JP2013531490A - 疾患の治療のためのベクター及び配列 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、目的タンパク質の発現のために有用なベクター及び遺伝子治療におけるそれらの利用に関する。また、本発明は、ムコ多糖症(MPS)の治療のために、特に、ムコ多糖症III型またはサンフィリポ症候群の治療のために有用なベクターおよび核酸配列に関する。
〔背景技術〕
リソソームは、真核細胞の細胞質内に見られる細胞小器官であり、多くの加水分解酵素の貯蔵スペースとして、また、細胞成分の分解及び再生の中枢としての機能を果たす。この細胞小器官は、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、グリコシダーゼ、リパーゼ、ホスホリパーゼ、ホスファターゼ、スルファターゼなどの数種類の加水分解酵素を含んでいる。すべての酵素は酸加水分解酵素である。
本発明は、疾患の治療のための、好ましくは、ムコ多糖症(MPS)の治療のための新規なヌクレオチド配列を提供する。したがって、本発明の第1の態様は、より安定したmRNAの転写を可能にするヒトスルファミダーゼのコドン最適化配列であるヌクレオチドを指す。この配列は、より高いレートで転写さるため、生産されるスルファミダーゼ酵素の収量が高い。当該配列は、より良い発現プロファイルを有しており、スルファミダーゼヌクレオチド配列をコドン最適化する他の試みよりも治療効果がある。このように酵素発現量が増加した後に、血清スルファミダーゼ活性が増加し、疾患を引き起こすグリコサミノグリカン(GAG)の蓄積の減少を可能にする。前記配列は、配列番号1のヌクレオチド配列、または、配列番号2のタンパク質をコードする配列番号1と少なくとも85%の配列同一性を有する配列である。
〔図1〕AAV1−CAG−mu−SFMD−WPREの筋肉内輸送を示す。(a)は、対照マウス群、MPSマウス群、治療施行マウス群の骨格筋におけるスルファミダーゼ活性を示す。(b)は、対照マウス群、MPSマウス群、治療施行マウス群の血清におけるスルファミダーゼ活性を示す。(c)は、対照マウス群、MPSマウス群、治療施行マウス群の肝臓におけるグリコサミノグリカン(GAG)定量を示す。各値は、1群につき4〜8匹のマウスの標準誤差(SEM)±平均値である。¥は、対照群についてP<0.05であることを示し、#は、オスのマウスについてP<0.05であることを示し、*は、無処置MPS群についてP<0.05であることを示す。NDは、不検出を意味する。
プラスミドpAAV−CAG−co−hu−SFMDは、2011年5月16日に、受託番号DSM24817として、DSMZに寄託された。
ここで、「ヌクレオチド配列」とは、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドを含む、DNAまたはRNAの核酸分子のことを指す。核酸は、二本鎖、一本鎖、もしくはある部分で二本鎖または一本鎖配列の両方を含んでもよい。
ある好ましい実施の形態において、本発明の第1の態様の配列は、配列番号2のタンパク質をコードする配列番号1のヌクレオチド配列と少なくとも85%の配列同一性を有する。配列同一性は、少なくとも87%であることが好ましく、少なくとも90%であることがより好ましく、少なくとも95%であることがさらに好ましく、少なくとも98%であることがよりさらに好ましく、少なくとも99%であることが最も好ましい。より好ましい実施の形態において、本発明の第1の態様の配列は、配列番号1のヌクレオチド配列である。別の実施の形態において、本発明は、配列番号1のヌクレオチド配列または当該配列の生物活性変異体に関する。生物活性変異体は、配列番号1のヌクレオチド配列と同じ生物活性と少なくとも85%の配列同一性とを有する分子を含む。ここで、「生物活性」とは、配列番号1のヌクレオチド配列が、安定性が増した結果高い翻訳効率を示すメッセンジャーRNAに転写でき、その結果高いレベルの活性ヒトスルファミダーゼの発現を可能にすることを指す。
好ましい実施の形態において、前記発現ベクターは、AAV−CAG−co−hu−SFMDであり、より好ましくは、AAV9−CAG−co−hu−SFMDである。
