HRP20050389A2 - Treatment for hemorrhagic shock - Google Patents
Treatment for hemorrhagic shock Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050389A2 HRP20050389A2 HR20050389A HRP20050389A HRP20050389A2 HR P20050389 A2 HRP20050389 A2 HR P20050389A2 HR 20050389 A HR20050389 A HR 20050389A HR P20050389 A HRP20050389 A HR P20050389A HR P20050389 A2 HRP20050389 A2 HR P20050389A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- patient
- carbon monoxide
- blood
- hemorrhagic shock
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 title claims description 56
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 title claims description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 100
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 83
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 83
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 60
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 31
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 29
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000012503 blood component Substances 0.000 claims description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 19
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 18
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 18
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002637 fluid replacement therapy Methods 0.000 claims description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 13
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 claims description 10
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 201
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 44
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 102000002737 Heme Oxygenase-1 Human genes 0.000 description 26
- 108010018924 Heme Oxygenase-1 Proteins 0.000 description 26
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 24
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 17
- JGGDSDPOPRWSCX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitroimidazol-1-yl)-n-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)acetamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1CC(=O)NCC(F)(F)C(F)(F)F JGGDSDPOPRWSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 16
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 16
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 16
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 15
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 15
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 15
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 14
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 13
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 12
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 12
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 10
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 10
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 10
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 10
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 10
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 108010003320 Carboxyhemoglobin Proteins 0.000 description 7
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 7
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 7
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 7
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000037817 intestinal injury Diseases 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 4
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- -1 e.g. Substances 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCNSAJSGRJSBKK-DSGIURRASA-N 3-[(2e,5e)-2-[[3-(2-carboxyethyl)-5-[(e)-(3-ethenyl-4-methyl-5-oxopyrrol-2-ylidene)methyl]-4-methyl-1h-pyrrol-2-yl]methylidene]-5-[(4-ethenyl-3-methyl-5-oxopyrrol-2-yl)methylidene]-4-methylpyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C/C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(\C=C\2C(=C(C)C(=C\C=3C(=C(C=C)C(=O)N=3)C)/N/2)CCC(O)=O)N1 RCNSAJSGRJSBKK-DSGIURRASA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N biliverdin-IXalpha Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)C1=CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C=C)C(=O)N3)C)=N2)CCC(O)=O)N1 QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 3
- 108010057270 haemoferritin Proteins 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 3
- AQTFKGDWFRRIHR-UHFFFAOYSA-L 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoate;cobalt(2+);hydron Chemical compound [Co+2].[N-]1C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C)C(=C4)[N-]3)C=C)=N2)C=C)=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C1C(CCC(O)=O)=C(C)C4=N1 AQTFKGDWFRRIHR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000000546 Apoferritins Human genes 0.000 description 2
- 108010002084 Apoferritins Proteins 0.000 description 2
- GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N Biliverdin Natural products CC1=C(C=C)C(=C/C2=NC(=Cc3[nH]c(C=C/4NC(=O)C(=C4C)C=C)c(C)c3CCC(=O)O)C(=C2C)CCC(=O)O)NC1=O GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017500 Biliverdin reductase Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N bicinchoninic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=3C=C(C4=CC=CC=C4N=3)C(=O)O)=CC(C(O)=O)=C21 AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004558 biliverdin reductase Human genes 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 2
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid iron(3+) hydroxide Chemical compound [OH-].[Fe+3].[N-]1C2=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC(O)=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 201000003126 Anuria Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 206010058490 Hyperoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000012840 University of Wisconsin (UW) solution Substances 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- JYHHJVKGDCZCCL-UHFFFAOYSA-J carbon monoxide;dichlororuthenium Chemical compound [O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].Cl[Ru]Cl.Cl[Ru]Cl JYHHJVKGDCZCCL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- QFEOTYVTTQCYAZ-UHFFFAOYSA-N dimanganese decacarbonyl Chemical group [Mn].[Mn].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-] QFEOTYVTTQCYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 238000002848 electrochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008246 gaseous mixture Substances 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940109738 hematin Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000037890 multiple organ injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Područje tehnike
Ovaj izum se odnosi na liječenje pacijenata koji pate od hemoragičnog šoka.
Temelj izuma
Hem oksigenaza-1 (HO-1) katalizira prvi korak razgradnje hem-a (redukcijskog hematina). HO-1 oksidacijom dijeli α-mezo ugljični most hem molekula b-tipa, da bi se dobile ekvimolarne količine biliverdina IXa, ugljičnog monoksida (CO) i slobodnog željeza. Biliverdin se zatim prevodi u bilirubin pomoću biliverdin reduktaze, a slobodno željezo se ugrađuje u feritin (slobodno željezo inducira proizvodnju feritina).
CO se pokazao kao važna signalna molekula (Verma et al., Science 259:381-384, 1993). Utvrđeno je da se ugljični monoksid u mozgu ponaša kao živčana informacijska molekula i kao živčano-endokrilni modulator u hipotalamusu (Pozzoli et al., Endocrinology 735:2314-2317, 1994). Kao i azotoksid, CO izaziva opuštanje glatkih mišića (Utz et al., Biochem Pharmacol. 47:195-201, 1991; Christodoulides et al., Circulation 97:2306-9, 1995) i inhibira nakupljanje trombocita (Mansouri et al., Thromb Haemost. 48:286-8, 1982). Pokazalo se da inhalacija male količine CO u nekim modelima ima protu-upalne efekte.
Hemoragični šok (ili „HS“) je šok koji nastaje kao posljedica gubitka određene količine krvi koja se nalazila u cirkulaciji i/ili kapaciteta za prenos kisika. HS može nastati kao posljedica bilo kojeg stanja koje je povezano sa gubitkom krvi, npr., unutrašnjeg gubitka krvi (npr., krvarenje u gastrointestinalnom sustavu) ili vanjsko krvarenja, kao i povrede (npr., unutarnje ili otvorene povrede), među drugim uzrocima.
Sažetak
Ovaj izum opisuje postupak za tretman HS kod pacijenata. Postupak obuhvaća primjenu na pacijenta, kojem je postavljena dijagnoza HS, ili kod kojeg postoji rizik od pojave HS, efikasne količine kompozicije koja sadrži ugljični monoksid za redukciju HS, npr., sustavnog oštećenja tkiva koje je nastalo kao posljedica HS-a. Postupak može da obuhvaća primjenu još jednog tretmana na pacijenta, kao što je reanimacija tekućinama, rehidratacija, oksigenacija, operacija (npr., da bi se kod pacijenta zaustavilo krvarenje), terapija vazoaktivnim agensom i/ili terapija antibioticima.
Izum također opisuje postupak za tretman HS kod pacijenta i to: (a) utvrđivanjem da pacijent pati od HS ili da kod njega postoji rizik od njegove pojave, (b) primjenom kod pacijenta reanimacije tekućinama i (c) prije, istovremeno sa ili poslije koraka (b), primjenom kod pacijenta farmaceutske kompozicije koja sadrži ugljični monoksid, u količini koja je efikasna za liječenje HS, npr., da bi se smanjilo oštećenje tkiva (npr., oštećenje tkiva do najmanje jednog organa, ili sustavno oštećenje tkiva) koje nastaje kao posljedica HS-a.
Reanimacija tekućinama općenito obuhvaća primjenu tekućina kod pacijenta, posebno njenom direktnom primjenom u krvnu žilu (npr., intravenozno ili intraarterijski). Tekućina može biti, npr., tekuća kompozicija ugljičnog monoksida (npr., Ringerova otopina zasićenog ugljičnog monoksida, sa ili bez laktata). Dalje, reanimacija tekućinama može da obuhvaća primjenu krvi kod pacijenta. Krv može biti cijela i/ili djelomična (npr., upakirana crvena krvna zrnca, trombociti, plazma i/ili talog koagulacionog faktora) krv (npr., razblažena vodenom otopinom kao što je Ringerova otopina) i može biti potpuno ili djelomično zasićena ugljičnim monoksidom.
Farmaceutske kompozicije mogu biti u tekućem ili plinovitom obliku i mogu se primjeniti kod pacijenta pomoću bilo kojeg postupka poznatog u praksi za primjenu plinova i/ili tekućina kod pacijenta, npr., inhalacijom, upuhivanjem, infuzijom (npr., intravenozno), injekcijom i/ili unošenjem u želudac. Alternativno ili pored toga, kompozicija se može primjeniti lokalno, npr., lokalno na organ pacijenta, osim pluća. U jednoj varijanti ovog izuma, farmaceutska kompozicija se primjenjuje kod pacijenta inhalacijom. U idućoj varijanti, farmaceutska kompozicija se primjenjuje kod pacijenta oralno. U još jednoj od varijanti, farmaceutska kompozicija se primjenjuje izravno na trbušnu šupljinu pacijenta.
Izum također obuhvaća postupak za liječenje ili prevenciju hemoragičnog šoka kod pacijenta, koji obuhvaća primjenu na pacijenta kome je postavljena dijagnoza gubitka krvi npr., značajan gubitak krvi (npr., gubitak veći od oko 15% ukupne količine krvi, npr., veći od 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, ili 50% ukupne količine krvi, ili najmanje 1000 ml, npr., najmanje 1500, ili najmanje 2000 ml, ili bilo koje količine koja je dovoljna da izazove hemoragični šok kod pacijenta) ili sniženog sistolnog krvnog tlaka (npr., sistolni krvni tlak koji je za oko 20 mmHg niži od normalnog sistolnog krvog tlaka pacijenta, ili, npr., sistolni krvni tlak koji je niži od oko 100 mmHg, npr., niži od oko 90, 60, ili 50 mmHg) cijele krvi, ili krvne komponente, koji sadrže količinu otopljenog CO koja je efikasna u smanjenju sustavnog oštećenja tkiva koje nastaje kao posljedica hemoragičnog šoka. U nekim varijantama izuma, pacijent se podvrgava ili je podvrgnut medicinskom zahvatu, npr., operaciji ili porođaju.
Ovim izumom je također obuhvaćen i postupak za provođenje transfuzije kod pacijenta. Postupak obuhvaća (a) pribavu cijele krvi ili krvne komponente koji su pogodni za transfuziju kod pacijenta; (b) djelomično ili potpuno zasićene krvi ili krvne komponente ugljičnim monoksidom; i (c) infuziju djelomično ili potpuno zasićene krvi ili krvne komponente u pacijenta. U nekim oblicima, pacijentu je postavljena dijagnoza hemoragičnog šoka ili postojanje rizika od pojave hemoragičnog šoka.
Ovaj izum također obuhvaća postupak za liječenje hemoragičnog šoka kod pacijenta, koji obuhvaća (a) utvrđivanje da pacijent pati od hemoragičnog šoka ili da kod njega postoji rizik od pojave hemoragičnog šoka; (b) nabavljanje posude u kojoj je plin pod tlakom koji sadrži ugljični monoksid; (c) oslobađanje plina koji je pod tlakom iz posude, da bi se formirao zrak koji sadrži plin ugljični monoksid; i (d) izlaganje pacijenta zraku, pri čemu je količina ugljičnog monoksida u zraku dovoljna da smanji sustavno oštećenje tkiva koje je nastalo kao posljedica hemoragičnog šoka. Pacijent se može izlagati zraku, npr., neprekidno najmanje jedan sat, npr., najmanje 6, 24, 48, ili 72 sata, ili više.
U nekim varijantama, postupak za liječenje hemoragičnog šoka koji je ovdje opisan dodatno obuhvaća praćenje pacijenta da bi se eventualno uočili simptomi hemoragičnog šoka. U drugim varijantama, postupak obuhvaća praćenje sniženih razina sustavno oštećenja tkiva koji bi se javili bez efikasnog tretmana.
Ovim izumom je obuhvaćena i posuda koja sadrži plinoviti ugljični monoksid pod tlakom (po medicinskom standardu). Posuda može imati etiketu koja označava da se plin može koristiti za liječenje ili prevenciju HS-a kod pacijenta, npr., štetnih posljedica HS-a, npr., sustavne upale i/ili sustavne povrede tkiva koje nastaju kao posljedica HS-a. Plin CO može se nabaviti u obliku smjese sa plinovitim azotom, sa azotoksidom i plinovitim azotom, ili sa plinom koji sadrži kisik. Plin CO može biti prisutan u smjesi u koncentraciji od najmanje oko 0.025%, npr., najmanje oko 0.05%, 0.10%, 0.50%, 1.0%, 2.0%, 10%, 50%, ili 90%, ili više.
