JP2014098028A - ActRIIBから誘導されたバリアントおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ある態様では、本発明は、骨、軟骨、筋肉、脂肪、および/または神経組織などの組織の成長の調整(促進または阻害)のための組成物および方法を提供する。本発明はまた、ActRIIBタンパク質および/またはActRIIBリガンドの活性を調整する化合物をスクリーニングする方法を提供する。本要約書中に提供した組成物および方法は、ActRIIBタンパク質および/またはActRIIBリガンドの異常な活性に関連する疾患の治療に有用である。
【選択図】図1
Description
この出願は、2007年2月2日に出願された米国仮出願第60/899,304号、2007年5月1日に出願された米国仮出願第60/927,088号および2007年5月25日に出願された米国仮出願第60/931,880号の利益を主張する。上記で言及された出願の全ての教示は、参考として本明細書に援用される。
トランスフォーミング成長因子−β(TGF−β)スーパーファミリーは、共通の配列要素および構造モチーフを有する種々の成長因子を含む。これらのタンパク質は、脊椎動物および無脊椎動物において多種多様な細胞型に生物学的影響を及ぼすことが公知である。スーパーファミリーのメンバーは、パターン形成および組織特異化における胚発生中で重要な機能を果たし、種々の分化過程(脂質生成、筋形成、軟骨形成、心臓発生、血液生成、神経発生、および上皮細胞分化が含まれる)に影響を及ぼし得る。このファミリーは2つの一般的な種類(BMP/GDF類およびTGF−β/アクチビン/BMP10類)に分類され、このメンバーは、多様で、しばしば、補完性の効果がある。TGF−βファミリーメンバーの活性の操作により、しばしば、生物において有意に生理学的変化を起こすことが可能である。例えば、ピエモンテ牛およびビルギアンブルー牛は、筋肉量が顕著に増加するGDF8(ミオスタチンとも呼ばれる)遺伝子の機能喪失型変異を有する。非特許文献1。さらに、ヒトでは、GDF8の不活性対立遺伝子は、筋肉量の増加、報告によれば、異常な強さに関連する。非特許文献2。
ある態様では、本開示は、ActRIIBポリペプチド、特に、ActRIIBバリアント(アミノ末端およびカルボキシ末端の短縮および配列の変化を含む)を提供する。かかるActRIIBポリペプチドを、種々の傷害または容態、特に筋肉および神経筋の障害(例えば、筋ジストロフィ、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および筋萎縮)、脂肪組織障害(例えば、肥満)、代謝障害(例えば、2型糖尿病)、神経変性障害、ならびに高齢に関連する筋肉の消耗(サルコペニア)、前立腺癌療法、ならびに癌悪液質の治療のために使用することができる。特定の実施形態では、ActRIIBポリペプチド(例えば、可溶性ActRIIBポリペプチド)は、ActRIIB活性に関連する任意の過程でActRIIB受容体を拮抗することができる。任意選択的に、本発明のActRIIBポリペプチドを、ActRIIB受容体の1つまたは複数のリガンド(GDF8(ミオスタチンとも呼ばれる)、GDF11、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB、Nodal、およびBMP7(OP−1とも呼ばれる)など)を優先的に拮抗するようにデザインすることができる。したがって、さらなる障害の治療で有用であり得る。ActRIIBポリペプチドの例には、天然に存在するActRIIBポリペプチドおよびその機能的バリアントが含まれる。開示はまた、GDF11への結合を保持しながらアクチビン親和性を著しく減少させたActRIIB由来のバリアント組を提供する。これらのバリアントは、他の組織に及ぼす影響を減少させながら筋肉に望ましい影響を及ぼす。
本発明はまた、以下に記載の項目を提供する。
(項目1)
配列番号2のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含むバリアントActRIIBタンパク質であって、該タンパク質が、ActRIIBの内因性N−X−S/T配列以外の位置およびリガンド結合ポケットの外側の位置に少なくとも1つのN−X−S/T配列を含む、バリアントActRIIBタンパク質。
(項目2)
上記タンパク質が、配列番号2の24位に対応する位置にNを含み、配列番号2の26位に対応する位置にSまたはTを含み、上記バリアントActRIIBタンパク質が、細胞ベースのアッセイにおいてアクチビン、ミオスタチン、および/またはGDF11によるシグナル伝達を阻害する、項目1に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目3)
上記タンパク質が、配列番号2の64位に対応する位置にRまたはKを含む、項目2に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目4)
上記配列番号2の配列に関する少なくとも1つの変化が、リガンド結合ポケット内に位置する保存的変化である、項目2に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目5)
上記配列番号2の配列に関する少なくとも1つの変化が、K74、R40、Q53、K55、F82、およびL79からなる群から選択される1つまたは複数の位置での変化である、項目2に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目6)
上記タンパク質が、配列番号2のアミノ酸22〜24のいずれかに対応するアミノ酸から始まり、配列番号2のアミノ酸133または134のいずれかに対応するアミノ酸で終了するアミノ酸配列を含む、項目2に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目7)
