JP2013520996A - 組織因子経路インヒビター(tfpi)に対する最適化されたモノクローナル抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
ワン・ジュオジ、ジュンリアン・パン、ヨアンナ・グルドツィンスカ、クリスチャン・フォツマイアー、ヤン・テベ、イェルク・ビルケンフェルト、ニーナ・ヴォブスト、ジモーネ・ブリュックナー、ズザンネ・シュタイニヒ、ペーター・ショルツ。
本出願と関連する配列表をEFS−Webを介して電子形式において出願し、その全体を出典明示により本明細書に包含させる。
ヒト組織因子経路インヒビター(TFPI)に結合する単離されたモノクローナル抗体およびそれらのフラグメントを提供する。
血液凝固は、血液が安定な血餅を形成し、出血を停止させるプロセスである。該プロセスは、血液中に循環している多くのプロ酵素およびプロ補因子(または「凝固因子」)と関連する。これらのプロ酵素およびプロ補因子は、いくつかの経路を介して相互作用し、それらを介して、連続して、または同時にのいずれかで、活性化形態に変換される。最後に、該プロセスは、第Va因子、イオン化カルシウムおよび血小板の存在下で活性化第X因子(FXa)によるプロトロンビンのトロンビンへの活性化をもたらす。活性化トロンビンは、次に、血小板凝集を誘導し、フィブリノーゲンをフィブリンに変換し、次に活性化第XIII因子(FXIIIa)により架橋され、血餅を形成する。
ヒト組織因子経路インヒビター(TFPI)に対するモノクローナル抗体を提供する。該抗体をコードする単離された核酸分子をさらに提供する。抗−TFPIモノクローナル抗体を含む医薬組成物ならびに凝固における遺伝的および後天的欠乏または欠損、例えば、血友病AおよびBの処置方法もまた提供する。抗−TFPIモノクローナル抗体を必要とする患者に投与することによる出血時間を短縮するための方法もまた提供する。本発明のヒトTFPIに結合するモノクローナル抗体を生産するための方法もまた提供する。
定義
本明細書において使用される「組織因子経路インヒビター」または「TFPI」なる用語は、細胞により天然に発現されるヒトTFPIのあらゆる変異体、アイソフォームおよび種ホモログを示す。本発明の好ましい態様において、TFPIへの本発明の抗体の結合は血液凝固時間を減少させる。
いくつかの抗−TFPI抗体は、以前の試験において同定されており、2009年8月4日に出願されたPCT出願PCT/US2009/052702(全ての目的のために出典明示により本明細書に包含させる)に記載されている。これらの抗−TFPI抗体はさらに、例えば、TFPIに対する親和性およびブロッキング活性を改善することにより最適化され得る。このような最適化は、例えば、抗体の相補性決定領域(CDR)またはCDRに極めて接近した残基、すなわちCDRに隣接した約3または4つの残基の部位飽和変異誘発を利用することにより行うことができる。
したがって、いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、配列番号:1において示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含み、該アミノ酸配列は1つ以上のアミノ酸修飾を含む抗体を提供する。いくつかの態様において、2A8の重鎖の修飾は置換、挿入または欠失である。
ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:3において示されるアミノ酸配列を含む抗体もまた提供する。いくつかの態様において、4B7の重鎖の修飾は置換、挿入または欠失である。
ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体が2A8および4B7の重鎖および軽鎖の組合せを含み得ることもまた意図される。
任意の上記のモノクローナル抗体をコードする単離された核酸分子もまた提供する。
モノクローナル抗体は、本発明の態様のモノクローナル抗体の可変領域をコードするヌクレオチド配列を宿主細胞において発現させることにより組換え的に生産され得る。発現ベクターの手助けで、該ヌクレオチド配列を含む核酸を、生産のために適当な宿主細胞にトランスフェクトし、発現させ得る。したがって、
(a)本発明のモノクローナル抗体をコードする核酸分子を宿主細胞にトラスフェクトすること、
(b)宿主細胞を培養し、宿主細胞において該モノクローナル抗体を発現すること、および所望により
(c)生産されたモノクローナル抗体を単離し、精製すること
を含む、ヒトTFPIと結合するモノクローナル抗体を生産するための方法であって、該核酸分子は本発明のモノクローナル抗体をコードするヌクレオチド配列を含む方法もまた提供する。
抗体は、6つの重鎖および軽鎖CDRに位置するアミノ酸残基を介して主に標的抗原と相互作用する。この理由のため、CDR内のアミノ酸配列は、CDRの外側の配列よりも個々の抗体間でより異なっている。CDR配列が非常に抗体抗原相互作用に関与するため、異なる特性を有する異なる抗体由来のフレームワーク配列上にグラフトされた特定の天然抗体由来のCDR配列を含む発現ベクターを構築することにより、特定の天然抗体の特性を模倣する組換え抗体を発現させることができる(例えば、Riechmann, L.ら 1998, Nature 332:323-327; Jones, P.ら 1986, Nature 321:522-525;およびQueen, C.ら 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:10029-10033参照)。このようなフレームワーク配列は、生殖細胞系列抗体遺伝子配列を含む公のDNAデータベースから得ることができる。これらの生殖細胞系列配列は、B細胞成熟中のV(D)J連結により形成される完全に集合された可変遺伝子を含まないため、成熟抗体遺伝子配列と異なる。起源の抗体と同様の結合特性を有するインタクトな組換え抗体を再創造するために、特定の抗体の全DNA配列を得る必要はない(WO99/45962参照)。CDR領域にわたる部分的な重鎖および軽鎖配列が、一般的に、この目的のために十分である。部分的な配列は、生殖細胞系列可変および連結遺伝子セグメントが組換え抗体可変遺伝子に寄与することを決定するために使用される。次に、生殖細胞系列配列は、可変領域の欠損部分を満たすために使用される。重鎖および軽鎖リーダー配列は、タンパク質成熟中に開裂され、最終抗体の特性に起因しない。この理由のため、発現構築物のために対応する生殖細胞系列リーダー配列を使用することが必要である。欠損配列を加えるため、クローンcDNA配列は、ライゲーションまたはPCR増幅により合成オリゴヌクレオチドと組み合わせることができる。あるいは、全可変領域は、短い重複オリゴヌクレオチドのセットとして合成され、PCR増幅により組み合わせられ、完全に合成可変領域クローンを創造することができる。このプロセスは、特定の制限酵素認識部位の除去または包含、または特定のコドンの最適化のようなある利点を有する。
治療有効量の抗−TFPIモノクローナル抗体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物もまた提供する。「薬学的に許容される担体」は、調製物を製剤化または安定化させるための手助けとなり、患者に有意な有害毒物学的効果を引き起こさない活性成分に加えられ得る物質である。このような担体の例は当業者によく知られており、水、糖、例えば、マルトースまたはスクロース、アルブミン、塩、例えば、塩化ナトリウムなどを含む。他の担体は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinにおいて記載されている。このような組成物は、治療有効量の少なくとも1つの抗−TFPIモノクローナル抗体を含む。
モノクローナル抗体は、凝固における遺伝的および後天的欠乏または欠損を処置するための治療目的のために使用することができる。例えば、上記態様におけるモノクローナル抗体は、TFPIとFXaとの相互作用をブロックするか、またはTF/FVIIa活性のTFPI依存性阻害を防止するために使用され得る。さらに、モノクローナル抗体はまた、FXaのTF/FVIIa−駆動産生を回復させ、FXaのFVIII−もしくはFIX−依存性増幅の欠乏を迂回させるために使用され得る。
重鎖のC−末端にc−myc−タグおよびヘキサ−ヒスチジンタグを有する野生型Fabs 2A8および4B7の重鎖および軽鎖を、pET28a細菌発現ベクター(Novagen/Merck Chemicals Ltd., Nottingham, UK)にサブクローニングし、Top10F’細胞(Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)を形質転換した。あるいは、他の細菌発現ベクター(例えば、pQE vector system, Qiagen GmbH, Hilden, Germany)および株(例えば、DH5α, Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)を使用することができる。変異体を、標準オリゴベースの部位特異的変異誘発により産生し、DNAシーケンシングにより確認した。特に、相補性決定領域内または周囲のアミノ酸残基を、重鎖および/または軽鎖内で修飾した。
ヒトまたはマウスTFPI(それぞれAmerican Diagnostica, 4900BおよびR&D Systems, 2975-P1)に対する変異された抗体変異体の活性を決定するために、平衡または競合ELISAアッセイフォーマットを使用した。簡潔には、MTPプレート(Mesoscale Discovery, L21XA-4またはNunc maxisorp black, 460518のいずれか)を、それぞれリン酸緩衝生理食塩水(PBS)またはコーティングバッファー(Candor Bioscience GmbH, 121500)で希釈された0.04−2μg/mlのヒトまたはマウスTFPIのいずれかでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。洗浄後、プレートを室温で1時間PBST中の3%のウシ血清アルブミン(Sigma, A4503)でブロックし、洗浄工程を繰り返した。抗体の結合のために、それぞれの抗体発現レベルに標準化された10−25μlの培養上清(他に示されていないとき)を、RTで1時間プレートに加え、次にPBSTで洗浄した。次に、結合した野生型および変異体をエピトープタグ特異的抗体により検出したか、または競合工程を加えた。競合のために、50−300nMの競合物または遊離抗体を加え、室温で20分から24時間インキュベートした。洗浄後、残った変異体を、セイヨウワサビペルオキシダーゼ(2A8変異体に対してBiomol、anti−c−myc A190−105Pおよび4B7変異体に対して抗−HA A190−108P)と結合しているエピトープタグ特異的抗体で、または電気化学発光検出(Mesoscale Discovery, R91AN-1)のために製造業者の指示にしたがって予めスルホ−NHS試薬で標識された抗−myc(Sigma, C3956)もしくは抗−HA抗体(Sigma, H6908)により検出した。maxisorpプレートにおけるシグナル検出のために、10μMのamplex red基質(Invitrogen, A12222)を加え、暗所で室温で10から30分間インキュベートし、次に蛍光測定した。MSDプレートにおける検出のために、MSDリードバッファーTをH2O(Mesoscale Discovery, R92TC-1)で2×に希釈し、プレートに加え、電気化学発光シグナルを、Mesoscale Discovery Sector Imager 6000を使用して、620nmで検出した。
2A8の重鎖または軽鎖に導入された単一のアミノ酸置換のいくつかの例を表1に提供する。変異体の発現レベルを、定量化ELISAにおいてクアドロプル(quadruple)で分析した。それぞれの発現レベルに対する標準化後、ヒトおよびマウスTFPIにおいて競合ELISAにおいてクアドロプルで分析し、変異体 対 野生型(wt)比を決定した。誤差は、標準偏差からの誤差伝搬により計算した。
表1.2A8内の単一のアミノ酸置換の分析
表2.2A8内の複数のアミノ酸置換の例
表3.4B7内の単一のおよび二重のアミノ酸置換の分析
表4.4B7内の複数のアミノ酸置換の例
細胞を4℃で30分9000rpmでの遠心分離により回収し、−20℃で貯蔵した。上清をバッファーA(50mMのNaH2PO4、300mMのNaCl、10mMのイミダゾール pH8.0)でバッファー交換し、濃縮し、2段階精製処理を使用して精製した。簡潔には、100mlの濃縮された上清を5mlのNi−NTA superflow カラム(Qiagen, 1018142)に負荷し、5×カラム容量のバッファーA、次に5×カラム容量の4.3%のバッファーB(50mMのNaH2PO4、300mMのNaCl、250mMのイミダゾール pH8.0)で1回洗浄し、7容量のバッファーBで溶離した。画分を合わせ、PBS中で透析した。第2の精製工程において、Ni−NTA精製抗体を軽鎖特異的親和性マトリックス、すなわち2A8および4B7に対してそれぞれcapture selectラムダまたはカッパ(それぞれ、BAC 0849.010およびBAC 0833.10)と共にインキュベートした。4℃で一晩インキュベーション後、マトリックスをカラムに負荷し、5容量のPBS、5容量の500mMのアルギニン、100mMのNaH2PO4、100mMのNaCl pH6.0および再び5容量のPBSで洗浄した。抗体を6容量の100mMのグリシン pH3.0、次に3容量の100mMのグリシン pH2.0で溶離し、全容量の1/10の1MのHEPES pH7.5で溶出物を中和した。最後に、溶出物を4℃で一晩PBS中で透析した。精製された抗体をSDS−PAGEおよび質量分析により分析した。
ヒトまたはマウスTFPIのいずれかを分析のために表面上に固定した。CM5−チップおよびアミンカップリングキット(GE HealthCare)を、製造業者からの指示にしたがって、リガンドの固定化のために使用した。固定化されたTFPIの量は約70RUであり、100RUのRMaxを産生することができる抗体の量に合わせた。親および親和性成熟抗−TFPI抗体を移動相においた。親和性決定を少なくとも5つの異なる濃度(0.1、0.4、1.6、6.4および25nM)の精製された抗体で行った。
表5.ヒトTFPIにおける選択された2A8または4B7変異体(単一の変異)の親和性
表7(a).ヒトTFPIにおける選択された2A8変異体(複数の変異)の親和性
親和性改善抗−TFPI抗体がまた、TFPIタンパク質の阻害効果をブロックすることによるFXa活性の回復の効果を改善するか否かを決定するため、本発明者らはFXa回復アッセイを行った。このアッセイにおいて、種々の示された量の個々の親和性改善抗体(30μL)を、50μlの全反応混合物中の固定された量のヒト、マウスまたはラット組換えTFPI(20μL、6.6nM)と室温で30分インキュベートした。インキュベーション後、50μlのFXa(3.39nM)を反応混合物に加え、37℃で30分間インキュベートした。次に、20μlのSpectrozyme FXa基質を反応混合物に加えた。12分のインキュベーション後、それぞれのウェルの吸光度をプレートリーダー(Molecular Device)を使用して405nmで読んだ。それぞれの実験において、既知の量のTFPIにより阻害される同じ量のFXa(3.39nM)の直線標準曲線を得た。100%回復したFXa活性をTFPIを加えないFXa活性として定義し、0%活性をTFPIタンパク質(6.6nM)の存在下でのFXa活性として定義した。したがって、最大半量阻害濃度(IC50)をそれぞれの個々の抗−TFPI抗体に対して計算し、これらのいくつかを表9に提供した。最大半量有効濃度(EC50)もまた、選択された2A8の第2回の(second-round)変異体に対して計算し、表10に提供した。
表9.親抗体2A8および4B7のそれぞれと比較した、FXa回復アッセイを使用する単一のアミノ酸置換を有する選択された抗−TFPI抗体のIC50および効力改善