U daljnjem aspektu, izum obuhvaća cijelu krv, ili krvnu komponentu, koja je djelomično ili potpuno zasićena ugljičnim monoksidom, npr., za transfuziju kod pacijenta za liječenje ili prevenciju HS kod pacijenta. Na primjer, izum obuhvaća cijelu krv ili krvnu komponentu u posudi (kao što je vrećica za krv koja je pogodna za postupak transfuzije), pri čemu je cijela krv ili krvna komponenta djelomično ili potpuno zasićena CO-om. Posuda može imati etiketu kojom je naznačeno da se cijela krv ili krvna komponenta može primjeniti za liječenje ili prevenciju HS, npr., sustavnog oštećenja tkiva koje nastaje kao posljedica HS.
U slijedećem aspektu, izum obuhvaća poslovni postupak koji obuhvaća: (a) pribavu cijele krvi ili krvne komponente koje su pogodni za transfuziju u pacijenta; (b) tretman krvi (npr., cijele krvi ili djelomične krvi) ugljičnim monoksidom (npr., izlaganje krvi zraku koji sadrži ugljični monoksid), da bi se dobio proizvod krvi/ugljičnog monoksida; i (c) isporuku proizvoda krvi/ugljičnog monoksida kupcu (npr., bolnici ili njegovatelju) sa uputama za primjenu proizvoda krvi/ugljičnog monoksida kod pacijenta kojem je potrebna transfuzija (npr., kao posljedica značajnog gubitka krvi).
U okviru izuma je prikazana i primjena CO u proizvodnji lijeka za liječenje ili prevenciju HS, npr., oštećenja tkiva (npr., sustavnog oštećenja tkiva) koje nastaje kao posljedica HS. Lijek se može koristiti u postupku za liječenje HS i/ili oštećenja tkiva koje nastaje kao posljedica hemoragičnog šoka i/ili u postupku transfuzije krvi kod pacijenta. Lijek može biti u bilo kojem obliku koji je ovdje opisan, npr., tekućim ili plinovitim kompozicijama CO.
Ukoliko nije drugačije određeno, svi ovdje korišteni tehnički i znanstveni termini imaju značenja koja su uobičajena u metodologiji. Iako se postupci i materijali koji su slični ili isti sa onima koji su ovdje opisani mogu koristiti u praksi ili testiranju ovog izuma, pogodni postupci i materijali su opisani u daljem tekstu. Za sve publikacije, prijave patenata, patente i druge reference koje su ovdje navedene, u cjelini navedene i njihove reference. U slučaju proturječnosti, potrebno je rukovoditi se ovim opisom, uključujući definicije. Materijali, postupci i primjeri su samo ilustrativni i nisu ograničavajući.
Ostale osobine i prednosti izuma će biti očigledne na osnovu detaljnog opisa, kao i prema patentnim zahtjevima.
Kratak opis crteža
Sl. 1 je histogram koji ilustrira efekt CO na razine IL-6 u serumu kod miševa koji su bili podvrgnuti HS/R. N=3-4/grupa.
Sl. 2 je histogram koji ilustrira efekt CO na razine IL-10 u serumu kod miševa koji su bili podvrgnuti HS/R. N=3-4/grupa.
Sl. 3 je histogram koji ilustrira efekt CO na razine alanin aminotransferaze (ALT) u serumu kod miševa koji su bili podvrgnuti HS/R. N=3-4/grupu.
Slike 4A-D su fotografije crijevnih isječaka koje ilustriraju efekt CO na povrede crijeva kod miševa koji su bili podvrgnuti HS/R. 4A: Miš koji je bio izložen zraku, nije bio podvrgnut HS/R. 4B: Miš koji je bio izložen zraku, bio je podvrgnut HS/R. 4C: Miš koji je bio izložen CO, nije bio podvrgnut HS/R. 4D: Miš koji je bio izložen CO, bio je podvrgnut HS/R. N=3-4/grupa.
Sl. 5A je histogram koji ilustrira efekt CO na aktivnost mijeloperoksidaze (MPO) u plućima miševa koji su bili podvrgnuti HS/R kada je CO primjenjen samo u toku reanimacije tekućinama.
Sl. 5B je histogram koji ilustrira efekt CO na razine ALT u serumu kod miševa koji su bili podvrgnuti HS/R kada je CO primjenjen samo u toku reanimacije tekućinama. N=3-4/grupa.
Sl. 6 je histogram koji ilustrira efekt CO na aktivnost MPO u plućima miševa koji su bili podvrgnuti HS/R.
Sl. 7 je histogram koji ilustrira efekt CO na hipoksiju jetre koja je nastala kao posljedica krvarenja.
Sl. 8A je histogram koji ilustrira efekt CO na razine ALT u serumu kod il-10-/- miševa koji su bili podvrgnuti HS/R.
Sl. 8B je histogram koji ilustrira efekt CO na aktivnost MPO u plućima il-10-/- miševa koji su bili podvrgnuti HS/R.
Detaljan opis
Ovaj izum se djelomično osniva, na otkriću da primjena CO utječe na razine citokina i na pojavu povrede organa kod životinja koje su bile podvrgnute HS, a zatim i reanimaciji tekućinama (HS/R).
Termin „ugljični monoksid“ (ili „CO“), kao što se ovdje koristi, opisuje molekularni ugljični monoksid u njegovom plinovitom stanju, sabijen u tekući oblik, ili otopljen u vodenoj otopini. Termini „kompozicija ugljičnog monoksida“ i „farmaceutska kompozicija koja sadrži ugljični monoksid“ koriste se u opisu da bi se opisala plinovita ili tekuća kompozicija koja sadrži ugljični monoksid i koja se može primjeniti kod pacijenta i/ili na organ, npr., organ pogođen HS-om. Iskusni liječnici će prepoznati koji je oblik farmaceutske kompozicije, npr., plinoviti, tekući, ili i plinoviti i tekući oblik zajedno, poželjan za konkretni slučaj.
Termini „efikasna količina“ i „efikasna za liječenje“, kao što se ovdje koriste, odnose se na količinu ili koncentraciju ugljičnog monoksida koja se koristi u toku određenog vremenskog perioda (uključujući akutnu ili kroničnu primjenu i periodičnu ili neprekidnu primjenu) i koja je efikasna u okviru svoje primjene u izazivanju određenog efekta ili fiziološkog rezultata. Efikasne količine ugljičnog monoksida za primjenu u ovom izumu obuhvaćaju, na primjer, količine koje smanjuju povredu određenog organa (jednog ili više) koji je pogođen HS-om, ili općenito poboljšavaju prognoze stanja pacijenta poslije HS. Termini „liječenje“, „tretman“ opisuju odgodu početka, inhibiranje, ili ublažavanje štetnih efekata stanja, npr., povrede/otkazivanja organa koje je povezano sa HS-om ili izazvano HS-om.
Za plinove, efikasne količine CO će u općem slučaju biti u granicama od oko 0.0000001% do oko 0.3% mase, npr., oko 0.0001% do oko 0.25% mase, poželjno najmanje oko 0.001%, npr., najmanje oko 0.005%, 0.010%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.08%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.22%, ili 0.24% mase CO. Poželjni rasponi CO obuhvaćaju 0.002% do oko 0.24%, oko 0.005% do oko 0.22%, oko 0.01% do oko 0.20% i oko 0.02% do oko 0.1% mase. Za tekuće otopine CO, efikasne količine će u općem slučaju biti u opsegu od oko 0.0001 do oko 0.0044 g CO/100 g tekućine, npr., najmanje oko 0.0001, 0.0002, 0.0004, 0.0006, 0.0008, 0.0010, 0.0013, 0.0014, 0.0015, 0.0016, 0.0018, 0.0020, 0.0021, 0.0022, 0.0024, 0.0026, 0.0028, 0.0030, 0.0032, 0.0035, 0.0037, 0.0040, ili 0.0042 g CO/100 g vodene otopine. Poželjni rasponi obuhvaćaju, npr., oko 0.0010 do oko 0.0030 g CO/100 g tekućine, oko 0.0015 do oko 0.0026 g CO/100 g tekućine, ili oko 0.0018 do oko 0.0024 g CO/100 g tekućine. Iskusni liječnik će razumjeti, da se količine izvan ovih granica mogu koristiti u zavisnosti od primjene.
Termin „pacijent“ se koristi u specifikaciji da opiše čovjek ili životinja, glodar ili ne-glodar, kojem je namjenjen tretman na osnovu postupaka ovog izuma. Razmatrane su veterinarske i ne-veterinarske primjene. Termin obuhvaća, ali nije ograničen na ptice, gmazove, vodozemce i sisavce, npr., ljude, druge primate, svinje, glodare kao što su štakori i miševi, zečevi, zamorčići, hrčci, krave, konji, mačke, psi, ovce i koze. Poželjni subjekti su ljudi, životinje koje se uzgajaju na farmama, kao i kućni ljubimci, kao što su mačke i psi.
Termin „organ(i)“ je korišten u specifikaciji kao opći pojam da bi se opisao bilo koji anatomski dio ili član koji ima specifičnu funkciju kod životinje. Ovim terminom obuhvaćeni su i dijelovi organa. Takvi organi obuhvaćaju, ali nisu ograničeni na, bubrege, jetru, srce, crijevo, npr., debelo ili tanko crijevo, gušteraču, slezenu, mozak i pluća.
Termin „hemoragični šok“ ili „HS“, kao što je ovdje korišten, se u općem slučaju odnosi na šok koji je nastao kao posljedica gubitka (npr., akutni ili kronični gubitak) količine krvi koja se nalazila u cirkulaciji i/ili kapaciteta za prenos kisika. Hemoragični šok nakon kojeg je izvedena reanimacija (HS/R) izaziva sustavni upalni odgovor i često vodi do povrede i otkazivanja organa. Povreda koja se javlja poslije hemoragičnog šoka je jedinstvena po tome što se ovdje javlja opća pogođenost svih organskih sustava. Nemogućnost da se ispune zahtjevi staničnog metabolizma ima za posljedicu naglu povredu tkiva i disfunkciju organa. Vanjski simptomi HS obuhvaćaju, npr., smanjeno izlučivanje urina (npr., olugonurija ili anurija), usporeno vraćanje krvi u kapilare, povećanu brzinu srčanih otkucaja, hladno-vlažnu kožu, narušeno psihičko stanje (npr., zbunjenost, uznemirenost ili tromost), slabost i povišenu stopu respiracije. Iskusni liječnik će shvatiti da hemoragični šok može nastati kao posljedica bilo kojeg faktora ili stanja koji su rezultat značajnog gubitka krvi kod pacijenta, npr., povrede (npr., dubinska ili otvorena povreda), operacije, porođaja i unutarnjeg/vanjskog krvarenja. Standardni tretman za hemoragični šok je reanimacija tekućinama.
Osobe kod kojih postoji rizik od pojave HS-a mogu posebno imati koristi od ovog izuma, prije svega zbog toga što profilaktički tretman može da započne prije bilo kojeg dokaza da se pojavio HS. Osobe „kod kojih postoji rizik za pojavu“ obuhvaćaju, npr., osobe koje pate od bilo kojeg stanja koje je opisano u prethodnom tekstu, ili koje imaju drugi faktor koji može pacijenta dovesti u rizik od gubitka krvi, npr., kronični ili nasljedni poremećaj (npr., hemofilija). Na primjer, osoba koja ima ranu (npr., otvorena rana, ubodna rana, ili operacija) ili osoba koja pati od krvarenja u gastrointestinalnom sustavu, koje još uvijek nije dovoljan gubitak količine krvi da bi izazvao HS, može se tretirati prema postupcima ovog izuma prije no što se pojavi HS.
Iskusan liječnik će razumjeti, da je moguće odrediti da li kod pacijenta postoji rizik od pojave HS pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat u praksi, npr., pomoću postavljanja dijagnoze od strane liječnika. Iskusan liječnik će također shvatiti, da kompozicije ugljičnog monoksida ne mora kod pacijenta da primjeni ista osoba koja je postavila dijagnozu (ili koja je propisala kompoziciju ugljičnog monoksida pacijentu). Kompozicije ugljičnog monoksida može primjeniti (i/ili primjenu može nadgledati), npr., osoba koja je postavila dijagnozu i/ili propisala tretman i/ili bilo koja druga osoba, uključujući samog pacijenta (npr., u slučajevima kada je pacijent sposoban da sam izvede primjenu).
