JP2013521859A - 組織欠損を補正するためのインプラントおよび方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ワイヤまたはメッシュアンカー配列（９）によって連接された複数のモザイクプレート（１７）を含む、モザイクインプラント（１５）に関する。そのようなインプラントを形成するための方法、ならびに、前記インプラントを骨および軟組織欠損の補正のために使用するための方法が記載される。
【選択図】図４

Description

本発明は、モザイクインプラント、かかるインプラントを作成するための方法および組織欠損の補正のための方法に関する。

組織再生によって治癒することのできない骨組織欠損は、オートグラフ、アログラフまたは合成足場材料(synthetiuc scaffold materials)を用いて充填することができる。大きい欠損、例えば、頭蓋の欠損または長骨の欠損に関して、骨欠損の治癒は、特に困難であり得る。足場戦略は、その上および／またはその中に新しい組織が成長することのできる、金属メッシュまたは多孔質セラミック材料を提供することを伴う。

金属メッシュを使用する現在の戦略は、低い新骨形成または感染の理由で治癒していない欠損の問題を生じる可能性がある。現在使用されているセラミックスは、機械的に弱く脆弱であり、低い機械的強度に起因する足場不良という高いリスクをもたらす。金属メッシュは、手術室で欠損にぴったり適合するように成形することができるが、セラミックスは、製造後に成形することができない、そのために事前に注文製作しておく必要がある。

Ｔｉ−メッシュの低い骨内殖(bone in-growth)という問題を克服するため、Ｔｉ−メッシュをヒドロキシルアパタイト粉末でコーティングすることが、関節置換術における再手術で使用するために提案された。この方法は、骨内殖を増加させるが、ワイヤを曲げることにより粉末を剥落させ得るので、手術室でメッシュを成形する能力を制限する。そしてこの方法はＴｉ以外の金属で試験されていない。骨内殖を促進し、高い機械的強度を有し、手術室で成形される能力のあるインプラントシステムに対して、必要性が満たされていない。

本発明は、生物医学的インプラントとして使用することができ、手術室で成形することができる、ワイヤまたはメッシュアンカーシステム（ワイヤアンカーシステムは、複数のワイヤ、好ましくは交差ワイヤを含み、ワイヤのどれもが相互に連結されないが、メッシュは、一部またはすべてのその交点で連結される少なくとも２つの交差ワイヤを含む）と生体材料モザイクエレメントを組み合わせる、先行技術のシステムと比較して総合骨内殖の増加および良好な機械的性質をもたらすモザイクインプラントを開示する。インプラントは、少なくとも１つの可撓性高強度ワイヤまたはメッシュと、少なくとも２つの成形された固体モザイクプレートを組み合わせるモザイクエレメントを含む。

本発明は、軟組織欠損および硬組織欠損の補正のために用いることができる。生体材料システムは、吸収性生体材料および／または安定な生体材料、例えばポリマー、セラミックスおよび金属などで構成され得る。好ましくは、インプラントは、骨伝導性（すなわち、骨細胞が付着し、移動し、成長し、分裂することのできる足場としての機能を果たすことができる）かまたは骨誘導性（すなわち、新骨形成を誘導することができる）であり、手術室（ＯＲ）で成形することができ、高い機械的強度を有する。このことは、生体材料アンカーシステム（例えば、ワイヤメッシュ）と固体の生体材料システムをモザイクに組み合わせる、モザイク構造のインプラントシステムを使用することにより満たされる。

このシステムは、機械的に強いワイヤメッシュおよび骨伝導性および／または骨誘導性の固体部分の有益な効果を有する。それは、インプラントシステムを、メッシュを望ましい幾何学的形状およびサイズに切断することにより手術室で容易に成形することができることを意味する。インプラントの製造の間にワイヤの交点で成形される固体プレートは、インプラントシステム上での骨内殖を促進する骨伝導性および／または骨誘導性材料で構成される。

好ましくは、メッシュは、ワイヤを交差させて平らまたは皿状の形状を形成することにより形成される。本発明の一実施形態では、生体材料モザイクプレートは、ワイヤまたはメッシュの交点に取り付けられ、隣接するプレートの端面間に間隙を含む。このようにして、間隙によって隔てられた、ワイヤで支持されたプレートを含むモザイク構造が形成される。

本発明のもう一つの実施形態では、生体材料モザイクプレートの厚さよりも薄い厚さのスキンが、モザイクプレートの一部または全部の間に形成される。スキンは、好ましくは壊れやすく、モザイクインプラントを成形するために、それを選択的に割ることを可能にするための脆弱線が施されてよい。

ワイヤの限定されない例としては、ポリマー、形状記憶合金、Ｔｉ、Ｔｉ合金（例えば、Ｔｉ_６Ａｌ_４Ｖ）およびステンレス鋼が挙げられる。本願において、用語「ワイヤ」は、任意のかかる材料から製造された微細線維(filaments)を含むことが意図される。生体材料は、好ましくは、化学結合セラミッククラスの材料または生体高分子から成形可能であり、限定されない例としては、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはその組合せなどのＣａ-塩が挙げられる。

材料は、好ましくは、非水性水混和性液を用いるか、または水と非水性水混和性液の混合物を用いてワイヤまたはメッシュの上に成形し、水含有浴中で硬化させてモザイクインプラントを形成させ、その後モザイクインプラントを型から取り外す。包装および滅菌後、モザイクインプラントは使用可能となる。