これらの親和性改善抗体がまた、凝固時間の短縮において効力を改善するか否かを確認するために、dPTを実施して、ヒト血友病A血漿を使用して凝固時間における選択された親和性成熟抗体の効果を決定する。dPTアッセイは、本質的にWelschら(Thrombosis Res., 1991, 64(2): 213-222)に記載されているとおりに行う。簡潔には、ヒト血友病A血漿(George King Biomedical)を、血漿を0.1容量のコントロールバッファー(ネガティブコントロールとして)または示された抗−TFPI抗体と混合することにより調製する。25℃で30分インキュベーション後、それぞれの調製された血漿サンプル(100μL)をトロンボプラスチンの供給源として100μlの適当に希釈された(1:500希釈)Simplastin(Biometieux)および100μlの25mMの塩化カルシウムと合わせる。凝固時間は、塩化カルシウムを加えた直後に、フィブロメーターSTA4(Stago)を使用して決定する。
親和性改善抗体が、凝固時間の短縮においてさらなる効力を示すか否かを確認するために、本発明者らは、インヒビターを有する血友病A患者由来の血液を模倣するヒトFVIII−中和抗体−誘導血友病A血液における凝固時間に対するこれらの抗体の効果を試験するためにROTEMシステムを使用した。ROTEMシステム(Pentapharm GmbH)は、4チャネル器械、コンピューター、血漿標準、アクチベーターならびに使い捨てカップおよびピンを含む。ROTEM止血システムのトロンボエラストグラフィーパラメーターは、血液凝固が開始する反応時間(データ回収の開始後に2mmの振幅を得るために必要な時間)を反映する凝固時間(CT);凝固伝播を反映する血餅形成時間(CFT)およびアルファ角、ならびに血餅堅固を反映する最大振幅および最大弾性率を含む。ROTEMアッセイにおいて、FVIII活性がFVIIIに対するポリクローナル抗体の添加により中和された300μlの新鮮に採血されたクエン酸全血を、親抗−TFPI抗体と比較して、親和性改善抗−TFPI抗体の効果を試験するために使用した。製造業者の指示にしたがって、全ての成分を再構成し、混合し、それぞれのシステムに必要な期間、データを回収した。簡潔には、20μlのCaCl2(200mmol)を有するROTEMカップに、300μlの血液または血漿を自動ピペットで吸引/分配することによりサンプル混合し、サンプルの混合直後に、データ回収を開始した。データは、コンピューター制御(ソフトウェア バージョン2.96)ROTEMシステムを使用して2時間で回収した。
親和性改善抗体が出血マウスにおいて予防効果におけるさらなる効力があるか否かを決定するために、血友病Aマウスの尾静脈切断モデルを使用した。損傷24時間前に、マウスに尾静脈注入を介して種々の示された量の親抗−TFPI抗体2A8または種々の示された量のA200を投与した。投与24時間後に、(直径における)先端から2.7mmで左尾静脈を切断した。生存を、切断後24時間にわたって観察した。生存率は、組換えFVIII(10IU/kgから30IU/kg)を与えたとき、用量依存的であることが証明された。
さらに、ROTEMアッセイを、血友病C患者を模倣するヒト第XI因子欠乏(FXI−欠乏)血漿において凝固時間に対する抗体の効果を試験するために利用した。血漿凝固時間の短縮における親和性改善抗−TFPI抗体の効果の検出におけるこのROTEMアッセイの結果は、図5において示される。図5は、2A8変異体である2A8−200が、ヒト血友病C血漿における凝固を用量依存的に増強し、その効果が組換えFVIIaに匹敵することを示す。
Claims (87)
- ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、配列番号:1において示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含み、該アミノ酸配列は1つ以上のアミノ酸修飾を含む抗体。
- 修飾が置換、挿入または欠失からなる群から選択される、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 修飾が置換である、請求項2に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 置換がQ1、R30、S31、G33、M34、S35、S50、I51、R52、S54、S55、S56、K99およびF104からなる群から選択される位置にある、請求項3に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 置換がQ1E、R30S、S31P、S31V、G33A、G33K、G33P、M34I、M34K、S35L、S35D、S50A、I51D、I51E、R52S、S54F、S54D、S55A、S55G、S55R、S56G、K99V、K99LおよびF104Yからなる群から選択される、請求項4に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、分泌IgA、IgDおよびIgE抗体からなる群から選択される、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- Q1E、R30S、S31P、S31V、G33A、G33K、G33P、M34I、M34K、S35L、S35D、S50A、I51D、I51E、R52S、S54F、S54D、S55A、S55G、S55R、S56G、K99V、K99LおよびF104Yからなる群から選択される2つ以上の置換を含む、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 配列番号:1において示されるアミノ酸配列を含み、該配列は
(a)G33A+S35D+S55R+K99L;
(b)G33P+I51D+S54F;
(c)G33P+S35D+S54F+K99L;
(d)I51D+S54F+K99L;
(e)M34I+S35D+S55R+K99L;
(f)M34K+S35D+S55R+K99L;
(g)Q1E+R30S+S35D+S55G+S56G+K99L;
(h)Q1E+R30S+S35D+S55R+S56G+K99L;
(i)Q1E+S31V+S50A+I51D+S55R+S56G+K99V;
(j)Q1E+S35D+S55R+K99L;
(k)R30S+S31V+I51D+S55R+K99V;
(l)R30S+S35D+S55R+K99L;
(m)S31V+G33A+I51D+S55R+K99V;
(n)S31V+G33P+I51D+S54F+K99V;
(o)S31V+G33P+S35D;
(p)S31V+I51D+R52S+S55R+K99V;
(q)S31V+I51D+S54F+K99V;
(r)S31V+I51D+S55R;
(s)S31V+I51D+S55R+K99L;
(t)S31V+I51D+S55R+K99V;
(u)S31V+I51D+S55R+S56G+K99V;
(v)S31V+I51E+S55R+K99V;
(w)S31V+K99V;
(x)S31V+S35D;
(y)S31V+S35D+I51D+K99V;
(z)S31V+S35D+S54F;
(aa)S31V+S35D+S55R;
(bb)S31V+S35L+I51D+S54F+K99V;
(cc)S31V+S35L+I51E+S54F+K99V;
(dd)S31V+S50A+I51D+S55R+K99V;
(ee)S31V+S54F+K99L;
(ff)S35D+I51D+K99L;
(gg)S35D+I51D+S55R+K99V;
(hh)S35D+I51E+S55R+K99L;
(ii)S35D+K99L;
(jj)S35D+R52S+K99L;
(kk)S35D+R52S+S55R+K99L;
(ll)S35D+S50A+K99L;
(mm)S35D+S50A+S55R+K99L;
(nn)S35D+S54F+S55R+K99L;
(oo)S35D+S55G+K99L;
(pp)S35D+S55R+K99L;
(qq)S35D+S55R+S56G+K99L;
(rr)S35D+S56G+K99L;および
(ss)S35L+S54F+K99V
からなる群から選択される置換を含む、請求項7に記載の単離されたモノクローナル抗体。 - ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、配列番号:2において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、該アミノ酸配列は1つ以上のアミノ酸修飾を含む抗体。
- 修飾が置換、挿入または欠失からなる群から選択される、請求項9に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 修飾が置換である、請求項10に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 置換がD1、I2、A13、S21、N26、R28、N29、A32、H33、Y48、Y49、N51、N52、P54、G56、E80、S89、D91、D92、G93、V94、P95およびV96からなる群から選択される位置にある、請求項11に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 置換がD1S、I2Y、A13S、S21T、N26A、R28P、N29K、A32N、H33Y、Y48F、Y49R、N51S、N51V、N52G、P54L、G56D、E80M、S89A、D91L、D91R、D91W、D91K、D92S、D92T、G93S、V94T、P95V、P95A、V96G、V96MおよびV96Wからなる群から選択される、請求項12に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、分泌IgA、IgDおよびIgE抗体からなる群から選択される、請求項9に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- D1S、I2Y、A13S、S21T、N26A、R28P、N29K、A32N、H33Y、Y48F、Y49R、N51S、N51V、N52G、P54L、G56D、E80M、S89A、D91L、D91R、D91W、D91K、D92S、D92T、G93S、V94T、P95V、P95A、V96G、V96MおよびV96Wからなる群から選択される2つ以上の置換を含む、請求項9に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 配列番号:2において示されるアミノ酸配列を含み、該配列は
(a)A13S+Y48F+N51V+D91W;
(b)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+N29K+Y48F+E80M+D91L+D92S+V94T+V96W;
(c)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+N29K+Y48F+N51S+E80M+D91L+D92S+V94T+V96W;
(d)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+N29K+Y48F+N51V+E80M+D91W;
(e)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+N29K+Y48F+N51V+E80M+S89A+D91W+D92S+G93S+V94T;
(f)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+N29K+Y48F+Y49R+N51S+E80M+D91L+D92S+V94T+V96W;
(g)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+Y48F+N51V+E80M+D91W;
(h)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+Y48F+N51V+E80M+S89A+D91W+D92S+G93S+V94T;
(i)D1S+Y48F+N51V+D91W;
(j)D91L+V96W;
(k)H33Y+Y48F+N51V+D91W;
(l)I2Y+Y48F+N51V+D91W;
(m)N26A+Y48F+N51V+D91W;
(n)N29K+Y48F+N51V+D91W;
(o)N51V+D91K;
(p)N51V+D91W;
(q)R28P+Y48F+N51V+D91W;
(r)S21T+Y48F+N51V+D91W;
(s)Y48F+D91K;
(t)Y48F+D91L+D92S+V96W;
(u)Y48F+D91L+G93S+V96W;
(v)Y48F+D91L+P95V+V96W;
(w)Y48F+D91L+V94T+V96W;
(x)Y48F+D91L+V96W;
(y)Y48F+D91W;
(z)Y48F+N51S+D91L+V96W;
(aa)Y48F+N51V;
(bb)Y48F+N51V+D91L;
(cc)Y48F+N51V+D91L+V96W;
(dd)Y48F+N51V+D91W;
(ee)Y48F+N51V+D91W+D92S;
(ff)Y48F+N51V+D91W+G93S;
(gg)Y48F+N51V+D91W+P95V;
(hh)Y48F+N51V+D91W+V94T;
(ii)Y48F+N51V+E80M+D91W;
(jj)Y48F+N51V+G56D+V96W;
(kk)Y48F+N51V+S89A+D91W;
(ll)Y48F+N51V+S89A+D91W+D92S+G93S+V94T+P95A;
(mm)Y48F+N51V+V96W;
(nn)Y48F+N52G;
(oo)Y48F+N52G+D91L+V96W;および
(pp)Y48F+S89A+D91L+V96W
からなる群から選択される置換を含む、請求項15に記載の単離されたモノクローナル抗体。 - ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、
(a)1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:1において示されるアミノ酸配列を含む重鎖;および
(b)1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:2において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む抗体。 - 重鎖の修飾が置換である、請求項17に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 重鎖の置換がQ1E、R30S、S31P、S31V、G33A、G33K、G33P、M34I、M34K、S35L、S35D、S50A、I51D、I51E、R52S、S54F、S54D、S55A、S55G、S55R、S56G、K99V、K99LおよびF104Yからなる群から選択される置換を含む、請求項18に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 重鎖が2つ以上の置換を含む、請求項17に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 重鎖が
(a)G33A+S35D+S55R+K99L;
(b)G33P+I51D+S54F;
(c)G33P+S35D+S54F+K99L;
(d)I51D+S54F+K99L;
(e)M34I+S35D+S55R+K99L;
(f)M34K+S35D+S55R+K99L;
(g)Q1E+R30S+S35D+S55G+S56G+K99L;
(h)Q1E+R30S+S35D+S55R+S56G+K99L;
(i)Q1E+S31V+S50A+I51D+S55R+S56G+K99V;
(j)Q1E+S35D+S55R+K99L;
(k)R30S+S31V+I51D+S55R+K99V;
(l)R30S+S35D+S55R+K99L;
(m)S31V+G33A+I51D+S55R+K99V;
(n)S31V+G33P+I51D+S54F+K99V;
(o)S31V+G33P+S35D;
(p)S31V+I51D+R52S+S55R+K99V;
(q)S31V+I51D+S54F+K99V;
(r)S31V+I51D+S55R;
(s)S31V+I51D+S55R+K99L;
(t)S31V+I51D+S55R+K99V;
(u)S31V+I51D+S55R+S56G+K99V;
(v)S31V+I51E+S55R+K99V;
(w)S31V+K99V;
(x)S31V+S35D;
(y)S31V+S35D+I51D+K99V;
(z)S31V+S35D+S54F;
(aa)S31V+S35D+S55R;
(bb)S31V+S35L+I51D+S54F+K99V;
(cc)S31V+S35L+I51E+S54F+K99V;
(dd)S31V+S50A+I51D+S55R+K99V;
(ee)S31V+S54F+K99L;