上記タンパク質が異種部分をさらに含む融合タンパク質である、項目1〜項目6のいずれか1項に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目8)
上記タンパク質がホモ二量体である、項目7に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目9)
上記異種部分がIgG重鎖由来の定常領域を含む、項目7に記載のActRIIB融合タンパク質のバリアント。
(項目10)
配列番号2のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含むバリアントActRIIBタンパク質であって、上記タンパク質が配列番号2の79位に対応する位置に酸性アミノ酸を含み、上記バリアントActRIIBタンパク質が細胞ベースのアッセイにおいてミオスタチンおよび/またはGDF11によるシグナル伝達を阻害する、バリアントActRIIBタンパク質。
(項目11)
上記タンパク質が、ActRIIBの内因性N−X−S/T配列以外の位置およびリガンド結合ポケットの外側の位置に少なくとも1つのN−X−S/T配列を含む、項目10に記載のバリアント。
(項目12)
上記タンパク質が、配列番号2の24位に対応する位置にNを含み、配列番号2の26位に対応する位置にSまたはTを含む、項目11に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目13)
上記タンパク質が配列番号2の64位に対応する位置にRまたはKを含む、項目10に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目14)
上記配列番号2の配列に関する少なくとも1つの変化が、リガンド結合ポケット内に位置する保存的変化である、項目10に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目15)
上記配列番号2の配列に関する少なくとも1つの変化が、K74、R40、Q53、K55、F82、およびL79からなる群から選択される1つまたは複数の位置での変化である、項目10に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目16)
上記タンパク質が、配列番号2のアミノ酸22〜24のいずれかに対応するアミノ酸から始まり、配列番号2のアミノ酸133または134のいずれかに対応するアミノ酸で終了するアミノ酸配列を含む、項目10に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目17)
上記タンパク質が異種部分をさらに含む融合タンパク質である、項目10〜項目16のいずれか1項に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目18)
上記タンパク質がホモ二量体である、項目17に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目19)
上記異種部分がIgG重鎖由来の定常領域を含む、項目17に記載のActRIIB融合タンパク質のバリアント。
(項目20)
配列番号2のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含むバリアントActRIIBタンパク質であって、上記タンパク質が、ActRIIBの内因性N−X−S/T配列以外の位置およびリガンド結合ポケットの外側の位置に少なくとも1つのN−X−S/T配列を含む、バリアントActRIIBタンパク質。
(項目21)
上記タンパク質が、配列番号2の24位に対応する位置にNを含み、配列番号2の26位に対応する位置にSまたはTを含み、上記バリアントActRIIBタンパク質が、細胞ベースのアッセイにおいてアクチビン、ミオスタチン、および/またはGDF11によるシグナル伝達を阻害する、項目20に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目22)
上記タンパク質が、配列番号2の64位に対応する位置にRまたはKを含む、項目21に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目23)
上記配列番号2の配列に関する少なくとも1つの変化が、リガンド結合ポケット内に位置する保存的変化である、項目21に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目24)
上記配列番号2の配列に関する少なくとも1つの変化が、K74、R40、Q53、K55、F82、およびL79からなる群から選択される1つまたは複数の位置での変化である、項目21に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目25)
上記タンパク質が、配列番号2のアミノ酸22〜24のいずれかに対応するアミノ酸から始まり、配列番号2のアミノ酸133または134のいずれかに対応するアミノ酸で終了するアミノ酸配列を含む、項目21に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目26)
上記タンパク質が異種部分をさらに含む融合タンパク質である、項目20〜項目25のいずれか1項に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目27)
上記タンパク質がホモ二量体である、項目26に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目28)
