、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせであり、ここで、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１およびＸ_２は、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｅは−Ｓ−である。ある態様において、Ｅは−Ｓｅ−である。ある態様において、Ｒ^１は水素である。ある態様において、Ｒ^１は−ＣＨ_３である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合は、水素である。ある態様において、Ｘ_１およびＸ_２は、各々クロロ（−Ｃｌ）である。ある態様において、ルテニウム錯体は、式（ｉ）の立体異性体である。ある態様において、糖置換基はα−ガラクトースである。ある態様において、糖置換基はβ−ガラクトースである。

ルテニウム錯体が式（ｉ）の立体異性体である式（Ｉ−ｂ）のある態様において、化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
のもの、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせであり、ここで、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１およびＸ_２は、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｅは−Ｓ−である。ある態様において、Ｅは−Ｓｅ−である。ある態様において、Ｒ^１は水素である。ある態様において、Ｒ^１は−ＣＨ_３である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合は、水素である。ある態様において、Ｘ_１およびＸ_２は、各々クロロ（−Ｃｌ）である。ある態様において、糖置換基はα−ガラクトースである。ある態様において、糖置換基はβ−ガラクトースである。

Ｘ_１およびＸ_２が各々クロロ（−Ｃｌ）である式（Ｉ−ｃ）のある態様において、化合物は、式（Ｉ−ｄ）：
のもの、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせであり、ここで、Ｅ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｅは−Ｓ−である。ある態様において、Ｅは−Ｓｅ−である。ある態様において、Ｒ^１は水素である。ある態様において、Ｒ^１は−ＣＨ_３である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合は、水素である。ある態様において、糖置換基はα−ガラクトースである。ある態様において、糖置換基はβ−ガラクトースである。

Ｒ^１が−ＣＨ_３である式（Ｉ−ｄ）のある態様において、化合物は、式（Ｉ−ｅ）：
のもの、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせであり、ここで、Ｅ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｅは−Ｓ−である。ある態様において、Ｅは−Ｓｅ−である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合は、水素である。ある態様において、糖置換基はα−ガラクトースである。ある態様において、糖置換基はβ−ガラクトースである。

糖置換基がβ−ガラクトースである式（Ｉ−ｅ）のある態様において、化合物は、式（Ｉ−ｆ）：
のもの、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせであり、ここで、Ｅ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｅは−Ｓ−である。ある態様において、Ｅは−Ｓｅ−である。ある態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合は、水素である。

Ｅが−Ｓ−であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合が水素である式（Ｉ−ｆ）のある態様において、化合物は：
（これはまた、本明細書において化合物１として言及される）
またはその水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせである。

医薬組成物および投与
本発明は、本明細書において記載されるような、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせと、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、医薬組成物中で有効量において提供される。ある態様において、有効量は治療有効量である。ある態様において、有効量は予防有効量である。

薬学的に受容可能な賦形剤は、所望される特定の投与形態に対して好適である限り、全ての溶媒、希釈剤または他の液体のビヒクル、分散剤、懸濁補助剤、界面活性剤、等張化剤、濃縮化剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。医薬組成物剤の処方および製造における一般的考察は、例えば、iRemington’s Pharmaceutical Sciences、第１６版、E. W. Martin（Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980）およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy、第２１版（Lippincott Williams & Wilkins, 2005）において見出すことができる。

本明細書において記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知のいかなる方法により調製することができる。一般に、かかる調製方法は、本発明の化合物（「活性成分」）を、キャリアおよび／または１または２以上の他の補助材料と関連させる工程、ならびに、次いで、必要および／または望ましい場合は、製品を所望の単回または複数用量単位中に成形および／または包装する工程を含む。

医薬組成物は、単一の単位用量として、および／または複数の単一の単位用量として、バルクにおいて調製、包装および／または販売することができる。本明細書において用いられる場合、「単位用量」は、予め決定された量の活性成分を含む医薬組成物の別々の量である。活性成分の量は、一般的に、対象に投与されるであろう活性成分の投与量、および／またはかかる投与量の便利な画分、例えばかかる投与量の２分の１または３分の１などと等しい。

本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に受容可能な賦形剤および／またはいかなるさらなる材料の相対的量は、処置される対象のアイデンティティー、サイズおよび／または状態に依存して、およびさらに、組成物が投与されることになる経路に依存して、変化するであろう。例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよい。

提供される医薬組成物の製造において用いられる薬学的に受容可能な賦形剤として、不活性な希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝化剤、潤滑剤および／または油脂が挙げられる。カカオバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤もまた、組成物中に存在してもよい。

例示的な希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微晶質セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプンデンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびそれらの混合物が挙げられる。

例示的な造粒および／または分散剤として、馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の果肉、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材、天然の海綿,カチオン交換樹脂、カルシウム 炭酸、ケイ酸、ナトリウム 炭酸、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（グリコール酸デンプンナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（starch 1500）、微晶質デンプン、水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。

例示的な界面活性剤および／または乳化剤として、天然の乳化剤（例えばアラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックスおよびレシチン）、コロイド状クレイ（例えばベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびVeegum［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン［Tween 20］、ポリオキシエチレンソルビタン［Tween 60］、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン［Tween 80］、モノパルミチン酸ソルビタン［Span 40］、モノステアリン酸ソルビタン［Span 60］、トリステアリン酸ソルビタン［Span 65］、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン［Span 80］）、ポリオキシエチレンエステル（例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン［Myrj 45］、水素化ひまし油ポリオキシエチレン、ポリエトキシル化ひまし油、ステアリン酸ポリオキシメチレンおよびSolutol）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばCremophor）、ポリオキシエチレンエーテル、（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル［Brij 30］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F 68、Poloxamer 188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、および／またはそれらの混合物が挙げられる。

例示的な結合剤として、デンプン（例えばコーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えばスクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成のゴム（例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム、ガティガム、イサポール（isapol）殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）およびカラマツアラボガラクタン（arabogalactan）、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。

例示的な保存剤として、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール 保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。

例示的な抗酸化剤として、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。

例示的なキレート剤として、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸二ナトリウムカルシウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。

例示的な抗真菌性保存剤として、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびソルビン酸が挙げられる。

例示的なアルコール保存剤として、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアートおよびフェニルエチルアルコールが挙げられる。

例示的な酸性保存剤として、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸およびフィチン酸が挙げられる。

他の保存剤として、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（deteroxime）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（SLES）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、KathonおよびEuxylが挙げられる。ある態様において、保存剤は、抗酸化剤である。他の態様において、保存剤はキレート剤である。

例示的な緩衝化剤として、クエン酸緩衝化溶液、酢酸緩衝化溶液、リン酸緩衝化溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、それらの混合物が挙げられる。

例示的な潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。

例示的な天然の油脂として、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラント種子油、ルリジサ油、カデ油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェイ油、カルナウバロウ油、ヒマシ油、シナモン油、カカオバター油、ココナッツ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル油、ホホバ油、ククイ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リツェアクベバ油、マカデミアナッツ油、アオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーヴ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム仁油、モモ仁油、ピーナッツ油、ケシの実油、カボチャ種子油、ナタネ油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サスクアナ（sasquana）油、セイボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、およびコムギ胚芽油が挙げられる。例示的な合成油脂として、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。

経口および非経口投与のための液体投与形態として、薬学的に受容可能な乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体投与形態は、当該分野において一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水および他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂（例えば綿実油、ラッカセイ（groundnut）、コーン油、胚芽油、オリーヴ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤化剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味剤、香味剤および芳香剤を含んでもよい。非経口投与のためのある態様において、本発明のコンジュゲートは、Cremophor、アルコール、油脂、修飾油脂、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマーなどの可溶化剤、およびそれらの混合物と混合される。

注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液は、公知の技術に従って、好適な分散剤または湿潤化剤および懸濁剤を用いて、処方することができる。無菌の注射可能な調製物は、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中で、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射可能な溶液、懸濁液または乳液であってよい。使用することができる受容可能なビヒクルおよび溶媒の中では、水、リンガー溶液、U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の硬化油は、溶媒または懸濁媒として便利に使用される。この目的のために、合成のモノ−およびジグリセリドを含むいかなる無刺激性（bland）の硬化油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において用いられる。

注射可能な処方物は、例えば、細菌保持性フィルターを通しての濾過により、または、使用に先立ち無菌の水または他の無菌の注射可能な溶媒中に溶解または分散させることができる無菌の固体組成物の形態において無菌化剤を組み込むことにより、無菌化することができる。

薬物の効果を延長するために、しばしば、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶性が低い結晶性または無定形の材料の液体懸濁液の使用により達成することができる。薬物の吸収の速度は、次いで、その溶解の速度に依存し、これは次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口で投与される薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油脂のビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成される。

直腸または膣投与のための組成物は、典型的には坐剤であり、これは、本発明のコンジュゲートを、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの、環境温度においては固体であるが体温においては液体であり、したがって直腸または膣腔において融解して活性成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することにより、調製することができる。

経口投与のための固体投与形態として、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒が挙げられる。かかる固体投与形態において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤化剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態は、緩衝化剤を含んでもよい。

ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として類似の型の固体組成物を使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティングおよび製薬の分野において周知の他のコーティングなどのコーティングまたはシェルを用いて調製してもよい。それらは任意に、不透明化剤を含んでもよく、腸管の特定の部位においてのみ、またはそこにおいて優先的に、任意に遅延された様式において、活性成分を放出する組成物であってよい。用いることができる包埋型組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として類似の型の固体組成物を使用することができる。

活性成分は、上記のような１または２以上の賦形剤によりマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび製薬の分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体投与形態において、活性成分は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することができる。かかる投与形態は、通常行われることとして、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなどの打錠用潤滑剤および他の打錠補助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態は緩衝化剤を含んでもよい。それらは任意に、不透明化剤を含んでもよく、腸管の特定の部位においてのみ、またはそこにおいて優先的に、任意に遅延された様式において、活性成分を放出する組成物であってよい。用いることができる包埋型組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