(ff)S35D+I51D+K99L;
(gg)S35D+I51D+S55R+K99V;
(hh)S35D+I51E+S55R+K99L;
(ii)S35D+K99L;
(jj)S35D+R52S+K99L;
(kk)S35D+R52S+S55R+K99L;
(ll)S35D+S50A+K99L;
(mm)S35D+S50A+S55R+K99L;
(nn)S35D+S54F+S55R+K99L;
(oo)S35D+S55G+K99L;
(pp)S35D+S55R+K99L;
(qq)S35D+S55R+S56G+K99L;
(rr)S35D+S56G+K99L;および
(ss)S35L+S54F+K99V
からなる群から選択される置換を含む、請求項20に記載の単離されたモノクローナル抗体。 - 軽鎖の修飾が置換である、請求項17に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 軽鎖の置換がD1S、I2Y、A13S、S21T、N26A、R28P、N29K、A32N、H33Y、Y48F、Y49R、N51S、N51V、N52G、P54L、G56D、E80M、S89A、D91L、D91R、D91W、D91K、D92S、D92T、G93S、V94T、P95V、P95A、V96G、V96MおよびV96Wからなる群から選択される置換を含む、請求項22に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 軽鎖が2つ以上の置換を含む、請求項17に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 軽鎖が
(a)A13S+Y48F+N51V+D91W;
(b)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+N29K+Y48F+E80M+D91L+D92S+V94T+V96W;
(c)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+N29K+Y48F+N51S+E80M+D91L+D92S+V94T+V96W;
(d)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+N29K+Y48F+N51V+E80M+D91W;
(e)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+N29K+Y48F+N51V+E80M+S89A+D91W+D92S+G93S+V94T;
(f)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+N29K+Y48F+Y49R+N51S+E80M+D91L+D92S+V94T+V96W;
(g)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+Y48F+N51V+E80M+D91W;
(h)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+Y48F+N51V+E80M+S89A+D91W+D92S+G93S+V94T;
(i)D1S+Y48F+N51V+D91W;
(j)D91L+V96W;
(k)H33Y+Y48F+N51V+D91W;
(l)I2Y+Y48F+N51V+D91W;
(m)N26A+Y48F+N51V+D91W;
(n)N29K+Y48F+N51V+D91W;
(o)N51V+D91K;
(p)N51V+D91W;
(q)R28P+Y48F+N51V+D91W;
(r)S21T+Y48F+N51V+D91W;
(s)Y48F+D91K;
(t)Y48F+D91L+D92S+V96W;
(u)Y48F+D91L+G93S+V96W;
(v)Y48F+D91L+P95V+V96W;
(w)Y48F+D91L+V94T+V96W;
(x)Y48F+D91L+V96W;
(y)Y48F+D91W;
(z)Y48F+N51S+D91L+V96W;
(aa)Y48F+N51V;
(bb)Y48F+N51V+D91L;
(cc)Y48F+N51V+D91L+V96W;
(dd)Y48F+N51V+D91W;
(ee)Y48F+N51V+D91W+D92S;
(ff)Y48F+N51V+D91W+G93S;
(gg)Y48F+N51V+D91W+P95V;
(hh)Y48F+N51V+D91W+V94T;
(ii)Y48F+N51V+E80M+D91W;
(jj)Y48F+N51V+G56D+V96W;
(kk)Y48F+N51V+S89A+D91W;
(ll)Y48F+N51V+S89A+D91W+D92S+G93S+V94T+P95A;
(mm)Y48F+N51V+V96W;
(nn)Y48F+N52G;
(oo)Y48F+N52G+D91L+V96W;および
(pp)Y48F+S89A+D91L+V96W
からなる群から選択される置換を含む、請求項24に記載の単離されたモノクローナル抗体。 - IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、分泌IgA、IgDおよびIgE抗体からなる群から選択される、請求項17に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:3において示されるアミノ酸配列を含む抗体。
- 修飾が置換、挿入または欠失からなる群から選択される、請求項27に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 修飾が置換である、請求項28に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 置換がQ1、S30、N32、S37、G44、I53、K55、S57、K58、N61、D62、H103、H107、G109およびY112からなる群から選択される位置にある、請求項29に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 置換がQ1E、S30R、N32D、N32E、S33G、S37N、G44S、I53T、K55Y、S57K、S57R、K58M、N61G、N61T、D62I、D62R、D62Q、D62L、D62S、D62V、D62N、D62K、H103D、H103G、H107M、G109AおよびY112Dからなる群から選択される、請求項30に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- Q1E、S30R、N32D、N32E、S33G、S37N、G44S、I53T、K55Y、S57K、S57R、K58M、N61G、N61T、D62I、D62R、D62Q、D62L、D62S、D62V、D62N、D62K、H103D、H103G、H107M、G109AおよびY112Dからなる群から選択される2つ以上の置換を含む、請求項27に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 配列番号:3において示されるアミノ酸配列を含み、該配列は
(a)D62Q+H107M+Y112D;
(b)D62Q+Y112D;
(c)D62R+H107M+Y112D;
(d)D62R+Y112D;
(e)D62S+H107M+Y112D;
(f)N32D+D62K+Y112D;
(g)N32D+D62Q+H107M+Y112D;
(h)N32D+D62Q+Y112D;
(i)N32D+D62R+H103D;
(j)N32D+D62R+H103D+H107M+Y112D;
(k)N32D+D62R+H107M;
(l)N32D+D62R+H107M+Y112D;
(m)N32D+D62R+Y112D;
(n)N32D+D62S+H107M+Y112D;
(o)N32D+G44S+D62R+Y112D;
(p)N32D+I53T+D62Q+Y112D;
(q)N32D+I53T+D62R+Y112D;
(r)N32D+K55Y+D62Q+Y112D;
(s)N32D+K55Y+D62R+Y112D;
(t)N32D+S37N+D62R+Y112D;
(u)Q1E+N32D+D62R+Y112D;
(v)Q1E+N32D+G44S+K55Y+D62R+Y112D;
(w)N32D+G44S+K55Y+D62R+Y112D
(x)S30R+S57K;
(y)N61G+D62V;および
(z)K58M+D62N
からなる群から選択される置換を含む、請求項32に記載の単離されたモノクローナル抗体。 - IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、分泌IgA、IgDおよびIgE抗体からなる群から選択される、請求項27に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:4において示されるアミノ酸配列を含む抗体。
- 修飾が置換、挿入または欠失からなる群から選択される、請求項35に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 修飾が置換である、請求項36に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 置換がM4、V30、F31、S32、D33、N35、T36、Y37、N39、L42、K44、Q50、L51、Y54、K55、G56、S57、A60、S61、D97およびS98からなる群から選択される位置にある、請求項37に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 置換がM4I、M4L、V30L、F31I、F31M、F31Y、F31H、S32L、S32R、S32Y、D33F、D33R、N35I、N35L、N35T、N35V、T36N、Y37F、N39D、L42Q、K44R、Q50R、L51R、Y54F、K55L、G56D、G56A、G56V、S57Y、A60D、S61C、D97M、D97TおよびS98Hからなる群から選択される、請求項38に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- M4I、M4L、V30L、F31I、F31M、F31Y、F31H、S32L、S32R、S32Y、D33F、D33R、N35I、N35L、N35T、N35V、T36N、Y37F、N39D、L42Q、K44R、Q50R、L51R、Y54F、K55L、G56D、G56A、G56V、S57Y、A60D、S61C、D97M、D97TおよびS98Hからなる群から選択される2つ以上の置換を含む、請求項35に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 配列番号:4において示されるアミノ酸配列を含み、該配列は
(a)D33F+N35I;
(b)D33F+N35I+D97T;
(c)D33F+N35T+Y37F;
(d)D33R+N35I;
(e)D33R+N35I+D97T;
(f)D33R+N35T;
(g)F31H+S32R+D33F+N35I+D97T;
(h)F31I+D33F+N35I;
(i)F31I+D33F+N35I+D97T;
(j)F31I+D33F+N35I+K44R;
(k)F31I+D33F+N35I+L42Q;
(l)F31I+D33F+N35I+S98H;
(m)F31I+D33F+N35I+T36N;
(n)F31I+D33R;
(o)F31I+D33R+N35I;
(p)F31I+N35I;
(q)F31I+S32R+D33F+N35I+D97T;
(r)F31I+S32R+D33F+N35T;
(s)F31I+S32R+D33R+N35I+D97T;
(t)F31I+S32R+N35I+D97T;
(u)F31M+D33F;
(v)F31M+D33F+N35I;
(w)F31M+D33F+N35T;
(x)F31M+D33F+N35T+Y37F;
(y)F31M+D33R;
(z)F31M+D33R+N35I;
(aa)F31M+S32L+D33R+N35I+D97T;
(bb)F31M+S32R+D33F+D97T;
(cc)F31M+S32R+D33F+N35I;
(dd)F31M+S32R+D33F+N35I+D97T;
(ee)F31M+S32R+D33R;
(ff)F31M+S32R+D33R+N35I;
(gg)F31M+S32R+D33R+N35I+D97T;
(hh)F31M+S32R+D33R+N35T;
(ii)F31Y+S32R+D33F+N35I+D97T;
(jj)M4I+S32R+D33F+N35I+D97T;
(kk)M4L+S32R+D33F+N35I+D97T;
(ll)N35T+D97T;
(mm)S32R+D33F;
(nn)S32R+D33F+N35I;
(oo)S32R+D33F+N35I+A60D+D97T;
(pp)S32R+D33F+N35I+D97T;
(qq)S32R+D33F+N35I+D97T+S98H;
(rr)S32R+D33F+N35I+G56V+D97T;
(ss)S32R+D33F+N35I+K44R+D97T;
(tt)S32R+D33F+N35I+K55L+D97T;
(uu)S32R+D33F+N35I+L42Q+D97T;
(vv)S32R+D33F+N35I+L51R+D97T;
(ww)S32R+D33F+N35I+N39D+D97T;
(xx)S32R+D33F+N35I+Q50R+D97T;
(yy)S32R+D33F+N35I+T36N+D97T;
(zz)S32R+D33F+N35T;
(aaa)S32R+D33R;
(bbb)S32R+D33R+N35I;
(ccc)S32R+D33R+N35I+D97T;
(ddd)S32R+D33R+N35T;
(eee)S32R+N35I;
(fff)S32R+N35T;
(ggg)S32R+N35T+D97T;
(hhh)V30L+F31I+D33F+N35I;
(iii)V30L+S32R+D33F+N35I+D97T;
(jjj)V30L+S32R+D33F+N35I+T36N+D97T;
(kkk)V30L+S32R+N35I+T36N;
(lll)N35V+G56D;
(mmm)N35L+G56A;および
(nnn)D33F+Y54F
からなる群から選択される置換を含む、請求項40に記載の単離されたモノクローナル抗体。 - IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、分泌IgA、IgDおよびIgE抗体からなる群から選択される、請求項35に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、
(a)1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:3において示されるアミノ酸配列を含む重鎖;および
(b)1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:4において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む抗体。 - 重鎖の修飾が置換である、請求項43に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 重鎖の置換がQ1E、S30R、N32D、N32E、S33G、S37N、G44S、I53T、K55Y、S57K、S57R、K58M、N61G、N61T、D62I、D62R、D62Q、D62L、D62S、D62V、D62N、D62K、H103D、H103G、H107M、G109AおよびY112Dからなる群から選択される置換を含む、請求項44に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 重鎖が2つ以上の置換を含む、請求項43に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 重鎖が
(a)D62Q+H107M+Y112D;
(b)D62Q+Y112D;
(c)D62R+H107M+Y112D;
(d)D62R+Y112D;
(e)D62S+H107M+Y112D;
(f)N32D+D62K+Y112D;
(g)N32D+D62Q+H107M+Y112D;
(h)N32D+D62Q+Y112D;
(i)N32D+D62R+H103D;
(j)N32D+D62R+H103D+H107M+Y112D;
(k)N32D+D62R+H107M;
(l)N32D+D62R+H107M+Y112D;
(m)N32D+D62R+Y112D;