i)第1のAAV末端反復と第2のAAV末端反復との間に介在する配列番号1のヌクレオチド配列を含み、配列番号1のヌクレオチド配列にCAGまたはhAATプロモーターが操作可能に連結された第1のベクターと、AAVrep遺伝子とAAVcap遺伝子とを含む第2のベクターと、アデノウイルスヘルパー機能を含む第3のベクターとを用意する工程、
ii)工程i)のベクターをコンピテント細胞に同時トランスフェクトする工程、
iii)工程ii)の形質転換された細胞を培養する工程、及び
iv)工程iii)の培養物から前記発現ベクターを精製する工程。
(1.組み換えAAVベクター)
本明細書に記載されたAAVベクターは、三重トランスフェクションにより構築した。ベクターを作製するために必要な原料は、(E1遺伝子を発現している)HEK293細胞、アデノウイルス機能を供するヘルパープラスミド、血清型2からのAAVrep遺伝子及び所望の血清型(すなわち、AAV1、AAV2、AAV5、AAV7、AAV8、AAV9)からのcap遺伝子を供するヘルパープラスミド、並びにITR及び目的構築物を有するバックボーンプラスミドであった。
マウススルファミダーゼcDNAを出発原料(クローンID:D330015N16、;理研、埼玉県、日本)として利用した。cDNAをプラスミドpFLCI−Sgshに入れた。高忠実度のPCRを行い、プライマーで両末端にMluI制限酵素部位を含むスルファミダーゼコード領域を増幅した。センスおよびアンチセンスのプライマーの配列はそれぞれ、配列番号5(Fw)CTTACTTATGACGCGTATGCACTGCCCGGGACTGおよび配列番号6(Rv)TATCCTATCGACGCGTTCAGAGTTCATTGTGAAGCGGTCであった。
プラスミドpAAV−CAG−mu−SFMD−WPREにおけるWPREエレメントは、二つのEcoRI制限酵素部位に隣接している。pAAV−CAG−mu−SFMDプラスミド(受託番号DSM24818)を生成するために、pAAV−CAG−mu−SFMD−WPREプラスミドは、WPRE配列を除去するために、EcoRIで消化し、その後再連結した(配列番号8参照)。
pAAV−CAG−mu−SFMDプラスミドをMlul及びEcoRIで消化し、マウススルファミダーゼコード領域を除去した。その後、コドン最適化ヒトスルファミダーゼ(co−hu−SFMD)のcDNAを消化し、同じ制限部位にクローニングし、pAAV−CAG−CO−HU−SFMDプラスミド(受託番号DSM24817)を生成した(配列番号9参照)。
pAAV−CAG−CO−HU−SFMDプラスミド、アデノウイルスヘルパー機能をコードするプラスミド、AAV2repおよびAAV9cap遺伝子をコードするプラスミドを293HEK細胞に同時トランスフェクトすることによって、pAAV9−CAG−hu−SFMDプラスミドを得た。
マウススルファミダーゼコード領域は、Mlulで消化することによりpAAV−CAG−mu−SFMD−WPREプラスミドから切り出した。その後、この領域をAAVプラスミドバックボーンpGG2−HAATのMlul部位にクローンニングし、pGG2−HAAT−mu−SFMDプラスミド(受託番号DSM24819)を得た(配列番号10参照)。
コドン最適化ヒトスルファミダーゼコード領域は、Mlul−EcoRIで消化することによりpAAV−CAG−co−hu−SFMDプラスミド(受託番号DSM24817)から切り出した。pGG2−hAAT−mu−SFMDプラスミド(受託番号DSM24819)をMlulで消化し、MU−SFMD遺伝子を除去し、その後、この部位にコドン最適化ヒトスルファミダーゼコード領域を平滑末端連結によってクローニングした。得られたプラスミドをpGG2−hAAT−co−hu−SFMDと名付けた(配列番号11)。
pGG2−hAAT−co−hu−SFMDプラスミドには、両AAV2−ITR、hAATプロモーター、およびSV40由来のポリアデニル化シグナルが含まれていた。
