JP2019089807A - 組織因子経路インヒビター（ｔｆｐｉ）に対する最適化されたモノクローナル抗体 - Google Patents

組織因子経路インヒビター（ｔｆｐｉ）に対する最適化されたモノクローナル抗体 Download PDF

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Abstract

【課題】ヒト組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）に結合する単離されたモノクローナル抗体およびそれらのフラグメントを提供する。【解決手段】特定のアミノ酸置換を有する、ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、ＣＤＲ３領域を含むヒト重鎖、及び特定のアミノ酸置換を有する、ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、ＣＤＲ３領域を含むヒト軽鎖、を含む、ヒト組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）に特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体。【選択図】なし

Description

組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）に対する最適化されたモノクローナル抗体
ワン・ジュオジ、ジュンリアン・パン、ヨアンナ・グルドツィンスカ、クリスチャン・
フォツマイアー、ヤン・テベ、イェルク・ビルケンフェルト、ニーナ・ヴォブスト、ジモ
ーネ・ブリュックナー、ズザンネ・シュタイニヒ、ペーター・ショルツ。
配列表提出
本出願と関連する配列表をＥＦＳ−Ｗｅｂを介して電子形式において出願し、その全体
を出典明示により本明細書に包含させる。
態様の分野
ヒト組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）に結合する単離されたモノクローナル抗体
およびそれらのフラグメントを提供する。
背景
血液凝固は、血液が安定な血餅を形成し、出血を停止させるプロセスである。該プロセ
スは、血液中に循環している多くのプロ酵素およびプロ補因子（または「凝固因子」）と
関連する。これらのプロ酵素およびプロ補因子は、いくつかの経路を介して相互作用し、
それらを介して、連続して、または同時にのいずれかで、活性化形態に変換される。最後
に、該プロセスは、第Ｖａ因子、イオン化カルシウムおよび血小板の存在下で活性化第Ｘ
因子（ＦＸａ）によるプロトロンビンのトロンビンへの活性化をもたらす。活性化トロン
ビンは、次に、血小板凝集を誘導し、フィブリノーゲンをフィブリンに変換し、次に活性
化第ＸＩＩＩ因子（ＦＸＩＩＩａ）により架橋され、血餅を形成する。
第Ｘ因子の活性化を引き起こすプロセスは、２つの別個の経路：接触活性化経路（以前
は内因性経路として知られていた）および組織因子経路（以前は外因性経路として知られ
ていた）により行われ得る。凝固カスケードが共通の経路に接続した等しく重要な２つの
経路からなると以前に考えられていた。現在、血液凝固の開始のための主要な経路は組織
因子経路であることが知られている。
第Ｘ因子は、活性化第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩａ）と一緒に組織因子（ＴＦ）により活性
化され得る。第ＶＩＩａ因子およびその必須の補因子であるＴＦの複合体は、凝固カスケ
ードの強力な開始剤である。
凝固の組織因子経路は、組織因子経路インヒビター（「ＴＦＰＩ」）によりネガティブ
コントロールされる。ＴＦＰＩは、ＦＶＩＩａ／ＴＦ複合体の天然のＦＸａ−依存性フィ
ードバックインヒビターである。それは、多価Ｋｕｎｉｔｚ型セリンプロテアーゼインヒ
ビターのメンバーである。生理学的に、ＴＦＰＩは、活性化第Ｘ因子（ＦＸａ）に結合し
、ヘテロダイマー複合体を形成し、次にＦＶＩＩａ／ＴＦ複合体と相互作用し、その活性
を阻害し、したがって凝固の組織因子経路を停止させる。原則として、ＴＦＰＩ活性のブ
ロックは、ＦＸａおよびＦＶＩＩａ／ＴＦ活性を回復させ、したがって組織因子経路の作
用期間を延長し、血友病ＡおよびＢにおける共通の欠陥であるＦＸａの産生を増幅させる
ことができる。
実際に、いくつかの予備的実験証拠は、ＴＦＰＩに対する抗体によるＴＦＰＩ活性のブ
ロックが長期凝固時間を正常化するか、または出血時間を短縮することが示されている。
例えば、Ｎｏｒｄｆａｎｇらは、血友病血漿の長期希釈プロトロンビン時間が、ＴＦＰＩ
に対する抗体での血漿処置後、正常化されることを示した（Thromb. Haemost., 1991, 66
(4): 464-467）。同様に、Ｅｒｈａｒｄｔｓｅｎらは、血友病Ａウサギモデルにおける出
血時間が抗−ＴＦＰＩ抗体により有意に短縮されることを示した（Blood Coagulation an
d Fibrinolysis, 1995, 6: 388-394）。これらの試験は、抗−ＴＦＰＩ抗体によるＴＦＰ
Ｉの阻害が血友病ＡまたはＢの処置のために有用であり得ることを示す。ポリクローナル
抗−ＴＦＰＩ抗体のみが、これらの試験において使用された。
ハイブリドーマ技術を使用して、組換えヒトＴＦＰＩ（ｒｈＴＦＰＩ）に対するモノク
ローナル抗体を製造し、同定した。Yangら Chin. Med. J., 1998, 111(8): 718-721参照
。希釈プロトロンビン時間（ＰＴ）および活性化部分トロンボプラスチン（ＡＰＴＴ）に
おけるモノクローナル抗体の効果を試験した。実験は、抗−ＴＦＰＩモノクローナル抗体
が、第ＩＸ因子欠乏血漿の希釈トロンボプラスチン凝固時間を短縮することを示した。組
織因子経路が生理学的凝固だけでなく血友病の出血においてもまた重要な役割を果たすこ
とを示唆する（Yangら Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao, 1997, 22(4): 297-300）。
したがって、ＴＦＰＩに対して特異的な抗体は、血液疾患および癌を処置するために必
要である。
一般的に、ヒト疾患のための治療抗体は、マウス、キメラ、ヒト化または完全ヒト抗体
を創造するために、遺伝子操作を使用して産生されている。マウスモノクローナル抗体は
、短い血清半減期、ヒトエフェクター機能を引き起こすことができないこと、およびヒト
抗マウス−抗体の生産のため、治療剤として限定された使用であることが示された（Brek
ke and Sandlie, “Therapeutic Antibodies for Human Diseases at the Dawn of the T
wenty-first Century,” Nature 2, 53, 52-62, Jan. 2003）。キメラ抗体は、ヒト抗−
キメラ抗体応答を引き起こすことが示されている。ヒト化抗体はさらに、抗体のマウス成
分を最小限にする。しかしながら、完全ヒト抗体は、マウス成分と関連する免疫原性を完
全に回避する。したがって、遺伝的に操作されたモノクローナル抗体の他の形態と関連す
る免疫原性を回避するような完全ヒト抗体を開発する必要性が存在する。特に、マウス成
分またはマウス起源を有する抗体が使用される場合、必要とされる頻繁な投与期間および
長期の治療によって、抗−ＴＦＰＩモノクローナル抗体での血友病処置のために必要とさ
れる慢性予防処置は、治療に対する免疫応答の発生の高い危険性を有する。例えば、血友
病Ａに対する抗体治療は、患者の生存のために毎週の投与を必要とし得る。これは、免疫
系に対する継続的な抗原投与である。したがって、血友病ならびに関連した凝固における
遺伝的および後天的欠乏または欠損に対する抗体治療のための完全ヒト抗体の必要性が存
在する。
治療抗体は、“Continuous Cultures of Fused Cells Secreting Antibody of Predefi
ned Specificity,” Nature 256, 495-497 (1975)においてＫｏｅｈｌｅｒおよびＭｉｌ
ｓｔｅｉｎにより記載されているハイブリドーマ技術を介して作製されている。完全ヒト
抗体はまた、組換え的に原核生物および真核生物において作製され得る。ハイブリドーマ
生産よりむしろ宿主細胞における抗体の組換え生産が治療抗体のために好ましい。組換え
生産は、より良い生産物の一貫性、期待できるより高い生産レベル、および動物由来のタ
ンパク質の存在を最小限にするか、または除去するコントロールされた製造という利点を
有する。これらの理由のため、組換え的に生産されたモノクローナル抗−ＴＦＰＩ抗体を
有することが望ましい。
加えて、ＴＦＰＩが高親和性で活性化第Ｘ因子（ＦＸａ）に結合するため、有効な抗−
ＴＦＰＩ抗体は同程度の親和性を有するべきである。したがって、ＴＦＰＩ／ＦＸａ結合
と競合することができる結合親和性を有する抗−ＴＦＰＩ抗体を有することが望ましい。
概要
ヒト組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）に対するモノクローナル抗体を提供する。
該抗体をコードする単離された核酸分子をさらに提供する。抗−ＴＦＰＩモノクローナル
抗体を含む医薬組成物ならびに凝固における遺伝的および後天的欠乏または欠損、例えば
、血友病ＡおよびＢの処置方法もまた提供する。抗−ＴＦＰＩモノクローナル抗体を必要
とする患者に投与することによる出血時間を短縮するための方法もまた提供する。本発明
のヒトＴＦＰＩに結合するモノクローナル抗体を生産するための方法もまた提供する。
いくつかの態様において、提供されるＴＦＰＩに対するモノクローナル抗体は、例えば
、増加した親和性または増加した機能活性を有するように最適化されている。
図１は、ｄＰＴアッセイを使用してヒト血友病Ａ血漿の凝固時間の短縮におけるさらなる効力を示す、単一のアミノ酸置換を有する選択された２Ａ８変異体を説明する棒グラフを示す。
図２は、抗−第ＶＩＩＩ因子抗体誘導ヒト血友病血液の凝固時間における選択された単一のアミノ酸変異抗−ＴＦＰＩ抗体の効果を示すグラフを示す。
図３は、４Ｂ７−Ｄ６２Ｒが、親４Ｂ７抗体と比較して、ヒト抗体誘導血友病Ａ血液の凝固時間の短縮においてはるかに良い効力を有し、２Ａ８内の単一のアミノ酸置換と比較して、より低い程度を有することを示すグラフを示す。
図４は、コントロールマウスＩｇＧ１（ＣＴＸ ＩｇＧ１）と比較して、親抗体２Ａ８および複数のアミノ酸置換を有する２Ａ８変異体（Ａ２００）で用量依存的に処置された血友病Ａマウスの生存を示す２つのグラフを示す。
図５は、２Ａ８変異体が用量依存的にヒト血友病Ｃ（ＦＸＩ−欠乏）血漿における凝固を増強し、その効果が組換えＦＶＩＩａに匹敵したことを示すグラフを示す。
詳細な説明
定義
本明細書において使用される「組織因子経路インヒビター」または「ＴＦＰＩ」なる用
語は、細胞により天然に発現されるヒトＴＦＰＩのあらゆる変異体、アイソフォームおよ
び種ホモログを示す。本発明の好ましい態様において、ＴＦＰＩへの本発明の抗体の結合
は血液凝固時間を減少させる。
本明細書において使用される「抗体」は、抗体全体およびあらゆる抗原結合フラグメン
ト（すなわち「抗原結合部分」）またはそれらの一本鎖を示す。該用語は、天然であるか
、または正常免疫グロブリン遺伝子フラグメント組換え方法により形成される全長免疫グ
ロブリン分子（例えば、ＩｇＧ抗体）、または特異的結合活性を保持する免疫グロブリン
分子の免疫学的に活性な部分、例えば、抗体フラグメントを含む。構造にかかわらず、抗
体フラグメントは、全長抗体により認識される抗原と同じ抗原に結合する。例えば、抗−
ＴＦＰＩモノクローナル抗体フラグメントは、ＴＦＰＩのエピトープに結合する。抗体の
抗原結合機能は、全長抗体のフラグメントにより行うことができる。抗体の「抗原結合部
分」なる用語に包含される結合フラグメントの例は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ
１ドメインからなる一価のフラグメントであるＦａｂフラグメント；（ｉｉ）ヒンジ領域
でジスルフィド架橋により連結される２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメント
であるＦ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ
フラグメント；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグ
メント、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Wardら (1989) Nature 341:5
44-546）；（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）；（ｖｉｉ）ミニボディ、ジア
ボディ、トリアボディ、テトラボディおよびカッパボディ（例えば、Illら Protein Eng
1997;10:949-57参照）；（ｖｉｉｉ）ラクダＩｇＧ；および（ｉｘ）ＩｇＮＡＲを含む。
さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメインであるＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子により
コードされるが、それらは、組換え方法を使用して、ＶＬおよびＶＨ領域が対になって、
一価の分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Birdら (1988) Science
242:423-426;およびHustonら (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照）
を形成する単一のタンパク質鎖として作製されるようにすることができる合成リンカーに
よって結合させることができる。このような一本鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合部分」
なる用語内に含まれることが意図される。これらの抗体フラグメントは当業者に知られて
いる慣用の技術を使用して得られ、該フラグメントはインタクトな抗体と同じ方法で有用
性について分析される。
さらに、抗原結合フラグメントは、抗体模擬物に包含され得ることが考えられる。本明
細書において使用される「抗体模擬物」または「模擬物」なる用語は、抗体と同様の結合
を示すが、より小さい代替抗体または非抗体タンパク質であるタンパク質を意味する。こ
のような抗体模擬物は、スカフォールドに含まれ得る。「スカフォールド」なる用語は、
適合した機能および特性を有する新規産物の操作のためのポリペプチド基本骨格(platfor
m)を示す。
本明細書において使用される「結合の阻害」および「結合のブロック」（例えば、ＴＦ
ＰＩへのＴＦＰＩリガンドの結合の阻害／ブロック）なる用語は、互換的に使用され、部
分的および完全阻害またはブロックの両方を含む。阻害およびブロックはまた、抗−ＴＦ
ＰＩ抗体と接触していないＴＦＰＩと比較して、抗−ＴＦＰＩ抗体と接触しているとき、
生理学的基質へのＴＦＰＩの結合親和性におけるあらゆる測定可能な減少、例えば、ＴＦ
ＰＩと第Ｘａ因子との相互作用またはＴＦＰＩ−第Ｘａ因子複合体と組織因子、第ＶＩＩ
ａ因子または組織因子／第ＶＩＩａ因子の複合体との相互作用を、少なくとも約１０％、
２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、
９７％、９８％、９９％または１００％ブロックすることを含むことを意図する。
本明細書において使用される「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成
物」なる用語は、単一分子組成の抗体分子の調製物を示す。モノクローナル抗体組成物は
、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示す。したがって、「ヒト
モノクローナル抗体」なる用語は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列由来の可変およ
び定常領域を有し、単一の結合特異性を示す抗体を示す。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖
細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロ
でのランダムもしくは部位特異的変異誘発またはインビボでの体細胞変異により導入され
る変異）を含み得る。
本明細書において使用される「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗
体を実質的に含まない抗体を示すことを意図する（例えば、ＴＦＰＩに結合する単離され
た抗体は、ＴＦＰＩ以外の抗原に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ヒ
トＴＦＰＩのエピトープ、アイソフォームまたは変異体に結合する単離された抗体は、例
えば、他の種由来の他の関連抗原（例えば、ＴＦＰＩ種ホモログ）に対する交差反応性を
有し得る。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に
含まないこともある。
本明細書において使用される「特異的結合」は、予め決定された抗原に対する抗体結合
を示す。一般的に、抗体は、少なくとも約１０５Ｍ−１の親和性で結合し、予め決定され
た抗原または密接に関連した抗原以外の不適切な抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に対
する結合に対する親和性よりも、高い、例えば少なくとも２倍高い親和性で予め決定され
た抗原に結合する。「抗原を認識する抗体」および「抗原に対して特異的な抗体」なるフ
レーズは、本明細書において、「抗原に特異的に結合する抗体」なる用語と互換的に使用
される。
本明細書において使用されるＩｇＧ抗体に対する「高親和性」なる用語は、少なくとも
約１０７Ｍ−１、いくつかの態様において、少なくとも約１０８Ｍ−１、いくつかの態様
において、少なくとも約１０９Ｍ−１、１０１０Ｍ−１、１０１１Ｍ−１またはそれ以上
、例えば、最大１０１３Ｍ−１またはそれ以上の結合親和性を示す。しかしながら、「高
親和性」結合は、他の抗体アイソタイプに対して変化し得る。例えば、ＩｇＭアイソタイ
プに対する「高親和性」結合は、少なくとも約１．０×１０７Ｍ−１の結合親和性を示す
。本明細書において使用される「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコード
される抗体クラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を示す。
「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」は、結合される抗原の三次元構造に相補的である
Ｎ−末端抗原結合表面を形成する抗体分子の重鎖の可変領域または軽鎖の可変領域内の３
つの超可変領域の１つを示す。重鎖または軽鎖のＮ−末端から始めて、これらの相補性決
定領域はそれぞれ、「ＣＤＲ１」、「ＣＤＲ２」および「ＣＤＲ３」と示される。ＣＤＲ
は抗原抗体結合に関与し、ＣＤＲ３は、抗原抗体結合に対して特異的なユニークな領域を
含む。したがって、抗原結合部位は、重鎖および軽鎖Ｖ領域のそれぞれのＣＤＲ領域を含
む６つのＣＤＲを含み得る。
本明細書において使用される「保存的置換」は、ポリペプチドの生物学的または生化学
的機能の喪失をもたらさない同様の生化学的特性を有するアミノ酸の１つ以上のアミノ酸
での置換を含むポリペプチドの修飾を示す。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が
、同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されているものである。同様の側鎖を有するア
ミノ酸残基のファミリーは、当分野で定義されている。これらのファミリーは、塩基性側
鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、
グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリ
ン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、
ベータ分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族性側鎖（例
えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸を
含む。本発明の抗体は、保存的アミノ酸置換を有していてもよく、活性を保持しているも
のを想定する。
核酸およびポリペプチドにおいて、「実質的な相同性」なる用語は、２つの核酸または
２つのポリペプチドまたはそれらの示された配列が、最適にアラインされ比較されたとき
、適当なヌクレオチドまたはアミノ酸挿入または欠失を有し、少なくとも約８０％のヌク
レオチドまたはアミノ酸、通常少なくとも約８５％、好ましくは約９０％、９１％、９２
％、９３％、９４％または９５％、さらに好ましくは少なくとも約９６％、９７％、９８
％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％または９９．５％のヌク
レオチドまたはアミノ酸で同一であることを示す。あるいは、核酸に対する実質的な相同
性は、セグメントが選択的なハイブリダイゼーション条件下で鎖の相補体にハイブリダイ
ズするとき存在する。本発明は、本明細書において記載されている特定の核酸配列および
アミノ酸配列と実質的な相同性を有する核酸配列およびポリペプチド配列を含む。
２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入
する必要があるギャップの数およびそれぞれのギャップの長さを考慮して、配列により共
有される同一の位置の数の関数（すなわち、相同性％＝同一の位置の＃／全位置の＃×１
００）である。配列の比較および２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学アルゴ
リズム、例えば、限定はしないが、ベクターＮＴＩＴＭのＡｌｉｇｎＸＴＭ（Invitrogen
Corp., Carlsbad, CA）を使用して成し遂げることができる。ＡｌｉｇｎＸＴＭにおいて
、複数のアラインメントのデフォルトパラメーターは、：ギャップオープンペナルティ：
１０；ギャップ伸長ペナルティ：０．０５；ギャップ分離ペナルティ範囲：８；アライン
メントディレイに関する同一性％：４０である。（http://www.invitrogen.com/site/us/
en/home/LINNEA-Online-Guides/LINNEA-Communities/Vector-NTI-Community/Sequence-an
alysis-and-data-management-software-for-PCs/AlignX-Module-for-Vector-NTI-Advance
.reg.us.htmlでさらに詳細に見られる）。
グローバル配列アラインメントとしても示されるクエリー配列（本発明の配列）および
対象配列間の最も良い全体の一致を決定するための別の方法は、Ｈｉｇｇｉｎｓら（Comp
uter Applications in the Biosciences (CABIOS), 1992, 8(2): 189-191）のアルゴリズ
ムに基づくＣＬＵＳＴＡＬＷコンピュータープログラム（Thompsonら Nucleic Acids Res
earch, 1994, 2(22): 4673-4680）を使用して決定することができる。配列アラインメン
トにおいて、クエリーおよび対象配列は両方ともＤＮＡ配列である。該グローバル配列ア
ラインメントの結果は同一性パーセントである。ペアワイズアラインメントを介して同一
性パーセントを計算するためにＤＮＡ配列のＣＬＵＳＴＡＬＷアラインメントにおいて使
用される好ましいパラメーターは、マトリックス＝ＩＵＢ、ｋ−タプル＝１、トップ ダ
イアゴナル数＝５、ギャップペナルティ＝３、ギャップオープンペナルティ＝１０、ギャ
ップ伸長ペナルティ＝０．１である。多数のアラインメントにおいて、以下のＣＬＵＳＴ
ＡＬＷパラメーターが好ましい：ギャップオープンペナルティ＝１０、ギャップ伸長ペナ
ルティ＝０．０５；ギャップ分離ペナルティ範囲＝８；アラインメントディレイに関する
同一性％＝４０。
核酸は、全細胞、細胞溶解物中に存在し得、または部分的に精製された形態もしくは実
質的に純粋な形態において存在し得る。核酸は、天然環境と通常関連する他の細胞成分か
ら精製されるとき、「単離」または「実質的に純粋」（に）されている。核酸を単離する
ために、標準技術、例えば以下のものが使用され得る：アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌ
バンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動および他の当分野で
よく知られているもの。
高親和性および機能活性に関して最適化されたモノクローナル抗体
いくつかの抗−ＴＦＰＩ抗体は、以前の試験において同定されており、２００９年８月
４日に出願されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５２７０２（全ての目的のために
出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている。これらの抗−ＴＦＰＩ抗体は
さらに、例えば、ＴＦＰＩに対する親和性およびブロッキング活性を改善することにより
最適化され得る。このような最適化は、例えば、抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）または
ＣＤＲに極めて接近した残基、すなわちＣＤＲに隣接した約３または４つの残基の部位飽
和変異誘発を利用することにより行うことができる。
ＴＦＰＩに対する増加した、または高い親和性を有するモノクローナル抗体もまた提供
する。いくつかの態様において、抗−ＴＦＰＩ抗体は、少なくとも約１０７Ｍ−１、いく
つかの態様において、少なくとも約１０８Ｍ−１、いくつかの態様において、少なくとも
約１０９Ｍ−１、１０１０Ｍ−１、１０１１Ｍ−１またはそれ以上、例えば、最大１０１
３Ｍ−１またはそれ以上の結合親和性を有する。
２Ａ８および４Ｂ７として本明細書において示された２つの抗−ＴＦＰＩ親抗体のＣＤ
Ｒ中の、およびＣＤＲに隣接した部位飽和変異誘発を、親和性および機能活性に対して抗
体を最適化するために利用した。同じ最適化が以前のＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５２７０
２に記載されている任意の抗体において行われ得ることもまた考えられる。
いくつかの態様において、ＣＤＲの部位飽和変異誘発は抗−ＴＦＰＩ抗体について行わ
れ得る。２Ａ８において、配列番号：１において示される重鎖におけるＣＤＲは、残基Ｆ
ＴＦＲＳＹＧＭＳ（残基２７から３５）、ＳＩＲＧＳＳＳＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（残基５
０から６６）およびＫＹＲＹＷＦＤＹ（残基９９から１０６）に対応する。配列番号：２
において示される２Ａ８軽鎖において、ＣＤＲは、残基ＳＧＤＮＬＲＮＹＹＡＨ（残基２
３から３３）、ＹＹＤＮＮＲＰＳ（残基４８から５５）およびＱＳＷＤＤＧＶＰＶ（残基
８８から９６）に対応する。４Ｂ７において、配列番号：３において示される重鎖におけ
るＣＤＲは、残基ＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＳ（残基２７から３７）、ＩＩＹＫＲＳＫＷＹＮ
ＤＹＡＶＳＶＫＳ（残基５２から７０）およびＷＨＳＤＫＨＷＧＦＤＹ（残基１０２から
１１２）に対応する。配列番号：４において示される４Ｂ７軽鎖において、ＣＤＲは、配
列番号：４の残基ＲＳＳＱＳＬＶＦＳＤＧＮＴＹＬＮ（残基２４から３９）、ＫＧＳＮＲ
ＡＳ（残基５５から６１）およびＱＱＹＤＳＹＰＬＴ（残基９４から１０２）に対応する
。修飾は個々に６つのＣＤＲのいずれかに作製されるか、または修飾の組合せで作製され
得る。さらに、２つまたはそれ以上の修飾は、単一のＣＤＲにおいて作製され得る。他の
態様において、修飾はまた、ＣＤＲに極めて接近して、例えば、それぞれのＣＤＲのいず
れかの側の約３または４つの残基に導入され得る。
簡潔には、親抗体２Ａ８および４Ｂ７を最適化するために、例えば、親和性を改善する
ために単一および／または複数のアミノ酸修飾を導入し、分析した。第１に、単一のアミ
ノ酸修飾をそれぞれの抗体の６つのＣＤＲまたはＣＤＲに隣接した位置に導入し、次にＴ
ＦＰＩ−結合特性の分析を行った。ＴＦＰＩに対する結合シグナルを増加した修飾を、１
つまたはそれ以上の他の修飾との組合せのために選択し、結合シグナルのさらなる増加に
ついて分析した。それぞれの分析後、選択された抗体変異体を、ＴＦＰＩに対する親和性
