JP2013508346A - Gadd45β標的医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
気管支喘息,アレルギー性喘息,内因性喘息,外因性喘息,運動誘発性喘息,薬剤誘発性(アスピリン及びNSAID誘発性を含む)喘息,粉塵誘発性喘息,間欠性喘息,持続性喘息やそれらの重大な症状,及び気道過敏性の他の原因を含む,気道の閉塞性疾患;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染症及び好酸球性気管支炎を含む,気管支炎;肺気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺及び関連疾患;過敏性肺炎;特発性線維化性肺胞炎,特発性間質性肺炎,抗腫瘍治療を複雑にする線維症,結核などの慢性感染症,アスペルギルス症,及び他の真菌症を含む,肺線維症;肺移植の合併症;肺血管系の血管炎,血栓症及び肺高血圧症;気道の炎症や分泌状態に伴う慢性咳嗽,及び医原性の咳の治療を含む,鎮咳作用;薬物性鼻炎や血管運動性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎;神経性鼻炎(花粉症)を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎;鼻ポリープ;一般的な風邪及び呼吸器合胞体ウイルス,インフルエンザ,コロナウイルス(SARSを含む)又はアデノウイルスによる感染症を含む,急性ウイルス感染症;又は好酸球性食道炎;
例えば先天性の股関節形成不全などの原発性骨関節症及び続発性骨関節症に関連する,又は含む関節炎;頸部脊椎炎,腰部脊椎炎,及び首や腰の痛み;骨粗しょう症;関節リウマチ及びスチル病;強直性脊椎炎,乾癬性関節炎,反応性関節炎,及び未分化型脊椎関節炎を含む,血清反応陰性脊椎関節症;敗血症性関節炎,及び結核などの他の感染症による関節症や骨障害,ポット病やポンセット症候群(Poncet’s syndrome)など;尿酸痛風,ピロリン酸カルシウム沈着症,カルシウムアパタイトによる腱炎,滑液包炎や滑膜炎症を含む,急性及び慢性結晶誘発性滑膜炎;ベーチェット病;一次性及び二次性シェーグレン症候群;全身性強皮症及び限局型全身性強皮症;全身性エリテマトーデス,混合性結合組織病,未分化結合組織疾患;皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む,炎症性ミオパシー;リウマチ性多発筋痛症;すべての関節分布での特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎,及び症候群,リウマチ熱やその全身性合併症に関連する若年性関節炎;巨細胞性動脈炎,高安動脈炎,チャーグ・ストラウス症候群,結節性多発動脈炎,顕微鏡的多発動脈炎を含む血管炎,及びウイルス感染,過敏症反応クリオグロブリンやパラプロテインに関連する血管炎;腰痛;家族性地中海熱,マックル−ウェルズ症候群,及び家族ハイバーニアンフィーバー,菊池病;薬剤誘発性の関節痛,腱炎,及びミオパシー;
乾癬,アトピー性皮膚炎,接触性皮膚炎又はその他の湿疹皮膚病,及び遅延型過敏反応;植物及び光線皮膚炎;脂漏性皮膚炎,疱疹状皮膚炎,扁平苔癬,硬化性萎縮性苔癬,壊疽性膿皮症,皮膚サルコイド,円板状エリテマトーデス,天疱瘡,類天疱瘡,表皮水疱症,蕁麻疹,血管浮腫,血管炎,毒性紅斑,皮膚好酸球増加症,円形脱毛症,男性型脱毛症,スウィート症候群,ウェーバー・クリスチャン症候群,多形性紅斑;感染性,非感染性の蜂巣炎;脂肪織炎;皮膚リンパ腫,非黒色腫皮膚癌や他の異形成病変;固定薬疹を含む薬剤誘発性障害;
眼瞼炎;通年性又は春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎;虹彩炎;前部及び後部ぶどう膜炎;脈絡膜炎;自己免疫性;網膜に影響を与える変性又は炎症性障害;交感神経眼炎を含む眼炎;サルコイドーシス;ウイルス,真菌,及び細菌を含む感染;
舌炎,歯肉炎,歯周炎,逆流性を含む食道炎;好酸球性胃腸炎,肥満細胞症,クローン病,潰瘍性大腸炎を含む大腸炎,直腸炎,肛門掻痒症;セリアック病,過敏性腸症候群,及び腸から離れて作用し得る食品関連アレルギー(例えば偏頭痛,鼻炎又はアトピー性皮膚炎);
自己免疫性,アルコール性及びウイルス性を含む肝炎;肝臓の線維症及び肝硬変;胆嚢炎;急性及び慢性の膵炎;
間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;急性及び慢性(間質性)膀胱炎,及びハンナー潰瘍を含む膀胱炎;急性及び慢性尿道炎,前立腺炎,精巣上体炎,卵巣炎及び卵管炎;外陰膣炎;ペイロニー病;勃起不全(男女とも);
例えば,腎臓,心臓,肝臓,肺,骨髄,皮膚又は角膜の移植後又は輸血後の急性および慢性のもの;又は慢性移植片対宿主病;
アルツハイマー病及びCJDやnvCJDを含む他の痴呆障害;アミロイド症;多発性硬化症及び他の脱髄症候群;脳動脈硬化及び血管炎;側頭動脈炎;重症筋無力症;内臓痛,頭痛,片頭痛,三叉神経痛,非定型顔面痛,関節や骨の痛み,癌や腫瘍浸潤に起因する痛み,及び糖尿病性,ヘルペス後,及びHRV関連ニューロパシーなどの神経障害性疼痛症候群を含む急性及び慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ,急性,間欠性又は持続性の);神経サルコイドーシス;悪性,感染性又は自己免疫過程の中枢及び末梢神経系の合併症;
冠状動脈及び末梢循環に影響を与えるアテローム性動脈硬化症;心膜炎;心筋炎,心筋サルコイドを含む炎症性疾患及び自己免疫心筋症;虚血再潅流傷害;感染症(例えば梅毒性)を含む心内膜炎,弁膜炎,及び大動脈炎;血管炎,深部静脈血栓症及び静脈瘤の合併症を含む静脈炎及び血栓症などの近位及び末梢静脈の障害;
セリアック病,直腸炎,好酸球性胃腸炎,肥満細胞症,クローン病,潰瘍性大腸炎,顕微鏡的大腸炎,判定不能大腸炎,過敏性腸障害,過敏性腸症候群,非炎症性の下痢,腸から離れた部位に作用する食品関連アレルギー,例えば偏頭痛,鼻炎及び湿疹。
式(I):
X1−A−X2 (I)
(式(I)中:
Aは,A’’’’又はA’’−[M−A’−]nM−A’’’であり;
A’’’’はA’’,A’’’又はZ1−Y2−Y3−Z4であり,ここで,Y2−Y3は,オリゴペプチド部分又は前記Y2−Y3の残基を有するオリゴペプトイド部分であり,Z1は,前記Y2−Y3のN末端窒素に結合し,Z4は,前記Y2−Y3のC末端炭素に結合し;
A’’はA’又はY1−Y2−Y3−Z4であり,ここで,Y1−Y2−Y3は,オリゴペプトイド部分又は前記Y1−Y2−Y3の残基を含むオリゴペプトイド部分であり,Z4は,前記Y1−Y2−Y3のC末端炭素に結合し;
A’’’はA’又はZ1−Y2−Y3−Y4であり,ここで,Y2−Y3−Y4は,オリゴペプトイド部分又は前記Y2−Y3−Y4の残基を含むオリゴペプトイド部分であり,Z1は,前記Y2−Y3−Y4のN末端窒素に結合し;
それぞれのA’は,独立してオリゴペプチド部分又はY1−Y2−Y3−Y4の残基を含むオリゴペプトイド部分であり;
nは0から18の整数であり;
Y1及びY4は,独立してアミノ酸残基又は芳香族側鎖を有するアミノ酸誘導体の残基であり;
Y2は,アミノ酸残基もしくはアミノ酸誘導体の残基であるか,又は存在せず;
Y3は,アミノ酸残基もしくはアミノ酸誘導体の残基であるか,又は存在せず;
前記Z1は,前記Y2のN末端窒素に結合する,式(II)の基である。
Wは,存在しないか又は酸素,窒素,もしくは1個から3個の炭素を有するアルキレン基であり,ここで前記1個から3個の炭素を有するアルキレン基は,必要に応じて1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は5員から10員の炭素環式又は複素環式芳香族基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
Jは,5員から10員の炭素環式又は複素環式芳香族基であり,ここで前記芳香族基は,必要に応じて,水酸基,ハロゲン基,1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は1個から4個の炭素を有するアルコキシ基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
前記Z4は,前記Y3のC末端炭素に結合する,式(III)の基である。
Rは,水素又は1個から4個の炭素を有するアルキルであり;
W’は,存在しないか又は1個から3個の炭素を有するアルキレン基であり,ここで前記1個から3個の炭素を有するアルキレン基は,必要に応じて,1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は5員から10員の炭素環基又は複素環式芳香族基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
J’は,3員から10員の脂肪族炭素環基又は5員から10員の炭素環式もしくは複素環式芳香族基であり,ここで前記脂肪族基又は芳香族基は,必要に応じて,ヒドロキシル基,ハロゲン基,1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は1個から4個の炭素を有するアルコキシ基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
Mは,先のオリゴペプチド又はオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)と次のオリゴペプチド又はオリゴペプチド部分(A’A’’又はA’’’)との間のペプチド結合であるか,又はアミド結合,エステル結合,エーテル結合もしくはチオエーテル結合により先のオリゴペプチド又はオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)の末端カルボン酸基に結合したリンカー部分と,アミド結合,エステル結合,エーテル結合又はチオエーテル結合により次のオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)の末端カルボン酸基に結合したリンカー部分との間のペプチド結合であり;
X1は存在しないか,又は遊離アミノ基をブロックするために,Aのアミノ末端に付加される部分であり;
X2は存在しないか,又は遊離カルボキシル基をブロックするために,Aのカルボキシル末端に付加される部分である;
AがZ1を含む場合,X1は存在せず,AがZ4を含む場合,X2は存在しないことを条件とする;)
で表わされる化合物,又は
a)前記式(I)の化合物の分子のオリゴマー又はマルチマーであって,
前記オリゴマー又はマルチマーは,前記式(I)の化合物の分子中に存在するアミノ酸基又はカルボン酸基と,向かい合う足場部分(scaffold moeity)のアミノ酸基又はカルボン酸基との間に形成されるアミド結合を介して共通の足場部分にそれぞれ結合する前記式(I)の化合物の2つ以上の分子を含み,前記足場部分は少なくとも2つのアミド結合に関与しているものと,
b)アミド結合,エステル結合,エーテル結合又はチオエーテル結合を介して
PEG,
PEG系化合物,
細胞浸透性ペプチド,
蛍光色素,
ビオチンもしくはその他のタグ部分,
脂肪酸,
離散サイズ(discrete size)のナノ粒子,
又は金属イオンもしくは放射性イオンとのキレート配位子錯体,
に結合した,前記化学式(I)の化合物の分子又は上記a)で定義されるオリゴマー又はマルチマーを含む誘導体と,
c)アミド化,グリコシル化,カルバミル化,アシル化,硫酸化,リン酸化,環化,脂質化,ペグ化,又はペプチドもしくはペプトイド融合するためのペプチドもしくはペプトイド融合パートナーへの結合によって修飾された,
式(I)の化合物の分子又は上記a)で定義されるそれらのオリゴマー又はマルチマーを含む誘導体と,
d)前記化学式(I)の化合物の分子,又は上記a)又はb)で定義される誘導体の塩及び溶媒和化合物と,
から成る群から選択される化合物を提供する。
本明細書の様々な部分で,化合物をLTP,DTP,LNC,DTP1等の記号で表している。“NC”を含むコードは,本発明の範囲内に包含されないネガティブコントロールである化合物を表している。“TP”(これはテトラ又はトリペプチド/ペプトイドの略称であるが,化合物のいくつかはジペプチド/ペプトイドモチーフに基づいていることに留意されたい)を含むコードは,本発明の範囲内である。“L”又は“D”という接頭辞は,L又はDの光学配置の残基を表す。数値の接尾辞は,別の場所で説明している特定の番号の化合物を意味する。“Z−DTP”の接頭語“Z”は,ベンジルオキシカルボニル,N−末端基を表す。“mDTP”の接頭辞“m”は,細胞取り込みの向上,細胞活性,及び/又はPKプロファイルを目的としたDTPの任意の修飾を表している。例えば,mDTP1として,N及び/又はC末端の除去(remove),mDTP2及びmDTP3として,それぞれZ−DTP2のZ基の除去(remove),及びArg又はGlu残基の除去(remove)などである(さらなる例は,図13に提供されている)。
本発明を強調する戦略は,NF−κB−JNKクロスト−クが,細胞の生存か,癌細胞の死滅を含むプログラム死かを制御することを理解することから生じる。意義深いことに,Gadd45βは,NF−κB活性化に応じて癌細胞でアップレギュレートされ,肝細胞癌,膀胱癌,脳や中枢神経系癌,乳癌,頭頸部癌,肺癌,前立腺癌を含むいくつかの固形腫瘍だけでなく,多発性骨髄腫細胞,びまん性大細胞型B細胞リンパ腫,バ−キットリンパ腫,前単球性白血病や他の白血病などを含む他の腫瘍において,高レベルで恒常的に発現する。本発明は,NF−κB−JNKのクロスト−クを防ぐことで,細胞内でのJNK細胞傷害性シグナル伝達を増強するGadd45β/MKK7標的化合物を送達することにより,プログラム細胞死を促進する戦略に基づいている。本発明の生成物及び方法は,特にGadd45βの異常なアップレギュレートを特徴とする疾患の治療に関連してもよい。また,Gadd45βが必ずしも異常にアップレギュレートされないが,NF−κΒが異常にアップレギュレートされ又は活性化される場合,及びGadd45β−MKK7シグナル伝達を介したプログラム細胞死の誘導因子(inductor)が治療を提供する場合の疾患及び障害にも関連している。
気管支喘息,アレルギー性喘息,内因性喘息,外因性喘息,運動誘発性喘息,薬剤誘発性(アスピリン及びNSAID誘発性を含む)喘息,粉塵誘発性喘息,間欠性喘息,持続性喘息やそれらの重大な症状,及び気道過敏性の他の原因を含む,気道の閉塞性疾患;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染症及び好酸球性気管支炎を含む,気管支炎;肺気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺及び関連疾患;過敏性肺炎;特発性線維化性肺胞炎,特発性間質性肺炎,抗腫瘍治療を複雑にする線維症,結核などの慢性感染症,アスペルギルス症,及び他の真菌症を含む,肺線維症;肺移植の合併症;肺血管系の血管炎,血栓症及び肺高血圧症;気道の炎症や分泌状態に伴う慢性咳嗽,及び医原性の咳の治療を含む,鎮咳作用;薬物性鼻炎や血管運動性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎;神経性鼻炎(花粉症)を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎;鼻ポリープ;一般的な風邪及び呼吸器合胞体ウイルス,インフルエンザ,コロナウイルス(SARSを含む)又はアデノウイルスによる感染症を含む,急性ウイルス感染症;又は好酸球性食道炎;
例えば先天性の股関節形成不全などの原発性骨関節症及び続発性骨関節症に関連する,又は含む関節炎;頸部脊椎炎,腰部脊椎炎,及び首や腰の痛み;骨粗しょう症;関節リウマチ及びスチル病;強直性脊椎炎,乾癬性関節炎,反応性関節炎,及び未分化型脊椎関節炎を含む,血清反応陰性脊椎関節症;敗血症性関節炎,及び結核などの他の感染症による関節症や骨障害,ポット病やポンセット症候群(Poncet’s syndrome)など;尿酸痛風,ピロリン酸カルシウム沈着症,カルシウムアパタイトによる腱炎,滑液包炎や滑膜炎症を含む,急性及び慢性結晶誘発性滑膜炎;ベーチェット病;一次性及び二次性シェーグレン症候群;全身性強皮症及び限局型全身性強皮症;全身性エリテマトーデス,混合性結合組織病,未分化結合組織疾患;皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む,炎症性ミオパシー;リウマチ性多発筋痛症;すべての関節分布での特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎,及び症候群,リウマチ熱やその全身性合併症に関連する若年性関節炎;巨細胞性動脈炎,高安動脈炎,チャーグ・ストラウス症候群,結節性多発動脈炎,顕微鏡的多発動脈炎を含む血管炎,及びウイルス感染,過敏症反応クリオグロブリンやパラプロテインに関連する血管炎;腰痛;家族性地中海熱,マックル−ウェルズ症候群,及び家族ハイバーニアンフィーバー,菊池病;薬剤誘発性の関節痛,腱炎,及びミオパシー;