本発明の化合物の局所および／または経皮投与のための投与形態として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤および／または貼付剤を挙げることができる。一般に、活性成分は、無菌条件下において、必要とされ得る場合は、薬学的に受容可能なキャリアおよび／またはいかなる必要とされる保存剤および／または緩衝化剤と混合される。さらに、本発明は、経皮貼付剤の使用を企図し、これはしばしば、身体への活性成分の制御された送達を提供する追加された利点を有する。かかる投与形態は、例えば、活性成分を適切な媒体中に溶解および／または懸濁することにより、調製することができる。あるいは、またはさらに、速度制御膜を提供することにより、または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることにより、速度を制御することができる。

本明細書において記載される皮内医薬組成物を送達することにおける使用のために好適なデバイスとして、米国特許4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；および5,417,662において記載されるものなどの、ショートニードルのデバイスが挙げられる。皮内組成物は、PCT公開WO 99/34850において記載されるものなどの、皮膚中へのニードルの有効浸透長を制限するデバイス、およびその機能的等価物により投与することができる。液体ジェットインジェクターを介して、および／または角質層を穿刺して真皮に到達するジェットを発生するニードルを介して、液体ワクチンを真皮に送達するジェット注入デバイスが好適である。ジェット注入デバイスは、例えば、米国特許5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460; およびPCT公開WO 97/37705およびWO 97/13537において記載される。圧縮ガスを用いて、皮膚の外層を通して真皮へと粉末形態におけるワクチンを加速させる、弾道学的粉末／粒子送達デバイスが好適である。あるいは、またはさらに、古典的な経皮投与のツベルクリン方法において、従来のシリンジを用いてもよい。

局所投与のために好適な処方物として、限定されないが、リニメント剤、ローション、水中油型および／または油中水型の乳液（クリーム、軟膏および／またはペーストなど）、ならびに／または溶液および／または懸濁液などの、液体または半液体の調製物が挙げられる。局所的に投与可能な処方物は、例えば約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒中での活性成分の溶解度が限定する限り高くてもよい。局所投与のための処方物はさらに、本明細書において記載されるさらなる成分の１または２以上を含んでもよい。

本発明の医薬組成物を、頬側口腔を介する肺投与のために好適な処方物において、調製、包装および／または販売することができる。かかる処方物は、活性成分を含み、約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。かかる組成物は、便利に、それに対して粉末を分散するように噴霧剤の流れを方向づけることができる乾燥粉末リザーバを備えたデバイスを用いて、ならびに／または、密封容器中に低沸点噴霧剤中に溶解および／もしくは懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進型の溶媒／粉末分配容器を用いての投与のための、乾燥粉末の形態である。かかる粉末は、粒子の重量により少なくとも９８％が０．５ナノメートルより大きな直径を有し、粒子の数により少なくとも９５％が７ナノメートルより小さな直径を有する粒子を含む。あるいは、粒子の重量により少なくとも９５％は、１ナノメートルより大きな直径を有し、粒子の数により少なくとも９０％は、６ナノメートルより小さな直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体の微細粉末希釈剤を含んでもよく、単位用量形態において便利に提供される。

低沸点噴霧剤は、一般に、大気圧において６５°Ｆよりも低い沸点を有する噴霧剤を含む。一般に、噴霧剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴霧剤はさらに、液体の非イオン性のおよび／もしくは固体のアニオン性の界面活性剤、ならびに／または固体の希釈剤（これらは、活性成分を含む粒子と同位の粒子サイズを有していてもよい）などの、さらなる材料を含んでもよい。

肺送達のために処方された本発明の医薬組成物は、活性成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態において提供してもよい。かかる処方物は、任意に無菌の、活性成分を含む、水性および／または希釈アルコール性溶液および／または懸濁液として、調製、包装および／または販売することができ、いかなる噴霧および／または微粒化デバイスを用いて、便利に投与することができる。かかる処方物はさらに、限定されないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発油、緩衝化剤、界面活性剤、および／またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存剤を含む、１または２以上のさらなる材料を含んでもよい。この投与の経路により提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有していてもよい。

本明細書において肺送達のために有用であるものとして記載される処方物は、本発明の医薬組成物の鼻内送達のために有用である。鼻内投与のために好適な別の処方物は、活性成分を含み約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する、粗粉末である。かかる処方物は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔を通しての迅速吸入により投与される。

鼻投与のための処方物は、例えば、僅か約０．１％（ｗ／ｗ）の、および１００％（ｗ／ｗ）もの活性成分を含んでもよく、本明細書において記載されるさらなる材料の１または２以上を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、頬側投与のための処方物において調製、包装および／または販売することができる。かかる処方物は、例えば、従来の方法を用いて錠剤および／またはロゼンジの形態であってよく、例えば０．１〜２０％（ｗ／ｗ）活性成分で、経口で溶解可能および／または分解可能な組成物を含むバランスであり、ならびに任意に、本明細書において記載されるさらなる材料の１または２以上を含んでもよい。あるいは、頬側投与のための処方物は、活性成分を含む、粉末、ならびに／またはエアロゾル化および／または微粒化された溶液および／または懸濁液を含んでもよい。かかる粉末化、エアロゾル化および／またはエアロゾル化された処方物は、分散された場合、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均の粒子および／または液滴サイズを有していてもよく、さらに、本明細書において記載されるさらなる材料の１または２以上を含んでもよい。

本発明の医薬組成物は、眼投与のための処方物において、調製、包装および／または販売することができる。かかる処方物は、例えば、水性または油性の液体キャリア中に、例えば０．１／１．０％（ｗ／ｗ）の活性成分の溶液および／または懸濁液を含む、点眼剤の形態であってもよい。かかる液滴は、さらに、緩衝化剤、塩、および／または本明細書において記載されるさらなる材料の１または２以上の他のものを含んでもよい。他の有用である眼投与可能な処方物として、活性成分を微晶質形態、および／またはリポソーム調製物において含むものが挙げられる。点耳剤および／または点眼剤は、本発明の範囲内にあるのとして企図される。

本明細書において提供される医薬組成物の記載は、主に、ヒトへの投与のために好適である医薬組成物に向けられるが、当業者により、かかる組成物は、一般的に全ての種類の動物への投与のために好適であることが理解されるであろう。ヒトへの投与のために好適な医薬組成物を、多様な動物への投与のために好適なものにするための改変は、よく理解され、獣医学の薬理学者は、通常の実験によりかかる改変を設計および／または実施することができる。

本明細書において提供される化合物は、典型的には、投与の容易性および投与量の均一性のために、投与単位形態において処方される。しかし、本発明の組成物の合計の１日の使用は、健全な医学的判断の範囲内において、主治医により決定されるであろう。いかなる特定の対象または生物についての具体的な治療有効用量レベルは、処置されている疾患、障害または状態、および障害の重篤度；使用される具体的な活性成分の活性；使用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、一般的健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および使用される具体的な活性成分の排出の速度；処置の持続期間；使用される具体的な活性成分と組み合わせてまたは同時に用いられる薬物；ならびに医学の分野において周知の同様の要因を含む多様な要因に依存するであろう。

本明細書において提供される化合物および組成物は、腸内（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、クモ膜下内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリームおよび／もしくは液滴によるものとして）、粘膜、鼻、頬側、舌下；気管内滴下、気管支滴下、および／もしくは吸入による；ならびに／または経口スプレー、鼻スプレー、および／またはエアロゾルとしてのものを含む、いかなる経路により投与することができる。一般に、最も適切な投与の経路は、剤の性質、治療レジメン、および／または対象の状態を含む、多様な要因に依存するであろう。経口投与は、好ましい投与の経路である。しかし、ある態様においては、対象は、経口投与を耐容する状態にはない場合もあり、したがって、静脈内、筋肉内、および／または直腸投与もまた、好ましい代替的な投与の様式である。

有効量を達成するために必要とされる化合物の正確な量は、対象の種、年齢および一般的状態、副作用または障害の重篤度、特定の化合物のアイデンティティー、投与の様式などに依存して、対象により異なるであろう。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回、送達することができる。ある態様において、所望の投与量は複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回またはそれより多くの投与）を用いて送達することができる。

ある態様において、７０ｋｇの成人ヒトに対する１日に１回または２回以上の投与のための化合物の有効量は、単位投与形態あたり、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇまたは約２０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物を含んでもよい。

ある態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、対象の体重１ｋｇあたり１日あたり、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、およびより好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇを送達するために十分な投与量レベルにおいて、１日に１回または２回以上、投与してもよい。

本明細書において記載される用量の範囲は、提供される医薬組成物の成人に対する投与のためのガイダンスを提供することが理解されるであろう。例えば児童または青年に対して投与されるべき量は、医師または当業者により決定されることができ、成人に対して投与されるものよりも低くても、同じであってもよい。

本明細書において記載されるような化合物または組成物は、１または２以上のさらなる治療活性剤と組み合わせて投与してもよいこともまた理解されるであろう。治療活性剤として、限定されないが、有機低分子（すなわち、８００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する）、例えば薬物化合物（例えば、連邦規制基準（CFR）において提供されるように、米国食品医薬品局により承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、ヌクレオプロテイン、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドもしくはタンパク質、タンパク質に架橋した有機低分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、ワクチン、ガスおよび細胞が挙げられる。治療活性剤の具体例を、本明細書においてさらに記載する。化合物または組成物は、それらのバイオアベイラビリティーを改善する、それらの代謝を減少および／もしくは改変する、それらの排出を阻害する、ならびに／またはそれらの体内における分布を改変する、さらなる治療活性剤と組み合わせて投与してもよい。また、使用することができる治療は、同じ障害についての所望の効果を達成してもよいこと、および／または、それは異なる効果を達成してもよいことも理解されるであろう。一般に、各々の特定の剤は、その剤について決定された用量において、および／または時間スケジュールにおいて、投与される。さらに、この組み合わせにおいて利用されるさらなる剤は、単一の医薬組成物中で一緒に投与されても、異なる医薬組成物中で別々に投与されてもよいことが、理解されるであろう。レジメンにおいて使用する特定の組み合わせは、本発明の化合物のさらなる剤との適合性、および／または達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れる。一般に、組み合わせにおいて利用されるさらなる剤は、それらが個々に利用されるレベルを超過しないレベルにおいて利用されることが期待される。一部の態様において、組み合わせにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低いであろう。