およびＴＦＰＩ活性をブロックする活性および凝固時間を短縮する活性を測定するために
使用した。したがって、いくつかの態様において、修飾されていない親抗体と比較してＴ
ＦＰＩに対する増加した親和性を有するヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離さ
れたモノクローナル抗体を提供する。さらに、いくつかの態様において、修飾されていな
い親抗体と比較してＴＦＰＩの増加したブロッキング活性を有するヒト組織因子経路イン
ヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体を提供する。いくつかの態様において
、修飾されていない親抗体と比較して短縮された凝固時間を有するヒト組織因子経路イン
ヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体を提供する。
いくつかの態様において、さらなるアミノ酸修飾が、生殖細胞系列配列との相違を減少
させるために導入された。他の態様において、アミノ酸修飾が、大規模生産方法のための
抗体生産を容易にするために導入された。
抗体は種特異的であり得、または多数の種と交差反応し得る。いくつかの態様において
、抗体は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ブタ、イヌ、ネコまたは
他の哺乳動物種のＴＦＰＩと特異的に反応するか、または交差反応し得る。
抗体は、種々のクラスの抗体のいずれか、例えば、限定はしないが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ
２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、分泌ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇ
Ｅ抗体であり得る。
１つの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに対する単離された完全ヒトモノ
クローナル抗体を提供する。
別の態様において、ヒト組織因子経路インヒビターのＫｕｎｉｔｚドメイン２に対する
単離された完全ヒトモノクローナル抗体を提供する。
２Ａ８変異体
したがって、いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離
されたモノクローナル抗体であって、配列番号：１において示されるアミノ酸配列を含む
重鎖を含み、該アミノ酸配列は１つ以上のアミノ酸修飾を含む抗体を提供する。いくつか
の態様において、２Ａ８の重鎖の修飾は置換、挿入または欠失である。
いくつかの態様において、置換は２Ａ８の重鎖のＣＤＲに位置する。他の態様において
、置換は２Ａ８の重鎖のＣＤＲの外側に位置する。
いくつかの態様において、２Ａ８の重鎖の置換は、Ｓ３１、Ｇ３３、Ｓ３５、Ｉ５１、
Ｓ５４、Ｓ５５、Ｋ９９およびＦ１０４から選択される位置にある。いくつかの態様にお
いて、２Ａ８の重鎖の置換はまた、Ｑ１、Ｒ３０、Ｍ３４、Ｓ５０、Ｒ５２およびＳ５６
から選択される位置を含み得る。例えば、置換はＱ１Ｅ、Ｒ３０Ｓ、Ｓ３１Ｐ、Ｓ３１Ｖ
、Ｇ３３Ａ、Ｇ３３Ｋ、Ｇ３３Ｐ、Ｍ３４Ｉ、Ｍ３４Ｋ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３５Ｄ、Ｓ５０Ａ
、Ｉ５１Ｄ、Ｉ５１Ｅ、Ｒ５２Ｓ、Ｓ５４Ｆ、Ｓ５４Ｄ、Ｓ５５Ａ、Ｓ５５Ｇ、Ｓ５５Ｒ
、Ｓ５６Ｇ、Ｋ９９Ｖ、Ｋ９９ＬおよびＦ１０４Ｙから選択され得る。さらに、いくつか
の態様において、抗体はＱ１Ｅ、Ｒ３０Ｓ、Ｓ３１Ｐ、Ｓ３１Ｖ、Ｇ３３Ａ、Ｇ３３Ｋ、
Ｇ３３Ｐ、Ｍ３４Ｉ、Ｍ３４Ｋ，Ｓ３５Ｌ、Ｓ３５Ｄ、Ｓ５０Ａ、Ｉ５１Ｄ、Ｉ５１Ｅ、
Ｒ５２Ｓ、Ｓ５４Ｆ、Ｓ５４Ｄ、Ｓ５５Ａ、Ｓ５５Ｇ、Ｓ５５Ｒ、Ｓ５６Ｇ、Ｋ９９Ｖ、
Ｋ９９ＬおよびＦ１０４Ｙから選択される２つ以上の置換を含み得る。
いくつかの態様において、２Ａ８の重鎖は、配列番号：１に対して、Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１
Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；Ｇ３３Ｐ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１
Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３５Ｌ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３１Ｖ＋Ｇ３３Ｐ＋Ｓ３５
Ｄ；Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３１
Ｖ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｋ９９Ｖ；Ｇ３３Ｐ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ；Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４
Ｆ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３５Ｄ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３１Ｖ＋Ｇ３３Ｐ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９
Ｖ；Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｅ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３１Ｖ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１
Ｅ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３１Ｖ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９
Ｌ；Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ；Ｓ３１
Ｖ＋Ｓ３５Ｄ；Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ；Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９
Ｌ；Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５４Ｆ；Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｌ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９
Ｖ；およびＳ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｌ＋Ｉ５１Ｅ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖの置換を有する。
いくつかの態様において、２Ａ８の重鎖は、配列番号：１に対して、Ｇ３３Ａ＋Ｓ３５
Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；Ｇ３３Ｐ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ；Ｇ３３Ｐ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５４
Ｆ＋Ｋ９９Ｌ；Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｌ；Ｍ３４Ｉ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９
Ｌ；Ｍ３４Ｋ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；Ｑ１Ｅ＋Ｒ３０Ｓ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｇ
＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；Ｑ１Ｅ＋Ｒ３０Ｓ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；
Ｑ１Ｅ＋Ｓ３１Ｖ＋Ｓ５０Ａ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｖ；Ｑ１Ｅ＋Ｓ３
５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；Ｒ３０Ｓ＋Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；Ｒ３
０Ｓ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３１Ｖ＋Ｇ３３Ａ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９
９Ｖ；Ｓ３１Ｖ＋Ｇ３３Ｐ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３１Ｖ＋Ｇ３３Ｐ＋Ｓ３
５Ｄ；Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｒ５２Ｓ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５
４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ；Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９
９Ｌ；Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５
６Ｇ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｅ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３１Ｖ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３
１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ；Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５
４Ｆ；Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ；Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｌ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９
９Ｖ；Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｌ＋Ｉ５１Ｅ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３１Ｖ＋Ｓ５０Ａ＋Ｉ５
１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３１Ｖ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｋ９
９Ｌ；Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｅ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９
９Ｌ；Ｓ３５Ｄ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３５Ｄ＋Ｒ５２Ｓ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３５Ｄ＋Ｒ５２Ｓ＋Ｓ５
５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５０Ａ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５０Ａ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９
９Ｌ；Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３
５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５
６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；およびＳ３５Ｌ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖの置換を有する。
いくつかの態様において、２Ａ８の重鎖は１つ以上の欠失を有する。いくつかの態様に
おいて、欠失は２Ａ８の重鎖のＣＤＲに位置する。他の態様において、欠失は２Ａ８の重
鎖のＣＤＲの外側に位置する。いくつかの態様において、例えば、欠失はＩ５１、Ｓ５６
およびＳ５７から選択される位置にある。
さらに、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であ
って、配列番号：２において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、該アミノ酸配列は
１つ以上のアミノ酸修飾を含む抗体を提供する。いくつかの態様において、修飾は置換、
挿入または欠失である。
いくつかの態様において、置換は２Ａ８の軽鎖のＣＤＲに位置する。他の態様において
、置換は２Ａ８の軽鎖のＣＤＲの外側に位置する。
いくつかの態様において、２Ａ８の軽鎖の置換は、Ａ３２、Ｙ４８、Ｎ５１、Ｎ５２、
Ｐ５４、Ｄ９１、Ｄ９２およびＶ９６から選択される位置にある。いくつかの態様におい
て、２Ａ８の軽鎖の置換はまた、Ｄ１、Ｉ２、Ａ１３、Ｓ２１、Ｎ２６、Ｒ２８、Ｎ２９
、Ｈ３３、Ｙ４９、Ｇ５６、Ｅ８０、Ｓ８９、Ｇ９３、Ｖ９４およびＰ９５から選択され
る位置を含み得る。例えば、置換はＤ１Ｓ、Ｉ２Ｙ、Ａ１３Ｓ、Ｓ２１Ｔ、Ｎ２６Ａ、Ｒ
２８Ｐ、Ｎ２９Ｋ、Ａ３２Ｎ、Ｈ３３Ｙ、Ｙ４８Ｆ、Ｙ４９Ｒ、Ｎ５１Ｓ、Ｎ５１Ｖ、Ｎ
５２Ｇ、Ｐ５４Ｌ，Ｇ５６Ｄ、Ｅ８０Ｍ、Ｓ８９Ａ、Ｄ９１Ｌ、Ｄ９１Ｒ、Ｄ９１Ｗ、Ｄ
９１Ｋ、Ｄ９２Ｓ、Ｄ９２Ｔ、Ｇ９３Ｓ、Ｖ９４Ｔ、Ｐ９５Ｖ、Ｐ９５Ａ、Ｖ９６Ｇ、Ｖ
９６ＭおよびＶ９６Ｗから選択され得る。さらに、いくつかの態様において、抗体はＤ１
Ｓ、Ｉ２Ｙ、Ａ１３Ｓ、Ｓ２１Ｔ、Ｎ２６Ａ、Ｒ２８Ｐ、Ｎ２９Ｋ、Ａ３２Ｎ、Ｈ３３Ｙ
、Ｙ４８Ｆ、Ｙ４９Ｒ、Ｎ５１Ｓ、Ｎ５１Ｖ、Ｎ５２Ｇ、Ｐ５４Ｌ、Ｇ５６Ｄ、Ｅ８０Ｍ
、Ｓ８９Ａ、Ｄ９１Ｌ、Ｄ９１Ｒ、Ｄ９１Ｗ、Ｄ９１Ｋ、Ｄ９２Ｓ、Ｄ９２Ｔ、Ｇ９３Ｓ
、Ｖ９４Ｔ、Ｐ９５Ｖ、Ｐ９５Ａ、Ｖ９６Ｇ、Ｖ９６ＭおよびＶ９６Ｗから選択される２
つ以上の置換を含み得る。
いくつかの態様において、２Ａ８の軽鎖は、配列番号：２に対して、Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１
Ｖ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５２Ｇ；Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｋ；Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；Ｙ４８
Ｆ＋Ｄ９１Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５２Ｇ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｖ９６
Ｗ；Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１
Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｇ５６Ｄ＋Ｖ９６Ｗ；Ｙ４８
Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｌ；およびＮ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｋの置換を有する。
いくつかの態様において、２Ａ８の軽鎖は、配列番号：２に対して、Ａ１３Ｓ＋Ｙ４８
Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋
Ｙ４８Ｆ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ；Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１
３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｓ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９
２Ｓ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ；Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ
＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｗ；Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ
２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｇ
９３Ｓ＋Ｖ９４Ｔ；Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８
Ｆ＋Ｙ４９Ｒ＋Ｎ５１Ｓ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ；Ｄ１Ｓ
＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｗ；
Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｓ８
９Ａ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｇ９３Ｓ＋Ｖ９４Ｔ；Ｄ１Ｓ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１
Ｗ；Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；Ｈ３３Ｙ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；Ｉ２Ｙ＋Ｙ４８Ｆ
＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；Ｎ２６Ａ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ
＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｋ；Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；Ｒ２８Ｐ＋Ｙ４８Ｆ
＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；Ｓ２１Ｔ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｋ
；Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｖ９６Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｇ９３Ｓ＋Ｖ９６Ｗ
；Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｐ９５Ｖ＋Ｖ９６Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ
；Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｓ＋Ｄ９１Ｌ
＋Ｖ９６Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｌ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ
＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ
＋Ｄ９２Ｓ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｇ９３Ｓ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ
＋Ｐ９５Ｖ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｖ９４Ｔ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｅ８０Ｍ
＋Ｄ９１Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｇ５６Ｄ＋Ｖ９６Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｓ８９Ａ
＋Ｄ９１Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｇ９３Ｓ＋Ｖ９４Ｔ
＋Ｐ９５Ａ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｖ９６Ｗ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５２Ｇ；Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５２Ｇ
＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；およびＹ４８Ｆ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗの置換を有する
。
ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、ａ
）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：１において示されるアミノ酸配列を含む重鎖
；およびｂ）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：２において示されるアミノ酸配列
を含む軽鎖を含む抗体もまた提供する。作製することができる修飾の例は、上記に提供さ
れる。
いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノク
ローナル抗体は、配列番号：５、６、７、８、９、１０および１１から選択されるアミノ
酸配列を含む重鎖を含む。
いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノク
ローナル抗体は、配列番号：１２、１３、１４、１５、１６、１７および１８から選択さ
れるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノク
ローナル抗体は、ａ）配列番号：５、６、７、８、９、１０および１１から選択されるア
ミノ酸配列を含む重鎖；およびｂ）配列番号：１２、１３、１４、１５、１６、１７およ
び１８から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、ヒト組
織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体は、ａ）配列番号：５
において示されるアミノ酸配列を含む重鎖；およびｂ）配列番号：１２．において示され
るアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビ
ターに結合する単離されたモノクローナル抗体は、ａ）配列番号：６において示されるア
ミノ酸配列を含む重鎖；およびｂ）配列番号：１３において示されるアミノ酸配列を含む
軽鎖を含む。いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離さ
れたモノクローナル抗体は、ａ）配列番号：７において示されるアミノ酸配列を含む重鎖
；およびｂ）配列番号：１４において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつか
の態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗
体は、ａ）配列番号：８において示されるアミノ酸配列を含む重鎖；およびｂ）配列番号
：１５において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、ヒト
組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体は、ａ）配列番号：
９において示されるアミノ酸配列を含む重鎖；およびｂ）配列番号：１６において示され
るアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビ
ターに結合する単離されたモノクローナル抗体は、ａ）配列番号：１０において示される
アミノ酸配列を含む重鎖；およびｂ）配列番号：１７において示されるアミノ酸配列を含
む軽鎖を含む。いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離
されたモノクローナル抗体は、ａ）配列番号：１１において示されるアミノ酸配列を含む
重鎖；およびｂ）配列番号：１８において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
４Ｂ７変異体
ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、１
つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：３において示されるアミノ酸配列を含む抗体もま
た提供する。いくつかの態様において、４Ｂ７の重鎖の修飾は置換、挿入または欠失であ
る。
いくつかの態様において、置換は４Ｂ７の重鎖のＣＤＲに位置する。他の態様において
、置換は４Ｂ７の重鎖のＣＤＲの外側に位置する。
いくつかの態様において、４Ｂ７の重鎖の置換は、Ｓ３０、Ｎ３２、Ｓ５７、Ｋ５８、
Ｎ６１、Ｄ６２、Ｈ１０３、Ｈ１０７、Ｇ１０９およびＹ１１２から選択される位置にあ
る。いくつかの態様において、４Ｂ７の重鎖の置換はまた、Ｑ１、Ｓ３７、Ｇ４４、Ｉ５
３およびＫ５５から選択される位置を含み得る。例えば、置換はＱ１Ｅ、Ｓ３０Ｒ、Ｎ３
２Ｄ、Ｎ３２Ｅ、Ｓ３３Ｇ、Ｓ３７Ｎ、Ｇ４４Ｓ、Ｉ５３Ｔ、Ｋ５５Ｙ、Ｓ５７Ｋ、Ｓ５
７Ｒ、Ｋ５８Ｍ、Ｎ６１Ｇ、Ｎ６１Ｔ、Ｄ６２Ｉ、Ｄ６２Ｒ、Ｄ６２Ｑ、Ｄ６２Ｌ、Ｄ６
２Ｓ、Ｄ６２Ｖ、Ｄ６２Ｎ、Ｄ６２Ｋ、Ｈ１０３Ｄ、Ｈ１０３Ｇ、Ｈ１０７Ｍ、Ｇ１０９
ＡおよびＹ１１２Ｄから選択され得る。さらに、いくつかの態様において、抗体はＱ１Ｅ
、Ｓ３０Ｒ、Ｎ３２Ｄ、Ｎ３２Ｅ、Ｓ３３Ｇ、Ｓ３７Ｎ、Ｇ４４Ｓ、Ｉ５３Ｔ、Ｋ５５Ｙ
、Ｓ５７Ｋ、Ｓ５７Ｒ、Ｋ５８Ｍ、Ｎ６１Ｇ、Ｎ６１Ｔ、Ｄ６２Ｉ、Ｄ６２Ｒ、Ｄ６２Ｑ
、Ｄ６２Ｌ、Ｄ６２Ｓ、Ｄ６２Ｖ、Ｄ６２Ｎ、Ｄ６２Ｋ、Ｈ１０３Ｄ、Ｈ１０３Ｇ、Ｈ１
０７Ｍ、Ｇ１０９ＡおよびＹ１１２Ｄから選択される２つ以上の置換を含み得る。
いくつかの態様において、４Ｂ７の重鎖は、配列番号：３に対して、Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２
Ｑ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０３Ｄ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２
Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｎ
３２Ｄ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０７Ｍ；Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｓ
＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｄ６２Ｑ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋
Ｈ１０３Ｄ；Ｄ６２Ｓ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｓ３０Ｒ＋Ｓ５７Ｋ；Ｎ６１Ｇ＋Ｄ６
２Ｖ；およびＫ５８Ｍ＋Ｄ６２Ｎの置換を有する。いくつかの態様において、４Ｂ７の重
