LV14592B - Kalcija fosfātu kaulu cements un tā pagatavošanas paņēmiens - Google Patents

Description

Izgudrojuma apraksts

Piedāvātais izgudrojums attiecas uz medicīnas nozari un izmantojams kaulu bojājumu rekonstruktīvajā ķirurģijā slodzi nenesošās vietās, kā pamatnes kaulaudu inženierijā vai zāļu ievadīšanas sistēmu izveidei.

Jaunākajos publiski pieejamajos literatūras avotos [1-4] dots kalcija fosfātu (CaP) cementu un to kompozītmateriālu vispārīgs apskats, raksturota šo materiālu daudzveidība, to īpašības un pielietojums biomedicīnas nozarē. Iegūtā informācija apliecina, ka pēdējos 20 gados izvērsti aktīvi un daudzpusīgi pētījumi par CaP kaulu cementu jaunu sastāvu izstrādi un tehnoloģiju pilnveidošanu ar mērķi uzlabot šo materiālu kvalitāti un paplašināt to pielietojamību, nodrošinot to biosaderību un bioaktiviāti, spēju biorezorbēties, spēju tikt aizstātiem ar kaulaudiem, ar ķirurģijas prasībām atbilstošu cementa plastiskās masas kohēziju un piemērotu cietēšanas laiku [3].

Ir zināmi kalcija fosfātu (CaP) cementi, kuru pagatavošanai kā cietā fāze izmantoti kalciju saturoši sāļi, tajā skaitā kalcija fosfāti, bet kā šķidrā fāze - fosfātu sāļu vai organisku skābju ūdens šķīdumi [5]. Norādīts, ka cietajā fāzē kalcija (Ca) un fosfora (P) attiecība mainās no 1,3:1 līdz 1,8:1.

Kā šo materiālu trūkums jāatzīmē tas, ka norādītais Ca:P attiecības plašais diapazons var ietvert praktiski visus CaP, kas dažādi ietekmē cementa plastiskās masas cietēšanas procesa gala produktus un to īpašības. Atkarībā no šķidrās fāzes ķīmiskā sastāva cementa plastiskās masas cietēšanas laiks mainās no 2,5 līdz 14 minūtēm. Kā šo cementu trūkums atzīmējas tas, ka tie raksturojas ar relatīvi zemu izturību uz spiedi - 10,7 ± 0,8 - 6,6 ± 0,7 mPa pēc cietēšanas laika 2 - 4 h.

Zināms arī ASV patents, ar kuru patentēta kompozīcija cieto audu aizvietošanai (kaulaudu defektu aizpildīšanai) [6], Kā cietā fāze kompozītmateriāla pagatavošanai izmantoti kalcija fosfāti (CaP) ar mainīgu sastāvu Ca_n+2(PO4)₂O_n.i, kur n= 1,9 - 4,9. Kā šķidrā fāze cementa plastiskās masas pagatavošanai pielietoti dažādu organisko skābju (satur TCA ciklus) vai polimēru un organisko skābju (citron-, vīn-, ābolskābe u.c.) ūdens šķīdumi (25 - 60 masas

%). Cementa plastiskās masas sacietēšanas laiks atkarīgs no cietās un šķidrās fāzes attiecības cementa masā C/Š = 1-2,2 g/lg un no šķidrās fāzes pH, kas mainās no 6,92 - 7,10. Kā šī materiāla trūkums atzīmējams relatīvi īsais sacietēšanas laiks (no 1-7 min), kā arī, ievadot cementa plastiskās masas sastāvā organisko skābju šķīdumus vai to polimērus, cietēšanas procesā pirms pilnīgas skābes neitralizācijas, to sadalīšanās produkti var izraisīt iekaisumu dzīvajos audos. Bez tam, atkarībā no cietās fāzes izejvielu (CaCO₃ un γ - Ca₂P₂C>7) molārās attiecības (4,8) cementa cietās fāzes Can+₂(PO4)₂O_n.i sintēzes temperatūra ir relatīvi augsta 1650°C.