本発明によりまた企図されるのは、キット（例えば医薬のパック）である。提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物、ならびに容器（例えばバイアル、アンプル、ボトル、シリンジおよび／もしくはディスペンサーパッケージ、もしくは他の好適な容器）を含んでもよい。一部の態様において、提供されるキットは、任意に、さらに、本発明の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬用賦形剤を含む、第２の容器を含む。一部の態様において、容器および第２に容器中に提供される本発明の医薬組成物または化合物は、組み合わされて、１つの単位投与形態を形成する。

使用
本発明はまた、本明細書において記載されるような、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの、使用および処置の方法を提供する。

投与が企図される「対象」は、ヒト対象、例えばいかなる年齢群の男性または女性のヒト、例えば小児対象（例えば、乳児、児童、青年）、または成人対象（例えば若年成人、中年成人もしくは年配の成人）である。

「処置する」、「処置すること」および「処置」は、対象が状態を罹患する間に起こる行為であって、当該状態もしくは当該状態に関連する症状の重篤度を軽減するか、または、当該状態もしくは当該状態に関連する症状の進行を遅延させるかもしくは遅くするもの（「治療的処置」）を企図し、また、対象が当該状態を罹患し始める前に起こる行為であって、当該状態もしくは当該状態に関連する症状を阻害するかまたはその重篤度を軽減するもの（「予防的処置」）を企図する。例えば、「マラリア感染を処置すること」は、本発明の化合物を、マラリア感染を有する対象、またはマラリア感染の１または２以上の症状（例えば、突然の冷感とその後の悪寒（rigor）の周期的発生、ならびに次いで熱および発汗、関節痛、嘔吐、貧血、ヘモグロビン尿症、腎臓の損傷および／または痙攣）を示す対象に投与すること（「マラリア感染を治療的に処置すること」）を含み、ならびにまた、予防的ケア、例えば本発明の化合物をマラリア感染のリスクがある対象に投与すること（「マラリア感染を予防的に処置すること」）を含む。

化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するため、すなわち、状態（例えばマラリア感染、炎症状態）を処置するために、十分な量を指す。当業者により理解されるであろうが、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態学、処置されている状態、投与の様式、ならびに対象の年齢および健康などの要因に依存して変化し得る。

化合物の「治療有効量」は、状態の処置において治療的利益を提供するため、あるいは、当該状態に関連する１または２以上の症状を遅延または最少化するために、十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独で、または他の治療剤と組み合わせての本発明の化合物の量であって、当該状態の処置において治療的利益を提供するものを意味する。用語「治療有効量」は、全体的治療を改善し、症状または状態の原因を軽減または回避し、あるいは、別の治療活性剤の治療効力を増強する量を包含してもよい。

化合物の「予防有効量」は、状態または当該状態に関連する１または２以上の症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために十分な量である。化合物の予防有効量とは、単独で、または他の治療剤と組み合わせての本発明の化合物の量であって、状態の予防において予防的利益を提供するものを意味する。用語「予防有効量」は、全体的予防を改善する、または、別の予防剤の予防効力を増強する量を包含してもよい。

ある態様において、本発明は、マラリア感染を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。

ある態様において、本発明は、マラリア感染を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの有効量を投与することを指示することを含む。

ある態様において、本発明は、マラリア感染を処置することにおける使用のための、式（Ｉ）の化合物 またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせを提供する。

ある態様において、有効量は、治療有効量である。 例えば、ある態様において、方法は、対象において、マラリア感染からの生存率を改善する。ある態様において、対象は、マラリア感染を有することを疑われているか、またはマラリア感染を有することを確認されている。

ある態様において、有効量は予防有効量である。例えばある態様において、方法は、対象において、マラリア感染を予防するか、またはその可能性を減少させ、例えばある態様において、方法は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に、マラリア寄生虫による感染を予防するか、またはその可能性を減少させるために十分な量において、投与することを含む。ある態様において、対象は、マラリア感染の危険性を有する（例えば、マラリア感染を有することを疑われているか、またはこれを有することを確認されている別の対象に暴露されている）。

ある態様において、マラリア感染は、Plasmodium感染に起因する重症マラリアである。ある態様において、Plasmodium感染は、Plasmodium falciparum感染、Plasmodium vivax感染、Plasmodium malariae感染、Plasmodium ovale感染またはPlasmodium knowlesi感染である。ある態様において、Plasmodium感染は、Plasmodium falciparum感染である。ある態様において、Plasmodium感染は、Plasmodium vivax感染である。ある態様において、Plasmodium感染は、Plasmodium malariae感染である。ある態様において、Plasmodium感染は、Plasmodium ovale感染である。ある態様において、Plasmodium感染は、Plasmodium knowlesi感染である。

ある態様において、マラリア感染は脳性マラリア（ＣＭ）である。ある態様において、マラリア感染は妊娠関連マラリア（ＰＡＭ）である。ある態様において、マラリア感染は再発性（再発）マラリア感染である。

本発明の化合物はＨＯ−１の発現を誘導することが見出されており、したがって、本発明の化合物はまた、ＡＬＩおよびＡＲＤＳなどの炎症状態の処置においても有用であると企図される。ＡＬＩおよびＡＲＤＳは、必ずしもマラリア感染と関連しない。しかし、ある態様において、マラリア感染に罹患する対象は、さらに、炎症状態、例えば急性肺傷害（ＡＬＩ）または急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を罹患する。ある態様において、炎症状態は、マラリア感染の合併症である。ＡＲＤＳは、マラリアにおけるＡＬＩの最も重篤な形態であると考えられる。ＡＬＩおよびＡＲＤＳは、マラリア感染を罹患する対象において発生する合併症として記載されてきており、脳性マラリアと関連する場合もある；例えばMohan et al., J Vector Borne Dis. (2008) 45:179-93；Taylor et al., Treat Respir Med (2006) 5: 419-28を参照。

したがって、ある態様において、本発明は、急性肺傷害を処置する方法（ＡＬＩ）を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。

ある態様において、本発明は、急性肺傷害を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの有効量を投与することを指示することを含む。

ある態様において、本発明は、急性肺傷害を処置することにおける使用のための、式（Ｉ）の化合物 またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせを提供する。

ある態様において、急性肺傷害は、マラリア関連急性肺傷害（M-AALI）である。

ある態様において、有効量は、治療有効量である。例えば、ある態様において、方法は、ある態様において、マラリア関連急性肺傷害からの生存率を改善する。ある態様において、対象は、マラリア感染を有することを疑われているか、またはマラリア感染を有することを確認されている。

ある態様において、有効量は、予防有効量である。例えば、ある態様において、方法は、対象においてマラリア関連急性肺傷害を予防するか、またはその可能性を減少させる。

ある態様において、本発明は、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。

ある態様において、本発明は、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの有効量を投与することを指示することを含む。

ある態様において、本発明は、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置することにおける使用のための、式（Ｉ）の化合物 またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせを提供する。

ある態様において、急性呼吸促迫症候群は、マラリア関連急性呼吸促迫症候群（Ｍ−ＡＡＲＤＳ）である。

ある態様において、有効量は、治療有効量である。例えば、ある態様において、方法は、ある態様において、マラリア関連急性呼吸促迫症候群からの生存率を改善する。ある態様において、対象は、マラリア感染を有することを疑われているか、またはマラリア感染を有することを確認されている。

ある態様において、有効量は、予防有効量である。例えば、ある態様において、方法は、対象において、マラリア関連急性呼吸促迫症候群を予防するか、またはその可能性を減少させる。

上記の方法のいずれかにおいて、１または２以上のさらなる治療剤（「剤」としてもまた言及される）は、本明細書において記載されるような式（Ｉ）の化合物と同時に投与されても、それに先立って投与されても、またはそれに続いて投与されてもよい。剤は、式（Ｉ）の化合物と同時に加えられても（当時投与）、式（Ｉ）の化合物の前または後に加えられても（連続的投与）、あるいはそれらのいかなる組み合わせであってもよい。例えば、ある態様において、剤を初めに投与し、その後に、当該剤と式（Ｉ）の化合物との同時投与を行ってもよい。ある態様において、式（Ｉ）の化合物を初めに投与し、その後に、当該剤と式（Ｉ）の化合物との同時投与を行ってもよい。上の態様のいずれかにおいて、剤または式（Ｉ）の化合物を、単独で、同時投与の後で、さらに投与してもよい。

ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、補助剤（adjunctive agent）として、１または２以上のさらなる治療剤（「一次剤（primary agent）」としてもまた言及される）と組み合わせて用いられる。本明細書において用いられる場合、「補助剤」または「アジュバント」は、一次剤と組み合わせて用いられる剤であって、一次剤の治療効果を増強する（例えば相加的または相乗的に）ものである。補助治療は、一次剤の投与の前（「ネオアジュバント治療」）、一次剤の投与の間（「同時（concomitant）」または「同時的（concurrent）全身アジュバント治療」）、または一次剤の投与の後での、アジュバントの投与を含む。

ある態様において、さらなる治療剤は、抗マラリア剤である。例示的な抗マラリア剤として、限定されないが、キナゾリン（例えば２，４−ジアミノ−６（３，４−ジクロロベンジルアミンキナゾリン（PAM1392）、２，４−ジアミノ−６−［９３，４−ジクロロベンジル０−ニトロソアミノ］−キナゾリン（CI-679））、タンパク質キナーゼ阻害剤（例えばラディシコール、スタウロスポリン、ゲニステイン、２，５−ジヒドロキシ桂皮酸メチル、チロホスチンＢ４４およびＢ４６、ラベンダスチンＡおよびＲＯ３）、キニーネ（例えばキニーネ、キナクリン、キニジン）、テトラサイクリン（例えばドキシサイクリン、テトラサイクリン）、アミノキノロン（例えばアモジアキン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、プリマキン）、ビクアニド（例えばプログアニル、クロルプログアニル）、キナアルカロイド（例えばシンコニン、シンコニジン）、スルホンアミド（例えばスルホンアミド、スルファドキシン、スルファメトキシピリダジン）、アーテミシニン（例えばアーテミシニン、アーテメータ、ジヒドロアーテミシニン、アーテスネート、アルテテル）、クリンダマイシン、ダプソン、アトバコン、ルメファントリン、ピペラキン、ピロナリジン、アトバコン、メフロキン、ピリメタミン、ハロファントリン、およびそれらの塩が挙げられる。ある態様において、抗マラリア剤は、アーテミシニン化合物（例えばアーテミシニン、アーテメータ、ジヒドロアーテミシニン、アーテスネート、アルテテル）である。ある態様において、抗マラリア剤は、アーテミシニン、アーテメータ、ジヒドロアーテミシニン、アーテスネートまたはアルテテルである。ある態様において、抗マラリア剤はアーテミシニンである。ある態様において、抗マラリア剤はゲニステインである。