その他の関節疾患(例えば,椎間板変性や顎関節の変性など),骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症,パジェット病又は骨壊死など),多発性軟骨炎,強皮症,混合性結合組織障害,脊椎関節症又は歯周疾患(例えば,歯周炎など);
乾癬,アトピー性皮膚炎,接触性皮膚炎又はその他の湿疹皮膚病,及び遅延型過敏反応;植物及び光線皮膚炎;脂漏性皮膚炎,疱疹状皮膚炎,扁平苔癬,硬化性萎縮性苔癬,壊疽性膿皮症,皮膚サルコイド,円板状エリテマトーデス,天疱瘡,類天疱瘡,表皮水疱症,蕁麻疹,血管浮腫,血管炎,毒性紅斑,皮膚好酸球増加症,円形脱毛症,男性型脱毛症,スウィート症候群,ウェーバー・クリスチャン症候群,多形性紅斑;感染性,非感染性の蜂巣炎;脂肪織炎;皮膚リンパ腫,非黒色腫皮膚癌や他の異形成病変;固定薬疹を含む薬剤誘発性障害;
眼瞼炎;通年性又は春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎;虹彩炎;前部及び後部ぶどう膜炎;脈絡膜炎;自己免疫性;網膜に影響を与える変性又は炎症性障害;交感神経眼炎を含む眼炎;サルコイドーシス;ウイルス,真菌,及び細菌を含む感染;
舌炎,歯肉炎,歯周炎,逆流性を含む食道炎;好酸球性胃腸炎,肥満細胞症,クローン病,潰瘍性大腸炎を含む大腸炎,直腸炎,肛門掻痒症;セリアック病,過敏性腸症候群,及び腸から離れて作用し得る食品関連アレルギー(例えば偏頭痛,鼻炎又はアトピー性皮膚炎);
自己免疫性,アルコール性及びウイルス性を含む肝炎;肝臓の線維症及び肝硬変;胆嚢炎;急性及び慢性の膵炎;
間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;急性及び慢性(間質性)膀胱炎,及びハンナー潰瘍を含む膀胱炎;急性及び慢性尿道炎,前立腺炎,精巣上体炎,卵巣炎及び卵管炎;外陰膣炎;ペイロニー病;勃起不全(男女とも);
例えば,腎臓,心臓,肝臓,肺,骨髄,皮膚又は角膜の移植後又は輸血後の急性および慢性のもの;又は慢性移植片対宿主病;
アルツハイマー病及びCJDやnvCJDを含む他の痴呆障害;アミロイド症;多発性硬化症及び他の脱髄症候群;脳動脈硬化及び血管炎;側頭動脈炎;重症筋無力症;内臓痛,頭痛,片頭痛,三叉神経痛,非定型顔面痛,関節や骨の痛み,癌や腫瘍浸潤に起因する痛み,及び糖尿病性,ヘルペス後,及びHRV関連ニューロパシーなどの神経障害性疼痛症候群を含む急性及び慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ,急性,間欠性又は持続性の);神経サルコイドーシス;悪性,感染性又は自己免疫過程の中枢及び末梢神経系の合併症;
後天性免疫不全症候群(AIDS),ハンセン病,セザリー症候群,腫瘍随伴性症候群を含む,炎症性又は免疫学的要因に伴うその他の障害;
冠状動脈及び末梢循環に影響を与えるアテローム性動脈硬化症;心膜炎;心筋炎,心筋サルコイドを含む炎症性疾患及び自己免疫心筋症;虚血再潅流傷害;感染症(例えば梅毒性)を含む心内膜炎,弁膜炎,及び大動脈炎;血管炎,深部静脈血栓症及び静脈瘤の合併症を含む静脈炎及び血栓症などの近位及び末梢静脈の障害;
セリアック病,直腸炎,好酸球性胃腸炎,肥満細胞症,クローン病,潰瘍性大腸炎,顕微鏡的大腸炎,判定不能大腸炎,過敏性腸障害,過敏性腸症候群,非炎症性の下痢,腸から離れた部位に作用する食品関連アレルギー,例えば偏頭痛,鼻炎及び湿疹。
式(I):
X1−A−X2 (I)
(式(I)中:
AはA’’’’又はA’’−[M−A’−]nM−A’’’であり;
A’’’’はA’’,A’’’又はZ1−Y2−Y3−Z4であり,ここで,Y2−Y3は,オリゴペプチド部分又は前記Y2−Y3の残基を有するオリゴペプトイド部分であり,Z1は,前記Y2−Y3のN末端窒素に結合し,Z4は,前記Y2−Y3のC末端炭素に結合し;
A’’はA’又はY1−Y2−Y3−Z4であり,ここで,Y1−Y2−Y3は,オリゴペプトイド部分又は前記Y1−Y2−Y3の残基を含むオリゴペプトイド部分であり,Z4は,前記Y1−Y2−Y3のC末端炭素に結合し;
A’’’はA’又はZ1−Y2−Y3−Y4であり,ここで,Y2−Y3−Y4は,オリゴペプトイド部分又は前記Y2−Y3−Y4の残基を含むオリゴペプトイド部分であり,Z1は,前記Y2−Y3−Y4のN末端窒素に結合し;
それぞれのA’は,独立してオリゴペプチド部分又はY1−Y2−Y3−Y4の残基を含むオリゴペプトイド部分であり;
nは0〜18の整数であり,
Y1及びY4は,独立したアミノ酸残基又は芳香族側鎖を有するアミノ酸誘導体の残基であり;
ある態様において,各側鎖は,5員から10員の炭素環式又は複素環式芳香族基で数回置換され,かつ必要に応じてさらに1個から4個の炭素原子を有するアルキル基で置換された1個から3個の炭素を有するアルキレン基を含み;
前記芳香族基は必要に応じて,ヒドロキシル,ハロゲン,又はC1からC4のアルキルもしくはC1からC4のアルコキシから選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;
Y2は存在しないか,又は好ましくは,L又はD配置の20個の天然アミノ酸のいずれかのアミノ酸残基もしくはアミノ酸誘導体の残基,及び/又は好ましくはpH7の水性溶液中で負電荷を有する側鎖を持つ,アミノ残基もしくはアミノ酸誘導体の残基であり,
Y3は,好ましくは,LもしくはD配置の20個の天然アミノ酸のいずれかのアミノ酸残基又はアミノ酸誘導体の残基,及び/又は好ましくはpH7の水性溶液中で正電荷を保有する側鎖を持つ,アミノ酸残基もしくはアミノ酸誘導体の残基であり;
ある態様においてY2とY3が共に存在している場合,それらは,好ましくは塩橋が側鎖のそれぞれの正電荷と負電荷の間に形成できるようなもの,及び/又はY1とY4,又はX1とX4,又はX1とY4,又はY1とX4の芳香族の中心間の距離が10又は20オングストローム以下で3オングストローム以上のものであり;
好ましくはY2及びY3の側鎖は30原子以下から成り,Y2及びY3は,天然に存在するアミノ酸又はLもしくはD配置のN−メチルアミノ酸でもよく;
前記Z1は,前記Y2のN末端窒素に結合する,式(II)の基である。
Wは,存在しないか又は酸素,窒素,もしくは1個から3個の炭素を有するアルキレン基であり,ここで前記1個から3個の炭素を有するアルキレン基は,必要に応じて1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は5員から10員の炭素環式又は複素環式芳香族基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
Jは,5員から10員の炭素環式又は複素環式芳香族基であり,ここで前記芳香族基は,必要に応じて,水酸基,ハロゲン基,1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は1個から4個の炭素を有するアルコキシ基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
前記Z4は,前記Y3のC末端炭素に結合する,式(III)の基である。
Rは,水素又は1から4個の炭素を有するアルキルであり;
W’は,存在しないか又は1個から3個の炭素を有するアルキレン基であり,ここで前記1個から3個の炭素を有するアルキレン基は,必要に応じて,1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は5員から10員の炭素環式もしくは複素環式芳香族基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
J’は,3員から10員の脂肪族炭素環基又は5員から10員の炭素環式もしくは複素環式芳香族基であり,ここで前記脂肪族基又は芳香族基は,必要に応じて,ヒドロキシル基,ハロゲン基,1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は1個から4個の炭素を有するアルコキシ基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
Mは,先のオリゴペプチド又はオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)と次のオリゴペプチド又はオリゴペプチド部分(A’A’’又はA’’’)との間のペプチド結合であるか,又はアミド結合,エステル結合,エーテル結合もしくはチオエーテル結合により先のオリゴペプチド又はオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)の末端カルボン酸基に結合したリンカー部分と,アミド結合,エステル結合,エーテル結合又はチオエーテル結合により次のオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)の末端カルボン酸基に結合したリンカー部分との間のペプチド結合であり;
X1は存在しないか,又は遊離アミノ基をブロックするために,Aのアミノ末端に付加される部分であり;
X2は存在しないか,又は遊離カルボキシル基をブロックするために,Aのカルボキシル末端に付加される部分であり;
ある態様において,Wは存在しないか,又は1個から3個の炭素を有するアルキレン基であり;
好ましくはX1とX2は,わずか30分子(より好ましくは20又は10分子)の部分であり;
AがZ1を含む場合,X1は存在せず,AがZ4を含む場合,X2は存在しないことを条件とする(すなわち,分子の末端に遊離アミノ基又はカルボキシル基が存在しない場合,X1とX2は必須ではない);)
で表わされる化合物,又は
a)前記式(I)の化合物の分子のオリゴマー又はマルチマーであって,
前記オリゴマー又はマルチマーは,前記式(I)の化合物の分子中に存在するアミノ酸基又はカルボン酸基と,向かい合う足場部分(scaffold moeity)のアミノ酸基又はカルボン酸基との間に形成されるアミド結合を介して共通の足場部分にそれぞれ結合する前記式(I)の化合物の2つ以上の分子を含み,前記足場部分は少なくとも2つのアミド結合に関与しているものと,
b)アミド結合,エステル結合,エーテル結合又はチオエーテル結合を介して
PEG,
PEG系化合物,
細胞浸透性ペプチド,
蛍光色素,
ビオチンもしくはその他のタグ部分,
脂肪酸,
離散サイズ(discrete size)のナノ粒子,
又は金属イオンもしくは放射性イオンとのキレート配位子錯体
に結合した,前記化学式(I)の化合物の分子又は上記a)で定義されるオリゴマー又はマルチマーを含む誘導体と,
c)アミド化,グリコシル化,カルバミル化,アシル化,硫酸化,リン酸化,環化,脂質化,ペグ化,又はペプチドもしくはペプトイド融合するためのペプチドもしくはペプトイド融合パートナーへの結合によって修飾された,
式(I)の化合物の分子又は上記a)で定義されるそれらのオリゴマー又はマルチマーを含む誘導体と,
d)前記化学式(I)の化合物の分子,又は上記a)又はb)で定義される誘導体の塩及び溶媒和化合物と,
から成る群から選択される化合物を提供する。
Y1は,
D−トリプトファン,
L−トリプトファン,
D−チロシン,
L−チロシン,
D−3,3−ジフェニルアラニン,
L−3,3−ジフェニルアラニン,
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
D−3−(2−フリル)−アラニン,
L−3−(2−フリル)−アラニン,
L−ホモフェニルアラニン,
D−ホモフェニルアラニン,
D−3−(4−キノリル)−アラニン,
L−3−(4−キノリル)−アラニン,
D−ナフチルアラニン,
L−ナフチルアラニン,
p−ヒドロキシ安息香酸,
p−ヒドロキシフェニル酢酸,
3−(p−ヒドロキシフェニル)−プロピオン酸,
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体である。
D−フェニルアラニン,
L−フェニルアラニン,
D−トリプトファン,
L−トリプトファン,
D−チロシン,
L−チロシン,
D−3,3−ジフェニルアラニン,
L−3,3−ジフェニルアラニン,
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
D−フェニルグリシン,
L−フェニルグリシン,
DH−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
LH−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
D−3−(2−フリル)−アラニン,
L−3−(2−フリル)−アラニン,
L−シクロヘキシルアラニン,
D−シクロヘキシルアラニン,
L−ホモフェニルアラニン,
D−ホモフェニルアラニン,
D−3−(4−キノリル)−アラニン,
L−3−(4−キノリル)−アラニン;
D−ナフチルアラニン
又はL−ナフチルアラニン
であってもよい。
Y2は,存在しないか,
D−グルタミン酸,
L−グルタミン酸,
D−アスパラギン酸,
L−アスパラギン酸,
L−ロイシン,
D−ロイシン,
L−グルタミン,
D−グルタミン,
L−メチオニン,
D−メチオニン,
D−2−アミノヘプタン酸,
L−2−アミノヘプタン酸,
それらのいずれかのメチル又はエチルエステル,
L−ホモセリン,
D−ホモセリン,
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体である。
D−グルタミン酸,
L−グルタミン酸,
D−アスパラギン酸,
L−アスパラギン酸,
D−2−アミノヘプタン酸,
L−2−アミノヘプタン酸,
それらのいずれかのメチル又はエチルエステル
L−ホモセリン,
又はD−ホモセリンであってもよい。
Y3は,
D−アルギニン,
L−アルギニン,
L−プロリン,
D−プロリン,
D−ヒスチジン,
L−ヒスチジン,
D−リジン,
D−α,β−ジアミノプロピオン酸(D−Dap),
L−α,β−ジアミノプロピオン酸(L−Dap),
L−α,δ−ジアミノ酪酸(L−Dab),
D−α,δ−ジアミノ酪酸(D−Dab),
L−オルニチン,
D−オルニチン,
L−リジン,
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体である。
D−アルギニン,
L−アルギニン,
D−ヒスチジン,
L−ヒスチジン,
D−リジン,
D−α,β−ジアミノプロピオン酸(D−Dap),
L−α,β−ジアミノプロピオン酸(L−Dap),
D−α,δ−ジアミノ酪酸(D−Dab),
L−α,δ−ジアミノ酪酸(L−Dab),
L−オルニチン,
D−オルニチン,
又はL−リジンであってもよい。
Y4は,
D−フェニルアラニン,
L−フェニルアラニン,
D−トリプトファン,
L−トリプトファン,
D−チロシン,
L−チロシン,
D−3,3−ジフェニルアラニン,
L−3,3−ジフェニルアラニン,
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
D−フェニルグリシン,
L−フェニルグリシン,
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
D−3−(2−フリル)アラニン,
L−3−(2−フリル)アラニン,
L−ホモフェニルアラニン,
D−ホモフェニルアラニン,
D−3−(4−キノリル)−アラニン,
L−3−(4−キノリル)−アラニン,
D−ナフチル−アラニン,
L−ナフチル−アラニン,
それらのL又はD配置のN−メチル誘導体,
アニリン,
ベンジルアミン,
又は2−フェニルエチルアミンである。
D−フェニルアラニン,
L−フェニルアラニン,
D−トリプトファン,
L−トリプトファン,
D−チロシン,
L−チロシン,
D−3,3−ジフェニル−アラニン,
L−3,3−ジフェニル−アラニン,
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
D−フェニルグリシン,
L−フェニルグリシン,
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
D−3−(2−フリル)アラニン,
L−3−(2−フリル)アラニン,
L−シクロヘキシルアラニン,
D−シクロヘキシルアラニン,
L−ホモフェニルアラニン,
D−ホモフェニルアラニン,
D−3−(4−キノリル)−アラニン,
L−3−(4−キノリル)−アラニン;
D−ナフチル−アラニン
又はL−ナフチル−アラニン,であってもよい。
Y2が,
D−グルタミン酸,
L−グルタミン酸,
D−アスパラギン酸,
L−アスパラギン酸,
D−2−アミノヘプタン酸,
L−2−アミノヘプタン酸,