交差するワイヤの強度および（存在する場合）プレート間の間隙は、補正される組織欠損にその形状を適合させるために、外科医がモザイクインプラントを手術中に形成することができるように選択される。プレート間の間隙が広くなればなるほど、外科医はインプラントをより大きく変形させることができ、従って複雑な曲線をもつ三次元形状を作り出すことができる。しかし、間隙が広いと骨組織で満たす時間がより長くかかる。この問題を克服するために、複雑な三次元形状の形成を可能にしながらも、インプラントにプレート間の様々な間隙幅を与えることが可能である−小さな間隙は、インプラントが実質的に平らとなる場所を意図し、広い間隙は、インプラントが曲線となる場所を意図する。

図１ａ）は、本発明に従うモザイクインプラントを製造するための型の第１の実施形態を概略的に示す図である。図１ｂ）は、図１ａ）の型の断面Ａ−Ａの横断面を概略的に示す図である。

図２ａ）は、本発明に従うモザイクインプラントを製造するための方法における第一段階の後の、図１ａ）に示される型を概略的に示す図である。図２ｂ）は、図２ａ）の型の断面Ｂ−Ｂの横断面を概略的に示す図である。

図３ａ）は、本発明に従うモザイクインプラントを製造するための方法における第二段階の後の、図１ａ）および図２ａ）に示される型を概略的に示す図である。図３ｂ）は、図２ａ）の型の断面Ｃ−Ｃの横断面を概略的に示す図である。

図４ａ）は、本発明に従うモザイクインプラントを製造するための方法において図１〜図３に示される型を使用した場合に形成されるモザイクインプラントを概略的に示す図である。図４ｂ）は、図４ａ）のモザイクインプラントの断面Ｄ−Ｄの横断面を概略的に示す図である。

図５ａは、本発明に従うモザイクインプラントを製造するための型の第２の実施形態を概略的に示す図である。図５ｂ）は、図５ａ）の型の断面Ｖ−Ｖの横断面を概略的に示す図である。

図６ａ）は、本発明に従うモザイクインプラントを製造するための方法における第一段階の後の、図５ａ）に示される型を概略的に示す図である。図６ｂ）は、図６ａ）の型の断面ＶＩ−ＶＩの横断面を概略的に示す図である。

図７ａ）は、本発明に従うモザイクインプラントを製造するための方法における第二段階の後の、図５ａ）および図５ａ）に示される型を概略的に示す図である。図７ｂ）は、図６ａ）の型の断面ＶＩＩ−ＶＩＩの横断面を概略的に示す図である。

図８ａ）は、本発明に従うモザイクインプラントを製造するための方法において図５〜図７に示される型を使用した場合に形成されるモザイクインプラントを概略的に示す図である。図８ｂ）は、図８ａ）のモザイクインプラントの断面ＶＩＩＩ−ＶＩＩＩの横断面を概略的に示す図である。

図９ａ）は、本発明に従うモザイクインプラントを製造するための型の第３の実施形態を概略的に示す図である。図９ｂ）は、図９ａ）の型の断面ＩＸ−ＩＸの横断面を概略的に示す図である。

図１０ａ）は、本発明に従うモザイクインプラントを製造するための方法において図９ａ）〜図９ｂ）に示される型を使用した場合に形成されるモザイクインプラントを概略的に示す図である。図１０ｂ）は、図１０ａ）のモザイクインプラントの断面Ｘ−Ｘの横断面を概略的に示す図である。

図１１は、本発明に従うモザイクインプラントを製造するためのさらなる型の断面を概略的に示す図である。

図１２ａ）〜ｄ）は、１番の患者において外科手術直後［ａ）およびｂ）］および外科手術３ヶ月後［ｃ）およびｄ）］の頭蓋骨欠損を覆っているモザイクインプラントを示す、軸方向のＣＴスキャンを示す図［ａ）およびｃ）］および３Ｄ形式のＣＴスキャンを示す図［ｂ）およびｄ）］である。

図１３ａ）〜ｄ）は、２番の患者において外科手術直後［ａ）およびｂ）］および外科手術３ヶ月後［ｃ）およびｄ）］の頭蓋骨欠損を覆っているモザイクインプラントを示す、軸方向のＣＴスキャンを示す図［ａ）およびｃ）］および３Ｄ形式のＣＴスキャンを示す図［ｂ）およびｄ）］である。

本発明に従うモザイクインプラントを製造する方法の一実施形態では、深さＤの型１を使用する。型１は、図１ａ）および図１ｂ）に示されるように、その各々がモザイクプレートの形状を有する深さｄの複数のキャビティ３を含む。キャビティの深さｄおよび得られるモザイクプレートの厚さは、型の深さＤよりも薄い。各々のキャビティ３は、型１の床４によって閉ざされている閉じた底部３’を有し、キャビティ３の充填を可能にするために反対側の開口端部３”が開いている。

床４は、永久的に型に付着している必要はないが、例えば、インプラントの製造の間に型が接触している面であり、インプラントの離型を促進するために成形後に取り除くことができる面であってよい。好ましくは各々のキャビティおよび従ってその後にその中に形成される各々のモザイクプレートは、直線の辺をもつ、三角形、正方形、長方形、五角形、六角形（図１〜図４に示される通り）などの規則正しい形状を有する。好ましくはすべてのキャビティは同一の形状を有する。キャビティの形状が同じでない場合、キャビティを重なり合わないパターンに配置することができ、必要に応じて隣接する端と端の間に実質的に等しい間隙を有することができるように、隣接するキャビティには相補的な形状を与えることが好ましい。