改変を加えた三つのプラスミドを用いてHEK293細胞をヘルパーウイルス非存在下でトランスフェクトすることによって、ベクターを生成した(上記Matsushita, 1998および上記Wright, 2005参照)。10%FBS(胎児ウシ血清)で補足したDMEMを入れたローラボトル(RB)(コーニング社、コーニング市、ニューヨーク州、米国)で細胞を70%密集度になるまで培養し、その後、1)ウイルスITR(pGG2−hAAT−co−hu−SFMD)に挟まれた発現カセットを担持するプラスミド、2)AAVrep2と対応するcap遺伝子(cap8または9)を担持するプラスミド、および3)アデノウイルスヘルパー機能を有するプラスミドヘルパーを同時トランスフェクトした。ベクターは、標準プロトコルや前述の最適化プロトコルのいずれかを用いて、2回連続して、塩化セシウム勾配によって精製した(上記Ayuso, 2010参照)。ベクターは、PBSに対して透析し、濾過し、定量PCRによって滴定し、使用するまで−80℃で保存した。
類似遺伝子型C57Bl/6スルファミダーゼ欠損マウスのコロニー(MPSIIIA)を用いた(Crawley A, et al., Brain Res. 2006; 1104:1-17参照)。罹患したMPSIIIAマウス及び健康な対照マウスは、異型接合の創始マウスから同系交配された。遺伝子型は、前述したように、変異を包含する配列を増幅し、その後MspA1I制限酵素で消化する、テールクリップしたサンプルからのゲノムDNAのPCR分析によって決定した(Bhattacharyya R, et al., Glycobiology 2001; 11:99-103参照)。マウスは、通常の食餌(Panlab社、バルセロナ市、スペイン)を不断給餌し、12時間の明暗サイクル(午前9時に点灯)の下で維持した。
AAVベクターを静脈内輸送させるために、総量1012の適切なAAVベクターのベクターゲノムを生後2ヶ月のMPSIIIA動物に尾静脈から注射した。筋肉内注射のために、生後2ヶ月のPSIIIA動物にケタミン(100mg/kg)とxylacine(10mg/kg)との混合物で麻酔をかけ、総量1012の適切なAAVベクターのベクターゲノムを後肢の六つの筋肉(両足の大腿四頭筋、腓腹筋、及び前脛骨筋)に注射した。生後10ヵ月の時点で、マウスに麻酔をかけた後、組織から血液を完全に抜くため、10mlのPBSで経心腔的に灌流した。脳全体や複数の体細胞組織(肝臓、脾臓、膵臓、腎臓、肺、心臓、骨格筋、睾丸を含む)を採取し、液体窒素で凍結させ−80℃で保存、または、後続の組織学的分析のためにホルマリンに浸漬した。
全RNAは、TriPure分離試薬(Roche Diagnostics社、バルセロナ市、スペイン)を用いて、骨格筋や肝臓のサンプルから得られ、ノーザンブロットにより分析した。ブロットは、Ready−to−Go DNA Labelling Beads(Amersham Biosciences社、ピスカタウェイ市、ニュージャージー州、米国)を用いたランダムプライミングによる32P−dCTPで標識付けしたマウススルファミダーゼプローブとハイブリダイズさせた。
肝臓、骨格筋、脳のサンプルを水中で超音波処理し、前述したように、スルファミダーゼ活性を4−メチルウンベリフェロン由来の蛍光基質(Moscerdam基質、Oegstgeest市、オランダ)を含んだ上清中で分析した(Karpova E, et al., J. Inherit. Metab. Dis. 1996; 19:278-285参照)。スルファミダーゼ活性レベルは、ブラッドフォードタンパク質アッセイ(Bio-Rad、Hercules社、カリフォルニア州、米国)を用いて定量し、総タンパク量に対して正規化した。