上記異種部分がIgG重鎖由来の定常領域を含む、項目27に記載のActRIIB融合タンパク質のバリアント。
(項目29)
配列番号2のActRIIB配列由来の部分および第2のポリペプチド部分を含むActRIIB融合タンパク質であって、該配列番号2に由来する部分が、配列番号2のアミノ酸22〜24のいずれかから始まり、配列番号2のアミノ酸133または134のいずれかで終了する配列に対応し、該ActRIIB融合タンパク質が配列番号2の配列とは5個以下のさらなるアミノ酸位置で異なり、該ActRIIBタンパク質が細胞ベースのアッセイにおいてミオスタチンおよび/またはGDF11によるシグナル伝達を阻害する、ActRIIB融合タンパク質。
(項目30)
上記タンパク質が、ActRIIBの内因性N−X−S/T配列以外の位置およびリガンド結合ポケットの外側の位置に少なくとも1つのN−X−S/T配列を含む、項目29に記載のバリアント。
(項目31)
上記タンパク質が配列番号2の24位に対応する位置にNを含み、配列番号2の26位に対応する位置にSまたはTを含む、項目30に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目32)
上記タンパク質が配列番号2の64位に対応する位置にRまたはKを含む、項目29に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目33)
上記配列番号2の配列に関する少なくとも1つの変化が、リガンド結合ポケット内に位置する保存的変化である、項目29に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目34)
上記配列番号2の配列に関する少なくとも1つの変化が、K74、R40、Q53、K55、F82、およびL79からなる群から選択される1つまたは複数の位置での変化である、項目29に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目35)
上記タンパク質が異種部分をさらに含む融合タンパク質である、項目29〜項目34のいずれか1項に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目36)
上記タンパク質がホモ二量体である、項目35に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目37)
上記異種部分がIgG重鎖由来の定常領域を含む、項目35に記載のActRIIB融合タンパク質のバリアント。
(項目38)
配列番号2のActRIIB配列由来の部分および第2のポリペプチド部分を含むバリアントActRIIB融合タンパク質であって、該配列番号2に由来する部分が、配列番号2のアミノ酸20〜29のいずれかから始まり、配列番号2のアミノ酸109〜134のいずれかで終了する配列に対応し、該ActRIIB融合タンパク質が、配列番号2の64位にアルギニン(R)、リジン(K)、またはヒスチジン(H)を有し、細胞ベースのアッセイにおいてアクチビン、ミオスタチン、および/またはGDF11によるシグナル伝達を阻害する、バリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目39)
上記配列番号2に由来する部分が、配列番号2のアミノ酸21〜29のいずれかから始まり、配列番号4のアミノ酸118〜134のいずれかで終了する配列に対応する、項目38に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目40)
上記配列番号2に由来する部分が、配列番号2のアミノ酸21〜29のいずれかから始まり、配列番号2のアミノ酸128〜134のいずれかで終了する配列に対応する、項目38に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目41)
上記配列番号2に由来する部分が、配列番号2のアミノ酸21〜24のいずれかから始まり、配列番号2のアミノ酸109〜134のいずれかで終了する配列に対応する、項目38に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目42)
上記配列番号2に由来する部分が、配列番号2のアミノ酸21〜24のいずれかから始まり、配列番号2のアミノ酸118〜134のいずれかで終了する配列に対応する、項目38に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目43)
上記配列番号2に由来する部分が、配列番号2のアミノ酸21〜24のいずれかから始まり、配列番号2のアミノ酸128〜134のいずれかで終了する配列に対応する、項目38に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目44)
(a)アクチビンシグナル伝達の阻害と比較してより高いGDF11またはGDF8シグナル伝達の阻害;(b)血清半減期の増加;および(c)(a)と(b)の両方からなる群から選択される性質を付与する配列番号2の配列に対する1つまたは複数の修飾をさらに含む、項目38に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目45)
配列番号2のActRIIB配列由来の部分および第2のポリペプチド部分を含むバリアントActRIIB融合タンパク質であって、該配列番号2に由来する部分が、配列番号2のアミノ酸20〜29のいずれかから始まり、配列番号2のアミノ酸109〜133のいずれかで終了する配列に対応し、該ActRIIB融合タンパク質が、配列番号2の64位にアルギニン(R)、リジン(K)、またはヒスチジン(H)を有し、細胞ベースのアッセイにおいてアクチビン、ミオスタチン、および/またはGDF11によるシグナル伝達を阻害する、バリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目46)
