MXPA05004924A - Tratamiento para shock hemorragico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos y composiciones para tratar pacientes que sufren de, o que estan en riesgo de shock hemorragico. El tratamiento incluye administrar al paciente una composicion farmaceutica que incluye monoxido de carbono.

Description

TRATAMIENTO PARA SHOCK HEMORRÁGICO Campo del Invento La presente invención se refiere al tratamiento de pacientes que sufren de shock hemorrágico. Antecedentes del Invento La heme oxigenasa (HO-1) cataliza el primer paso en la degradación de heme. HO-1 disocia el puente de carbono ct-meso de las moléculas heme tipo-b mediante oxidación para producir cantidades equimolares de biliverdina IXa, monóxido de carbono (CO), y hierro libre. Subsecuentemente, la biliverdina se convierte a bilirrubina a través de reductasa de biliverdina, y se secuestra el hierro libre en ferritina (cuya producción se induce mediante hierro libre). El CO está reconocido como una importante molécula de señalización (Verma y Asociados, Science 259:381-384, 1993). Se ha sugerido que el monóxido de carbono actúa como una molécula mensajera neuronal en el cerebro (Id.) y como un modulador neuro-endrocino en el hipotálamo (Pozzoli y Asociados, Endocrinology 735:2314-2317, 1994). Igual que el óxido nítrico, el CO es un relajante del músculo liso (Utz y Asociados, Biochem. Pharmacol. 47:195-201, 1991; Christodoulides y Asociados, Circulation 97:2306-9, 1995) e inhibe la agregación de plaquetas ( ansouri y Asociados, Thromb Haemost. 48:286-8, 1982). La inhalación de bajo niveles de CO ha mostrado tener efectos anti-inflamatorios en algunos modelos. El shock hemorrágico (o "HS"), es un shock a consecuencia de una pérdida del volumen de sangre en circulación y/o capacidad de transporte de oxígeno. El HS puede resultar de cualquier condición asociada con la pérdida de sangre, por ejemplo, hemorragia interna (por ejemplo, sangrado gastrointestinal) o externa y trauma (por ejemplo, penetración o trauma romo) entre otros. Sumario del Invento La presente invención presenta un método para HS en un paciente. El método incluye administrar a un paciente diagnosticado con padecimiento de, o en riesgo de, HS, una cantidad de una composición que contiene monóxido de carbono efectiva para reducir HS, es decir, el daño al tejido sistémico que resulta del HS. El método puede incluir administrar otro tratamiento al paciente, tal como reanimación con fluidos, rehidratación, oxigenación, cirugía (por ejemplo, para detener el sangrado en el paciente), terapia de agente vasoactivo y/o terapia con antibióticos. La presente invención también presenta un método para tratar HS en un paciente mediante: (a) identificar a un paciente que padece de, o que está en riesgo de, HS, (b) administrar reanimación con fluidos al paciente, y (c) antes, en forma simultánea con, o después de (b), administrar al paciente una composición farmacéutica que incluye monóxido de carbono, en una cantidad efectiva para tratar HS, es decir, para reducir ei daño al tejido (por ejemplo, daño al tejido para al menos un órgano, o daño al tejido sistémico) que resulta del HS. La reanimación con fluidos generalmente incluye administrar un liquido al paciente, particularmente mediante la administración de dicho líquido directamente a un vaso sanguíneo (por ejemplo, en forma intravenosa o intra-arterial). Por ejemplo, el líquido puede ser una composición de monóxido de carbono líquida (por ejemplo, solución de Ringer saturada con monóxido de carbono, con o sin lactato). Además, la reanimación con fluidos puede incluir administrar sangre al paciente. La sangre puede ser completa y/o parcial (por ejemplo glóbulos rojos empacados, plaquetas, plasma y/o precipitados de factor de coagulación) sangre (por ejemplo, diluida con una solución acuosa, tal como solución de Ringer), y puede estar completa o parcialmente saturada con monóxido de carbono. La composición farmacéutica puede estar en forma líquida o gaseosa, y puede administrarse al paciente a través de cualquier método conocido en la técnica para administrar gases y/o líquidos a pacientes, por ejemplo, mediante inhalación, insuflación, infusión (por ejemplo, en forma intravenosa), inyección y/o ingestión. En forma alternativa o en adición, la composición puede administrarse en forma tópica, por ejemplo, tópicamente a un órgano del paciente que no sean los pulmones. En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica se administra al paciente mediante inhalación. En otra modalidad, la composición farmacéutica se administra al paciente en forma oral. Aún en otra modalidad, la composición farmacéutica se administra directamente a la cavidad abdominal del paciente. La presente invención también proporciona un método para tratar o prevenir el shock hemorrágico en un paciente, el cual incluye administrar un paciente diagnosticado con padecimiento de pérdida de sangre (por ejemplo, pérdida substancial de sangre (por ejemplo, una pérdida mayor a aproximadamente el 15% del volumen sanguíneo total, por ejemplo, mayor al 20, 25, 30, 35, 40, ó 50% del volumen total, o al menos 1,000 mi, por ejemplo, al menos 1,500, ó al menos 2,000 mi o cualquier cantidad suficiente para originar el shock hemorrágico en el paciente), o una presión de sangre sistólica disminuida (por ejemplo, una presión de sangre sistólica que es de aproximadamente 20 mmHg menor a la presión sanguínea sistólica normal del paciente, o por ejemplo, una presión de sangre sistólica menor a aproximadamente 100 mmHg, por ejemplo, menor a aproximadamente 90, 60, ó 50 mmHg) de sangre completa, o un componente sanguíneo, que contiene una cantidad de CO disuelto efectiva para reducir el daño al tejido sistémico que resulta del shock hemorrágico. En ciertas modalidades, el paciente pasa o ha pasado por un procedimiento médico, por ejemplo, cirugía o parto. También incluido en la presente invención, está un método para llevar a cabo una transfusión en un paciente. El método incluye (a) proporcionar sangre completa o un componente sanguíneo adecuado para transfusión en un paciente; (b) saturar la sangre o componente sanguíneo en forma parcial o total con monóxido de carbono; y (c) infusionar la sangre parcial o completamente saturada o componente sanguíneo en el paciente. En ciertas modalidades, el paciente está diagnosticado con padecimiento de, o en riesgo de shock hemorrágico. La presente invención también incluye un método para tratar shock hemorrágico en un paciente, el cual incluye (a) identificar a un paciente que padece de o que está en riesgo de shock hemorrágico; (b) proporcionar un envase que contiene un gas presurizado que comprende gas de monóxido de carbono; (c) liberar el gas presurizado del envase, para formar una atmósfera que comprende un gas de monóxido de carbono; y (d) exponer al paciente a la atmósfera, en donde la cantidad de monóxido de carbono en la atmósfera es suficiente para reducir el daño al tejido sistémico que resulta del shock hemorrágico. El paciente puede ser expuesto a la atmósfera, por ejemplo, en forma continua durante una hora, por ejemplo, al menos 6, 24, 48, ó 72 horas o más. En ciertas modalidades, los métodos para tratar el shock hemorrágico, que se describe en la presente Invención incluyen además monitorear al paciente con respecto a los signos del shock hemorrágico. En otras modalidades, los métodos incluyen observar un nivel reducido de daño al tejido sistémico, de lo que podría haber ocurrido en ausencia del tratamiento efectivo. Un envase que incluye un gas de monóxido de carbono comprimido de grado médico, también está incluido dentro de la presente invención. El envase puede contener una etiqueta que indica que el gas puede utilizarse para tratar o evitar HS en un paciente, por ejemplo secuelas perjudiciales de HS, por ejemplo, inflamación sistémica y/o lesión al tejido sistémico que resulta de HS. El gas CO puede ser suministrado en la forma de una mezcla con gas de nitrógeno, con óxido nítrico y gas nitrógeno, o con un gas que contiene oxígeno. El gas CO puede encontrarse en la mezcla en una concentración de al menos aproximadamente 0.025%, por ejemplo, a menos y 0.05%, 0.10%, 0.50%, 1.0%, 2.0%, 10%, 50%, ó 90%, o mayor. En otro aspecto, la presente invención incluye sangre completa, o un componente sanguíneo, esto es parcial o completamente saturado con monóxido de carbono, por ejemplo, para transfusión en un paciente para tratar o evitar HS en un paciente. Por ejemplo, la presente invención incluye sangre completa o un componente sanguíneo en un envase (tal como una bolsa de sangre adecuada para un procedimiento de transfusión), en donde la sangre completa o el componente sanguíneo está parcial o completamente saturado con CO. El envase puede contener una etiqueta que indique que la sangre completa o el componente sanguíneo puede utilizarse para tratar o evitar HS, por ejemplo, el daño al tejido sistémico que puede resultar de HS. Aún en otro aspecto, la presente invención incluye un método comercial que incluye: (a) proporcionar sangre completa o un componente sanguíneo adecuado para transfusión en un paciente; (b) tratar la sangre (por ejemplo, sangre completa o sangre parcial) con monóxido de carbono (por ejemplo, exponiendo la sangre a una atmósfera que comprende monóxido de carbono) para producir un producto de sangre/monóxido de carbono; (c) suministrar el producto de sangre/monóxido de carbono a un cliente (por ejemplo, un hospital o un proveedor de cuidados médicos) con instrucciones para administrar el producto de sangre/monóxido de carbono a un paciente que necesita de una transfusión (por ejemplo, debido a una pérdida significativa de sangre). También dentro de la presente invención, está el uso de CO en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de HS, por ejemplo, el daño al tejido (por ejemplo, daño al tejido sistémico) que resulta de HS. El medicamento se puede utilizar en el método para tratar HS y/o el daño al tejido que resulta de un shock hemorrágico, y/o en un método para transferir sangre en un paciente. El medicamento puede estar en cualquier forma descrita en la presente invención, por ejemplo, una composición CO líquida o gaseosa. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente invención tienen el mismo significado al comúnmente comprendido por un experto en la técnica, a la cual pertenece la presente invención. Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente invención, pueden ser utilizados en la práctica o elaboración de pruebas de la misma, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias aquí mencionadas están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo las definiciones, serán controladas. Los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos únicamente, y no pretenden ser limitativos. Se podrán apreciar otras características y ventajas de la presente invención a partir de la siguiente descripción detallada, y de las reivindicaciones anexas. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1, es una gráfica de barras que ilustra el efecto de CO en los niveles IL-6 de suero en ratones sometidos a HS/R. N = 3-4/grupo. La figura 2, es una gráfica de barras que ilustra el efecto de CO en niveles IL-10 de suero en ratones sometidos a HS/R. N = 3-4/grupo. La figura 3, es una gráfica de barras que ilustra el efecto de CO en niveles de aminotransferasa de alanina de suero (ALT) en ratones sometidos a HS/R. N = 3-4/grupo. Las figuras de la 4a a la 4b son fotografías de secciones intestinales que ilustran el efecto de CO en lesión intestinal en ratones sometidos a HS/R. 4A: ratón expuesto a aire no sometido a HS/R. 4B: ratón expuesto a aire sometido a HS/R. 4C: ratón expuesto a CO no sometido a HS/R. 4D: ratón expuesto a CO sometido a HS/R. = 3-4/grupo. La figura 5A, es una gráfica de barras que ilustra el efecto de CO en la actividad de mieloperoxidasa (MPO) en los pulmones de ratones sometidos a HS/L, cuando se administra CO únicamente durante la reanimación con fluidos. La figura 5B, es una gráfica de barras que ilustra el efecto de CO en niveles ALT de suero en ratones sometidos a HS/R, cuando se administra CO únicamente mediante la reanimación con fluidos. N = 3-4/grupo.