組織は、ホルマリンで12〜24時間固定し、パラフィン切片に埋め込まれ、その後、熱によるエピトープ検索(クエン酸緩衝液、pH6)を行った。LAMP1の免疫組織化学的検出のため、1:100で希釈したラット抗LAMP1抗体(1D4B;Santa Cruz Biotechnology社、サンタクルーズ、カリフォルニア州、米国)と共に4℃で一晩パラフィン切片をインキュベートし、その後、1:300のビオチン化したウサギ抗ラット抗体(Dako社、Glostrup市、デンマーク)と共にインキュベートした。切片を1:100のABC−ペルオキシダーゼ染色キット(Thermo Scientific社、ウォルサム市、マサチューセッツ州、米国)でインキュベートすることによりLAMP1信号を増幅し、3,3−ジアミノベンジジン(Sigma-Aldrich社、セントルイス市、ミズーリ州、米国)をクロモゲンとして使用することにより可視化した。光学顕微鏡(Eclipse E800;ニコン、東京、日本)によって明視野像を得た。パルブアルブミンとカルビンジン免疫染色のために、2000:1で希釈したウサギ抗カルビンジンD28K(Swant社、マルリー市、スイス)または1:100で希釈したウサギ抗パルブアルブミン(Swant社、マルリー市、スイス)と共に4℃で一晩パラフィン切片をインキュベートした。その後、試料をビオチン化ヤギ抗ウサギIgG(Vector Labs.社、バーリンゲーム市、カリフォルニア州、米国)と共にインキュベートした後、ストレプトアビジン−アレクサ488(1:300;Molecular Probes、Invitrogen社、カールスバッド市、カリフォルニア州、米国)と共にインキュベートし、TOPRO−3で核を染色した。最後に、共焦点顕微鏡(Leica Microsystems社、ハイデルベルク市、ドイツ)によって画像を得た。
小脳の半分をタンパク質の溶解緩衝液中で均質化した。タンパク質の10μgを10%(wt/vol)のSDS−PAGE上に載せ、ポリビニリデンジフルオリド膜に転写し、カルビンジンに対する一次抗体(Swant社、マルリー市、スイス)とα−チューブリン(Abcam社、ケンブリッジ市、マサチューセッツ州、米国)を用いて4℃で一晩プローブした。セイヨウワサビペルオキシダーゼ標識ブタ抗ウサギ抗体(Dako社、Glostrup市、デンマーク)とECL Plusウェスタンブロッティング検出試薬((Amersham Biosciences社、ピスカタウェイ市、ニュージャージー州、米国)を用いて検出を行った。
マウスをイソフルラン(Isofluo, Labs. Esteve、バルセロナ市、スペイン)の過剰投与により犠牲死させ、および1mlの2.5%グルタルアルデヒドおよび2%パラホルムアルデヒドで下大静脈を介して灌流した。肝外側葉と小脳の山頂のほんの一部(約1mm3)を薄く切り、切片を同じ固定液中で4℃2時間インキュベートした。冷カコジル酸緩衝液で洗浄した後、標本を1%四酸化オスミウムで後固定し、水性酢酸ウラニルで染色し、等級エタノール系を通して脱水し、エポキシ樹脂に包埋した。樹脂ブロックから得た超薄切片(600〜800Å)をクエン酸鉛で染色し、透過型電子顕微鏡(H-7000、日立製作所、東京、日本)で調べた。
すべての結果は、平均値±標準誤差として表されている。統計比較は、t検定または一元配置ANOVAのいずれかを使用して行われた。統計的有意性は、P<0.05として検討した。
(実施例1:AAV1−CAG−mu−SFMD−WPRE筋肉内輸送)
総量1012のAAV1−CAG−mu−SFMD−WPREベクターのベクターゲノムを、生後2ヶ月のオス及びメスのMPSIIIAマウスにおける後肢の六つの筋肉(両足の大腿四頭筋、腓腹筋、及び前脛骨筋)に注射した。
総量1012のAAV8−CAG−mu−SFMD−WPREベクターのベクターゲノムを、生後2ヶ月の雄と雌のMPSIIIAマウスの後肢の六つの筋肉(両足の大腿四頭筋、腓腹筋、及び前脛骨筋)に注射した。
総量1012のAAV8−CAG−mu−SFMD−WPREベクターのベクターゲノムを生後2ヶ月のMPSIIIAマウスに尾静脈から注射した。
総量1012のAAV8−hAAT−mu−SFMDベクターのベクターゲノムを生後2ヶ月のMPSIIIAマウスに尾静脈から注射した。
総量1012のAAV9−CAG−mu−SFMDベクターのベクターゲノムを生後2ヶ月のMPSIIIAマウスに尾静脈から注射した。
総量5×1010のAAV9−CAG−mu−SFMDベクターのベクターゲノムを生後2ヶ月の麻酔をかけたMPSIIIA動物の大槽内に総量5μl注射した。
ベクター投与量を減少させるために、ヒトスルファミダーゼのコドン使用頻度を最適化した。このアプローチの目的は、スルファミダーゼmRNAを安定させ、その翻訳を増加させることで、同じベクター用量からスルファミダーゼの生産を高めるのに有利に働くことである。