(n)N32D+D62S+H107M+Y112D;
(o)N32D+G44S+D62R+Y112D;
(p)N32D+I53T+D62Q+Y112D;
(q)N32D+I53T+D62R+Y112D;
(r)N32D+K55Y+D62Q+Y112D;
(s)N32D+K55Y+D62R+Y112D;
(t)N32D+S37N+D62R+Y112D;
(u)Q1E+N32D+D62R+Y112D;
(v)Q1E+N32D+G44S+K55Y+D62R+Y112D;
(w)N32D+G44S+K55Y+D62R+Y112D
(x)S30R+S57K;
(y)N61G+D62V;および
(z)K58M+D62N
からなる群から選択される置換を含む、請求項46に記載の単離されたモノクローナル抗体。 - 軽鎖の修飾が置換である、請求項43に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 軽鎖の置換がM4I、M4L、V30L、F31I、F31M、F31Y、F31H、S32L、S32R、S32Y、D33F、D33R、N35I、N35L、N35T、N35V、T36N、Y37F、N39D、L42Q、K44R、Q50R、L51R、Y54F、K55L、G56D、G56A、G56V、S57Y、A60D、S61C、D97M、D97TおよびS98Hからなる群から選択される置換を含む、請求項48に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 軽鎖が2つ以上の置換を含む、請求項43に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 軽鎖が
(a)D33F+N35I;
(b)D33F+N35I+D97T;
(c)D33F+N35T+Y37F;
(d)D33R+N35I;
(e)D33R+N35I+D97T;
(f)D33R+N35T;
(g)F31H+S32R+D33F+N35I+D97T;
(h)F31I+D33F+N35I;
(i)F31I+D33F+N35I+D97T;
(j)F31I+D33F+N35I+K44R;
(k)F31I+D33F+N35I+L42Q;
(l)F31I+D33F+N35I+S98H;
(m)F31I+D33F+N35I+T36N;
(n)F31I+D33R;
(o)F31I+D33R+N35I;
(p)F31I+N35I;
(q)F31I+S32R+D33F+N35I+D97T;
(r)F31I+S32R+D33F+N35T;
(s)F31I+S32R+D33R+N35I+D97T;
(t)F31I+S32R+N35I+D97T;
(u)F31M+D33F;
(v)F31M+D33F+N35I;
(w)F31M+D33F+N35T;
(x)F31M+D33F+N35T+Y37F;
(y)F31M+D33R;
(z)F31M+D33R+N35I;
(aa)F31M+S32L+D33R+N35I+D97T;
(bb)F31M+S32R+D33F+D97T;
(cc)F31M+S32R+D33F+N35I;
(dd)F31M+S32R+D33F+N35I+D97T;
(ee)F31M+S32R+D33R;
(ff)F31M+S32R+D33R+N35I;
(gg)F31M+S32R+D33R+N35I+D97T;
(hh)F31M+S32R+D33R+N35T;
(ii)F31Y+S32R+D33F+N35I+D97T;
(jj)M4I+S32R+D33F+N35I+D97T;
(kk)M4L+S32R+D33F+N35I+D97T;
(ll)N35T+D97T;
(mm)S32R+D33F;
(nn)S32R+D33F+N35I;
(oo)S32R+D33F+N35I+A60D+D97T;
(pp)S32R+D33F+N35I+D97T;
(qq)S32R+D33F+N35I+D97T+S98H;
(rr)S32R+D33F+N35I+G56V+D97T;
(ss)S32R+D33F+N35I+K44R+D97T;
(tt)S32R+D33F+N35I+K55L+D97T;
(uu)S32R+D33F+N35I+L42Q+D97T;
(vv)S32R+D33F+N35I+L51R+D97T;
(ww)S32R+D33F+N35I+N39D+D97T;
(xx)S32R+D33F+N35I+Q50R+D97T;
(yy)S32R+D33F+N35I+T36N+D97T;
(zz)S32R+D33F+N35T;
(aaa)S32R+D33R;
(bbb)S32R+D33R+N35I;
(ccc)S32R+D33R+N35I+D97T;
(ddd)S32R+D33R+N35T;
(eee)S32R+N35I;
(fff)S32R+N35T;
(ggg)S32R+N35T+D97T;
(hhh)V30L+F31I+D33F+N35I;
(iii)V30L+S32R+D33F+N35I+D97T;
(jjj)V30L+S32R+D33F+N35I+T36N+D97T;
(kkk)V30L+S32R+N35I+T36N;
(lll)N35V+G56D;
(mmm)N35L+G56A;および
(nnn)D33F+Y54F
からなる群から選択される置換を含む、請求項50に記載の単離されたモノクローナル抗体。 - IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、分泌IgA、IgDおよびIgE抗体からなる群から選択される、請求項43に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、
(a)1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:1において示されるアミノ酸配列を含む重鎖;および
(b)1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:4において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む抗体。 - 重鎖の修飾が置換である、請求項53に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 重鎖の置換がQ1E、R30S、S31P、S31V、G33A、G33K、G33P、M34I、M34K,S35L、S35D、S50A、I51D、I51E、R52S、S54F、S54D、S55A、S55G、S55R、S56G、K99V、K99LおよびF104Yからなる群から選択される置換を含む、請求項54に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 重鎖が2つ以上の置換を含む、請求項53に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 重鎖が
(a)G33A+S35D+S55R+K99L;
(b)G33P+I51D+S54F;
(c)G33P+S35D+S54F+K99L;
(d)I51D+S54F+K99L;
(e)M34I+S35D+S55R+K99L;
(f)M34K+S35D+S55R+K99L;
(g)Q1E+R30S+S35D+S55G+S56G+K99L;
(h)Q1E+R30S+S35D+S55R+S56G+K99L;
(i)Q1E+S31V+S50A+I51D+S55R+S56G+K99V;
(j)Q1E+S35D+S55R+K99L;
(k)R30S+S31V+I51D+S55R+K99V;
(l)R30S+S35D+S55R+K99L;
(m)S31V+G33A+I51D+S55R+K99V;
(n)S31V+G33P+I51D+S54F+K99V;
(o)S31V+G33P+S35D;
(p)S31V+I51D+R52S+S55R+K99V;
(q)S31V+I51D+S54F+K99V;
(r)S31V+I51D+S55R;
(s)S31V+I51D+S55R+K99L;
(t)S31V+I51D+S55R+K99V;
(u)S31V+I51D+S55R+S56G+K99V;
(v)S31V+I51E+S55R+K99V;
(w)S31V+K99V;
(x)S31V+S35D;
(y)S31V+S35D+I51D+K99V;
(z)S31V+S35D+S54F;
(aa)S31V+S35D+S55R;
(bb)S31V+S35L+I51D+S54F+K99V;
(cc)S31V+S35L+I51E+S54F+K99V;
(dd)S31V+S50A+I51D+S55R+K99V;
(ee)S31V+S54F+K99L;
(ff)S35D+I51D+K99L;
(gg)S35D+I51D+S55R+K99V;
(hh)S35D+I51E+S55R+K99L;
(ii)S35D+K99L;
(jj)S35D+R52S+K99L;
(kk)S35D+R52S+S55R+K99L;
(ll)S35D+S50A+K99L;
(mm)S35D+S50A+S55R+K99L;
(nn)S35D+S54F+S55R+K99L;
(oo)S35D+S55G+K99L;
(pp)S35D+S55R+K99L;
(qq)S35D+S55R+S56G+K99L;
(rr)S35D+S56G+K99L;および
(ss)S35L+S54F+K99V
からなる群から選択される置換を含む、請求項56に記載の単離されたモノクローナル抗体。 - 軽鎖の修飾が置換である、請求項53に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 軽鎖の置換がM4I、M4L、V30L、F31I、F31M、F31Y、F31H、S32L、S32R、S32Y、D33F、D33R、N35I、N35L、N35T、N35V、T36N、Y37F、N39D、L42Q、K44R、Q50R、L51R、Y54F、K55L、G56D、G56A、G56V、S57Y、A60D、S61C、D97M、D97TおよびS98Hからなる群から選択される置換を含む、請求項58に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 軽鎖が2つ以上の置換を含む、請求項53に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 軽鎖が
(a)D33F+N35I;
(b)D33F+N35I+D97T;
(c)D33F+N35T+Y37F;
(d)D33R+N35I;
(e)D33R+N35I+D97T;
(f)D33R+N35T;
(g)F31H+S32R+D33F+N35I+D97T;
(h)F31I+D33F+N35I;
(i)F31I+D33F+N35I+D97T;
(j)F31I+D33F+N35I+K44R;
(k)F31I+D33F+N35I+L42Q;
(l)F31I+D33F+N35I+S98H;
(m)F31I+D33F+N35I+T36N;
(n)F31I+D33R;
(o)F31I+D33R+N35I;
(p)F31I+N35I;
(q)F31I+S32R+D33F+N35I+D97T;
(r)F31I+S32R+D33F+N35T;
(s)F31I+S32R+D33R+N35I+D97T;
(t)F31I+S32R+N35I+D97T;
(u)F31M+D33F;
(v)F31M+D33F+N35I;
(w)F31M+D33F+N35T;
(x)F31M+D33F+N35T+Y37F;
(y)F31M+D33R;
(z)F31M+D33R+N35I;
(aa)F31M+S32L+D33R+N35I+D97T;
(bb)F31M+S32R+D33F+D97T;
(cc)F31M+S32R+D33F+N35I;
(dd)F31M+S32R+D33F+N35I+D97T;
(ee)F31M+S32R+D33R;
(ff)F31M+S32R+D33R+N35I;
(gg)F31M+S32R+D33R+N35I+D97T;
(hh)F31M+S32R+D33R+N35T;
(ii)F31Y+S32R+D33F+N35I+D97T;
(jj)M4I+S32R+D33F+N35I+D97T;
(kk)M4L+S32R+D33F+N35I+D97T;
(ll)N35T+D97T;
(mm)S32R+D33F;
(nn)S32R+D33F+N35I;
(oo)S32R+D33F+N35I+A60D+D97T;
(pp)S32R+D33F+N35I+D97T;
(qq)S32R+D33F+N35I+D97T+S98H;
(rr)S32R+D33F+N35I+G56V+D97T;
(ss)S32R+D33F+N35I+K44R+D97T;
(tt)S32R+D33F+N35I+K55L+D97T;
(uu)S32R+D33F+N35I+L42Q+D97T;
(vv)S32R+D33F+N35I+L51R+D97T;
(ww)S32R+D33F+N35I+N39D+D97T;
(xx)S32R+D33F+N35I+Q50R+D97T;
(yy)S32R+D33F+N35I+T36N+D97T;
(zz)S32R+D33F+N35T;
(aaa)S32R+D33R;
(bbb)S32R+D33R+N35I;
(ccc)S32R+D33R+N35I+D97T;
(ddd)S32R+D33R+N35T;
(eee)S32R+N35I;
(fff)S32R+N35T;
(ggg)S32R+N35T+D97T;
(hhh)V30L+F31I+D33F+N35I;
(iii)V30L+S32R+D33F+N35I+D97T;
(jjj)V30L+S32R+D33F+N35I+T36N+D97T;
(kkk)V30L+S32R+N35I+T36N;
(lll)N35V+G56D;
(mmm)N35L+G56A;および
(nnn)D33F+Y54F
からなる群から選択される置換を含む、請求項60に記載の単離されたモノクローナル抗体。 - IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、分泌IgA、IgDおよびIgE抗体からなる群から選択される、請求項53に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、
(a)1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:3において示されるアミノ酸配列を含む重鎖;および
(b)1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:2において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む抗体。 - 重鎖の修飾が置換である、請求項63に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 重鎖の置換がQ1E、S30R、N32D、N32E、S33G、S37N、G44S、I53T、K55Y、S57K、S57R、K58M、N61G、N61T、D62I、D62R、D62Q、D62L、D62S、D62V、D62N、D62K、H103D、H103G、H107M、G109AおよびY112Dからなる群から選択される置換を含む、請求項64に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 重鎖が2つ以上の置換を含む、請求項63に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 重鎖が
(a)D62Q+H107M+Y112D;
(b)D62Q+Y112D;
(c)D62R+H107M+Y112D;
(d)D62R+Y112D;
(e)D62S+H107M+Y112D;
(f)N32D+D62K+Y112D;
(g)N32D+D62Q+H107M+Y112D;
(h)N32D+D62Q+Y112D;
(i)N32D+D62R+H103D;
(j)N32D+D62R+H103D+H107M+Y112D;
(k)N32D+D62R+H107M;
(l)N32D+D62R+H107M+Y112D;
(m)N32D+D62R+Y112D;
(n)N32D+D62S+H107M+Y112D;
(o)N32D+G44S+D62R+Y112D;
(p)N32D+I53T+D62Q+Y112D;
(q)N32D+I53T+D62R+Y112D;
(r)N32D+K55Y+D62Q+Y112D;
(s)N32D+K55Y+D62R+Y112D;
(t)N32D+S37N+D62R+Y112D;
(u)Q1E+N32D+D62R+Y112D;
(v)Q1E+N32D+G44S+K55Y+D62R+Y112D;
(w)N32D+G44S+K55Y+D62R+Y112D
(x)S30R+S57K;