上記配列番号2に由来する部分が、配列番号2のアミノ酸20〜29のいずれかから始まり、配列番号2のアミノ酸118〜133のいずれかで終了する配列に対応する、項目45に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目47)
上記配列番号2に由来する部分が、配列番号2のアミノ酸20〜29のいずれかから始まり、配列番号2のアミノ酸128〜133のいずれかで終了する配列に対応する、項目45に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目48)
上記配列番号2に由来する部分が、配列番号2のアミノ酸20〜24のいずれかから始まり、配列番号2のアミノ酸109〜133のいずれかで終了する配列に対応する、項目45に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目49)
上記配列番号2に由来する部分が、配列番号2のアミノ酸20〜24のいずれかから始まり、配列番号2のアミノ酸118〜133のいずれかで終了する配列に対応する、項目45に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目50)
上記配列番号2に由来する部分が、配列番号2のアミノ酸20〜24のいずれかから始まり、配列番号2のアミノ酸128〜133のいずれかで終了する配列に対応する、項目45に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目51)
(a)アクチビンシグナル伝達の阻害と比較してより高いGDF11またはGDF8シグナル伝達の阻害;(b)血清半減期の増加;および(c)(a)と(b)の両方からなる群から選択される性質を付与する配列番号2の配列に対する1つまたは複数の修飾をさらに含む、項目45に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目52)
上記タンパク質がホモ二量体である、項目38〜51のいずれか1項に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目53)
上記異種部分がIgG重鎖由来の定常領域を含む、項目38〜51のいずれか1項に記載のActRIIB融合タンパク質のバリアント 。
(項目54)
上記異種部分がFcドメインである、項目53に記載のバリアントActRIIB融合タンパク質。
(項目55)
配列番号2のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも80%同一であるが、100%同一ではないアミノ酸配列を含むバリアントActRIIBタンパク質であって、配列番号4の64位に対応する位置がKであり、上記バリアントActRIIBタンパク質が、細胞ベースのアッセイにおいてアクチビン、ミオスタチン、および/またはGDF11によるシグナル伝達を阻害する、バリアントActRIIBタンパク質。
(項目56)
上記配列番号2の配列に関する少なくとも1つの変化がリガンド結合ポケットの外側に位置する、項目55に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目57)
上記配列番号2の配列に関する少なくとも1つの変化が、リガンド結合ポケット内に位置する保存的変化である、項目55に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目58)
上記配列番号2の配列に関する少なくとも1つの変化が、K74、R40、Q53、K55、F82、およびL79からなる群から選択される1つまたは複数の位置での変化である、項目55に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目59)
上記タンパク質が、配列番号2の内因性N−X−S/T配列以外の位置およびリガンド結合ポケットの外側の位置に少なくとも1つのN−X−S/T配列を含む、項目55に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目60)
上記タンパク質が、(a)アクチビンシグナル伝達の阻害と比較してより高いGDF11またはGDF8シグナル伝達の阻害;(b)血清半減期の増加;および(c)(a)と(b)の両方からなる群から選択される性質を付与する配列番号2の配列に対する1つまたは複数の修飾を含む、項目55に記載のバリアントActRIIBタンパク質。
(項目61)
項目1〜項目60のいずれか1項に記載のタンパク質を含む薬学的調製物。
(項目62)
有効量の項目61に記載の薬学的調製物を被験体に投与する工程を含む、筋肉の喪失または不十分な筋肉成長に関連する障害を有する被験体を治療するための方法。
(項目63)
上記被験体が筋萎縮を有する、項目62に記載の方法。
(項目64)
上記被験体が筋ジストロフィを有する、項目62に記載の方法。
(項目65)
上記筋ジストロフィがディシュンヌ型筋ジストロフィである、項目64に記載の方法。
(項目66)
上記被験体が若年者であり、治療をディシュンヌ型筋ジストロフィの診断日から1〜5年以内に開始する、項目64に記載の方法。
(項目67)
上記筋ジストロフィがFSH筋ジストロフィである、項目62に記載の方法。
(項目68)
上記被験体がALSを有する、項目62に記載の方法。
(項目69)
上記被験体がALSの診断後に治療を受ける、項目68に記載の方法。
(項目70)
上記障害が癌または癌療法に関連する悪液質である、項目62に記載の方法。