各々のキャビティと、従って各々のモザイクプレートの最大幅はｗであり、好ましくは各々のキャビティの最大幅ｗは、その深さｄよりも大きい。好ましくは、ｗは、２〜２０ミリメートルの間、より好ましくは３〜１５ｍｍの間、さらにより好ましくは、４〜１０ｍｍの間である。好ましくは、ｄは、ｗの１０％〜１５０％の間、より好ましくは、ｗの２０％〜１３０％の間、最も好ましくは、ｗの５０％〜１３０％の間である。

各々のキャビティは、型の中でその隣接するキャビティ（群）から厚さｔの壁５によって隔てられている。型の中の壁厚ｔは、インプラントの中の隣接するプレート間にわずかな厚さｔの間隙をもたらす。そして、間隙が小さいほど、骨が成長してモザイクプレートの間の間隙を埋めることが容易であるので、壁厚は好ましくは５ｍｍ未満、より好ましくは３ｍｍ未満、最も好ましくは２ｍｍ未満である。しかし、間隙は、相互にモザイクプレートの適切な動きを妨げることになるので小さすぎるべきではない−間隙が小さいと、ごく小さく変形しただけの後に、隣接するモザイクプレートの壁が衝突し、望ましいインプラントのさらなる成形を妨げることになる。言い換えれば、間隙が大きいと、隣接するプレートが相互に接触するよりも前にインプラントをより大きく変形させることができるが、プレート間の間隙が大きいと、骨組織で埋めるために長い時間がかかり、または実際に骨細胞が隙間を埋めることは不可能である可能性もある。

インプラントが、実質的に平らとなる領域および三次元形状に成形されることになるその他の領域を有することを意図する場合、当然、キャビティ間に異なるサイズの間隙を有することは可能である。隣接するキャビティ３の間の各々の壁５は、少なくとも１つの、幅ｗｗの細いワイヤ保持チャネル７、７’によって貫通されている。これらのワイヤ保持チャネル７は、キャスティング工程の間に、モザイクプレートを相互に関連して維持するインプラント中のワイヤまたはメッシュアンカー配列を形成するために使用した同様の幅ｗｗのワイヤを受け取り、保持することを意図する。

アンカー配列は、インプラントのサイズがメッシュ構造を収容することができるほど十分に大きい場合には、好ましくは交差ワイヤのメッシュ構造の形状である。細く長いインプラントでは、ワイヤは交差せず、実質的に平行であること、または浅い角度でしか交差せず、そのためにキャビティの一部でしか交差しない可能性があることが考えられる。好ましくは、第１の方向に伸びるチャネル７は、深さｄ１を有し、一方、別の方向、例えば直交する方向に伸びるチャネル７’は、メッシュを形成するために使用されるワイヤの直径（下記参照）と同じか、またはそれよりも小さい距離だけ浅い深さｄ２を有する、すなわちｄ１＞ｄ２≧（ｄ１−ｗｗ）、そのため、交差ワイヤは相互に近接しているか、または相互に接触している。

本発明のこの実施形態において、ワイヤは格子状に配列され、各々のワイヤは、同じ平面にあるその隣接するワイヤ（類）と実質的に平行であり、かつ、異なる平面にある少なくとも１つの垂直のワイヤと交差し、かつ接触している。好ましくは、ワイヤは、各々のキャビティが、第１の方向に伸びる２本の実質的に平行なワイヤと、平行でない方向、例えば、垂直方向に伸びる２本のワイヤによって交差されるように間隔を空ける。図示されない本発明のもう一つの実施形態では、各々のキャビティは、第１の方向の１本のワイヤと垂直方向の１本のワイヤによってのみ交差される。

このことは、その後に形成されるインプラントがより軽量で、より容易に形成され得ることを意味する。また、キャビティを貫いて一方向に実質的に平行に伸びるが、それよりも少数のワイヤによって交差される複数のワイヤを有すること、例えば、キャビティは、１本の垂直なワイヤによって交差される２本の平行なワイヤを有し得ることも考えられる。１２０°で交差する３本のワイヤなどのその他の配列も考えられる。

垂直な壁５を有するキャビティが示されているが、成形物の離型を助ける開放傾斜を形成するために、各々のキャビティの底の閉じられた端部のいずれの断面の幅も、キャビティの開口端部の対応する断面の幅よりも小さいような、傾斜した壁を有することも当然可能である。適切に傾斜した壁も、隣接するモザイクプレートの端が相互に接触することなく、そうでなければ垂直な壁によって可能なものよりも深い凹面形にインプラントを変形させることが可能である。

図２ａ）および図２ｂ）は、モザイクインプラントを製造するための方法における第一段階の型１を示す。この段階では、ワイヤメッシュ１１は、製造中にワイヤを所定の位置に保持し、それらの周囲にセメントが漏れることを防ぐために、それらがワイヤ保持チャネルにぴったりと取り付けられるように、好ましくは幅または直径ｗｗのワイヤ９を重ね合わせることで形成される。ワイヤは、チャネルの中に、好ましくはチャネルの各々の端から端にかけて伸びる。好ましくは、チャネル７は、ワイヤがそれらに配置されている場合、得られるワイヤメッシュ１１の中心平面が型１の中心平面にあるように配置される。

このことにより、モザイクインプラントが形成される場合に、それがワイヤメッシュの中心平面について実質的に対称であるという利点が得られる。これは、その形状に凹凸面調整を行うことが等しく容易であることを意味する。しかし、一方向だけ（例えば凸面のみ）にくぼませるインプラントを所望する場合には、ワイヤメッシュをキャビティの中心平面から遠く離れた位置に置いて、隣接するプレートが相互に接触する前に望ましい方向により大きく曲げさせることができる。