Aktuāli izvērsti pētījumi par kaulu cementu ieguvi uz a-trikalcija (α-TCP) bāzes. Tā kā α-TCP ir termodinamiski nestabilāks kā /?-TCP, tad α-TCP raksturojas ar ķīmiski augstu reaģētspēju un cementa pastas cietēšanas reakciju rezultātā pārkristalizējas par nestehiometrisku hidroksilapatītu (HAp) pie Ca/P attiecības cietajā fāzē 1,5 - 1,67 [1,2], Nestehiometriskais HAp ir bioloģiski aktīvs un ar atbilstošu biorezorbciju, dabīgie kaulaudi pilnībā aizstāj implantmateriālu.

Zināmi ātri cietējošu kalcija fosfātu cementu kompozītmateriāli, kuros kā cietā fāze izmantoti dažādi kalcija fosfāti, tajā skaitā α-TCP, bet kā šķidrā fāze - neorganiskas, organiskas skābes vai to sāļu ūdens šķīdumi [7], Šo cementu cietēšanas laiks atkarīgs no cietās fāzes daļiņu lieluma, šķidrās fāzes ķīmiskā sastāva un koncentrācijas un ir intervālā no 2 līdz 90 minūtēm. Cementa cietēšanas procesā atkarībā no iepriekš minētajiem parametriem kā gala produkti kristalizējas dažādas CaP kristāliskās fāzes, kas raksturojas ar atšķirīgām īpašībām un struktūru. Kā patentēto implantmateriālu trūkums atzīmējams tas, ka pielietojot dažādus šķidrās fāzes sastāvus un dažādas CaP cietās Szes, nenorādot cietās un šķidrās fāzes attiecības, nav iespējams prognozēt noteiktu cementa cietēšanas laiku, kas ir svarīgi praktiskajā ķirurģijā.

Izstrādāta arī cementa kompozīcija uz a- un /TTCP bāzes ar Ca/P molāro attiecību 1,4 1,498 [8], Kā šķidrā fāze cementa plastiskās masas sastāvā izmantoti nātrija sāļu (sukcināti, laktāti, acetilāti, hlorīdi u.c.) vai ūdenī šķīstošu polimēru šķīdumi. Cietās un šķidrās fāzes attiecība cementa kompozīcijas sastāvā ir 1,0 - 2,5 . 1,0, bet cietās fāzes sastāvā a-TCP attiecībā pret //-TCP ir 97 - 50 : 3 - 50 (masas %). Cementa plastiskās masas sacietēšanas laiku reglamentē α-TCP iegūšanas paņēmiens (no Ca₂P₂C>7, CaCO₃, H3PO4 augsttemperatūras sintēzē 1200 °C), un /?-TCP daudzums cementa kompozīcijas sastāvā. Šo cementu plastiskās masas cietēšanas laiks mainās plašā intervālā un ir no 9 min līdz pat 80 min.

Kā šīs cementa kompozīcijas trūkums atzīmējams tas, ka a- un /(-TCP iegūšanas procesā izdalās CO₂, kas palielina tā emisiju apkārtējā vidē. Tehnoloģiski process ir laikietilpīgs, jo TCP iegūšanas procesā jākontrolē a- un /(-TCP iegūtās masas attiecības. Kā trūkums jāatzīmē arī tas, ka Ca/P attiecība cietajā fāzē ir <1,5 un tas negatīvi ietekmē cementa kompozīcijas kā implantmateriāla biorezorbciju.

Vēl zināms hidraulisks cements uz kalcija fosfātu bāzes, kas lietojams rekonstruktīvajā ķirurģijā [9], Cementu plastiskās masas pagatavošanai kā cietā fāze izmantoti dažādu sastāvu mehāniski aktivizēti (malšana) cietās fāzes kristāliski pulveri (α-TCP, //-TCP, oksiapatīts Caio(P0₄)60, tetrakalcija fosfāts - Ca4(PO₄)₂O u.c.) līdz amorfam kalcija fosfātam. Kā šķidrā fāze pielietoti nātrija hidrogēnfosfāta (0,15 mol/1), nātrija hialuronāta šķīdumi, polivinilspirts, kā arī citi organisko vielu šķīdumi. Ca/P molārā attiecība cementa plastiskajā masā mainās no 1,5 līdz 2,0, bet cietās un šķidrās fāzes attiecība C/Š = 1-2,5.1,0 (tilpuma daļas). Cementa plastiskās masas cietēšanas laiks atkarigs no cietās un šķidrās fāzes ķīmiskā sastāva, to savstarpējās attiecības, kā arī no cietās fāzes sagatavošanas procesa (īpatnējā virsma, temperatūra). Cementa plastiskās masas cietēšanas laiks atkarībā no iepriekšminētajiem faktoriem ir no 5,6 min līdz 11,3 min (37 °C temperatūrā).