(y)N61G+D62V;および
(z)K58M+D62N
からなる群から選択される置換を含む、請求項66に記載の単離されたモノクローナル抗体。 - 軽鎖の修飾が置換である、請求項63に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 軽鎖の置換がD1S、I2Y、A13S、S21T、N26A、R28P、N29K、A32N、H33Y、Y48F、Y49R、N51S、N51V、N52G、P54L、G56D、E80M、S89A、D91L、D91R、D91W、D91K、D92S、D92T、G93S、V94T、P95V、P95A、V96G、V96MおよびV96Wからなる群から選択される置換を含む、請求項68に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 軽鎖が2つ以上の置換を含む、請求項63に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 軽鎖が
(a)A13S+Y48F+N51V+D91W;
(b)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+N29K+Y48F+E80M+D91L+D92S+V94T+V96W;
(c)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+N29K+Y48F+N51S+E80M+D91L+D92S+V94T+V96W;
(d)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+N29K+Y48F+N51V+E80M+D91W;
(e)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+N29K+Y48F+N51V+E80M+S89A+D91W+D92S+G93S+V94T;
(f)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+N29K+Y48F+Y49R+N51S+E80M+D91L+D92S+V94T+V96W;
(g)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+Y48F+N51V+E80M+D91W;
(h)D1S+I2Y+A13S+S21T+R28P+Y48F+N51V+E80M+S89A+D91W+D92S+G93S+V94T;
(i)D1S+Y48F+N51V+D91W;
(j)D91L+V96W;
(k)H33Y+Y48F+N51V+D91W;
(l)I2Y+Y48F+N51V+D91W;
(m)N26A+Y48F+N51V+D91W;
(n)N29K+Y48F+N51V+D91W;
(o)N51V+D91K;
(p)N51V+D91W;
(q)R28P+Y48F+N51V+D91W;
(r)S21T+Y48F+N51V+D91W;
(s)Y48F+D91K;
(t)Y48F+D91L+D92S+V96W;
(u)Y48F+D91L+G93S+V96W;
(v)Y48F+D91L+P95V+V96W;
(w)Y48F+D91L+V94T+V96W;
(x)Y48F+D91L+V96W;
(y)Y48F+D91W;
(z)Y48F+N51S+D91L+V96W;
(aa)Y48F+N51V;
(bb)Y48F+N51V+D91L;
(cc)Y48F+N51V+D91L+V96W;
(dd)Y48F+N51V+D91W;
(ee)Y48F+N51V+D91W+D92S;
(ff)Y48F+N51V+D91W+G93S;
(gg)Y48F+N51V+D91W+P95V;
(hh)Y48F+N51V+D91W+V94T;
(ii)Y48F+N51V+E80M+D91W;
(jj)Y48F+N51V+G56D+V96W;
(kk)Y48F+N51V+S89A+D91W;
(ll)Y48F+N51V+S89A+D91W+D92S+G93S+V94T+P95A;
(mm)Y48F+N51V+V96W;
(nn)Y48F+N52G;
(oo)Y48F+N52G+D91L+V96W;および
(pp)Y48F+S89A+D91L+V96W
からなる群から選択される置換を含む、請求項70に記載の単離されたモノクローナル抗体。 - IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、分泌IgA、IgDおよびIgE抗体からなる群から選択される、請求項63に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 抗体の存在下で血液凝固時間が短縮される、前記請求項のいずれかに記載の抗体。
- TFPIに対する増加した親和性を有する、前記請求項のいずれかに記載の抗体。
- TFPIの増加したブロッキング活性を有する、前記請求項のいずれかに記載の抗体。
- 治療有効量の請求項1から72のいずれかに記載のモノクローナル抗体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項76に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、凝固における遺伝的または後天的欠乏または欠損を処置するための方法。
- 血友病A、BまたはCを処置する、請求項77に記載の方法。
- 治療有効量の請求項76に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、出血時間を短縮するための方法。
- ヒト組織因子経路インヒビターに結合する抗体をコードする単離された核酸分子であって、該抗体は1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:1において示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む核酸分子。
- ヒト組織因子経路インヒビターに結合する抗体をコードする単離された核酸分子であって、該抗体は1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:2において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む核酸分子。
- ヒト組織因子経路インヒビターに結合する抗体をコードする単離された核酸分子であって、該抗体は1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:3において示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む核酸分子。
- ヒト組織因子経路インヒビターに結合する抗体をコードする単離された核酸分子であって、該抗体は1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:4において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む核酸分子。
- 請求項80、81、82または83に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項84に記載のベクターを含む宿主細胞。
- ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、配列番号:5、6、7、8、9、10、11、19、20、21、22、23、24、25および26からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体。
- ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、配列番号:12、13、14、15、16、17、18、27、28、29、30、31、32、33および34からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体。
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AR095502A1 (es) * | 2013-03-15 | 2015-10-21 | Bayer Healthcare Llc | Anticuerpos profármaco contra el inhibidor de la vía del factor tisular |
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CN107922506B (zh) * | 2015-08-19 | 2021-11-09 | 辉瑞公司 | 组织因子途径抑制剂抗体及其用途 |
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CN112442127A (zh) * | 2019-08-29 | 2021-03-05 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 针对tfpi的单克隆抗体 |
CN117285632A (zh) * | 2022-06-17 | 2023-12-26 | 安源医药科技(上海)有限公司 | 针对tfpi的单克隆抗体及其用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010017196A2 (en) * | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Bayer Healthcare Llc | Monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (tfpi) |
Family Cites Families (206)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1064396A (en) | 1975-02-18 | 1979-10-16 | Myer L. Coval | Fractional precipitation of gamma globulin with polyethylene glycol |
US4075193A (en) | 1976-11-26 | 1978-02-21 | Parke, Davis & Company | Process for producing intravenous immune globulin |
US4374763A (en) | 1979-09-17 | 1983-02-22 | Morishita Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing gamma-globulin for use in intravenous administration and method for producing a pharmaceutical preparation thereof |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4499073A (en) | 1981-08-24 | 1985-02-12 | Cutter Laboratories, Inc. | Intravenously injectable immune serum globulin |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4597966A (en) | 1985-01-09 | 1986-07-01 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation |
US4966852A (en) | 1987-07-23 | 1990-10-30 | Monsanto Company | DNA clone of human tissue factor inhibitor |
ATE82506T1 (de) | 1987-08-21 | 1992-12-15 | Imcera Group Inc | Stabilisierung von wachstumshormonen. |
US4877608A (en) | 1987-11-09 | 1989-10-31 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media |
US5096885A (en) | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
EP0417193B1 (en) | 1988-05-27 | 1993-08-04 | Centocor, Inc. | Freeze-dried formulation for antibody products |
CA2049342A1 (en) | 1989-03-27 | 1990-09-28 | Sally Bolmer | Formulations for stabilizing of igm antibodies |
US6969586B1 (en) | 1989-05-16 | 2005-11-29 | Scripps Research Institute | Method for tapping the immunological repertoire |
US5217954A (en) | 1990-04-04 | 1993-06-08 | Scios Nova Inc. | Formulations for stabilizing fibroblast growth factor |
US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
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JPH0565233A (ja) | 1991-03-08 | 1993-03-19 | Mitsui Toatsu Chem Inc | モノクローナル抗体含有凍結乾燥製剤 |
US6165467A (en) | 1991-07-20 | 2000-12-26 | Yoshihide Hagiwara | Stabilized human monoclonal antibody preparation |
GB9122820D0 (en) | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Wellcome Found | Stabilised antibodies |
EP0539975A1 (en) | 1991-10-31 | 1993-05-05 | Teijin Limited | Method for immunological assay of free lipoprotein-associated coagulation inhibitor (LACI) and kit therefor |
US5849700A (en) | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
DE4223132A1 (de) | 1992-07-14 | 1994-01-20 | Deutsche Aerospace | Verfahren zur Schrittakt-Regeneration bei der Demodulation von digital modulierten Signalen und Anordnung zum Ausführen des Verfahrens |
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US5455338A (en) | 1993-11-05 | 1995-10-03 | Zymogenetics, Inc. | DNA encoding novel human kunitz-type inhibitors and methods relating thereto |
DE4344824C1 (de) | 1993-12-28 | 1995-08-31 | Immuno Ag | Hochkonzentriertes Immunglobulin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
US5580856A (en) | 1994-07-15 | 1996-12-03 | Prestrelski; Steven J. | Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof |
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GB9418092D0 (en) | 1994-09-08 | 1994-10-26 | Red Cross Found Cent Lab Blood | Organic compounds |
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US5902582A (en) | 1995-09-05 | 1999-05-11 | Chiron Corporation | Use of TFPI inhibitor for treatment of cancer |
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US7368111B2 (en) * | 1995-10-06 | 2008-05-06 | Cambridge Antibody Technology Limited | Human antibodies specific for TGFβ2 |
JP3681206B2 (ja) * | 1995-12-26 | 2005-08-10 | 株式会社三菱化学ヤトロン | 抗ファクターXa・ティシュファクターパスウェイインヒビター複合体モノクローナル抗体及びその使用 |
DE59710863D1 (de) | 1996-01-25 | 2003-11-20 | Schering Ag | Verbesserte kontrastmittenlösungen für die intravasale anwendung |
US5770700A (en) | 1996-01-25 | 1998-06-23 | Genetics Institute, Inc. | Liquid factor IX formulations |
KR100236393B1 (ko) | 1996-02-02 | 1999-12-15 | 나까니시 히로유끼 | 사람성장호르몬을 함유하는 의약제제 |
TWI240627B (en) | 1996-04-26 | 2005-10-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythropoietin solution preparation |
GB9610992D0 (en) | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Glaxo Group Ltd | Concentrated antibody preparation |
US20040052799A1 (en) | 1996-11-15 | 2004-03-18 | Astra Aktiebolag | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Helicobacter pylori for diagnostics and therapeutics |
EP0852951A1 (de) | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern |
US6593291B1 (en) | 1997-02-06 | 2003-07-15 | Entremed, Inc. | Compositions and methods of use of ligands that bind components of the blood coagulation/clotting pathway for the treatment of cancer and angiogenic-based disease |
US6423316B1 (en) | 1997-03-26 | 2002-07-23 | Imperial College Innovative Limited | Anticoagulant fusion protein anchored to cell membrane |
US5994511A (en) | 1997-07-02 | 1999-11-30 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies and methods of improving polypeptides |
WO1999003496A1 (en) | 1997-07-21 | 1999-01-28 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Factor ix antihemophilic factor with increased clotting activity |
US6617156B1 (en) | 1997-08-15 | 2003-09-09 | Lynn A. Doucette-Stamm | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Enterococcus faecalis for diagnostics and therapeutics |
EP1005776B1 (de) | 1997-08-21 | 2003-01-08 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren zum übertragen von nutzdaten, die unterschiedlichen anwendungen zuordenbar sind |
US6551795B1 (en) | 1998-02-18 | 2003-04-22 | Genome Therapeutics Corporation | Nucleic acid and amino acid sequences relating to pseudomonas aeruginosa for diagnostics and therapeutics |
JP2002505871A (ja) | 1998-03-12 | 2002-02-26 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 31個のヒト分泌タンパク質 |
GB9820525D0 (en) | 1998-09-21 | 1998-11-11 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
US6818749B1 (en) | 1998-10-31 | 2004-11-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Variants of humanized anti carcinoma monoclonal antibody cc49 |
JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
US6914128B1 (en) | 1999-03-25 | 2005-07-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing |
US20040031072A1 (en) | 1999-05-06 | 2004-02-12 | La Rosa Thomas J. | Soy nucleic acid molecules and other molecules associated with transcription plants and uses thereof for plant improvement |
US20090087878A9 (en) | 1999-05-06 | 2009-04-02 | La Rosa Thomas J | Nucleic acid molecules associated with plants |
US20100293669A2 (en) | 1999-05-06 | 2010-11-18 | Jingdong Liu | Nucleic Acid Molecules and Other Molecules Associated with Plants and Uses Thereof for Plant Improvement |
HU227347B1 (en) | 1999-10-04 | 2011-04-28 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions |
US20050208558A1 (en) | 1999-10-19 | 2005-09-22 | Applera Corporation | Detection kits, such as nucleic acid arrays, for detecting the expression or 10,000 or more Drosophila genes and uses thereof |
JP4623825B2 (ja) | 1999-12-16 | 2011-02-02 | 協和発酵バイオ株式会社 | 新規ポリヌクレオチド |
US20020160934A1 (en) | 2000-01-14 | 2002-10-31 | Julie Broadus | Nucleic acid sequences from Drosophila melanogaster that encode proteins essential for larval viability and uses thereof |
US20030232054A1 (en) | 2000-01-25 | 2003-12-18 | Tang Y. Tom | Novel nucleic acids and polypeptides |
AU2001236005A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparations stabilized over long time |
DE60128793T2 (de) | 2000-04-07 | 2008-02-07 | Signal Coordinating Therapy Inc. | Verfahren und Zusammensetzung zur Behandlung von Neoplasmen |
US20110131679A2 (en) | 2000-04-19 | 2011-06-02 | Thomas La Rosa | Rice Nucleic Acid Molecules and Other Molecules Associated with Plants and Uses Thereof for Plant Improvement |
US7834146B2 (en) | 2000-05-08 | 2010-11-16 | Monsanto Technology Llc | Recombinant polypeptides associated with plants |
US20040181830A1 (en) | 2001-05-07 | 2004-09-16 | Kovalic David K. | Nucleic acid molecules and other molecules associated with plants and uses thereof for plant improvement |
US7015194B2 (en) | 2000-05-10 | 2006-03-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising factor VIIa and anti-TFPI |
US20020082206A1 (en) | 2000-05-30 | 2002-06-27 | Leach Martin D. | Novel polynucleotides from atherogenic cells and polypeptides encoded thereby |
EP2281843B1 (en) | 2000-06-16 | 2016-10-12 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to BLyS |
WO2002011753A1 (fr) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparations proteiniques a injecter |
ES2477996T3 (es) | 2000-08-11 | 2014-07-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparaciones estabilizadas que contienen un anticuerpo |
EP1930024A3 (en) | 2000-09-01 | 2008-08-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | G-CSF solution formulations having long-term stability |
WO2002030463A2 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
US7214786B2 (en) | 2000-12-14 | 2007-05-08 | Kovalic David K | Nucleic acid molecules and other molecules associated with plants and uses thereof for plant improvement |
GB0101879D0 (en) | 2001-01-24 | 2001-03-07 | Enzyme Res Lab Ltd | Anticoagulants and their uses |
US20070020625A1 (en) | 2001-02-07 | 2007-01-25 | Eric Duchaud | Sequence of the photorhabdus luminescens strain tt01 genome and uses |
GB0103424D0 (en) | 2001-02-12 | 2001-03-28 | Chiron Spa | Gonococcus proteins |
US7667004B2 (en) * | 2001-04-17 | 2010-02-23 | Abmaxis, Inc. | Humanized antibodies against vascular endothelial growth factor |
US6891085B2 (en) | 2001-04-20 | 2005-05-10 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Nucleic acid encoding the FUS6 antimicrobial polypeptide of Agrotis ipsilon and its use to enhance disease resistance in a plant |
WO2002094861A2 (en) | 2001-05-21 | 2002-11-28 | Ecopia Biosciences Inc. | Genes and proteins involved in the biosynthesis of enediyne ring structures |
GB0113179D0 (en) | 2001-05-31 | 2001-07-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE454137T1 (de) | 2001-07-25 | 2010-01-15 | Facet Biotech Corp | Stabile lyophilisierte pharmazeutische formulierung des igg-antikörpers daclizumab |
US20040142325A1 (en) | 2001-09-14 | 2004-07-22 | Liat Mintz | Methods and systems for annotating biomolecular sequences |
EP1369431A4 (en) * | 2001-10-15 | 2005-01-12 | Kirin Brewery | ANTI-HLA-DR ANTIBODIES |