それらのいずれかのメチル又はエチルエステル;
L−ホモセリン,
L−ロイシン
D−ロイシン
L−グルタミン
D−グルタミン
L−メチオニン
D−メチオニン
D−ホモセリン,
又は上記いずれかのL又D配置のN−メチル誘導体であり,
Y3が,
D−アルギニン,
L−アルギニン,
D−ヒスチジン,
L−ヒスチジン,
D−リジン,
L−リジン;
L−プロリン
D−プロリン
D−α,β−ジアミノプロピオン酸(D−Dap),
L−α,β−ジアミノプロピオン酸(L−Dap),
D−α,δ−ジアミノ酪酸(D−Dab),
L−α,δ−ジアミノ酪酸(L−Dab),
D−オルニチン
L−オルニチン
,又は上記のいずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体である。
アミン,
D−フェニルアラニン,
L−フェニルアラニン,
D−トリプトファン,
L−トリプトファン,
D−チロシン,
L−チロシン,
D−3,3−ジフェニルアラニン,
L−3,3−ジフェニルアラニン,
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
D−フェニルグリシン,
L−フェニルグリシン,
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
D−3−(2−フリル)アラニン,
L−3−(2−フリル)アラニン,
L−シクロヘキシルアラニン,
D−シクロヘキシルアラニン,
L−ホモフェニルアラニン,
D−ホモフェニルアラニン,
D−3−(4−キノリル)−アラニン,
L−3−(4−キノリル)−アラニン;
D−ナフチルアラニン
L−ナフチルアラニン
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体。
Z1は,
4−ヒドロキシベンゾイル,
(4−ヒドロキシ−フェニル)−アセチル,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル,
ベンゾイル,
ベンジルオキシカルボニル,
2−フェニル−アセチル,
3−フェニル−プロピオニル,
3,3−ジフェニル−プロピオニル,
3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオニル,
(1H−インドール−3−イル)−アセチル,
フラン−2−イル−アセチル,
フラン−3−イル−アセチル,
3−ピリジン−4−イル−プロピオニル,
3−ピリジン−3−イル−プロピオニル,
3−ピリジン−2−イル−プロピオニル,
3−ピリミジン−4−イル−プロピオニル,
3−ピリダジン−4−プロピオニル,
3−[1,3,5]トリアジン−2−イル−プロピオニル,
2−ピリジン−4−イル−アセチル,
2−ピリジン−3−イル−アセチル,
2−ピリジン−2−イル−アセチル,
2−ピリミジン−4−イル−アセチル,
2−ピリダジン−4−イル−アセチル,
2−[1,3,5]トリアジン−2−イル−アセチル,
ナフタレン−1−イル−アセチル,
ナフタレン−2−イル−アセチル,
2−ナフタレン−1−イル−プロピオニル,
又は2−ナフタレン−2−イル−プロピオニルであり,
Y2は,
D−グルタミン酸,
L−グルタミン酸,
D−アスパラギン酸,
L−アスパラギン酸,
L−ロイシン,
D−ロイシン,
L−グルタミン,
D−グルタミン,
L−メチオニン,
D−メチオニン,
D−2−アミノヘプタン酸,
L−2−アミノヘプタン酸,
これらのいずれかのメチル又はエチルエステル,
L−ホモセリン,
D−ホモセリン;
又は上記のいずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体であり,
Y3は,
D−アルギニン,
L−アルギニン,
D−ヒスチジン,
L−ヒスチジン,
L−プロリン,
D−プロリン,
D−リジン,
L−リジン,
D−α,β−ジアミノプロピオン酸(D−Dap),
L−α,β−ジアミノプロピオン酸(L−Dap),
D−α,δ−ジアミノ酪酸(D−Dab),
L−α,δ−ジアミノ酪酸(L−Dab),
D−オルニチン,
L−オルチニン,
又は上記のいずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体であり,
Z4は,
フェニルアミン,
ベンジルアミン,
フェネチルアミン,
シクロヘキシルアミン,
2−シクロヘキシルエチルアミン,
3−シクロヘキシルプロピルアミン,
4−(2−アミノエチル)−フェノール,
4−アミノ−フェノール,
4−アミノメチル−フェノール,
1H−インドール−3−イル−アミン,
2−(1H−インドール−3−イル)−エチルアミン,
C−(1H−インドール−3−イル)−メチルアミン,
2,2−ジフェニル−エチルアミン,
2,2−ジピリジン−4−イル−エチルアミン,
2−ピリジン−4−イル−エチルアミン,
2−ピリジン−3−イル−エチルアミン,
2−ピリジン−2−イル−エチルアミン,
2−ピリミジン−4−イル−エチルアミン,
2−[1,3,5]トリアジン−2−イル−エチルアミン,
C−フラン−2−イル−メチルアミン,
C−フラン−3−イル−メチルアミン,
又はC−ナフタレン−2−イル−メチルアミンである。
オリゴペプチドは,αアミノ酸(本明細書では単に“アミノ酸”と称する)の縮合によって形成された短ポリマーである。1つの残基と次のそれとの結合は,ペプチド結合又はアミド結合として知られている。
本明細書中で使用される用語“アミノ酸”は,D型,L型の光学配置の両方における,20個の標準的なアミノ酸(イソロイシン,アラニン,ロイシン,アスパラギン,リジン,アスパラギン酸,メチオニン,システイン,フェニルアラニン,グルタミン酸,スレオニン,グルタミン,トリプトファン,グリシン,バリン,プロリン,セリン,チロシン,アルギニン,及びヒスチジン)である。また,D型とL型の両方の合成αアミノ酸も含む。ある態様において,D配置が好ましい。
本明細書中で使用されるこの用語は,側鎖が,(アミノ酸におけるような)α炭素ではなく,分子の主鎖に沿って窒素原子に結合するという点でαアミノ酸とは異なるN−置換グリシンを含む。またこの用語は,αアミノ酸のメチル及びエチルエステルと,β−アミノ酸と,N−メチル化αアミノ酸も含む。
厳密に言えば,用語“オリゴペプチド”はαアミノ酸のオリゴマーにのみ関連する。アミノ酸誘導体(例えば,N−置換グリシン)を取り込んだ(すべての又はいくつかの残基位置で)類似オリゴマーは,オリゴペプトイドとして知られている。
好ましくは,本発明の第一の側面における化合物の誘導体は,機能的な誘導体である。本明細書において用語“機能的な誘導体”は,未修飾の式(I)の化合物と同様の生理学的機能,又は機能アッセイ(例えば,本明細書に開示される実施例に記載のアッセイのいずれか)と同様のインビトロ生理学的機能を有する,式(I)の化合物の化学的誘導体を示すのに用いられる。
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:2],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:3],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:4],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:5],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:6],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:7],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:8],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:9],
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(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:24],
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(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Tyr)[配列番号:33],
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Typ)[配列番号:34],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Typ)[配列番号:35],
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(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:209],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:210],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:211],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:212],
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:213],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:214],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:215],
(T−Trp)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:216],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:217],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:218],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:219],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:220],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:221],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:222],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:223],
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:224],
(D−Trp)−(D−Gln)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:225],
(D−Trp)−(D−Asn)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:226],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Phe),
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Phe),
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Phe),
(L−Tyr)−(L−Arg)−(L−Phe),
(D−Tyr)−(D−Arg)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Arg)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Phe),
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Phe),
(D−Phe)−(D−Arg)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Glu)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Asp)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Arg)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Arg)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Glu)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Asp)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Trp),及び
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Trp)。
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル,酢酸−(D−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−GIu)−(D−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−2−フェニルエチルアミン。
本発明の第1の側面は,式(I)の化合物の分子のオリゴマー又はマルチマーを包含する。
前記オリゴマー又はマルチマーは,前記式(I)の化合物の分子中に存在するアミノ酸基又はカルボン酸基と,向かい合う足場部分(scaffold moeity)のアミノ酸基又はカルボン酸基との間に形成されるアミド結合を介して共通の足場部分にそれぞれ結合する前記式(I)の化合物の2つ以上の分子を含み,前記足場部分は少なくとも2つのアミド結合に関与している。
ある態様において,式(I)の化合物は細胞透過性ペプチド(CPP)に結合している。
式(I)の化合物は,標的組織や細胞への透過をモニタリングできるように,蛍光試薬に結合させてもよい。蛍光試薬は,アミノ基(すなわち,コハク酸,イソチオシアネート,ヒドラジン),カルボキシル基(すなわち,カルボジイミド),チオール基(すなわち,マレイミド及びアセチルブロミド),及びアジド基で得られる。これらは式(I)の化合物のペプチド部分と選択的に反応するように使用されてもよい。蛍光試薬の例はフルオレセイン及びその誘導体,又はローダミン及びその誘導体を含む。
本発明はまた,金属イオンや放射性イオンに機能的に結合した式(I)の化合物を包含する。この結合は通常,イオンとキレート化するイオンキレート化剤(例えば,EDTA)の結合により達成される。このような手段によって,放射線治療として放射性イオン(例えば,99mTc,111In,64Cu,67Cu,89Sr,90Y,117mSn,153Sm,186Re,188Re,又は177Lu)を標的細胞に送達してもよい。非放射性の金属イオン(例えばガドリニウムのイオン)は,NMRで検出可能なマーカーとして使用してもよい。
薬剤の使用に適している本発明の化合物の塩及び溶媒和化合物は,対イオン又は関連する溶剤が薬学的に許容されるものである。ただし,薬学的に許容されない対イオン又は関連する溶剤を有する塩及び溶媒和化合物も本発明の範囲内であり,例えばそれは,式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和化合物の調製における中間体として使用される。
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:37],
パラヒドロキシ安息香酸−Glu−Arg−アニリン
パラヒドロキシ安息香酸−Glu−Arg−ベンジルアミン
パラヒドロキシ安息香酸−Glu−Arg−2−フェニルエチルアミン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−アニリン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−ベンジルアミン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−2−フェニルエチルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−3−アニリン
3−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−ベンジルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−2−フェニルエチルアミン