Kā šī materiāla trūkums atzīmējams tas, ka biorezorbcija nenotiek materiāla tilpumā, bet tikai uz tā virsmas. Lai sekmētu kaulaudu ieaugšanu tilpumā, cementa plastiskajai masai papildus jāpievieno speciāli izgatavotas granulas no CaSO^HbO, kas pēc zināma laika izšķīst, veidojot poras, kas sekmē jaunu kaulaudu ieaugšanu implantmateriālā.

Cietās fāzes iegūšanas tehnoloģiskais process ir laika un energoietilpīgs, kā ari tā ekonomiskos rādītājus (pašizmaksu) sadārdzina, izmantojot kā izejvielu, piem., α-TCP, kura lg komerciālā cena ir no 12,35 EUR līdz 48,70 EUR (ražotājs Sigma-Aldrich) [10],

Par prototipu izvēlēta jauna kalcija fosfāta cementa kompozīcija un tās sagatavošanas paņēmiens [11]. Izstrādātā kalcija fosfāta cementa kompozīcijas cietā fāze satur 2 ķīmiski sintezētas sastāvdaļas, no kuram viena ir α-TCP (Ca₃(PO₄)2, 95 masas %) + stehiometrisks hidroksilapatīts — HAp (Caio(P0₄)e(OH)₂ — 5 masas %. Kā otra cietās fāzes komponente izmantots kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts - DCPD (CaHP0.ļ-2H >0) Ca/P molāra attiecība cietajā fāzē ir 1,35-1,40.

Cietās fāzes vienas sastāvdaļas sintēzei izmantotas sekojošas izejvielas: kalcija nitrāta Ca(NO₃)₂ šķīdums, amonija hidrogēnfosfata (NHAHPCL šķīdums, amonjaka šķīdums NH4OH. Izejvielu maisījumu sintēzes maksimālā temperatūra ir 1200 °C, sintēzes cikla ilgums — 48h. Cietās fāzes otra komponente tiek pagatavota samaisot divu vielu šķīdumus - Na2HPO4 •2H₂O un KH2PO4 ar Ca(NO₃)2. Reakcijas gala produkts CaHPO₄-2H₂O ir otra cementa plastiskās masas cietās fāzes komponente. Abas cietās fāzes sastāvdaļas 95% α-TCP un 5% HAp (komponente A) un CaHPO4-2H₂O (komponente B) samaisa ar šķidro fāzi - 3%

Na₂HPO4-2H₂O, attiecībā cietā fāze pret šķidro fāzi C/Š = 2,5-2,22 g/ml. CaP cementa cietās fāzes daļiņu izmērs <40 pm (100% pulvera tilpuma). Cementa pastas cietēšanas laiks 10-12 min, cements implantējams līdz 10 min.

Kā prototipa trūkumi atzīmējami:

- zemā Ca/P molārā attiecība (1,35 - 1,40) cementa plastiskās masas cietajā fāzē rada risku pārāk ātrai implantmateriāla rezorbcijai, kas nenodrošina kaulaudu reģenerāciju, bet var izraisīt mīksto saistaudu ieaugšanu defekta vietā;

- šķidrās fāzes koncentrācija ierobežo iespēju regulēt šķidrās fāzes pH, tas savukārt nenodrošina iespēju iegūt cementu ar regulējamu cietēšanas laiku;

cietās un šķidrās fāzes attiecība cementa plastiskās masas sastāvā (C/Š — 2,5 - 2,22 g/ml) samazina poru veidošanos cementa cietēšanas procesā, kas ierobežo tā pielietojamību kā pamatnes kaulaudu inženierijā vai medikamentu ievadīšanas sistēmu izveidei;

cietās fāzes sintēzes un šķidrās fāzes pagatavošanas process ir laika un energoietilpīgs, kā arī tas ir videi nedraudzīgs.