(項目71)
上記障害が前立腺癌療法に関連する筋肉喪失である、項目70に記載の方法。
(項目72)
上記障害が腫瘍に関連する筋肉喪失である、項目70に記載の方法。
(項目73)
上記腫瘍が結腸癌の腫瘍(colon cancer tumor)である、項目72に記載の方法。
(項目74)
有効量の項目61に記載の薬学的調製物を被験体に投与する工程を含む、神経変性に関連する障害を有する被験体を治療するための方法。
(項目75)
上記障害が筋萎縮性側索硬化症である、項目74に記載の方法。
(項目76)
有効量の項目61に記載の薬学的調製物を被験体に投与する工程を含む、被験体の体脂肪含有量を減少させるか、体脂肪含有量の増加速度を低下させるための方法。
(項目77)
有効量の項目61に記載の薬学的調製物を被験体に投与する工程を含む、被験体の望ましくない体重増加に関連する障害を治療するための方法。
(項目78)
上記障害が、肥満、重篤または病的な肥満、非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)、心血管疾患、癌、高血圧症、変形性関節症、卒中、呼吸困難、および胆嚢疾患からなる群から選択される、項目77に記載の方法。
(項目79)
有効量の項目61に記載の薬学的調製物を被験体に投与する工程を含む、コレステロールおよび/またはトリグリセリドを低下させるための方法。
(項目80)
有効量の項目61に記載の薬学的調製物を被験体に投与する工程を含む、サルコペニアを治療するための方法。
(項目81)
配列番号5のアミノ酸配列を含むActRIIB−Fcタンパク質。
(項目82)
上記タンパク質が配列番号5の5位に対応する位置にNを有する、項目81に記載のActRIIB−Fcタンパク質。
(項目83)
上記タンパク質が配列番号5の60位に対応する位置にDまたはEを有する、項目81に記載のActRIIB−Fcタンパク質。
(項目84)
上記タンパク質が配列番号5の60位に対応する位置にDまたはEを有する、項目82に記載のActRIIB−Fcタンパク質。
(項目85)
上記タンパク質が二量体である、項目81に記載のActRIIB−Fcタンパク質。
(項目86)
上記タンパク質が二量体である、項目82に記載のActRIIB−Fcタンパク質。
(項目87)
上記タンパク質が二量体である、項目83に記載のActRIIB−Fcタンパク質。
(項目88)
上記タンパク質が二量体である、項目84に記載のActRIIB−Fcタンパク質。
(項目89)
項目81〜項目88のいずれか1項に記載のタンパク質を含む薬学的調製物。
(項目90)
有効量の項目89に記載の薬学的調製物を被験体に投与する工程を含む、筋肉の喪失または不十分な筋肉成長に関連する障害を有する被験体を治療するための方法。
(項目91)
上記被験体が筋萎縮を有する、項目90に記載の方法。
(項目92)
上記被験体が筋ジストロフィを有する、項目90に記載の方法。
(項目93)
上記筋ジストロフィがディシュンヌ型筋ジストロフィである、項目92に記載の方法。
(項目94)
上記被験体が若年者であり、治療をディシュンヌ型筋ジストロフィの診断日から1〜5年以内に開始する、項目93に記載の方法。
(項目95)
上記筋ジストロフィがFSH筋ジストロフィである、項目92に記載の方法。
(項目96)
上記被験体がALSを有する、項目90に記載の方法。
(項目97)
上記被験体がALSの診断後に治療を受ける、項目96に記載の方法。
(項目98)
上記障害が癌または癌療法に関連する悪液質である、項目90に記載の方法。
(項目99)
上記障害が前立腺癌療法に関連する筋肉喪失である、項目98に記載の方法。
(項目100)
上記障害が腫瘍に関連する筋肉喪失である、項目98に記載の方法。
(項目101)
上記腫瘍が結腸癌の腫瘍である、項目100に記載の方法。
(項目102)
有効量の項目89に記載の薬学的調製物を被験体に投与する工程を含む、神経変性に関連する障害を有する被験体を治療するための方法。
(項目103)
上記障害が筋萎縮性側索硬化症である、項目102に記載の方法。
(項目104)
有効量の項目89に記載の薬学的調製物を被験体に投与する工程を含む、被験体の体脂肪含有量を減少させるか、体脂肪含有量の増加速度を低下させるための方法。
(項目105)
有効量の項目104に記載の薬学的調製物を被験体に投与する工程を含む、被験体の望ましくない体重増加に関連する障害を治療するための方法。
(項目106)
上記障害が、肥満、重篤または病的な肥満、非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)、心血管疾患、癌、高血圧症、変形性関節症、卒中、呼吸困難、および胆嚢疾患からなる群から選択される、項目105に記載の方法。
(項目107)
有効量の項目89に記載の薬学的調製物を被験体に投与する工程を含む、コレステロールおよび/またはトリグリセリドを低下させるための方法。
(項目108)
有効量の項目107に記載の薬学的調製物を被験体に投与する工程を含む、サルコペニアを治療するための方法。
(項目109)
筋肉の喪失または不十分な筋肉成長に関連する障害の治療薬の製造のための項目61または項目89に記載の薬学的調製物の使用。
(項目110)
筋肉の喪失または不十分な筋肉成長に関連する障害の治療に使用するための項目61または項目89に記載の薬学的調製物。
(項目111)
神経変性に関連する障害の治療薬の製造のための項目61または項目89に記載の薬学的調製物の使用。
(項目112)
神経変性に関連する障害の治療に使用するための項目61または項目89に記載の薬学的調製物。
(項目113)
被験体の体脂肪含有量を減少させるか、体脂肪含有量の増加速度を低下させるための薬物の製造のための項目61または項目89に記載の薬学的調製物の使用。