Količine CO koje su efikasne za liječenje hemoragičnog šoka može primjeniti (ili prepisati za) na pacijenta, npr., liječnik ili veterinar, istog dana kada je postavljena dijagnoza hemoragičnog šoka, ili da kod pacijenta postoji bilo koji faktor rizika povezan sa povećanom vjerovatnoćom da će se kod pacijenta razviti hemoragični šok (npr., pacijent je nedavno izgubio, trenutno gubi, ili očekuje da će izgubiti značajnu količinu krvi, npr., kao posljedica rane). Pacijenti mogu da inhaliraju CO u koncentracijama u opsegu od 10 ppm do 3000 ppm, npr., oko 100 ppm do oko 800 ppm, oko 150 ppm do oko 600 ppm, ili oko 200 ppm do oko 500 ppm. Poželjne koncentracije obuhvaćaju, npr., oko 30 ppm, 50 ppm, 75 ppm, 100 ppm, 125 ppm, 200 ppm, 250 ppm, 500 ppm, 750 ppm, ili oko 1000 ppm. CO se na pacijenta može primjenjivati u prekidima ili neprekidno. CO se može primjenjivati najmanje oko 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 18, ili 20 dana, npr., 1, 2, 3, 5 ili 6 mjeseci, ili sve dok pacijent više ne pokazuje simptome stanja ili poremećaja, ili sve dok se pacijentu ne postavi dijagnoza da kod njega više ne postoji rizik od pojave HS ili povrede organa od posljedica HS-a. Predmetnog dana, CO se može primjenjivati neprekidno cijeli dan, ili sa prekidima, npr., jedan udisaj CO na dan (gdje se koriste visoke koncentracije), ili sve do 23 sata dnevno, npr., do 20, 15, 12, 10, 6, 3, ili 2 sata dnevno, ili do 1 sat dnevno.
Što se tiče medicinskih zahvata, npr., operacije i/ili porođaja, CO se može primjenjivati sustavno ili lokalno na pacijenta prije, u toku i/ili poslije završenog zahvata. Pacijenti mogu da udišu CO u koncentracijama u opsegu od 10 ppm do 1000 ppm, npr., oko 100 ppm do oko 800 ppm, oko 150 ppm do oko 600 ppm, ili oko 200 ppm do oko 500 ppm. Poželjne koncentracije obuhvaćaju, npr., oko 30 ppm, 50 ppm, 75 ppm, 100 ppm, 125 ppm, 200 ppm, 250 ppm, 500 ppm, 750 ppm, ili oko 1000 ppm. CO se može primjenjivati na pacijenta sa prekidima ili neprekidno, najmanje oko 1 sat, 2 sata, 3 sata, 4 sata, 6 sati, 12 sati, ili najmanje oko 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 18 ili 20 dana, prije zahvata. CO se može primjenjivati neposredno prije zahvata i prema potrebi se nastavlja u toku zahvata, ili se primjena može prekinuti neposredno prije zahvata ili najmanje 15 minuta prije zahvata (npr., najmanje 30 minuta, 1 sat, 2 sata, 3 sata, 6 sati, ili 24 sata prije početka operacije). Alternativno ili pored toga, CO se može primjenjivati na pacijenta u toku zahvata, npr. inhalacijom i/ili lokalnom primjenom. Alternativno, ili pored toga, CO se može primjenjivati na pacijenta poslije zahvata, npr., sa početkom neposredno poslije završetka zahvata i nastavljajući primjenu najmanje oko 1, 2, 3, 5, 7 ili 10 sati, ili najmanje oko 1, 2, 5, 8, 10, 20, 30, 50, ili 60 dana, 1 godinu, neograničeno, ili sve dok pacijent više ne pati od, ili više ne postoji rizik od pojave, HS-a ili povrede organa poslije završetka zahvata.
Pripremanje plinovitih kompozicija
Kompozicija CO može biti plinovita kompozicija. Komprimiran ili pod tlakom plin, koji je koristan u postupcima izuma, može se dobiti od bilo kojeg komercijalnog izvora i u bilo kojem tipu posude koja je pogodna za čuvanje komprimiranog plina. Na primjer, komprimiran ili plin pod tlakom može se dobiti iz bilo kojeg izvora koji vrši nabavu komprimiranih plinova, kao što je kisik, za medicinsku primjenu. Termin plin „po medicinskom standardu“, kao što je ovdje navedeno, se odnosi na plin koji je pogodan za primjenu na pacijente, kao što je to ovdje naznačeno. Plin pod tlakom, uključujući CO, koji je upotrebljen u postupcima ovog izuma može se nabaviti tako da su svi plinovi željene krajnje kompozicije (npr., CO, He, NO, CO2, O2, N2) u istoj posudi, sa izuzetkom NO i O2 koji se ne mogu čuvati zajedno. Prema potrebi, postupci ovog izuma se mogu izvesti korištenjem višestrukih posuda koje sadrže pojedinačne plinove. Na primjer, moguće je nabaviti jednu posudu koja sadrži ugljični monoksid, sa ili bez drugih plinova, čiji se sadržaj može prema potrebi mješati sa sadržajem drugih posuda, npr., posuda koje sadrže kisik, azot, ugljični dioksid, komprimirani zrak, ili bilo koji drugi pogodan plin ili njihove smjese.
Plinovite kompozicije, koje se primjenjuju na pacijenta prema ovom izumu, u tipičnom slučaju sadrže 0% do oko 79% mase azota, oko 21% do oko 100% mase kisika i oko 0.0000001% do oko 0.3% mase (odgovara oko 1 ppb ili 0.001 ppm do oko 3,000 ppm) CO. Poželjno, količina azota u plinovitoj kompoziciji je oko 79% mase, količina kisika je oko 21% mase i količina CO je oko 0.0001% do oko 0.25% mase, poželjno najmanje oko 0.001%, npr., najmanje oko 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.08%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.22%, ili 0.24% mase. Poželjni rasponi CO obuhvaćaju 0.005% do oko 0.24%, oko 0.01% do oko 0.22%, oko 0.015% do oko 0.20%, oko 0.08% do oko 0.20% i oko 0.025% do oko 0.1% mase. Poznato je da se plinovite kompozicije CO sa koncentracijama CO većim od 0.3% (kao što je 1% ili više) mogu koristiti u toku kratkih vremenskih razdoblja (npr., jedan ili nekoliko udisaja), u ovisnosti od primjene.
Plinovita kompozicija CO može se koristiti za stvaranje zraka koji sadrži plin CO. Zrak koji obuhvaća pogodne razine CO plina može se pripremiti, na primjer, nabavom posude koja sadrži plin pod tlakom koji obuhvaća CO plin i oslobađanjem plina koji je pod tlakom iz posude u komoru ili prostor, da bi se formirao zrak koji sadrži CO plin unutar komore ili prostora. Alternativno, plinovi se mogu osloboditi u uređaj koji se nalazi na vrhu maske za disanje ili cijevi za disanje, čime se u masci za disanje ili cijevi za disanje stvara zrak koji sadrži CO plin, a time se osigurava da je pacijent jedina osoba u sobi koja biva izložena značajnim razinama CO.
Razine CO u zraku ili ventilacijskom kruženju mogu se izmjeriti ili pratiti korištenjem bilo kojeg postupka poznatog u praksi. Takvi postupci obuhvaćaju elektrokemijsku detekciju, plinsku kromatografiju, brojanje radioaktivnih izotopa, apsorpciju infracrvenih zraka, kolorimetriju i elektrokemijske postupke koji se osnivaju na selektivnim membranama (vidi, npr., Sunderman et al., Clin. Chem. 28:2026-2032, 1982; Ingi et al., Neuron 16:835-842, 1996). Razine CO koji su manji od ppm (broj dijelova na milijun) mogu se detektirati pomoću, npr., plinske kromatografije i brojanja radioaktivnih izotopa. Dalje, poznato je u praksi da se razine CO manji od ppm mogu mjeriti u biološkom tkivu pomoću srednjeinfracrvenog plinskog senzora (vidi, npr., Morimoto et al., Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol 280:H482-H488, 2001). Senzori plina i uređaji za detekciju plina se mogu nabaviti iz mnogih komercijalnih izvora.
Pripremanje tekućih kompozicija
Farmaceutska kompozicija koja sadrži CO također može biti i tekuća kompozicija. Tekućina se može proizvesti u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži CO pomoću bilo kojeg postupka poznatog u praksi po tome što uzrokuje prevođenje plinova u oblik koji je otopljen u tekućinama. Na primjer, tekućina se može staviti u takozvani „CO2 inkubator“ i direktno se izložiti neprekidnom protoku CO, sve dok se ne dostigne željena koncentracija CO u tekućini. Kao slijedeći primjer, CO plin se može „propuhivati“ direktno u tekućinu, sve dok se ne dostigne željena koncentracija CO u tekućini. Količina CO koja se može otopiti u određenoj vodenoj otopini se povećava kako temperatura opada. Kao još jedan primjer, pogodna tekućina se može propuštati kroz cijevi koje omogućuju difuziju plina, pri čemu cijevi prolaze kroz zrak koji sadrži CO (npr., korištenjem uređaja kao što je izvantjelesni oksigenator membrana), ili alternativno, plin se upumpava kroz unutrašnjost cijevi i tekuće okruženje, a plin koji su upumpava je u dodiru sa vanjskim dijelom cijevi. U svakom slučaju, CO difundira u tekućinu, da bi se formirala tekuća kompozicija CO.
Vjerojatno je da će ovakva tekuća kompozicija, naznačena time što će biti uvedena u životinju, biti na ili oko 37ºC u trenutku kada je uvedena u životinju.
Tekućina može biti bilo koja tekućina koja je poznata stručnjacima kao pogodna za primjenu za pacijente (vidi, na primjer, Oxford Textbook of Surgery, Morris and Malt, Eds., Oxford University Press (1994)). Uopće, tekućina će titi vodena otopina. Primjeri otopine obuhvaćaju fosfatni pufer (PBS), CelsiorTM, PerfadexTM, Collins-ovu otopinu, otopinu citrata i otopinu University of Wisconsin-a (UW) (Oxford Textbook of Surgery, Morris and Malt, Eds., Oxford University Press (1994)). U jednoj varijanti ovog izuma, tekućina je Ringerova otopina, npr., Ringerova otopina sa laktatima, ili bilo koja druga tekućina koja se može upotrebiti za reanimaciju tekućinama. U daljnjoj varijanti, tekućina obuhvaća krv, npr., cijelu krv, jednu ili više pojedinačnih krvnih komponenti i/ili umjetnu zamjenu za krv. Krv se može potpuno ili djelomično zasititi ugljičnim monoksidom.
Bilo koja pogodna tekućina se može zasititi, tako da se koncentracija CO podešava preko plinskih difuzora. Alternativno, mogu se koristiti prethodno pripremljene otopine kojima je regulirana kvaliteta, tako da sadrže podešene razine CO. Točna regulacija se može postići mjerenjem pomoću membrane koja je propusna za plin, a nepropusna za tekućinu i koja je povezana sa CO analizatorom. Otopine mogu biti zasićene do željenih efikasnih koncentracija i mogu se održavati na tim razinama.
Tretman pacijenata kompozicijama CO
Pacijent se može tretirati kompozicijom ugljičnog monoksida korištenjem bilo kojeg postupka poznatog u praksi primjene plinova i/ili tekućina kod pacijenata. Kompozicije ugljičnog monoksida mogu se propisati i/ili primjeniti kod pacijenta sa dijagnozom HS ili pacijenta kod koga postoji rizik od pojave HS. Ovaj izum razmatra sustavnu primjenu tekućih ili plinovitih kompozicija ugljičnog monoksida kod pacijenta (npr., inhalacijom i/ili unošenjem u želudac) i lokalnu primjenu kompozicija na organe pacijenta in situ (npr., unošenjem u želudac, upuhavanjem i/ili uvođenjem u trbušnu šupljinu). Bilo koja osoba može vršiti primjenu kompozicija i/ili vršiti nadzor, npr., stručnjak zdravstvene zaštite, veterinar, ili njegovatelj, (npr., vlasnik životinje (npr., psa ili mačke)), u ovisnosti od pacijenta koji će se tretirati i/ili sam pacijent, ako je sposoban za to. Ovaj izum utvrđuje da se agensi, koji mogu da oslobađaju doze plinovitih CO kompozicija ili tekućih CO kompozicija (npr., smole, kreme, masti, pastile, flasteri, ili zavoji koji oslobađaju CO), mogu koristiti pored ili kao alternativa načinima primjene CO na pacijente koji su opisani u daljnjem tekstu.