Piedāvātā izgudrojuma mērķis - izstrādāt kalcija fosfātu (CaP) kaula cementa sastāvu un tā pagatavošanas ekonomisku tehnoloģisko paņēmienu, kas nodrošina šo cementu lietošanu kaulaudu reģenerācijai slodzi nenesošās vietās ar prognozējamu un regulējamu sacietēšanas laiku, kā ari, lai pēc tā iepildīšanas kaula defekta vietā cietēšanas procesā tas būtu līdzvērtīgs dabiskajam kaulam ar labu biosaderību un piemērotu biorezorbciju, kas ietekmē dabiskā kaulauda šūnu ieaugšanu implantmateriālā, kā arī lai tas būtu izmantojams kā pamatnes kaulaudu inženierijā vai medikamentu ievadīšanas sistēmu izveidei.

Izgudrojuma mērķis tiek sasniegts, izstrādājot cementa plastiskās masas sastāvu ar konstantu cietās (C) un šķidrās (S) fāzes attiecību C/Š= l,75g/ml, nemainīgu kalcija (Ca) un fosfora (P) molāro attiecību cietajā fāzē Ca/P= 1,5, bet maināmu nātrija (Na⁺) vai kālija (K⁺) jonu koncentrāciju šķidrajā fāzē.

Izstrādāto CaP cementu plastisko masu sastāvi uzrādīti 1. tabulā.

1. tabula

CaP cementu plastisko masu sastavi

		Šķidras fāzes sastavs
Sastāva apzī- mējums	Cietas (C) un šķidrās (Š) fāzes attiecība, C/Š = 1,75 g/ml	Na2HPO4 2H2O vai K2HPO4 2H2O, g/1	NaH2PO4 2H2O vai KH2PO4 2H2O, g/1	Fosfāta jonu koncentrācija, mol/1	Nātrija vai kālija jonu koncentrācija, mol/1	Šķidras fāzes pH
1	1 g a-TCP uz 0,57 ml	24,1	56,9	0,5	0,64	6,0
2	1 g a-TCP uz 0,57 ml	41,8	41,4	0,5	0,73	6,5
3	1 g a-TCP uz 0,57 ml	65,3	20,8	0,5	0,87	7,0
4	1 g a-TCP uz 0,57 ml	79,6	8,2	0,5	0,95	7,5
5	1 g a-TCP uz 0,57 ml	85,5	3,0	0,5	0,98	8,0

Pie šādiem tehnoloģiskajiem parametriem cementa cietēšanas laiku iespējams prognozēt un regulēt atkarībā no cementa praktiskās pielietojamības specifikas (kaula patoloģija, traumas u.c. kaulaudu bojājumi). Eksperimentāli konstatēts, ka palielinot Na⁺ (vai K⁺) jonu koncentrāciju šķidrajā fāzē no 0,64 mol/1 līdz 0,98 mol/1 izmainās cementa plastiskās masas cietēšanas procesa vides pH no 6,0 līdz 8,0, kas savukārt ietekmē cementa cietēšanas laiku. Ja vides sākotnējais pH ir skābs, t.i., pH < 7,0 kā cementa cietēšanas gala produkts nenogulsnējas hidroksilapatīts (HAp) ar Ca deficītu, bet gan oktakalcija fosfāts (Cag(HPO₄)₂(PO₄)₄-5H₂O), kas varētu aizkavēt apatīta kristālu nukleāciju ar sekojošu nestehiometriska HAp kristalizāciju. Līdz ar to paildzinās cementa plastiskās masas sacietēšanas laiks.

Ja vides pH ir bāzisks (pH>7,0), cietās fāzes «-TCP šķīdība samazinās, kas izraisa kalcija un fosfāta jonu daudzuma samazināšanos šķīdumā un pārkristalizācijas palēnināšanos, kas savukārt pagarina cementa plastiskās masas cietēšanas laiku.