(項目114)
被験体の体脂肪含有量を減少させるか、または体脂肪含有量の増加速度を低下させることに使用するための項目61または項目89に記載の薬学的調製物。
(項目115)
被験体の望ましくない体重増加に関連する障害の治療薬の製造のための項目61または項目89に記載の薬学的調製物の使用。
(項目116)
被験体の望ましくない体重増加に関連する障害の治療に使用するための項目61または項目89に記載の薬学的調製物。
(項目117)
コレステロールおよび/またはトリグリセリドを低下させる医薬の製造のための項目61または項目89に記載の薬学的調製物の使用。
(項目118)
コレステロールおよび/またはトリグリセリドを低下させることに使用するための項目61または項目89に記載の薬学的調製物。
(項目119)
サルコペニアの治療薬の製造のための項目61または項目89に記載の薬学的調製物の使用。
(項目120)
サルコペニアの治療に使用するための項目61または項目89に記載の薬学的調製物。
1.概説
ある態様では、本発明は、ActRIIBポリペプチドに関する。本明細書中で使用される場合、用語「ActRIIB」は、任意の種由来のアクチビン受容体IIB型(ActRIIB)タンパク質およびActRIIB関連タンパク質のファミリーに関する。ActRIIBファミリーのメンバーは、一般に、全てがシステインリッチ領域を有するリガンド結合細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および推定セリン/トレオニンキナーゼ特異性を有する細胞質ドメインから構成される膜貫通タンパク質である。ヒトActRIIA前駆体タンパク質(比較のために提供する)およびActRIIB前駆体タンパク質のアミノ酸配列を、それぞれ図1(配列番号1)および図2(配列番号2)に示す。
t.Rev.Mol.Cell.Biol.1:169−178)。これらのI型およびII型受容体は、全てがシステインリッチ領域を有するリガンド結合細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および推定セリン/トレオニンキナーゼ特異性を有する細胞質ドメインから構成される膜貫通タンパク質である。I型受容体は、シグナル伝達に不可欠であり、II型受容体は、リガンド結合およびI型受容体発現に必要である。I型およびII型アクチビン受容体は、リガンド結合後に安定な複合体を形成し、II型受容体によってI型受容体がリン酸化される。
ある態様では、本発明は、ActRIIBバリアントポリペプチド(例えば、可溶性ActRIIBポリペプチド)に関する。任意選択的に、フラグメント、機能的バリアント、および修飾形態は、その対応する野生型ActRIIBポリペプチドと類似または同一の生物活性を有する。例えば、本発明のActRIIBバリアントは、ActRIIBリガンド(例えば、アクチビンA、アクチビンAB、アクチビンB、Nodal、GDF8、GDF11、またはBMP7)に結合してその機能を阻害することができる。任意選択的に、ActRIIBポリペプチドは、骨、軟骨、筋肉、または脂肪などの組織の成長を調整する。ActRIIBポリペプチドの例には、ヒトActRIIB前駆体ポリペプチド(配列番号2)、および可溶性ヒトActRIIBポリペプチド(例えば、配列番号1、5、6、および12)が含まれる。
Peptides:A User’s Guide、W.H.FreemanおよいCompany、New York(1992)に記載の技術など)を使用して合成することができる。さらに、自動化ペプチド合成機は市販されている(例えば、Advanced ChemTech Model 396;Milligen/Biosearch 9600)。あるいは、当該分野で周知のとおり、ActRIIBポリペプチド、そのフラグメントまたはバリアントを、種々の発現系(例えば、E.coli、チャイニーズハムスター卵巣細胞、COS細胞、バキュロウイルス)を使用して組換え的に産生することができる(下記も参照のこと)。さらなる実施形態では、修飾または非修飾ActRIIBポリペプチドを、例えば、プロテアーゼ(例えば、トリプシン、サーモリシン、キモトリプシン、ペプシン、または対の塩基性アミノ酸変換酵素(PACE))の使用による天然に存在するか組換え的に産生された全長ActRIIBポリペプチドの消化によって産生することができる。コンピュータ分析(市販のソフトウェア(例えば、MacVector、Omega、PCGene、Molecular Simulation、Inc.))を使用して、タンパク質分解部位を同定することができる。あるいは、かかるActRIIBポリペプチドを、当該分野で公知の標準的技術(化学的切断(例えば、臭化シアン、ヒドロキシルアミン)など)などによって天然に存在するか組換え的に産生された全長ActRIIBポリペプチドから産生することができる。
ある態様では、本発明は、任意のActRIIBポリペプチド(例えば、可溶性ActRIIBポリペプチド)(本明細書中に開示の任意のバリアントが含まれる)をコードする単離および/または組換え核酸を提供する。例えば、配列番号4は天然に存在するActRIIB前駆体ポリペプチドをコードし、配列番号3は可溶性ActRIIBポリペプチドをコードする。本核酸は、一本鎖または二本鎖であり得る。かかる核酸は、DNA分子またはRNA分子であり得る。これらの核酸を、例えば、ActRIIBポリペプチドの作製方法で使用するか、治療薬(例えば、遺伝子療法アプローチで)として直接使用することができる。