アセチル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:38],
パラヒドロキシ安息香酸−Asp−His−アニリン
パラヒドロキシ安息香酸−Asp−His−ベンジルアミン
パラヒドロキシ安息香酸−Asp−His−3−Phe−プロピルアミン2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Asp−His−アニリン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Asp−His−ベンジルアミン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Asp−His−2−フェニルエチルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸−Asp−His−アニリン
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸−Asp−His−ベンジルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸−Asp−His−2−フェニルエチルアミン
アセチル−Tyr−Asp−Lys−Phe−NH2[配列番号:39],
アセチル−Tyr−Glu−Lys−Phe−NH2[配列番号:40],
アセチル−Tyr−Glu−His−Phe−NH2[配列番号:41],
アセチル−Tyr−Asp−Arg−Phe−NH2[配列番号:42],
アセチル−Trp−Glu−His−Phe−NH2[配列番号:43],
アセチル−Trp−Glu−Lys−Phe−NH2[配列番号:44],
アセチル−Trp−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:45],
アセチル−Trp−Asp−Lys−Phe−NH2[配列番号:46],
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Tyr−NH2[配列番号:47],
アセチル−Tyr−Asp−Lys−Tyr−NH2[配列番号:48],
アセチル−Tyr−Glu−Lys−Tyr−NH2[配列番号:49],
アセチル−Tyr−Glu−His−Tyr−NH2[配列番号:50],
アセチル−Tyr−Asp−Arg−Tyr−NH2[配列番号:51],
アセチル−Trp−Glu−His−Tyr−NH2[配列番号:52],
アセチル−Trp−Glu−Lys−Tyr−NH2[配列番号:53],
アセチル−Trp−Asp−His−Tyr−NH2[配列番号:54],
アセチル−Trp−Asp−Lys−Tyr−NH2[配列番号:55],
内部ラクタム(internal lactam)の,アセチル−Tyr−Glu−Lys−Phe−NH2[配列番号:56],
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:57],
アセチル−Tyr−Met−Arg−Phe−NH2[配列番号:58],
アセチル−Tyr−Leu−Arg−Phe−NH2[配列番号:59],
アセチル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−Tyr−NH2,
アセチル−Tyr−Asp−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Asp−Tyr−NH2,
アセチル−Tyr−Pro−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Lys−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−His−Phe−NH2,
H−Tyr−Arg−Phe−NH2,
H−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
H−Tyr−Glu−Phe−NH2,
H−Tyr−Glu−Tyr−NH2,
H−Tyr−Asp−Phe−NH2,
H−Tyr−Asp−Tyr−NH2,
H−Tyr−Pro−Phe−NH2,
H−Tyr−Lys−Phe−NH2,
H−Tyr−His−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Pro−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Lys−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−His−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:60],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:61],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:62],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−(N−メチル)Glu−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−Tyr−(N−メチル)Glu−Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−Glu−Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
H−Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−Phe−NH2,
H−Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
H−Tyr−(N−メチル)Glu−Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−(β−ホモ)Phe−NH2,
アセチル−Tyr−(β−ホモ)Glu−Phe−NH2,
アセチル−(β−ホモ)Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Phe−NH2,
アセチル−Phe−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Phe−Tyr−NH2,
H−Tyr−Phe−NH2,
H−Phe−Tyr−NH2,
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:63],
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:64],
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号65],
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Arg−Phe−NH2,
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Glu−Phe−NH2,
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:66],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:67],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:68],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:69],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ミリスチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:70],
ミリスチル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:71],
ミリスチル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
ミリスチル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ミリスチル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:72],
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−Gly−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:73],
アセチル−Tyr−Asp−His−Phe−Gly−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:74],
アセチル−Tyr−Arg−Phe−Gly−Tyr−Arg−Phe−NH2[配列番号:75],
アセチル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−Gly−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−H2[配列番号:76],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Arg−Phe−Gly−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:77],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−His−Phe−Gly−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:78],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−Gly−Tyr−Arg−Phe−NH2[配列番号:79],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−のGly−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:80]
Ac−Tyr−(6−アミノ−カプロン酸)−Phe−NH2,
化合物A7
Ac−Tyr−Tyr−NH2,
化合物A8
Ac−Phe−Tyr−NH2,
化合物A9
Ac−Phe−Arg−Phe−NH2,
Ac−Tyr−His−Phe−NH2,
化合物H1
L−3,3−ジフェニル−アラニン,
化合物H2
L−H−3(4−ピリジル)アラニン,
化合物H3
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
化合物H4
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
化合物H5
L−フェニルグリシン,
化合物H6
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
化合物H7
L−ホモフェニルアラニン,
化合物H8
L−3−(2−フリル)−アラニン,
化合物H9
L−3−(4−キノリル)−アラニン,
化合物H10
L−ナフチル−アラニン,
H−Phe−His−Phe−NH2,
化合物O8
H−Phe−Arg−Tyr−NH2,
化合物O9
H−Phe−Arg−Phe−NH2,
化合物O10
H−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
化合物のP1
4−(ヒドロキシ)−フェニル−酢酸−Arg−3−フェニル−エチルアミン,
化合物のP2
4−(ヒドロキシ)−フェニル−酢酸−His−3−フェニルエチルアミン,
化合物のP3
4−(ヒドロキシ)−フェニル−酢酸−Glu−3−フェニル−エチルアミン,
本発明の第2の側面では,本発明の第1の側面に係る化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明の化合物,組成物及び方法は,Gadd45βの異常な発現増加もしくは活性化,又はNF−κΒ経路の異常な活性化のいずれかによって特徴づけられる疾患及び障害の治療又は予防に適しており,Gadd45β活性を阻害することによりプログラム細胞死を誘導させる治療に適している。
気管支喘息,アレルギー性喘息,内因性喘息,外因性喘息,運動誘発性喘息,薬剤誘発性(アスピリン及びNSAID誘発性を含む)喘息,粉塵誘発性喘息,間欠性喘息,持続性喘息やそれらの重大な症状,及び気道過敏性の他の原因を含む,気道の閉塞性疾患;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染症及び好酸球性気管支炎を含む,気管支炎;肺気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺及び関連疾患;過敏性肺炎;特発性線維化性肺胞炎,特発性間質性肺炎,抗腫瘍治療を複雑にする線維症,結核などの慢性感染症,アスペルギルス症,及び他の真菌症を含む,肺線維症;肺移植の合併症;肺血管系の血管炎,血栓症及び肺高血圧症;気道の炎症や分泌状態に伴う慢性咳嗽,及び医原性の咳の治療を含む,鎮咳作用;薬物性鼻炎や血管運動性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎;神経性鼻炎(花粉症)を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎;鼻ポリープ;一般的な風邪及び呼吸器合胞体ウイルス,インフルエンザ,コロナウイルス(SARSを含む)又はアデノウイルスによる感染症を含む,急性ウイルス感染症;又は好酸球性食道炎;
例えば先天性の股関節形成不全などの原発性骨関節症及び続発性骨関節症に関連する,又は含む関節炎;頸部脊椎炎,腰部脊椎炎,及び首や腰の痛み;骨粗しょう症;関節リウマチ及びスチル病;強直性脊椎炎,乾癬性関節炎,反応性関節炎,及び未分化型脊椎関節炎を含む,血清反応陰性脊椎関節症;敗血症性関節炎,及び結核などの他の感染症による関節症や骨障害,ポット病やポンセット症候群(Poncet’s syndrome)など;尿酸痛風,ピロリン酸カルシウム沈着症,カルシウムアパタイトによる腱炎,滑液包炎や滑膜炎症を含む,急性及び慢性結晶誘発性滑膜炎;ベーチェット病;一次性及び二次性シェーグレン症候群;全身性強皮症及び限局型全身性強皮症;全身性エリテマトーデス,混合性結合組織病,未分化結合組織疾患;皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む,炎症性ミオパシー;リウマチ性多発筋痛症;すべての関節分布での特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎,及び症候群,リウマチ熱やその全身性合併症に関連する若年性関節炎;巨細胞性動脈炎,高安動脈炎,チャーグ・ストラウス症候群,結節性多発動脈炎,顕微鏡的多発動脈炎を含む血管炎,及びウイルス感染,過敏症反応クリオグロブリンやパラプロテインに関連する血管炎;腰痛;家族性地中海熱,マックル−ウェルズ症候群,及び家族ハイバーニアンフィーバー,菊池病;薬剤誘発性の関節痛,腱炎,及びミオパシー;
乾癬,アトピー性皮膚炎,接触性皮膚炎又はその他の湿疹皮膚病,及び遅延型過敏反応;植物及び光線皮膚炎;脂漏性皮膚炎,疱疹状皮膚炎,扁平苔癬,硬化性萎縮性苔癬,壊疽性膿皮症,皮膚サルコイド,円板状エリテマトーデス,天疱瘡,類天疱瘡,表皮水疱症,蕁麻疹,血管浮腫,血管炎,毒性紅斑,皮膚好酸球増加症,円形脱毛症,男性型脱毛症,スウィート症候群,ウェーバー・クリスチャン症候群,多形性紅斑;感染性,非感染性の蜂巣炎;脂肪織炎;皮膚リンパ腫,非黒色腫皮膚癌や他の異形成病変;固定薬疹を含む薬剤誘発性障害;
眼瞼炎;通年性又は春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎;虹彩炎;前部及び後部ぶどう膜炎;脈絡膜炎;自己免疫性;網膜に影響を与える変性又は炎症性障害;交感神経眼炎を含む眼炎;サルコイドーシス;ウイルス,真菌,及び細菌を含む感染;
舌炎,歯肉炎,歯周炎,逆流性を含む食道炎;好酸球性胃腸炎,肥満細胞症,クローン病,潰瘍性大腸炎を含む大腸炎,直腸炎,肛門掻痒症;セリアック病,過敏性腸症候群,及び腸から離れて作用し得る食品関連アレルギー(例えば偏頭痛,鼻炎又はアトピー性皮膚炎);
自己免疫性,アルコール性及びウイルス性を含む肝炎;肝臓の線維症及び肝硬変;胆嚢炎;急性及び慢性の膵炎;
間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;急性及び慢性(間質性)膀胱炎,及びハンナー潰瘍を含む膀胱炎;急性及び慢性尿道炎,前立腺炎,精巣上体炎,卵巣炎及び卵管炎;外陰膣炎;ペイロニー病;勃起不全(男女とも);