CaP kaulu cementa plastiskās masas pagatavošanas tehnoloģiskais process sastāv no sekojošām stadijām:

- cietās fāzes sintēze;

- cietās fāzes virsmas mehāniska aktivēšana (malšana);

cietās fāzes žāvēšana;

- šķidrās fāzes pagatavošana;

- cietās un šķidrās fāzes sterilizēšana (atsevišķi);

- cementa plastiskās masas pagatavošana, samaisot cieto fāzi (C) ar šķidro fāzi (S), pēc nepieciešamības pievienojot medikamentus.

Kā pamatizejviela cietās fāzes (C) iegūšanai sintezēts α-TCP (Ca3(PO4)2)- Kā izejvielas cietās fāzes sintēzei izmantots kalcija karbonāts (CaCO₃) (Sigma-Aldrich, Cat.Nr. 31208) un kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts (CaHPCL^FLO) (Sigma-Aldrich, CatNr. 307653) molārajās attiecībās 1:2. Sintēzes cikls ilgst 8 h. Sintēzes maksimālā temperatūra - 1400 °C, izturot pie tās 1 h. Maisījumu pēc pulverveida sastāvdaļu apdedzināšanas strauji atdzesē līdz apkārtējās vides temperatūrai, uzberot uz tērauda plāksnes. Sintezētais produkts sastāv no 90% < a-TCP < 99% un /7-TCP <10% (produkta sastāvs aprēķināts izmantojot rentgenstaru difraktometriju ar puskvantitatīvo metodi). Pēc cietās fāzes sintēzes veic pulverveida daļiņu smalcināšanu, maļot 1 h planetārajās bumbu dzirnavās «Pulverisette 5” izopropanola vidē. Eksperimentāli noskaidrotas, ka optimālais cietās fāzes granulometriskais sastāvs, kas sekmē piemērotu un atbilstošu cietēšanas laiku (3-14 min), ir no 10 līdz 3 pm - 50% - 70% no daļiņu tilpuma un daļiņas, kas mazākas par 3 pm - 50% - 30% no daļiņu tilpuma. Ja cietās fāzes pagatavošanai izmanto sintezēto a-, β-TCP pulveri ar daļiņu izmēriem, kas mazākas par 3 pm un to daudzums ir vairāk nekā 50% no masas tilpuma, tad sacietēšanas laiks samazinās zem 3 minūtēm, kas vērtējams kā nepietiekošs, lai cementa plastisko masu varētu kvalitatīvi implantēt. Savukārt, ja šāda izmēru daļiņu (< 3 pm) aizņemtais tilpums cementa plastiskās masas sastāvā ir <30 %, tad sacietēšanas laiks palielinās virs 40 minūtēm pie fosfāta jonu koncentrācijas šķidrajā fāzē 0,4-0,6 mol/1.

Konstatēts arī, ka šāds multimodālu daļiņu sadalījums cementa plastiskās masas cietēšanas procesā nodrošina poru veidošanos cementa tilpumā^ kas sekmē implantmateriāla biorezorbciju un, ja ievadīti cementa plastiskās masas sastāvā medikamenti, tad atvērtā porainība sekmē arī to palēninātu izdalīšanos organismā. Pēc cietās fāzes sasmalcināšanas seko cietās fāzes suspensijas žāvēšana 70 °C temperatūrā. Žāvēšanas ciklu realizē retinājumā un tās ilgst 5 h.

Šķidrās fāzes pagatavošanai kā izejvielas izmanto nātrija (vai kālija) hidrogēnfosfāta dihidrāta Na2HPO4-2H2O (Enola, Cat.Nr. N-2092) un nātrija (vai kālija) dihidrogēnfosfāta dihidrāta NaH₂PO4-2H₂O (Enola, Cat.Nr. N-2112) ūdens (dejonizēts, attīrīts ar Crystal E iekārtu, R>0,055) šķīdumus ar mainīgu nātrija jonu (NaĢ vai kālija jonu (K⁺) koncentrāciju no 0,64 līdz 0,98 mol/1 (1. tabula), bet nemainot fosfāta jonu koncentrāciju šķidrajā fāzē. Na⁺ vai K⁺ jonu koncentrācijas maiņa izraisa šķidrās fāzes pH maiņu, palielinoties šo jonu koncentrācijai, cementa pastas šķidrā fāze kļūst bāziskāka un tās pH paaugstinās līdz 8,0.