ある態様において、さらなる治療剤は、抗炎症剤である。例示的な抗炎症剤として、限定されないが、TNF阻害剤（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴルおよびゴリムマブなどのモノクローナル抗体；エタネルセプトなどの循環受容体融合タンパク質；ペントキシフィリンなどのキサンタン誘導体；ブプロピオン）；鉄キレート剤（例えばデスフェリオキサミン）；デキサメタゾン；静注用免疫グロブリン；硫酸カードラン；およびそれらの塩；ならびにＣＯガスが挙げられる。ある態様において、抗炎症剤はＣＯガスである。

ある態様において、さらなる治療剤は、ピルビン酸脱水素酵素のアクチベーター、例えばジクロロ酢酸（ＤＣＡ）である。ＤＣＡは、重症マラリアの高乳酸塩血症およびアシドーシス（例えば増大した血液の酸性）を軽減することが示されている（例えばKrishna et al, Br. J. Clin. Pharmacol. (1996) 41:29-34を参照）。

例
本明細書において記載される発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記載する。これらの例は、単に説明を目的とするものであり、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。

例１．CORM-2は、ＥＣＭの発症に対して保護する。
先に、吸入によるＣＯの投与が、P. berghei ANKA感染C57BL/6マウスを、ＥＣＭの発症から保護することが示されている（例えばPamplona et al. Nat Med (2007) 13:703-710を参照）。本発明者らは、CO-RMが、P. berghei ANKA感染においてＣＯ吸入により付与される保護を模倣することができるか否かを問題とした。この目的のために、本明細書においてCORM-2としてもまた言及される既知のルテニウムCORMであるＲｕ（ＣＯ）_３Ｃｌ_２を、P. berghei ANKA感染C57BL/6マウスにおいて、異なる処置のスケジュールおよび用量において試験した（データは示さず）。陰性対照として、Ｒｕ（ＩＩ）のための全てのＣＯ配位子がDMSO配位子により置き換えられているCORM-2のＣＯ枯渇型アナログである［Ｒｕ（DMSO）_４Ｃｌ_２］（本明細書において「化合物２」としてもまた言及される）（図１ａ）を用いた。感染後第２日と第３日との間の１日２回のCORM-2による処置は、全ての感染C57BL/6マウスにおいて、死またはＥＣＭの症状を予防した（DMSOまたは化合物２処置に対して、Ｐ＜０．００１）。これらのマウスは、高寄生虫血症および貧血（＞３０％感染赤血球）を発症し、感染の３週間後に安楽死させた（図１ｂ、ｃ）。対照的に、化合物２処置群（「mock処置」マウス）およびDMSO処置対照群におけるマウスは、感染後第６日と第７日との間に死亡し、片麻痺または対麻痺、頭部偏位（head deviation）、刺激に対して寝返りを打つ傾向、運動失調および痙攣などのＥＣＭ症状を有した（図１ｂ）。統計学的に有意な寄生虫血症の遅延もまた、CORM-2により処置したマウスにおいて、感染の５日後に観察された（Ｐ＜０．０１）（図１ｃ）。

本発明者らはまた、水溶性化合物であるCORM-3、［Ru(CO)₃Cl₂(H₂NCH₂CO)₂］の治療効果を、ＥＣＭモデルを用いて試験した。CORM-2に対しての等モル濃度に、CORM-2による処置と同じスケジュール内でのCORM-3の投与は、マウスをＥＣＭから５０％において保護する（図１２ａ）。CORM-2処置と同じく、ＣＯＲＭ−３処置マウスにおいて、感染の第６日と第８日との間において、対照と比較して（すなわち、感染化合物２処置（Ｐ＜０．００１）および感染対照マウス（Ｐ＜０．０５））、統計学的に有意な寄生虫血症の遅延が存在した（図１２ｂ）。保護されたＣＯＲＭ−３処置マウスは、感染の３週間後に、高寄生虫血症および貧血（＞５０％感染赤血球）の発症に起因して死亡した（図１２ｂ）。CORM-3は、ＥＣＭに対して５０％の保護を与えることができるが、CORM-2ほど効率的ではない。

例２．新規ＣＯ放出分子（化合物１）は、ＣＯＨｂの形成なしで、マウスをＥＣＭから保護する。
新規の水溶性CO-RMであるトリカルボニルジクロロ（メチルチオガラクトピラノシド）Ｒｕ（ＩＩ）［Ｒｕ（ＣＯ）_３Ｃｌ_２（Ｇａｌ−Ｓ−Ｍｅ）］（化合物１）を、CORM-2のメチルチオガラクトピラノシド（Ｇａｌ−Ｓ−Ｍｅ）との反応を通して合成した（図２ａ）。このＲｕトリカルボニル錯体の特徴は、チオエーテル架橋を介してＲｕ中心に対して配位された、ガラクトース（Ｇａｌ）に由来する配位子である。ガラクトース配位子の存在は、さらに、ある程度の肝臓特異性を付与し得る。

本明細書において化合物１としてもまた言及されるトリカルボニルジクロロ（メチルチオガラクトピラノシド）Ｒｕ（ＩＩ）［Ｒｕ（ＣＯ）_３Ｃｌ_２（Ｇａｌ−Ｓ−Ｍｅ）］を、CORM-2をメチルチオガラクトピラノシド（Ｇａｌ−Ｓ−Ｍｅ）と、本明細書において記載されるとおりに反応させることにより調製した（図２ａおよび材料と方法セクションを参照）。化合物１の組織における生体分布は、Vreman et al., Anal Biochem (2005) 341:280-9の方法により宿主におけるＲｕおよびＣＯのレベルを定量することにより評価した。非感染マウス（ＮＩ）の肝臓、腎臓、脾臓および脳の組織を、化合物１および対照分子である化合物２の投与の１時間後に分析した（図２ｂ）。化合物１処置マウスにおいて、Ｒｕは、分析した全ての臓器において検出することができ、肝臓についての著しいアフィニティーを有した（図２ｂ）。実際に、化合物１処置マウスの肝臓におけるＲｕの濃度は、化合物２処置マウスにおいて測定されたものよりも７．０±０．３倍高かった（Ｐ＜０．０５）（図２ｂ）。脳は、Ｒｕがより低かった臓器であり（肝臓におけるよりも４０１．８±１７．３低い）、このことは、神経毒性の可能性が低いことを示す（図２ｂ）。化合物１の最後の注射の後で肝臓中に保持されるＲｕの量は、全用量において投与されたＲｕの約１３．７±０．６％を表わした。分析した全ての臓器について、化合物１処置マウスにおけるＲｕのレベルは、化合物２処置マウスにおけるものよりも高く（Ｐ＜０．０５）（図２ｂ）、このことは、化合物１またはそのＲｕ含有代謝物の排出速度がより低いことを暗示する。化合物２処置および化合物１処置マウスについてのＣＯの測定レベルは、全ての臓器について有意に異なっていた（Ｐ＜０．０５）（図２ｃ）。化合物１は、肝臓および脾臓においてより高いレベルのＣＯを示し、脾臓が最も高いレベルを示した。脾臓は、赤血球のターンオーバーおよび鉄の再利用のための重要なプロセスである赤血球貪食において重要な役割を果たす臓器である。赤血球は、脾臓マクロファージにより加水分解され、ここでヘモグロビンの分解が起こり、ヘムが放出され、ヘムオキシゲナーゼ−１により、ビリベルジン、一酸化炭素および二価鉄イオン（Ｆｅ^２＋）へと異化される。ＨＯ−１活性の増大に起因するＣＯの内因的な産生により、化合物１処置マウスの脾臓において観察されるより高いレベルのＣＯを説明することができる。化合物１が、赤血球貪食を促進／増大させることが仮定される。

ニワトリ卵白リゾチーム（HEWL）アッセイを用いて、タンパク質の存在下における化合物１の反応性を評価した（例えばSantos-Silva, T. et al. J Am Chem Soc (2011) 133, 1192-1195を参照）。この論文は、CORM-3と血漿タンパク質との相互作用を記載する。CORM-3は、タンパク質と迅速に反応し、塩化物イオン、グリシン酸イオンおよび１個のＣＯ配位子を失う。化合物１が、CORM-3について先に観察されたものと同様の様式において血清タンパク質と反応して、ＣＯアダクトを形成することができること、およびこれからＣＯが次いで放出されて、その保護効果を発揮し得ることが想像された。実際に、化合物１は、HEWLの存在下において、タンパク質−Ｒｕ^ＩＩ（ＣＯ）_２アダクトを形成するが、CORM-3よりもゆっくりと反応し（本明細書において記載される材料および方法および図１１ａ〜１ｅを参照）、したがって、ＣＯ放出がよりゆっくりであり、より効率的であることを意味し得る。CORM-3は、より速く反応し、ＥＣＭ処置において化合物１よりはるかに弱い効力を有することが観察された。

デオキシ−ミオグロビン（Ｍｂ）カルボニル化アッセイによる化合物１のＣＯ供与能力を評価した（例えばClark et al., Am J Pathol (1992) 140:325-336を参照）。ＲｕトリカルボニルCORM-3について観察されたように、化合物１が、デオキシ−Ｍｂとのインキュベーションの１５分後に、約１当量のＣＯをＭｂにトランスファーすることが観察された（本明細書において記載される材料および方法を参照）。まとめると、これらのデータは、化合物１が、ＣＯをＭｂのヘムへトランスファーすることができ、タンパク質と反応してタンパク質−Ｒｕ^ＩＩ（ＣＯ）_２アダクトを形成し、好ましくは肝臓に分布することを示す。