図３ａ）および図３ｂ）は、モザイクインプラントを製造するための方法の成形段階の後の型を示す。この段階では、キャビティ３に、（ａ）Ｃａ-塩前駆体粉末組成物、および（ｂ）非水性水混和性液の非水性混合物を含む、非水性水硬セメント組成物１３を充填する。このセメント組成物をワイヤメッシュ１１の上に成形し、濡れた〜湿った環境で硬化させる。環境中の水は、非水性水混和性液を水硬セメントから追い出し、セメントを硬化させる。好ましくは、環境中の温度および水の量を適合させて、硬化工程が少なくとも２４時間かかるようにする（強い生成物をもたらすため）。好ましくは、セメントが完全に硬化する前に、ワイヤ保持チャネル７、７’に存在する過剰なセメント組成物１３を除去する。

図４ａ）は、図１〜図３に示される型を使用した場合に形成される、型１から開放された後のモザイクインプラント１５を概略的に示す。モザイクインプラント１５は、各々ワイヤ９によって隣接するモザイクプレートに連結され、一方で幅ｔの間隙１０によってそれらから分離されている、複数のモザイクプレート１７を含む。図４ｂ）は、図４ａ）のモザイクインプラントの断面Ｄ−Ｄの横断面を概略的に示す。

本発明に従ってインプラントを製造する方法のさらなる実施形態では、深さＤの型２１が使用され、それは、図５ａ）および図５ｂ）に示されるように、その各々がモザイクプレートの形状を有する、深さｄの複数のキャビティ２３を含む。キャビティの深さｄは、型の深さＤよりも小さい。各々のキャビティ２３は、閉じた底部２３’を有し、それは型２１の床２４により閉じられ、反対側の開口端部２３”が開いていてキャビティ２３の充填を可能にする。隣接するキャビティ２３の間の各々の壁２５は、少なくとも１つの、幅ｗｗの細いワイヤ保持チャネル２７、２７’によって貫通されている。

この実施形態では、第１の方向に伸びる第１のチャネル２７は、深さｄ１のキャビティの２つの向かい合った壁を貫通し、一方、第２のチャネル２７’は、その後モザイクプレートを相互に関連して維持するインプラント中のアンカー配列を形成するために使用されるワイヤの直径と同じであるかまたはそれよりも小さい距離だけ浅い深さｄ２の第１のチャネルに対して６０°の角度で整列している。これらの第２のチャネルは、各々のキャビティ２つの異なる向かい合う壁を貫通する。３番目の組のチャネル２７”は、１番目の組のチャネル２７に対して１２０°の角度およびｄ３の深さで提供され、これらは各々の六角形のキャビティの残りの２つの向かい合う壁を貫通する。

従って、本発明のこの実施形態では、ワイヤは、各々のワイヤがその隣接するワイヤ（群）に対して平行であり、それと＋６０°および−６０°の角度をそれぞれ作る少なくとも２本の他のワイヤによって交差される、格子状に配列されている。好ましくは、ワイヤは、各々のキャビティ壁が、一組の平行なワイヤによって貫通されているように間隔を空ける。

図示されない本発明のもう一つの実施形態では、各々のキャビティ壁は、第１の方向の１本のワイヤおよび垂直方向の１本のワイヤによってのみ貫通されている。このことは、その後に形成されるインプラントが、強度および安定性を犠牲にして、より軽量で、より容易に形成され得ることを意味する。

図６ａ）および図６ｂ）は、モザイクインプラントを製造するための方法における第一段階の型２１を示す。この段階では、ワイヤメッシュ３１は、それらがワイヤ保持チャネルにぴったりと取り付けられる、好ましくは幅または直径ｗｗのワイヤ２９を重ね合わせることで形成される。

図７ａ）および図７ｂ）は、モザイクインプラントを製造するための方法の成形段階の後の型を示す。この段階では、キャビティ２３に、非水性水硬セメント組成物３３を充填する。このセメント組成物をワイヤメッシュ３１の上に成形し、濡れた〜湿った環境で硬化させる。環境中の水は、非水性水混和性液を水硬セメントから追い出し、セメントを硬化させる。好ましくは、環境中の温度および水の量を適合させて、硬化工程が少なくとも２４時間かかるようにする（強い生成物をもたらすため）。好ましくは、セメントが完全に硬化する前に、ワイヤ保持チャネル２７、２７、２７’’’に存在する過剰なセメント組成物３３を除去する。

図８ａ）は、図５〜図７に示される型を使用した場合に形成される、型２１から開放された後のモザイクインプラント３５を概略的に示す。モザイクインプラント３５は、各々ワイヤ２９によって隣接するモザイクプレートに連結される、複数のモザイクプレート３７を含む。図８ｂ）は、図８ａ）のモザイクインプラントの断面ＶＩＩＩ−ＶＩＩＩの横断面を概略的に示す。

図９ａ）および図９ｂ）は、本発明に従うモザイクインプラントを製造するための方法のさらに別の実施形態で用いる型４１の例を示す。本発明のこの実施形態では、隣接するモザイクプレート間にセメント材料のブリッジングスキンを提供することが求められる。好ましくはこのスキンは、モザイクプレートの厚さｓよりも薄い厚さを有する。好ましくは、それは０．５ｍｍよりも厚く、５ｍｍよりも薄く、モザイクプレートの間のモザイクインプラントを強化することを意図する。したがって、スキンはインプラントが成形されることを防ぎ、スキンは十分に薄く作成されることが好ましい、それによって、必要に応じて患者に取り付けられる前に使用者が選択された領域で割るかまたは切断することができる。