A Laboratory Manual、第2版、Sambrook、FritschおよびManiatis編(Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989)第16章および第17章を参照のこと。いくつかの例では、バキュロウイルス発現系の使用によって組換えポリペプチドを発現することが望ましいかも知れない。かかるバキュロウイルス発現系の例には、pVL由来ベクター(pVL1392、pVL1393、およびpVL941など)、pAcUW由来ベクター(pAcUW1など)、およびpBlueBac由来ベクター(β−gal含有pBlueBacIIIなど)が含まれる。
本発明の別の態様は、抗体に関する。ActRIIBポリペプチド(例えば、可溶性ActRIIBポリペプチド)と特異的に反応し、ActRIIBポリペプチドと競合的に結合する抗体を、ActRIIBポリペプチド活性のアンタゴニストとして使用することができる。例えば、ActRIIBポリペプチド由来の免疫原の使用により、抗タンパク質/抗ペプチド抗血清またはモノクローナル抗体を、標準プロトコルによって作製することができる(例えば、Antibodies:A Laboratory Manual
ed.by HarlowおよびLane(Cold Spring Harbor Press:1988)を参照のこと)。マウス、ハムスター、またはウサギなどの哺乳動物を、免疫原性形態のActRIIBポリペプチド、抗体応答を誘発することができる抗原フラグメント、または融合タンパク質で免疫化することができる。タンパク質またはペプチドに免疫原性を付与する技術には、キャリアへの抱合または当該分野で周知の他の技術が含まれる。アジュバントの存在下でActRIIBポリペプチドの免疫原性部分を投与することができる。免疫化の進行を、血漿または血清中の抗体力価の検出によってモニタリングすることができる。標準ELISAまたは他の免疫アッセイを抗原としての免疫原と共に使用して、抗体レベルを評価することができる。
ある態様では、本発明は、ActRIIBポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである化合物(薬剤)を同定するための本ActRIIBポリペプチド(例えば、可溶性ActRIIBポリペプチド)の使用に関する。このスクリーニングによって同定された化合物を、骨、軟骨、筋肉、脂肪、および/またはニューロンなどの組織で試験して、in vitroで組織成長を調整する能力を評価することができる。任意選択的に、これらの化合物を、動物モデルでさらに試験して、in vivoでの組織成長を調整する能力を評価することができる。
Acids Res 27:919−29;VidalおよびLegrain、(1999)Trends Biotechnol 17:374−81;および米国特許第5,525,490号;同第5,955,280号;および同第5,965,368号を参照のこと。
ある実施形態では、本発明の組成物(例えば、ActRIIBポリペプチド)を、ActRIIBポリペプチドおよび/またはActRIIBリガンド(例えば、GDF8)の異常な活性に関連する疾患または容態の治療または防止のために使用することができる。これらの疾患、障害、または容態を、本明細書中で一般に、「ActRIIB関連容態」という。ある実施形態では、本発明は、治療有効量の上記ActRIIBポリペプチドを個体に投与することによって必要とする個体を治療または防止する方法を提供する。これらの方法は、特に、動物、より詳細にはヒトの治療的処置および予防的処置を目的とする。
テロールを治療するために使用されるコレスチラミン(Questran)およびコレスチポール(Colestid)が含まれる。歯周病により、骨減少が引き起こされる。これは、口内のこれらの有害な細菌により、身体が細菌に対する防御を強いられるからである。細菌は、ガムライン下に毒素および酵素を産生し、慢性感染症を引き起こす。
ある実施形態では、本発明の化合物(例えば、ActRIIBポリペプチド)を、薬学的に許容可能なキャリアを使用して処方する。例えば、ActRIIBポリペプチドを、単独で投与するか、薬学的処方物(治療組成物)の成分として投与することができる。本化合物を、ヒトまたは脊椎動物の薬物で用いる任意の都合の良い方法での投与のために処方することができる。
ActRIIB−Fc融合タンパク質の生成
出願人は、その間に最小のリンカー(3つのグリシンアミノ酸)を有するヒトまたはマウスのFcドメインに融合したヒトActRIIBの細胞外ドメインを有する可溶性ActRIIB融合タンパク質を構築した。この構築物を、それぞれ、ActRIIb−hFcおよびActRIIb−mFcという。
(i)ミツバチメリチン(HBML):MKFLVNVALVFMVVYISYIYA(配列番号7)
(ii)組織プラスミノゲンアクチベーター(TPA):MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP(配列番号8)
(iii)未変性:MGAAAKLAFAVFLISCSSGA(配列番号9)。
ActRIIb−Fc変異体の生成
出願人は、ActRIIBの細胞外ドメインの一連の変異を作製し、細胞外ActRIIBとFcドメインとの間の可溶性融合タンパク質としてこれらの変異タンパク質を産生した。バックグラウンドActRIIB−Fc融合物は、以下の配列(Fc部分に下線)(配列番号12)を有する。
GDF−11およびアクチビン媒介シグナル伝達のバイオアッセイ
A−204レポーター遺伝子アッセイを使用して、GDF−11およびアクチビンAによるシグナル伝達に及ぼすActRIIB−Fcタンパク質の影響を評価した。細胞株:ヒト横紋筋肉腫(筋肉由来)。レポーターベクター:pGL3(CAGA)12(Dennlerら、1998、EMBO 17:3091−3100に記載)。図5を参照のこと。CAGA12モチーフは、TGF−β応答遺伝子(PAI−1遺伝子)中に存在するので、このベクターは、Smad2および3を介してシグナル伝達する因子に一般に使用される。