例えば,腎臓,心臓,肝臓,肺,骨髄,皮膚又は角膜の移植後又は輸血後の急性および慢性のもの;
又は慢性移植片対宿主病;
アルツハイマー病及びCJDやnvCJDを含む他の痴呆障害;アミロイド症;多発性硬化症及び他の脱髄症候群;脳動脈硬化及び血管炎;側頭動脈炎;重症筋無力症;内臓痛,頭痛,片頭痛,三叉神経痛,非定型顔面痛,関節や骨の痛み,癌や腫瘍浸潤に起因する痛み,及び糖尿病性,ヘルペス後,及びHRV関連ニューロパシーなどの神経障害性疼痛症候群を含む急性及び慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ,急性,間欠性又は持続性の);神経サルコイドーシス;悪性,感染性又は自己免疫過程の中枢及び末梢神経系の合併症;
後天性免疫不全症候群(AIDS),ハンセン病,セザリー症候群,腫瘍随伴性症候群を含む,炎症性又は免疫学的要因に伴うその他の障害;
冠状動脈及び末梢循環に影響を与えるアテローム性動脈硬化症;心膜炎;心筋炎,心筋サルコイドを含む炎症性疾患及び自己免疫心筋症;虚血再潅流傷害;感染症(例えば梅毒性)を含む心内膜炎,弁膜炎,及び大動脈炎;血管炎,深部静脈血栓症及び静脈瘤の合併症を含む静脈炎及び血栓症などの近位及び末梢静脈の障害;
セリアック病,直腸炎,好酸球性胃腸炎,肥満細胞症,クローン病,潰瘍性大腸炎,顕微鏡的大腸炎,判定不能大腸炎,過敏性腸障害,過敏性腸症候群,非炎症性の下痢,腸から離れた部位に作用する食品関連アレルギー,例えば偏頭痛,鼻炎及び湿疹。
本発明は様々な態様の治療方法,医薬の製造における本発明の化合物又は組成物の使用,治療に使用される本発明の化合物又は組成物を包含する。
a)上記のような疾患又は障害を治療又は予防する方法。ここで疾患又は障害は,対象者別の癌であり,その対象者の疑いのある癌はあらかじめ試料が採取され(例えば,組織生検又は血液や痰などの体液を採取することにより),Gadd45βの発現及び/又は活性,及び/又はNF−κΒの発現及び/又は活性の上昇値を示すことが測定されている。b)Gadd45βの発現及び/又は活性,及び/又はNF−κΒの発現及び/又は活性の上昇値を示すことがあらかじめ測定された個人の組織を治療する医薬として使用する本発明の化合物又は組成物。c)Gadd45βの発現及び/又は活性化の異常な増加,又はNF−κΒ経路の異常な活性化のいずれかによって特徴付けられる疾患又は障害,及びGadd45βの阻害によるプログラム細胞死の誘導による治療に適した疾患又は障害を治療する医薬として製造する本発明の化合物又は組成物の使用。ここで疾患又は障害は癌であり,癌細胞はGadd45βの発現及び/又は活性の上昇値を示すことが測定されている。
実施例によって,Z−DTP2の合成を説明する。Z−DTP2は,アミド結合によりN−末端に結合したベンジルオキシカルボニル基(つまりZ基)及びアミド結合によりC末端に結合したアミノ基を有するD−チロシン,D−グルタミン,D−アルギニン,D−フェニルアラニンで構成されるコアテトラペプチドを含む。
Z−DTP2は,Fmoc/tBu固相法(Fields G.B. and Noble R.L. 1990 Int J Pept Protei Res; 35: 161−214; ;Bodansky, M. and Bodansky A. 1995 The practice of peptide synthesis, 2nd edn., Springer Verlag, Berlin参照)に従って,500μmol(1000mg)のRinkアミドポリスチレン樹脂(Fmoc−RINK−AM−resin,GL Biochem社,上海,中国,カタログ番号49001)から手作業で調製し,0.50mmoles/gを置換した。樹脂は,20μmのフッ素樹脂膜,ポリプロピレン製の上部キャップ及びポリプロピレン製の底部ルアーロックキャップを備えた30mLのポリプロピレン容器に入れた。樹脂は,10.0mLの50:50のジクロロメタン(DCM):ジメチルホルムアミド(DMF)混合物(共にLabScan社,スティローガン,アイルランド;DCM,カタログ番号H6508L;DMF,カタログ番号H33H11X)で20分間膨潤させた。その後,減圧下で溶媒を除去(removed)した後,5.0mLの8:2のDMF:ピペリジン混合物(Piperidine,Pip,カタログ番号80641;Sigma−Aldrich社,ミラン,イタリア)で,室温(RT)で20分間処理することによりFmoc基を除去(cleaved)した。反応物を減圧下で分解(cleaved)し,樹脂を5.0mLのDMFで3回洗浄した。次に,2.5mmol,0.97gのFmoc−D−Phe−OH(GL Biochem社,上海,カタログ番号35702)を,5.0mLのDMFに溶解し(終濃度0.5M),DCM中で,5.0mL,0.5Mのベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート溶液(PyBOP,Novabiochem社,カタログ番号01−62−0016),及び,0.90mLのジ−イソ−プロピル−エチルアミン(5.0mmol;DIEA,Sigma−Aldrich社,カタログ番号D−3887)で活性化させた。活性化させたアミノ酸の溶液を樹脂に注ぎ,激しく撹拌しながら30分間放置した。減圧下で溶液をドレーンし,樹脂を5.0mLのDMFで3回洗浄した。α−NH2のFmoc基を,前述のように8:2のDMF−Pip溶液(5.0mL)で20分間処理して除去(removed)し,さらに5.0mLのDMFで(3回)洗浄した。Fmoc−D−Arg(Pbf)−OH溶液(5.0mLのDMF中で2.5mmol,1.6グラム;GL Biochem社,上海,カタログ番号36404)を,2.5mmolのPyBOP及び5.0mmolの純粋なDIEAのを用いて活性化させた。溶液を樹脂に移し,撹拌しながら30分間放置した。Fmoc基を5.0mLの8:2DMF−Pip溶液で分解(cleaved)し,DMFで洗浄(3回,5.0mL)した後,上記のようにPyBOPとDIEAであらかじめ活性化させた(preactivated)DMF中の0.5MのFmoc−(D)−Glu(tBU)−OH溶液(5.0mLのDMF中で2.5mmol,1.1グラム;GL Biochem社,上海,カタログ番号36605)を樹脂に加え,反応を室温で30分間進行させた。アミノ酸溶液のドレーンに続いて,Fmoc基を前述のように除去し(8:2のDMF:Pip5.0mLで20分間の処理),樹脂を5.0mLのDMFで3回洗浄した。上記のようにPyBOPとDIEAで予め活性化させ,5.0mLのDMFに溶解した2.5molのFmoc−(D)−Tyr(tBU)−OH(1.2g,GL Biochem社,上海,カタログ番号36906)を樹脂上に移し,攪拌しながら45分間放置した。減圧ドレーンによりアミノ酸溶液を除去(removed)した後,樹脂を5.0mLのDMFで5回洗浄した。5mmolのZ−OSu(ベンジルオキシカルボニル−N−ヒドロキシスクシンイミド,GL Biochem社,上海,カタログ番号10502)を10mlのDMFに溶解し,樹脂に加えた。2.4mLのDIEAを加え,攪拌しながら一晩反応させた。溶液をドレーンした後,樹脂をDMF,DCM,メチルアルコール(MeOH,LabScan社,カタログ番号C2517),及びエチルエーテル(ET2O,LabScan社,カタログ番号A3509E)で広範に洗浄し,減圧下で乾燥させ,加重した。重量は1.1gであった。ペプチドを除去(cleaved)するために,90:5:5(v/v/v)のTFA:H2O:TISから成る10.0mLの混合物(TFA,トリフルオロ酢酸,Sigma−Aldrich社,イタリア,カタログ番号91700;TIS,トリイソプロピルシラン,Sigma−Aldrich社,カタログ番号23,378−1)で,樹脂を室温で3時間処理した。樹脂を濾過により除去(removed)し,20mLの低温ET2Oをトリフルオロ酢酸溶液に加え,結果として白色沈殿物を形成した。遠心分離により溶媒を除去(removed)した後,沈降物を10.0mLの低温ET2Oで洗浄し,10.0mLの50:50(v/v)H2O/CH3CNに溶解し,凍結乾燥した。ペプチドは,内径50×2mmで狭口径のONYX C18カラム(a narrow bore 50x2 mm ID ONYX C18 column)(Phenomenex社,トーランス,カリフォルニア,米国)を用いて毎分600μLで5%のCH3CN,0.05%のTFAと平衡化し,LC−MSによって特徴を明らかにした。この分析は,3分で5%から70%のCH3CN,(0.05%の)TFAの濃度勾配を適用して行った。ペプチドは,10×1cmのC18 ONYXカラム(Phenomenex社,トーランス,カリフォルニア,米国)を用いたセミ分取RP−HPLCによって精製し,毎分20mLで平衡化し,各実行ごとに20mgを注入した。8分で5%から65%の濃度勾配を適用し,ペプチドを溶出した。純粋な画分をプールし,LC−MSで特徴を明らかにした。測定されたペプチドAのMWは746.8amu(theor.746.83amu)であり,生成物は95%以上純粋であった(HPLC)。約60%の収率が,すべての粗生成物の精製後に達成された。
ペプチドの阻害特性を評価するために,ELISAベースのアッセイを行った。これらのアッセイにおいて,ビオチン化hGadd45βを溶液として使用し,グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)とマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ7(MKK7)の融合タンパク質を96ウェルプレートのウェルにコーティングした。hGadd45βは,Tornatoreらによる,EZ Link NHS−LC−biotin kit(Pierce社,ロックフォード,アイルランド)を用いてビオチン化した(Tornatore L., et al. (2008). J Mol Biol;378:97−111)。
まず,Tornatoreらも報告しているように,Gadd45βとMKK7との関係をELISAアッセイによって調べた(Tornatore L., et al. (2008). J Mol Biol;378:97−111)。96ウェルマイクロプレート中において,GST融合完全長キナーゼ(GST−fused full−length kinase)を,緩衝液A(25mMのTris,pH7.5,150mMのNaCl,1mMのDTT,及び1mMのEDTA)によって,42nMの濃度で,4℃で16時間コーティングした。いくつかのウェルは緩衝液だけで満たし,ブランクとして使用した。4°Cで16時間のインキュベーション後,溶液を除去(remove)し,ウェルをPBS(リン酸緩衝食塩水)中1%(w/v)の350μLのNFDM(脱脂粉乳)溶液で満たした。プレートを暗所で37℃,1時間インキュベートした。緩衝液T−PBS(Tween洗浄剤を0.004%(v/v)含むPBS)で洗浄後,8.4nMから168nMの範囲の濃度の100μLのビオチン化hGadd45βで,ウェルを満たした。各データポイントは3重に(in triplicate)行った。暗所で37℃,1時間インキュベートした後,溶液を除去し,ウェルを再びT−PBSで洗浄した。その後,緩衝液中に溶解した希釈度1:10,000のHRP標識ストレプトアビジン(horseradish peroxidase−conjugated streptavidin)を,各ウェルに加え,プレートを暗所で37℃,1時間インキュベートした。酵素溶液を除去(remove)し,洗浄した後,100μLの発色基質o−フェニレンジアミン(過酸化水素中0.4mg/mLの尿素を含む,50mMのリン酸ナトリウムクエン酸緩衝液中0.4mg/mL)を加え,暗所で5分間現像し,発色させた。2.5MのH2SO4を50μL加え,反応を停止させた。490nmの吸光度をすべてのウェルで測定し,値を,対応するブランクを差し引いて平均化した。その後上記のように結合したタンパク質を検出した。半最大値のELISAシグナルが検出されるビオチン化hGadd45βのモル濃度は,解離定数(KD)に一致する(Friguet b, Chaffotte AF, Djavadi−Ohaniance L, Goldberg ME.J Immunol Methods. 1985 Mar 18;77(2):305−19)。上記のように42nMでのGST−MKK7のコーティング,21nMの濃度のビオチン化hGadd45β(事前飽和条件(presaturation conditions)1:0.5,モル/モル比)により結合競合アッセイを行い,最初のテストで,21nMの競合体(competitor)を用いた。GST−MKK7に対するビオチン化hGadd45βの結合を,競合ペプチド(competitor peptide)(0.01nMから100nMの範囲の濃度)の増加量の存在下で分析し,この競合体により得られた値を競合体が無い場合に検出された結合の割合として表した。アッセイ条件下で21nMでの阻害能力の割合として表現される活性化のデータは,本発明の化合物から選択された組み合わせに関して,以下の表1に報告されている。この表に用いられる規則に従って,“L−Xaa”と“D−Xaa”はアミノ酸XaaのL型とD型を示している。選択された化合物のIC50のデータ(すなわち,MKK7に結合するGadd45βの50%を減少させるために必要な化合物用量)は,図3Cに表わされている。
材料と方法
本発明の好ましい化合物が得られるリードD−テトラペプチドを同定するためにELISAスクリーニングを使用した。簡略化したコンビナトリアルペプチドライブラリー(combinatorial peptide library)(Marasco et al. 2008, Curr. Protein Pept. Sci. 9:447−67参照)により,Gadd45β/MKK7相互作用のアンタゴニストをスクリーニングした。このライブラリーは,Gin(Q),Ser(S),Arg(R),Ala(A),Tyr(Y),Pro(P),Met(M),Cys(C),Phe(F),Leu(L),His(H),Asp(D)のアミノ酸残基の組み合わせにより形成される合計124=20736個の異なるテトラペプチドを包含しており,コーティングしたMKK7(42nM),可溶性ビオチンhGadd45(21nM),及びそれぞれの12個のサブライブラリー(42nM)を用いて,ELISA競合アッセイによって,4つのステップで反復的にデコンボリューションした。このスクリーニングの結果は表1に示されている(ここでは標準的な1文字のアミノ酸残基コードを使用し,X2,X3とX4は上記12個の残基の混合物を表している)(図3A参照)。表1に記載された結果として生じる最も活性化したペプチド(すなわち,Fmoc−(βAla)2−YDHF−NH2,別名Fmoc−LTP1)は,最適化のいくつかの段階を行い,Fmoc−(βAla)2−標識が除去(remove)され,AC−LTP1及びAC−LTP2が得られた(表2参照)。その後,これらのテトラペプチドを同じアミノ酸のD−異性体を用いて再合成し,最終的にリードテトラペプチド1及び2(DTP1及びDTP2)を得た(図3C)。これはそれぞれ,0.22nM及び0.19nMのIC50sでGadd45β/MKK7の相互作用を阻害する。
DTP2の配列:アセチル−(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Phe)−NH2[配列番号:37]
NC1の配列:アセチル−(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Gln)−NH2[配列番号:81]
NC2の配列:アセチル−(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Ala)−NH2[配列番号:82]
NC3の配列:アセチル−(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Trp)−NH2[配列番号:83]
NC4の配列:アセチル−(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Trp)−NH2[配列番号:84]
材料と方法