インプラントのスキンを、インプラントを変形させるために必要な場所で割るかまたは切断するだけで、インプラントを望ましい形状に成形すると同時に、スキンによってもたらされる増加した強度の大部分を維持することができる。スキンは、キャビティ間の壁４５の上部を、スキンの望ましい厚さと同じである型４３の上面からの深さだけ沈めることにより、形成することができる。壁の上端は、好ましくは先の尖った隆起(ridge)４７が備わっていてよく、それは、その後に形成されるスキンに局所的に薄い部分をもたらす。

ワイヤ保持チャネルは、必要に応じて提供され、ひとたびワイヤがチャネルに設置されれば、型にセメントが充填され、前の通り固化させられる。ワイヤがスキンの望ましい底面よりも低い深さに位置する場合には、スペーサー材料をワイヤの上に用意して、過剰なセメント材料がワイヤとスキンの底面との間の間隙を埋めるのを防ぐことができる。

図１０ａ）は、図９ａ）および図９ｂ）に示される型を使用した場合に形成される、型４１から開放された後のモザイクインプラント５５を下側から概略的に示す。モザイクインプラント５５は、各々のワイヤ４９および厚さsのスキン６１によって隣接するモザイクプレートに連結される、複数のモザイクプレート５７を含む。図１０ｂ）は、図１０ａ）のモザイクインプラントの断面Ｘ−Ｘの横断面を概略的に示す。型の中の隆起が置かれた、スキン６１の部分は、局所的に薄くなり、インプラントの変形を必要とする場合にスキン６１を割るのに役立つ脆弱線６３を形成する。

本発明のもう一つの実施形態では、モザイクインプラントは、複数のモザイクプレートを含み、その一部はスキンによって１以上の隣接するモザイクプレートに連結され、その一部は、間隙によって１以上の隣接するプレートから隔てられている（図１０ａの破線６５に示される）。

その他の成形方法を用いて本発明に従うモザイクインプラントを形成してもよい。例えば、図１１に概略的に示すように、相互接続するメッシュ１０１（または少なくとも１本のワイヤ）を、壁１０９によって隔てられた深さｄ１の複数のキャビティ１０７を含む第１の型半体１０５の露出面１０３の上に設置する。第１の型半体１０５は、フレーム１１１の中で支持されている。

第１の型半体１０５に、過剰量のセメント組成物１１３（破線で示す）を入れる、それはキャビティ１０７を充填し、メッシュ（またはワイヤ（類））を覆うだけでなく、第１の型半体１０５の露出面から離れて広がる。第１の型半体の鏡像のように配置された、好ましくは深さｄ２のキャビティ１０８を有する第２の型半体１１５をその後メッシュの上に設置し、底型に向かって圧縮して、相互接続するメッシュの周囲にモザイクプレートを成形させる。第２の型半体１１３を、支持板１１７で支えてもよい。過剰量のセメント組成物は、第２の型半体のキャビティを充填するのに十分であるべきであり、第２の型半体を充填することができるように置かれるべきである。

過剰なセメントは、２つの型半体が一つになった後に、好ましくはセメントが硬化する前に取り除く。セメントの硬化は、穴１１９を通して水分を添加することにより実現することができ、各々の穴は、型内部の各々の成形用キャビティに接続されている。穴１１９は過剰なセメントを型から出させるのにも適している。

各々の型半体におけるキャビティの深さは同じである必要はない。それらが異なっている場合、メッシュまたはワイヤ（類）は、得られるインプラントの中心平面に配置されないことになる、それは、必要に応じて、露出したメッシュまたはワイヤを含む使用されるインプラントを、患者の皮膚からさらに遠くで使用することを可能にする、従って事故の場合に損傷を受ける可能性が低い。

各々の型におけるキャビティの最小数は２であり、キャビティの最大数には制限はない。ワイヤの最小数は１であるが、好ましくは、ワイヤは、各々の対の平行ワイヤの縦軸を通過する平面に安定性をもたらすために、平行ワイヤの対として少なくとも提供される。

本発明のすべての実施形態では、セメントの組成に応じて、セメントの硬化を低温、または常温または高温で、かつ湿ったまたは濡れた環境で実施することができる。型は、セメントまたはメッシュ／ワイヤと否定的に反応しないのであればどんな寸法安定性材料で作られていてもよい。型材料が透水性である場合、それはセメントの硬化を助けることができる。

セメント成形に関して好ましい選択肢が３つある。

１．（ａ）Ｃａ-塩前駆体粉末組成物、および（ｂ）非水性水混和性液を使用する。この場合、硬化を開始させるために、固化は濡れた環境にある必要がある。

２．（ａ）Ｃａ-塩前駆体粉末組成物、および（ｂ）水と非水性水混和性液の混合物を使用する。固化は自動的に開始することになるが、最終硬化には濡れた環境が必要である。

３．（ａ）Ｃａ-塩前駆体粉末組成物、および（ｂ）水-基（water-based）液体を使用する。硬化は、混合すると開始する。硬化を濡れた環境で実施する必要はないが、硬化は濡れた環境で実施することもでき得る。