La figura 6, es una gráfica de barras que ilustra el efecto de CO en actividad MPO en los pulmones de ratones sometidos HS/R. La figura 7, es una gráfica de barras que ilustra el efecto de CO en hipoxia de hígado inducida por hemorragia. La figura 8A, es una gráfica de barras que ilustra el efecto de CO en niveles ALT de suero en ratones ¡1-10'1' sometidos a HS/R. La figura 8B, es una gráfica de barras que ilustra el efecto de CO en actividad MPO en los pulmones de ratones ¡I-W sometidos a HS/R. Descripción Detallada del Invento La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que la administración de CO afecta los niveles de citocina en el surgimiento de lesiones a los órganos en animales sometidos a HS, seguido de la reanimación con fluidos (HS/R). El término "monóxido de carbono" (o "CO") tal como se utiliza en la presente invención, describe monóxido de carbono molecular en su estado gaseoso, comprimido en forma líquido o disuelto en una solución acuosa. Los términos "composición de monóxido de carbono" y "composición farmacéutica que comprende monóxido de carbono", se utiliza a lo largo de la especificación para describir una composición gaseosa y líquida que contiene monóxido de carbono, la cual puede administrarse a un paciente y/o un órgano, por ejemplo, un órgano afectado por HS. Los expertos en la técnica reconocerán qué forma de composición farmacéutica, por ejemplo, formas gaseosas, líquidas o formas tanto gaseosas como líquidas, son preferidas para una aplicación determinada. Los términos "cantidad efectiva" y "efectiva para preparar" tal como se utiliza e la presente invención, se refieren a una cantidad o una concentración de monóxido de carbono utilizada durante un período de tiempo (incluyendo administración aguda o crónica y administración periódica o continua) que es efectiva dentro del contexto de su administración, para originar un efecto proyectado o resultado fisiológico. Las cantidades efectivas de monóxido de carbono para utilizarse en la presente invención, incluyen por ejemplo, cantidades que reducen la lesión a un órgano(s) específico afectado por HS, o que mejoran de manera general la prognosis de un paciente seguido de HS. El término "tratar" (tratamiento) tal como se utiliza en la presente invención, para describir el retraso de un desarrollo de, o inhibición o alivio de los efectos perjudiciales de una condición, por ejemplo, lesión a órganos, falla asociada con u originada por HS. Para gases, las cantidades efectivas de CO generalmente están dentro del rango de aproximadamente 0.0000001% hasta aproximadamente 0.3% en peso, por ejemplo de aproximadamente 0.0001% hasta aproximadamente 0.25% en peso, preferentemente al menos aproximadamente 0.001%, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.005%, 0.010%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.08%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.22%, ó 0.24% en peso de CO. Los rangos preferidos de CO incluyen de 0.002% a aproximadamente 0.24%, de aproximadamente 0.005%) hasta aproximadamente 0.22%, de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 0.20%, y de aproximadamente 0.02% hasta aproximadamente 0.1% en peso. Para soluciones líquidas de CO, las cantidades efectivas generalmente estarán dentro del rango de aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 0.0044 g CO/100 g de líquido, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.0001, 0.0002, 0.0004, 0.0006, 0.0008, 0.0010, 0.0013, 0.0014, 0.0015, 0.0016, 0.0018, 0.0020, 0.0021, 0.0022, 0.0024, 0.0026, 0.0028, 0.0030, 0.0032, 0.0035, 0.0037, 0.0040, ó 0.0042 g CO/100 g de solución acuosa. Los rangos preferidos incluyen, por ejemplo, de aproximadamente 0.0010 hasta aproximadamente 0.0030 g CO/100 de líquido, de aproximadamente 0.0015 hasta aproximadamente 0.0026 g CO/100 g CO/100 de líquido, ó de aproximadamente 0.0018 hasta aproximadamente 0.0024 g CO/100 de líquido. Un experto en la técnica podrá apreciar que se pueden utilizar cantidades fuera de estos rangos, dependiendo de la aplicación. El término "paciente" se utiliza a lo largo de la especificación para describir un animal, humano o no humano, roedor o no roedor, al cual se proporciona el tratamiento de acuerdo con los métodos de la presente invención. Se contemplan aplicaciones veterinarias y no veterinarias. El término incluye pero no se limita a aves, reptiles, anfibios y mamíferos, por ejemplo, humanos, otros primates, cerdos, roedores tales como ratones y ratas, conejos, cerdos de guinea, hámster, vacas, caballos, gatos, perros, ovejas y cabras. Los sujetos preferidos son humanos, animales de granja y mascotas domésticas, tales como gatos y perros. El término "órgano(s)" se utiliza a lo largo de la presente invención, como un término general para describir cualquier parte o miembro anatómico que tenga una función específica en un animal. Incluida en forma adicional dentro del significado de este término, se encuentran partes de órganos. Dichos órganos incluyen pero no se limitan a riñón, hígado, corazón, intestino, por ejemplo intestino grueso o delgado, páncreas, vaso, cerebro y pulmones. El término "shock hemorrágico" o "HS" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere generalmente a un shock producido por una pérdida (por ejemplo, una pérdida aguda o crónica) del volumen de sangre en circulación y/o capacidad de transportar oxígeno. El shock hemorrágico seguido de reanimación (HS/R) origina una respuesta inflamatoria sistémica y con frecuencia conduce a la lesión y falla de órganos. La lesión que ocurre después del shock hemorrágico, es única ya que existe un daño global a todos los sistemas orgánicos. La incapacidad de cumplir con las demandas metabólicas celulares da como resultado una rápida lesión al tejido o disfunción del órgano. Los síntomas externos de HS incluyen, por ejemplo, producción reducida de orina (por ejemplo, oliguria o anuria), relleno capilar retrasado, frecuencia cardíaca incrementada, piel fría y pegajosa, estado mental comprometido (por ejemplo, confusión, agitación o letargía), debilidad y frecuencia respiratoria incrementada. Un experto en la técnica podrá apreciar que el shock hemorrágico puede ser originado por cualquier factor o condición que dé como resultado una pérdida substancial de sangre de un paciente, por ejemplo, trauma (por ejemplo, penetración o trauma romo), cirugía, parto y hemorragias internas/externas. Un tratamiento estándar para el shock hemorrágico, es reanimación con fluidos. Los individuos considerados en riesgo de HS, pueden beneficiarse particularmente de la presente invención, debido principalmente a que el tratamiento profiláctico puede comenzar antes de que exista cualquier evidencia de HS. Los individuos "en riesgo" incluyen, por ejemplo, individuos que sufren de cualquier condición descrita anteriormente, o que tienen otro factor que pueda poner en riesgo de pérdida de sangre a un paciente, por ejemplo, un padecimiento crónico o hereditario (por ejemplo, hemofilia). Por ejemplo, una persona que padece de una herida (por ejemplo, trauma, una herida por puñaladas, o cirugía) o un sangrado gastrointestinal que aún no pierde un volumen de sangre suficiente para originar HS, puede tratarse de acuerdo con los métodos de la presente invención, antes de que ocurra el HS. Los expertos en la técnica apreciarán que un paciente puede determinado como en riesgo de HS, a través de cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, a través dei diagnóstico de un especialista. Los expertos en la técnica también apreciarán que las composiciones de monóxido de carbono no necesitan ser administradas a un paciente a través del mismo individuo que diagnosticó al paciente (o prescribió la composición de monóxido de carbono para el paciente). Las composiciones de monóxido de carbono pueden administrarse (y/o la administración puede ser supervisada), por ejemplo, por el individuo que diagnostique y/o prescribe, y/o cualquier otro individuo, incluyendo el propio paciente (por ejemplo, cuando el paciente tiene la capacidad de una auto-administración). Las cantidades de CO efectivas para tratar el shock hemorrágico, pueden ser administradas a (o prescritas) un paciente, por ejemplo, mediante un especialista o veterinario, o el día en que el paciente es diagnosticado con padecimiento de shock hemorrágico, o que tiene un factor de riesgo asociado con una probabilidad incrementada de desarrollar shock hemorrágico (por ejemplo, el paciente ha perdido recientemente, o está perdiendo, o se espera que pierda una cantidad substancial de sangre, por ejemplo, debido a una herida). Los pacientes pueden inhalar CO en concentraciones que fluctúan de 10 ppm a 3000 ppm, por ejemplo, de aproximadamente 100 ppm hasta aproximadamente 800 ppm, de aproximadamente 150 ppm hasta aproximadamente 600 ppm, o de aproximadamente 200 ppm hasta aproximadamente 500 ppm. Las concentraciones preferidas incluyen, por ejemplo aproximadamente 30 ppm, 50 ppm, 75 ppm, 