実施例7に記載されたものと同じ手順に従い、1012vgのAAV9−hAAT−co−hu−SFMDベクターを生後2ヶ月のMPSIIIAマウスに尾静脈を介して静脈内投与することにより処置した。スルファミダーゼのレベルは、実施例7と同じ方法で測定した。結果は、非最適化された遺伝子に対して大幅な増加を示している。
脳脊髄液に投与した場合の異なるAAV血清型の脳内の指向性を評価するために、GFPレポーター遺伝子(CAG−GFP−WPRE構築物)を担持する5×1010ベクターゲノムのAAV1、AAV2、AAV5、AAV7、AAV8、及びAAV9ベクターMPSIIIAマウスに大槽内投与した。
AAV9の大槽内輸送の臨床応用の可能性への第一歩として、マウスで観察された形質導入のパターンが、より関連性の高い脳の大きさを持つ動物で維持されたかどうかを評価した。この目的を達成するために、10.5×1012vg/kgのAAV9−CAG−GFP−WPREを健康なビーグル犬の大槽に輸送させた。注射した合計4匹の犬のうち、2匹(イヌ1および4)では、CFS形成速度(1ml/10分)と同程度のフラックスでウイルスベクター溶液を注入するためにポンプを使用し、他2匹(イヌ2および3)では、数秒でベクターを注入した。図13に、犬1からの採取したサンプル中のGFPの免疫検出を示す。延髄、橋、視床下部などの大槽に近い領域で強い標識が観察された(図13(b)、(c)、及び(d)参照)。小脳では、注入点の近くにあるにもかかわらず、形質導入された孤立プルキンエ細胞はほんのわずかであったのに対し、海馬では、大槽から遠くにあるにもかかわらず、歯状回の効率的な形質導入が生じた(図13(i)及び(j)参照)。CSFを介したウイルスの分布により、嗅脳、前頭葉、頭頂葉、後頭葉皮質などの注入点から遠い部位の形質導入が可能になり、それらの部位では、より表面に近い部位ほどがより大きい形質導入を示した(図13(e)、(h)、及び(f)参照)。最後に、ベクターは脊髄にも達し、GFPシグナルは、近くの神経節から腹側運動ニューロンと星状細胞で検出された(図13(a)参照)。4匹の犬すべてのGFPの局在の半定量的な比較により、ウイルス液の注入速度がAAV9ベクターの効能または分布に大きな影響を及ぼさなかったことが示唆された(表1参照)。
ヒトスルファミダーゼcDNA配列(co−hu−SFMD)のコドン最適化されたバージョンを含む発現カセットを設計し、入手した。コドン最適化は、種に最も豊富に存在するtRNAを利用し、その特定の翻訳プロファイルを考慮に入れることによって、ヒトにおけるSFMDタンパク質の生産効率を高めるために行われた。マウスは、その人間との類似性及びマウス動物モデルの予測能から、実験の目的で利用された。
DSM24818
DSM24819
Claims (26)
- 配列番号2のタンパク質をコードする配列番号1のヌクレオチド配列と少なくとも85%の配列同一性を有する単離ヌクレオチド配列。
- 前記配列は配列番号1のヌクレオチド配列であることを特徴とする、請求項1に記載の単離ヌクレオチド配列。
- 請求項1または2に記載の単離ヌクレオチド配列を含む遺伝子構築物。
- 前記遺伝子構築物はベクターであることを特徴とする、請求項3に記載の遺伝子構造物。
- 前記ベクターは発現ベクターであることを特徴とする、請求項4に記載の遺伝子構造物。
- 前記ベクターはアデノ随伴ベクターであることを特徴とする、請求項5に記載の発現ベクター。
- 前記血清型は1、2、5、7、8、または9であることを特徴とする、請求項6に記載の発現ベクター。
- 前記血清型が9であることを特徴とする、請求項7に記載の発現ベクター。
- 配列番号1のヌクレオチド配列に操作可能に結合されたCAGプロモーターを含むことを特徴とする、請求項6に記載の発現ベクター。
- 前記アデノ随伴ベクターは血清型9であることを特徴とする、請求項9に記載の発現ベクターAAV9−CAG−co−hu−SFMD。
- 受託番号がDSM24817であることを特徴とする、請求項10に記載のプラスミドベクターpAAV−CAG−co−hu−SFMD。