BR0213298A (pt) | 2001-10-16 | 2006-11-07 | Rxkinetix Inc | formulações com alta concentração de proteìna e processo de fabricação |
US20040029129A1 (en) | 2001-10-25 | 2004-02-12 | Liangsu Wang | Identification of essential genes in microorganisms |
WO2003037172A2 (en) | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Gpc Biotech Inc. | Endothelial-cell binding peptides for diagnosis and therapy |
KR100913714B1 (ko) | 2001-11-08 | 2009-08-24 | 패시트 바이오테크 코포레이션 | Igg 항체의 안정한 액상 약학 제형물 |
WO2003048304A2 (en) | 2001-11-29 | 2003-06-12 | Wyeth Holdings Corporation | ALLOIOCOCCUS OTITIDIS OPEN READING FRAMES (ORFs) ENCODING POLYPEPTIDE ANTIGENS, IMMUNOGENIC COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
US20030138416A1 (en) | 2001-12-03 | 2003-07-24 | Jesper Lau | Use of glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes |
US20050108791A1 (en) | 2001-12-04 | 2005-05-19 | Edgerton Michael D. | Transgenic plants with improved phenotypes |
US7452539B2 (en) | 2001-12-19 | 2008-11-18 | Genentech, Inc. | Stabilizing polypeptides which have been exposed to urea |
AU2003225535A1 (en) | 2002-01-31 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
US20050118163A1 (en) | 2002-02-14 | 2005-06-02 | Hidefumi Mizushima | Antibody-containing solution pharmaceuticals |
US7314974B2 (en) | 2002-02-21 | 2008-01-01 | Monsanto Technology, Llc | Expression of microbial proteins in plants for production of plants with improved properties |
WO2003072060A2 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Immunex Corporation | Polypeptide formulation |
US20060068386A1 (en) | 2002-03-04 | 2006-03-30 | Alexei Slesarev | Complete genome and protein sequence of the hyperthermophile methanopyrus kandleri av19 and monophyly of archael methanogens and methods of use thereof |
US7074559B2 (en) | 2002-03-06 | 2006-07-11 | Refents of the University of Minnesota | Mycobacterial diagnostics |
WO2005123131A2 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-29 | Medimmune Vaccines, Inc. | High pressure spray-dry of bioactive materials |
IL149820A0 (en) | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
US20040022792A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-02-05 | Ralph Klinke | Method of stabilizing proteins at low pH |
WO2004001007A2 (en) | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Buffered formulations for concentrating antibodies and methods of use thereof |
EP1539235A2 (en) | 2002-07-01 | 2005-06-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that specifically bind to reg iv |
US20050276823A1 (en) | 2002-07-12 | 2005-12-15 | Cini John K | Methods and compositions for preventing oxidative degradation of proteins |
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
DE10239073A1 (de) | 2002-08-26 | 2004-03-11 | Basf Ag | Verfahren zur fermentativen Herstellung schwefelhaltiger Feinchemikalien |
DE60335957D1 (de) | 2002-10-08 | 2011-03-17 | Rinat Neuroscience Corp | Verfahren zur behandlung von postoperativen schmerzen durch verabreichung eines antikörpers gegen nervenwachstumsfaktor und diesen enthaltende zusammensetzungen |
KR100542401B1 (ko) | 2002-10-23 | 2006-01-11 | 한국전자통신연구원 | 인터넷 차별 서비스 망에서의 연결 수락 제어방법 |
AU2003298799A1 (en) | 2002-12-02 | 2004-06-23 | Abgenix, Inc. | Antibodies directed to phospholipase a2 and uses thereof |
US20040191243A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-09-30 | Bei Chen | System and method for stabilizing antibodies with histidine |
US7569364B2 (en) | 2002-12-24 | 2009-08-04 | Pfizer Inc. | Anti-NGF antibodies and methods using same |
KR101250818B1 (ko) | 2002-12-24 | 2013-04-15 | 리나트 뉴로사이언스 코프. | 항-ngf 항체 및 그것을 이용하는 방법 |
CA2515583C (en) | 2003-03-07 | 2015-07-14 | Diversa Corporation | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
EP1610820B2 (en) | 2003-04-04 | 2013-08-21 | Genentech, Inc. | High concentration antibody and protein formulations |
US20050158303A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-07-21 | Genentech, Inc. | Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations |
CN1816351A (zh) * | 2003-06-27 | 2006-08-09 | 艾伯吉尼斯公司 | 针对表皮生长因子受体的缺失突变体的抗体及其使用 |
MEP31508A (en) | 2003-07-15 | 2010-10-10 | Amgen Inc | Human anti-ngf neutralizing antibodies as selective ngf pathway inhibitors |
CN103880955A (zh) | 2003-07-18 | 2014-06-25 | 安姆根有限公司 | 肝细胞生长因子的特异性结合物 |
US7871610B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-01-18 | Dyax Corp. | Antibodies to Tie1 ectodomain |
US20060107345A1 (en) | 2003-09-30 | 2006-05-18 | Nickolai Alexandrov | Sequence-determined DNA fragments and corresponding polypeptides encoded thereby |
EP1698640B2 (en) | 2003-10-01 | 2019-06-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method of stabilizing antibody and stabilized solution-type antibody preparation |
CA2445743A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-08 | The University Of British Columbia | Methods for modulating neuronal responses |
EP1532983A1 (en) | 2003-11-18 | 2005-05-25 | ZLB Bioplasma AG | Immunoglobulin preparations having increased stability |
WO2005055930A2 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-23 | University Of Rochester | Recombinant factor viii having increased specific activity |
EP1712240B1 (en) | 2003-12-25 | 2015-09-09 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Stable water-based medicinal preparation containing antibody |
US7494798B2 (en) | 2004-01-09 | 2009-02-24 | Novozymes, Inc. | Bacillus licheniformis chromosome |
US20060041961A1 (en) | 2004-03-25 | 2006-02-23 | Abad Mark S | Genes and uses for pant improvement |
DK1749029T3 (da) | 2004-05-27 | 2011-06-06 | Crucell Holland Bv | Bindemolekyler, der kan neutralisere rabiesvirus, og anvendelser deraf |
AU2005271892A1 (en) | 2004-07-10 | 2006-02-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for discovering antibodies specific to cancer cells and antibodies discovered thereby |
US20080008719A1 (en) | 2004-07-10 | 2008-01-10 | Bowdish Katherine S | Methods and compositions for the treatment of prostate cancer |
US20060075522A1 (en) | 2004-07-31 | 2006-04-06 | Jaclyn Cleveland | Genes and uses for plant improvement |
US20060051347A1 (en) | 2004-09-09 | 2006-03-09 | Winter Charles M | Process for concentration of antibodies and therapeutic products thereof |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US20080148432A1 (en) | 2005-12-21 | 2008-06-19 | Mark Scott Abad | Transgenic plants with enhanced agronomic traits |
CN105085678B (zh) | 2004-12-21 | 2019-05-07 | 阿斯利康公司 | 血管生成素-2的抗体及其应用 |
CA2590164A1 (en) | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Amgen Fremont Inc. | Antibodies against interleukin-1 beta |
ATE541859T1 (de) | 2005-01-27 | 2012-02-15 | Novimmune Sa | Humane anti-interferon-gamma-antikörper und verfahren zu ihrer verwendung |
GT200600031A (es) | 2005-01-28 | 2006-08-29 | Formulacion anticuerpo anti a beta | |
TW200638943A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-16 | Wyeth Corp | Stabilized liquid polypeptide formulations |
HUE042689T2 (hu) | 2005-02-08 | 2019-07-29 | Genzyme Corp | TGFbéta elleni antitestek |
US8088976B2 (en) | 2005-02-24 | 2012-01-03 | Monsanto Technology Llc | Methods for genetic control of plant pest infestation and compositions thereof |
EP1871883A1 (en) | 2005-03-02 | 2008-01-02 | Metanomics GmbH | Process for the production of fine chemicals |
JP2008531692A (ja) | 2005-03-04 | 2008-08-14 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイ | 凝固及び線維素溶解カスケードのモジュレーター |