100 ppm, 125 ppm, 200 ppm, 250 ppm, 500 ppm, 750 ppm, ó aproximadamente 1000 ppm. El CO se puede administrar al paciente en forma intermitente o continua. El CO puede administrarse durante al menos aproximadamente 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 18, ó 20 días, por ejemplo 1, 2, 3, 5, ó 6 meses, o hasta que el paciente ya no exhiba síntomas de la condición o padecimiento, o hasta que el paciente sea diagnosticado sin riesgo de HS o lesión a órganos a consecuencia de HS. En un día determinado, el CO se puede administrar en forma continua durante todo el día, o en forma intermitente, por ejemplo, una sola inhalación de CO por día (cuando se utilice una concentración alta) o durante hasta 23 horas por día, por ejemplo, hasta 20, 15, 12, 10, 6, 3, ó 2 horas por día, o hasta 1 hora por día. Con respecto a los procedimientos médicos, por ejemplo, cirugía y/o parto, el CO puede administrarse en forma sistémica o local a un paciente antes de, durante y/o después de que se lleva a cabo el procedimiento. Los pacientes pueden inhalar CO en concentraciones que fluctúan de 10 ppm a 1000 ppm, por ejemplo, de aproximadamente 100 ppm hasta aproximadamente 800 ppm, de aproximadamente 150 ppm hasta aproximadamente 600 ppm, ó de aproximadamente 200 ppm hasta aproximadamente 500 ppm. Las concentraciones preferidas incluyen, por ejemplo, de aproximadamente 30 ppm, 50 ppm, 75 ppm, 100 ppm, 125 ppm, 200 ppm, 250 ppm, 500 ppm, 750 ppm, ó aproximadamente 1000 ppm. El CO se puede administrar al paciente en forma intermitente o continua, durante al menos aproximadamente 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, o al menos aproximadamente 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 18, ó 20 días, antes del procedimiento. Se puede administrar en el período de tiempo inmediatamente anterior al procedimiento y opcionalmente continuar a través del procedimiento, o la administración puede terminar justo antes del procedimiento o al menos 15 minutos antes de que comience el procedimiento (por ejemplo, al menos 30 minutos, 1 hora, 2, horas, 3, horas, 6 horas, ó 24 horas antes de que comience la cirugía). Como alternativa o en adición, el CO se puede administrar al paciente durante el procedimiento, por ejemplo, mediante inhalación y/o administración tópica. Como alternativa o en forma adicional, el CO se puede administrar al paciente después del procedimiento, por ejemplo, comenzando inmediatamente después del término de procedimiento, y continuando durante al menos aproximadamente 1, 2, 3, 5, 7, ó 10 horas, o al menos aproximadamente 1, 2, 5, 8, 10, 20, 30, 50, ó 60 días, 1 año, en forma indefinida, o hasta que el paciente ya no padezca o esté en riesgo de HS ó lesión a un órgano después de finalizar el procedimiento. Preparación de Composiciones Gaseosas Una composición CO puede ser una composición gaseosa. El gas comprimido o presurizado útil en los métodos de la presente invención, se puede obtener de cualquier fuente comercial, y en cualquier tipo de envase adecuado para almacenar gas comprimido. Por ejemplo, se pueden obtener gases comprimidos o presurizados de cualquier fuente que suministre gases comprimidos, tal como oxígeno, para uso médico. El término "gas de grado médico", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un gas adecuado para administrar a pacientes tal como se define en la presente invención. El gas presurizado que incluye CO utilizado en los métodos de la presente invención, puede proporcionarse de modo que todos los gases de la composición final deseada (por ejemplo, CO, He, O, C02, 02, N2) están en el mismo recipiente, excepto que el NO y el 02 no pueden almacenarse juntos. Opcionalmente, los métodos de la presente invención se pueden llevar a cabo utilizando múltiples envases que contienen gases individuales. Por ejemplo, se puede proporcionar un solo envase que contenga monóxido de carbono, con o sin otros gases, cuyos contenidos pueden mezclarse opcionalmente con los contenidos de los otros envases, por ejemplo, envases que contienen oxígeno, nitrógeno, dióxido de carbono, aire comprimido o cualquier otro gas adecuado o mezclas de los mismos. Las composiciones gaseosas administradas a un paciente de acuerdo con la presente invención, normalmente contienen de 0% a aproximadamente 79% de nitrógeno, de aproximadamente 21% hasta aproximadamente 100% de oxígeno y de aproximadamente 0.0000001% hasta aproximadamente 0.3% en peso (que corresponde a aproximadamentel ppb ó 0.001 ppm hasta aproximadamente 3,000 ppm) de CO. Preferentemente, la cantidad de nitrógeno en la composición gaseosa es de aproximadamente el 79% en peso, la cantidad de oxígeno es de aproximadamente 21% en peso y la cantidad de CO es de aproximadamente 0.0001% hasta aproximadamente 0.25% en peso, preferentemente al menos aproximadamente 0.001%, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.08%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.22%, ó 0.24% en peso. Los rangos preferidos de CO incluyen de 0.005% a aproximadamente 0.24%, de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 0.22%, de aproximadamente 0.015% hasta aproximadamente 0.20%, de aproximadamente 0.08% hasta aproximadamente 0.20%, y de aproximadamente 0.025% hasta aproximadamente 0.1% en peso. Se podrá observar que las composiciones CO gaseosas que tienen concentraciones de CO mayores a 0.3% (tal como 1% o más) se puede utilizar durante períodos cortos (por ejemplo, de una a algunas respiraciones) dependiendo de la aplicación. Se puede utilizar la composición CO gaseosa para crear una atmósfera que comprende gas CO. Se puede crear, por ejemplo, una atmósfera que incluye niveles adecuados de gas CO proporcionando un envase que contiene un gas presurizado que comprende gas CO, y liberando el gas presurizado del envase en una cámara o espacio para formar una atmósfera que incluye el gas CO dentro de la cámara o espacio. Como alternativa, los gases pueden ser liberados en un aparato que culmina en una mascarilla de respiración o tubo de respiración, creando de este modo una atmósfera que comprende gas CO en la máscara de respiración o tubo de respiración, asegurando que el paciente sea la única persona en la habitación expuesta a niveles significativos de CO. Los niveles de CO en una atmósfera o en un circuito de ventilación pueden medirse o monitorearse utilizando cualquier método conocido en la técnica. Dichos métodos incluyen detección electroquímica, cromatografía de gas, conteo de radioisótopos, absorción infrarroja, colorimetría y métodos electroquímicos a base de membranas selectivas (por ejemplo, ver la Publicación de Sunderman y Asociados, Clin. Chem. 28:2026-2032, 1982; Ingi y Asociados, Neuron 16:835-842, 1996). Se pueden detectar niveles CO en sub-partes por millón, a través de, por ejemplo, cromatografía de gas y conteo con radioisótopos. Además, en la técnica se conocen nivel CO en el rango de sub-ppm que pueden ser medidos en tejido biológico a través de un sensor de gas infrarojo (por ejemplo, ver la Publicación de Mantorno y Asociados, Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol 280:H482-H488 , 2001). Los dispositivos de detección de gas y sensores de CO están ampliamente disponibles en muchas fuentes comerciales. Preparación de Composiciones Líquidas Una composición farmacéutica que comprende CO, también puede ser una composición líquida. Un líquido puede elaborarse en una composición farmacéutica que comprende CO, a través de cualquier método conocido en la técnica para originar que los gases se disuelvan en líquidos. Por ejemplo, el líquido puede colocarse en una denominada "incubadora C02" y exponerse directamente a un flujo continuo de CO hasta que se alcance una concentración deseada de CO en el líquido. Como otro ejemplo, el gas CO puede ser "burbujeado" directamente en el líquido hasta que se alcance la concentración deseada de CO en el líquido. La cantidad de CO que puede ser disuelta en una solución acuosa determinada incrementa al disminuir la temperatura. Aún como otro ejemplo, se puede pasar un líquido adecuado a través de una tubería que permita la difusión de gas, en donde la tubería corre a través de una atmósfera que comprende CO (por ejemplo, utilizando un aparato tal como un oxigenador de membrana extracorporal), o como alternativa, el gas se bombea a través del lumen de la tubería del líquido circundante y se pone en contacto con el exterior de la tubería. De cualquier forma, el CO se funde en el líquido para crear una composición CO líquida. Es probable que dicha composición que está proyectada para ser introducida en un animal vivo, esté a una temperatura de aproximadamente 37°C al momento en que se introduce en el animal. El líquido puede ser cualquier líquido conocido para los expertos en la técnica, como adecuado para la administración a pacientes (ver, por ejemplo la Publicación de Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds., Oxford University Press (1994)). En general, el líquido será una solución acuosa. Los ejemplos de soluciones incluyen Solución Salina Regulada por Fosfato (PBS), Celsiur™, Perfadex™, solución Collins, solución de citrato, y solución de Universidad de Wisconsin (UW) (Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds., Oxford University Press (1994)). En una modalidad de la presente invención, el líquido de Solución de Ringer, por ejemplo, solución de Ringer lactada, o cualquier otro líquido que pueda utilizarse para reanimación con fluidos. En otra modalidad, el líquido incluye sangre, por ejemplo, sangre completa, uno o más componentes sanguíneos individuales y/o substitutos sanguíneos artificiales. La sangre puede estar completa o parcialmente saturada con monóxido de carbono. Cualquier líquido adecuado puede ser saturado hasta un ajuste de concentración de CO mediante difusores de gas. Como alternativa, se pueden utilizar soluciones elaboradas previamente que han sido controladas en calidad para contener niveles de ajuste de CO. Un control preciso de dosis se puede lograr a través de medidas con una membrana permeable al gas, y permeable a los líquidos conectada a un analizador CO. Las soluciones pueden ser saturadas hasta obtener concentraciones efectivas deseadas y mantenerse en estos niveles.