- 配列番号1のヌクレオチド配列に操作可能に結合されたhAATプロモーターを含むことを特徴とする、請求項5に記載の発現ベクター。
- 前記アデノ随伴ベクターは血清型8または9であることを特徴とする、請求項12に記載のプラスミドベクターpAAV−hAAT−co−hu−SFMD。
- 前記アデノ随伴ベクターは血清型9であることを特徴とする、請求項13に記載のプラスミドベクターpAAV9−hAAT−co−hu−SFMD。
- 請求項1または2に記載のヌクレオチド配列、請求項3から5のいずれか一項に記載の遺伝子構築物、または請求項6から14のいずれか一項に記載の発現ベクターを含む医薬組成物。
- 非経口投与、好ましくは、静脈内または大槽内投与のための請求項15に記載の医薬組成物。
- 請求項1または2に記載のヌクレオチド配列、請求項3から5のいずれか一項に記載の遺伝子構築物、または請求項6から14のいずれか一項に記載の発現ベクターを治療に有効な量だけ含むことを特徴とする、請求項15または16に記載の医薬組成物。
- 大槽内投与のための請求項9に記載の血清型9のアデノ随伴ベクターを治療に有効な量だけ含むことを特徴とする、請求項15に記載の医薬組成物。
- 薬剤としての利用するための、請求項1または2に記載のヌクレオチド配列、請求項3から5のいずれか一項に記載の遺伝子構築物、もしくは請求項6から14のいずれか一項に記載の発現ベクター、または請求項15から18のいずれか一項に記載医薬組成物。
- 体内でスルファミダーゼ活性を増加させるための、請求項1または2に記載のヌクレオチド配列、請求項3から5のいずれか一項に記載の遺伝子構築物、もしくは請求項6から14のいずれか一項に記載の発現ベクター、または請求項15から18のいずれか一項に記載医薬組成物。
- 酵素補充または遺伝子治療、好ましくは、遺伝子治療のための薬剤として利用するための、請求項1または2に記載のヌクレオチド配列、請求項3から5のいずれか一項に記載の遺伝子構築物、もしくは請求項6から14のいずれか一項に記載の発現ベクター、または請求項15から18のいずれか一項に記載医薬組成物。
- ムコ多糖症の治療、好ましくは、IIIA型ムコ多糖症またはサンフィリポ症候群の治療のための、請求項1または2に記載のヌクレオチド配列、請求項3から5のいずれか一項に記載の遺伝子構築物、もしくは請求項6から14のいずれか一項に記載の発現ベクター、または請求項15から18のいずれか一項に記載医薬組成物。
- 請求項6に記載の発現ベクターを製造する方法であって、
i)第1のAAV末端反復と第2のAAV末端反復との間に介在する配列番号1のヌクレオチド配列を含み、CAGまたはhAATプロモーターが配列番号1のヌクレオチド配列に操作可能に連結された第1のベクターと、AAVrep遺伝子とAAVcap遺伝子とを含む第2のベクターと、アデノウイルスヘルパー機能を含む第3のベクターとを用意する工程と、
ii)コンピテント細胞に工程i)のベクターを同時トランスフェクトする工程と、
iii)工程ii)の形質転換された細胞を培養する工程と、
iv)工程iii)の培養物から発現ベクターを精製する工程と
を含む方法。 - 請求項1または2に記載のヌクレオチド配列、請求項3から5のいずれか一項に記載の遺伝子構築物、または請求項6から14のいずれか一項に記載の発現ベクターが形質導入された単離細胞。
- 請求項15から18のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造する方法であって、
請求項1または2に記載のヌクレオチド配列、請求項3から5のいずれか一項に記載の遺伝子構築物、または請求項6から14のいずれか一項に記載の発現ベクターと、薬学的に許容される賦形剤または担体とを組み合わせること含む方法。 - IIIA型ムコ多糖症を治療する方法であって、
請求項1または2に記載のヌクレオチド配列、請求項3から5のいずれか一項に記載の遺伝子構築物、もしくは請求項6から14のいずれか一項に記載の発現ベクター、または請求項15から18のいずれか一項に記載医薬組成物をIIIA型ムコ多糖症に罹患した患者に投与することを含む方法。
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