Sustavna primjena plinovitog CO
Plinovite kompozicije CO mogu se primjenjivati na pacijenta sustavno, npr., pacijenta sa dijagnozom HS ili kod kojeg postoji rizik od pojave HS. Plinovite kompozicije CO tipski se primjenjuju inhalacijom kroz usta ili nazalne prolaze u pluća, gdje se CO lako apsorbira u krvotok pacijenta. Koncentracija aktivnog spoja (CO) koja je upotrebljena u terapeutskoj plinovitoj kompoziciji će ovisiti od stupnja apsorpcije, raznošenja, inaktivacije i izlučivanja (generalno, disanjem) CO, kao i od drugih faktora koji su poznati stručnjacima. Treba znati da bi za svakog pacijenta trebalo ponaosob podesiti određeni režim doziranja u toku vremena prema individualnim potrebama i prema profesionalnoj procjeni osobe koja vrši ili nadgleda primjenu kompozicija, a također i da su rasponi koncentracija navedeni u prethodnom tekstu iznijeti samo radi ilustracije i ne bi trebalo da ograničavaju opseg primjene kompozicije za koju se traži zaštita u patentnim zahtjevima. Moguće je nadgledati tretmane i CO doziranje se može podesiti tako da se osigura optimalan tretman pacijenta. U ovom izumu su razmatrane akutna, sub-akutna i kronična primjena CO u ovisnosti od, npr., stupnja HS kod pacijenta,. CO se može primjenjivati na pacijenta u toku vremena (uključujući neograničeno) koje je dovoljno da bi se stanje izliječilo i da bi se pokazao određen farmakološki ili biološki efekt.
U daljnjem tekstu slijede primjeri nekih postupaka i uređaja koji se mogu koristiti za primjenu plinovitih CO kompozicija kod pacijenata.
Ventilatori
CO po medicinskom standardu (koncentracije mogu da variraju) može se nabaviti pomješan sa zrakom ili drugim plinom koji sadrži kisik u standardnom kontejneru potisnutog plina (npr., 21% O2, 79% N2). On je nereaktivan, a koncentracije koje su potrebne za postupke ovog izuma su dosta ispod razine zapaljivosti (10% u zraku). Za bolničku uporabu, plin će se, po svoj prilici, postaviti pored kreveta, gdje će se mješati sa kisikom ili kućnim zrakom u mješalici do željene koncentracije u ppm (broj dijelova na milijun), iako se također može osigurati u koncentraciji kojoj nije potrebno dodatno razblaživanje kisikom iz zraka. Pacijent će udisati smjesu plina kroz ventilator, koji će biti podešen na određenu razinu protoka prema potrebama i udobnosti pacijenta. To je određeno plućnim grafikonima (tj., stopom respiracije, količine zraka koja se unosi u pluća svakim udisajem itd.). Sigurnosni mehanizam (mehanizmi), koji će spriječiti da pacijent nepotrebno primi veće količine ugljičnog monoksida od željenih, može se konstruirati u sustav za primjenu. Razine CO pacijenta se mogu pratiti ispitivanjem (1) karboksihemoglobina (COHb), koji se može mjeriti u venskoj krvi i (2) izdahnutog CO koji se sakuplja iz bočnog priključka ventilatora. Izlaganje CO-u se može podesiti na osnovu zdravstvenog stanja pacijenta i na osnovu markera. Ukoliko je neophodno, CO se može isprati iz pacijenta prelaskom na inhalaciju 100% O2. CO nije bio izložen metabolizmu; prema tome, sve što je unešeno udisanjem će se na kraju izbaciti izdisanjem, osim vrlo malog postotka koji se prevodi u CO2. CO se također može mješati sa bilo kojom razinom O2 da bi se osigurala terapeutska primjena CO bez posljedičnih stanja hipoksije.
Maska za lice i gaza za prekrivanje
Plinovita smjesa koja sadrži CO je pripremljena, kao što je opisano u prethodnom tekstu, da bi se pacijentu omogućilo pasivno udisanje korištenjem maske za lice ili gaze za prekrivanje. Udahnute koncentracije se mogu mjenjati i mogu se isprati jednostavnim prelaskom na 100% O2. Praćenje razine CO može se obavljati na ili pored maske ili gaze za prekrivanje, pomoću sigurnosnog mehanizma koji će sprečavati udisanje previsokih koncentracija CO.
Prenosivi inhalator
Komprimirani CO može se spakovati u prenosivi uređaj za inhalaciju i inhalira se u odmjerenim dozama, na primjer, da bi se omogućio isprekidan tretman primatelja koji nije smješten u bolnici. Različite koncentracije CO mogu se spakovati u kontejnere. Uređaj može biti jednostavan, u obliku malog rezervoara (npr., ispod 5 kg) sa CO koji je razblažen na odgovarajući način, sa ventilom za uključivanje i isključivanje i sa cijevi iz koje pacijent uzima udisaj CO prema standardnom režimu ili prema potrebi.
Intravenozna umjetna pluća
Umjetna pluća (kateter za izmjenu plinova u krvi) konstruirana za dovođenje O2 i uklanjanje CO2 mogu se primjeniti i za dovođenje CO. Kateter, kada je ubačen, nalazi se u jednoj od velikih vena i sposoban je da dopremi CO u traženim koncentracijama, bilo za sustavnu primjenu ili pak lokalno. Primjena može biti kratkotrajna lokalna primjena visoke koncentracije CO na određeno mjesto organa, npr., blizu jetre (ove visoke koncentracije će se u cirkulaciji brzo razblažiti), ili relativno duže izlaganje nižim koncentracijama CO (vidi, npr., Hattler et al., Artif. Organs 18(11):806-812 (1994); i Golob et al., ASAIO J. 47(5):432-437 (2001)).
Komora sa normalnim atmosferskim tlakom
U nekim slučajevima, bilo bi poželjno da se cijeli pacijent izloži CO-u. Pacijent bi bio unutar hermetički zatvorene komore koja bi bila ispunjena CO-om u razini koja ne ugrožava pacijenta, ili u razini gdje postoji prihvatljiv rizik za pacijenta, ali bez rizika da prisutne osobe budu izložene. Po završetku izlaganja, komora se može isprati zrakom ili nekim drugim plinom koji sadrži kisik, a ne sadrži CO i uzorci se mogu analizirati pomoću CO analizatora, da bi se osiguralo da nema više preostalog CO prije dozvoljavanja pacijentu da izađe iz sustava za izlaganje.
Sustavna primjena tekućih kompozicija CO
Ovaj izum nadalje utvrđuje da se vodene otopine koji sadrže ugljični monoksid mogu pripremiti za sustavnu primjenu na pacijenta, npr., za oralnu primjenu i/ili infuziju u pacijenta, npr., intravenozno, intra-arterijski, intraperitonealno i/ili subkutano. Na primjer, tekuće kompozicije CO, kao što je Ringerova otopina zasićena CO-om, može se infuzijom primjeniti na pacijenta u toku reanimacije tekućinama.
Alternativno ili pored toga, cijela (ili djelomična) krv djelomično ili potpuno zasićena CO-om može se dati pacijentu infuzijom radi liječenja ili prevencije HS. Iskusni liječnici će znati da se razine CO prisutne u krvi mogu pratiti ispitivanjem količine karboksihemoglobina (COHb) koja je prisutna u krvi. Na primjer, krv koja je djelomično zasićena CO-om može pokazati sadržaj karboksihemoglobina veći od 10%, npr., veći od 15, 25, 30, 50, ili 90%, ili više, COHb. Cijela ili djelomična krv (npr., plazma) može se djelomično ili potpuno zasititi CO-om pomoću bilo kojeg postupka poznatog u praksi. Ilustrativni postupci, ali ne i jedini poznati, za uvođenje plinova kao što je CO u uzorke krvi (npr., krv od dobrovoljnih davatelja) su opisani u U.S. Patent No. 5,476,764, čija je referenca ovdje navedena u cjelosti. Takvi postupci se mogu koristiti za pripremanje krvi koja je zasićena CO-om (ili djelomično zasićena) za transfuziju u pacijenta. Iskusni liječnici će znati da se CO može unijeti u krv u „banci“ krvi neposredno poslije uzimanja krvi od dobrovoljnog davatelja; ili neposredno prije transfuzije krvi u pacijenta (npr., od strane medicinskog osoblja za hitne slučajeve na mjestu nesreće); ili u toku skladištenja ili transporta krvi poslije uzimanja krvi od dobrovoljnog davatelja, a prije transfuzije.
Lokalna primjena CO
Alternativno ili pored toga, kompozicije CO se mogu primjeniti izravno na organe pacijenata koji pate od hemoragičnog šoka ili kod kojih postoji rizik od njegove pojave. Plinovite kompozicije mogu se izravno primjeniti na organe pacijenta pomoću bilo kojeg postupka poznatog u praksi, za upuhivanje plinova u pacijenta. U jednom poznatom primjeru upuhivanja u druge svrhe, plin, npr., ugljični dioksid, je upuhan u gastroinestinalni trakt i trbušnu šupljinu pacijenta, da bi se olakšao pregled pacijenta u toku endoskopskih i laproskopskih zahvata, respektivno (vidi npr., Oxfor Textbook of Surgery, Morris and Malt, Eds., Oxfor University Press (1994)). Iskusni liječnici će znati da je moguće koristiti slične postupke za primjenu kompozicija CO izravno na organe pacijenta.
Tekuće kompozicije CO se također mogu primjenjivati lokalno na organe pacijenta. Tekući oblici kompozicija mogu se primjenjivati pomoću bilo kojeg postupka poznatog u praksi za primjenu tekućina na pacijente. Na primjer, tekuća kompozicija može se primjeniti oralno, npr., davanjem pacijentu da proguta inkapsulirane ili neinkapsulirane doze tekuće kompozicije CO. Kao slijedeći primjer, tekućine, npr., slane otopine koje sadrže otopljeni CO, mogu se injektirati u gastrointestinalni trakt i/ili trbušnu šupljinu pacijenata koji pate od HS-a. Dalje, in situ izlaganje može se izvesti ispiranjem organa tekućom kompozicijom CO (vidi Oxford Textbook of Surgery, Morris and Malt, Eds., Oxford University Press (1994)).
Primjena hemoksigenaze-1 i drugih spojeva
U ovom izumu su također razmatrane indukcija, ekspresija i/ili primjena hemoksigenaze-1 (HO-1) uz istovremenu primjenu CO-a. Pacijentu se HO-1 može osigurati indukcijom ili ekspresijom HO-1 kod pacijenta, ili primjenom egzogenog HO-1 direktno na pacijenta. Kao što je ovde korišten, termin „inducira/induciran“ označava izazivanje proizvodnje proteina, npr., HO-1, u izoliranim stanicama ili stanicama tkiva, organa ili životinje primjenom endogenog (npr., ne-rekombinantnog) gena same stanice koji kodira protein.
HO-1 može se inducirati kod pacijenta pomoću bilo kojeg postupka poznatog u praksi. Na primjer, proizvodnja HO-1 može se inducirati heminom, feroprotoporfirinom, ili kobaltprotoporfirinom. Veliki broj različitih agenasa čija struktura nije na bazi hem-a, uključujući teške metale, citokine, hormone, NO, COCl2, endotoksin i toplinski udar su takođe jaki induktori ekspresije HO-1 (Choi et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 15:9-19, 1996; Maines, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37:517-554, 1997; i Tenhunen et al., J. Lab. Clin. Med. 75:410-421, 1970). Indukciju HO-1 takođe izaziva i veliki broj različitih agenasa koji izazivaju oksidacijski stres, uključujući vodikov peroksid, iscrpljivače glutationa, UV zračenje, endotoksin i hiperoksi (Choi et al., Am. J. Respir. Cell Mol Biol. 15:9-19, 1996; Maines, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37:517-554, 1997; i Keyse et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:99-103, 1989). Alternativno ili pored toga, HO-1 protein se može izravno primjeniti na pacijenta, npr., u liposomima. „Farmaceutska kompozicija koja sadrži induktor HO-1“ označava farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bilo koji agens koji je sposoban da inducira HO-1 kod pacijenta, npr., bilo koji agens koji je opisan u prethodnom tekstu, npr., NO, hemin, feroprotoporfirin i/ili kobaltprotoporfirin.