鎖は、配列番号：３に対して、Ｄ６２Ｑ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２
Ｄ；Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｄ６２Ｓ＋Ｈ１０７Ｍ
＋Ｙ１１２Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｋ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ
１１２Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０３Ｄ；Ｎ３２
Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０３Ｄ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０７Ｍ
；Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｎ
３２Ｄ＋Ｄ６２Ｓ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｇ４４Ｓ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２
Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｉ５３Ｔ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｉ５３Ｔ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１
１２Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｒ＋
Ｙ１１２Ｄ；Ｎ３２Ｄ＋Ｓ３７Ｎ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｑ１Ｅ＋Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ
＋Ｙ１１２Ｄ；Ｑ１Ｅ＋Ｎ３２Ｄ＋Ｇ４４Ｓ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｎ３２
Ｄ＋Ｇ４４Ｓ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；Ｓ３０Ｒ＋Ｓ５７Ｋ；Ｎ６１Ｇ＋Ｄ６
２Ｖ；およびＫ５８Ｍ＋Ｄ６２Ｎの置換を有する。
さらに、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であ
って、１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：４において示されるアミノ酸配列を含む
抗体を提供する。いくつかの態様において、４Ｂ７の軽鎖の修飾は置換、挿入または欠失
から選択される。
いくつかの態様において、置換は４Ｂ７の軽鎖のＣＤＲに位置する。他の態様において
、置換は４Ｂ７の軽鎖のＣＤＲの外側に位置する。
いくつかの態様において、４Ｂ７の軽鎖の置換は、Ｆ３１、Ｓ３２、Ｄ３３、Ｎ３５、
Ｙ３７、Ｙ５４、Ｇ５６、Ｓ５７、Ｓ６１およびＤ９７から選択される位置にある。いく
つかの態様において、４Ｂ７の軽鎖の置換はまた、Ｍ４、Ｖ３０、Ｔ３６、Ｎ３９、Ｌ４
２、Ｋ４４、Ｑ５０、Ｌ５１、Ｋ５５、Ａ６０およびＳ９８から選択される位置を含み得
る。例えば、置換はＭ４Ｉ、Ｍ４Ｌ、Ｖ３０Ｌ、Ｆ３１Ｉ、Ｆ３１Ｍ、Ｆ３１Ｙ、Ｆ３１
Ｈ、Ｓ３２Ｌ、Ｓ３２Ｒ、Ｓ３２Ｙ、Ｄ３３Ｆ、Ｄ３３Ｒ、Ｎ３５Ｉ、Ｎ３５Ｌ、Ｎ３５
Ｔ、Ｎ３５Ｖ、Ｔ３６Ｎ、Ｙ３７Ｆ、Ｎ３９Ｄ、Ｌ４２Ｑ、Ｋ４４Ｒ、Ｑ５０Ｒ、Ｌ５１
Ｒ、Ｙ５４Ｆ、Ｋ５５Ｌ、Ｇ５６Ｄ、Ｇ５６Ａ、Ｇ５６Ｖ、Ｓ５７Ｙ、Ａ６０Ｄ、Ｓ６１
Ｃ、Ｄ９７Ｍ、Ｄ９７ＴおよびＳ９８Ｈから選択され得る。さらに、いくつかの態様にお
いて、抗体はＭ４Ｉ、Ｍ４Ｌ、Ｖ３０Ｌ、Ｆ３１Ｉ、Ｆ３１Ｍ、Ｆ３１Ｙ、Ｓ３２Ｌ、Ｓ
３２Ｒ、Ｓ３２Ｙ、Ｄ３３Ｆ、Ｄ３３Ｒ、Ｎ３５Ｉ、Ｎ３５Ｌ、Ｎ３５Ｔ、Ｎ３５Ｖ、Ｔ
３６Ｎ、Ｙ３７Ｆ、Ｎ３９Ｄ、Ｌ４２Ｑ、Ｋ４４Ｒ、Ｑ５０Ｒ、Ｙ５４Ｆ、Ｋ５５Ｌ、Ｇ
５６Ｄ、Ｇ５６Ａ、Ｇ５６Ｖ、Ｓ５７Ｙ、Ａ６０Ｄ、Ｓ６１Ｃ、Ｄ９７Ｍ、Ｄ９７Ｔおよ
びＳ９８Ｈから選択される２つ以上の置換を含み得る。
いくつかの態様において、４Ｂ７の軽鎖は、配列番号：４に対して、Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５
Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｔ＋Ｄ９７Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３
Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ；Ｓ３２
Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３
Ｒ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；Ｎ３５Ｔ＋Ｄ９７Ｔ；Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；Ｄ３３
Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ＋Ｙ３７Ｆ；Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；Ｄ３３
Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７
Ｔ；Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３
Ｆ＋Ｎ３５Ｔ；Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｆ３１Ｉ＋Ｎ３５
Ｉ；Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｆ３１
Ｉ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｒ；Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｌ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５
Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３
Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｄ９７Ｔ；Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２
Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｆ３１
Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ；Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３
Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ；Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ；Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３
Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｒ；Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５
Ｔ＋Ｙ３７Ｆ；Ｎ３５Ｖ＋Ｇ５６Ｄ；Ｎ３５Ｌ＋Ｇ５６Ａ；およびＤ３３Ｆ＋Ｙ５４Ｆの
置換を有する。
いくつかの態様において、４Ｂ７の軽鎖は、配列番号：４に対して、Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５
Ｉ；Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ＋Ｙ３７Ｆ；Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５
Ｉ；Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；Ｆ３１Ｈ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３
Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５
Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｋ４４Ｒ；Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５
Ｉ＋Ｌ４２Ｑ；Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｓ９８Ｈ；Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５
Ｉ＋Ｔ３６Ｎ；Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｒ；Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；Ｆ３１Ｉ＋Ｎ３５
Ｉ；Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３
Ｆ＋Ｎ３５Ｔ；Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２
Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ；Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；Ｆ３１
Ｍ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ；Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ＋Ｙ３７Ｆ；Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３
Ｒ；Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｌ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７
Ｔ；Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｄ９７Ｔ；Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５
Ｉ；Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３
Ｒ；Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５
Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；Ｆ３１Ｙ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３
Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｍ４Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｍ４Ｌ＋
Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｎ３５Ｔ＋Ｄ９７Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ；
Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ａ６０Ｄ＋Ｄ９７Ｔ；
Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ＋
Ｓ９８Ｈ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｇ５６Ｖ＋Ｄ９７Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋
Ｎ３５Ｉ＋Ｋ４４Ｒ＋Ｄ９７Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｋ５５Ｌ＋Ｄ９７Ｔ；
Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｌ４２Ｑ＋Ｄ９７Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋
Ｌ５１Ｒ＋Ｄ９７Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｎ３９Ｄ＋Ｄ９７Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋
Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｑ５０Ｒ＋Ｄ９７Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｔ３６Ｎ＋
Ｄ９７Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋
Ｎ３５Ｉ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；
Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｔ＋Ｄ９７Ｔ；Ｖ３０Ｌ＋
Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；Ｖ３０Ｌ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
Ｖ３０Ｌ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｔ３６Ｎ＋Ｄ９７Ｔ；Ｖ３０Ｌ＋Ｓ３２Ｒ＋
Ｎ３５Ｉ＋Ｔ３６Ｎ；Ｎ３５Ｖ＋Ｇ５６Ｄ；Ｎ３５Ｌ＋Ｇ５６Ａ；およびＤ３３Ｆ＋Ｙ５
４Ｆの置換を有する。
ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、ａ
）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：３において示されるアミノ酸配列を含む重鎖
；およびｂ）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：４において示されるアミノ酸配列
を含む軽鎖を含む抗体もまた提供する。作製することができる修飾の例は上記に提供され
る。
いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノク
ローナル抗体は、配列番号：１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５および２６から
選択されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノク
ローナル抗体は、配列番号：２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３および３４から
選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノク
ローナル抗体は、ａ）配列番号：１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５および２６
から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；およびｂ）配列番号：２７、２８、２９、３０
、３１、３２、３３および３４から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつか
の態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗
体は、ａ）配列番号：１９において示されるアミノ酸配列を含む重鎖；およびｂ）配列番
号：２７において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、ヒ
ト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体は、ａ）配列番号
：２０において示されるアミノ酸配列を含む重鎖；およびｂ）配列番号：２８において示
されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、ヒト組織因子経路イン
ヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体は、ａ）配列番号：２１において示さ
れるアミノ酸配列を含む重鎖；およびｂ）配列番号：２９において示されるアミノ酸配列
を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する
単離されたモノクローナル抗体は、ａ）配列番号：２２において示されるアミノ酸配列を
含む重鎖；およびｂ）配列番号：３０において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクロ
ーナル抗体は、ａ）配列番号：２３において示されるアミノ酸配列を含む重鎖；およびｂ
）配列番号：３１において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様にお
いて、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体は、ａ）
配列番号：２４において示されるアミノ酸配列を含む重鎖；およびｂ）配列番号：３２に
おいて示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、ヒト組織因子
経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体は、ａ）配列番号：２５にお
いて示されるアミノ酸配列を含む重鎖；およびｂ）配列番号：３３において示されるアミ
ノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに
結合する単離されたモノクローナル抗体は、ａ）配列番号：２６において示されるアミノ
酸配列を含む重鎖；およびｂ）配列番号：３４において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む。
２Ａ８／４Ｂ７変異体組合せ
ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体が２Ａ８およ
び４Ｂ７の重鎖および軽鎖の組合せを含み得ることもまた意図される。
したがって、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体
であって、ａ）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：１において示されるアミノ酸配
列を含む２Ａ８の重鎖；およびｂ）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：４において
示されるアミノ酸配列を含む４Ｂ７の軽鎖を含む抗体を提供する。作製することができる
修飾の例は上記に提供される。
ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、ａ
）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：３において示されるアミノ酸配列を含む４Ｂ
７の重鎖；およびｂ）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：２において示されるアミ
ノ酸配列を含む２Ａ８の軽鎖を含む抗体もまた提供する。作製することができる修飾の例
は上記に提供される。
いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノク
ローナル抗体であって、ａ）配列番号：５、６、７、８、９、１０、１１、１９、２０、
２１、２２、２３、２４、２５および２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
重鎖；およびｂ）配列番号：１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２７、２８、
２９、３０、３１、３２、３３および３４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
軽鎖を含む抗体を提供する。
核酸、ベクターおよび宿主細胞
任意の上記のモノクローナル抗体をコードする単離された核酸分子もまた提供する。
したがって、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する抗体であって、１つ以上のアミ
ノ酸修飾を含む配列番号：１において示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体をコー
ドする単離された核酸分子を提供する。このような修飾の例は上記されている。
ヒト組織因子経路インヒビターに結合する抗体であって、１つ以上のアミノ酸修飾を含
む配列番号：２において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体をコードする単離さ
れた核酸分子もまた提供する。このような修飾の例は上記されている。
ヒト組織因子経路インヒビターに結合する抗体であって、１つ以上のアミノ酸修飾を含
む配列番号：３において示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体をコードする単離さ
れた核酸分子もまた提供する。このような修飾の例は上記されている。
ヒト組織因子経路インヒビターに結合する抗体であって、１つ以上のアミノ酸修飾を含
む配列番号：４において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体をコードする単離さ
れた核酸分子もまた提供する。このような修飾の例は上記されている。
さらに、任意の上記のモノクローナル抗体をコードする単離された核酸分子を含むベク
ターおよびこのようなベクターを含む宿主細胞もまた提供する。
ＴＦＰＩに対する抗体を製造する方法
モノクローナル抗体は、本発明の態様のモノクローナル抗体の可変領域をコードするヌ
クレオチド配列を宿主細胞において発現させることにより組換え的に生産され得る。発現
ベクターの手助けで、該ヌクレオチド配列を含む核酸を、生産のために適当な宿主細胞に
トランスフェクトし、発現させ得る。したがって、
（ａ）本発明のモノクローナル抗体をコードする核酸分子を宿主細胞にトラスフェクトす
ること、
（ｂ）宿主細胞を培養し、宿主細胞において該モノクローナル抗体を発現すること、およ
び所望により
（ｃ）生産されたモノクローナル抗体を単離し、精製すること
を含む、ヒトＴＦＰＩと結合するモノクローナル抗体を生産するための方法であって、該
核酸分子は本発明のモノクローナル抗体をコードするヌクレオチド配列を含む方法もまた
提供する。
１つの例において、抗体またはその抗体フラグメントを発現させるために、標準分子生
物学技術により得られる部分または全長軽鎖および重鎖をコードするＤＮＡは、遺伝子が
転写および翻訳コントロール配列に作動可能に連結されるように、発現ベクターに挿入さ
れる。この文脈において、「作動可能に連結される」なる用語は、ベクター内の転写およ
び翻訳コントロール配列が抗体遺伝子の転写および翻訳を調節する意図された機能を果た
すように、抗体遺伝子がベクターに連結されることを意味することが意図される。発現ベ
クターおよび発現コントロール配列は、使用される発現宿主細胞に適合するように選択さ
れる。抗体の軽鎖遺伝子および抗体の重鎖遺伝子は、別々のベクターに挿入されるか、ま
たはより一般的には、両方の遺伝子は同じ発現ベクターに挿入され得る。抗体遺伝子は、
標準方法（例えば、抗体遺伝子フラグメントおよびベクターにおける相補的制限酵素認識
部位のライゲーション、または制限酵素認識部位が存在しないとき、平滑末端ライゲーシ
ョン）により発現ベクターに挿入される。本明細書に記載されている抗体の軽鎖および重
鎖可変領域は、ＶＨセグメントがベクター内でＣＨセグメントに作動可能に連結され、Ｖ
Ｌセグメントがベクター内でＣＬセグメントに作動可能に連結されるように、所望のアイ
ソタイプの重鎖定常および軽鎖定常領域をすでにコードする発現ベクターに挿入すること
により、任意の抗体アイソタイプの全長抗体遺伝子を創造するために使用することができ
る。さらに、またはあるいは、組換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促
進するシグナルペプチドをコードすることができる。シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子の
アミノ末端にインフレームで連結されるように、抗体鎖遺伝子をベクターにクローニング
することができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドまたは異種シ
グナルペプチド（すなわち、非免疫タンパク質由来のシグナルペプチド）であり得る。
抗体鎖コード遺伝子に加えて、本発明の組換え発現ベクターは、宿主細胞における抗体
鎖遺伝子の発現をコントロールする調節配列を有する。「調節配列」なる用語は、抗体鎖
遺伝子の転写または翻訳をコントロールするプロモーター、エンハンサーおよび他の発現
コントロールエレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことを意図する。こ
のような調節配列は、例えば、Goeddel; Gene Expression Technology. Methods in Enzy
mology 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990)に記載されている。調節配列の
選択を含む発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望のタンパク質の
発現レベルなどのような因子に依存し得ることは当業者に理解されよう。哺乳動物宿主細
胞発現のための調節配列の例は、哺乳動物細胞において高レベルのタンパク質発現を指向
するウイルスエレメント、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、シミアンウイルス
４０（ＳＶ４０）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター（Ａ
ｄＭＬＰ））およびポリオーマ由来のプロモーターおよび／またはエンハンサーを含む。
あるいは、非ウイルス調節配列、例えば、ユビキチンプロモーターまたはβ−グロビンプ
ロモーターが使用され得る。
抗体鎖遺伝子および調節配列に加えて、組換え発現ベクターは、さらなる配列、例えば
、宿主細胞におけるベクターの複製を調節する配列（例えば、複製起点）および選択可能
なマーカー遺伝子を有し得る。選択可能なマーカー遺伝子は、ベクターが導入されている
宿主細胞の選択を容易にする（例えば、全てＡｘｅｌらによる米国特許第４，３９９，２
１６、４，６３４，６６５および５，１７９，０１７号、参照）。例えば、一般的に、選
択可能なマーカー遺伝子は、ベクターが導入されている宿主細胞において薬物、例えば、
Ｇ４１８、ハイグロマイシンまたはメトトレキサートに対する耐性を与える。選択可能な
マーカー遺伝子の例は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキサー
ト選択／増幅でのｄｈｆｒ−宿主細胞における使用のための）およびネオ遺伝子（Ｇ４１
８選択のための）を含む。
軽鎖および重鎖の発現のために、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクターは、標準技
術により宿主細胞にトランスフェクトされる。種々の形態の「トランスフェクション」な
る用語は、原核生物または真核生物宿主細胞への外因性ＤＮＡの導入のために一般的に使
用される多種多様の技術、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、Ｄ
ＥＡＥ−デキストラントランスフェクションなどを含むことを意図する。原核生物または
真核宿主細胞のいずれかにおいて本発明の抗体を発現させることが理論的に可能であるが
、真核細胞、特に哺乳動物細胞は、原核細胞よりも、適切に折り畳まれ、免疫学的に活性
な抗体を集合させ分泌しやすいため、真核細胞、より好ましくは哺乳動物宿主細胞におけ