化合物１の潜在的な保護効果を、次に、ＥＣＭにおいて評価した。P. berghei ANKA感染C57BL/6マウスを、１日２回、化合物１により、感染後の第２日と第３日との間に処置した。化合物１処置は、感染後の第６日と第８日との間にＥＣＭ症状により死亡した感染対照および化合物２処置マウスとは対照的に、P. berghei ANKA感染C57BL/6マウスの１００％を、ＥＣＭを発症することから保護した（Ｐ＜０．０００１）（図２ｄ）。化合物１処置マウスにおいて、感染後の第５日と第７日との間において、小さいが有意な寄生虫血症の停止もまた観察された（Ｐ＜０．０１）（図２ｅ）。

データは、本発明者らに、化合物１がP. berghei ANKAおよびP. falciparum寄生虫に対して直接的な抗寄生虫効果を有することができるか否かについて疑問を抱かせた。この目的のために、化合物１および抗マラリア剤クロロキン（ＣＱ）の効果を、P. falciparumの3D7分離株およびP. berghei ANKAのin vivo複製において、それぞれ４８時間および２４時間モニタリングした。化合物１は、P. falciparum 3D7およびP. berghei ANKA寄生虫において、ＣＱと比較した場合にそれぞれ約５６００倍および３５０倍の、著しく高いＩＣ_５０値を示した（図６ａ〜６ｂを参照）。化合物２についてのＩＣ_５０は、試験した濃度の範囲における阻害効果の不在に起因して、決定されなかった。

まとめると、上記の結果は、化合物１の治療的投与は、抗寄生虫効果は有さないながら、感染の全体的な予後に対して、感染した化合物１処置マウスの１００％の生存率により示されるように、著しい影響を有することを示す（図２ｄ）。ＥＣＭのための同様の保護効果を得るために必要な用量におけるＣＯ吸入（２５０ｐｐｍで２４時間、感染後第２日において開始される）は、３０．３±２％のＣＯＨｂ形成を誘導し（Ｐ＜０．０５）、これは、ヒトにとっては受容不可能な値である。著しいことに、化合物１は、血中のＣＯＨｂレベルの測定可能な増大を引き起こすことなく、マウスをＥＣＭに対して完全に保護した。化合物１処置マウスにおけるＣＯＨｂレベルは、非感染（ＮＩ）、感染対照、化合物２処置およびDMSO処置マウスについて観察されたものと同様であった（図２ｆ）。CO-RM-3を用いた場合のＣＯ−Ｈｂのレベルは、化合物１のものと類似であった。まとめると、これらのデータは、化合物１が、ヘモグロビンによる酸素輸送に影響を及ぼすことなく、マウスをＥＣＭの発症から完全に保護し、したがって、ＣＯガス治療の主要な有害効果を克服することを示す。

例３．化合物１は、ＨＯ−１の発現を誘導する。
ＨＯ−１の誘導は、P. berghei ANKA感染C57BL/6マウスにおいてＣＭの発生を減少させることが示されている（例えばPamplona et al., Nat Med (2007) 13:703-710を参照）。化合物１は、全身および局所の自然免疫のメディエーターであると考えられ、ＨＯ−１などの炎症の制御に寄与する遺伝子の調節に関連すると考えられてきた肝臓に対して、優先的に分布する（例えばNemeth et al., Semin Immunopathol (2009) 31:333-343を参照）。脳においては、ルテニウムの兆候は見出されない。本発明者らは、化合物１がＨＯ−１の発現を調節することができるか否か、およびしたがって、ＥＣＭに対して観察された保護に寄与することができるか否かを疑問とした。ＨＯ−１のｍＲＮＡの発現は、P. berghei ANKA感染化合物１処置C57BL/6マウスの肝臓において、有意に、非感染および感染した化合物２処置マウスとそれぞれ比較した場合に１１．１±２．３および５．７±１．２倍、上方調節された（Ｐ＜０．０５）（図２ｇ）。さらに、感染化合物１処置マウスの脳における、感染の３日後におけるＨＯ−１のｍＲＮＡの発現は、非感染および感染した化合物２処置マウスと有意には異ならなかった（図２ｈ）。これらの結果は、化合物１による処置が、感染マウスの肝臓においてＨＯ−１発現の上方調節を誘導し、それにより、P. berghei ANKA感染に対する宿主の全身炎症応答の制御に寄与することを示す。

例４．化合物１は、ＢＢＢの破壊および神経炎症を予防する。
血液脳関門（ＢＢＢ）の破壊は、ＥＣＭの特徴であり、ヒトＣＭにおいても報告されている（例えばThumwood et al., Parasitology (1988) 96:579-589; Medana et al., Int J Parasitol (2006) 36:555-568を参照）。P. berghei ANKAに感染した未処置および化合物２処置C57BL/6マウスは、脳実質において、エヴァンス・ブルー蓄積により測定されるＢＢＢの破壊、すなわち、ＮＩマウス（Ｐ＜０．０１）と比較した場合にそれぞれ４．３±０．６５および６．７±１，５倍の増大を示したが（Ｐ＜０．０１）、一方、化合物１処置マウスは、エヴァンス・ブルー蓄積のレベルはＮＩマウスと同様であったため、ＢＢＢの破壊の証拠は何ら示さなかった（図３ａおよび図７ａ〜７ｂ）。ＢＢＢの破壊の阻害は、ＥＣＭの発症の抑制に寄与することが知られている（例えばFavre et al., Microbes Infect (1999) 1:961-8を参照）。さらに、幾つかの報告が、P. berghei ANKA感染マウスにおけるＥＣＭの発症は、Ｔ細胞、主にＣＤ８^＋Ｔ細胞の存在に依存することを、疑いの余地なく示している（例えばBerendt et al., Parasitol Today (1994) 10:412-414; Belnoue et al., J Immunol (2002) 169:6369-6375; Yanez et al., J Immunol (1996) 157:1620-1624を参照）。より近年には、脳におけるＣＤ８^＋Ｔ細胞の蓄積は、C57BL/6マウスにおけるＥＣＭの発症のために十分ではなく、病状の開始のためには、寄生された赤血球（ｐＲＢＣ）の同時の存在が必要であることが示されている（例えばBaptista et al., Infect Immun (2010) 78:4033-9を参照）。脳におけるｐＲＢＣの蓄積およびＣＤ８−β鎖ｍＲＮＡ発現はいずれも、化合物１処置マウスにおいて、明らかなＣＭの兆候を示した化合物２処置マウスと比較した場合に、有意により低かった（Ｐ＜０．０１）（図３ｂ、ｃ）。ＥＣＭの間、IFN−γなどの炎症促進性サイトカイン、およびICAM-1などの接着分子は、上方調節され、ＥＣＭの病理発生において決定的な役割を果たす（Favre上記；de Kossodo et al., J Immunol (1993) 151:4811-4820；Rudin et al., Eur J Immunol (1997) 27:810-815）。重要なことに、感染後第６日において評価した場合、化合物１による処置は、感染した化合物２処置マウスと比較して、IFN−γのｍＲＮＡ発現を減少させ（Ｐ＜０．０１）（図３ｄ）、ICAM-1の発現を２．０２±０．０６倍低下させる（Ｐ＜０．０１、化合物１処置、対、化合物２処置マウス）（図３ｅ）。

化合物１処置はまた、ＥＣＭに関連する神経病理学的特徴を予防した（例えばPamplona et al., Nat Med (2007) 13:703-710); Neill et al., Parasitology (1992) 105 :165-175を参照）。感染し、化合物２で処置されたP. berghei ANKA感染マウスからの脳は、ｐＲＢＣおよび白血球による微小血管の鬱血の証拠および出血性の病巣を示した。対照的に、化合物１で処置された感染マウスは、より少ない出血を示し、血管は、より少ないｐＲＢＣおよび白血球の蓄積を有した（図３ｆ〜ｉ）。全体的に、これらの結果は、化合物１処置が、感染マウスの脳におけるＢＢＢの透過性を予防し、鬱血、出血および神経炎症を軽減することを示す。

例５．化合物１は、マラリア関連ＡＬＩを発症することからマウスを保護する
重症のP. falciparumマラリアの病理発生は複雑であり、ＣＭおよびＡＬＩなどの広範な疾患の所見をもたらす。本発明者らは、次に、マラリア関連急性肺傷害（M-AALI）のモデル（例えばEpiphanio et al. PLoS Pathog (2010) 6:1-10を参照）における化合物１の保護的効果を評価した。DBA-2マウスのP. berghei ANKAによる感染に基づくM-AALIモデルは、呼吸困難、気道閉塞、低酸素血症、肺の滲出および血漿における上昇したVEGFレベルと、その後の感染後第７日と第１２日との間における死亡により特徴づけられる。感染後の第２日と第４日との間に、１日２回化合物１で処置されたP. berghei ANKA感染DBA/2マウスのいずれも、M-AALIを発症しなかった。未処置および化合物２で処置された感染マウスの対照群において、それぞれマウスの８３％および６７％が死亡し、呼吸困難、呼吸不全（第１の症状として）および肺の滲出および血漿における高いVEGFレベルなどのM-AALIの症状を示すことが死後に分析された（図４ａ）。さらに、VEGFレベルは、化合物１により処置された感染マウスにおいて有意により低かった（Ｐ＜０．００１；図４ｂ）。感染マウス、感染して化合物２および化合物１で処置された処置マウスからの肺組織の組織学的試験は、ｐＲＢＣによる血管の鬱血において主要な差異を示した（図４ｃ〜ｅ）。まとめると、データは、化合物１による処置は、M-AALIモデルにおける感染予後を著しく改善する。