Ekspresija HO-1 u stanici može biti povećana transferom gena. Kao što je ovdje korišten, termin „eksprimiran/ekspresija“ označava izazivanje povećane proizvodnje proteina, npr., HO-1 ili feritina, u izoliranim stanicama ili stanicama u tkivu, organu ili životinji korištenjem egzogeno primjenjenog gena (npr., rekombinantnog gena). HO-1 ili feritin je poželjno od iste vrste (npr., čovjeka, miša, štakora, itd.) kojoj pripada i pacijent, da bi se imuna reakcija svela na najmanju moguću mjeru. Ekspresiju može da vodi gradivni promotor (npr., promotori citomegalovirusa) ili promotor specifičan za tkivo (npr., promotor sirutke za mliječne stanice ili promotor albumina za stanice jetre). Pogodan vektor genske terapije (npr., retrovirusi, adenovirusi, virusi srodni adenovirusima (AAV), poks (npr., vakcina) virusi, virus humane imunodeficijencije (HIV), Minute virus miševa (Parvovirus), virus hepatitisa B, virus gripe, Herpes Simplex Virus-1 i lentivirusi), koji kodira HO-1 ili feritin, bi trebalo primjeniti na pacijenta oralno, inhalacijom, ili injekcijom na odgovarajućem mjestu za tretman ovdje opisanih poremećaja ili stanja. Posebno je poželjna lokalna primjena izravno na pogođeno mjesto prije, u toku i/ili poslije pojave HS. Slično tome, plazmidni vektori koji kodiraju HO-1 ili apoferitin mogu se primjeniti, npr., kao ogoljena DNK, u liposomima, ili u mikro česticama.
Pored toga, egzogeni HO-1 protein može se izravno primjeniti na pacijenta pomoću bilo kojeg postupka poznatog u praksi. Egzogeni HO-1 može se izravno primjeniti pored, ili kao alternativa, indukcije ili ekspresije HO-1 kod pacijenta, kao što je opisano u prethodnom tekstu. HO-1 protein može se dati pacijentu, na primjer, u liposomima i/ili kao fuzioni protein, npr., kao TAT-fuzioni protein (vidi, npr., Becker-Hapak et al., Methods 24:247-256 (2001)).
Alternativno ili pored toga, bilo koji od proizvoda metabolizma HO-1, npr., bilirubin, biliverdin, željezo i/ili feritin, može se primjeniti zajedno sa CO na pacijenta koji pati od, ili kod kojeg postoji rizik od pojave, HS. Ovaj izum utvrđuje da se na pacijenta mogu primjenjivati i molekule koji vežu željezo, a koji nisu feritin, npr., desferoksamin (DFO), feridekstran i/ili apoferitin. Ovaj izum dalje utvrđuje da se enzimi (npr., biliverdin reduktaza) koji kataliziraju razgradnju bilo kojeg od ovih proizvoda, mogu inhibirati tako da se stvara/pojačava željeni efekt. Bilo koji od prethodno navedenih spojeva može se primjeniti, npr., oralno, intravenozno, intraperitonealno, ili lokalno.
Ovaj izum utvrđuje da se spojevi koji oslobađaju CO u tijelo poslije primjene (npr., spojevi koji oslobađaju CO; spojevi koji oslobađaju CO, a koji se aktiviraju svjetlošću) npr., metalkarbonilni spojevi, dimangandekakarbonil, trikarbonildihlororutenij (II) dimer i metilenklorid (npr., u dozi od 400 do 600 mg/kg, npr., oko 500 mg/kg) također se mogu koristiti u postupcima ovog izuma, kao i karboksihemoglobin i zamjene za hemoglobin koje oslobađaju CO.
Prethodno navedeni spojevi mogu se primjeniti na pacijenta na bilo koji način, npr., oralnom, intravenoznom, intraperitonealnom i intraarterijskom primjenom. Bilo koji od prethodno navedenih spojeva mogu se primjeniti na pacijenta lokalno i/ili sustavno, kao i u bilo kojoj kombinaciji.
Kombinirana terapija
Ovaj izum također razmatra primjenu CO na pacijenta zajedno sa najmanje jednim drugim tretmanom za prevenciju/liječenje hemoragičnog šoka. Takvi tretmani obuhvaćaju, npr., mjere za kontrolu krvarenja (npr., pritiskanje vanjskih mjesta krvarenja) i operacije (npr., zaustavljanje krvarenja kod pacijenta). Transfuzija cijele krvi se također može izvesti, kao i transfuzija djelomične krvi (tj., jedne ili više pojedinačnih krvih komponenti (npr., upakirana crvena krvna zrnca, trombociti, plazma i/ili talozi faktora koagulacije) i smjese krvi (ili pojedinačne krvne komponente (jedne ili više)) sa drugom tekućinom (npr., razblažena cijela krv ili pojedinačna krvna komponenta (jedna ili više)). Kod liječenja ili prevencije HS, također je korisna i primjena oralne i/ili intravenozne rehidratacije, reanimacije tekućinama (npr., korištenjem kristaloida, koloida ili krvnih produkata), oksigenacije, terapije vazoaktivnim agensom (npr., primjena inotropnih agenasa, tj. agenasa koji utječu na kontrakcije srčanog mišića (npr., dopamin i dobutamin) i/ili vazoprecosornih agenasa (npr., fenilefrin, norepinefrin i epinefrin)) i terapije antibioticima (npr., antibiotici širokog spektra djelovanja), pored drugih terapija i agenasa.
Izum je djelomično opisan slijedećim primjerom, koji ne bi trebalo da se usvoji kao ograničavajući na bilo koji način.
Primjer 1. Primjena CO štiti organe životinja koje su bile podvrgnute HS/R
Ispitivanja opisana u daljnjem tekstu pokazuju da CO štiti od povrede organa u modelu HS/R. U modelu oštećenja više organa koje je izazvano hemoragičnim šokom kod miša, izlaganje niskim koncentracijama CO je pružilo snažnu odbranu od posljedica upala i oštećenja živčanih završetaka koji se javljaju poslije krvarenja i reanimacije. CO efikasno suzbija povredu pluća, jetre i crijeva koja je izazvana šokom, a što je utvrđeno preko smanjenja aktivnosti mijeloperoksidaze, razine alaninaminotransferaze u serumu i promjena u građi crijeva, respektivno. Pored toga, CO je, suprotno općem mišljenju, doveo do nestanka hipoksije stanica jetre koja je nastala kao posljedica krvarenja. Ovi rezultati, uzeti zajedno, dokazuju zaštitnu ulogu CO-a kod povrede organa nastale kao posljedica hemoragičnog šoka.
Budući da je HS sustavna povreda, CO kao terapeutski agens ima nekoliko potencijalnih prednosti. Na primjer, CO je sposoban da dopre do svih tkiva i time smanji napredovanje povrede unutar svakog organa, uz istovremeno smanjenje aktiviranja inflamatornih stanica u cirkulaciji. Kao slijedeći primjer, CO se lako može primjeniti, npr., kao agens za inhalaciju, u području hitne medicinske službe (npr., preko maske i/ili endotrahealne cijevi).
Životinje i hemoragični šok
Hemoragični šok je izazvan kod miševa na slijedeći način: C57/BL6 ili il-10-/- miševi (Jackon Laboratories) (n=3/grupa) tjelesne težine 20-26 grama su anestezirani pentobarbitalom (70 mg/kg; IP). U desnu i lijevu femoralnu arteriju su ubačene kanile. Kateter iz lijeve arterije je povezan sa monitorom da bi se pratili MAP (srednji arterijski tlak) i brzina srčanog otkucaja. Krv je 10 minuta uzimana preko desnog katetera, uz istovremeno praćenje krvnog tlaka, da bi se postigao srednji arterijski tlak od 25 mmHg. Životinji je vraćana krv u količini koja je bila potrebna da se srednji arterijski tlak održava na 25 mmHg. Kontroliranim životinjama (nisu doživjele šok) su također ubačene kanile, ali one nisu bile podvrgnute krvarenju. Na kraju šok razdoblja (90-150 minuta), miševi su reanimirani davanjem krvi plus dva puta iste količine krvi sa Ringerovom laktatnom otopinom u trajanju od 15-30 minuta. Životinje su žrtvovane 4-24 sata poslije početka reanimacije i prikupljeni su krv, jetra, pluća i crijeva.
Mjerenje citokina i ALT u serumu
Razine citokina, interleukina-6 (IL-6), faktora alfa nekroze tumora (TNF-α) i interleukina-10 (IL-10) u serumu su određene pomoću enzimskog imunosorbent testa (ELISA) (R&D sustavi) prema uputama proizvođača. Ovi citokini su mjereni, jer sudjeluju u upali. Razine pro-upaljenih citokina se mogu povećati poslije hemoragičnog šoka i mogu pogoršati kemodinamiku (pokreti uključeni u cirkulaciju krvi), kao i doprinijeti razvoju disfunkcije više organa.
Kolorimetrijske analize razine alanin aminotransferaze (ALT) u serumu su upotrebljene da bi se odredilo da li se povreda jetre javlja kod miševa koji su podvrgnuti HS/R. Test alalnin aminotransferaze je jedna grupa testova koji su poznati kao testovi funkcije jetre i koriste se za praćenje oštećenja jetre. Alanin aminotransferaza je enzim koji se normalno eksprimira u jetri i pod normalnim uvjetima je na vrlo niskoj razini prisutan u uzorcima seruma. Povišene razine ALT u serumu su pokazatelj smrti stanica jetre i/ili otkazivanja jetre.
Aktivnost mijeloperoksidaze
Aktivnost MPO (mijeloperoksidaze) u plućima je praćena na slijedeći način: pluća su uklonjena, isprana u alkalnoj soli i zamrznuta u tekućem azotu. Uzorci su odmrznuti i homogenizirani u 20 mmol/L kalijfosfata (pH 7.4). Uzorci su centrifugirani na 15,000 x g, 30 minuta, na 4ºC da bi nastao talog. Talog je resuspendiran u 50 mmol/L kalijfosfata (pH 6.0) koji sadrži 0.5% hesadeciltrimetilamonijbromid. Uzorci su izloženi zvučnim valovima visoke frekvencije i zatim centrifugirani na 15,000 x g, 10 minuta, na 4ºC. Zatim je pet mikrolitara supernatanta (sloj koji se izdvaja na površini) dodato u 196 μL reakcionog pufera koji sadrži 530 nmol/L o-dijanizina i 150 nmol/L H2O2 u 50 mmol/L kalijfosfata (pH 6.0). Očitavana je svjetlosna apsorbanca (490 i 620 nm) i upoređivana je sa standardima. Sadržaj proteina u uzorcima je određivan primjenom analize sa bicinkoninskom kiselinom (4,4’-dikarboksi-bikinolin) (BCA). Rezultati su normalizirani do ukupne količine prisutnog proteina.
Prikaz hipoksije
Tehnike za promatranje unosa EF5 (2-[2-nitro-1H-imidazol-1-il]-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)acetamida) radi praćenja hipoksije tkiva su dobro afirmirane i pouzdane. Oslobađanje i bojenje EF5 izvedeni su na slijedeći način: EF5 (10 μl/g 10 mM stok otopine; ip; Hypoxia Imaging Group, University of Pennsylvania) je davan svakoj životinji 30 minuta poslije početka šoka. Životinje su žrtvovane 90 minuta poslije početka šoka i jetre su sakupljene radi imunohistokemijske analize EF5, prema uputama proizvođača. Intezitet bojenja je određen mjerenjem srednje vrijednosti fluorescencije kod 10 različitih isječaka po životinji (n=5 po grupi; MetaMorph®). EF5 je nitroimidazol koji preuzimaju sve stanice i može se reducirati. Pod uvjetima sa normalnom razinom kisika, elektron iz reduciranog oblika EF5 je premješten do kisika i tu se odvija „neuspješno kruženje“ elektrona. Pod hipoksičnim uvjetima (snižena razina kisika), nitroimidazol se dalje reducira do oblika nitrozo- i hidroksilamina. Ovi oblici spojeva se nepovratno vežu za proteine unutar stanice, koji se tada mogu detektirati imunohistokemijskim metodama. Prema tome, stupanj vezanja EF5 se može upotrebiti kao neizravna mjera napona kisika. U in vivo postavci, pozitivno EF5 bojenje je izravno povezano sa hipoksijom tkiva.