Pēc cietās un šķidrās fāzes sagatavošanas realizē to sterilizāciju ar ķirurģijas prasībām atbilstošiem paņēmieniem (paaugstināta temperatūra (~300 °C), jonizējoša radiācija, autoklavēšana u.c.). Cementa plastiskās masas cieto un šķidro fāzi sterilizē atsevišķi. Sterilizācijas procesā jāņem vērā, ka cementa plastiskās masas cietā fāze reaģē ar ūdeni, tāpēc, sterilizējot cieto fāzi, jānodrošina, lai tā nebūtu kontaktā ar mitrumu. Pēc cietās un šķidrās fāzes sterilizācijas pagatavo cementa plastisko masu, samaisot cieto fāzi ar šķidro fāzi attiecībā cietā fāze: šķidrā fāze - C/Š - 1,75 g/ml, kas sekmē porainības veidošanos un piemērotu rezorbcijas ātrumu kaulaudu reģenerācijai. Ja nepieciešams, maisīšanas procesā var pievienot vajadzīgos medikamentus (peptīdi, antibiotikas, morfogēni proteīni u.c ).

Pie kam Ca/P molārā attiecība cementa plastiskajā masāir konstanta - 1,5. Cementa plastiskās masas samaisīšanas laiks 0,5 — 2 min. Tas atkarīgs no pagatavojamās pastas masas daudzuma. Cements veidojas pastas cietās un šķidrās fāzes sacietēšanas procesa fizikāliķīmisko reakciju rezultātā.

Eksperimentāli pagatavoto CaP kaulu cementu īpašības uzrādītas 2. tabulā.

2. tabula

Izstrādāto CaP kaulu cementu sastāvu īpašības

Sastāva apzī- mējums	Plastiskās masas kohēzijas laiks, min, pie 21 °C	Cementa sākotnējais sacietēšanas laiks, min, pie 21 °C	Cementa beigu sacietēšanas laiks1, min, pie 21 °c	Spiedes izturība pēc 48 h nobriešanas, MPa	Porainība pēc 48 h nobriešanas, %
1	7	14	25(7)	8,6 ±1,0	54
2	3	5	17(7)	9,7 ±1,0	54
3	1	3	7(7)	9,8 ±1,2	55
4	3	6	17(7)	10,3 ±0,9	54
5	7	14	35 (10)	11,2 ±0,9	52

^x- iekavas - maisot pie 21 °C, un pec 2 min sajaukšanas ievietojot 37 °C.

No eksperimentāli iegūtajiem rezultātiem secināms, ka, mainot Na⁺ (vai K⁺) jonu koncentrāciju šķidrajā fāzē no 0,64 līdz 0,98 mol/1, līdz ar to mainās šķidrās fāzes pH no 6,0 līdz 8,0, un no šiem kritērijiem (parametriem) ir atkarīgs cementa cietēšanas laiks. Cementa sākotnējais sacietēšanas laiks ir 3 min pie pH 7,0. Ja šķidrās fāzes 7,0<pH<7,0 cietēšanas laiks palielinās līdz 14 minūtēm. Cementa cietēšanas laika prognozējamība un regulējamība nodrošina šo cementu praktisko izmantošanu individuālām rekonstruktīvās ķirurģijas vajadzībām un nepieciešamībai atkarībā no kaula defekta rakstura. Konstatēts, ka bioloģiskā organisma (cilvēka) temperatūrā beigu sacietēšanas laiks samazinās, kas vērtējams pozitīvi, jo rada iespēju ātrāk aizvērt brūci. Pēc 48 h nobriešanas izstrādātie CaP kaulu cementi raksturojas ar spiedes izturību no 8,6 ±1,0 līdz 11,2 ± 0,9 MPa. Palielinoties cietēšanas vides bāziskumam, pieaug spiedes izturības rādītāji. Pēc spiedes izturības vērtību rezultātiem izstrādātais CaP kaulu cements izmantojams rekonstrukfivajā ķirurģijā, trabekulārā kaula defektu novēršanai slodzi nenesošās vietās. Atvērtā mikroporainība ir no 52 % līdz 55%. Viszemākā tā ir cementiem, kuriem ir augstāka spiedes izturība. Atvērtā porainība ar savstarpēji savienotām porām sekmē implanta biorezorbciju, kā ari pozitīvi ietekmē lokāli ievadīto medikamentu pakāpenisku izdalīšanos ilgākā laika posmā.