例６．化合物１−ＥＣＭのための潜在的な補助／アジュバント治療
上のデータは、化合物１による処置が、疾患の症状が観察される前に投与された場合、P. berghei感染マウスをＥＣＭおよびM-AALIにより引き起こされる死から保護することを示す。しかし、ヒトにおいて有用であるためには、化合物１は、疾患の発症の後での、単独で、または抗マラリア薬と組み合わせての、治療的効果を示すべきである。したがって、本発明者らは、化合物１を、ＥＣＭの急性期の間の補助およびアジュバント治療として試験することを決定した。アーテスネート（ＡＳ）は、重症マラリアにおける一次処置であり、一般に、P. falciparum寄生虫血症を制御することにおいて有効であり、先に、P. berghei ANKA 感染マウスを処置するために用いられている（例えばVivas et al., Acta Trop (2008) 105:222-228; Bienvenu et al., Acta Trop (2008) 106:104-8; Sinclair et al., Cochrane Database Syst Rev 3, CD005967を参照）。したがって、本発明者らは、化合物１とＡＳとの組合せを、寄生虫のクリアランスおよびＥＣＭからの臨床的回復について評価した。２種のＡＳと化合物１との組合せを試験した：（ｉ）補助治療：ＡＳおよび化合物１を、ＣＭの発症の後で同時に２日間投与し、その後、化合物１単独により３日間処置した、または（ｉｉ）アジュバント治療：ＣＭの発症の後の最初の２日間においてＡＳを投与し、その後、さらなる３日間化合物１を投与した。

感染マウス（対照）がＥＣＭの初期ステージ（１のスコア）を示したときに、ＡＳによる処置を開始した。全ての感染した未処置のマウスは、ＥＣＭにより感染の６日後までに死亡した（図５ａ）。ＡＳ単独による抗マラリア処置の効果は、６．８±０．３％〜０．５９±０．０６％の寄生虫血症の軽減により示された（それぞれ、感染の５日および９日後）。ＡＳ処置単独は、ＣＭによる死を遅延させたが、殆どの場合においてこれを予防しなかった（図５ｂ）。１１個体のＡＳ処置マウスのうちの９個体（８２％）は、感染後の第１２日と第１３日との間に死亡した（図５ａ）。補助的プロトコル下においてＡＳおよび化合物１で同時に処置されたマウスは、ＡＳ処置群（１８％）と比較した場合に生存率の有意な増大（８３％）を示した（Ｐ＜０．０１）（図５ａ）。アジュバントプロトコル下においてＡＳと化合物１との組合せにより処置された感染群は、６７％の改善されたＥＣＭからの生存率を示した（ＡＳ処置マウスに対してＰ＜０．０１）（図５ａ）。第７日の後では抗マラリア剤は投与されなかったので、ＥＣＭを有さなかったマウスは、高寄生虫血症および貧血（＞３０％寄生虫血症）を発症し、感染後３週間以内に安楽死させた（図５ａ）。第５日と第６日との間のＡＳの投与の間、化合物１は、ＡＳの抗マラリア作用をin vivoにおいて妨害しなかった（図５ｂ）。これらの結果は、ＥＣＭの発症の後で組み合わせて用いられる抗マラリア薬と化合物１とが、生存率を著しく改善することができることを、明らかに示す。

考察
本発明者らは、ＣＯをヘムタンパク質へとトランスファーすることができ、マウスを重症マラリアによる死から保護する、新規の水溶性のCORMであるトリカルボニルジクロロ（チオガラクトピラノシド）Ru（ＩＩ）（化合物１）を発見した。本発明者らは、脂溶性のCORM-2は、マウスをＥＣＭにより引き起こされる死から完全に保護し得るが、一方、水溶性のCORM-3アナログは、より活性が低く、マウスの５０％のみをＥＣＭから保護することができることを観察した（図１２を参照）。ＣＯの吸入は、マウスにおけるＣＭおよびM-AALIの病理発生を抑制するが（例えばPamplona、上記；Epiphanio、上記を参照）、受容することができないレベルのカルボキシヘモグロビン（ＣＯＨｂ）を産生した。ＣＯＨｂは、ヒトにおけるＣＯの毒性を評価するために、慣用的に用いられる（例えばMotterlini et al., Nat Rev Drug Discov (2910) 9:728-743を参照）。データは、化合物１が、治療的濃度において、吸入されたＣＯにより観察される保護効果を保全しつつ、測定可能なレベルのＣＯＨｂの形成を誘導しなかったことを示す。

この研究はまた、ＥＣＭモデルにおける化合物１処置が、ＨＯ−１の発現を誘導する証拠を提供する。ＨＯ−１の誘導は、マウスをＥＣＭの発症から保護することが先に示されている（例えばPamplona、上記）。さらに、慢性の腸の炎症のモデルにおいて、ＣＯは、ＨＯ−１依存的な経路を通して、慢性のマウスの大腸炎を寛解させることができることが示されている（例えばHegazi et al., J Exp Med (2005) 202:1703-1713を参照）。データは、ＨＯ−１が、ＥＣＭにおける化合物１の抗炎症作用の重要な成分を媒介することを強く示唆する。ＥＣＭは、寄生虫により媒介される炎症応答の増悪によってのみならず、脳の微小血管系における寄生されたＲＢＣであるｐＲＢＣのゼクエストレーションに対しても、およびより近年においては凝固障害および微小循環の機能不全によっても特徴づけられる（例えばvan der Heyde et al., Trends Parasitol (2006) 22:503-508を参照）。

アーテミシニン誘導体（例えばアーテスネート）などの新たな抗マラリア剤の導入にもかかわらず、これらの薬物は、寄生虫を殺傷するまでに少なくとも１２〜１８時間を必要とする（例えばMishra et al., Nat Rev Neurol (2009) 5:189-198を参照）。重症マラリアからの死亡は、入院後の最初の２４時間以内に起こり得る（例えばIdro et al., Lancet Neurol (2005) 4:827-840を参照）。したがって、最初の２４時間内における補助治療の投与は、死亡率を低下させるために重要である。ＣＭの急性期エピソードを生存する児童は、しばしば、長期の認知（〜２５％）および神経性（１．１〜４．４％）欠損を有する（例えばTrampuz et al., Crit Care (2003) 7:315-323; Idro、上記、を参照）。神経損傷を軽減する補助治療の使用は、この負荷を軽減するために必須であることが判明され得る。抗TNF−α剤、鉄キレート剤（デスフェリオキサミンなど）およびジクロロ酢酸（ピルビン酸脱水素酵素を刺激し、したがって乳酸を減少させる）などの一連の補助治療の使用は、無作為化臨床治験において評価されている（John et al., Expert Rev Anti Infect Ther (2010) 8:997-1008において総説される）。

著しいことに、本データは、化合物１が、アーテミシニン抗マラリア剤（例えばアーテスネート（ＡＳ））と組み合わされた場合に、マラリア感染、例えばＥＣＭの処置のための効果的なアジュバントであることを示す。さらに、化合物１による処置は、マウスをM-AALIから保護し、循環中のVEGFのレベルを著しく低下させる。したがって、化合物１は、M-AALIのみならずＡＬＩなどの炎症状態の処置における効果的なアジュバント剤であり得る。なぜならば、ＡＬＩを有する患者についての生存率を改善して死亡率を低下させることが示されている唯一の処置は、支持治療の戦略であったからである（例えばJain et al., Mayo Clin Proc (2006) 81:205-212を参照）。

要約すると、新規のCO-RMである化合物１は、改善された水溶性を示し、ＣＯをヘムタンパク質へトランスファーすることができ、in vivoで肝臓に対する中程度のアフィニティーにより分布する。化合物１の生理活性および重要な治療的特徴は、２つの区別し得る重症マラリアのモデルにおいて示される。重要なことに、データは、脳性マラリアの急性期の間の、この化合物の有望なアジュバント治療としての使用を示す。化合物１は、マウスを実験的ＣＭ（ＥＣＭ）および急性肺傷害（ＡＬＩ）に対して完全に保護する。化合物１は、ＣＯ吸入治療における主要な限定要因であるヘモグロビンによる酸素輸送に影響を及ぼすことなく、in vivoにおける特異的なＣＯ送達を可能にする。保護効果はＣＯ依存的であり、ヘムオキシゲナーゼ−１の発現を誘導し、これが、観察される保護に寄与する。重要なことに、抗マラリア薬であるアーテスネートと組み合わされた場合に、化合物１は、重篤な疾患の発症の後での保護を与える、ＥＣＭについての効果的なアジュバントである。

本研究は、さらに、ＥＣＭおよびM-AALIのモデルにおける新規のＲｕトリカルボニルCO-RMの抗炎症および細胞保護効果を明らかにする。データは、重要な細胞保護的、免疫調節的および抗炎症的役割を果たすＨＯ−１の発現を薬理学的に標的化することにおける、化合物１の潜在的治療能力を強調する。本研究は、化合物１から送達されるＣＯが、ＣＯガス治療により観察されたものと同様の保護を誘導することができるが、ＣＯ吸入の毒性効果（上昇したＣＯＨｂレベル）は伴わないことを、明らかに示す。まとめると、本研究は、マラリア感染の重篤な形態を処置するための薬物の新たなクラスとしてのCORMについての重要な前臨床的原理証明を表わし、他の治療的用途に関連する多くの重要な薬物様特徴を有する新規のCO-RMを確立する。

材料と方法
試薬
in vivo研究のために、トリカルボニルジクロロルテニウム（ＩＩ）二量体（CORM-2）およびアーテスネート（ＡＳ）をSigma-Aldrichから入手した。CORM-3、ｆａｃ−Ｒｕ（ＣＯ）_３Ｃｌ（ＮＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯ）、別名ｆａｃ−Ｒｕ（ＣＯ）_３Ｃｌ（グリシン酸塩）は、先に記載されるように合成し（例えばClark et al., Am J Pathol (1992) 140:325-36を参照）、化合物２（テトラキス（ジメチルスルホキシド）ジクロロルテニウム（ＩＩ））は、Strem Chemicals, Inc.から購入した。β−Ｄ−チオガラクトピラノシドは、Carbosynthから購入した。ニワトリ卵白リゾチームＣ（PDBコード3b6l；UniProtKB/Swiss-ProtコードP00698）（計算された平均同位体質量=14305.1）を、Ｒｕ（ＣＯ）_３Ｃｌ_２（Ｇａｌ−Ｓ−Ｍｅ）およびCORM-3との相互作用についてのモデルとして用いた。

マウス
C57BL/6およびDBA-2野生型マウスを、Charles River Laboratories Internation Inc.（Barcelona, Spain）から購入し、Instituto de Medicina Molecularの病原体フリーの施設中に収容した。全てのプロトコルは、Direccao Geral de Veterinaria（Portugal）のAnimal Care規制により承認され、これに従って実施された。