る抗体の発現が最も好ましい。
組換え抗体を発現させるための哺乳動物宿主細胞の例は、チャイニーズハムスター卵巣
（ＣＨＯ細胞）（例えば、R. J. Kaufman and P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-
621に記載されているＤＨＦＲ選択可能なマーカーを使用するUrlaub and Chasin, (1980)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220に記載されているｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞を含
む）、ＮＳＯ骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞、ＨＫＢ１１細胞およびＳＰ２細胞を含む。抗体遺
伝子をコードする組換え発現ベクターが哺乳動物宿主細胞に導入されたとき、抗体は、宿
主細胞における抗体の発現または宿主細胞が培養される培養培地への抗体の分泌を可能に
する十分な期間、宿主細胞を培養することにより生産される。抗体は、標準タンパク質精
製方法、例えば、限外ろ過、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフ
ィーおよび遠心分離を使用して、培養培地から回収することができる。
インタクトな抗体を発現させるための部分的抗体配列の使用
抗体は、６つの重鎖および軽鎖ＣＤＲに位置するアミノ酸残基を介して主に標的抗原と
相互作用する。この理由のため、ＣＤＲ内のアミノ酸配列は、ＣＤＲの外側の配列よりも
個々の抗体間でより異なっている。ＣＤＲ配列が非常に抗体抗原相互作用に関与するため
、異なる特性を有する異なる抗体由来のフレームワーク配列上にグラフトされた特定の天
然抗体由来のＣＤＲ配列を含む発現ベクターを構築することにより、特定の天然抗体の特
性を模倣する組換え抗体を発現させることができる（例えば、Riechmann, L.ら 1998, Na
ture 332:323-327; Jones, P.ら 1986, Nature 321:522-525;およびQueen, C.ら 1989, P
roc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:10029-10033参照）。このようなフレームワーク配列
は、生殖細胞系列抗体遺伝子配列を含む公のＤＮＡデータベースから得ることができる。
これらの生殖細胞系列配列は、Ｂ細胞成熟中のＶ（Ｄ）Ｊ連結により形成される完全に集
合された可変遺伝子を含まないため、成熟抗体遺伝子配列と異なる。起源の抗体と同様の
結合特性を有するインタクトな組換え抗体を再創造するために、特定の抗体の全ＤＮＡ配
列を得る必要はない（ＷＯ９９／４５９６２参照）。ＣＤＲ領域にわたる部分的な重鎖お
よび軽鎖配列が、一般的に、この目的のために十分である。部分的な配列は、生殖細胞系
列可変および連結遺伝子セグメントが組換え抗体可変遺伝子に寄与することを決定するた
めに使用される。次に、生殖細胞系列配列は、可変領域の欠損部分を満たすために使用さ
れる。重鎖および軽鎖リーダー配列は、タンパク質成熟中に開裂され、最終抗体の特性に
起因しない。この理由のため、発現構築物のために対応する生殖細胞系列リーダー配列を
使用することが必要である。欠損配列を加えるため、クローンｃＤＮＡ配列は、ライゲー
ションまたはＰＣＲ増幅により合成オリゴヌクレオチドと組み合わせることができる。あ
るいは、全可変領域は、短い重複オリゴヌクレオチドのセットとして合成され、ＰＣＲ増
幅により組み合わせられ、完全に合成可変領域クローンを創造することができる。このプ
ロセスは、特定の制限酵素認識部位の除去または包含、または特定のコドンの最適化のよ
うなある利点を有する。
重鎖および軽鎖転写産物のヌクレオチド配列は、天然配列と同一のアミノ酸コード能力
を有する合成Ｖ配列を創造するために、合成オリゴヌクレオチドの重複セットを設計する
ために使用される。合成重鎖および軽鎖配列は、天然配列と異なり得る。例えば、繰り返
されたヌクレオチド塩基からなる列が、オリゴヌクレオチド合成およびＰＣＲ増幅を容易
にするため中断され；最適な翻訳開始部位が、Ｋｏｚａｋのルール（Kozak, 1991, J. Bi
ol. Chem. 266:19867-19870）にしたがって組み込まれ；制限酵素認識部位が、翻訳開始
部位の上流または下流に操作される。
重鎖および軽鎖可変領域両方において、最適化されたコードおよび対応する非コード鎖
配列は、対応する非コードオリゴヌクレオチドのほぼ中間点で３０−５０ヌクレオチド断
片に分解される。したがって、それぞれの鎖において、オリゴヌクレオチドは、１５０−
４００ヌクレオチドのセグメントにわたる重複二本鎖セットに集合され得る。次に、プー
ルは、１５０−４００ヌクレオチドのＰＣＲ増幅産物を生産するために鋳型として使用さ
れる。一般的に、単一の可変領域オリゴヌクレオチドセットは、別々に増幅され、２つの
重複ＰＣＲ産物を産生する２つのプールに分解される。次に、これらの重複産物をＰＣＲ
増幅により組み合わせて、完全可変領域を形成する。また、発現ベクター構築物中に容易
にクローニングすることができるフラグメントを産生するために、ＰＣＲ増幅において重
鎖または軽鎖定常領域の重複フラグメントを含むことが望ましいことがある。
次に、再構築された重鎖および軽鎖可変領域をクローン化されたプロモーター、翻訳開
始、定常領域、３’非翻訳、ポリアデニル化および転写終止配列と組み合わせ、発現ベク
ター構築物を形成する。重鎖および軽鎖発現構築物は、単一のベクター中に組み合わせら
れ、次に両方の鎖を発現する宿主細胞を形成するように融合される宿主細胞に共トランス
フェクトされるか、連続トランスフェクトされるか、または別々ににトランスフェクトさ
れ得る。
したがって、別の局面において、ヒト抗−ＴＦＰＩ抗体の構造的特徴は、ＴＦＰＩへの
結合の機能を保持する構造的に関連したヒト抗−ＴＦＰＩ抗体を創造するために使用され
る。さらに具体的に、本発明のモノクローナル抗体の具体的に同定された重鎖および軽鎖
領域の１つまたはそれ以上ＣＤＲは、本発明のさらに組換え的に操作されたヒト抗−ＴＦ
ＰＩ抗体を創造するために、既知のヒトフレームワーク領域およびＣＤＲと組換え的に組
み合わされ得る。
医薬組成物
治療有効量の抗−ＴＦＰＩモノクローナル抗体および薬学的に許容される担体を含む医
薬組成物もまた提供する。「薬学的に許容される担体」は、調製物を製剤化または安定化
させるための手助けとなり、患者に有意な有害毒物学的効果を引き起こさない活性成分に
加えられ得る物質である。このような担体の例は当業者によく知られており、水、糖、例
えば、マルトースまたはスクロース、アルブミン、塩、例えば、塩化ナトリウムなどを含
む。他の担体は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinにお
いて記載されている。このような組成物は、治療有効量の少なくとも１つの抗−ＴＦＰＩ
モノクローナル抗体を含む。
薬学的に許容される担体は、滅菌の水溶液または分散媒体および滅菌の注射可能な溶液
または分散媒体の即時調製物のための滅菌粉末を含む。薬学的に活性な物質のためのこの
ような媒体および薬剤の使用は、当分野で知られている。該組成物は、好ましくは非経口
注射のために製剤化される。該組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソームまた
は他の高薬物濃度に適当な規則構造として製剤化することができる。担体は、例えば、水
、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポ
リエチレングリコールなど）およびそれらの適当な混合物を含む溶媒または分散媒体であ
り得る。いくつかの場合において、等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えば、マン
ニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを組成物中に含む。
滅菌の注射可能な溶液は、必要なとき、上記成分の１つまたは組合せを有する適当な溶
媒中に必要な量の活性化合物を含み、次に精密濾過で滅菌することにより調製することが
できる。一般的に、分散媒体は、基本的な分散媒体および上記成分からの必要な他の成分
を含む滅菌のビヒクルに活性化合物を組み込むことにより調製される。滅菌の注射可能な
溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製のいくつかの方法は、真空乾燥およびフリーズ
ドライ（凍結乾燥）であり、予め滅菌ろ過処理した溶液から、活性成分プラス任意の付加
的な所望の成分の粉末が得られる。
医薬的使用
モノクローナル抗体は、凝固における遺伝的および後天的欠乏または欠損を処置するた
めの治療目的のために使用することができる。例えば、上記態様におけるモノクローナル
抗体は、ＴＦＰＩとＦＸａとの相互作用をブロックするか、またはＴＦ／ＦＶＩＩａ活性
のＴＦＰＩ依存性阻害を防止するために使用され得る。さらに、モノクローナル抗体はま
た、ＦＸａのＴＦ／ＦＶＩＩａ−駆動産生を回復させ、ＦＸａのＦＶＩＩＩ−もしくはＦ
ＩＸ−依存性増幅の欠乏を迂回させるために使用され得る。
モノクローナル抗体は、止血の障害、例えば、血小板減少症、血小板障害および出血性
障害（例えば、血友病Ａ、血友病Ｂおよび血友病Ｃ）の処置における治療的使用を有する
。このような障害は、治療有効量の抗−ＴＦＰＩモノクローナル抗体を必要とする患者に
投与することにより処置され得る。モノクローナル抗体はまた、適応症におけるコントロ
ールされていない出血、例えば、外傷および出血性脳卒中の処置において治療的使用を有
する。したがって、治療有効量の本発明の抗−ＴＦＰＩモノクローナル抗体を必要とする
患者に投与することを含む出血時間を短縮するための方法もまた提供する。
抗体は、単剤療法または止血障害に対する他の治療と組み合わせて使用することができ
る。例えば、１つまたはそれ以上の本発明の抗体と凝固因子、例えば、第ＶＩＩａ因子、
第ＶＩＩＩ因子または第ＩＸ因子との共投与は、血友病を処置するために有用であると考
えられる。１つの態様において、（ａ）ヒト組織因子経路インヒビターに結合する第１の
量のモノクローナル抗体および（ｂ）第２の量の第ＶＩＩＩ因子または第ＩＸ因子を投与
することを含む凝固における遺伝的および後天的欠乏または欠損を処置するための方法で
あって、該第１および第２の量は合わせて、該欠乏または欠損を処置するために有効であ
る方法を提供する。別の態様において、（ａ）ヒト組織因子経路インヒビターに結合する
第１の量のモノクローナル抗体および（ｂ）第ＶＩＩＩ因子または第ＩＸ因子の第２の量
を投与することを含む凝固における遺伝的および後天的欠乏または欠損を処置するための
方法であって、該第１および第２の量は合わせて、該欠乏または欠損を処置するために有
効であり、さらに、第ＶＩＩ因子は共投与されない方法を提供する。本発明はまた、治療
有効量の本発明のモノクローナル抗体および第ＶＩＩＩ因子または第ＩＸ因子の組合せを
含む医薬組成物であって、第ＶＩＩ因子を含まない組成物を含む。「第ＶＩＩ因子」は、
第ＶＩＩ因子および第ＶＩＩａ因子を含む。これらの組合せ治療は、凝固因子の必要な注
入頻度を減少させる可能性がある。共投与または併用療法は、それぞれ別々に製剤化され
た、または１つの組成物中で共に製剤化された２つの治療薬物の投与を意味し、別々に製
剤化されたとき、ほぼ同時で、または同じ治療期間にわたってであるが異なる時間で投与
される。
いくつかの態様において、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の抗体は、止
血障害に対し組合せて使用することができる。例えば、２つまたはそれ以上の本明細書に
記載されている抗体の共投与は、血友病または他の止血障害を処置するために有用である
と考えられる。
医薬組成物は、出血症状の重症度により変化し得る、または予防治療の場合、患者の凝
固欠乏の重症度により変化し得る用量および頻度で、血友病ＡまたはＢに罹患している対
象に非経口的に投与され得る。
組成物は、ボーラスとして、または連続的な注入により必要とする患者に投与され得る
。例えば、Ｆａｂフラグメントとして存在する本願発明の抗体のボーラス投与は、０．０
０２５から１００ｍｇ／ｋｇ体重、０．０２５から０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．０１０から
０．１０ｍｇ／ｋｇまたは０．１０−０．５０ｍｇ／ｋｇの量であり得る。連続的な注入
のために、Ｆａｂフラグメントとして存在する本願発明の抗体は、０．００１から１００
ｍｇ／ｋｇ体重／分、０．０１２５から１．２５ｍｇ／ｋｇ／分、０．０１０から０．７
５ｍｇ／ｋｇ／分、０．０１０から１．０ｍｇ／ｋｇ／分または０．１０−０．５０ｍｇ
／ｋｇ／分で１−２４時間、１−１２時間、２−１２時間、６−１２時間、２−８時間ま
たは１−２時間、投与され得る。全長抗体（完全定常領域を有する）として存在する本願
発明の抗体の投与のための投与量は、約１−１０ｍｇ／ｋｇ体重、２−８ｍｇ／ｋｇまた
は５−６ｍｇ／ｋｇであり得る。このような全長抗体は、一般的に３０分から３時間の期
間に延長され注入により投与される。投与の頻度は状態の重症度に依存する。頻度は、週
に３回から２週間から６月毎に１回の範囲であり得る。
さらに、組成物は、皮下注射を介して患者に投与され得る。例えば、１０から１００ｍ
ｇの用量の抗−ＴＦＰＩ抗体を、１週間毎、２週間毎または１月毎に皮下注射を介して患
者に投与することができる。
本明細書において使用される「治療有効量」は、抗−ＴＦＰＩモノクローナル抗体、ま
たは、このような抗体およびインビボで凝固時間を有効に増加させるか、またはさもなけ
れば必要とする患者にインビボで測定可能な利益を与えるために必要である第ＶＩＩＩ因
子または第ＩＸ因子の組合せの量を意味する。正確な量は、限定はしないが、治療組成物
の成分および物理的特性、意図される患者集団、個々の患者の検討などを含む多数の因子
に依存し、当業者により容易に決定することができる。
実施例１．クローニング、発現および抗体発現レベルの定量化
重鎖のＣ−末端にｃ−ｍｙｃ−タグおよびヘキサ−ヒスチジンタグを有する野生型Ｆａ
ｂｓ ２Ａ８および４Ｂ７の重鎖および軽鎖を、ｐＥＴ２８ａ細菌発現ベクター（Novage
n/Merck Chemicals Ltd., Nottingham, UK）にサブクローニングし、Ｔｏｐ１０Ｆ’細胞
（Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany）を形質転換した。あるいは、他の細菌発現ベ
クター（例えば、pQE vector system, Qiagen GmbH, Hilden, Germany）および株（例え
ば、DH5α, Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany）を使用することができる。変異体を
、標準オリゴベースの部位特異的変異誘発により産生し、ＤＮＡシーケンシングにより確
認した。特に、相補性決定領域内または周囲のアミノ酸残基を、重鎖および／または軽鎖
内で修飾した。
競合物として野生型または変異体抗体を使用可能にするため、重鎖のＣ−末端に位置す
るエピトープ−タグを、標準ＰＣＲベースの技術を使用して除去するか、または置換した
。特に、４Ｂ７において、分析された全ての変異体に対してｃ−ｍｙｃ−タグをヘマグル
チニン（ＨＡ）エピトープタグに交換した。対照的に、競合物として使用された４Ｂ７野
生型または変異体は、ｃ−ｍｙｃ−タグを有した。２Ａ８の場合、ｃ−ｍｙｃ−エピトー
プタグをＨＡ−タグにより置き換えるか、または欠失させ、Ｃ−末端で６×ヒスチジン
エピトープタグだけを提示する変異体とした。
発現のために、変異体をＢＬ２１ｓｔａｒＤＥ３大腸菌株（Invitrogen, C6010-03）に
形質転換し、カナマイシン（３０μｇ／ｍｌ）を含むＬＢ培地に植菌し、一晩培養し、３
７℃で１８時間インキュベートした。発現培養物を、一晩培養物をカナマイシン（３０μ
ｇ／ｍｌ）を有する新鮮なＬＢ培地中に１：２０で植菌することにより産生した。６時間
後、１ｍＭのイソプロピル−ｂ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシド（Roth, 2316.5）を加
え、抗体発現を誘導し、培養物をさらに１８時間３０℃でインキュベートした。あるいは
、一晩培養物を、自動誘導培地Overnight Express TB培地（Merck, 71491）中に１：２０
で植菌し、２４時間３０℃でインキュベートした。
発現レベルの定量化のために、ＥＬＩＳＡアプローチを使用した。簡潔には、ＭＴＰプ
レート（Nunc maxisorp black, 460518）を、コーティングバッファー（Candor Bioscien
ce GmbH, 121500）で希釈されたＦａｂ−特異的抗体（Sigma, I5260）と共に一晩４℃で
インキュベートし、ＰＢＳＴ（リン酸緩衝生理食塩水：１３７ｍＭのＮａＣｌ、Ｍｅｒｃ
ｋ １．０６４０４．５０００；２．７ｍＭのＫＣｌ、Ｍｅｒｃｋ １．０４９３６．１
０００；１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、Ｍｅｒｃｋ １．０６５８６．２５００、１．８ｍ
ＭのＫＨ２ＰＯ４、Ｍｅｒｃｋ １．０４８７１．５０００；０．０５％のＴｗｅｅｎ
２０ Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、２３３３６００１０を含む）で洗浄し、ＰＢＳＴ
中の２％のミルクで室温で１時間ブロックし、再び洗浄した。培養物をＰＢＳ中の０．２
５％のスキムミルク（Fluka analytical, 70166）で希釈し、ＭＴＰプレートに室温で１
時間結合させた。ＰＢＳＴで洗浄後、捕獲された抗体をＨＲＰ−結合抗−Ｆａｂ抗体（Si
gma, A0293）と共にインキュベートし、該プレートを１０μＭのamplex red substrate（
Invitrogen, A12222）と共に暗所で室温で１０から３０分間インキュベートし、次に蛍光
測定することにより検出した。野生型の精製された抗体（２Ａ８または４Ｂ７）と比較し
た濃度を決定後、発現レベルを標準化した。
実施例２．産生された抗体変異体の活性および種間交差反応性の決定
ヒトまたはマウスＴＦＰＩ（それぞれAmerican Diagnostica, 4900BおよびR&D Systems
, 2975-P1）に対する変異された抗体変異体の活性を決定するために、平衡または競合Ｅ
ＬＩＳＡアッセイフォーマットを使用した。簡潔には、ＭＴＰプレート（Mesoscale Disc
overy, L21XA-4またはNunc maxisorp black, 460518のいずれか）を、それぞれリン酸緩
衝生理食塩水（ＰＢＳ）またはコーティングバッファー（Candor Bioscience GmbH, 1215
00）で希釈された０．０４−２μｇ／ｍｌのヒトまたはマウスＴＦＰＩのいずれかでコー
ティングし、４℃で一晩インキュベートした。洗浄後、プレートを室温で１時間ＰＢＳＴ
中の３％のウシ血清アルブミン（Sigma, A4503）でブロックし、洗浄工程を繰り返した。
抗体の結合のために、それぞれの抗体発現レベルに標準化された１０−２５μｌの培養上
清（他に示されていないとき）を、ＲＴで１時間プレートに加え、次にＰＢＳＴで洗浄し
た。次に、結合した野生型および変異体をエピトープタグ特異的抗体により検出したか、
または競合工程を加えた。競合のために、５０−３００ｎＭの競合物または遊離抗体を加
え、室温で２０分から２４時間インキュベートした。洗浄後、残った変異体を、セイヨウ
ワサビペルオキシダーゼ（２Ａ８変異体に対してＢｉｏｍｏｌ、ａｎｔｉ−ｃ−ｍｙｃ
Ａ１９０−１０５Ｐおよび４Ｂ７変異体に対して抗−ＨＡ Ａ１９０−１０８Ｐ）と結合
しているエピトープタグ特異的抗体で、または電気化学発光検出（Mesoscale Discovery,
R91AN-1）のために製造業者の指示にしたがって予めスルホ−ＮＨＳ試薬で標識された抗
−ｍｙｃ（Sigma, C3956）もしくは抗−ＨＡ抗体（Sigma, H6908）により検出した。ｍａ
ｘｉｓｏｒｐプレートにおけるシグナル検出のために、１０μＭのａｍｐｌｅｘ ｒｅｄ
基質（Invitrogen, A12222）を加え、暗所で室温で１０から３０分間インキュベートし、
次に蛍光測定した。ＭＳＤプレートにおける検出のために、ＭＳＤリードバッファーＴを
Ｈ２Ｏ（Mesoscale Discovery, R92TC-1）で２×に希釈し、プレートに加え、電気化学発
光シグナルを、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ
６０００を使用して、６２０ｎｍで検出した。
実施例３．単一および複数のアミノ酸置換
２Ａ８の重鎖または軽鎖に導入された単一のアミノ酸置換のいくつかの例を表１に提供
する。変異体の発現レベルを、定量化ＥＬＩＳＡにおいてクアドロプル(quadruple)で分
析した。それぞれの発現レベルに対する標準化後、ヒトおよびマウスＴＦＰＩにおいて競
合ＥＬＩＳＡにおいてクアドロプルで分析し、変異体 対 野生型（ｗｔ）比を決定した
。誤差は、標準偏差からの誤差伝搬により計算した。
表１．２Ａ８内の単一のアミノ酸置換の分析
Figure 2019089807
Figure 2019089807
Figure 2019089807
２Ａ８ ＴＦＰＩ抗体内の組合せたアミノ酸置換のいくつかの例を表２に提供する。す
べての組合せが表２において提供されていないが、ＴＦＰＩ抗体が提供される修飾のあら
ゆる組合せを含み得ることが考えられる。変異体の発現レベルを、定量化ＥＬＩＳＡにお
いてクアドロプルで分析した。他に示されていないとき、変異体をそれぞれの発現レベル
に対して標準化し、ヒトおよびマウスＴＦＰＩにおいて競合ＥＬＩＳＡにおいてクアドロ
プルで分析し、次に変異体 対 参照（ＨＣ＿Ｋ９９Ｌ）比を計算した。変異体能力を標
準化なしで分析した場合、値を「＃」でマークしており、アッセイシグナルを発現レベル
で割ることにより、変異体 対 参照比を発現レベルに対して標準化した。異なる参照を
競合ＥＬＩＳＡにおいて使用し、変異体を標準化なしで分析した場合、値は「＊」でマー
クされている。これらの変異体において、表に記載されている値は、比 変異体／代替参
照と代替参照／ＨＣ＿Ｋ９９Ｌを掛けることにより計算した。誤差は、標準偏差からの誤
差伝搬により計算した。
表２．２Ａ８内の複数のアミノ酸置換の例
Figure 2019089807
Figure 2019089807
Figure 2019089807
４Ｂ７の重鎖および／または軽鎖に導入された単一のおよび／または二重のアミノ酸置
換のいくつかの例を表３に提供する。変異体の発現レベルを、定量化ＥＬＩＳＡにおいて
クアドロプルで分析した。それぞれの発現レベルに対する標準化後、ヒトＴＦＰＩにおい
て競合ＥＬＩＳＡおよびマウスＴＦＰＩにおいて平衡ＥＬＩＳＡにおいてクアドロプルで
分析し、変異体 対 野生型比を決定した。誤差は、標準偏差からの誤差伝搬により計算
した。
表３．４Ｂ７内の単一のおよび二重のアミノ酸置換の分析
Figure 2019089807
Figure 2019089807
４Ｂ７ ＴＦＰＩ抗体内のアミノ酸置換の組合せのいくつかの例を表４に提供する。す
べての組合せが表４において提供されていないが、ＴＦＰＩ抗体が提供される修飾のあら
ゆる組合せを含み得ることが考えられる。変異体の発現レベルを、定量化ＥＬＩＳＡにお
いてクアドロプルで分析した。他に示されていないとき、変異体をそれぞれの発現レベル
に対して標準化し、ヒトおよびマウスＴＦＰＩにおいて競合ＥＬＩＳＡにおいてクアドロ
プルで分析し、次に変異体 対 参照（ＨＣ＿Ｄ６２Ｒ）比を計算した。異なる参照を使
用し、変異体を標準化なしで分析した場合、値は「＊」でマークされている。これらの変
異体において、表に記載されている値は、比 変異体／代替参照と代替参照／ＨＣ＿Ｄ６
２Ｒを掛けることにより計算した。誤差は、標準偏差からの誤差伝搬により計算した。ｎ
ｂ：結合が、使用されたアッセイ条件下で検出されなかった。
表４．４Ｂ７内の複数のアミノ酸置換の例
Figure 2019089807
Figure 2019089807
Figure 2019089807
実施例４．抗体の精製
細胞を４℃で３０分９０００ｒｐｍでの遠心分離により回収し、−２０℃で貯蔵した。
上清をバッファーＡ（５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのイ
ミダゾール ｐＨ８．０）でバッファー交換し、濃縮し、２段階精製処理を使用して精製
した。簡潔には、１００ｍｌの濃縮された上清を５ｍｌのＮｉ−ＮＴＡ ｓｕｐｅｒｆｌ
ｏｗ カラム（Qiagen, 1018142）に負荷し、５×カラム容量のバッファーＡ、次に５×
カラム容量の４．３％のバッファーＢ（５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、３００ｍＭのＮａＣ
ｌ、２５０ｍＭのイミダゾール ｐＨ８．０）で１回洗浄し、７容量のバッファーＢで溶
離した。画分を合わせ、ＰＢＳ中で透析した。第２の精製工程において、Ｎｉ−ＮＴＡ精
製抗体を軽鎖特異的親和性マトリックス、すなわち２Ａ８および４Ｂ７に対してそれぞれ
ｃａｐｔｕｒｅ ｓｅｌｅｃｔラムダまたはカッパ（それぞれ、ＢＡＣ ０８４９．０１
０およびＢＡＣ ０８３３．１０）と共にインキュベートした。４℃で一晩インキュベー
ション後、マトリックスをカラムに負荷し、５容量のＰＢＳ、５容量の５００ｍＭのアル
ギニン、１００ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１００ｍＭのＮａＣｌ ｐＨ６．０および再び５
容量のＰＢＳで洗浄した。抗体を６容量の１００ｍＭのグリシン ｐＨ３．０、次に３容
量の１００ｍＭのグリシン ｐＨ２．０で溶離し、全容量の１／１０の１ＭのＨＥＰＥＳ
ｐＨ７．５で溶出物を中和した。最後に、溶出物を４℃で一晩ＰＢＳ中で透析した。精
製された抗体をＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび質量分析により分析した。
実施例５．表面プラズモン共鳴（Biacore）を使用するＴＦＰＩへの抗体結合の親和性を
測定する
ヒトまたはマウスＴＦＰＩのいずれかを分析のために表面上に固定した。ＣＭ５−チッ
プおよびアミンカップリングキット（GE HealthCare）を、製造業者からの指示にしたが
って、リガンドの固定化のために使用した。固定化されたＴＦＰＩの量は約７０ＲＵであ
り、１００ＲＵのＲＭａｘを産生することができる抗体の量に合わせた。親および親和性
成熟抗−ＴＦＰＩ抗体を移動相においた。親和性決定を少なくとも５つの異なる濃度（０
．１、０．４、１．６、６．４および２５ｎＭ）の精製された抗体で行った。
ＣＤＲ領域において単一の変異を含む抗体変異体を分析することにより、本発明者らは
、Ｅｌｉｓａ結合アッセイにおいてより高いシグナルを有する多数のクローンを同定した
。選択されたクローンを精製し、ヒトまたはマウスＴＦＰＩに対するそれらの親和性をＢ
ｉａｃｏｒｅを使用して分析した。表５および表６に示されるとおり、これらのクローン
は、ＴＦＰＩに対して、親抗体２Ａ８または４Ｂ７よりもより高い親和性を有する。いく
つかの２Ａ８変異体が親抗体２Ａ８よりもよりゆっくりな結合速度（ｋａ）を有するが、
全てのこれらの変異体は、２Ａ８よりもずっとゆっくりな解離速度（ｋｄ）を有する。全
体としては、これらの単一の変異は、ヒトＴＦＰＩにおいて１．４７倍から７．２２倍、
およびマウスＴＦＰＩにおいて１．７１倍から７．２０倍の範囲で２Ａ８の親和性を増加
する。本発明者らが４Ｂ７変異体を分析したとき、重鎖ＣＤＲ２ドメインにおけるＤ６２
Ｒ変異は、シグナルを有意に増加させた。このクローンを親和性測定のために選択した。
表５および表６に示されるとおり、この単一の変異は、ヒトＴＦＰＩに対する４Ｂ７の親
和性を１１．１ｎＭから５８．２ｐＭに増加させ、１９１倍改善する。４Ｂ７ＨｃＤ６２
Ｒのゆっくりな解離速度（ｋｄ）は、主に、４Ｂ７の８．４０×１０−３／ｓから４Ｂ７
ＨｃＤ６２Ｒの１．６５×１０−４への親和性改善に寄与し、約５０倍改善する。同様に
、この変異は、マウスＴＦＰＩに対する４Ｂ７の親和性を５８．６ｎＭから４２７ｐＭに
増加させ、１３７倍改善する。
表５．ヒトＴＦＰＩにおける選択された２Ａ８または４Ｂ７変異体（単一の変異）の親和
性
Figure 2019089807
表６．マウスＴＦＰＩにおける選択された２Ａ８および４Ｂ７変異体（単一の変異）の親
和性
Figure 2019089807
次に、２Ａ８および４Ｂ７内の複数の変異の結合親和性を研究した。表７（ａ）および
表８（ａ）に示されるとおり、ＣＤＲドメインにおいて複数の変異を含む２Ａ８の変異体
は、ヒトＴＦＰＩおよびマウスＴＦＰＩ結合の両方において単一変異４Ｂ７よりもより高
い親和性を有する。例えば、２Ａ８−２００は、ヒトＴＦＰＩ結合において２Ａ８よりも