Ｃａ-塩前駆体組成物は、無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、リン酸八カルシウム、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト、非化学量論的ヒドロキシアパタイト、リン酸四カルシウムおよびリン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、無水リン酸一カルシウム、リン酸、ピロリン酸、硫酸カルシウム（αまたはβ、好ましくはα）またはケイ酸カルシウム（ケイ酸三カルシウム、ケイ酸二カルシウムまたはケイ酸一カルシウム）、炭酸カルシウム（霰石、バテライト、方解石また非晶質）あるいはそれらの組合せからなる群から選択される１以上のＣａ塩を含むことができる。

本発明の第１の実施形態では、非水性水混和性液を、ペーストを調製する際に使用することができる。可能性のある液体としては、グリセロール、関連する液体化合物および誘導体（非水性水混和性物質由来の物質）、置換体（化学構造の一部が別の化学構造で置換された物質）および同類のものが挙げられる。材料が固化し始めると、モザイク形状を正確に実現することが不可能となるので、非水性水混和性液の目的は、モザイクの成形の間に、より長い製作時間を与えることである。

ある種のアルコールも、そのような液体としての使用に適しうる。好ましくは、液体は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）およびそれらの組合せから選択される。また、組成物には、現場で水のペーストへの急速な拡散を促進する薬剤、好ましくはポリソルベートのような非イオン性界面活性剤も含まれてよい。界面活性剤の量は、好ましくは粉末組成物の０．０１〜５重量％の間、最も好ましくは０．１〜１重量％である。

本発明の代替実施形態では、前駆体粉末組成物は、約３０分を超える固化時間を得るように選択され、次に液体は水-基(water-based)のものであるかまたは水-含有(water-containing) のものであってよい。この場合、液体は純水であり得る。一部の製剤では、高速またはより遅い固化を得るために、塩を液体に溶解することができる、例えば、クエン酸Ｈ_３Ｃ_６Ｈ_５Ｏ_７、ピロリン酸二ナトリウムＮａ_２Ｈ_２Ｐ_２Ｏ_７、硫酸Ｈ_２ＳＯ_４、リン酸Ｈ_３ＰＯ_４である。次に、硬化を乾燥環境で実施してよい。

また、組成物には、高速吸収および組織内殖を促進するマクロ多孔性最終生成物(macroporous end product)を得る細孔生成物質(porogens)を含めてもよい。細孔は、骨細胞が成長するのに良い基礎をもたらす。細孔生成物質には、糖およびその他の高速吸収物質が含まれうる。細孔生成物質の量は、適切には、粉末組成物の５〜３０重量％である。これは、上記に選択される組成物が事前に混合されているかいないかに関係がない。

また、組成物には、凝集性および流出抵抗を促進するために無毒のゲル化剤を含めてもよい。ゲル化剤としては、コラーゲン、ゴム、ゼラチン、アルギン酸塩、セルロース、ポリアクリル酸（例えば、ＰＡＡ、ＰＡＭＡ）、中性ポリアクリル酸（例えば、Ｎａ−ＰＡＡ、Ｎａ−ＰＡＭＡ酸）、ＨＰＭＣ、ＨＭＣおよびＣＭＣならびにそれらの組合せを挙げることができる。ゲル化剤の量は、好ましくは粉末組成物の０．１重量％〜１０重量％の間、より好ましくは０．１重量％〜２重量％の間に相当する。これは、上記に選択される組成物が事前に混合されているかいないかに関係がない。

上記に選択されるすべてのセメント組成物において、前駆体粉末対液体比は、好ましくは、これが最適の結果を与えるので、１〜１０の範囲内であるべきである。前駆体粉末の平均粒度は、容積測定による粒度モードで測定して、好ましくは１００マイクロメータ未満、より好ましくは３０マイクロメータ未満である。小さい粒度は、大きい粒度よりも高い機械的強度を与える。しかし、多孔性顆粒を含有する本発明の実施形態に関して、顆粒サイズは、大きくなりうるが、好ましくはなお５００マイクロメータ未満である。通常、顆粒はペーストの固化反応に関与しない。それらはバラストとして材料に添加され、細孔の存在により、材料に良好な生物学的応答がもたらされる。好ましくは、顆粒の細孔の少なくとも一部は、細胞が顆粒の中に入るのに十分な大きさであるべきであり、通常少なくとも１０μｍ(microns)を超える。必然的に顆粒にはそれよりも小さい細孔も存在することになるが、それらは細胞の統合にそれほど重要ではない。

本発明に従ってインプラントを製造する方法のもう一つの実施形態では、成形段階において、（ａ）ブルシャイトまたはモネタイトを形成するリン酸カルシウム粉末組成物、および（ｂ）非水性水混和性液の非水性混合物を含む、非水性水硬セメント組成物をワイヤメッシュの上に成形し、濡れた〜湿った環境で硬化させる。

本発明に従ってインプラントを製造する方法のもう一つの実施形態では、成形段階において、（ａ）多孔性β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）顆粒および少なくとも１つのさらなるリン酸カルシウム粉末を含む非水和粉末組成物、および（ｂ）非水性水混和性液の非水性混合物を含む、非水性水硬セメント組成物をワイヤメッシュの上に成形し、濡れた〜湿った環境で硬化させる。濡れた環境の例は、水浴である。湿った環境の例は、相対湿度が１００％のチャンバである。所望により、セメント材料の硬化は、湿度の高い、すなわち相対湿度５０％以上の環境または濡れた環境と組み合わせて、低温、または常温または高温で実施することができる。