寄生虫、感染および疾患の評価
緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）トランスジェニックP. berghei ANKAおよびP. berghei ANKAに感染した赤血球を用いて、マウスを感染させた（例えばFranke-Fayard et al. Mol Biochem Parasitol (2004) 137:23-33を参照）。凍結保存した寄生虫を、C57BL/6またはDBA-2マウスに一旦通して、その後、実験動物に感染させた。C57BL/6またはDBA-2の、６〜８週齢のマウス（各実験において、性別を一致させた）を、１０^６の感染ＲＢＣの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により感染させた。感染マウスを、毎日、片麻痺または対麻痺、頭部偏位、刺激に対して寝返りを打つ傾向、運動失調および痙攣を含む実験的脳性マラリア（ＥＣＭ）、または呼吸困難を含むＡＬＩの臨床的症状についてモニタリングした。感染後（ｐ．ｉ．）の第５、６または７日においてＥＣＭの、および、第７日と第９日との間においてＡＬＩの、重篤な兆候を示すマウスを、安楽死させた。ＧＦＰ発現P. berghei ANKAに感染したマウスについて、尾の血液を用いて、先に記載されるように（例えばPamplona et al., Nat Med (2007) 13:703-710を参照）、フローサイトメトリーにより寄生虫血症を評価した。平均の寄生虫血症を、感染赤血球のパーセンテージとして表わす。非ＧＦＰのP. bergheiに感染したマウスについて、ギムザ染色された薄い血液スメアの顕微鏡による計数により、寄生虫血症を毎日評価した。平均の寄生虫血症を、感染赤血球のパーセンテージとして表わす。生存率をパーセンテージとして表わす。

実験的脳性マラリアの臨床評価
脳性マラリアの臨床的症状を評価するために、臨床ステージにおいて０〜４までの分類を用いた（例えばBienvenu et al., Acta Trop (2008) 106:104-8; Franklin et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2011) 108:3689-94を参照）。簡単に述べると、ステージ０は、検出可能な臨床的症状が無いこと、ステージ１、ひだ状の毛皮；ステージ２、ひだ状の毛皮およびバランス失調（unbalancing）；ステージ３、肢の麻痺および呼吸促迫、ならびにステージ４、痙攣、昏睡および死亡を示す。マウスは、臨床的回復を評価するために、処置の前および後に臨床的に分類した。

In vivoでの処置
CORM-2（Sigma-Aldrich）および化合物２を、ＰＢＳ中１０％のジメチルスルホキシド（DMSO；Sigma-Aldrich）を用いて可溶化した。CORM-3および化合物１を、ＰＢＳ（１×）中で可溶化した。CORM-2溶液（体重１ｋｇあたり２０ｍｇ）を静脈内で（ｉ．ｖ．）、選択されたスケジュールに従って投与した。化合物２、CORM-3および化合物１は、ｉ．ｖ．で、CORM-2（３６．７ｍｇ／Ｋｇ）に相対的な等モル濃度において投与した。ビヒクル対照として、本発明者らは、ｉ．ｖ．で投与されたＰＢＳ１０％のDMSOの溶液を用いた。本研究において用いられたCORM-2の濃度は、先の報告に基づいた（例えばChen et al. Am. J. Pathol. (2009) 175:422-429; Sun et al., World. J. Gastroenterol. (2008) 14:547-553を参照）。 アーテスネートは、アルテスン酸（artesunic acid）の粉末として提示する。アーテスネート（ＡＳ）溶液は、６０ｍｇの無水アルテスン酸を１ｍｌの炭酸水素ナトリウム（５％）中に溶解して、アーテスネートナトリウムを形成させ、次いで５ｍｌのＮａＣｌ（０．９％）中で希釈することにより調製した。ＡＳ溶液（ｉ．ｐ．）は、先に記載されるように、４０ｍｇ／Ｋｇ／日において投与した（例えばBienvenu, Acta Trop (2008) 106:104-108を参照）。感染した未処置マウスが実験的脳性マラリアについての臨床ステージ１を表わした場合に、ＡＳ処置を開始した。

末梢血中のＣＯＨｂの定量
マウスの尾からヘパリン（ＰＢＳ（１×）中１００ｉ．ｕ．．／ｍｌ；LEO Pharma Inc.）を含むキャピラリーチューブ（VWR）に血液を収集し、AVOXimeter 4000キュベット（ITC）中に移し、ここで、ポータブルのAVOXimeter 4000 ＣＯ−オキシメーター（ITC）においてカルボキシヘモグロビン（ＣＯＨｂ）、オキシヘモグロビン（Ｏ_２Ｈｂ）およびメトヘモグロビンメトヘモグロビン（ＭｅｔＨｂ）のレベルを測定した。結果を、循環中の全ヘモグロビン種の平均のパーセンテージとして示す。

組織におけるＣＯの決定
先に記載されるように、異なる組織におけるＣＯを定量した（例えばVreman et al., Anal Biochem (2005) 341:280-289を参照）。簡単に述べると、密封したバイアル中で、２５μＬの水および５μＬのスルホサリチル酸（ＳＳＡ、３０％［ｗｔ／ｖｏｌ］）を、３０μＬのホモジェナイズした後の希釈試料に添加することにより、ＣＯをガスとして遊離させた。バイアルを氷上で少なくとも１０分間インキュベートし、その後分析した。バイアルのヘッドスペース中のガスを、ガス中のＣＯを僅か１〜２ｐｐｂの濃度において定量することを可能にする還元性化合物測光検出器（ＲＣＰ検出器）を備えたガスクロマトグラフィー（ＣＧ）（Peak Laboratories, Mountain View, CA）により定量的に分析した。ＣＯの量を、ＣＯ標準から準備したカリブレーション曲線を用いて計算した。簡単に述べると、マウスの尾からヘパリン（ＰＢＳ（１×）中１００ｉ．ｕ．．／ｍｌ；LEO Pharma Inc.）を含むキャピラリーチューブ（VWR）に血液を収集し、AVOXimeter 4000キュベット（ITC）中に移し、ここで、ポータブルのAVOXimeter 4000 ＣＯ−オキシメーター（ITC）においてカルボキシヘモグロビン（ＣＯＨｂ）、オキシヘモグロビン（Ｏ_２Ｈｂ）およびメトヘモグロビンメトヘモグロビン（ＭｅｔＨｂ）のレベルを測定した。結果を、循環中の全ヘモグロビン種の平均のパーセンテージとして示す。

組織におけるＲｕの定量
組織試料を計量し、８０℃で一晩、その後１２０℃で２時間以上、乾燥させる。乾燥した組織を、次いで、２ｍＬのテトラエチル水酸化アンモニウム溶液（水中で２０％）（Sigma-Aldrich（St. Louis, MO, USA））の添加により２４時間消化した。完全な組織の消化の後で、１ｍＬの水を添加した。誘導結合プラズマ−原子放射分光計（ICP-AES）（モデルUltima - Horiba Jobin Yvon, Longjumeau, France）により、外部Ｒｕ標準方法を用いて、Ｒｕ含有量を分析した。

組織学
組織学的特徴の評価のために、感染した対照マウスがＥＣＭまたはＡＬＩの兆候を表わした場合、マウスを呼吸の休止まで深麻酔した。肝臓、肺および脳を取り除き、１０％緩衝化ホルマリン中で２４〜７２時間固定した。パラフィン包埋組織から４マイクロンの切片を作製し、標準的な手順に従って、ヘマトキシリンおよびエオジンで染色した。Leica顕微鏡DM 2500（Leica Microsystems）において、組織学的分析を行った。

VEGFタンパク質レベルの決定
市販のELISAキット（R&D Systems）を製造者の説明書に従って用いて、血漿試料中のマウスVEGFを決定した。群分類は、死亡の原因を決定した後で、各実験の終了時までにのみ行った。

定量的リアルタイム逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）
感染した対照マウスがＥＣＭの兆候を表わした場合にマウスを安楽死させ、ＰＢＳを心臓から灌流して循環するＲＢＣおよび白血球を臓器から除去した。Trizol試薬（Invitrogen, Life technologies）を製造者の推奨に従って用いて、脳、肝臓および肺からＲＮＡを単離した。ＲＮＡ鋳型からの第１鎖ｃＤＮＡの合成を、Transcriptor First Strand cDNA Synthesis Kit（Roche）を用いて行った。SYBER Green（SYBER Green PCRマスターミックス、Applied Biosystems）の存在下において、ABI PRISM 7500Fast（Applied Biosystem）において、ＲＴ−ＰＣＲ反応を行った。遺伝子の特異的増幅のために用いられたオリゴヌクレオチドは、以下を含む：
実験群と対照群との間の遺伝子発現の相対的変化を、Pfaffl法により、hprtを内部対照遺伝子として用いて計算した。

統計学的分析
ｎ≧５である試料についてはStudentのｔ検定を用いて統計学的分析を行い、ｎ＜５については、Mann-WhitneyのＵ検定を用いて統計学的分析を行った。Logランク検定およびGehan-Breslow-Wilcoxon検定を用いて、生存率曲線を比較した。Ｐ＜０．０５を有意であると見なした。

Ｍｂアッセイを用いたＣＯ放出の定量
Clark et al., Circ. Res. (2003) 93:2-8において記載されるように、Ｍｂアッセイを行った。ウマ骨格筋からのミオグロビン（Ｍｂ）のストック溶液を、ＰＢＳ７．４中にタンパク質を溶解することにより調製した。この溶液から、キュベットにアリコートを取り（約６０μＭの間の最終濃度）、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（１０ｍｇ／ｍＬ溶液；０．１％の最終濃度）を添加して、ｍｅｔ−Ｍｂをデオキシ−Ｍｂに転換した。この反応は、同じキュベット中で、Ｍｂストック溶液、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４溶液、計算された量の化合物１の溶液を、この順序において混合すること、および、ＰＢＳを添加して所望の最終容積を得ることにより行った。化合物１の溶液を添加する前に、タンパク質が適切に亜ジチオン酸ナトリウムにより還元されたか否かを見るために、対照のスペクトルを常に取得した。２つの対照を、２回ずつ、陰性対照（０％のＣＯ−Ｍｂ）、デオキシ−Ｍｂ溶液、および、純粋なＣＯガスをデオキシ−Ｍｂ溶液中に１０〜１５分間バブリングすることにより得られる陽性対照（１００％のＣＯ−Ｍｂ）について行った。実験的スペクトルを、デオキシ−ＭｂおよびＣＯ−Ｍｂのスペクトルの荷重和としてフィットさせた。MS ExcelにおけるSolver関数を用いて、陽性および陰性の両方の標準を対照として用いたスペクトルのデコンボリューションにより、ＣＯ−Ｍｂのパーセンテージを計算した。吸収スペクトルを、ＣＯ−Ｍｂのパーセンテージに変換し、放出されたＣＯの量を、化合物１の初期濃度に基づくＣＯのモル当量として計算した（図１０を参照）。