ヒト胎児腎臓細胞(HEK−293)を,10%のウシ胎児血清(FCS),100単位/mlのペニシリン,100mg/mlのストレプトマイシン,及び1%のグルタミンを加えたダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で培養した。HEK−293細胞(2.2×106)を10cm2の組織培養皿に播種し,次の日,標準Ca3(PO4)2沈殿技術(Papa, S et al ., (2004) Nat. Cell Biol. 6, 146−153参照)を用いて,pcDNA−FLAG−MKK7及びpcDNA−HA−Gadd45βプラスミドでトランスフェクトした。トランスフェクトから48時間後,細胞をPBSで1度洗浄し,その後再懸濁し,プロテアーゼ阻害剤(1mMのフェニルメチルスルホニルフルオライド,10μΜのキモスタチン,2μg/mlのアプロチニン,2μg/mlのロイペプチン)を加えた溶解緩衝液中で(20mMのHEPES,350mMのNaCl,20%のグリセロール,1mMのMgCl2,0.2mMのEGTA,1mMのDTT,1mMのNa3VO4,及び50mMのNaF),4℃で30分間,時折穏やかに振とうしながらインキュベートした。溶解した細胞を回収し,40分間45,000xgで遠心分離した。得られた透明細胞溶解液は,さらなる分析に使用した。
結果は図5に示されている。HA−Gadd45β及びFLAG−MKK7を一時的に発現するHEK−293細胞からの溶解物と,抗FLAG抗体(FLAG標識MKK7に特異的に結合する)とで共免疫沈降を行った時,Gadd45βとMKK7の間に強い相互作用があったことを図5に示すウェスタンブロット像から見ることができる。テトラペプチドの非存在下,又はネガティブコントロール(NC)D−テトラペプチドNC1,NC2,NC2もしくはNC4の存在下のいずれかで共免疫沈降を行った場合,この結果が得られた。しかし,1nM又は5nMのDTP1又はDTP2の存在下で,共免疫沈降を行った場合,沈降した複合体はGadd45βを全く又はほんの少ししか含んでおらず,MKK7とGadd45β間の相互作用が活性化DTP化合物によって阻害されていたことを示し,したがって共免疫沈降中にGadd45は減少した。これらのデータは,図3A,3B及び3C,図4に示すELISA競合アッセイで観察された結果を確証し拡張する。
材料と方法
図4では,Zに結合したD−テトラペプチドのヒト血清中での安定性を測定するために,Gadd45β/MKK7結合競合ELISAアッセイを行った。この目的のために,実施例3に記載されたコンビナトリアルライブラリースクリーン(すなわち,Z−LTP1,Z−LTP2,Z−DTP1,及びZ−DTP2)から選択される最も活性化されたGadd45β/MKK7アンタゴニストの活性と共に,あるネガティブコントロールのL−テトラペプチド(すなわちZ−LNC)及び対応するD−鏡像異性体(すなわちZ−DNC)の活性を,ELISA競合アッセイにおいて,37℃で,ヒト血清での48時間プレインキュベートの前後で比較した。ELISAは,図3に記載されているように行った。簡単に言えば,ELISA緩衝液(25mMのTris,pH7.5,150mMのNaCl,1mMのDTT,1mMのEDTA)中42nMの組換え型GST−MKK7を100μl,4℃で一晩インキュベートし,96ウェルプレートのウェル上にコーティングした。37℃で1時間,2%のNFDMでブロッキングした後,プレートをTPBSで洗浄し,次いで,21nMの組換え型ビオチン化ヒト(h)Gadd45βを,上記のようにヒト血清でプレインキュベーションしたか又はしていないテトラペプチドの濃度を増加させながらウェルに加えた。アッセイの使用条件のさらなる議論については,“Tornatore et al 2008 JMB, 378:97−111”及びそれらの中の参考文献を参照のこと。
図3Cは,ELISA競合アッセイでのDTPsとLTPsのIC50sの比較により示されるように,Gadd45β/MMKK7複合体の形成を阻害するDTP1とDTP2の活性が,それらの対応するL−鏡像異性体の活性と同程度であることを示している。図4は,Z−DTP1又はZ−DTP2が,ヒト血清と37℃で48時間インキュベーションした後,活性の損失が生じていないことを示している。実際にこのデータは,このプレインキュベート後,ELISA競合アッセイにおいて,Z−LTPSでは見られないが,Z−DTPsではGadd45β−MKK7の相互作用を妨害する能力を十分に保持していることを示している。血清とプレインキュベーションした後と,血清とプレインキュベーションしなかった後とのテトラペプチドのIC50sを比較することによって,Z−DTP1とZ−DTP2が,血清とプレインキュベーションした後で完全に安定しているのに対し(Z−DTP1ではIC50=0.19nM,Z−DTP2ではIC50=0.18nM),Z−LTP1とZ−LTP2では,テトラペプチドが血清とのプレインキュベーションの後に活性の有意な損失を示すように,安定していない(IC50s>10μΜ参照)ことを見ることができる。これらのアッセイにおいて,テストしたすべての濃度で,血清とプレインキュベートしたD−テトラペプチドの阻害活性は,このプレインキュベーションを行わなかったD−テトラペプチドのものと区別がつかなかった。
材料と方法
多発性骨髄腫細胞株の生存率/増殖率に対するD−テトラペプチド処理の効果をさらに調べるために,Z−DTP誘導死滅に感受性を有する8つの多発性骨髄腫細胞株(テストした9つの多発性骨髄腫細胞株の内)からの細胞を(すなわちU266,KMS−11,NC1−H929,ARH−77,JJN−3,KMS−12,KMS−18,KMS−27細胞;図8,図8B,図8C,及び図12参照),表4で示すようにZ−DTP1又はZ−DTP2の濃度を増加させながら(0.01から10μM),24,72,144時間処理した。実施例8に記載のように(下記参照),多発性骨髄腫細胞の培養及びZ−DTPsによる処理を行った。多発性骨髄腫細胞の生存率/増殖率に対するZ−DTPsの効果を,[3H]チミジン取り込みアッセイを用いて,実施例8に記載のように行い,評価した。使用したZ−DTPsのそれぞれの濃度及び未処理培養物(すなわち,単独培地でインキュベートした培養物)で測定した細胞増職の量を,カウント毎分(c.p.m.)として表した。これは細胞増殖の程度と直接的に相関する。すべての実験は3重に(in triplicate)行った。その後,未処理培養物で記録した細胞増殖に対する細胞増殖の50%阻害(すなわち,IC50)をもたらすZ−DTP1及びZ−DTP2と同様に,それらの誘導体(例えばmDTP3)の平均濃度も測定した。表4には,テストした8つの感受性多発性骨髄腫細胞株において,示される期間(すなわち1日目,3日目及び6日目)で算出したZ−DTP1及びZ−DTP2のIC50sが示されている。表5には,KMS−1及び/又はKMS−12多発性骨髄腫細胞において,1日目,3日目及び6日目で算出したこれら2つの化合物のIC50sと同様に,31個の付加化合物(例えばmDTP3などのZ−DTP2誘導体のものを含む)のIC50sが示されている。
表4に示すように,テストしたすべての多発性骨髄腫細胞株は,細胞の生存率/増殖率の阻害をもたらすZ−DTPに対する高い感受性を示した(図8A,図8B,図8C,及び図12参照)。しかし,さらに表4に見られるように,これらの細胞株は,Z−DTP1とZ−DTP2に対して可変的な感受性を示している。実際に,いくつかの細胞株は,これらの化合物で24時間処理した後,細胞の生存率/増殖率の阻害をもたらすZ−DTPに対してすでに高い感受性を示しており(例えば,Z−DTP2の24時間処理でKMS−12細胞はIC50=1.3μΜ,及びKMS−11細胞はIC50=2.88μΜ),144時間処理後では,それらのすべては,Z−DTP1については10.1nMから4.9μΜ,Z−DTP2については10nMから4.5μΜにわたるIC50sで,Z−DTP1及びZ−DTP2の両方に対して高い感受性を有していた(表4)。注目すべきは,KMS−11及びKMS−12細胞株でテストしたZ−DTP2誘導体のmDTP3(化合物17)は,6日目において,Z−DTP1のIC50s(すなわち,それぞれ316nM及び10.1nM)及びZ−DTP2のIC50s(すなわち,それぞれ66nM及び10nM)と比較して,それぞれ16nM及び25nMのIC50sを有することから(表5参照),Z−DTP1及びZ−DTP2と比較してこれらの細胞株での細胞活性を向上させることが示された(図20A,図20B,及び図20C参照)。したがって,ネガティブコントロールのZ−DNCsでは見られないが,活性化DTPsは,ほとんどの多発性骨髄腫細胞株で強い細胞傷害活性を有している。さらに,最新の誘導体(例えばmDTP3)はインビトロで高い効力を保持するが,実質的にMWを減少させ(>700に対して〜500),したがってリガンド効率を増加させていることから(図13参照),多発性骨髄腫細胞内においても向上した細胞活性を示している(表5参照)。
材料と方法
図6では,HEK−293細胞におけるpcDNA−FLAG−MKK7の一過性トランスフェクションを,本質的に“Papa, S et al ., (2004) Nat. Cell Biol. 6, 146−153”及びその中の参考文献に記載された,リン酸カルシウム沈殿法(method of Ca3(PO4)2 precipitation)により行った。トランスフェクションから36時間後,細胞を37℃で30分間,100ng/mlのホルボール12−ミリステート13−アセテート(PMA)及び1μΜのイオノマイシンで処理した。実施例4に記載されているように細胞抽出液を調製し,“Papa, S et al ., (2004) Nat. Cell Biol. 6, 146−153”及びその中の参考文献に記載されているように抗FLAG抗体(FLAG−MKK7に結合している)と共に免疫沈降に使用した。簡単に言うと,一時的にFLAG−MKK7を発現しているHEK−293細胞をPMA−イオノマイシン(P/I)処理又は未処理し,得られた50μgの細胞溶解液を10μlのANTI−FLAG M2 AFFINITY GEL(SIGMA社)と共に,4℃で4時間,回転下でインキュベートした。その後免疫沈降物を溶解緩衝液中で3回洗浄し,かつキナーゼ緩衝液中(10mMのHEPES,5mMのMgCl2,1mMのMnCl2,12.5mMのβ−グリセロホスフェート,2mMのDTT,4mMのNaF及び0.1mMのNa3VO4)で2回以上洗浄した。最終的に“Papa, S et al ., (2004) Nat. Cell Biol. 6, 146−153”及びその中の参考文献に記載されているように,2μΜの組換えGST−JNK1及び5μCiの[γ−32P]ATP(キナーゼ反応)を含む20μlのキナーゼ緩衝液と共に30℃で20分間インキュベートすることにより,MKK7触媒活性をキナーゼアッセイで測定した。
結果は図6に示されており,バンドの明暗度は,測定されたMKKキナーゼ活性の程度に相当し,この明暗度はMKK7によって,基質であるGST−JNK1に取り込まれた[γ−32P]ATPの量に比例している。図3C,図4及び図5から分かるように,DTP1又はDTP2とのインキュベーションは,Gadd45βとMKK7の相互作用を効果的かつ特異的に阻害し,結果として図6から分かるように,MKK7の触媒活性を十分に回復させるのに対して,ネガティブコントロール(NC)のテトラペプチドであるNC1,NC2,NC3又はNC4ではそれらは見られなかった(図6,上部パネル)。また図6から分かるように,組換えGST−hGadd45βの非存在下でMKK7とインキュベートした時,コントロールテトラペプチドのNC1,NC2,NC3,及びNC4,又は活性テトラペプチドのDTP1及びDTP2はいずれも,MKK7触媒活性を阻害しなかった(図6,下部パネル)。これらの結果は,図3C,図4,図5,で示されているものと一致しており,ELISA又は共免疫沈降アッセイのいずれかにおいて,NC1,NC2,NC3又はNC4では見られず,DTP1及びDTP2でのみMKK7−Gadd45βの相互作用を阻害することができた。
材料と方法
この実施例では,ヒト及びマウスの腫瘍細胞株の様々な原発組織の大パネルの死滅に関する,コントロールのテトラペプチド(つまりZ−DNC,Z−LNC,及びAC−DNC)の使用と,インビトロで生理活性のリードテトラペプチド(つまり,Z−DTP1,Z−DTP2,Z−LTP2及びAC−DTP2)の使用を調査した。テストした腫瘍細胞株は,多発性骨髄腫細胞株のU266,KMS−1,NCI−H929,ARH−77,JJN−3,KMS−12,KMS−18,KMS−27,及びRPMI−8226;びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株のLY−3及びSUDHL6;バーキットリンパ腫細胞株のBJAB,ST486,RAJI,RAMOS,Namalwa,及びHS−SULTAN;前単球性白血病細胞株のU937;T細胞白血病及びリンパ腫細胞株のJURKAT,HUT−78,MT−2,MT−4,MOLT4,MT2−HTLV−I,及びCEM;乳癌細胞株のMCF7,MD−MDA−231,及びMD−MDA−486;プレB細胞リンパ腫細胞株のNALM−6(ヒト)及び70Z/3(マウス);慢性骨髄性白血病細胞株のK652;B細胞リンパ腫細胞株のKARPAS(ヒト)及びA20(マウス);ヒト胎児由来腎臓細胞株のHEK−293Tを含む。腫瘍細胞株を前述のように,10%のウシ胎児血清(FBS),1%のグルタミン,100U/mlのペニシリン,そして100μg/mLのストレプトマイシンを加えた,RPMI−1640培地(多発性骨髄腫,びまん性大細胞型B細胞リンパ腫,バーキットリンパ腫,前単球性白血病,T細胞白血病及びリンパ腫,プレB細胞リンパ腫,慢性骨髄性白血病,並びにB細胞リンパ腫の細胞株),又はDMEM培地(乳癌及び胚腎臓細胞株)において,37℃,CO25%の加湿雰囲気下で,培養した(Zazzeroni et al. 2003, Blood 102: 3270−3279参照)。
図7A,図7B及び図7Cは,アセチル誘導体(Ac−DTP2)又はL−異性体(Z−LTP2),さらにネガティブコントロールテトラペプチドのZ−DNC,Ac−DNC及びZ−LNCでは見られないが,DTP2のZ保護誘導体(Z−DTP2)では,テストした8つの感受性多発性骨髄腫細胞株の内,3つの代表的な多発性骨髄腫細胞株(すなわち,U266,KMS−1,及びNCI−H929),バーキットリンパ腫細胞株,BJAB,及び前骨髄球白血病細胞株,U937の増殖を著しく阻害することを示している(図8及び図12,表4;別の多発性骨髄腫細胞株参照)。示されているように,細胞を10μΜのZ−DTP2又はZ−DNC(図7A),Ac−DTP2又はAc−DNC(図7B),及びZ−LTP2又はZ−LNC(図7C)のいずれかで培養した。処理した細胞の[3H]−tTdRの取り込み(DNA合成を測定する)を測定し,培地のみで培養した細胞のそれと比較した。データは,培地のみで処理した細胞株(未処理細胞)で測定されたc.p.m.(黒カラム)に対する,Z−DTP2,Ac−DTP2もしくはZ−LTP2,又はZ−DNC,Ac−DNCもしくはZ−LNCで処理した後に腫瘍細胞で観察された細胞で観察されたc.p.m.(白カラム)の割合として表されている。細胞増殖の顕著な阻害は,Z−DTP2で処理した多発性骨髄腫や他の腫瘍細胞株で観察されたが,Z−DNCで処理したものでは観察されなかった。図7Bにおいて,多発性骨髄腫細胞株におけるAc−DTP2の殺腫瘍活性の欠如は,CaCO2アッセイ(データは示されていない)で証明されているように,この化合物の低い細胞透過性と相関関係を有している。メチル(Me)基,アセチル(Ac)基,ミリスチル(Myr)基,3−メトキシ基,4−ヒドロキシベンゾイル基,ベンゾイル基,6C1−ベンジルオキシカルボニル(6C1−Z)基,及び/又はフルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基を有するものを含む,他の効果の弱いDTP誘導体(DTPの細胞取り込みを高めるように設計されている)により処理した後の多発性骨髄腫細胞株の生存率は示されていない。Z−LTPSのインビトロでの効力と細胞取り込みは,Z−DTPsのものと同等であったが(図3C参照,データは示されていない),Z−LTP2は生体液中での低安定性(図4参照)により,多発性骨髄腫細胞内では低活性を示した(図7C)。細胞増殖の同様の阻害は,Z−DTP1で処理した腫瘍細胞株では観察されたが,Ac−DTP1又はZ−LTP1で処理したものでは観察されなかった(データは示されていない)にもかかわらず,後者の2つの化合物は,(DTP2誘導体でも見られるように)インビトロにおいてZ−DTPと同程度の効力を示している(図3C及び図4参照)。これらのデータを合わせると,Ac−DTPsの不活性(図7B,データは示されていない),及びZ−LTPsの低活性(図7C,データは示されていない)と比較して,Z−DTPsの細胞傷害活性が高いことを証明している(図7A,データは示されていない)。