代替実施形態では、前駆体粉末組成物は、塩基性（リン灰石）であり、（ａ）多孔性β−ＴＣＰ顆粒およびリン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）および／または非晶質リン酸カルシウムを含む塩基性リン酸カルシウム成分、および（ｂ）酸性リン酸塩（その限定されない例としては、リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、無水リン酸一カルシウム、リン酸、ピロリン酸またはそれらの組合せが挙げられる）を含む。

リン灰石前駆体粉末組成物の成分は、（ｉ）固化の間のセメントペーストのｐＨが６よりも大きく；かつ（ｉｉ）固化反応の最終生成物が、非晶質リン酸カルシウム水和物、ヒドロキシアパタイト、イオン置換ヒドロキシアパタイト、またはそれらの組合せを含むように選択される。

ひとたびセメントが硬化すると、セメントおよびワイヤ構成を型から取り出して、不要なセメント、例えば六角形のプレート１５間のワイヤの上に固定されたセメントを除去し、インプラントを包装および滅菌することができる。

所望により、本発明のインプラントシステムのセメントおよびワイヤ構成は、より強い最終生成物を得るために、例えば逆型をセメントに押し付けることにより、硬化の間に圧力にさらすことができ得る。

所望により、本発明のインプラントシステムを、薬物と組み合わせて薬物送達システムを形成することができる。薬物の例は、抗炎症剤、抗生物質、鎮痛剤、抗癌剤、骨成長促進剤、線維芽細胞増殖因子およびビスホスホネート製剤である。これらの薬物は、インプラントシステムの多孔性成分、例えば、多孔性ワイヤまたは多孔性セメントまたは多孔性顆粒または多孔性コーティングを用いること、および薬物を多孔性成分の細孔に導入することにより、送達され得る。

インプラントシステムは、縫合、および／またはプレートおよびねじ、および／またはクランプまたは任意のその他の固定手段によって宿主組織に取り付けることができる。

インプラントシステムは、組織置換（骨および軟組織置換）および獣医学で使用することができる。軟組織置換には、モザイク構造は、好ましくはポリマー材料、好ましくは吸収性ポリマーで構成される。硬組織には、モザイクシステムは、好ましくは、金属ワイヤおよびセラミック固体で、好ましくは金属ワイヤおよび吸収性セラミックスで構成される。患者がまだ成長している場合には、ワイヤおよび／またはモザイクプレートに吸収性材料を使用することが適切である。適した吸収性ポリマーは、ポリジオキサノン、ポリＬ−乳酸、およびポリグリコール酸である。

また、インプラントシステムは、任意で、システムのプレート間の間隙へ組織内殖を導く、注射可能な生体材料または薬物送達ビヒクルと組み合わせることもできる。

実験的実施例１
モザイクインプラントを、上記の製造方法を用いて、Ｔｉワイヤの上に成形した、事前に混合した酸性リン酸カルシウムセメントを用いて製造した。モザイクインプラントのこの実施例の臨床使用は、大きい頭蓋欠損の修復のためのものであった。ワイヤを型に設置し、次にそれに事前に混合した酸性リン酸カルシウムセメントを充填し、２０℃にて４８時間水中で硬化させた。

事前に混合した酸性リン酸カルシウムセメントは、β−リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム一水和物およびグリセロールからなった。β−リン酸三カルシウムおよびリン酸一カルシウム一水和物を、１：１のモル比で混合し、グリセロールをこの粉末に添加して、３．９：１［ｇ／ｍｌ］の粉末：液体比を得た。均質なペーストが形成されるまでセメントを完全に混合した。

硬化後、セメントは、主に２つの相ブルシャイト（ＣａＨＰＯ_４−２Ｈ_２Ｏ）およびモネタイト（ＣａＨＰＯ_４）からなることが見出された−しかし若干のピロリン酸カルシウム（Ｃａ_２Ｏ_７Ｐ_２）も見出された。

モザイクインプラントを型から取り出し、包装し、蒸気滅菌した。製造されたモザイク構造を臨床的に評価した。

臨床評価
患者番号１：
４０×４０ｍｍと測定される頭頂頭蓋骨欠損のある２２歳の患者が手術を受けた。欠損を、局所頭蓋皮膚フラップを経て露出させた。原寸１００×１００ｍｍの滅菌したモザイクインプラントを、ワイヤカッターを用いて切断し、約４５×４５ｍｍのサイズに調整した。モザイクインプラントは欠損に適合し、それには確実にうまく適合させるために、少量の隣接する頭蓋骨を切除することを必要とした。欠損の周囲を、インプラントを支持するレッジを作成するように形成し、その後にインプラントをチタンプレートおよびねじでこのレッジに固定した。患者は、局所性または全身性副作用のないことを実証し、外科手術の翌日に退院することができた。

術後ＣＴ-スキャン（図１２ａ）および図１２ｂ）参照）は、元の骨欠損を覆う完璧な位置にあるインプラントを示した。外科手術後３ヶ月に行った臨床および放射線による経過観察により、感染、炎症または皮膚の貫通の徴候のない、十分に許容されるインプラントが明らかとなった。インプラントは、図１２ｃ）および図１２ｄ）に示されるＣＴ-スキャンにより実証されるように、この早期の時点で吸収されることなく無傷のままであった。