５３．７倍より高い親和性およびマウスＴＦＰＩ結合において５５．４倍より高い親和性
を有する。表７（ｂ）および表８（ｂ）に示されるとおり、ＣＤＲドメインにおいて複数
の変異を含む４Ｂ７の変異体は、ヒトＴＦＰＩおよびマウスＴＦＰＩ結合の両方において
単一変異４Ｂ７よりもより高い親和性を有する。表７および８において提供される親２Ａ
８および４Ｂ７配列からのこれらの変異体もまた、配列表に提供されている。配列番号：
５−１１は、表７および８に記載の２Ａ８の重鎖変異体に対応する。配列番号：１２−１
８は、２Ａ８の軽鎖変異体に対応する。配列番号：１９−２６は、表７および８に記載の
４Ｂ７の重鎖変異体に対応する。配列番号：２７−３４は、４Ｂ７の軽鎖変異体に対応す
る。
表７（ａ）．ヒトＴＦＰＩにおける選択された２Ａ８変異体（複数の変異）の親和性
Figure 2019089807
表７（ｂ）．ヒトＴＦＰＩにおける選択された４Ｂ７変異体（複数の変異）の親和性
Figure 2019089807
表８（ａ）．マウスＴＦＰＩにおける選択された２Ａ８変異体（複数の変異）の親和性
Figure 2019089807
表８（ｂ）．マウスＴＦＰＩにおける選択された４Ｂ７変異体（複数の変異）の親和性
Figure 2019089807
実施例６．親和性改善抗体はＦＸａ活性の回復におけるさらなる効力を示した
親和性改善抗−ＴＦＰＩ抗体がまた、ＴＦＰＩタンパク質の阻害効果をブロックするこ
とによるＦＸａ活性の回復の効果を改善するか否かを決定するため、本発明者らはＦＸａ
回復アッセイを行った。このアッセイにおいて、種々の示された量の個々の親和性改善抗
体（３０μＬ）を、５０μｌの全反応混合物中の固定された量のヒト、マウスまたはラッ
ト組換えＴＦＰＩ（２０μＬ、６．６ｎＭ）と室温で３０分インキュベートした。インキ
ュベーション後、５０μｌのＦＸａ（３．３９ｎＭ）を反応混合物に加え、３７℃で３０
分間インキュベートした。次に、２０μｌのＳｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ ＦＸａ基質を反応
混合物に加えた。１２分のインキュベーション後、それぞれのウェルの吸光度をプレート
リーダー（Molecular Device）を使用して４０５ｎｍで読んだ。それぞれの実験において
、既知の量のＴＦＰＩにより阻害される同じ量のＦＸａ（３．３９ｎＭ）の直線標準曲線
を得た。１００％回復したＦＸａ活性をＴＦＰＩを加えないＦＸａ活性として定義し、０
％活性をＴＦＰＩタンパク質（６．６ｎＭ）の存在下でのＦＸａ活性として定義した。し
たがって、最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）をそれぞれの個々の抗−ＴＦＰＩ抗体に対して
計算し、これらのいくつかを表９に提供した。最大半量有効濃度（ＥＣ５０）もまた、選
択された２Ａ８の第２回の(second-round)変異体に対して計算し、表１０に提供した。
表９．親抗体２Ａ８および４Ｂ７のそれぞれと比較した、ＦＸａ回復アッセイを使用する
単一のアミノ酸置換を有する選択された抗−ＴＦＰＩ抗体のＩＣ５０および効力改善
Figure 2019089807
表１０．親２Ａ８と比較した、複数のアミノ酸置換を有する選択された抗−ＴＦＰＩ抗体
のＥＣ５０および改善倍数
Figure 2019089807
実施例７．親和性改善抗体はｄＰＴアッセイにおいて凝固時間の短縮においてさらなる効
力を示した
これらの親和性改善抗体がまた、凝固時間の短縮において効力を改善するか否かを確認
するために、ｄＰＴを実施して、ヒト血友病Ａ血漿を使用して凝固時間における選択され
た親和性成熟抗体の効果を決定する。ｄＰＴアッセイは、本質的にＷｅｌｓｃｈら（Thro
mbosis Res., 1991, 64(2): 213-222）に記載されているとおりに行う。簡潔には、ヒト
血友病Ａ血漿（George King Biomedical）を、血漿を０．１容量のコントロールバッファ
ー（ネガティブコントロールとして）または示された抗−ＴＦＰＩ抗体と混合することに
より調製する。２５℃で３０分インキュベーション後、それぞれの調製された血漿サンプ
ル（１００μＬ）をトロンボプラスチンの供給源として１００μｌの適当に希釈された（
１：５００希釈）Ｓｉｍｐｌａｓｔｉｎ（Biometieux）および１００μｌの２５ｍＭの塩
化カルシウムと合わせる。凝固時間は、塩化カルシウムを加えた直後に、フィブロメータ
ーＳＴＡ４（Stago）を使用して決定する。
実施例８．親和性改善抗体は抗−第ＶＩＩＩ因子抗体−誘導ヒト血友病Ａ血液を使用して
全血凝固時間の短縮においてさらなる効力を示した
親和性改善抗体が、凝固時間の短縮においてさらなる効力を示すか否かを確認するため
に、本発明者らは、インヒビターを有する血友病Ａ患者由来の血液を模倣するヒトＦＶＩ
ＩＩ−中和抗体−誘導血友病Ａ血液における凝固時間に対するこれらの抗体の効果を試験
するためにＲＯＴＥＭシステムを使用した。ＲＯＴＥＭシステム（Pentapharm GmbH）は
、４チャネル器械、コンピューター、血漿標準、アクチベーターならびに使い捨てカップ
およびピンを含む。ＲＯＴＥＭ止血システムのトロンボエラストグラフィーパラメーター
は、血液凝固が開始する反応時間（データ回収の開始後に２ｍｍの振幅を得るために必要
な時間）を反映する凝固時間（ＣＴ）；凝固伝播を反映する血餅形成時間（ＣＦＴ）およ
びアルファ角、ならびに血餅堅固を反映する最大振幅および最大弾性率を含む。ＲＯＴＥ
Ｍアッセイにおいて、ＦＶＩＩＩ活性がＦＶＩＩＩに対するポリクローナル抗体の添加に
より中和された３００μｌの新鮮に採血されたクエン酸全血を、親抗−ＴＦＰＩ抗体と比
較して、親和性改善抗−ＴＦＰＩ抗体の効果を試験するために使用した。製造業者の指示
にしたがって、全ての成分を再構成し、混合し、それぞれのシステムに必要な期間、デー
タを回収した。簡潔には、２０μｌのＣａＣｌ２（２００ｍｍｏｌ）を有するＲＯＴＥＭ
カップに、３００μｌの血液または血漿を自動ピペットで吸引／分配することによりサン
プル混合し、サンプルの混合直後に、データ回収を開始した。データは、コンピューター
制御（ソフトウェア バージョン２．９６）ＲＯＴＥＭシステムを使用して２時間で回収
した。
血液凝固時間の短縮における親和性改善抗−ＴＦＰＩ抗体の効果の検出におけるＲＯＴ
ＥＭアッセイの典型的な結果は、図２および３において示される。図２は、ヒト抗体−誘
導血友病血液の凝固時間において、選択された第１回の(first-round)親和性−成熟抗−
ＴＦＰＩ抗体の効果を示す。非常に親和性改善された抗体である２Ａ８−９および２Ａ８
−１７は、ヒト抗体−誘導血友病Ａ血液において凝固時間の短縮において非常に良い効力
を示し、ＴＦＰＩに対する結合親和性が改善しなかった２Ａ８−１０は、親２Ａ８抗体と
比較して、同様の凝固効力を維持した。
実施例９．親和性改善抗体は血友病Ａマウスの尾静脈切断のモデルにおいてより良い生存
率を示す
親和性改善抗体が出血マウスにおいて予防効果におけるさらなる効力があるか否かを決
定するために、血友病Ａマウスの尾静脈切断モデルを使用した。損傷２４時間前に、マウ
スに尾静脈注入を介して種々の示された量の親抗−ＴＦＰＩ抗体２Ａ８または種々の示さ
れた量のＡ２００を投与した。投与２４時間後に、（直径における）先端から２．７ｍｍ
で左尾静脈を切断した。生存を、切断後２４時間にわたって観察した。生存率は、組換え
ＦＶＩＩＩ（１０ＩＵ／ｋｇから３０ＩＵ／ｋｇ）を与えたとき、用量依存的であること
が証明された。
図４は、選択された親和性改善抗体Ａ２００が、コントロールマウスＩｇＧ１（ＣＴＸ
ＩｇＧ１）と比較して、血友病Ａマウスの生存を用量依存的に有意に延長し、親抗体２
Ａ８よりもそれぞれ同量でより良い生存率を示すことを示す
実施例１０．親和性改善抗体は、ヒト血友病Ｃ（ＦＸＩ−欠乏）血漿を使用して増強した
凝固を示した
さらに、ＲＯＴＥＭアッセイを、血友病Ｃ患者を模倣するヒト第ＸＩ因子欠乏（ＦＸＩ
−欠乏）血漿において凝固時間に対する抗体の効果を試験するために利用した。血漿凝固
時間の短縮における親和性改善抗−ＴＦＰＩ抗体の効果の検出におけるこのＲＯＴＥＭア
ッセイの結果は、図５において示される。図５は、２Ａ８変異体である２Ａ８−２００が
、ヒト血友病Ｃ血漿における凝固を用量依存的に増強し、その効果が組換えＦＶＩＩａに
匹敵することを示す。
本発明は、特定の態様および実施例に関して記載しているが、種々の修飾および変化が
行われ得ること、均等物が本発明の精神および範囲から逸脱することなく置き換えられ得
ることを理解すべきである。したがって、明細書および実施例は、限定的意味よりもむし
ろ説明的意味であると考えるべきである。さらに、本明細書において言及されている全て
の文献、参考書、特許出願および特許は、出典明示によりそれらの全体を本明細書に包含
させる。

Claims (87)

  1. ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、配
    列番号：１において示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含み、該アミノ酸配列は１つ以上
    のアミノ酸修飾を含む抗体。
  2. 修飾が置換、挿入または欠失からなる群から選択される、請求項１に記載の単離された
    モノクローナル抗体。
  3. 修飾が置換である、請求項２に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  4. 置換がＱ１、Ｒ３０、Ｓ３１、Ｇ３３、Ｍ３４、Ｓ３５、Ｓ５０、Ｉ５１、Ｒ５２、Ｓ
    ５４、Ｓ５５、Ｓ５６、Ｋ９９およびＦ１０４からなる群から選択される位置にある、請
    求項３に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  5. 置換がＱ１Ｅ、Ｒ３０Ｓ、Ｓ３１Ｐ、Ｓ３１Ｖ、Ｇ３３Ａ、Ｇ３３Ｋ、Ｇ３３Ｐ、Ｍ３
    ４Ｉ、Ｍ３４Ｋ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３５Ｄ、Ｓ５０Ａ、Ｉ５１Ｄ、Ｉ５１Ｅ、Ｒ５２Ｓ、Ｓ５
    ４Ｆ、Ｓ５４Ｄ、Ｓ５５Ａ、Ｓ５５Ｇ、Ｓ５５Ｒ、Ｓ５６Ｇ、Ｋ９９Ｖ、Ｋ９９Ｌおよび
    Ｆ１０４Ｙからなる群から選択される、請求項４に記載の単離されたモノクローナル抗体
    。
  6. ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、分泌ＩｇＡ
    、ＩｇＤおよびＩｇＥ抗体からなる群から選択される、請求項１に記載の単離されたモノ
    クローナル抗体。
  7. Ｑ１Ｅ、Ｒ３０Ｓ、Ｓ３１Ｐ、Ｓ３１Ｖ、Ｇ３３Ａ、Ｇ３３Ｋ、Ｇ３３Ｐ、Ｍ３４Ｉ、
    Ｍ３４Ｋ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３５Ｄ、Ｓ５０Ａ、Ｉ５１Ｄ、Ｉ５１Ｅ、Ｒ５２Ｓ、Ｓ５４Ｆ、
    Ｓ５４Ｄ、Ｓ５５Ａ、Ｓ５５Ｇ、Ｓ５５Ｒ、Ｓ５６Ｇ、Ｋ９９Ｖ、Ｋ９９ＬおよびＦ１０
    ４Ｙからなる群から選択される２つ以上の置換を含む、請求項１に記載の単離されたモノ
    クローナル抗体。
  8. 配列番号：１において示されるアミノ酸配列を含み、該配列は
    （ａ）Ｇ３３Ａ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｂ）Ｇ３３Ｐ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ；
    （ｃ）Ｇ３３Ｐ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｄ）Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｅ）Ｍ３４Ｉ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｆ）Ｍ３４Ｋ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｇ）Ｑ１Ｅ＋Ｒ３０Ｓ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｇ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｈ）Ｑ１Ｅ＋Ｒ３０Ｓ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｉ）Ｑ１Ｅ＋Ｓ３１Ｖ＋Ｓ５０Ａ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｊ）Ｑ１Ｅ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｋ）Ｒ３０Ｓ＋Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｌ）Ｒ３０Ｓ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｍ）Ｓ３１Ｖ＋Ｇ３３Ａ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｎ）Ｓ３１Ｖ＋Ｇ３３Ｐ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｏ）Ｓ３１Ｖ＋Ｇ３３Ｐ＋Ｓ３５Ｄ；
    （ｐ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｒ５２Ｓ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｑ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｒ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ；
    （ｓ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｔ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｕ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｖ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｅ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｗ）Ｓ３１Ｖ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｘ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ；
    （ｙ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｚ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５４Ｆ；
    （ａａ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ；
    （ｂｂ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｌ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｃｃ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｌ＋Ｉ５１Ｅ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｄｄ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ５０Ａ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｅｅ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｆｆ）Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｇｇ）Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｈｈ）Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｅ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｉｉ）Ｓ３５Ｄ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｊｊ）Ｓ３５Ｄ＋Ｒ５２Ｓ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｋｋ）Ｓ３５Ｄ＋Ｒ５２Ｓ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｌｌ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５０Ａ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｍｍ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５０Ａ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｎｎ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｏｏ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｐｐ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｑｑ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｒｒ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；および
    （ｓｓ）Ｓ３５Ｌ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ
    からなる群から選択される置換を含む、請求項７に記載の単離されたモノクローナル抗体
    。
  9. ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、配
    列番号：２において示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、該アミノ酸配列は１つ以上
    のアミノ酸修飾を含む抗体。
  10. 修飾が置換、挿入または欠失からなる群から選択される、請求項９に記載の単離された
    モノクローナル抗体。
  11. 修飾が置換である、請求項１０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  12. 置換がＤ１、Ｉ２、Ａ１３、Ｓ２１、Ｎ２６、Ｒ２８、Ｎ２９、Ａ３２、Ｈ３３、Ｙ４
    ８、Ｙ４９、Ｎ５１、Ｎ５２、Ｐ５４、Ｇ５６、Ｅ８０、Ｓ８９、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｇ９
    ３、Ｖ９４、Ｐ９５およびＶ９６からなる群から選択される位置にある、請求項１１に記
    載の単離されたモノクローナル抗体。
  13. 置換がＤ１Ｓ、Ｉ２Ｙ、Ａ１３Ｓ、Ｓ２１Ｔ、Ｎ２６Ａ、Ｒ２８Ｐ、Ｎ２９Ｋ、Ａ３２
    Ｎ、Ｈ３３Ｙ、Ｙ４８Ｆ、Ｙ４９Ｒ、Ｎ５１Ｓ、Ｎ５１Ｖ、Ｎ５２Ｇ、Ｐ５４Ｌ、Ｇ５６
    Ｄ、Ｅ８０Ｍ、Ｓ８９Ａ、Ｄ９１Ｌ、Ｄ９１Ｒ、Ｄ９１Ｗ、Ｄ９１Ｋ、Ｄ９２Ｓ、Ｄ９２
    Ｔ、Ｇ９３Ｓ、Ｖ９４Ｔ、Ｐ９５Ｖ、Ｐ９５Ａ、Ｖ９６Ｇ、Ｖ９６ＭおよびＶ９６Ｗから
    なる群から選択される、請求項１２に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  14. ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、分泌ＩｇＡ
    、ＩｇＤおよびＩｇＥ抗体からなる群から選択される、請求項９に記載の単離されたモノ
    クローナル抗体。
  15. Ｄ１Ｓ、Ｉ２Ｙ、Ａ１３Ｓ、Ｓ２１Ｔ、Ｎ２６Ａ、Ｒ２８Ｐ、Ｎ２９Ｋ、Ａ３２Ｎ、Ｈ
    ３３Ｙ、Ｙ４８Ｆ、Ｙ４９Ｒ、Ｎ５１Ｓ、Ｎ５１Ｖ、Ｎ５２Ｇ、Ｐ５４Ｌ、Ｇ５６Ｄ、Ｅ
    ８０Ｍ、Ｓ８９Ａ、Ｄ９１Ｌ、Ｄ９１Ｒ、Ｄ９１Ｗ、Ｄ９１Ｋ、Ｄ９２Ｓ、Ｄ９２Ｔ、Ｇ
    ９３Ｓ、Ｖ９４Ｔ、Ｐ９５Ｖ、Ｐ９５Ａ、Ｖ９６Ｇ、Ｖ９６ＭおよびＶ９６Ｗからなる群
    から選択される２つ以上の置換を含む、請求項９に記載の単離されたモノクローナル抗体
    。
  16. 配列番号：２において示されるアミノ酸配列を含み、該配列は
    （ａ）Ａ１３Ｓ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｂ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｅ８０Ｍ
    ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｃ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｓ
    ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｄ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ
    ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｅ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ
    ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｇ９３Ｓ＋Ｖ９４Ｔ；
    （ｆ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｙ４９Ｒ
    ＋Ｎ５１Ｓ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｇ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｅ８０Ｍ
    ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｈ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｅ８０Ｍ
    ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｇ９３Ｓ＋Ｖ９４Ｔ；
    （ｉ）Ｄ１Ｓ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｊ）Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｋ）Ｈ３３Ｙ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｌ）Ｉ２Ｙ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｍ）Ｎ２６Ａ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｎ）Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｏ）Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｋ；
    （ｐ）Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｑ）Ｒ２８Ｐ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｒ）Ｓ２１Ｔ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｓ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｋ；
    （ｔ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｕ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｇ９３Ｓ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｖ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｐ９５Ｖ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｗ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｘ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｙ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｚ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｓ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ａａ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ；
    （ｂｂ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｌ；
    （ｃｃ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｄｄ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｅｅ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｄ９２Ｓ；
    （ｆｆ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｇ９３Ｓ；
    （ｇｇ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｐ９５Ｖ；
    （ｈｈ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｖ９４Ｔ；
    （ｉｉ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｊｊ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｇ５６Ｄ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｋｋ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｌｌ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｇ９３Ｓ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｐ
    ９５Ａ；
    （ｍｍ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｎｎ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５２Ｇ；
    （ｏｏ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５２Ｇ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；および
    （ｐｐ）Ｙ４８Ｆ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ
    からなる群から選択される置換を含む、請求項１５に記載の単離されたモノクローナル抗
    体。
  17. ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、
    （ａ）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：１において示されるアミノ酸配列を含む
    重鎖；および
    （ｂ）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：２において示されるアミノ酸配列を含む
    軽鎖
    を含む抗体。
  18. 重鎖の修飾が置換である、請求項１７に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  19. 重鎖の置換がＱ１Ｅ、Ｒ３０Ｓ、Ｓ３１Ｐ、Ｓ３１Ｖ、Ｇ３３Ａ、Ｇ３３Ｋ、Ｇ３３Ｐ
    、Ｍ３４Ｉ、Ｍ３４Ｋ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３５Ｄ、Ｓ５０Ａ、Ｉ５１Ｄ、Ｉ５１Ｅ、Ｒ５２Ｓ
