ES2657304T3 - Variantes de anticuerpo anti TFPI con unión diferencial a lo largo del intervalo de pH para mejorar la farmacocinética - Google Patents
Variantes de anticuerpo anti TFPI con unión diferencial a lo largo del intervalo de pH para mejorar la farmacocinética Download PDFInfo
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Abstract
Una composición terapéutica que comprende un anticuerpo IgG monoclonal humano aislado que se une específicamente al inhibidor de la ruta del factor tisular (TFPI), en la que la secuencia de la cadena pesada del anticuerpo IgG monoclonal humano aislado es la SEQ ID NO: 10, y la secuencia de la cadena ligera del anticuerpo IgG monoclonal humano aislado es la SEQ ID NO: 17, y el anticuerpo IgG monoclonal humano aislado comprende una sustitución Y31H en la cadena ligera.
Description
de un anticuerpo de unión a TFPI precursor por selección deliberada [ilegible] o por modificación por ingeniería genética de una o más sustituciones del aminoácido histidina (H, HIS) por al menos un aminoácido nativo, tal y como se define en la secuencia precursora. El cambio de aminoácido otorga una semivida T1/2 circulante más prolongada con respecto a la molécula precursora.
5 Se desvela un anticuerpo específico de TFPI que se une a TFPI con al menos un 20 % de eficacia más baja a un pH de 6,0 que a un pH de 7,0, y que muestra una mejora en la T1/2 circulante de aproximadamente un 400 %. El efecto beneficioso que reduce la DFMD se demuestra con un anticuerpo o región de unión a anticuerpo que se diferencia de la secuencia de un anticuerpo diana, tal como 2A8-g200 o 4B7-gB9.7, por la sustitución de al menos un aminoácido nativo por el aminoácido histidina (H, HIS), tal y como se ha definido con respecto a la secuencia
10 precursora. Específicamente, una variante de 2A8-g200 puede tener una cualquiera de las siguientes sustituciones: VL-Y31H, VH-Y102H, VH-Y100H, VH-Y32H, VL-F48H, VL-S50H, VL-Y49H, VL-L27H, VL-V45H, VL-W90H y combinaciones de las mismas.
Las variantes de anticuerpos 2A8-g200 y 4B7-gB9.7 anti TFPI pueden unirse al TFPI con alta afinidad y alta especificidad in vivo (véase el documento WO 2011/109452). La figura 1 muestra la información de la secuencia de
15 aminoácidos de 2A8-g200 y 4B7-gB9.7, así como de otras variantes de 2A8 y 4B7 descritas en el documento WO 2011/109452. La tabla 1 muestra las SEQ ID NO correspondientes de las cadenas ligera y pesada variables de las variantes de 2A8 y 4B7 mostradas en la figura 1.
TABLA 1: En la figura 1 se muestran las SEQ ID NO correspondientes de las cadenas ligera y pesada variables de los anticuerpos anti TFPI humanos.