Histologija
Sakupljena crijeva su isprana i fiksirana u 2% paraformaldehidu 2 sata i zatim u 30% saharozi 12 sati. Uzorci su postepeno zamrzavani u hladnom 2-metilbutanu. Vršeno je bojenje isječaka korištenjem hematoksilina i eozina (H&E) i procjenjivane su promjene u građi.
Izloženost CO-u
Miševi su bili izloženi CO-u u koncentraciji od 250 ppm. Ukratko, 1% CO u zraku je pomješan sa zrakom (21% kisika) u nerđajućem čeličnom cilindru za mješanje i zatim je usmjeren u staklenu komoru za izlaganje, volumena 3.70 stopa3, stopom protoka od 12 L/min. CO analizator (Interscan, Chatsworth, CA) je upotrebljen za neprekidno mjerenje razine CO u komori. Koncentracije CO su cijelo vrijeme održavane na 250 ppm. Miševi su postavljeni u komoru za izlaganje kao što je predviđeno.
U većini pokusa, miševi su tretirani CO-om (250 ppm) ili standardnim sobnim zrakom (kontrola) u toku trajanja HS/R, tj., primjena CO je započeta na početku HS razdoblja od 2.5 sata i završena je poslije razdoblja reanimacije tekućinama od 4 sata. Međutim, u jednom pokusu (gdje je reanimacija tekućinama trajala 24 sata), miševi su tretirani CO-om ili sobnim zrakom samo u razdoblju reanimacije (vidi Sl. 5). U svim slučajevima, miševi su žrtvovani poslije razdoblja reanimacije.
Ugljični monoksid štiti od povreda više organa u modelu hemoragičnog šoka i reanimacije
Inhalirani ugljični monoksid ne utječe na središnju hemodinamiku
I kontrolirane životinje (koje nisu doživjele šok) i životinje koje su doživjele šok su anestezirane i ubačeni su im arterijski i venski kateteri, kao što je opisano u prethodnom tekstu. Srednji arterijski tlak (MAP) je kontroliran preko trajanja „šoka“ i kod kontrolirane i kod šok grupe. Tretman CO-om (250 ppm) nije promjenio ni MAP ni brzinu srčanih otkucaja kod kontroliranih operiranih miševa u usporedbi sa grupom miševa koja je primala zrak. Tome slično, količina krvi izgubljena krvarenjem, koja je ispuštana da bi se postigao MAP od 25 mmHg, bila je ista kod miševa koji su tretirani CO-om i kod miševa koji su tretirani zrakom, a koji su doživjeli šok. MAP od 25 mmHg može se prepoznati u praksi kao razina na kojoj se kod miševa javlja hemoragični šok. Iako je poznato da CO aktivira otopljenu guanilatciklazu i da može da ima vazodilatatorna svojstva, nije bilo mjerljivog efekta na sustavni krvni tlak u dozi koja je korišćena u ovim ispitivanjima. Tablica 1 (u daljnjem tekstu) pokazuje da primjena CO ne utječe na MAP kod zdravih miševa. Tablica 1 također pokazuje da primjena CO ne utječe na količinu krvi koju je potrebno ukloniti iz miševa da bi se postigao MAP od 25 mmHg.
TABLICA 1
[image]
CO snizuje razine IL-6 u serumu inducirane HS/R-om i povećava razine IL-10 u serumu inducirane HS/R-om
Razina pro-upalnih citokina, kao što je IL-6, mogu se povećati poslije hemoragičnog šoka. Ovi citokini mogu da pogoršaju hemodinamiku i da doprinesu razvoju disfunkcije više organa. Na temelju toga, ispitivani su efekti CO na povećanje razine IL-6 u serumu koje je inducirano sa HS/R. Razine citokina su ispitivani 4 sata poslije reanimacije. Razine IL-6 u serumu u HS/R grupi su bili 2.82-puta veće u odnosu na kontrolu (Sl. 1; P<0.05). Ovo povećanje IL-6 je bilo značajno poništeno kod onih životinja koje su tretirane CO-om (P<0.05 u usporedbi sa netretiranim HS/R miševima). Prema tome, primjena CO ima za posljedicu smanjene razine IL-6 u serumu kod životinja koje su bile podvrgnute HS/R. Smanjenje razine IL-6 inducirano CO-om može biti jedan mehanizam kojim CO osigurava zaštitu.
Pored toga, analizirani su i efekti CO na razine IL-10 (protu-upalni citokin) u serumu. U ovom modelu HS/R, CO tretman je povećao razine IL-10 u serumu kod miševa koji su doživjeli šok i to 5.4 puta (Sl. 2; P<0.05 u usporedbi sa kontroliranom i šok grupom koje su primale zrak). Prema tome, primjena CO je imala za rezultat povećanje razine IL-10 u serumu kod životinja koje su bile podvrgnute HS/R. Povećanje razine ovog protu-upalnog citokina koje je inducirano CO-om može predstavljati još jedan mehanizam kojim CO osigurava zaštitu.
CO smanjuje povrede jetre, pluća i crijeva poslije HS/R
Vršeno je ispitivanje da li CO može štititi od povrede organa izazvane HS/R. 4 sata poslije reanimacije prikupljeni su serum, jetra, pluća i crijeva, kao što je opisano u prethodnom tekstu. Analizirane su povrede jetre, pluća i crijeva ispitivanjem razine ALT u serumu (Sl. 3), aktivnosti plućne MPO (Sl. 6) i histologije crijeva (Slike 4A do 4D), respektivno. HS/R je kao posljedicu imao povredu i oštećenje tkiva u svim slučajevima (vidi Slike 3, 4B i 6). Tretman CO-om, koji nije imao mjerljiv efekt kod kontroliranih životinja, je vršio zaštitu od ovih povreda. Kod onih životinja koje su primile HS/R, CO je značajno snizio razinu ALT u serumu (Sl. 3) i aktivnost plućne MPO (Sl. 6) u usporedbi sa netretiranim miševima (P<0.05). U odnosu na povredu crijeva, šok miševi tretirani CO-om (Sl. 4D) su imali histološki nalaz crijeva koji je bio sličniji nalazu kontrolnih životinja koje su tretirane CO-om i zrakom (Slike 4C i 4A, respektivno). Prema tome, pokazalo se da primjena CO smanjuje povrede jetre, pluća i crijeva kod životinja koje su bile podvrgnute HS/R.
Terapeutski CO može da pruži zaštitu od povrede organa
Tretman CO-om u svim pokusima koji su opisani u prethodnom tekstu je započet istovremeno sa krvarenjem životinje. Prema tome, ispitivano je da li primjena CO koja je započeta u toku reanimacije štiti od povrede organa. Miševi su podvrgnuti HS-u 2.5 sata, a zatim reanimaciji tekućinama 24 sata. CO je primjenjen na miševe u toku reanimacije tekućinama koja je trajala 24 sata (a ne u toku HS). Iako započinjanje tretmana CO-om u toku reanimacije značajno poboljšava aktivnost plućne MPO poslije 4 sata (Sl. 5A), nije bilo primjetne zaštite od povrede jetre kada je analiza vršena 4 sata poslije reanimacije (podaci nisu prikazani). Međutim, kada je povreda jetre analizirana kasnije (24 sata poslije reanimacije), miševi tretirani CO-om su imali značajno niže razine ALT u serumu u usporedbi sa istim razinama kod netretiranih miševa koji su pretrpjeli šok (Sl. 5B). Prema tome, pokazalo se da primjena CO značajno smanjuje povredu/oštećenje jetre kod životinja koje su podvrgnute HS/R, čak i u slučaju kada je CO tretman odgođen do početka reanimacije tekućinama.
Ugljični monoksid smanjuje hipoksiju jetre
Jedan mehanizam preko kojeg CO može da osigura zaštitu je smanjenje hipoksije tkiva koja je nastala kao posljedica krvarenja. Ispitivani su efekti CO na hipoksiju tkiva korištenjem nitroimidazola EF5. Pod uvjetima hipoksije EF5 je reduciran i nepovratno se veže za unutarstanične proteine. Uzorci se mogu bojiti imunološkim postupcima u dodiru sa ovim spojem, da bi se pratila hipoksija stanica. Kontrolirani i miševi koji su pretrpjeli šok su netretirani ili su tretirani sa CO (250 ppm; tretman započet sa početkom šoka). EF5 (10 μl/g 10 mM stok rastvora; ip) je primjenjivan na svaku životinju 30 minuta poslije početka šoka. Životinje su žrtvovane 90 minuta poslije početka šoka i jetre su prikupljene da bi se izvršila imunohistokemijska analiza EF5, kao što je opisano u prethodnom tekstu. U jetrama miševa koji su doživjeli šok i koji su tretirani zrakom, zapaženo je povećanje bojenja EF5 od 17±1.7 puta u usporedbi sa kontroliranim miševima koje su tretirani zrakom (P<0.01, Sl. 7). Bojenje EF5 je bilo najuočljivije povećano oko središnjih vena. Tretman CO-om je smanjio EF5 bojenje u jetrama životinja koje su doživjele šok, što ima za rezultat povećanje bojenja od samo 3.7±0.7 puta u usporedbi sa kontrolnim životinjama koje su tretirane zrakom (P<0.05 u usporedbi sa miševima koji su doživjeli šok i koji su tretirani zrakom). Kontrolirani miševi, koji su tretirani CO-om nisu pokazali povećanje hipoksije jetre u usporedbi sa miševima koji su tretirani zrakom. Ovi podaci sugeriraju da CO smanjuje hipoksiju tkiva koja se javlja kao posljedica krvarenja.
CO ne vrši zaštitu od povrede organa kod il-10-/- miševa
Da bi se odredilo da li je zaštita, djelomično, povezana sa sposobnošću CO da poveća ekspresiju IL-10, izveden je HS/R sa ili bez primjene CO na miševima sa manjkom IL-10 (il-10-/-). Korištenjem aktivnosti plućne MPO i razine ALT u serumu, kao mjera povrede pluća i jetre, respektivno, nije se pokazalo da CO vrši zaštitu od HS/R-izazvane povrede organa kod ovih miševa (vidi Slike 8A i 8B). Ovi rezultati su u suglasnosti sa pretpostavkom da IL-10 može da utječe na pojavu nekih zaštitnih efekata CO-a. Međutim, HS/R-izazvana povreda kod ovih il-10-/- miševa je bila naglašenija u usporedbi sa njihovim genetski istim divljim-tipovima (C57/BL6), što je ilustrirano većim povećanjem ALT i MPO poslije HS/R. Povećana podložnost il-10-/- miševa povredama i preuveličanom odgovoru na krvarenje može biti posljedica nesposobnosti CO da vrši zaštitu kod ovih miševa.
Opisan je određen broj varijanti izuma. Usprkos tome, može se shvatiti da je moguće pripremiti različite modifikacije bez udaljavanja od smisla i opsega izuma. Prema tome, druge varijante se nalaze u okviru slijedećih patentnih zahtjeva.
Claims (54)
1. Postupak za liječenje hemoragičnog šoka kod pacijenta, koji je naznačen time, da obuhvaća korištenje kod pacijenta kojem je postavljena dijagnoza hemoragičnog šoka, količine farmaceutske kompozicije koja sadrži ugljični monoksid, koja je efikasna u smanjenju oštećenja tkiva koje je nastalo kao posljedica hemoragičnog šoka.
2. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, koji je naznačen time da dodatno obuhvaća primjenu kod pacijenta najmanje jednog tretmana koji je izabran iz grupe koju čine: transfuzija krvi, rehidratacija, operacija, terapija antibioticima i terapija vazoaktivnim lijekovima.
3. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, koji je naznačen time, da je farmaceutska kompozicija u plinovitom obliku i da se primjenjuje kod pacijenta inhalacijom.
4. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, koji je naznačen time da je farmaceutska kompozicija u plinovitom obliku i da se primjenjuje lokalno na organ pacijenta, s time da to nisu pluća.
5. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, koji je naznačen time da je farmaceutska kompozicija u plinovitom obliku i da se primjenjuje na trbušnu šupljinu pacijenta.
6. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, koji je naznačen time da je farmaceutska kompozicija u tekućem obliku i da se primjenjuje kod pacijenta oralno.
7. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, koji je naznačen time da je farmaceutska kompozicija u tekućem obliku i da se primjenjuje lokalno na organ pacijenta.
8. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, koji je naznačen time da je farmaceutska kompozicija u tekućem obliku i da se primjenjuje na trbušnu šupljinu pacijenta.
9. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, koji je naznačen time da je farmaceutska kompozicija u tekućem obliku i da se primjenjuje kod pacijenta intravenozno ili intraperitonealno.
10. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, koji je naznačen time da dodatno obuhvaća praćenje sniženih razina sustavnog oštećenja tkiva u odnosu na iste razine bez efikasnog tretmana.
11. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, koji je naznačen time da dodatno obuhvaća praćenje simptoma hemoragičnog šoka.
12. Postupak liječenja hemoragičnog šoka kod pacijenta, koji je naznačen time da obuhvaća: primjenu kod pacijenta, kojem je postavljena dijagnoza hemoragičnog šoka ili kod kojeg postoji rizik od njegove pojave, količine farmaceutske kompozicije koja sadrži ugljični monoksid, koja je efikasna u smanjenju sistemskog oštećenja tkiva koje je nastalo kao posljedica hemoragičnog šoka; i praćenje pacijenta, da bi se eventualno utvrdili simptomi hemoragičnog šoka.
13. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, koji je naznačen time da dodatno obuhvaća primjenu kod pacijenta najmanje jednog tretmana s time da je izabran iz grupe koju čine: transfuzija krvi, rehidratacija, operacija, terapija antibioticima i terapija vazoaktivnim lijekom.
14. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, koji je naznačen time da je farmaceutska kompozicija u plinovitom obliku i da se primjenjuje kod pacijenta inhalacijom.
15. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, koji je naznačen time da je farmaceutska kompozicija u plinovitom obliku i da se lokalno primjenjuje na organ pacijenta, ali ne na pluća.
16. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, koji je naznačen time da je farmaceutska kompozicija u plinovitom obliku i da se primjenjuje na trbušnu šupljinu pacijenta.
17. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, koji je naznačen time da je farmaceutska kompozicija u tekućem obliku i da se primjenjuje kod pacijenta oralno.
18. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, koji je naznačen time da je farmaceutska kompozicija u tekućem obliku i da se primjenjuje lokalno na organ pacijenta.
19. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, koji je naznačen time da je farmaceutska kompozicija u tekućem obliku i da se primjenjuje na trbušnu šupljinu pacijenta.
20. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, koji je naznačen time da je farmaceutska kompozicija u tekućem obliku i da se primjenjuje intravenozno ili intraperitonealno kod pacijenta.
21. Postupak za liječenje hemoragičnog šoka kod pacijenta, koji je naznačen time da obuhvaća:
(a) utvrđivanje da li pacijent pati od hemoragičnog šoka, ili da li kod njega postoji rizik od pojave, hemoragičnog šoka;
(b) primjena reanimacije tekućinama kod pacijenta; i
(c) istovremeno sa ili poslije koraka (b), primjena kod pacijenta farmaceutske kompozicije koja sadrži ugljični monoksid u količini koja je efikasna u smanjenju sustavnog oštećenja tkiva koje je nastalo kao posljedica hemoragičnog šoka.
22. Postupak prema patentnom zahtjevu 21, koji je naznačen time da primjena reanimacije tekućinama obuhvaća primjenu tekuće kompozicije ugljičnog monoksida kod pacijenta.
23. Postupak prema patentnom zahtjevu 21, koji je naznačen time da je tekuća kompozicija ugljičnog monoksida Ringerova otopina zasićena ugljičnim monoksidom.
24. Postupak prema patentnom zahtjevu 21, koji je naznačen time da primjena reanimacije tekućinama obuhvaća primjenu kod pacijenta krvi koja je djelomično ili potpuno zasićena ugljičnim monoksidom.
25. Postupak prema patentnom zahtjevu 21, koji je naznačen time, da reanimacija tekućinama kod pacijenta dodatno obuhvaća primjenu Ringerove otopine koja je zasićena ugljičnim monoksidom.
26. Postupak prema patentnom zahtjevu 21, koji je naznačen time, da je farmaceutska kompozicija u plinovitom obliku i da se primjenjuje inhalacijom kod pacijenta.
27. Postupak prema patentnom zahtjevu 21, koji je naznačen time, da je farmaceutska kompozicija u plinovitom obliku i da se primjenjuje lokalno na organ pacijenta koji nisu pluća.
28. Postupak prema patentnom zahtjevu 21, koji je naznačen time. da je farmaceutska kompozicija u plinovitom obliku i da se primjenjuje na trbušnu šupljinu pacijenta.
29. Postupak prema patentnom zahtjevu 21, koji je naznačen time, da je farmaceutska kompozicija u tekućem obliku i da se primjenjuje kod pacijenta oralno.
30. Postupak prema patentnom zahtjevu 21, koji je naznačen time, da je farmaceutska kompozicija u tekućem obliku i da se primjenjuje lokalno na organ pacijenta.
31. Postupak prema patentnom zahtjevu 21, koji je naznačen time da je farmaceutska kompozicija u tekućem obliku i da se primjenjuje na trbušnu šupljinu pacijenta.
32. Postupak za liječenje hemoragičnog šoka kod pacijenta, koji je naznačen time da obuhvaća:
primjenu, kod pacijenta kojem je postavljena dijagnoza gubitka krvi (moguće dovoljan gubitak krvi da izazove hemoragični šok) cijele krvi, ili krvne komponente, koja sadrži količinu otopljenog ugljičnog monoksida koja je dovoljna da smanji sustavno oštećenje tkiva koje nastaje kao posljedica hemoragičnog šoka.
33. Postupak prema patentnom zahtjevu 32, koji je naznačen time, da je pacijent bio podvrgnut ili da se podvrgava operaciji.
34. Postupak izvođenja transfuzije kod pacijenta, koji je naznačen time, da obuhvaća:
(a) pribavljanje cijele krvi ili krvne komponente koje su pogodne za transfuziju kod pacijenta;
(b) zasićenje cijele krvi ili krvne komponente djelomično ili potpuno ugljičnim monoksidom; i
(c) infuziju djelomično ili potpuno zasićene cijele krvi ili krvne komponente kod pacijenta, da bi se na taj način izvršila transfuzija kod pacijenta.
35. Postupak prema patentnom zahtjevu 34, koji je naznačen time, što je pacijentu postavljena dijagnoza hemoragičnog šoka ili da kod njega postoji rizik od pojave istog.
36. Postupak za liječnje hemoragičnog šoka kod pacijenta, koji je naznačen time, što obuhvaća:
(a) utvrđivanje da pacijent pati od hemoragičnog šoka ili da kod njega postoji rizik od pojave hemoragičnog šoka;
(b) nabavljanje posude sa plinom pod tlakom koji sadrži plinoviti ugljični monoksid;
(c) oslobađanje plina pod tlakom iz posude, da bi nastao zrak koji sadrži plin ugljični monoksid; i
(d) izlaganje pacijenta zraku, u kojem je količina ugljičnog monoksida u zraku dovoljna da smanji sustavno oštećenje tkiva koje nastaje kao posljedica hemoragičnog šoka.
37. Postupak prema patentnom zahtjevu 36, koji je naznačen time, da je pacijent izložen zraku neprekidno najmanje jedan sat.
38. Postupak prema patentnom zahtjevu 36, koji je naznačen time, da je pacijent izložen zraku neprekidno najmanje šest sati.
39. Postupak prema patentnom zahtjevu 36, koji je naznačen time, da je pacijent izložen zraku neprekidno najmanje dvadesetčetiri sata.
40. Postupak prema patentnom zahtjevu 36, koji je naznačen time, da dodatno obuhvaća praćenje simptoma hemoragičnog šoka kod pacijenta.
41. Posuda koja sadrži komprimirani plin ugljični monoksid po medicinskom standardu, koja je naznačena time, da se na njoj nalazi etiketa koja označava da se plin može koristiti za smanjenje štetnih posljedica hemoragičnog šoka kod pacijenta.
42. Posuda prema patentnom zahtjevu 41, koja je naznačena time, da štetne posljedice obuhvaćaju sustavnu upalu.
43. Posuda prema patentnom zahtjevu 41, koja je naznačena time, da štetne posljedice obuhvaćaju sustavnu povredu tkiva.
44. Posuda prema patentnom zahtjevu 41, koja je naznačena time, da je plin ugljični monoksid u smjesi sa plinom koji sadrži kisik.
45. Posuda prema patentnom zahtjevu 44, koja je naznačena time, da je plin ugljični monoksid prisutan u smjesi u koncentraciji od najmanje oko 0.025%.
46. Posuda prema patentnom zahtjevu 44, koja je naznačena time, da je plin ugljični monoksid prisutan u smjesi u koncentraciji od najmanje oko 0.05%.
47. Posuda prema patentnom zahtjevu 44, koja je naznačena time, da je plin ugljični monoksid prisutan u smjesi u koncentraciji od najmanje oko 0.10%.
48. Posuda prema patentnom zahtjevu 44, koja je naznačena time, da je plin ugljični monoksid prisutan u smjesi u koncentraciji od najmanje oko 1.0%.
49. Posuda prema patentnom zahtjevu 44, koja je naznačena time da je plin ugljični monoksid prisutan u smjesi u koncentraciji od najmanje oko 2.0%.
50. Posuda naznačena time, da sadrži cijelu krv, krvnu komponentu, koja je djelomično ili potpuno zasićena ugljičnim monoksidom, kao i da posuda ima na sebi etiketu koja označava da se cijela krv ili krvna komponenta mogu primijeniti kod pacijenata radi smanjenja štetnih posljedica hemoragičnog šoka.
51. Poslovni postupak, naznačen time, da obuhvaća:
(a) pribavljanje cijele krvi ili krvne komponente koji su pogodni za transfuziju kod pacijenta;
(b) tretiranje krvi ili krvne komponente ugljičnim monoksidom, da bi se dobio proizvod krvi/ugljičnog monoksida; i
(c) isporuku proizvoda krvi/ugljičnog monoksida kupcu uz upute za korištenje proizvoda krvi/ugljičnog monoksida kod pacijenta kojem je potrebna transfuzija.
52. Poslovni postupak prema patentnom zahtjevu 51, koji je naznačen time, da (b) korak obuhvaća izlaganje krvi zraku koji sadrži ugljični monoksid.