    、Ｓ５４Ｆ、Ｓ５４Ｄ、Ｓ５５Ａ、Ｓ５５Ｇ、Ｓ５５Ｒ、Ｓ５６Ｇ、Ｋ９９Ｖ、Ｋ９９Ｌ
    およびＦ１０４Ｙからなる群から選択される置換を含む、請求項１８に記載の単離された
    モノクローナル抗体。
  20. 重鎖が２つ以上の置換を含む、請求項１７に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  21. 重鎖が
    （ａ）Ｇ３３Ａ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｂ）Ｇ３３Ｐ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ；
    （ｃ）Ｇ３３Ｐ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｄ）Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｅ）Ｍ３４Ｉ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｆ）Ｍ３４Ｋ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｇ）Ｑ１Ｅ＋Ｒ３０Ｓ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｇ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｈ）Ｑ１Ｅ＋Ｒ３０Ｓ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｉ）Ｑ１Ｅ＋Ｓ３１Ｖ＋Ｓ５０Ａ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｊ）Ｑ１Ｅ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｋ）Ｒ３０Ｓ＋Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｌ）Ｒ３０Ｓ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｍ）Ｓ３１Ｖ＋Ｇ３３Ａ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｎ）Ｓ３１Ｖ＋Ｇ３３Ｐ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｏ）Ｓ３１Ｖ＋Ｇ３３Ｐ＋Ｓ３５Ｄ；
    （ｐ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｒ５２Ｓ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｑ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｒ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ；
    （ｓ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｔ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｕ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｖ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｅ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｗ）Ｓ３１Ｖ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｘ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ；
    （ｙ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｚ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５４Ｆ；
    （ａａ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ；
    （ｂｂ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｌ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｃｃ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｌ＋Ｉ５１Ｅ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｄｄ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ５０Ａ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｅｅ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｆｆ）Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｇｇ）Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｈｈ）Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｅ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｉｉ）Ｓ３５Ｄ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｊｊ）Ｓ３５Ｄ＋Ｒ５２Ｓ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｋｋ）Ｓ３５Ｄ＋Ｒ５２Ｓ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｌｌ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５０Ａ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｍｍ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５０Ａ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｎｎ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｏｏ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｐｐ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｑｑ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｒｒ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；および
    （ｓｓ）Ｓ３５Ｌ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ
    からなる群から選択される置換を含む、請求項２０に記載の単離されたモノクローナル抗
    体。
  22. 軽鎖の修飾が置換である、請求項１７に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  23. 軽鎖の置換がＤ１Ｓ、Ｉ２Ｙ、Ａ１３Ｓ、Ｓ２１Ｔ、Ｎ２６Ａ、Ｒ２８Ｐ、Ｎ２９Ｋ、
    Ａ３２Ｎ、Ｈ３３Ｙ、Ｙ４８Ｆ、Ｙ４９Ｒ、Ｎ５１Ｓ、Ｎ５１Ｖ、Ｎ５２Ｇ、Ｐ５４Ｌ、
    Ｇ５６Ｄ、Ｅ８０Ｍ、Ｓ８９Ａ、Ｄ９１Ｌ、Ｄ９１Ｒ、Ｄ９１Ｗ、Ｄ９１Ｋ、Ｄ９２Ｓ、
    Ｄ９２Ｔ、Ｇ９３Ｓ、Ｖ９４Ｔ、Ｐ９５Ｖ、Ｐ９５Ａ、Ｖ９６Ｇ、Ｖ９６ＭおよびＶ９６
    Ｗからなる群から選択される置換を含む、請求項２２に記載の単離されたモノクローナル
    抗体。
  24. 軽鎖が２つ以上の置換を含む、請求項１７に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  25. 軽鎖が
    （ａ）Ａ１３Ｓ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｂ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｅ８０Ｍ
    ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｃ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｓ
    ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｄ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ
    ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｅ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ
    ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｇ９３Ｓ＋Ｖ９４Ｔ；
    （ｆ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｙ４９Ｒ
    ＋Ｎ５１Ｓ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｇ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｅ８０Ｍ
    ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｈ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｅ８０Ｍ
    ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｇ９３Ｓ＋Ｖ９４Ｔ；
    （ｉ）Ｄ１Ｓ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｊ）Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｋ）Ｈ３３Ｙ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｌ）Ｉ２Ｙ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｍ）Ｎ２６Ａ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｎ）Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｏ）Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｋ；
    （ｐ）Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｑ）Ｒ２８Ｐ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｒ）Ｓ２１Ｔ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｓ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｋ；
    （ｔ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｕ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｇ９３Ｓ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｖ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｐ９５Ｖ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｗ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｘ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｙ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｚ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｓ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ａａ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ；
    （ｂｂ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｌ；
    （ｃｃ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｄｄ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｅｅ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｄ９２Ｓ；
    （ｆｆ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｇ９３Ｓ；
    （ｇｇ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｐ９５Ｖ；
    （ｈｈ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｖ９４Ｔ；
    （ｉｉ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｊｊ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｇ５６Ｄ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｋｋ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｌｌ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｇ９３Ｓ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｐ
    ９５Ａ；
    （ｍｍ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｎｎ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５２Ｇ；
    （ｏｏ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５２Ｇ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；および
    （ｐｐ）Ｙ４８Ｆ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ
    からなる群から選択される置換を含む、請求項２４に記載の単離されたモノクローナル抗
    体。
  26. ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、分泌ＩｇＡ
    、ＩｇＤおよびＩｇＥ抗体からなる群から選択される、請求項１７に記載の単離されたモ
    ノクローナル抗体。
  27. ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、１
    つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：３において示されるアミノ酸配列を含む抗体。
  28. 修飾が置換、挿入または欠失からなる群から選択される、請求項２７に記載の単離され
    たモノクローナル抗体。
  29. 修飾が置換である、請求項２８に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  30. 置換がＱ１、Ｓ３０、Ｎ３２、Ｓ３７、Ｇ４４、Ｉ５３、Ｋ５５、Ｓ５７、Ｋ５８、Ｎ
    ６１、Ｄ６２、Ｈ１０３、Ｈ１０７、Ｇ１０９およびＹ１１２からなる群から選択される
    位置にある、請求項２９に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  31. 置換がＱ１Ｅ、Ｓ３０Ｒ、Ｎ３２Ｄ、Ｎ３２Ｅ、Ｓ３３Ｇ、Ｓ３７Ｎ、Ｇ４４Ｓ、Ｉ５
    ３Ｔ、Ｋ５５Ｙ、Ｓ５７Ｋ、Ｓ５７Ｒ、Ｋ５８Ｍ、Ｎ６１Ｇ、Ｎ６１Ｔ、Ｄ６２Ｉ、Ｄ６
    ２Ｒ、Ｄ６２Ｑ、Ｄ６２Ｌ、Ｄ６２Ｓ、Ｄ６２Ｖ、Ｄ６２Ｎ、Ｄ６２Ｋ、Ｈ１０３Ｄ、Ｈ
    １０３Ｇ、Ｈ１０７Ｍ、Ｇ１０９ＡおよびＹ１１２Ｄからなる群から選択される、請求項
    ３０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  32. Ｑ１Ｅ、Ｓ３０Ｒ、Ｎ３２Ｄ、Ｎ３２Ｅ、Ｓ３３Ｇ、Ｓ３７Ｎ、Ｇ４４Ｓ、Ｉ５３Ｔ、
    Ｋ５５Ｙ、Ｓ５７Ｋ、Ｓ５７Ｒ、Ｋ５８Ｍ、Ｎ６１Ｇ、Ｎ６１Ｔ、Ｄ６２Ｉ、Ｄ６２Ｒ、
    Ｄ６２Ｑ、Ｄ６２Ｌ、Ｄ６２Ｓ、Ｄ６２Ｖ、Ｄ６２Ｎ、Ｄ６２Ｋ、Ｈ１０３Ｄ、Ｈ１０３
    Ｇ、Ｈ１０７Ｍ、Ｇ１０９ＡおよびＹ１１２Ｄからなる群から選択される２つ以上の置換
    を含む、請求項２７に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  33. 配列番号：３において示されるアミノ酸配列を含み、該配列は
    （ａ）Ｄ６２Ｑ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｂ）Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｃ）Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｄ）Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｅ）Ｄ６２Ｓ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｆ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｋ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｇ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｈ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｉ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０３Ｄ；
    （ｊ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０３Ｄ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｋ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０７Ｍ；
    （ｌ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｍ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｎ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｓ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｏ）Ｎ３２Ｄ＋Ｇ４４Ｓ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｐ）Ｎ３２Ｄ＋Ｉ５３Ｔ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｑ）Ｎ３２Ｄ＋Ｉ５３Ｔ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｒ）Ｎ３２Ｄ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｓ）Ｎ３２Ｄ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｔ）Ｎ３２Ｄ＋Ｓ３７Ｎ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｕ）Ｑ１Ｅ＋Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｖ）Ｑ１Ｅ＋Ｎ３２Ｄ＋Ｇ４４Ｓ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｗ）Ｎ３２Ｄ＋Ｇ４４Ｓ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ
    （ｘ）Ｓ３０Ｒ＋Ｓ５７Ｋ；
    （ｙ）Ｎ６１Ｇ＋Ｄ６２Ｖ；および
    （ｚ）Ｋ５８Ｍ＋Ｄ６２Ｎ
    からなる群から選択される置換を含む、請求項３２に記載の単離されたモノクローナル抗
    体。
  34. ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、分泌ＩｇＡ
    、ＩｇＤおよびＩｇＥ抗体からなる群から選択される、請求項２７に記載の単離されたモ
    ノクローナル抗体。
  35. ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、１
    つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：４において示されるアミノ酸配列を含む抗体。
  36. 修飾が置換、挿入または欠失からなる群から選択される、請求項３５に記載の単離され
    たモノクローナル抗体。
  37. 修飾が置換である、請求項３６に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  38. 置換がＭ４、Ｖ３０、Ｆ３１、Ｓ３２、Ｄ３３、Ｎ３５、Ｔ３６、Ｙ３７、Ｎ３９、Ｌ
    ４２、Ｋ４４、Ｑ５０、Ｌ５１、Ｙ５４、Ｋ５５、Ｇ５６、Ｓ５７、Ａ６０、Ｓ６１、Ｄ
    ９７およびＳ９８からなる群から選択される位置にある、請求項３７に記載の単離された
    モノクローナル抗体。
  39. 置換がＭ４Ｉ、Ｍ４Ｌ、Ｖ３０Ｌ、Ｆ３１Ｉ、Ｆ３１Ｍ、Ｆ３１Ｙ、Ｆ３１Ｈ、Ｓ３２
    Ｌ、Ｓ３２Ｒ、Ｓ３２Ｙ、Ｄ３３Ｆ、Ｄ３３Ｒ、Ｎ３５Ｉ、Ｎ３５Ｌ、Ｎ３５Ｔ、Ｎ３５
    Ｖ、Ｔ３６Ｎ、Ｙ３７Ｆ、Ｎ３９Ｄ、Ｌ４２Ｑ、Ｋ４４Ｒ、Ｑ５０Ｒ、Ｌ５１Ｒ、Ｙ５４
    Ｆ、Ｋ５５Ｌ、Ｇ５６Ｄ、Ｇ５６Ａ、Ｇ５６Ｖ、Ｓ５７Ｙ、Ａ６０Ｄ、Ｓ６１Ｃ、Ｄ９７
    Ｍ、Ｄ９７ＴおよびＳ９８Ｈからなる群から選択される、請求項３８に記載の単離された
    モノクローナル抗体。
  40. Ｍ４Ｉ、Ｍ４Ｌ、Ｖ３０Ｌ、Ｆ３１Ｉ、Ｆ３１Ｍ、Ｆ３１Ｙ、Ｆ３１Ｈ、Ｓ３２Ｌ、Ｓ
    ３２Ｒ、Ｓ３２Ｙ、Ｄ３３Ｆ、Ｄ３３Ｒ、Ｎ３５Ｉ、Ｎ３５Ｌ、Ｎ３５Ｔ、Ｎ３５Ｖ、Ｔ
    ３６Ｎ、Ｙ３７Ｆ、Ｎ３９Ｄ、Ｌ４２Ｑ、Ｋ４４Ｒ、Ｑ５０Ｒ、Ｌ５１Ｒ、Ｙ５４Ｆ、Ｋ
    ５５Ｌ、Ｇ５６Ｄ、Ｇ５６Ａ、Ｇ５６Ｖ、Ｓ５７Ｙ、Ａ６０Ｄ、Ｓ６１Ｃ、Ｄ９７Ｍ、Ｄ
    ９７ＴおよびＳ９８Ｈからなる群から選択される２つ以上の置換を含む、請求項３５に記
    載の単離されたモノクローナル抗体。
  41. 配列番号：４において示されるアミノ酸配列を含み、該配列は
    （ａ）Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｂ）Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｃ）Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ＋Ｙ３７Ｆ；
    （ｄ）Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｅ）Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｆ）Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｇ）Ｆ３１Ｈ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｈ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｉ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｊ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｋ４４Ｒ；
    （ｋ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｌ４２Ｑ；
    （ｌ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｓ９８Ｈ；
    （ｍ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｔ３６Ｎ；
    （ｎ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｒ；
    （ｏ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｐ）Ｆ３１Ｉ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｑ）Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｒ）Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｓ）Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｔ）Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｕ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ；
    （ｖ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｗ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｘ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ＋Ｙ３７Ｆ；
    （ｙ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｒ；
    （ｚ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ａａ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｌ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｂｂ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｃｃ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｄｄ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｅｅ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ；
    （ｆｆ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｇｇ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｈｈ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｉｉ）Ｆ３１Ｙ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｊｊ）Ｍ４Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｋｋ）Ｍ４Ｌ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｌｌ）Ｎ３５Ｔ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｍｍ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ；