出発点として現在の優位性を利用して,癌や他の疾患及び障害を治療するための安全かつ効果的な新しい治療法を提供するための,最新で広範なプランを考案した。Z−DTP2はすでに,高安定,高溶解性,インビトロでのnM以下の活性,及び多発性骨髄腫細胞(原発性及び細胞株)やその他の癌細胞での良好な活性を示しており,それと共に標的特異性及び正常細胞での無毒性を有している。(図3C,図4,図8,図9,図12,図14及び図15参照;表4参照。データは示されていない)。また,インビボにおいて(マウスにおける単回静脈内ボーラス投与),優れた初期(良好に開始する)のDMPK及び安全性プロファイル(excellent starting DMPK and safety profiles)を示している(表8及び表9参照)。高い生理活性を維持しながら向上したADMET特性を有するDTP誘導体を産生するために,合理的な分子設計を適用している(Geeson MP. 2008 J Med Chem. 51 :817−834)。このアプローチでは,インビトロでの生理活性に関与する構造要素を保持するように,モデルファーマコフォアを使用して(図13参照),ADMET特性に影響を与える分子のバルク特性である,大きさ(MW),脂溶性(LogP),及び電離状態(分子電荷)を変更した。この実施例で記載したように,最新の誘導体(例えばmDTP3及びmDTP4)はインビトロで高い効力を保持するが,実質的にMWを減少させ(>700に対して〜500),したがってリガンド効率を増加させていることから(図13参照),多発性骨髄腫細胞内においても向上した殺傷活性を示している(図13)。また,環化,脆弱なアミド類を内部化する保護基の付加,及び/又は非アミド結合の置換を含む,ペプチドの細胞活性及びPK値を向上させる付加的な手段も適用した。
33個の化合物をリードテトラペプチド配列,ライブラリースクリーニング由来のTyr−Glu−Arg−Phe及びTyr−Asp−His−Pheに基づいて設計した(図3参照)。化合物2,3,4,5,6,7,10,1,12,13,14,15,及び16(表5参照)を除く,すべての化合物を,以下の古典的なFmoc/tBu化学反応による固相法(Fields GB, Noble RL. Solid phase peptide synthesis utilizing 9−fluorenylmethoxy−carbonil amino acids. Int J Pept Protein Res 1990;35:161−214の文献において説明されている)により調製した。D配置のアミノ酸のみを表5に示されるペプチドを構築するのに使用した。N末端アセチル化を,5%のDIEA(ジ−イソプロピル−エチルアミン)を含むジメチルホルムアミド(DMF)中において,10%の無水酢酸で処理することによって行った。必要に応じてZ基を,5%のDIEAを含むDMF中において,0.5MのZ−OSu(ベンジルオキシカルボニル−N−ヒドロキシスクシンイミド)による樹脂処理により導入した。化合物をTFA(トリフルオロ酢酸)及びスカベンジャー処理により樹脂から分割(cleaved)し,その後,分取逆相(RP)−PLCにより均一に精製した。化合物2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,及び16(表5)の合成は委託した。化合物の同定及び純度は,LC−MS及びNMR分析を用いて評価した。X1は安息香酸であり,X2はベンジル酸であり,Y1はアニリンであり,Y2はベンジルアミンであり,Y3はフェネチルアミンであった。化合物は,5mMのストック濃度でDMSOに溶解し,その後アリコートを連続して緩衝液で希釈し,ELISA競合アッセイで必要な濃度を達成した。タンパク質を,“Tornatore L, et al. (2008). J Mol Biol;378:97−111”で報告されているように調製した。
表5は,ライブラリースクリーニング及びリード最適化ケミストリー(lead optimization chemistry)由来のコンセンサス配列であるTyr−Glu−Arg−Phe及びTyr−Asp−His−Pheを基に設計したテトラペプチド及びトリペプチドパネルのインビトロ及び細胞内でのIC50値を示している。
材料と方法
1)2つの芳香環の間の距離,2)中央に位置するアミノ酸の特性,3)N末端でのアセチル基の存在,及び4)芳香環の置換基の存在,と生理活性との関連性を調べるために,18個の付加化合物のパネルをリードトリペプチド配列であるTyr−Arg−Phe(すなわちmDTP3)に基づいて設計した(図6参照)。すべての化合物を,以下の古典的なFmoc/tBu化学反応による固相法(Fields GB, Noble RL. Solid phase peptide synthesis utilizing 9−fluorenylmethoxy−carbonil amino acids. Int J Pept Protein Res 1990;35:161−214の文献において説明されている)により調製した。N末端アセチル化を,5%のDIEA(ジ−イソプロピル−エチルアミン)を含む(DMF)ジメチルホルムアミド中の10%の無水酢酸で処理することによって行った。化合物をTFA(トリフルオロ酢酸)及びスカベンジャー処理により樹脂から分割(cleaved)し,その後,分取逆相(RP)−PLCにより均一に精製した。化合物の同定及び純度をLC−MS及びNMR分析により評価した。化合物をRP−HPLCにより精製し,その後すべてを5mMのストック濃度でDMSOに溶解し,それらが使用されるまで保存した。その後アリコートを連続して緩衝液で希釈し,ELISA競合アッセイで必要な濃度を達成した。0.01nMから10nMの範囲で濃度を増加させたペプチドを用いて,“Tornatore L, et al. (2008). JMol Biol;378:97−111”の文献で報告されているように(実施例2及び3の方法参照),ELISA競合結合アッセイを行った。簡単に述べると,GST−MKK7を,96ウェルマイクロタイタープレートのウェル上に42nMで固定化した。競合化合物を,ビオチンhGadd45β(21nM)と共にプレインキュベートし,その後コーティングされたキナーゼと共にインキュベートした。それぞれの化合物について,インビトロでのIC50を,競合物の非存在下で観察したMKK7とGadd45βの結合率に対して,その結合率を50%減少させることになる濃度として算出した。
1)N−及びC−末端での2つの芳香環の間の距離(化合物A1,A1bis,A3,A6,A7,及びA8参照),
2)中央に位置するアミノ酸の特性(化合物B2,B13,B16,B16bis,O5,及びO5bis参照),
3)位置1及び3での芳香環残基でのヒドロキシル基の有無(化合物A9,O1,O3,O5,O5bis,O6,O7,及びO8参照),
4)N末端でのアセチル基の存在(化合物A9とO7;B16とB16bis;O1とO8;O3とO6;O5とO5bis)。
材料と方法
多発性骨髄腫細胞株の生存におけるGadd45β及びMKK7の役割を特定するために,これらの細胞でGadd45β又はMKK7の発現をダウンレギュレートする効果を調査した(図16A,図16B,図16C,図17A,図17B,図18A,図18B,図18C,図19A,図19B,及び図19C参照)。この目的のために,Gadd45β及びMKK7標的sh−RNAを発現するレンチウイルスに感染させた。これはそれぞれ,Gadd45β及びMKK7遺伝子のサイレンシングをもたらす。標的小ヘアピン(Sh)−RNAをコードするDNA配列は,表7に記載されている。標的sh−RNA配列(すなわち,sh−Gadd45β−1,sh−Gadd45β−2,sh−Gadd45β−3,sh−MKK7−1,及びsh−MKK7−2)と,非特異的なコントロール配列のsh−NS−1及びsh−NS−2を,レンチウイルスベクター,LentiLox3.7の制限部位であるBamHIとHpal間に導入した(Yang et all 2006 PNAS 103, 10397−10402参照)。HEK−293T細胞における高力価レンチウイルス製剤の産生は,本質的に“Pham et all 2004 Cell 116, 529−542”及び“Yang et all 2006 PNAS 103, 10397−10402”の文献に記載されているのと同一の条件により行った。Gadd45β及びMKK7標的sh−RNA配列と非特異的コントロールsh−RNA配列の導入するために,5つの代表的なZ−DTP感受性多発性骨髄腫細胞株のARH−77,NCI−H929,U266,KMS11及びKMS12と,Z−DTP耐性多発性骨髄腫細胞株RPMI−8226を,本質的に“Yang et all 2006 PNAS 103, 10397−10402”の文献に記載され公開されたプロトコルで報告されているように,レンチウイルスに感染させた。感染から5日後,eGFP多発性骨髄腫細胞をBD FACSAriaTMIIセルソーターを使用して選別し,その後,細胞生存及び細胞増殖の分析を開始する前に,2日間放置した。高感度緑色蛍光タンパク質(eGFP)(感染した細胞が標識される)を測定し,細胞数を計測するフローサイトメトリーを行うことによって,感染した多発性骨髄腫細胞の生存率を,8日間にわたってモニタリングした(図16A,図16B,図16C,図17A,及び図17B参照)。アポトーシス(図18A,図18B,及び図18C)及び細胞周期分布(図19A,図19B,及び図19C)を,“Riccardi C. and Nicoletti I 2006 Nature Protocols 1, 1458 − 1461”に記載されているように,PI核染色アッセイを行うことにより測定した(実施例8に記載の方法参照)。
図16A,図16B,及び図16Cは,sh−RNAによるGadd45β発現のサイレンシングが,代表的なZ−DTP感受性多発性骨髄腫細胞株であるARH−77(図16A)及びNCI−H929(図16B)において,急速な細胞死誘導をもたらし,細胞増殖を減少させるが,Z−DTP耐性多発性骨髄腫細胞株であるRPMI−8226(図16C)ではそれらが行われないことを示している。図16A,図16B,及び図16Cに示される実験では,多発性骨髄腫細胞株を,Gadd45β特異的sh−RNA(sh−Gadd45β−1,sh−Gadd45β−2,又はsh−Gadd45β−3),MKK7特異的sh−RNAs(sh−MKK7−1又はsh−MKK7−2),又は非特異的sh−RNA(sh−NS−1やsh−NS−2)のいずれかを発現するレンチウイルスで感染させ,高感度緑色蛍光タンパク質(eGFP)を発現する細胞,つまり感染した細胞を明らかにするフローサイトメトリー及び細胞数計測により,感染した細胞の生存率を8日間モニタリングした。eGFP+(つまりレンチウイルスに感染した)多発性骨髄腫細胞の生存率が,同一の培養液中のeGFP+多発性骨髄腫細胞の0日目の生存率に対する割合として,示される時間で表わされている。標準的な方法(Yang H et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Jul 5;103(27): 10397−402で報告されているような)を使用して,細胞をpLentiLox.3.7レンチウイルスに感染させ,示されるsh−RNA及びeGFPを発現させた。5日後,eGFP+細胞をBD FACSAriaTMIIセルソーターを使用して選別し,細胞生存率の分析を開始する前に,2日間放置した。図16A,図16B,及び図16Cで示される日数は生存分析の開始を0日目としている。データは,MKK7発現の阻害には見られないが,Gadd45β発現の阻害では,Z−DTP誘導傷害性に対する感受性を有する多発性骨髄腫細胞株(つまりARH−77とNCI−H929細胞株)での細胞死を急速に引き起こし(図16A及び図16B),この傷害性に耐性を有するRPMI−8226ではそれらは起きない(図16C)ことを示している。さらにこれらのデータは,多発性骨髄腫細胞のGadd45β/MKK7複合体に対するZ−DTPsの標的特異性を確証している(図7,図8,及び図9の死滅アッセイ(killing assay)及びqRT−PCRアッセイ参照)。さらにこの結論と一致するように,実際に,Gadd45βのサイレンシング後に観察された多発性骨髄腫細胞の増殖の阻害の動態(kinetics)は,Z−DTPsでこれらの細胞を処理した後に観察されたものと非常に類似していた(図7A,図8B,及び図8C参照)。データはまた,Gadd45βが多発性骨髄腫細胞の生存に重要な役割を果たすことを示しており,したがってGadd45βが多発性骨髄腫の治療標的として有効であることを証明している。
材料と方法
Gadd45β/MKK7複合体に対するZ−/mDTPsの標的特異性を評価するために,Z−/mDTP誘導死滅への感受性を有する多発性骨髄腫細胞株のその感受性に及ぼす,MKK7の発現をダウンレギュレートする効果を調査した(図20A,図20B,及び図20C)。この目的のために,代表的な多発性骨髄腫細胞株であるARH−77を,MKK7特異的sh−RNA又はコントロール非特異的sh−RNAを発現させるレンチウイルスに感染させた。これは結果としてMKK7遺伝子のサイレンシングをもたらす。標的小ヘアピン(SH)−RNAをコードするDNA配列は表7に記載されている。MKK7標的sh−RNA配列及び非特異的コントロール配列を,実施例11に記載されるように,レンチウイルスベクターであるLentiLox3.7のBamHIとHPAIの制限部位間に導入した(Yang et all 2006 PNAS 103, 10397−10402参照)。HEK−293T細胞における高力価レンチウイルス製剤の産生は,本質的に“Yang et all 2006 PNAS 103, 10397−10402”の文献に記載されているのと同一の条件により行った。MKK7標的sh−RNA配列及び非特異的コントロールsh−RNA配列の導入については,本質的に“Yang et all 2006 PNAS 103, 10397−10402”の文献に記載され,公開されたプロトコルに報告されているように,代表的なZ−DTP感受性多発性骨髄腫細胞株のARH−77を,MKK7特異的sh−RNA(sh−MKK7)又は非特異的sh−RNAは(sh−NS)を発現するLentiLox3.7レンチウイルスに感染させた。感染から5日後,eGFPD+ARH−77細胞を,BD FACSAriaTMIIセルソーターを使用して選別した。次に細胞選別から10日間後,レンチウイルスに感染した多発性骨髄腫ARH−77細胞を,実施例8に記載のように,Z−DTP1,Z−DTP2,mDTP3又はZ−NCのいずれかで,37℃で72時間処理するか,又はペプチド処理をせずに同じ条件下で培養した。Z−DTP1,Z−DTP2,mDTP3及びZ−NCによる処理は,下記の最終ペプチド濃度で実施した:0.01μΜ,0.03μΜ,0.1μΜ,0.3μΜ,1μΜ,3μΜ,10μΜ。これらの処理後,実施例6と実施例8で説明したように,[3H]チミジン取り込みアッセイを実行することによってARH−77の生存率/増殖率を測定した。これらの実験から得られた結果は,ペプチド処理をしていないレンチウイルスに感染した代表的な多発性骨髄腫細胞の生存率/増殖率に対する,Z−DTP1,Z−DTP2,mDTP3又はZ−NCで処理したレンチウイルスに感染した代表的な多発性骨髄腫細胞で観察された生存率/増殖率の割合で表わされている。細胞の生存率/増殖率の50%阻害(IC50)をもたらすZ−DTP1,Z−DTP2,mDTP3,及びZ−DNCの平均濃度を,[3H]チミジン取り込みアッセイを行うことによって測定し,実施例6に記載のように算出した。これらの実験結果が図20A,図20B,及び図20Cに示されている。
図20A,図20B,及び図20Cは,sh−RNAによるMKK7のサイレンシングが,代表的なZ−/mDTP感受性細胞株のARH−77を,Z−/mDTP−誘導死滅に対して完全な耐性を有するようにすることを示している。これらの図で表わされる[3H]チミジン取り込みアッセイは,MKK7特異的sh−RNA(sh−MKK7)又は非特異的sh−RNA(sh−NS)のいずれかを発現する多発性骨髄腫細胞ARH−77における,D異性体ネガティブコントロールテトラペプチド(Z−DNC)(図20A,図20B,及び図20C),Z−DTP1(図20A),Z−DTP2(図20B),及びmDTP3(図20C)のIC50sを示している。ARH−77細胞の処理は,これらのペプチドの異なる濃度で行い,3日後に[3H]チミジン取り込みアッセイにより細胞の生存率/増殖率を分析した。1.4μM(Z−DTP1,図20A),302nM(Z−DTP2,図20B),及び303nM(mDTP3,図20C)のIC50値で示されるように,sh−NSを発現するARH−77細胞は,Z−/mDTP誘導死滅に対して高い感受性を有しており,感染していない親のARH−77細胞(表4参照)に見られるものと似ていることが分かる。しかしながらこれとは対照的に,Z−DTP1,Z−DTP2及びmDTP3の>10μMのIC50値で示されるように,sh−MKK7を発現するARH−77細胞は,Z−/mDTP誘導死滅に対して完全な耐性を有しており,Z−DNC処理したARH−77細胞に見られるものと似ている(図20A,図20B,及び図20C)。IC50sは,実施例6に記載のように,Z−DNC(図20A,図20B,及び図20C),Z−DTP1(図20A),Z−DTP2(図20B),及びmDTP3(図20C)の濃度を0.01から10μMの範囲で増加させながら算出した。グラフは,未処理細胞で得られた生存率/増殖率の測定値であるカウント毎分(c.p.m.値)に対する,処理済細胞で得られたc.p.m.の割合を示している。同様のデータが,U266,KMS−1,及びKMS−12細胞株を含む,別のZ−/mDTP感受性多発性骨髄腫細胞でも得られた(データは示されていない)。図12に示されるデータ(すなわち,Gadd45β発現とZ−DTP誘導死滅に対して感受性を有する癌細胞との強い相関関係)とこれらのデータ(すなわち,感受性多発性骨髄腫細胞における,MKK7のサイレンシングによるZ−/mDTP感受性の損失)を合わせると,多発性骨髄腫細胞のGadd45β/MKK7複合体に対するZ−/mDTPsの非常に高い標的特異性を決定的に示している。