Tratamiento de Pacientes con Composiciones CO Se puede tratar a un paciente con una composición de monóxido de carbono utilizando cualquier método conocido en la técnica para administrar gases y/o líquidos a los pacientes. Las composiciones de monóxido de carbono pueden ser prescritas y/o administradas a un paciente diagnosticado con, o determinado en riesgo de, por ejemplo, HS. La presente invención contempla la administración sistémica de composiciones de monóxido de carbono líquido o gaseoso a pacientes (por ejemplo, mediante inhalación y/o inyección) y la administración tópica de las composiciones a los órganos del paciente in situ (por ejemplo, mediante ingestión, insuflación y/o introducción en la cavidad abdominal). Las composiciones pueden ser administradas y/o supervisadas por cualquier persona, por ejemplo, un especialista médico, veterinario, el encargado de cuidar a un enfermo (por ejemplo, el propietario de un animal (por ejemplo, perro o gato)), dependiendo del paciente que será tratado, y/o a través del propio paciente, si el paciente tiene la capacidad de realizar esta labor. La presente invención contempla que el agente tiene la capacidad de suministrar dosis de composiciones CO gaseosas o composiciones CO líquidas (por ejemplo, gomas, cremas, ungüentos, lozenges, parches o vendajes de liberación CO, pueden ser empleadas además o en forma alternativa a ios modos de administración CO a los pacientes, descritos anteriormente. Suministro Sistémico de CO Gaseoso Las composiciones CO gaseosas pueden ser suministradas en forma sistémica a un paciente, por ejemplo, un paciente diagnosticado con, o determinado como en riesgo de HS. Las composiciones CO gaseosas normalmente se administran mediante inhalación a través de los pasajes bucales o nasales hacia los pulmones, en donde el CO es absorbido fácilmente en el torrente sanguíneo del paciente. La concentración del compuesto activo (CO) utilizado en la composición gaseosa terapéutica dependerá de los rangos de absorción, distribución, desactivación y excreción (generalmente, a través de respiración) del CO, así como de otros factores conocidos para los expertos en la técnica. Quedará entendido que para cualquier sujeto en particular, los regímenes de dosificación específicos se deben ajustar con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de quien administró o supervisó la administración de las composiciones, y que los rangos de concentración establecidos en la presente invención son únicamente de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la composición reivindicada. Los tratamientos pueden ser monitoreados y las dosificaciones de CO pueden ser ajustadas para asegurar un tratamiento óptimo para el paciente. La administración aguda, subaguda y crónica de CO están contemplada en la presente invención, dependiendo por ejemplo, de la severidad de HS en el paciente. El CO puede ser suministrado al paciente durante un tiempo (incluyendo en forma indefinida) suficiente para tratar la condición y ejercer el efecto farmacológico o biológico proyectado. Los siguientes son ejemplos de algunos métodos y aparatos que pueden ser utilizados para administrar composiciones CO gaseosas a los pacientes. Ventiladores Se puede comprar CO de grado médico (las concentraciones pueden variar) mezclado con aire u otro gas que contenga oxígeno en un tanque estándar de gas comprimido (por ejemplo, 21% 02, 79% N2). No es reactivo, y las concentraciones que se requieren para los métodos de la presente invención, están debajo del rango de combustible (10% en aire). En una instalación hospitalaria, el gas se administrará presumiblemente a un lado de la cámara en donde será mezclado con oxígeno o un alojamiento de aire en un mezclador hasta obtener una concentración deseada en ppm (partes por millón) aunque este también puede ser suministrado en una concentración que no requiere dilución adicional con oxígeno o aire. El paciente inhalará la mezcla de gas a través de un ventilador, el cual se ajustará a un rango de flujo con base en la comodidad y necesidades del paciente. Esto se determina mediante gráficas pulmonares (es decir, rango respiratorio, volúmenes tidales, etcétera). En el sistema de suministro se pueden diseñar mecanismos a prueba de falla, para evitar que el paciente reciba en forma innecesaria mayores cantidades de monóxido de carbono de las deseadas. Se puede monitorear el nivel CO del paciente estudiando (1) la carboxihemoglobina (COHb), la cual se puede medir en el torrente sanguíneo, e (2) el CO exhalado recolectado de una puerta lateral del ventilador. La exposición al CO se puede ajustar con base en el estado de salud del paciente y sobre las bases de los marcadores. Si es necesario, el CO puede ser lavado del paciente mediante un cambio a inhalación de 02 al 100%. El CO no se metaboliza; por lo tanto, siempre que sea inhalado será exhalado finalmente, excepto en un pequeño porcentaje que se convierte a C02. El CO también puede ser mezclado con cualquier nivel de 02 para proporcionar el suministro terapéutico de CO sin las condiciones hipóxicas consecuentes. Máscara y Retén Facial Se prepara una mezcla de gas que contiene CO como se indicó anteriormente, para permitir la inhalación pasiva por parte del paciente, utilizando una máscara o retén facial. La concentración inhalada puede ser cambiada y puede ser lavada, cambiando simplemente al 100% de 02. Puede haber monitoreo de los niveles CO en, o cerca de la máscara o retén con una mecanismo a prueba de fallas que puede evitar que se inhale una concentración muy alta de CO. Inhalador Portátil El CO comprimido puede ser empacado en un aparato de inhalación portátil e inhalado en una dosis medida, por ejemplo, para permitir el tratamiento intermitente de un receptor el cual no está en una instalación hospitalaria. Se pueden empacar diferentes concentraciones de CO dentro de los contenedores. El aparato puede ser tan simple como un pequeño tanque (por ejemplo, con un peso menor a 5 kilos) de CO adecuadamente diluido con una válvula de encendido-apagado y un tubo del cual el paciente toma una respiración de CO, de acuerdo con un régimen estándar o según sea necesario. Pulmón Artificial Intravenoso Para el suministro de CO se puede utilizar un pulmón artificial (o aparato de catéter para el intercambio de gas en la sangre) diseñado para el suministro de 02 y la eliminación de CO. El catéter, cuando se implanta, reside en una de las venas grandes y puede tener la capacidad de suministrar CO en concentraciones determinadas ya sea para el suministro sistémico o en un sitio local. El suministro puede ser un suministro local de una alta concentración de CO durante un período de tiempo corto en el sitio de un órgano, por ejemplo, en forma próxima al hígado (esta alta concentración podría ser rápidamente diluida fuera del torrente sanguíneo) o una exposición relativamente más larga a una concentración inferior de CO (ver por ejemplo la Publicación de Hattier y Asociados, Artif. Organs 18(11 ):806-812 (1994); y Golob y Asociados, ASAIO J. 47(5):432-437 (2001)). Cámara Normobárica En ciertos casos, podría ser recomendable exponer a todo el paciente a CO. El paciente podría estar dentro de una cámara hermética que podría estar inundada con CO en un nivel que no ponga en riesgo al paciente, o en un nivel que posea un riesgo aceptable, sin que los acompañantes estén en riesgo por estar expuestos a este CO. Al término de la exposición, la cámara puede ser enjuagada con aire u otro gas que contenga oxígeno que carezca de CO, y se pueden analizar muestras a través de analizadores CO para asegurar que no permanezca CO antes de dejar que el paciente salga del sistema de exposición. Suministro Sistémico de Composiciones CO Líquidas La presente invención contempla además que las soluciones acuosas que comprenden monóxido de carbono pueden crearse para el suministro sistémico a un paciente, por ejemplo, para suministro oral y/o mediante difusión al paciente, por ejemplo, en forma intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal y/o subcutánea. Por ejemplo, las composiciones CO líquidas, tales como solución de Ringer saturada con CO, pueden ser ¡nfusionadas en un paciente durante la reanimación con fluidos. Como alternativa o en forma adicional, se pueden fusionar toda la sangre (o parcial) parcial o totalmente con CO en el paciente, para tratar de evitar HS. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden monitorear los niveles de CO que se encuentran en la sangre estudiando la cantidad de carboxihemoglobina (COHb) que se encuentra en la sangre. Por ejemplo, la sangre que está parcialmente saturada con CO puede mostrar un contenido de carboxihemoglobina mayor al 10%, por ejemplo, mayor al 15, 25, 30, 50 ó 90%, o más, de COHb. La sangre completa o parcial (por ejemplo plasma) puede estar parcial o completamente saturada con CO a través de cualquier método conocido en la técnica. Los métodos de ejemplo, aunque no únicamente los métodos conocidos, para introducir gases tales como CO en las muestras sanguíneas (por ejemplo, sangre donada), se describen en la Patente Norteamericana No. 5,476,764, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Dichos métodos pueden ser utilizados para preparar sangre saturada con CO (o parcialmente saturada) para la transfusión a un paciente. Los expertos en la técnica apreciarán que el CO puede ser introducido en la sangre o en un banco de sangre inmediatamente después de extraer la sangre de un donante; o inmediatamente antes de transfundir la sangre en el paciente (por ejemplo, a través del personal médico de emergencia en el sitio del accidente); o en una etapa durante el almacenamiento o transporte de la sangre después de la donación y antes de la transfusión. Suministro Tópico de CO En forma alternativa o adicional, las composiciones CO se pueden aplicar directamente a los órganos de pacientes que sufren de, o que están en riesgo de shock hemorrágico. La composición gaseosa puede ser aplicada directamente al órgano en un paciente, a través de cualquier método conocido en la técnica para insuflar gases en un paciente. En una ilustración de insuflación conocida para otros propósitos, se insufla un gas, por ejemplo, dióxido de carbono en el tracto gastrointestinal y en la cavidad abdominal de los pacientes para facilitar la revisión durante procedimientos endoscopicos y laparoscópicos, respectivamente (ver la Publicación de Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds., Oxford University Press (1994)). Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden utilizar procedimientos similares para administrar composiciones CO directamente a los órganos de un paciente. Las composiciones CO liquidas también pueden ser administradas en forma tópica a los órganos de un paciente. Las formas líquidas de las composiciones pueden ser administradas a través de cualquier método conocido en la técnica para administrar líquidos a los pacientes. Por ejemplo, la composición líquida puede ser administrada en forma oral, por ejemplo, originando que el paciente ingiera una dosis encapsulada o no encapsulada de la composición CO líquida. Como otro ejemplo, los líquidos, por ejemplo, soluciones salinas que contienen CO disuelto, pueden ser inyectadas en el tracto gastrointestinal y/o cavidad abdominal de los pacientes que sufren HS. Además, se pueden llevar a cabo exposiciones in situ, enjuagando un órgano con una composición CO líquida (ver Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds., Oxford University Press (1994)) Uso de Heme-oxiqenasa-1 y Otros Compuestos También contemplado en la presente invención, está la inducción, expresión y/o administración de heme-oxigenasa-1 (HO-1) junto con la administración de CO. La HO-1 se puede proporcionar a un paciente induciendo o expresando H01- en el paciente, o administrando directamente al paciente HO-1 exógena. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "inducido" significa que origina la producción incrementada de una proteína, por ejemplo, HO-1, en células aisladas o las células de un tejido, órgano o animal utilizando el gen endógeno de las propias células que codifica la proteína. HO-1 puede ser inducida en un paciente a través de cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, la producción de HO-1 se puede inducir mediante hemiria, mediante protoporfirina de hierro o mediante protoporfirina de cobalto. Una variedad de agentes sin heme incluyendo metales pesados, citoquinas, hormonas, NO, COCI2, endotoxina e impacto térmico también son fuertes inductores de la expresión HO-1 (Choi y Asociados, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15:9-19, 1996; Maines, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37:517-554, 1997; y Tenhumen y Asociados, J. Lab. Clin. Med. 75:410-421, 1970). HO-1 también se puede inducir a través de una variedad de agentes que originan tensión oxidativa, incluyendo perpxidasa de hidrógeno, depletors de glutationa, irradiación UV, endotoxina e hiperoxia (Choi y Asociados, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15:9-19, 1996; Maines, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37:517-554, 1997; y Keyse y Asociados, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 86:99-103, 1989). Como alternativa o en forma adicional, la proteína HO-1 puede administrarse directamente a un paciente, por ejemplo, en liposomas. La frase "una composición farmacéutica que comprende un inductor de HO-1" significa una composición farmacéutica que contiene cualquier agente con la capacidad de inducir HO-1 en un paciente, por ejemplo, cualesquiera de los agentes descritos anteriormente, por ejemplo NO, hemina, protoporfirina de hierro y/o protoporfirina de cobalto. Se puede incrementar a través de transferencia genética la expresión HO-1 en una célula. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "expresado" significa que origina la producción incrementada de una proteína, por ejemplo, HO-1 o ferritina, en células aisladas o las células de un tejido, órgano o animal utilizando un gen administrado en forma exógena (por ejemplo, un gen recombinante). La HO-1 o ferritina es preferentemente de la misma especie (por ejemplo, humano, ratón, rata, etcétera) que el paciente, con el objeto de minimizar cualquier reacción inmune. La expresión se puede llevar a cabo a través de un promotor constitutivo (por ejemplo, promotores de citomegalovirus) o un promotor específico de tejido (por ejemplo, promotor de suero de leche de células mamíferas o promotor de albúmina de células de hígado). Se podría administrar a un paciente en forma oral, o mediante inhalación, o mediante inyección en un lugar adecuado para el tratamiento de un padecimiento o condición de las que se describen en la presente invención, un vector de terapia genética adecuado (por ejemplo, retroviruses, adenoviruses, viruses adenoasociados (AAV), viruses pox (por ejemplo, vacunas) virus de inmunodeficiencia humana (VIH) el virus diminuto de ratones, virus de hepatitis B, virus de influenza, virus de Herpes Simplex-1 y lentiviruses) que codifican HO-1 o ferritina. Particularmente preferida es la administración local directamente al sitio afectado antes, durante y/o después del desarrollo de HS. En forma similar, se pueden administrar vectores de plásmido que codifican HO-1 o apoferritina, por ejemplo, en la forma de ADN descubierto, en liposomas o en micropartículas. Además, la proteína HO-1 exógena puede ser administrada directamente a un paciente a través de cualquier método conocido en la técnica. La HO-1 exógena puede ser administrada directamente además de, o en forma alternativa, a la inducción o expresión de HO-1 en el paciente, tal como se describió anteriormente. La proteína HO-1 puede ser administrada a un paciente, por ejemplo, en liposomas y/o como una proteína de fusión, por ejemplo, como una proteína de fusión-TAT (ver por ejemplo la Publicación de Becker-Hapak y Asociados, Methods 24:247-256 (2001)). Como alternativa o en forma adicional, se pueden administrar a un paciente junto con CO cualesquiera de los productos de metabolización mediante HO-1, por ejemplo, bilirrubina, biliverdina, hierro, y/o ferritina, a un paciente que sufre de o que está en riesgo de HS. Además, la presente invención contempla que las moléculas de enlace a hierro o diferentes a ferritina, por ejemplo, desferoxamina (DFO), dextrano de hierro, y/o apoferritina, se pueden administrar al paciente. Además, la presente invención contempla que las enzimas (por ejemplo, reductasa de biliverdina) que catalizan el rompimiento de cualesquiera de estos productos, pueden ser inhibidas para crear/aumentar el efecto deseado.