    （ｎｎ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｏｏ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ａ６０Ｄ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｐｐ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｑｑ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ＋Ｓ９８Ｈ；
    （ｒｒ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｇ５６Ｖ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｓｓ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｋ４４Ｒ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｔｔ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｋ５５Ｌ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｕｕ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｌ４２Ｑ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｖｖ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｌ５１Ｒ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｗｗ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｎ３９Ｄ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｘｘ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｑ５０Ｒ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｙｙ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｔ３６Ｎ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｚｚ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ａａａ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ；
    （ｂｂｂ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｃｃｃ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｄｄｄ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｅｅｅ）Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｆｆｆ）Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｇｇｇ）Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｔ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｈｈｈ）Ｖ３０Ｌ＋Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｉｉｉ）Ｖ３０Ｌ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｊｊｊ）Ｖ３０Ｌ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｔ３６Ｎ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｋｋｋ）Ｖ３０Ｌ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｔ３６Ｎ；
    （ｌｌｌ）Ｎ３５Ｖ＋Ｇ５６Ｄ；
    （ｍｍｍ）Ｎ３５Ｌ＋Ｇ５６Ａ；および
    （ｎｎｎ）Ｄ３３Ｆ＋Ｙ５４Ｆ
    からなる群から選択される置換を含む、請求項４０に記載の単離されたモノクローナル抗
    体。
  42. ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、分泌ＩｇＡ
    、ＩｇＤおよびＩｇＥ抗体からなる群から選択される、請求項３５に記載の単離されたモ
    ノクローナル抗体。
  43. ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、
    （ａ）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：３において示されるアミノ酸配列を含む
    重鎖；および
    （ｂ）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：４において示されるアミノ酸配列を含む
    軽鎖
    を含む抗体。
  44. 重鎖の修飾が置換である、請求項４３に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  45. 重鎖の置換がＱ１Ｅ、Ｓ３０Ｒ、Ｎ３２Ｄ、Ｎ３２Ｅ、Ｓ３３Ｇ、Ｓ３７Ｎ、Ｇ４４Ｓ
    、Ｉ５３Ｔ、Ｋ５５Ｙ、Ｓ５７Ｋ、Ｓ５７Ｒ、Ｋ５８Ｍ、Ｎ６１Ｇ、Ｎ６１Ｔ、Ｄ６２Ｉ
    、Ｄ６２Ｒ、Ｄ６２Ｑ、Ｄ６２Ｌ、Ｄ６２Ｓ、Ｄ６２Ｖ、Ｄ６２Ｎ、Ｄ６２Ｋ、Ｈ１０３
    Ｄ、Ｈ１０３Ｇ、Ｈ１０７Ｍ、Ｇ１０９ＡおよびＹ１１２Ｄからなる群から選択される置
    換を含む、請求項４４に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  46. 重鎖が２つ以上の置換を含む、請求項４３に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  47. 重鎖が
    （ａ）Ｄ６２Ｑ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｂ）Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｃ）Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｄ）Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｅ）Ｄ６２Ｓ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｆ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｋ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｇ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｈ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｉ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０３Ｄ；
    （ｊ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０３Ｄ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｋ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０７Ｍ；
    （ｌ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｍ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｎ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｓ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｏ）Ｎ３２Ｄ＋Ｇ４４Ｓ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｐ）Ｎ３２Ｄ＋Ｉ５３Ｔ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｑ）Ｎ３２Ｄ＋Ｉ５３Ｔ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｒ）Ｎ３２Ｄ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｓ）Ｎ３２Ｄ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｔ）Ｎ３２Ｄ＋Ｓ３７Ｎ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｕ）Ｑ１Ｅ＋Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｖ）Ｑ１Ｅ＋Ｎ３２Ｄ＋Ｇ４４Ｓ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｗ）Ｎ３２Ｄ＋Ｇ４４Ｓ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ
    （ｘ）Ｓ３０Ｒ＋Ｓ５７Ｋ；
    （ｙ）Ｎ６１Ｇ＋Ｄ６２Ｖ；および
    （ｚ）Ｋ５８Ｍ＋Ｄ６２Ｎ
    からなる群から選択される置換を含む、請求項４６に記載の単離されたモノクローナル抗
    体。
  48. 軽鎖の修飾が置換である、請求項４３に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  49. 軽鎖の置換がＭ４Ｉ、Ｍ４Ｌ、Ｖ３０Ｌ、Ｆ３１Ｉ、Ｆ３１Ｍ、Ｆ３１Ｙ、Ｆ３１Ｈ、
    Ｓ３２Ｌ、Ｓ３２Ｒ、Ｓ３２Ｙ、Ｄ３３Ｆ、Ｄ３３Ｒ、Ｎ３５Ｉ、Ｎ３５Ｌ、Ｎ３５Ｔ、
    Ｎ３５Ｖ、Ｔ３６Ｎ、Ｙ３７Ｆ、Ｎ３９Ｄ、Ｌ４２Ｑ、Ｋ４４Ｒ、Ｑ５０Ｒ、Ｌ５１Ｒ、
    Ｙ５４Ｆ、Ｋ５５Ｌ、Ｇ５６Ｄ、Ｇ５６Ａ、Ｇ５６Ｖ、Ｓ５７Ｙ、Ａ６０Ｄ、Ｓ６１Ｃ、
    Ｄ９７Ｍ、Ｄ９７ＴおよびＳ９８Ｈからなる群から選択される置換を含む、請求項４８に
    記載の単離されたモノクローナル抗体。
  50. 軽鎖が２つ以上の置換を含む、請求項４３に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  51. 軽鎖が
    （ａ）Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｂ）Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｃ）Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ＋Ｙ３７Ｆ；
    （ｄ）Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｅ）Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｆ）Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｇ）Ｆ３１Ｈ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｈ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｉ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｊ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｋ４４Ｒ；
    （ｋ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｌ４２Ｑ；
    （ｌ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｓ９８Ｈ；
    （ｍ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｔ３６Ｎ；
    （ｎ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｒ；
    （ｏ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｐ）Ｆ３１Ｉ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｑ）Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｒ）Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｓ）Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｔ）Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｕ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ；
    （ｖ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｗ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｘ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ＋Ｙ３７Ｆ；
    （ｙ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｒ；
    （ｚ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ａａ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｌ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｂｂ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｃｃ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｄｄ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｅｅ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ；
    （ｆｆ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｇｇ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｈｈ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｉｉ）Ｆ３１Ｙ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｊｊ）Ｍ４Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｋｋ）Ｍ４Ｌ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｌｌ）Ｎ３５Ｔ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｍｍ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ；
    （ｎｎ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｏｏ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ａ６０Ｄ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｐｐ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｑｑ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ＋Ｓ９８Ｈ；
    （ｒｒ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｇ５６Ｖ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｓｓ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｋ４４Ｒ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｔｔ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｋ５５Ｌ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｕｕ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｌ４２Ｑ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｖｖ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｌ５１Ｒ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｗｗ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｎ３９Ｄ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｘｘ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｑ５０Ｒ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｙｙ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｔ３６Ｎ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｚｚ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ａａａ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ；
    （ｂｂｂ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｃｃｃ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｄｄｄ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｅｅｅ）Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｆｆｆ）Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｇｇｇ）Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｔ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｈｈｈ）Ｖ３０Ｌ＋Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｉｉｉ）Ｖ３０Ｌ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｊｊｊ）Ｖ３０Ｌ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｔ３６Ｎ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｋｋｋ）Ｖ３０Ｌ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｔ３６Ｎ；
    （ｌｌｌ）Ｎ３５Ｖ＋Ｇ５６Ｄ；
    （ｍｍｍ）Ｎ３５Ｌ＋Ｇ５６Ａ；および
    （ｎｎｎ）Ｄ３３Ｆ＋Ｙ５４Ｆ
    からなる群から選択される置換を含む、請求項５０に記載の単離されたモノクローナル抗
    体。
  52. ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、分泌ＩｇＡ
    、ＩｇＤおよびＩｇＥ抗体からなる群から選択される、請求項４３に記載の単離されたモ
    ノクローナル抗体。
  53. ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、
    （ａ）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：１において示されるアミノ酸配列を含む
    重鎖；および
    （ｂ）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：４において示されるアミノ酸配列を含む
    軽鎖
    を含む抗体。
  54. 重鎖の修飾が置換である、請求項５３に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  55. 重鎖の置換がＱ１Ｅ、Ｒ３０Ｓ、Ｓ３１Ｐ、Ｓ３１Ｖ、Ｇ３３Ａ、Ｇ３３Ｋ、Ｇ３３Ｐ
    、Ｍ３４Ｉ、Ｍ３４Ｋ，Ｓ３５Ｌ、Ｓ３５Ｄ、Ｓ５０Ａ、Ｉ５１Ｄ、Ｉ５１Ｅ、Ｒ５２Ｓ
    、Ｓ５４Ｆ、Ｓ５４Ｄ、Ｓ５５Ａ、Ｓ５５Ｇ、Ｓ５５Ｒ、Ｓ５６Ｇ、Ｋ９９Ｖ、Ｋ９９Ｌ
    およびＦ１０４Ｙからなる群から選択される置換を含む、請求項５４に記載の単離された
    モノクローナル抗体。
  56. 重鎖が２つ以上の置換を含む、請求項５３に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  57. 重鎖が
    （ａ）Ｇ３３Ａ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｂ）Ｇ３３Ｐ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ；
    （ｃ）Ｇ３３Ｐ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｄ）Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｅ）Ｍ３４Ｉ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｆ）Ｍ３４Ｋ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｇ）Ｑ１Ｅ＋Ｒ３０Ｓ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｇ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｈ）Ｑ１Ｅ＋Ｒ３０Ｓ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｉ）Ｑ１Ｅ＋Ｓ３１Ｖ＋Ｓ５０Ａ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｊ）Ｑ１Ｅ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｋ）Ｒ３０Ｓ＋Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｌ）Ｒ３０Ｓ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｍ）Ｓ３１Ｖ＋Ｇ３３Ａ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｎ）Ｓ３１Ｖ＋Ｇ３３Ｐ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｏ）Ｓ３１Ｖ＋Ｇ３３Ｐ＋Ｓ３５Ｄ；
    （ｐ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｒ５２Ｓ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｑ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｒ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ；
    （ｓ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｔ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｕ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｖ）Ｓ３１Ｖ＋Ｉ５１Ｅ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｗ）Ｓ３１Ｖ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｘ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ；
    （ｙ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｚ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５４Ｆ；
    （ａａ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ；
    （ｂｂ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｌ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｃｃ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ３５Ｌ＋Ｉ５１Ｅ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｄｄ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ５０Ａ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｅｅ）Ｓ３１Ｖ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｆｆ）Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｇｇ）Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｖ；
    （ｈｈ）Ｓ３５Ｄ＋Ｉ５１Ｅ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｉｉ）Ｓ３５Ｄ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｊｊ）Ｓ３５Ｄ＋Ｒ５２Ｓ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｋｋ）Ｓ３５Ｄ＋Ｒ５２Ｓ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｌｌ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５０Ａ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｍｍ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５０Ａ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｎｎ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｏｏ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｐｐ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｑｑ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５５Ｒ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；