タンパク質質量分析
Waters Alliance 2795 HPLCとカップリングされたMicromass Quattro API装置（ESI-TOF-MS）において、MassPREP On-Line Desalting Cartridgeを用いて、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を行った。水：アセトニトリル、９５：５（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）、および０．１％のギ酸を含む溶媒Ａを、移動相として０．３ｍＬ／分の流速において用いた。勾配を以下のようにプログラムした：９５％のＡ（０．５分間、均一濃度で）から、１．５分後に８０％のＢに、次いで、均一濃度で１分間。４分間後に９５％のＡに、次いで均一濃度で６分間。ＬＣＴのエレクトロスプレーソースを、３．０ｋＶのキャピラリー電圧および２０Ｖのコーン電圧により操作した。窒素をネブライザーおよび脱溶媒和ガスとして、６００Ｌ／時間の総流速において使用した。この方法を用いると、タンパク質は、典型的には、２〜４分の間に溶離する。スペクトルを、ウマミオグロビンの多価イオンシリーズからの最少の１７個の一致したピーク（これもまた、２０Ｖのコーン電圧において得られた）から構築されたキャリブレーション曲線を用いて、キャリブレーションした。イオンシリーズから、MassLynxソフトウェア（Waters製、ｖ．４．０）にプレインストールされているMaxEntアルゴリズムを製造者の説明書に従って用いて、合計質量スペクトルを再構築した。

リゾチーム結合研究
ニワトリ卵白リゾチームＣ（PDBコード3b6l；UniProtKB/Swiss-ProtコードP00698）。使用された卵白リゾチームのアミノ酸配列は、Canfield et al., J. Biol. Chem. (1963) 238:2698-2707 (1963)において記載される。エレクトロスプレーイオン化質量分析による溶液相および気相におけるリゾチーム−配位子結合の定量的な決定は、Veros et al., Rapid Commun. Mass Spectrom. (2007) 21:3505-3510に従った。全ての操作は室温において行った。凍結乾燥リゾチーム（２ｍｇ、０．１４μｍｏｌ）を、１．５ｍＬのチューブにおいて１ｍＬの水中で溶解した。試料を、１５０μＬのアリコート（０．３ｍｇ、０．０２μｍｏｌ）中に分割し、４℃で貯蔵した。５０μＬのアリコートをＬＣ−ＭＳにより分析した（卵白リゾチームの平均同位体質量＝１４３０５．１）。

Santos-Silvaらは、タンパク質に対するCORM-3の反応性、およびＲｕ（ＩＩ）ジカルボニル−リゾチーム錯体（例えばSantos-Silva et al., J. Am. Chem. Soc. (2011) 133:1192-1195を参照）の形成を先に記載する。水（５０μＬ）中のCORM-3または化合物１（１０当量、０．２μｍｏｌ）の溶液（この濃度において、CORM-3を含有する溶液のｐＨは３．０であり、および化合物１は４．０である）を、マイクロピペットにより、リゾチーム溶液（１５０μＬ）に添加し、反応混合物を、周期的に１分間余ボルテックスした。チューブを、１時間振盪させた。５０μＬのアリコートを収集し、ＬＣ−ＭＳにより、反応時間にわたり（１０分間および１時間）分析した。２つのタンパク質種が検出され、一方は、ネイティブなリゾチームの質量（１４３０５＝計算された質量）に相当し、他方は、リゾチームの質量（１４４６３＝計算された質量）にＲｕ（ＣＯ）_２ ^＋単位（ｍ／ｚ１５７．９）を添加したものに相当した。１時間後、試料を、１０カラム容積の脱イオン化水により先に平衡化したPD10脱塩カラム（GE Healthcare）上にロードして、３．５０ｍＬの脱イオン化水により溶離させることにより、小さい分子を反応混合物から取り除いた。収集した試料（ここでは０．５７ｍｇ／ｍＬまで希釈したもの）を、ＬＣ−ＭＳにより１０分間および１時間、室温において分析した。例えば、CORM-3と共にインキュベートした場合のリゾチームの１０分（図１１ｂ）および１時間（図１１ｃ）におけるESI-MS、ならびに、化合物１と共にインキュベートした場合のリゾチームの１０分（図１１ｄ）および１時間（図１１ｅ）におけるESI-MSを参照。

トリカルボニルジクロロ（チオガラクトピラノシド）ルテニウム（ＩＩ）（化合物１）の調製
ジクロロトリカルボニルルテニウム（ＩＩ）二量体（０．５２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、カニューレを介して、無水メタノール（３０ｍＬ）中のβ−Ｄ−チオガラクトピラノシド（０．４２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液にトランスファーした。僅かに淡黄色の透明な溶液が形成され、これを２４時間室温において窒素雰囲気下において撹拌した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。白色の沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し（３×３０ｍＬ）、乾燥させた。残渣をジエチルエーテル中に部分的に溶解し、液体窒素中で凍結した。固体を粉砕し、撹拌した。白色の粉末が形成され、これを濾過して乾燥させ、トリカルボニルクロロ（チオガラクトピラノシド）ルテニウム（ＩＩ）（３４８ｍｇ、７３％）を得た；化合物を窒素下において貯蔵した；

他の態様
本願は、多様な発行された特許、公開された特許出願、学術誌の記事、書籍、マニュアルおよび他の刊行物を引用し、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる。

前期は、本発明のある非限定的な態様の記載であった。当業者は、この記載に対して以下の請求の範囲において定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、多様な変更および改変を行うことができることを理解するであろう。

Claims (40)

1. 式（Ｉ）：
   式中：
   Ｅは−Ｓ−または−Ｓｅ−であり；
   Ｒ^１は、水素またはＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合は、独立して、水素、炭水化物基または酸素保護基であり；ならびに
   Ｘ_１およびＸ_２は、各々独立してハロゲンである、
   の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせ。
2. Ｅが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が−ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々の場合が、水素である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｘ_１およびＸ_２が各々−Ｃｌである、請求項１に記載の化合物。
6. 置換基：
   が、以下：
   
   からなる群より選択される立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
7. 置換基が、以下：
   である、請求項５に記載の化合物。
8. 式（Ｉ−ａ）の立体異性体：
   またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の化合物。
9. 式（Ｉ−ｂ）の立体異性体：
   またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の化合物。
10. である、請求項１に記載の化合物。
11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせと、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
12. マラリア感染を処置することにおける使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせ。
13. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、マラリア感染を処置する方法。
14. それを必要とする対象に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの有効量を投与することを指示することを含む、マラリア感染を処置する方法。
15. マラリア感染が、Plasmodium感染に起因する重症マラリアである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. Plasmodium感染が、Plasmodium falciparum感染またはPlasmodium vivax感染である、請求項１５に記載の方法。
17. マラリア感染が、脳性マラリア（ＣＭ）である、請求項１３または１４に記載の方法。
18. マラリア感染が、妊娠関連マラリア（ＰＡＭ）である、請求項１３または１４に記載の方法。
19. 有効量が治療有効量である、請求項１３または１４に記載の方法。
20. 有効量が予防有効量である、請求項１３または１４に記載の方法。
21. 対象が、マラリア感染を有することを疑われているか、またはマラリア感染を有することを確認されている、請求項１３または１４に記載の方法。
22. 方法が、対象におけるマラリア感染を予防する、請求項１３または１４に記載の方法。
23. マラリア感染が、再発性（再発）マラリア感染である、請求項１３または１４に記載の方法。
24. １または２以上のさらなる剤を投与することをさらに含む、請求項１３または１４に記載の方法。
25. １または２以上のさらなる剤が、キナゾリン、タンパク質キナーゼ阻害剤、キニーネ、テトラサイクリン、アミノキノロン、ビクアニド、キナアルカロイド、スルホンアミド、アーテミシニン、クリンダマイシン、ダプソン、アトバコン、ルメファントリン、ピペラキン、ピロナリジン、アトバコン、メフロキン、ピリメタミン、ハロファントリン、TNF阻害剤、鉄キレート剤、ジクロロ酢酸、デキサメタゾン、静注用免疫グロブリン、硫酸カードラン、およびそれらの塩；ＣＯガス、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
26. 少なくとも１の剤がアーテスネートである、請求項２５に記載の方法。
27. 少なくとも１の剤がＣＯガスである、請求項２５に記載の方法。
28. 少なくとも１の剤が抗炎症剤である、請求項２４に記載の方法。
29. 少なくとも１の剤が抗マラリア剤である、請求項２４に記載の方法。
30. 化合物が、抗マラリア剤の治療効果を増強する、請求項２９に記載の方法。
31. 少なくとも１の剤がTNF阻害剤である、請求項２５に記載の方法。
32. 少なくとも１の剤が鉄キレート剤である、請求項２５に記載の方法。
33. 少なくとも１の剤がジクロロ酢酸である、請求項２５に記載の方法。
34. 急性肺傷害の処置における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせ。
35. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、急性肺傷害を処置する方法。
36. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの有効量を、それを必要とする対象に投与することを、それを必要とする対象に指示することを含む、急性肺傷害を処置する方法。
37. 急性肺傷害が、マラリア関連急性肺傷害である、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法または使用。
38. 急性呼吸促迫症候群の処置における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせ。
39. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、急性呼吸促迫症候群を処置する方法。
40. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせの有効量を、それを必要とする対象に投与することを、それを必要とする対象に指示することを含む、急性呼吸促迫症候群を処置する方法。