- CADENA
- mAb SEQ ID NO:
- VH
- 2A8
- SEQ ID NO: 1
- 2A8-127
- SEQ ID NO: 5
- 2A8-143
- SEQ ID NO: 6
- 2A8-200
- SEQ ID NO: 7
- 2A8-216
- SEQ ID NO: 8
- 2A8-227
- SEQ ID NO: 9
- 2A8-g200
- SEQ ID NO: 10
- 2A8-g216
- SEQ ID NO: 11
- 4B7
- SEQ ID NO: 3
- 4B7-B18.5
- SEQ ID NO: 19
- 4B7-B2.0
- SEQ ID NO: 20
- 4B7-B27.1
- SEQ ID NO: 21
- 4B7-B32.5
- SEQ ID NO: 22
- 4B7-B41.2
- SEQ ID NO: 23
- 4B7-B9.7
- SEQ ID NO: 24
- VH
- 4B7-gB9.7
- SEQ ID NO: 25
- 4B7-gB9.7-IgG
- SEQ ID NO: 26
- VL
- 2A8
- SEQ ID NO: 2
- 2A8-127
- SEQ ID NO: 12
8
- Mutación
- ELISA de TFPI Relación
- Clasificación
- pH 7,0 pH 6,0 pH 7,0/pH 6,0
- wt_gA200Fab
- 5248 5354 0,98
- 1
- VL-Y31H 913 133 5,64
- 2
- VH-Y102H 3310 1079 3,07
- 3
- VH-Y100H 2545 1431 1,78
- 4
- VH-Y32H 3560 2585 1,38
- 5
- VL-F48H 2068 1551 1,33
- 6
- VH-S50H 2159 1537 1,32
- 7
- VL-Y49H 2661 2044 1,3
- 8
- VL-L27H 3422 2637 1,3
- 9
- VL-V45H 2197 1771 1,24
- 10
- VL-W90H 1833 1509 1,21
Las variantes de 2A8-g200 purificadas en formato Fab (denominadas wt gA200Fab en la Tabla 1) se analizaron utilizando resonancia de plasmón superficial (Biacore). Se utilizó resonancia de plasmón superficial (Biacore T200) para medir la tasa de disociación de los anticuerpos. El TFPI humano (American Diagnostica) se acopló a la amina en una microplaca CM4 o CM5 utilizando el procedimiento sugerido por Biacore, dando como resultado de 100 a 300
5 UR de TFPI inmovilizado. Después de una disociación de 40 minutos con un tampón a pH 7,4 o pH 6,0, se inyectaron las variantes de 2A8-g200 purificadas. Los anticuerpos se diluyeron en tampón de HBS-P a diferentes concentraciones, y el caudal se estableció en 50 µl/min. Después de cada tanda de inyección de anticuerpos, la microplaca se regeneró inyectando 90 µl de glicina a pH 1,5. El conjunto de datos se evaluó utilizando el software BIAevaluation.
10 La constante de disociación (kd) de cada variante de anticuerpo 2A8-g200 se determinó utilizando un modelo con la siguiente ecuación:
R=R0 e-kd(t-t
0) + compensación
donde R es la respuesta en el tiempo t, R0 es la respuesta en el tiempo t0 -el inicio de la disociación, y la compensación permite una respuesta residual al final de la disociación terminada. La relación de la kd a pH 6,0 y kd
15 a pH 7,4 se calculó para cada variante de 2A8-g200. Una mutación con una relación observada de 2 se consideró como una mutación sensible al pH y pudo utilizarse para la construcción de variantes de IgG de 2A8-g200.
Por ejemplo, en cuanto a la figura 3, se muestran las variaciones observadas en las respuestas de la constante de disociación en el ensayo de Biacore, a dos pH diferentes (pH 6,0 y pH 7,4) para dos mutaciones de sustitución de histidina ejemplares en la cadena ligera de 2A8-g100: A. L-L27H y B. L-Y31H.
20 Los parámetros farmacocinéticos de los anticuerpos se determinaron tras administración en embolada intravenosa (i.v.) a un ratón con hemofilia A a 2 mg/kg. Todos los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando el modelo no compartimental de la versión 5.3.1 del software WinNonLin (Pharsight Corporation, Mountain View, California). En la figura 4 se muestra el efecto de las mutaciones de histidina sobre la semivida observada de los anticuerpos monoclonales anti TFPI en plasma de ratón. 2A8-g200 con las mutaciones de histidina TPP2256 (L-Y31H/Y49H) y
25 TPP2259 (L-Y31H) aumentó los perfiles pK observados durante un intervalo de tiempo de 500 horas, en comparación con el perfil pK correspondiente de 2A8-g200 sin ninguna sustitución de histidina. La tabla 3 contabiliza los aumentos de la semivida observados en los datos de la figura 4.
Tabla 3: parámetros pK
- Anticuerpo
- Dosis T ½
- (mg/kg)
- (h)
- 2A8-g200
- 2 71
- TTP-2256
- 2 ~ 331
10
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