Porainība ir atkarīga no cietās un šķidrās fāzes attiecības un cietās fāzes granulometriskā sastāva. Tā kā šie parametri eksperimentālajiem sastāviem ir nemainīgi, tad porainības vērtības atšķirības ir nenozīmīgas.

Cementa struktūru pēc izejvielu cietās fāzes izšķīšanas un pārkristalizācijas, ar sekojošu cementa nobriešanu 48 h, veido nestehiometriska hidroksilapatīta (HAp) kristāli plāksnīšu veidā. Eksperimentāli izpētot nestehiometriska HAp struktūras morfoloģiju, konstatēts, ka HAp plāksnītes ir plānākas un ar lielāku virsmas laukumu, ja izmanto skābu šķidro fāzi (pH 6), bet tās kļūst biezākas un mazākas izmēros, ja izmanto bāzisku šķidro fāzi (pH 8). Pie šķidrās fāzes pH=6 plāksnīšu virsmas laukums sasniedz 0,5 pm x 0,5 pm, bet to biezums 0,02 pm. Pie šķidrās fāzes pH=8 plāksnīšu virsmas laukums samazinās līdz 0,1 pm x 0,2 pm, bet biezums palielinās līdz 0,05 pm.

Cementa struktūras morfoloģijas pētījumi apliecina, ka kristāliskuma pakāpe ir augstāka, ja bāziskāka ir cementa sastāva šķidrā fāze, kā ari to, ka implanta kristāliskās struktūras elementu virsmas laukums ir lielāks un tas paātrina biorezorbciju.

Izstrādāto CaP kaulu cementu pārbaudēs in vitro konstatēts, ka dzīvo šūnu (cilvēka osteoblasti) skaits implantmateriālā pēc 72h, salīdzinot ar paraugu kontroles lauciņā, ir sasniedzis 112%. Visefektīvāk šis process konstatēts CaP kaulu cementiem, kuru pagatavošanai šķidrās fāzes pH=7,0, tas ir ar Na⁺ (vai K⁺) jonu koncentrāciju 0,87 mol/1. In vitro pētījumi, izmantojot truša modeli ar 4mm kaula defektu, apliecina, ka izstrādāto CaP cementu biorezorbcijas ātrums ir adekvāts kaulaudu reģenerācijas ātrumam.

Pētījumi in vivo pierādījuši, ka izstrādātie CaP kaulu cementi uzlabo organisma dzīves kvalitāti pēc relatīvi neilga laika, jo implantmateriāls ir pilnībā rezorbējies pēc 3 mēnešiem un ir identisks dabiskajam kaulam.

IZMANTOTĀ LITERATŪRA

1. T. Kokubo. Bioceramics and their clinical applications. Woodhead Publishing Limited: Cambridge, England, 2008, p 438-463.

2. S. V. Dorozhkin. Calcium orthophosphate cements for biomedical application:// J. Mater. Sci., 43[9], 2008, p 3028-3057.

3. M. Bohner, U. Gbureck, J. Barralet. Technological issues for the development of more efficient calcium phosphate bone cements:// Biomaterials, 26[33], 2005, p 6423-6429.

4. C. M. EapHHOB. KepaMHuecKue h κομπο3ηε(ηοηημ6 MaTepaanti Ha ochobc <ļ>oc<ļ)aTOB Kajībima ņjia MeņHn,HHbi:// Ycnexbi χημηη, 79[1 ], 2010, c 15-32.