53. Poslovni postupak prema patentnom zahtjevu 51, koji je naznačen time, da je kupac bolnica ili njegovatelj.
54. Poslovni postupak prema patentnom zahtjevu 51, koji je naznačen time da upute obuhvaćaju upute za korištenje proizvoda krvi/ugljičnog monoksida kod pacijenta koji pati od značajnog gubitka krvi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42480402P | 2002-11-07 | 2002-11-07 | |
| PCT/US2003/030956 WO2004043341A2 (en) | 2002-11-07 | 2003-09-30 | Treatment for hemorrhagic shock |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20050389A2 true HRP20050389A2 (en) | 2005-08-31 |
Family
ID=32312877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20050389A HRP20050389A2 (en) | 2002-11-07 | 2005-05-02 | Treatment for hemorrhagic shock |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040228930A1 (hr) |
| EP (1) | EP1558084A4 (hr) |
| JP (1) | JP2006514621A (hr) |
| CN (1) | CN1719975A (hr) |
| AU (1) | AU2003283982A1 (hr) |
| CA (1) | CA2504604A1 (hr) |
| EA (1) | EA200500782A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20050389A2 (hr) |
| MX (1) | MXPA05004924A (hr) |
| NO (1) | NO20052348L (hr) |
| PL (1) | PL377733A1 (hr) |
| RS (1) | RS20050344A (hr) |
| WO (1) | WO2004043341A2 (hr) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7678390B2 (en) | 1999-04-01 | 2010-03-16 | Yale University | Carbon monoxide as a biomarker and therapeutic agent |
| GB0111872D0 (en) * | 2001-05-15 | 2001-07-04 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic agents and methods |
| WO2003000114A2 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Carbon monoxide improves outcomes in tissue and organ transplants and suppresses apoptosis |
| US7011854B2 (en) | 2002-02-04 | 2006-03-14 | Alfama-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda | Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO, compounds having the ability to release CO and pharmaceutical compositions thereof |
| US20080026984A1 (en) * | 2002-02-04 | 2008-01-31 | Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda | Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof |
| US7968605B2 (en) * | 2002-02-04 | 2011-06-28 | ALFAMA—Investigação e Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos, Lda. | Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof |
| US8097585B2 (en) | 2002-04-15 | 2012-01-17 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods of treating inflammation by administration of heme oxygenase-1 and products of heme degradation |
| CA2481786A1 (en) | 2002-04-15 | 2003-10-30 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods of treating necrotizing enterocolitis |
| RS91004A (en) | 2002-04-15 | 2007-02-05 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education, | Methods of treating ileus |
| WO2003096977A2 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Yale University | Methods of treating hepatitis |
| EA200401622A1 (ru) * | 2002-06-05 | 2005-06-30 | Йейл Юниверсити | Способы лечения ангиогенеза, роста опухолей и метастазов |
| US20040131703A1 (en) * | 2002-06-21 | 2004-07-08 | Bach Fritz H. | Pharmaceutical use of nitric oxide, heme oxygenase-1 and products of heme degradation |
| GB2395432B (en) * | 2002-11-20 | 2005-09-14 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs |
| EP1684580A2 (en) | 2003-10-22 | 2006-08-02 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods, compositions and devices for inducing stasis in tissues and organs |
| US7523752B2 (en) | 2005-09-21 | 2009-04-28 | Ino Therapeutics, Llc | System and method of administering a pharmaceutical gas to a patient |
| US8893717B2 (en) | 2005-09-21 | 2014-11-25 | Ino Therapeutics Llc | Systems and methods of administering a pharmaceutical gas to a patient |
| US7745402B2 (en) * | 2005-09-30 | 2010-06-29 | Lundbeck Inc. | Method of treating pancreatitis |
| WO2007073005A1 (ja) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Keio University | メチル基転移反応調節物質 |
| GB0601394D0 (en) | 2006-01-24 | 2006-03-01 | Hemocorm Ltd | Therapeutic delivery of carbon monoxide |
| JP5020525B2 (ja) * | 2006-03-30 | 2012-09-05 | 財団法人生産開発科学研究所 | 配位子置換型輸液製剤 |
| US7766857B2 (en) * | 2006-08-21 | 2010-08-03 | General Electric Company | Non-invasive determination of cardiac output, gas exchange and arterial blood gas concentration |
| WO2008063868A2 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-29 | The General Hospital Corporation | Attenuation of vasoactive oxygen carrier-induced vasoconstriction |
| AU2007328549A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Produtos Farmaceuticos Lda | Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof |
| EP2403498B1 (en) * | 2009-03-05 | 2014-08-06 | The UAB Research Foundation | Carbon monoxide releasing molecules for enhancing coagulation or reducing fibrinolysis |
| CN103491783A (zh) * | 2011-01-14 | 2014-01-01 | 洛杉矶儿童医院 | 用于治疗包括镰状细胞疾病的疾病的一氧化碳溶液 |
| WO2012145520A2 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Alfama, Inc. | Carbon monoxide releasing molecules and uses thereof |
| WO2013013179A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Alfama, Inc. | Ruthenium carbon monoxide releasing molecules and uses thereof |
| JP2014525399A (ja) | 2011-08-09 | 2014-09-29 | ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センター，インコーポレイテッド | Ｄｎａ損傷を処置する方法 |
| WO2020198604A1 (en) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Compositions and methods of treating and preventing systemic complications of acute illness |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4053590A (en) * | 1975-02-27 | 1977-10-11 | Alza Corporation | Compositions of matter comprising macromolecular hemoglobin |
| US4264739A (en) * | 1979-01-05 | 1981-04-28 | Merck & Co., Inc. | Sparger for cell culture system |
| US5240912A (en) * | 1983-05-09 | 1993-08-31 | Todaro George J | Transforming growth factor (TGF) peptides |
| US5084380A (en) * | 1985-01-29 | 1992-01-28 | Applied Biotechnology | Monoclonal antibodies reactive with activated and oncogenic ras p21 proteins |
| US5449665A (en) * | 1985-09-24 | 1995-09-12 | Item Development Aktiebolag | Continuous intravenous infusion of adenosine to human patients undergoing percutaneous transluminal angioplasty |
| DE3739650C1 (de) * | 1987-11-23 | 1989-05-24 | Immuno Ag | Fermenter zum Zuechten von Zellkulturen |
| US5180366A (en) * | 1990-10-10 | 1993-01-19 | Woods W T | Apparatus and method for angioplasty and for preventing re-stenosis |
| US5792325A (en) * | 1990-11-15 | 1998-08-11 | Richardson, Jr.; William H. | Electric arc material processing system |
| US5293875A (en) * | 1992-06-16 | 1994-03-15 | Natus Medical Incorporated | In-vivo measurement of end-tidal carbon monoxide concentration apparatus and methods |
| EP0693924B2 (en) * | 1993-02-22 | 2008-04-09 | Abraxis BioScience, Inc. | Methods for (in vivo) delivery of biologics and compositions useful therefor |
| ES2062943B1 (es) * | 1993-03-23 | 1995-11-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas. |
| US5763431A (en) * | 1993-08-20 | 1998-06-09 | Jackson; Meyer B. | Method for regulating neuropeptide hormone secretion |
| US5504090A (en) * | 1994-03-30 | 1996-04-02 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for the prevention and treatment of ischemia-reperfusion organ injury |
| DE4421433C1 (de) * | 1994-06-18 | 1995-06-08 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Wirkstoffen, die Kohlenmonoxid-Quellen darstellen, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| US5476764A (en) * | 1994-09-16 | 1995-12-19 | The Regents Of The University Of California | Method using CO for extending the useful shelf-life of refrigerated red blood cells |
| US6066333A (en) * | 1994-09-22 | 2000-05-23 | William Harvey Research Limited | Pharmaceutical control of inflammation |
| US5664563A (en) * | 1994-12-09 | 1997-09-09 | Cardiopulmonary Corporation | Pneumatic system |
| US5914316A (en) * | 1994-12-16 | 1999-06-22 | Washington University | Method of inhibiting intimal hyperplasia |
| US5712293A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-27 | Sepracor, Inc. | Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride |
| FR2735382B1 (fr) * | 1995-06-15 | 1997-07-25 | Air Liquide | Installation de production de monoxyde de carbone incorporant une unite de separation cryogenique |
| JP3195363B2 (ja) * | 1995-06-30 | 2001-08-06 | ザイモジェネティクス，インコーポレイティド | Ｐｄｇｆアンタゴニストとしての４−〔２−（ｎ−２−カルボキサミドインドール）アミノエチル〕ベンゼンスルホンアミドまたはスルホニル尿素 |
| CN1208053C (zh) * | 1996-04-05 | 2005-06-29 | 综合医院公司 | 气体氧化氮在制备用于治疗血红蛋白病的冶疗气体中的应用 |
| US6069132A (en) * | 1996-08-14 | 2000-05-30 | Revanker; Ganapathi R. | Phosphazole compounds |
| US6316403B1 (en) * | 1996-09-27 | 2001-11-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for treating an ischemic disorder and improving stroke outcome |
| US8128963B2 (en) * | 1996-09-27 | 2012-03-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for treating ischemic disorders using carbon monoxide |
| JP2001501612A (ja) * | 1996-09-27 | 2001-02-06 | ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨーク | 虚血性疾患を治療する方法及び発作後の症状を改善する方法 |
| US6203991B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-03-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Inhibition of smooth muscle cell migration by heme oxygenase I |
| US20050250688A1 (en) * | 1999-04-01 | 2005-11-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for treating an ischemic disorder and improving stroke outcome |
| US7678390B2 (en) * | 1999-04-01 | 2010-03-16 | Yale University | Carbon monoxide as a biomarker and therapeutic agent |
| US7632803B2 (en) * | 1999-10-01 | 2009-12-15 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
| FR2812197B1 (fr) * | 2000-07-27 | 2003-01-03 | Air Liquide Sante Int | Utilisation de co dans le traitement de l'inflammation des voies aeriennes superieures ou des bronches |
| FR2816212A1 (fr) * | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Air Liquide Sante Int | Utilisation de monoxyde de carbone (co) dans le traitement des inflammations du systeme cardiovasculaire |
| BR0208012A (pt) * | 2001-03-20 | 2004-03-02 | Glaxo Group Ltd | Usos de pelo menos duas drogas e um propelente hfa e de pelo menos uma composição farmaceêutica, e, inalador acondicionado para tratar asma |
| IL158182A0 (en) * | 2001-03-30 | 2004-03-28 | Sangstat Medical Corp | Carbon monoxide generating compounds for treatment of vacular, inflammatory and immune disorders |
| GB0111872D0 (en) * | 2001-05-15 | 2001-07-04 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic agents and methods |
| EP1395241B9 (en) * | 2001-05-25 | 2005-06-15 | Medtronic, Inc. | Implantable medical device with controllable gaseous agent release system |
| WO2003000114A2 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Carbon monoxide improves outcomes in tissue and organ transplants and suppresses apoptosis |
| US7011854B2 (en) * | 2002-02-04 | 2006-03-14 | Alfama-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda | Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO, compounds having the ability to release CO and pharmaceutical compositions thereof |
| AU2003211102B2 (en) * | 2002-02-13 | 2010-03-04 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods of treating vascular disease |
| US8097585B2 (en) * | 2002-04-15 | 2012-01-17 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods of treating inflammation by administration of heme oxygenase-1 and products of heme degradation |
| RS91004A (en) * | 2002-04-15 | 2007-02-05 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education, | Methods of treating ileus |
| CA2481786A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-30 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods of treating necrotizing enterocolitis |
| WO2003096977A2 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Yale University | Methods of treating hepatitis |
| EA200401622A1 (ru) * | 2002-06-05 | 2005-06-30 | Йейл Юниверсити | Способы лечения ангиогенеза, роста опухолей и метастазов |
| US20040131703A1 (en) * | 2002-06-21 | 2004-07-08 | Bach Fritz H. | Pharmaceutical use of nitric oxide, heme oxygenase-1 and products of heme degradation |
-
2003
- 2003-09-30 JP JP2004551490A patent/JP2006514621A/ja not_active Withdrawn
- 2003-09-30 WO PCT/US2003/030956 patent/WO2004043341A2/en active Application Filing
- 2003-09-30 CA CA002504604A patent/CA2504604A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-30 RS YUP-2005/0344A patent/RS20050344A/sr unknown
- 2003-09-30 MX MXPA05004924A patent/MXPA05004924A/es unknown
- 2003-09-30 US US10/676,280 patent/US20040228930A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-30 AU AU2003283982A patent/AU2003283982A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-30 PL PL377733A patent/PL377733A1/pl unknown
- 2003-09-30 CN CNA038257726A patent/CN1719975A/zh active Pending
- 2003-09-30 EA EA200500782A patent/EA200500782A1/ru unknown
- 2003-09-30 EP EP03776209A patent/EP1558084A4/en not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-05-02 HR HR20050389A patent/HRP20050389A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-05-12 NO NO20052348A patent/NO20052348L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2006514621A (ja) | 2006-05-11 |
| RS20050344A (en) | 2007-11-15 |
| CA2504604A1 (en) | 2004-05-27 |
| EP1558084A2 (en) | 2005-08-03 |
| NO20052348L (no) | 2005-08-02 |
| PL377733A1 (pl) | 2006-02-06 |
| WO2004043341A3 (en) | 2004-07-15 |
| AU2003283982A1 (en) | 2004-06-03 |
| EP1558084A4 (en) | 2008-04-30 |
| CN1719975A (zh) | 2006-01-11 |
| NO20052348D0 (no) | 2005-05-12 |
| EA200500782A1 (ru) | 2005-10-27 |
| MXPA05004924A (es) | 2005-08-18 |
| US20040228930A1 (en) | 2004-11-18 |
| WO2004043341A2 (en) | 2004-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20050389A2 (en) | Treatment for hemorrhagic shock | |
| ES2372273T3 (es) | Métodos de tratamiento de la hepatitis. | |
| US7981448B2 (en) | Methods of treating necrotizing enterocolitis | |
| AU2002308676B2 (en) | Carbon monoxide as a biomarker and therapeutic agent | |
| US20040258772A1 (en) | Methods of treating angiogenesis, tumor growth, and metastasis | |
| US8778413B2 (en) | Dosing regimens and methods of treatment using carbon monoxide | |
| AU2003234585B2 (en) | Methods of treating hepatitis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20080904 Year of fee payment: 6 |
|
| OBST | Application withdrawn |