EP1858928A2 (en) | 2005-03-08 | 2007-11-28 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Anti-m-csf antibody compositions having reduced levels of endotoxin |
WO2006096490A2 (en) | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | ANTI-MAdCAM ANTIBODY COMPOSITIONS |
US7785595B2 (en) | 2005-04-18 | 2010-08-31 | Yeda Research And Development Company Limited | Stabilized anti-hepatitis B (HBV) antibody formulations |
US7889636B2 (en) | 2005-05-24 | 2011-02-15 | Cisco Technology, Inc. | System and method for implementing a mid-call policy in a RSVP environment |
GB2426887B (en) | 2005-06-04 | 2009-01-07 | Ibm | Client responsibilities in messaging systems |
EP2264161A1 (en) | 2005-07-02 | 2010-12-22 | Arecor Limited | Stable aqueous systems comprising proteins |
KR101566393B1 (ko) | 2005-08-03 | 2015-11-05 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 면역접합체 제형 |
EP1916997B1 (en) | 2005-08-05 | 2018-04-18 | Amgen Inc. | Stable aqueous protein pharmaceutical formulations and their preparation |
US20070086433A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-19 | Cunetto Philip C | Methods and apparatus for allocating shared communication resources to outdial communication services |
JP5138601B2 (ja) | 2005-11-21 | 2013-02-06 | サノフィ パストゥール リミテッド | 組換えウイルス安定化製剤 |
KR101434682B1 (ko) | 2005-12-02 | 2014-08-27 | 제넨테크, 인크. | 결합 폴리펩티드 및 이들의 용도 |
US7669228B2 (en) | 2005-12-27 | 2010-02-23 | Cisco Technology, Inc. | System and method for changing network behavior based on presence information |
US9084777B2 (en) | 2005-12-28 | 2015-07-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized antibody-containing formulations |
KR20080098504A (ko) | 2006-02-03 | 2008-11-10 | 메디뮨 엘엘씨 | 단백질 제제 |
DE102006005094A1 (de) | 2006-02-04 | 2007-08-09 | Degussa Gmbh | Titandioxid und Polycarboxylatether enthaltende Dispersion |
US7790862B2 (en) | 2006-06-13 | 2010-09-07 | Zymogenetics, Inc. | IL-17 and IL-23 antagonists and methods of using the same |
WO2007112054A2 (en) | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Sea Lane Biotechnologies, Llc | Facilitation of translocation of molecules through the gastrointestinal tract |
CA2654794A1 (en) | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Imclone Systems Incorporated | Lyophilized formulations of anti-egfr antibodies |
NO346945B1 (no) | 2006-06-30 | 2023-03-13 | Novo Nordisk As | Anti-NKG2A-antistoffer og anvendelser derav |
US8355333B2 (en) | 2006-08-31 | 2013-01-15 | Ciena Corporation | Methods and systems for session initiation protocol control of network equipment |
RU2009111138A (ru) | 2006-10-12 | 2010-11-20 | Вайет (Us) | Способы и композиции с уменьшенной опалесценцией |
BRPI0721097A2 (pt) | 2006-12-11 | 2014-07-01 | Hoffmann La Roche | Formulação parenteral de anticorpo abeta |
EP2077859A4 (en) | 2007-03-30 | 2010-11-24 | Medimmune Llc | ANTIBODY FORMULATION |
GB0707938D0 (en) | 2007-04-25 | 2007-05-30 | Univ Strathclyde | Precipitation stabilising compositions |
DK2170390T3 (en) | 2007-06-14 | 2019-01-21 | Biogen Ma Inc | NATALIZUMABANTISTIC FORMULATIONS |
UA107557C2 (xx) | 2007-07-06 | 2015-01-26 | Композиція антитіла офатумумабу | |
DK2222707T3 (en) * | 2007-11-21 | 2016-04-11 | Univ Oregon Health & Science | Monoclonal anti-factor XI antibodies and method of use thereof |
JP5490714B2 (ja) | 2007-11-28 | 2014-05-14 | メディミューン,エルエルシー | タンパク質製剤 |
BRPI0821658B8 (pt) | 2007-12-14 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | anticorpo monoclonal humano ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga a hnkg2d e seus usos |
CA2708869C (en) | 2007-12-21 | 2016-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibody formulation |
JP2011507922A (ja) | 2007-12-28 | 2011-03-10 | バイオインヴェント インターナショナル アーベー | 配合物 |
CA2714296A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-27 | G2 Inflammation Pty Ltd | Humanized anti-c5ar antibodies |
WO2009120684A1 (en) | 2008-03-25 | 2009-10-01 | Medimmune, Llc | Antibody formulation |
RU2011101969A (ru) | 2008-06-30 | 2012-08-10 | Ново Нордиск А/С (DK) | Антитела к человеческому интерлейкину-20 |
ES2658596T3 (es) | 2008-09-19 | 2018-03-12 | Pfizer Inc. | Formulación líquida estable de anticuerpos |
US20100172862A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Stable antibody compositions and methods of stabilizing same |
EP2196476A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-16 | Novartis Ag | Antibody formulation |
BR122021014783B1 (pt) | 2008-12-19 | 2023-03-14 | Baxalta GmbH | Peptídeo que se liga a tfpi, uso do peptídeo, composição farmacêutica e método para purificação de tfpi |
RU2562114C2 (ru) | 2008-12-22 | 2015-09-10 | Ново Нордиск А/С | Антитела против ингибитора метаболического пути тканевого фактора |
EP2379599B1 (en) | 2008-12-22 | 2015-09-02 | Novo Nordisk A/S | Antibodies against tissue factor pathway inhibitor (tfpi) |
MX2011009306A (es) | 2009-03-06 | 2011-10-13 | Genentech Inc | Formulacion con anticuerpo. |
CN102695499A (zh) | 2009-06-18 | 2012-09-26 | 惠氏有限责任公司 | 小模块免疫药物的冻干制剂 |
LT2805731T (lt) | 2009-09-03 | 2019-02-11 | Ablynx N.V. | Stabilios polipeptidų kompozicijos ir jų panaudojimas |
EP2332995A1 (en) | 2009-12-10 | 2011-06-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neutralizing prolactin receptor antibodies and their therapeutic use |
CA2789061A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Henrik Parshad | Stable antibody containing compositions |
WO2011109452A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Bayer Healthcare Llc | Optimized Monoclonal Antibodies against Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) |
CN103025345B (zh) | 2010-03-19 | 2016-01-20 | 巴克斯特国际公司 | Tfpi抑制剂及使用方法 |
CA2800188A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Novo Nordisk A/S | Stable multi-dose compositions comprising an antibody and a preservative |
CA2827160A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Baxter Healthcare S.A. | Aptamers to tissue factor pathway inhibitor and their use as bleeding disorder therapeutics |
RS58633B1 (sr) | 2011-04-01 | 2019-05-31 | Bayer Healthcare Llc | Monoklonalna antitela protiv inhibitora puta tkivnog faktora (tfpi) |
WO2013142153A2 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Baxter International Inc. | Aptamers to tissue factor pathway inhibitor and their use as bleeding disorder therapeutics |
US9592297B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
US8613919B1 (en) | 2012-08-31 | 2013-12-24 | Bayer Healthcare, Llc | High concentration antibody and protein formulations |
WO2014144577A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Bayer Healthcare Llc | Anti-tfpi antibody variants with differential binding across ph range for improved pharmacokinetics |
CA2977621C (en) | 2015-02-25 | 2021-11-23 | Mogam Institute For Biomedical Research | Antibody binding to tfpi and composition comprising the same |
CN107922506B (zh) | 2015-08-19 | 2021-11-09 | 辉瑞公司 | 组织因子途径抑制剂抗体及其用途 |
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WO2010017196A2 (en) * | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Bayer Healthcare Llc | Monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (tfpi) |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. MOL. BIOL., 1995, 254(3), PP.392-403, JPN6015002971, ISSN: 0003079507 * |
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