Cualesquiera de las enzimas anteriores se pueden administrar, por ejemplo, en forma oral, intravenosa, intraperitoneal o tópica. La presente invención contempla que los compuestos que liberan CO en el cuerpo después de la administración del compuesto (por ejemplo, compuestos que liberan CO, compuestos que liberan CO fotoactivables), por ejemplo, compuestos de carbonilo de metal, decacarbonilo de dimanganeso, dímero de tricarbonildiclororrutenio (II), y cloruro de metileno (en dosis de entre 400 y 600 mg/kg, por ejemplo, aproximadamente 500 mg/kg) también se pueden utilizar en los métodos de la presente invención, ya que pueden sustitutos de hemoglobina con donación de CO y carboxihemoglobina. Lo anterior se puede administrar a un paciente en cualquier forma, por ejemplo, administración oral, intravenosa, intraperitoneal o intra-arterial. Cualesquiera de los compuestos anteriores puede administrarse al paciente en forma local y/o sistémica, y en cualquier combinación. Terapia de Combinación También se contempla en la presente invención la administración de CO a un paciente, junto con al menos otro tratamiento para evitar/tratar el shock hemorrágico. Dichos tratamientos incluyen, por ejemplo, medidas para controlar el sangrado (por ejemplo, con presión de sitios de sangrado externos) y cirugía (por ejemplo, para detener el sangrado en el paciente). Se pueden llevar a cabo transfusiones de sangre completa, puede ser transfusión de sangre parcial (por ejemplo, uno o más componentes sanguíneos individuales (por ejemplo, glóbulos rojos empaquetados, plaquetas, plasma y/o precipitadores de factor de coagulación) y mezclas de sangre (o componentes de sangre individuales)) con otro líquido (por ejemplo, sangre completa diluida o componentes de sangre individual). También útiles en el tratamiento o prevención de HS, se encuentra la administración de rehidratación oral y/o intravenosa, reanimación con líquidos (utilizando por ejemplo productos cristaloides, coloides, o sanguíneos), oxigenación, terapia de agente vasoactivo (por ejemplo, administración de agentes inotrópicos (por ejemplo, dopamina y dobutamina) y/o vasorrepresores (por ejemplo, fenilefrina, noroepinefrina y epinefrina)), y terapia de antibióticos (por ejemplo, antibiótico de amplio espectro), entre otros. La presente invención se ilustra en parte a través del ejemplo que se encuentra a continuación, el cual no se tomará en forma alguna como limitante de la misma. Ejemplo 1. Administración de CO que protege órganos en animales sometidos a HS/ Los estudios que se describirán más adelante, demuestran que el CO puede proteger contra lesiones a órganos en un modelo de HS/R. En un modelo de ratón de falla a múltiples órganos inducida por shock hemorrágica, la exposición a una baja concentración de CO impartió una potente defensa contra las secuelas inflamatorias de daño a los órganos de extremo, que siguen después de una hemorragia y reanimación. El CO suprimió en forma efectiva la lesión de pulmón, hígado e intestinos inducida por shock, tal como se determinó a través de la disminución en la actividad de mieloperoxidasa, niveles de aminotransferasa de alanina de suero y cambios arquitectónicos intestinales, respectivamente. Además, el CO abrogó en forma paradóxica la hipoxia celular hepática inducida por hemorragia. Tomados en conjunto, estos resultados demuestran un papel protector del CO, en lesión a órganos inducida por shock hemorrágico. Debido a que HS es una lesión sistémica, el CO en la forma de un agente terapéutico, tiene varios beneficios potenciales. Por ejemplo, el CO tiene la capacidad de alcanzar todos los tejidos, y por consiguiente, de disminuir el progreso de lesión dentro de cada órgano en tanto que se disminuye la activación de células inflamatorias en la circulación. Como otro ejemplo, el CO puede ser fácilmente administrado en el campo, por ejemplo, en la forma de un agente de inhalación, a través del persona médico de emergencias (por ejemplo, mediante una máscara y/o tubo endotraqueal).

Animales y Shock hemorrágico El shock hemorrágico se indujo en ratones tal como se indica a continuación: Se anestesiaron con pentobarbital (70 mg/kg; IP) ratones C57/BL6 ó il-10"'" (Jackson Laboratories) (n = 3/grupo) que pesan de 20 a 26 gramos. Se canularon las arterias femorales derechas e izquierdas. El catéter arterial izquierdo se conectó a un monitor para seguir ei MAP y la frecuencia cardíaca. A los 10 minutos, se extrajo sangre a través del catéter derecho, en tanto que se monitoreó la presión de sangre para lograr un MAP de 25 mmHg. Se extrajo la sangre y se regresó al animal conforme fue necesario, con el objeto de mantener un MAP de 25 mmHg. Se canularon animales para simulación pero no se sometieron a hemorragia. Al final del período de shock (90-150 minutos), los ratones fueron resucitados con sangre shed más dos veces de dicho volumen con solución de lactato de Ringer durante 15 a 30 minutos. Los animales fueron sacrificados de 4 a 24 horas después del inicio de la reanimación, y se recolectó la sangre, hígado, pulmones, e intestinos. Medida de Citocina y ALT de Suero Los niveles de interleucina-6 (IL-6) de citocinas, factor alfa de necrosis de tumor (TNF-a), e interleucina- 0 (IL-10) se determinaron mediante ensayos de inmunoabsorbencia enlazados por enzimas (ELISA) (Sistemas R&D) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Estas citocinas fueron medidas debido a que transmiten la inflamación. Los niveles de citocinas pro-inflamatorias pueden incrementar después del shock hemorrágico y pueden exacerbar las hemodinámicas y contribuir al desarrollo de disfunción de órganos múltiples. Se utilizó un análisis colorimétrico para el nivel de aminotransferasa de alanina de suero (ALT) para determinar si ocurrió una lesión hepática en ratones sometidos a HS/R. La prueba de aminotransferasa de alanina es una de un grupo de pruebas conocidas como pruebas de función hepática y se utiliza para monitorear el daño al hígado. La aminotransferasa de alanina es una enzima que normalmente se expresa en el hígado y bajo circunstancias normales, se encuentra en muestras de suero en niveles muy bajos. Los niveles incrementados de ALT en el suero, son indicativos de muerte de células hepáticas y/o falla hepática. Actividad de Mieloperoxidasa Se observó una actividad MPO en los pulmones tal como se indica a continuación. Los pulmones fueron cortados, lavados en solución salina y congelados en nitrógeno líquido. Las muestras fueron descongeladas y homogeneizadas en 20 mmol/L de fosfato de potasio (pH 7.4). Las muestras fueron centrifugadas a 15,000 kg durante 30 minutos a una temperatura de 4°C para formar un pellet. El pellet fue resuspendido en 50 mmol/L de fosfato de potasio (pH 6.0) que contiene 0.5% de bromuro de hesadeciltrimetilamonio. Las muestras fueron sonicadas y posteriormente centrifugadas a 15,000 x g durante 10 minutos a una temperatura de 4°C. Posteriormente se agregaron 5 microlitros de sobrenadante a 196 µ?_ de regulador de reacción que contiene 530 mmol/L o-dianisidina y 150 mmol/L de H20 en 50 mmol/L de fosfato de potasio (pH 6.0). Se leyeron las absorbancias de luz (490 y 620 nm) y se compararon con los estándares. Se determinó el contenido de proteínas en las muestras, utilizando un ensayo bicinconínico (BCA). Los resultados se normalizaron a una cantidad total de proteína presente. Generación de Imágenes Epóxicas Está bien establecida y es confiable la técnica de observación de captación de EF5 (2-[2-nitro-1 H-imidazol-1 -il]-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-acetamida) para monitorear la hipoxia de tejido. Se llevó a cabo el suministro de EF5 y el manchado tal como se indica a continuación: EF5 (existencia 10µ?/g 10 mM; ip; Hypoxia imaging Group, University of Pennsylvania) se proporcionó a cada animal 30 minutos después de la aparición del shock. Los animales fueron sacrificados 90 minutos después del inicio del shock, y se recolectaron los hígados para análisis inmunohistoquímico de EF5 de acuerdo con el protocolo del fabricante. Se determinó la intensidad del manchado, midiendo la fluorescencia promedio en 10 diferentes secciones por animal (n=5 por grupo; MetaMorph®). EF5 es un nitroimidazol que se toma a través de todas las células y puede ser reducido. Bajo condiciones normóxicas, el electrón procedente de la forma reducida de EF5 es transferido al oxígeno y existe un "ciclo fútil" de electrones. Bajo condiciones hipóxicas, el nitroimidazol se reduce en forma adicional para formar nitroso e hidroxilaminas. Estas formas del compuesto enlazan en forma irreversible a las proteínas dentro de la célula, lo cual posteriormente puede ser detectado mediante inmunohistoquímica. Por lo tanto, se puede utilizar la extensión del enlace EF5 como una medida indirecta de tensión de oxígeno. En la preparación in vivo, el manchado EF5 positivo se relaciona directamente con la hipoxia de tejido. Histología Se enjuagaron intestinos recolectados y se fijaron en 2% de paraformaldehído durante 2 horas, y posteriormente en 30% de sacarosa durante 12 horas. Los especímenes fueron congelados lentamente en 2-metilbuteno frío. Las secciones se mancharon utilizando hematoxilina y eosina (H&E) y se evaluaron los cambios arquitectónicos. Los ratones se expusieron a CO a una concentración de 250 ppm. En síntesis, se mezcló 1% de CO en aire con aire (21% de oxígeno) en un cilindro de mezclado de acero inoxidable