5. Patent EP, Ne 0639366Al. Hydroxyapatite cementa as bone or tooth replacement. Int, cl. A61K6/033, A61L27/00, 1995.

6. Patent US, Ne 4902649. Hard tissue substitute composition. Int. cl. C04B3 5/00, 1990.

7. Patent EP, Ne 22666634A2. Rapid hardening calcium phosphate cement compositions. Int. cl. A61L27/10, A61L24/02, 2010.

8. Patent GB, Ne 2248232A. Cement compositions. Int. cl. C04B12/02, A61K6/06, A61L25/00,1992.

9. Patent US, Ne 7670419B2. Hydraulic cement based on calcium phosphate for surgical use. Int. cl. C09K3/00,2010.

10. Sigma-Aldrich Co.: α-tri-CaIcium phosphate /Internets. - http://wwyv.sigmaaldrich.com/catalog/search?interface=All&term =alpha+tncalcium +phosphate&lang=en&region =L V&focus=product&N=0+220003048+219853176+

219853286&mode =match%20partialmax

11. Patent EP, Ne 1394132A2. A new calcium phosphate cement composition, a method for the preparation thereof. Int cl. C04B12/02, A61L27/12, 2004.

Claims (7)

1. Kalcija fosfātu (CaP) kaulu cements pagatavojams no plastiskās masas, kas sastāv no cietās (C) un šķidrās (S) fāzes, kuru sacietēšanas procesa reakciju gala rezultātā veidojas kaulu cements, un atšķiras ar to, ka cementa plastiskās masas cietā fāze satur sintezētu a-trikalcija fosfātu (α-TCP) arβ-TCP piemaisījumu, bet šķidrā fāze - nātrija vai kālija hidrogēnfosfāta dihidrāta Na₂HPO4><2H₂O (vai Κ₂ΗΡ04^χ2Η20) un nātrija vai kālija dihidrogēnfosfāta dihidrāta NaH2PC>4^x2H2O (vai KH₂PO4^X2H₂O) ūdens šķīdumus.

2. CaP kaulu cements saskaņā ar 1. pretenziju atšķiras ar to, ka kalcija un fosfora molārā attiecība cementa plastiskās masas cietajā fāzē ir 1,5, bet cietās fāzes (C) un šķidrās fāzes (Š) attiecība ir C/Š = 1,75 g/ml.

3. CaP kaulu cementa plastiskās masas cietās fāzes saskaņā ar 1. vai 2. pretenziju sintēzes paņēmiens atšķiras arto, ka tās iegūšanai izmanto kalcija karbonāta (CaCO₃) un kalcija hidrogēnfosfata dihidrāta (Ca₂HPO4^x2H₂O) maisījumu, to karsējot līdz maksimālai temperatūrai 1400 °C ar cikla ilgumu - ~8h ar sekojošu pulverveida maisījuma strauju atdzesēšanu līdz istabas temperatūrai, malšanu planetārajās bumbu dzirnavās lh izopropanola vidē un iegūtās suspensijas žāvēšanu 70 °C temperatūrā retinājumā 5h.

4. CaP kaulu cementa plastiskās masas cietās fāzes sintēzes paņēmiens saskaņā ar 3. pretenziju atšķiras ar to, ka tiek iegūts produkts, kurš satur 90% < α-TCP < 99% unβTCP<10%.

5. CaP kaulu cementa plastiskās masas cietās fāzes sintēzes produkts saskaņā ar 4. pretenziju atšķiras ar to, ka tas satur dažāda izmēra daļiņas (multimodāls daļiņu sadalījums): 10-3 pm = 50-70 % un < 3 pm = 50-30 % no kopējā daļiņu tilpuma.

6. CaP kaulu cementa plastiskās masas šķidrās fāzes saskaņā ar 1. vai 2. pretenziju pagatavošanas paņēmiens atšķiras ar to, ka tās iegūšanai izmanto nātrija vai kālija hidrogēnfosfāta vai dihidrogēnfosfāta 8-9% ūdens šķīdumus, ar šķidrās fāzes pH no 6,0 līdz 8,0, kas realizējams mainot nātrija vai kālija jonu koncentrācijas pie konstantas fosfāta jonu koncentrācijas - 0,5 mol/1.

7. CaP kaulu cementa plastiskā masa saskaņā ar 1. pretenziju atšķiras ar to, ka tā papildus var saturēt medikamentus.