1日目:A−204細胞を48ウェルプレートに分割する。
2日目:10ugのpGL3(CAGA)12またはpGL3(CAGA)12(10 ug)+pRLCMV(1ug)、およびFugeneを使用してA−204細胞をトランスフェクトする。
3日目:因子(培地+0.1%BSAに希釈)を添加する。インヒビターを細胞への添加の1時間前に因子とプレインキュベーションする必要がある。6時間後、細胞をPBSで洗浄し、細胞を溶解する。
N末端およびC末端短縮のGDF−11阻害
ActRIIB部分であるActRIIB−Fc(R64、20〜134)のN末端およびC末端を短縮し、GDF−11およびアクチビンのインヒビターとしての活性について試験した。活性を以下に示す(馴化培地中で測定)。
ActRIIb−Fcバリアント、細胞ベースの活性
上記のように、ActRIIB−Fcタンパク質の活性を、細胞ベースのアッセイで試験した。結果を以下の表1にまとめている。異なるC末端短縮構築物中のいくつかのバリアントを試験した。上記で考察するように、5個または15個のアミノ酸短縮により、活性が減少した。著しいことに、L79DおよびL79Eバリアントはアクチビン結合の実質的な欠失を示す一方で、GDF−11のほとんどの野生型阻害を保持した。
GDF11およびアクチビンAへの可溶性ActRIIB−Fc結合:
++中程度の活性(約1×10−7KI)
+++良好な(野生型)活性(約1×10−8KI)
++++野生型より高い活性 。
GDF−11およびアクチビンA結合
あるActRIIB−Fcタンパク質のリガンドへの結合を、BiaCore(商標)アッセイで試験した。
−−<1/5 WT結合
−約1/2 WT結合
+WT
++2倍未満の結合増加
+++約5倍の結合増加
++++約10倍の結合増加
+++++約40倍の結合増加 。
野生型マウスにおける筋肉量に及ぼすActRIIB−Fcタンパク質の影響
出願人は、ActRIIB−Fcタンパク質が野生型マウスの筋肉量を増加させる能力を決定した。
野生型マウスにおける筋肉量に及ぼす長期半減期ActRIIB−Fcタンパク質の影響
出願人は、半減期が長いActRIIB−mFc(R64、A24N 20〜134)タンパク質のバリアントが野生型マウスの筋肉量を増加させる能力を決定した。
野生型マウスにおける筋肉量に及ぼすアクチビン結合が減少したActRIIB−Fcタンパク質の影響
出願人は、ActRIIB−mFc(R64、L79D 20〜134)タンパク質の長期半減期バリアントが野生型マウスの筋肉量を増加する能力を決定した。
Mdxマウスにおける筋肉量および強度に及ぼすActRIIB−Fcタンパク質の影響
マウスActRIIB(WT、20〜134)−Fcタンパク質が罹患状態で筋肉量を増加させる能力を決定するために、出願人は、ActRIIB−Fcタンパク質が筋ジストロフィのmdxマウスモデルにおける筋肉量を増加させる能力を決定した。
KgF;ビヒクルC57BL/10:0.166±0.03;0.205±0.02 KgF)。際立って、処置により、幼若mdxマウスが野生型の握力レベルに回復した。したがって、ActRIIB−mFc(R64、20〜134)分子は、特に、発症に近い年齢の若年患者におけるディシュンヌ型筋ジストロフィで臨床的に重要に適用される可能性が高い。
SOD1マウスの強度および生存に及ぼすActRIIB−Fcタンパク質の影響
ActRIIBポリペプチドがALSマウスモデルの強度および生存を増大させる能力を決定するために、出願人は、SOD1マウスにおけるActRIIB−Fcタンパク質を試験した。
肥満マウスの脂肪過多症および糖尿病に及ぼすActRIIB−Fcタンパク質の影響
出願人は、高脂肪食(HFD)摂取マウスにおいてActRIIB−mFcタンパク質を試験して、肥満マウスモデルにおいてActRIIB−Fcが脂肪過多症を軽減する能力を決定した。
悪液質マウスにおける筋肉量に及ぼすActRIIB−Fcタンパク質の影響
出願人は、ActRIIB(R64 20〜134)−mFcが糖質コルチコイド誘導性筋肉消耗のマウスモデルにおける筋肉喪失を弱める能力を試験した。
高齢マウスまたは卵巣切除マウスにおける筋肉量および肥満に及ぼすActRIIB−Fcの影響
サルコペニアは、他の点では健康な高齢に関連する筋肉喪失型である。本障害は、進行性の骨格筋量の喪失ならびに強度および可動性の障害に関連する。サルコペニアの原因は、あまり理解されていない。女性では、更年期が筋肉喪失を加速させ、骨喪失も加速させる。したがって、ActRIIB(R64、20〜134)−mFcを、非常に高齢の(2歳)マウスおよび卵巣切除マウス(閉経後状態のモデル)で試験した。
去勢に関連する筋肉喪失に及ぼすActRIIB−Fcの影響。
癌悪液質に及ぼすActRIIB−Fcの影響
多数の腫瘍は、無食欲および重症筋肉喪失に関連する。悪液質を示す患者は、非悪液質患者よりも予後が不良である。結腸癌細胞株CT26は、マウスで重度の悪液質を誘導する。ActRIIB(R64 20〜134)を、このモデルで外植片誘導性悪液質に及ぼす影響について試験した。
野生型マウスにおける筋肉量に及ぼすActRIIB−Fcバリアントの影響
本研究は、6週齢のC57BL/6雄マウスにおける筋肉量および他の組織に及ぼす以下のActRIIB関連Fc構築物の影響を示した。マウスを秤量し、PBSまたはActRIIB関連Fc構築物(10mg/kg)のいずれかを2週間毎に腹腔内注射した。ActRIIB(R64 20〜134)−Fc
ActRIIB(L79D 20〜134)−Fc
ActRIIB(L79E 20〜134)−Fc
ActRIIB(A24N 20〜134)−Fc
ActRIIB(R64K 20−134)−Fc 。
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