y posteriormente se dirigió dentro de una cámara de exposición de vidrio de 370 pies3 en un rango de flujo de 12 L/min. Se utilizó un analizador CO (Interscan, Chatsworth, CA) para medir los niveles CO en forma continua dentro de la cámara. Se mantuvieron las concentraciones de CO a 250 ppm en todo momento. Los ratones se colocaron en una cámara de exposición, según fue requerido. En la mayor parte de los experimentos, los ratones se trataron con CO (250 ppm) o aire ambiental estándar (control) a lo largo de la duración del HS/R, es decir, la administración de CO comenzó al inicio del período HS de 2 horas y finalizó después de 4 horas del período de reanimación con fluidos. Sin embargo, en un experimento (cuando se llevó a cabo la reanimación con fluidos durante 24 horas), los ratones se trataron con CO ó aire ambiental durante el período de reanimación únicamente (ver figura 5). En todos los casos, los ratones se sacrificaron después del período de reanimación. Protecciones de Monóxido de Carbono Contra Lesión a Órganos Múltiples en un Modelo de Shock hemorrágico y Reanimación. El monóxido de carbono inhalado no tiene influencia en las hemodinámicas centrales. Se anestesiaron animales tanto de simulación como con shock y se insertaron catéteres arteriales y venosos tal como se describió anteriormente. Se monitoreó la presión arterial promedio (MAP) a lo largo de la duración del "shock", en los grupos tanto de simulación como de shock. El tratamiento CO (250 ppm) no alteró ni el MAP ni la frecuencia cardíaca en los ratones operados con simulación en comparación con los controles de aire. De igual forma, el volumen de sangre de hemorragia que fue shed con el objeto de lograr un MAP de 25 mmHg, fue el mismo en los ratones con shock tanto tratados con CO como tratados con aire. Un MAP de 25 mmHg es un nivel reconocido en la técnica en el cual se produce un shock hemorrágico en ratones. Aunque el CO es conocido por activar la ciclasa de guanilato soluble y puede poseer propiedades vasodilatadoras, no existió efecto medible alguno en la presión sanguínea sistémica en la dosis utilizada en estos estudios. La tabla 1 (se encuentra a continuación) ilustra que la administración de CO no afecta el MAP en ratones saludables. Además, la tabla 1 muestra que la administración CO no afecta el volumen de sangre requerido para ser eliminado de los ratones, con el objeto de lograr un MAP de 25 mmHg. TABLA 1 MAP (Simulación) Shed Blood (Shock) mmHg mL Aire 67.2 + 5.1 0.72 + 08 CO 68.9 + 6.0 0.69 + 0.6 El CO disminuye los niveles de suero IL-6 inducidos por HS/R e incrementa los niveles IL-10 de suero inducido por HS/R. Los niveles de citocinas proinflamatorias, tales como IL-6, pueden incrementar después de un shock hemorrágico. Estas citocinas pueden exacerbar las hemodinámicas y contribuir al desarrollo de disfunción de órganos múltiples. Por consiguiente, se examinaron los efectos de CO en los incrementos inducidos por HS/R en los niveles IL-6 de suero. Los niveles de citocina se examinaron 4 horas después de la reanimación. Los niveles IL-6 de suero en el grupo HS/R fueron 2.82 veces mayores a los controles de simulación (Fig.1; P<0.05). Este incremento en IL-6 se abrogó en forma significativa en animales que fueron tratados con CO (P<0.05 en comparación con los ratones HS/R no tratados). Por lo tanto, la administración de CO da como resultado niveles de IL-6 disminuidos en animales sometidos a HS/R. La disminución en IL-6 inducida por CO, puede ser un mecanismo a través del cual el CO confiere protección. Además, se examinaron los efectos de CO en los niveles de IL-10 de suero (una citocina anti-inflamatoria). En este modelo de HS/R, el tratamiento con CO incrementó los niveles IL-10 de suero en ratones con shock en 5.4 veces (Figura 2; P<0.05 en comparación con controles de simulación y de shock). Por lo tanto, la administración de CO dio como resultado niveles IL-10 de suero incrementado en animales sometidos a HS/R. Los incrementos inducidos por CO en niveles de esta citocina anti-inflamatoria, puede ser otro mecanismo a través del cual el CO confiere protección. El CO disminuye la lesión hepática, pulmonar e intestinal después de HS/R. Se investigó si el CO puede proteger contra lesión de órganos inducida por HS/R. Se recolectó suero, hígado, pulmón e intestinos 4 horas después de la reanimación, tal como se describió anteriormente. Se examinó la lesión hepática, pulmonar e intestinal estudiando el ALT de suero (Fig.3), la actividad MPO del pulmón (Fig. 6) y la histología intestinal (Figuras 4A a 4D), respectivamente. El HS/R dio como resultado lesión y daño al tejido en todos los casos (ver Figuras 3, 4B y 6). El tratamiento CO, el cual no tuvo efectivo medible en animales de simulación, protegió contra estas lesiones. En animales que recibieron HS/R, el CO disminuyó en forma significativa el ALT de suero (Fig.3) y la actividad MPO de pulmón (Fig.6) en comparación con los ratones no tratados (p<0.05). Con respecto a la lesión intestinal, los ratones con shock tratados con CO (figura 4D) tuvieron una histología intestinal que se asemeja en forma más cercana a los controles de simulación tratados con CO y con aire (Figuras 4C y 4A, respectivamente). Por lo tanto, la administración de CO parece reducir la lesión hepática, pulmonar e intestinal en animales sometidos a HS/R. El CO terapéutico puede proteger contra lesión a órganos. El tratamiento CO en todos los experimentos descritos anteriormente, se inició en forma concurrente con la hemorragia de los animales. Por consiguiente, se investigó si el suministro de CO iniciado durante el período de reanimación, protege contra lesión a los órganos. Los ratones fueron sometidos a 2.5 HS seguido de 24 horas de reanimación con fluidos. El CO se administró a los ratones durante el período de reanimación durante fluidos de 24 horas (y no durante el período HS). Aunque el inicio del tratamiento CO durante la reanimación mejoró en forma significativa la actividad MPO de pulmón después de 4 horas (Fig. 5A), no hubo una protección demostrable contra lesión hepática, cuando se ensayó en el punto de tiempo de 4 horas después de la reanimación (datos no mostrados). Sin embargo, cuando se ensayó la lesión hepática en un punto de tiempo posterior (24 horas después de la reanimación), los ratones tratados con CO tuvieron niveles significativamente inferiores de ALT de suero en comparación con los de los ratones con shock no tratados (Figura 5B). Por lo tanto, la administración de CO parece reducir substancialmente la lesión/falla hepática en animales sometidos a HS/R, incluso cuando el tratamiento CO se retrasó hasta el comienzo de la reanimación con fluidos.

El monóxido de carbono disminuye la hipoxia hepática. Un mecanismo a través del cual el CO puede conferir protección, es disminuyendo la hipoxia de tejido inducida por hemorragia. Los efectos de CO en la hipoxia de tejido se examinaron utilizando EF5 de nitroimidazol. Bajo condiciones hipóxicas, se reducida EF5 y se enlaza en forma irreversible a proteínas intracelulares. Las muestras pueden ser inmunomanchadas contra este compuesto para monitorear la hipoxia celular. Los ratones de simulación y con shock se dejaron sin tratar o se trataron con CO (250 ppm; y se iniciaron al comienzo del shock). Se administró EF5 (10 µ?/g de una existencia 10 mM; ip) a cada animal 30 minutos después del inicio del shock. Los animales se sacrificaron 90 minutos después del inicio del shock, y se recolectaron los hígados para análisis inmunohistoquímico de EF5, tal como se describió anteriormente. Existió un incremento de 17 +.1.7 veces en el manchado EF5 en los hígados de ratones con shock tratados con aire en comparación con controles de simulacipón tratados con aire (P>0.01, Fig. 7). El manchado EF5 fue el que incrementó en forma más notable alrededor de las venas centrales. El tratamiento con CO disminuyó el manchado EF5 en hígados de animales con shock, dando como resultado únicamente un incremento de 3.7 +.0.7 veces en el manchado, en comparación con controles de simulación tratados con aire (P<0.05 en comparación con ratones con shock tratados con aire). Los controles de simulación tratados con CO no exhibieron incremento en hipoxia de hígado comparados con controles de simulación tratados con aire. Estos datos sugieren que el CO disminuye la hipoxia de tejido que ocurre con las hemorragias. El CO no protege contra lesión a órganos en ratones IL- 0- '-. Para determinar si la protección está relacionada en parte con la capacidad del CO para incrementar la expresión IL-10, se llevó a cabo HS/R con y sin administración de CO en ratones con deficiencia de IL-10 (il-10"'"). Utilizando la actividad MPO pulmonar y el ALT de suero como medidas de lesión pulmonar y hepática, respectivamente, el CO no pareció proteger contra lesión a órganos inducida por HS/R en dichos ratones (ver Figuras 8A y 8B). Estos resultados son consistentes con la hipótesis de que IL-10 puede transmitir ciertos efectos protectores de CO. Sin embargo, la lesión inducida por HS/R en estos ratones il-10"'" fue más pronunciada en comparación con sus tipos naturales que corresponden genéticamente (C57/BL6), tal como se ejemplifica mediante mayores incrementos en ALT y MPO después de HS/R. La susceptibilidad incrementada de ratones 11- 10"'" a lesión y la respuesta exagerada a hemorragia, puede contar para la incapacidad del CO en proteger a estos ratones.