    （ｒｒ）Ｓ３５Ｄ＋Ｓ５６Ｇ＋Ｋ９９Ｌ；および
    （ｓｓ）Ｓ３５Ｌ＋Ｓ５４Ｆ＋Ｋ９９Ｖ
    からなる群から選択される置換を含む、請求項５６に記載の単離されたモノクローナル抗
    体。
  58. 軽鎖の修飾が置換である、請求項５３に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  59. 軽鎖の置換がＭ４Ｉ、Ｍ４Ｌ、Ｖ３０Ｌ、Ｆ３１Ｉ、Ｆ３１Ｍ、Ｆ３１Ｙ、Ｆ３１Ｈ、
    Ｓ３２Ｌ、Ｓ３２Ｒ、Ｓ３２Ｙ、Ｄ３３Ｆ、Ｄ３３Ｒ、Ｎ３５Ｉ、Ｎ３５Ｌ、Ｎ３５Ｔ、
    Ｎ３５Ｖ、Ｔ３６Ｎ、Ｙ３７Ｆ、Ｎ３９Ｄ、Ｌ４２Ｑ、Ｋ４４Ｒ、Ｑ５０Ｒ、Ｌ５１Ｒ、
    Ｙ５４Ｆ、Ｋ５５Ｌ、Ｇ５６Ｄ、Ｇ５６Ａ、Ｇ５６Ｖ、Ｓ５７Ｙ、Ａ６０Ｄ、Ｓ６１Ｃ、
    Ｄ９７Ｍ、Ｄ９７ＴおよびＳ９８Ｈからなる群から選択される置換を含む、請求項５８に
    記載の単離されたモノクローナル抗体。
  60. 軽鎖が２つ以上の置換を含む、請求項５３に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  61. 軽鎖が
    （ａ）Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｂ）Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｃ）Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ＋Ｙ３７Ｆ；
    （ｄ）Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｅ）Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｆ）Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｇ）Ｆ３１Ｈ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｈ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｉ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｊ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｋ４４Ｒ；
    （ｋ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｌ４２Ｑ；
    （ｌ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｓ９８Ｈ；
    （ｍ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｔ３６Ｎ；
    （ｎ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｒ；
    （ｏ）Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｐ）Ｆ３１Ｉ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｑ）Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｒ）Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｓ）Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｔ）Ｆ３１Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｕ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ；
    （ｖ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｗ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｘ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ＋Ｙ３７Ｆ；
    （ｙ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｒ；
    （ｚ）Ｆ３１Ｍ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ａａ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｌ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｂｂ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｃｃ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｄｄ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｅｅ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ；
    （ｆｆ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｇｇ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｈｈ）Ｆ３１Ｍ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｉｉ）Ｆ３１Ｙ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｊｊ）Ｍ４Ｉ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｋｋ）Ｍ４Ｌ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｌｌ）Ｎ３５Ｔ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｍｍ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ；
    （ｎｎ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｏｏ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ａ６０Ｄ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｐｐ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｑｑ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ＋Ｓ９８Ｈ；
    （ｒｒ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｇ５６Ｖ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｓｓ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｋ４４Ｒ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｔｔ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｋ５５Ｌ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｕｕ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｌ４２Ｑ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｖｖ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｌ５１Ｒ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｗｗ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｎ３９Ｄ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｘｘ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｑ５０Ｒ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｙｙ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｔ３６Ｎ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｚｚ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ａａａ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ；
    （ｂｂｂ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｃｃｃ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｄｄｄ）Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｅｅｅ）Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｆｆｆ）Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｔ；
    （ｇｇｇ）Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｔ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｈｈｈ）Ｖ３０Ｌ＋Ｆ３１Ｉ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ；
    （ｉｉｉ）Ｖ３０Ｌ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｊｊｊ）Ｖ３０Ｌ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｄ３３Ｆ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｔ３６Ｎ＋Ｄ９７Ｔ；
    （ｋｋｋ）Ｖ３０Ｌ＋Ｓ３２Ｒ＋Ｎ３５Ｉ＋Ｔ３６Ｎ；
    （ｌｌｌ）Ｎ３５Ｖ＋Ｇ５６Ｄ；
    （ｍｍｍ）Ｎ３５Ｌ＋Ｇ５６Ａ；および
    （ｎｎｎ）Ｄ３３Ｆ＋Ｙ５４Ｆ
    からなる群から選択される置換を含む、請求項６０に記載の単離されたモノクローナル抗
    体。
  62. ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、分泌ＩｇＡ
    、ＩｇＤおよびＩｇＥ抗体からなる群から選択される、請求項５３に記載の単離されたモ
    ノクローナル抗体。
  63. ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、
    （ａ）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：３において示されるアミノ酸配列を含む
    重鎖；および
    （ｂ）１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：２において示されるアミノ酸配列を含む
    軽鎖
    を含む抗体。
  64. 重鎖の修飾が置換である、請求項６３に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  65. 重鎖の置換がＱ１Ｅ、Ｓ３０Ｒ、Ｎ３２Ｄ、Ｎ３２Ｅ、Ｓ３３Ｇ、Ｓ３７Ｎ、Ｇ４４Ｓ
    、Ｉ５３Ｔ、Ｋ５５Ｙ、Ｓ５７Ｋ、Ｓ５７Ｒ、Ｋ５８Ｍ、Ｎ６１Ｇ、Ｎ６１Ｔ、Ｄ６２Ｉ
    、Ｄ６２Ｒ、Ｄ６２Ｑ、Ｄ６２Ｌ、Ｄ６２Ｓ、Ｄ６２Ｖ、Ｄ６２Ｎ、Ｄ６２Ｋ、Ｈ１０３
    Ｄ、Ｈ１０３Ｇ、Ｈ１０７Ｍ、Ｇ１０９ＡおよびＹ１１２Ｄからなる群から選択される置
    換を含む、請求項６４に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  66. 重鎖が２つ以上の置換を含む、請求項６３に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  67. 重鎖が
    （ａ）Ｄ６２Ｑ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｂ）Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｃ）Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｄ）Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｅ）Ｄ６２Ｓ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｆ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｋ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｇ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｈ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｉ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０３Ｄ；
    （ｊ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０３Ｄ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｋ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０７Ｍ；
    （ｌ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｍ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｎ）Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｓ＋Ｈ１０７Ｍ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｏ）Ｎ３２Ｄ＋Ｇ４４Ｓ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｐ）Ｎ３２Ｄ＋Ｉ５３Ｔ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｑ）Ｎ３２Ｄ＋Ｉ５３Ｔ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｒ）Ｎ３２Ｄ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｑ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｓ）Ｎ３２Ｄ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｔ）Ｎ３２Ｄ＋Ｓ３７Ｎ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｕ）Ｑ１Ｅ＋Ｎ３２Ｄ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｖ）Ｑ１Ｅ＋Ｎ３２Ｄ＋Ｇ４４Ｓ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ；
    （ｗ）Ｎ３２Ｄ＋Ｇ４４Ｓ＋Ｋ５５Ｙ＋Ｄ６２Ｒ＋Ｙ１１２Ｄ
    （ｘ）Ｓ３０Ｒ＋Ｓ５７Ｋ；
    （ｙ）Ｎ６１Ｇ＋Ｄ６２Ｖ；および
    （ｚ）Ｋ５８Ｍ＋Ｄ６２Ｎ
    からなる群から選択される置換を含む、請求項６６に記載の単離されたモノクローナル抗
    体。
  68. 軽鎖の修飾が置換である、請求項６３に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  69. 軽鎖の置換がＤ１Ｓ、Ｉ２Ｙ、Ａ１３Ｓ、Ｓ２１Ｔ、Ｎ２６Ａ、Ｒ２８Ｐ、Ｎ２９Ｋ、
    Ａ３２Ｎ、Ｈ３３Ｙ、Ｙ４８Ｆ、Ｙ４９Ｒ、Ｎ５１Ｓ、Ｎ５１Ｖ、Ｎ５２Ｇ、Ｐ５４Ｌ、
    Ｇ５６Ｄ、Ｅ８０Ｍ、Ｓ８９Ａ、Ｄ９１Ｌ、Ｄ９１Ｒ、Ｄ９１Ｗ、Ｄ９１Ｋ、Ｄ９２Ｓ、
    Ｄ９２Ｔ、Ｇ９３Ｓ、Ｖ９４Ｔ、Ｐ９５Ｖ、Ｐ９５Ａ、Ｖ９６Ｇ、Ｖ９６ＭおよびＶ９６
    Ｗからなる群から選択される置換を含む、請求項６８に記載の単離されたモノクローナル
    抗体。
  70. 軽鎖が２つ以上の置換を含む、請求項６３に記載の単離されたモノクローナル抗体。
  71. 軽鎖が
    （ａ）Ａ１３Ｓ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｂ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｅ８０Ｍ
    ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｃ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｓ
    ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｄ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ
    ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｅ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ
    ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｇ９３Ｓ＋Ｖ９４Ｔ；
    （ｆ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｙ４９Ｒ
    ＋Ｎ５１Ｓ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｇ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｅ８０Ｍ
    ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｈ）Ｄ１Ｓ＋Ｉ２Ｙ＋Ａ１３Ｓ＋Ｓ２１Ｔ＋Ｒ２８Ｐ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｅ８０Ｍ
    ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｇ９３Ｓ＋Ｖ９４Ｔ；
    （ｉ）Ｄ１Ｓ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｊ）Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｋ）Ｈ３３Ｙ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｌ）Ｉ２Ｙ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｍ）Ｎ２６Ａ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｎ）Ｎ２９Ｋ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｏ）Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｋ；
    （ｐ）Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｑ）Ｒ２８Ｐ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｒ）Ｓ２１Ｔ＋Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｓ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｋ；
    （ｔ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｕ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｇ９３Ｓ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｖ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｐ９５Ｖ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｗ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｘ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｙ）Ｙ４８Ｆ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｚ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｓ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ａａ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ；
    （ｂｂ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｌ；
    （ｃｃ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｄｄ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｅｅ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｄ９２Ｓ；
    （ｆｆ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｇ９３Ｓ；
    （ｇｇ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｐ９５Ｖ；
    （ｈｈ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｖ９４Ｔ；
    （ｉｉ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｅ８０Ｍ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｊｊ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｇ５６Ｄ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｋｋ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｗ；
    （ｌｌ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｗ＋Ｄ９２Ｓ＋Ｇ９３Ｓ＋Ｖ９４Ｔ＋Ｐ
    ９５Ａ；
    （ｍｍ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５１Ｖ＋Ｖ９６Ｗ；
    （ｎｎ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５２Ｇ；
    （ｏｏ）Ｙ４８Ｆ＋Ｎ５２Ｇ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ；および
    （ｐｐ）Ｙ４８Ｆ＋Ｓ８９Ａ＋Ｄ９１Ｌ＋Ｖ９６Ｗ
    からなる群から選択される置換を含む、請求項７０に記載の単離されたモノクローナル抗
    体。
  72. ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、分泌ＩｇＡ
    、ＩｇＤおよびＩｇＥ抗体からなる群から選択される、請求項６３に記載の単離されたモ
    ノクローナル抗体。
  73. 抗体の存在下で血液凝固時間が短縮される、前記請求項のいずれかに記載の抗体。
  74. ＴＦＰＩに対する増加した親和性を有する、前記請求項のいずれかに記載の抗体。
  75. ＴＦＰＩの増加したブロッキング活性を有する、前記請求項のいずれかに記載の抗体。
  76. 治療有効量の請求項１から７２のいずれかに記載のモノクローナル抗体および薬学的に
    許容される担体を含む医薬組成物。
  77. 治療有効量の請求項７６に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、凝固におけ
    る遺伝的または後天的欠乏または欠損を処置するための方法。
  78. 血友病Ａ、ＢまたはＣを処置する、請求項７７に記載の方法。
  79. 治療有効量の請求項７６に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、出血時間を
    短縮するための方法。
  80. ヒト組織因子経路インヒビターに結合する抗体をコードする単離された核酸分子であっ
    て、該抗体は１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：１において示されるアミノ酸配列
    を含む重鎖を含む核酸分子。
  81. ヒト組織因子経路インヒビターに結合する抗体をコードする単離された核酸分子であっ
    て、該抗体は１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：２において示されるアミノ酸配列
    を含む軽鎖を含む核酸分子。
  82. ヒト組織因子経路インヒビターに結合する抗体をコードする単離された核酸分子であっ
    て、該抗体は１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：３において示されるアミノ酸配列
    を含む重鎖を含む核酸分子。
  83. ヒト組織因子経路インヒビターに結合する抗体をコードする単離された核酸分子であっ
    て、該抗体は１つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号：４において示されるアミノ酸配列
    を含む軽鎖を含む核酸分子。
  84. 請求項８０、８１、８２または８３に記載の核酸分子を含むベクター。
  85. 請求項８４に記載のベクターを含む宿主細胞。
  86. ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、配
    列番号：５、６、７、８、９、１０、１１、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５
    および２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体。
  87. ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、配
    列番号：１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２７、２８、２９、３０、３１、
    ３２、３３および３４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体。
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