患者番号２：
５３歳の喫煙患者は、８０×９０ｍｍと測定される大きい側頭頭蓋骨欠損を有した。患者は、複合頭蓋顔面外傷のために以前に広範囲にわたって手術を受け、感染および皮膚の貫通のために役に立たなくなった前のインプラントに苦しんだ。骨欠損を、標準的な両冠状頭蓋皮膚フラップを経て露出させた。欠損を覆っている軟組織は、主に線維(fibrotic)であった。原寸１００×１００ｍｍの滅菌したモザイクインプラントを、ワイヤカッターを用いて切断し、約８５×９５ｍｍのサイズに調整した。モザイクインプラントは、隣接する頭蓋骨を切断して支持レッジを形成することによって欠損に適合し、その後、レッジとチタンプレートとねじの間にインプラントを固定することによって、インプラントを取り付けた。患者は軽度の局所反応を手術部位に示し、それは最終的に外科手術の３〜４日後に減退した。

術後ＣＴ-スキャンは、図１３ａ）および図１３ｂ）において見ることができるように、元の骨欠損を覆う完璧な位置にあるインプラントを示した。外科手術後３ヶ月の臨床および放射線による経過観察により、感染、炎症または皮膚の貫通の徴候のない、十分に許容されるインプラントが示された。インプラントは、図１３ｃ）および図１３ｄ）に示されるＣＴスキャンにより実証されるように、この時点で吸収されることなく無傷のままであった。

上記の実施例ではクランプを用いてインプラントを取り付けたが、縫合、およびクランプと縫合の組合せを用いてそれを取り付けることも可能である。

本発明は、示される実施形態に制限されるものではなく、以下の特許請求の範囲の枠組みの中で自由に改変されてよい。特に、記載される様々な実施形態および実施例の特徴は、さらなる実施形態に到達するために相互に自由に組み合わせることができ、それは全面的に本出願の範囲の一部と見なされる。

Claims (13)

1. アンカー配列（２９）によって連接された厚さｄの複数の生体適合性モザイクプレート（１７；３７；５７）を含むことを特徴とする、モザイクインプラント。
2. 少なくとも２つの隣接するモザイクプレート（１７；３７）が、幅ｔの間隙（１０；３０）によって隔てられていることを特徴とする、請求項１に記載のモザイクインプラント。
3. 少なくとも２つの隣接するモザイクプレート（５７）が、厚さｄよりも薄い厚さｓを有するスキン（６１）によって一つに結び付けられていることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載のモザイクインプラント。
4. 各々のモザイクプレート（１７；３７；５７）が、好ましくは２〜２０ミリメートルの間、より好ましくは３〜１５ｍｍの間、さらにより好ましくは、４〜１０ｍｍの間である、最大幅ｗを有することを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のモザイクインプラント。
5. 厚さｄが、好ましくは、ｗの１０％〜１５０％の間、より好ましくは、ｗの２０％〜１３０％の間、最も好ましくは、ｗの５０％〜１３０％の間であることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか１項に記載のモザイクインプラント。
6. セメント組成物をワイヤまたはメッシュの周囲に成形し、その後、前記セメント組成物を硬化させる段階を含むことを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の種類のモザイクインプラントを形成する方法。
7. ａ）その各々がモザイクプレートの形状を有する、深さｄの複数のキャビティ（３；２３；５３）を備えた型（１；２１；４１）を準備する段階であって、各々のキャビティが、閉じることのできる底部（３’、２３’、５３’）を有し、反対側の開口端部が開いていてキャビティの充填を可能にし、隣接するキャビティ間の各々の壁（５；２５；４５）は、幅ｗｗの少なくとも１つの細いワイヤ（またはメッシュ）保持チャネルによって貫通されている、段階と、
   ｂ）各々のワイヤ保持チャネルにワイヤまたはメッシュを設置する段階と、
   ｃ）前記型にセメント組成物（１３；３３；５３）を充填する段階と、
   ｄ）前記セメントを硬化させる段階と、
   を含む、請求項６に記載の方法。
8. ｉ）その各々がモザイクプレートの形状を有する、深さｄ１の複数のキャビティ（１０７）を備えた第１の型半体（１０５）を準備する段階であって、各々のキャビティが、閉じることのできる底部を有し、反対側の開口端部が開いていてキャビティの充填を可能にしている、段階と、
   ｉｉ）前記第１の型半体に過剰量のセメント組成物を充填する段階と、
   ｉｉｉ）ワイヤまたはメッシュ（１０１）を前記キャビティの開口端部の上に設置する段階と、
   ｉｖ）前記第１の型半体の鏡像のように配置された、深さｄ２のキャビティ（１０８）を有する第２の型半体（１１５）を、前記ワイヤまたはメッシュの上に設置し、それを前記第１の型半体の方向に圧縮する段階と、
   ｖ）前記セメントを硬化させる段階と、
   を含む、請求項６に記載の方法。
9. 前記セメント組成物が、非水性水硬セメント組成物である、請求項６乃至８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記セメントを硬化させる段階が、濡れた環境で行われる、請求項６乃至９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記セメントを硬化させる段階が、湿った環境で行われる、請求項６乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 請求項１乃至１１のいずれか１項に従うモザイクインプラントを患者に埋め込む方法であって、
    ｉ）前記インプラントを設置する範囲の周囲の前記患者の組織の少なくとも一部を露出させる段階と、
    ｉｉ）前記インプラントを望ましい形状に形成する段階と、
    ｉｉｉ）前記インプラントを組織に取り付ける段階と、
    ｉｖ）該露出部分を閉じる段階と、
    を含む、方法。
13. 前記インプラントを組織に取り付ける段階が、縫合および／またはクランプおよび／またはねじおよび／またはねじ付きのプレートを用いて実現されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。

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