Se han descrito un número de modalidades de la presente invención. Sin embargo, quedará entendido que se pueden realizar diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Por consiguiente, otras modalidades están dentro del alcance de las reivindicaciones que se encuentran a continuación.

Claims (54)

1. REIVINDICACIONES 1. - Un método para tratar el shock hemorrágico en un paciente en donde el método comprende: administrar a un paciente diagnosticado con padecimiento de shock hemorrágico, una cantidad de una composición farmacéutica que comprende monóxido de carbono, efectiva para reducir el daño al tejido que resulta del shock hemorrágico.
2. 2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además administrar al paciente al menos un tratamiento seleccionado del grupo que consiste de: transfusión de sangre, rehidratación , cirugía, terapia de antibióticos y terapia de fármaco vaso activo.
3. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma gaseosa y se administra al paciente a través de inhalación.
4. 4. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica está forma gaseosa y se administra en forma tópica a un órgano del paciente, que no es el pulmón.
5. 5. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma gaseosa y se administra a la cavidad abdominal del paciente.
6. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma líquida y se administra al paciente en forma oral.
7. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica está forma líquida y se administra en forma tópica a un órgano del paciente.
8. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma líquida y se administra a la cavidad abdominal del paciente.
9. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma líquida y se administra al paciente en forma intravenosa o intraperitoneal.
10. 10. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además observar un nivel reducido de daño al tejido sistémico, de lo que podría ocurrir en la ausencia del tratamiento efectivo.
11. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende monitorear al paciente con respecto a los signos de shock hemorrágico.
12. 12.- Un método para tratar shock hemorrágico en un paciente, en donde el método comprende: administrar a un paciente diagnosticado en riesgo de shock hemorrágico, una cantidad de una composición farmacéutica que comprende monóxido de carbono, efectiva para reducir el daño al tejido sistémico que resulta del shock hemorrágico; monitorear al paciente con respecto a los signos de shock hemorrágico.
13. 13. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende además administrar al paciente al menos un tratamiento seleccionado del grupo que consiste de: transfusión de sangre, rehidratación, cirugía, terapia de antibióticos y terapia de fármaco vasoactivo.
14. 14. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma gaseosa y se administra al paciente a través de inhalación.
15. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma gaseosa y se administra en forma tópica a un órgano del paciente, que no es el pulmón.
16. 16.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma gaseosa y se administra a la cavidad abdominal del paciente.
17. 17.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma líquida y se administra en forma oral al paciente.
18. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma líquida y se administra en forma tópica a un órgano del paciente.
19. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma líquida y se administra a la cavidad abdominal del paciente.
20. 20.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma líquida y se administra al paciente en forma intravenosa o intraperitoneal.
21. 21. - Un método para tratar un shock hemorrágico en un paciente, en donde el método comprende: (a) identificar a un paciente que padece de, o que esta en riesgo de shock hemorrágico; (b) administrar reanimación con fluidos al paciente; y (c) en forma simultánea o después del paso (b), administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende monóxido de carbono, en una cantidad efectiva para reducir el daño al tejido sistémico que resulta del shock hemorrágico.
22. 22. - Ei método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la reanimación con fluidos comprende administrar al paciente una composición de monóxido de carbono líquido.
23. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la composición de monóxido de carbono líquido es una solución de Ringer saturada con monóxido de carbono.
24. 24. - Ei método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la reanimación con fluidos comprende administrar al paciente sangre, la cual está completa o parcialmente saturada con monóxido de carbono.
25. 25. - El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la reanimación con fluidos comprende además administrar al paciente una solución de Ringer saturada con monóxido de carbono.
26. 26.- El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma gaseosa y se administra al paciente mediante inhalación.
27. 27. - El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma gaseosa y se administra en forma tópica a un órgano del paciente, que no es el pulmón.
28. 28. - El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma gaseosa y se administra a la cavidad abdominal del paciente.
29. 29.- El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma líquida y se administra en forma oral al paciente.
30. 30.- El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma líquida y se administra en forma tópica al paciente.
31. 31. - El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma líquida y se administra a la cavidad abdominal del paciente.
32. 32. - Un método para tratar un shock hemorrágico en un paciente en donde el método comprende: administrar a un paciente diagnosticado con una pérdida de sangre posiblemente suficiente para originar un shock hemorrágico, sangre completa o un componente sanguíneo que contiene una cantidad de monóxido de carbono disuelto, efectiva para reducir el daño al tejido sistémico que resulta del shock hemorrágico.
33. 33.- El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el paciente está siendo operado o ha sido operado.
34. 34.- Un método para llevar a cabo una transfusión en un paciente en donde el método comprende: (a) proporcionar sangre completa o un componente sanguíneo adecuado para transfusión en un paciente; (b) saturar la sangre completa o componente sanguíneo en forma parcial o total con monóxido de carbono; y (c) infusionar en el paciente la sangre completa o componente sanguíneo parcial o completamente saturados, para llevar a cabo en esta forma una transfusión en el paciente.
35. 35. - El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el paciente está diagnosticado con un padecimiento o en riesgo de shock hemorrágico.
36. 36. - Un método para tratar un shock hemorrágico en un paciente en donde el método comprende: (a) identificar a un paciente que padece de, o que esta en riesgo de shock hemorrágico; (b) proporcionar un envase que comprenda gas presurizado que contenga gas de monóxido de carbono; (c) liberar el gas presurizado del envase, para formar una atmósfera que comprende gas de monóxido de carbono; y (d) exponer al paciente a la atmósfera, en donde la cantidad de monóxido de carbono en la atmósfera es suficiente para reducir el daño al tejido sistémico que resulta del shock hemorrágico.
37. 37. - El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el paciente se expone a la atmósfera en forma continúa durante al menos una hora.
38. 38.- El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el paciente se expone a la atmósfera en forma continúa durante al menos seis horas.
39. 39.- El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el paciente se expone a la atmósfera en forma continúa durante al menos 24 horas.
40. 40. - El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque comprende además monitorear un síntoma de shock hemorrágico en el paciente.
41. 41. - El envase que contiene gas de monóxido de carbono comprimido de grado médico, conteniendo el envase una etiqueta que indica que el gas puede utilizarse para reducir las secuelas perjudiciales del shock hemorrágico en un paciente.
42. 42. - El envase de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque las secuelas perjudiciales comprenden inflamación sistémica.
43. 43. - El envase de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque las secuelas perjudiciales comprenden lesión al tejido sistémico.
44. 44. - El envase de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el gas de monóxido de carbono está en una mezcla con gas que contiene oxígeno.
45. 45.- El envase de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el gas de monóxido de carbono se encuentra en la mezcla en una concentración de al menos el 0.25%.
46. 46. - El envase de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el gas de monóxido de carbono se encuentra en la mezcla en una concentración de al menos el 0.05%.
47. 47. - El envase de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el gas de monóxido de carbono se encuentra en la mezcla en una concentración de al menos el 0.10%.
48. 48. - El envase de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el gas de monóxido de carbono se encuentra en la mezcla en una concentración de al menos el 1.0%.
49. 49. - El envase de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el gas de monóxido de carbono se encuentra en la mezcla en una concentración de al menos el 2.0%.
50. 50.- Un envase que comprende sangre completa, o un componente sanguíneo, la cual está completa o parcialmente saturada con monóxido de carbono, conteniendo el envase una etiqueta que indica que la sangre completa o el componente sanguíneo pueden ser administrados a un paciente para reducir las secuelas perjudiciales de un shock 60 hemorrágico.
51. 51. - Un método comercial que comprende: (a) proporcionar sangre completa o un componente sanguíneo adecuado para transfusión en un paciente; (b) tratar la sangre o componente sanguíneo con monóxido de carbono para producir un producto de sangre/monóxido de carbono; y (c) suministrar el producto de sangre/monóxido de carbono a un cliente con instrucciones de administrar a un paciente que necesita de una transfusión, el producto de sangre/monóxido de carbono.
52. 52. - El método comercial de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el (b) comprende exponer la sangre a una atmósfera que comprende monóxido de carbono.
53. 53. - El método comercial de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el cliente es un hospital o una enfermera.
54. 54. - El método comercial de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque las instrucciones incluyen instrucciones para administrar el producto de sangre/monóxido de carbono a un paciente quien ha sufrido de una pérdida de sangre significativa.