材料と方法
Z−/mDTPsが原発性多発性骨髄腫細胞で細胞傷害活性を保持することを確認するために,多発性骨髄腫の臨床診断を受けた患者から分離した多発性骨髄腫細胞の生存性に及ぼすZ−DTP1とZ−DTP2の効果を調べた。この目的のために,本質的に“Hideshima T. et all 2006, Blood 107: 4053−4062”の文献に記載のCD138結合磁気ビーズを用いて負の選択により,多発性骨髄腫患者の骨髄(BM)液から多発性骨髄腫細胞を精製した。多発性骨髄腫細胞の純度を,本質的に“Hideshima T. et all 2006, Blood 107: 4053−4062”に記載されている手順に従って,CD138及び抗CD45抗体を用いてフローサイトメトリーによって確認した。その後精製したCD138+BM細胞を,96ウェルプレートのウェルで,4×105細胞/mlの濃度で培養し,Z−DTP1,Z−DTP2又はZ−DNCの1μΜ又は10μΜのいずれかで48時間処理した。細胞生存率を,トリパンブルー排除アッセイを用いて細胞数計測することにより測定した(図14A,図14B,図14C,図14D,及び図14E参照)。
図14A,図14B,図14C,図14D,及び図14Eは,Z−DNCでは見られないが,Z−DTP1及びZ−DTP2では,代表的な5人の患者から分離した原発性多発性骨髄腫細胞において強い細胞傷害活性を表わしたことを示している。各パネルは,異なる患者(つまり,患者1(図14A),患者2(図14B),患者3(図14C),患者4(図14D),及び患者5(図14E)由来の多発性骨髄腫細胞で得られたデータを示している。Z−DTP2,Z−DTP1及びZ−DNCの処理を,示される濃度(すなわち,1μΜ又は10μΜ)で48時間行った。トリパンブルー排除法を用いてアッセイを行った。値は,未処理コントロール細胞の生存率に対する,Z−DTP2,Z−DTP1又はZ−DNC処理後の細胞の生存率を表している。同様の実験条件下でのmDTP3による,患者由来の原発骨髄腫細胞においても,Z−DTP2及びZ−DTP1のそれに匹敵する強力な細胞傷害活性が観察された(データは示されていない)。これらの知見は,Z−/mDTPsが原発性多発性骨髄腫細胞において活性を保持することを証明し,そのZ−/mDTPに基づく治療を多発性骨髄腫の治療として患者に使用することができることを示している。
実施例として,表面プラズモン共鳴技術を使用して,mDTP3とGadd45β,MKK7のキナーゼドメイン(MKK7KD)及びGadd45β/MKK7複合体との結合実験を行った。
DTPsをGadd45β/MKK7複合体に結合する方法を特定するために,実験を,4チャネルのCM5センサーチップ(GE Healthcare社,ミラノ,イタリア)を使用して,Biacore3000 SPR装置(GE Healthcare社,ミラノ,イタリア)で行った。完全長ヒトGadd45βを,“Tornatore L., et al. (2008). J Mol Biol;378:97−111”に記載のように,調製し,精製した。101残基から405残基にわたって,S287D及びT291D変異を輸送するMKK7の恒常的活性キナーゼドメイン(MKK7KD)を,His6の融合タンパク質として大腸菌で発現させた。タンパク質を,アフィニティークロマトグラフィー(Ni−NTA担体)と,ゲル濾過(Superdex G75)の2つのステップにより均一に精製し,その後SDS−PAGE,同定及び純度を確認するためのLC−MS,及び折りたたみ構造を評価するための円偏光二色性によって明らかにした。
図21Aに見られるように,固定化したMKK7KDへのGadd45βの結合は非常に効果的であった。用量反応結合及び解離曲線が使用したすべての濃度で観察された。Gadd45β/MKK7KD相互作用の解離定数KDを,それぞれの異なる曲線上の計算値を平均化することにより評価し,4.0±0.7nMであると特定した(図21A参照)。同様に,Gadd45βチャネルへのMKK7KDの反復注入は,用量反応結合及び解離曲線(図21B)を提供し,ここから3.4KD±0.6nMの解離定数KDを得た。
インビボでの治療的使用に対するZ−DTP2及びmDTP3の適合性を評価するために,マウスで薬物動態解析を行った。
マウスの薬物動態試験:
プロトコルの概要:
Z−DTP2及びZ−mDTP3をマウスに静脈内投与した。8時間にわたる化合物の静脈内(i.v.)注射後,最大7回血液サンプルを採取し,血漿をLC−MS/MSで分析し,各時点で化合物の濃度を測定した。
それぞれ25〜30グラムの3匹の雄CD1マウスに化合物ごとに,各時点ごとに,投与経路ごとに投与した。試験化合物は静脈内投与した(体重kg当たり10mgの化合物とする典型的な用量で)。動物は試験期間を通じて食物摂取を自由にした。
i.v.投与:投与後0.08時間,0.25時間,0.5時間,1時間,2時間,4時間及び8時間
血液サンプルを遠心分離し,血漿を得た。これはその後別々のラベルの付いた容器に移した。3匹の動物の個々の時点からアリコートを単独で分析した。3つのメタノールの量を追加し,4℃で30分間遠心分離することにより,タンパク質を沈殿させた。得られた上清の100μlのアリコートを,96ウェルプレートのウェルにおいて,200μlのHPLCグレード水で希釈した。
標準曲線をブランク血漿マトリックスで作成し,サンプルと同じ方法で処理した。血漿サンプルをLC−MS/MSによって定量化し,血漿中の各化合物の濃度を,μg/mLで記録した。
http://www.pharsight.com/main.phpウェブサイトで説明されているように,非コンパートメントモデル解析を用いて薬物動態パラメータを算出した。
プロトコルの概要:
血漿サンプル中の試験化合物濃度を,LC−MS/MSで測定した。データを,3〜3000ng/mLの範囲で5点標準曲線を用いて定量化した。
タンパク質を,150μLのメタノールを追加することにより,個々の血漿サンプルの50μLアリコートから沈殿させた。タンパク質沈殿の後,血漿サンプルを4℃で30分間遠心分離した。得られた上清の100μlのアリコートを,96ウェルプレートにおいて200μLのHPLCグレードの水で希釈した。試験化合物を3〜3000ng/mLの最終濃度範囲(最終DMSO濃度1%)にわたってDMSOに溶解し,上記のように試験サンプルと同じ方法で処理した試験化合物を,濃度を変化させながら血漿をスパイクすることによって5点標準曲線を作成し,その後これからLC−MS/MSによって定量化した。
雄CD1マウスにおける薬物動態試験は,Z−DTP2とmDTP3両方が,マウスにおいて急性の細胞傷害性の非存在下で,静脈内(iv)注入投与に適するインビボDMPKプロファイルを有することを示している(表8,表9[A],及び表9[B]参照)。表8は,血漿中半減期(T1/2),定常状態の分布容積(Vss)及び消失相の分布容積(Vβ),総クリアランス(tot CL),血漿中濃度対時間曲線(AUC),0時点の濃度(C0)を含む,Z−DTP2及びmDTP3から得られた最も重要なインビボ薬物動態パラメータの値を示している。値は,非コンパートメント及びコンパートメント解析法(Groulx A. 2006 ScianNew 9: 1−5 and DiStefano 3rd 1982 Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 243: 1−6参照)に基づく血漿中濃度対時間曲線のデータから算出した(データは示されていない)。示される各パラメータは,体重kgあたり10mgの用量で化合物を単回静脈内(i.v.)注射した後に雄CD1マウスの3つの異なるプールから得られた実験値の平均値を表している。3匹の雄CD1マウスに,(体重当たり25〜30グラムを)Z−DTP2又はmDTP3のいずれかをi.v.投与した。血液サンプルを,前述のように7時点(すなわち,注射後0.08時間,0.25時間,0.5時間,1時間,2時間,4時間,及び8時間)で採取し,血漿を液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS)により分析し,各時点での2つの化合物の血中濃度を測定した。Z−DTP2とmDTP3の両方について,血漿中濃度対時間プロファイルのプロットを外挿した。結果は,静脈注射後,Z−DTP2及びmDTP3が共に多相動態(multiphasic disposition)に伴うことを示している(データは示されていない)。実際に,静脈内投与した化合物の濃度対時間曲線は,急勾配の初期分布相と長い消失相半減期T1/2の明確なバイオ指数関数プロファイルを示している(データは示していない)。
Claims (25)
- 式(I):
X1−A−X2(I)
(式(I)中:
AはA’’’’又はA’’−[M−A’−]nM−A’’’であり;
前記A’’’’は,A’’,A’’’又はZ1−Y2−Y3−Z4であり,ここで,前記Y2−Y3は,オリゴペプチド部分又は前記Y2−Y3の残基を有するオリゴペプトイド部分であり,前記Z1は,前記Y2−Y3のN末端窒素に結合し,前記Z4は,前記Y2−Y3のC末端炭素に結合し;
前記A’’は,A’又はY1−Y2−Y3−Z4であり,ここで,前記Y1−Y2−Y3は,オリゴペプトイド部分又は前記Y1−Y2−Y3の残基を含むオリゴペプトイド部分であり,前記Z4は,前記Y1−Y2−Y3のC末端炭素に結合し;
前記A’’’は,A’又はZ1−Y2−Y3−Y4であり,ここで,前記Y2−Y3−Y4は,オリゴペプトイド部分又は前記Y2−Y3−Y4の残基を含むオリゴペプトイド部分であり,前記Z1は,前記Y2−Y3−Y4のN末端窒素に結合し;
それぞれの前記A’は,独立してオリゴペプチド部分又はY1−Y2−Y3−Y4の残基を含むオリゴペプトイド部分であり;
nは0から18の整数であり;
前記Y1及び前記Y4は,独立してアミノ酸残基又は芳香族側鎖を有するアミノ酸誘導体の残基であり;
前記Y2は,アミノ酸残基もしくはアミノ酸誘導体の残基であるか,又は存在せず;
前記Y3は,アミノ酸残基もしくはアミノ酸誘導体の残基であるか,又は存在せず;
前記Z1は,前記Y2のN末端窒素に結合する,式(II)の基であり;
式(II)中:
Wは,存在しないか又は酸素,窒素,もしくは1個から3個の炭素を有するアルキレン基であり,ここで前記1個から3個の炭素を有するアルキレン基は,必要に応じて1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は5員から10員の炭素環式又は複素環式芳香族基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
Jは,5員から10員の炭素環式又は複素環式芳香族基であり,ここで前記芳香族基は,必要に応じて,水酸基,ハロゲン基,1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は1個から4個の炭素を有するアルコキシ基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
前記Z4は,前記Y3のC末端炭素に結合する,式(III)の基であり;
式(III)中:
Rは,水素又は1個から4個の炭素を有するアルキルであり;
W’は,存在しないか又は1個から3個の炭素を有するアルキレン基であり,ここで前記1個から3個の炭素を有するアルキレン基は,必要に応じて,1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は5員から10員の炭素環式もしくは複素環式芳香族基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
J’は,3員から10員の脂肪族炭素環基又は5員から10員の炭素環基又は複素環式芳香族基であり,ここで前記脂肪族基又は芳香族基は,必要に応じて,ヒドロキシル基,ハロゲン基,1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は1個から4個の炭素を有するアルコキシ基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
Mは,先のオリゴペプチド又はオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)と次のオリゴペプチド又はオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)との間のペプチド結合であるか,又はアミド結合,エステル結合,エーテル結合もしくはチオエーテル結合により先のオリゴペプチド又はオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)の末端カルボン酸基に結合したリンカー部分と,アミド結合,エステル結合,エーテル結合又はチオエーテル結合により次のオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)の末端カルボン酸基に結合したリンカー部分との間のペプチド結合であり;
X1は存在しないか,又は遊離アミノ基をブロックするために,Aのアミノ末端に追加される部分であり;
X2は存在しないか,又は遊離のカルボキシル基をブロックするために,Aのカルボキシル末端に追加される部分であり;
AがZ1を有する場合,X1は存在せず,AがZ4を有する場合,X2は存在しないことを条件とするものである;)
で表わされるか又は,
それらの誘導体であり,
a)前記式(I)の化合物の分子のオリゴマー又はマルチマーであって,
前記オリゴマー又はマルチマーは,前記式(I)の化合物の分子中に存在するアミノ酸基又はカルボン酸基と,向かい合う足場部分(scaffold moeity)のアミノ酸基又はカルボン酸基との間に形成されるアミド結合を介して共通の足場部分にそれぞれ結合する前記式(I)の化合物の2つ以上の分子を含み,前記足場部分は少なくとも2つのアミド結合に関与しているものと,
b)アミド結合,エステル結合,エーテル結合又はチオエーテル結合を介して
PEG,
PEG系化合物,
細胞浸透性ペプチド,
蛍光色素,
ビオチンもしくはその他のタグ部分,
脂肪酸,
離散サイズ(discrete size)のナノ粒子,
又は金属イオンもしくは放射性イオンとのキレート配位子錯体に結合した,
前記式(I)の化合物の分子,又は上記a)で定義されるオリゴマー又はマルチマーを含む誘導体と,
c)アミド化,グリコシル化,カルバミル化,アシル化,硫酸化,リン酸化,環化,脂質化,ペグ化,又はペプチドもしくはペプトイド融合するためのペプチドもしくはペプトイド融合パートナーへの結合によって修飾された,
式(I)の化合物の分子又は上記a)で定義されるそれらのオリゴマー又はマルチマーを含む誘導体と,
d)前記式(I)の化合物の分子,又は上記a)又はb)で定義される誘導体の塩及び溶媒和化合物と,
から成る群から選択される誘導体である,
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって,
前記Y2は,pH7の水溶液中で負の電荷を有する側鎖を持つアミノ酸残基又はアミノ酸誘導体の残基であり,前記Y3は,pH7の水溶液中で正の電荷を有する側鎖を持つアミノ酸残基又はアミノ酸誘導体の残基であり,前記Y3及びY4は,それぞれの側鎖の正電荷と負電荷の間に塩橋を形成することができるものである,化合物。 - 請求項1又は請求項2に記載の化合物であって,
Y1は,
D−トリプトファン,
L−トリプトファン,
D−チロシン,
L−チロシン,
D−3,3−ジフェニルアラニン,
L−3,3−ジフェニルアラニン,
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
D−3−(2−フリル)−アラニン,
L−3−(2−フリル)−アラニン,
L−ホモフェニルアラニン,
D−ホモフェニルアラニン,
D−3−(4−キノリル)−アラニン,
L−3−(4−キノリル)−アラニン,
D−ナフチルアラニン,
L−ナフチルアラニン,
p−ヒドロキシ安息香酸,
p−ヒドロキシフェニル酢酸,
3−(p−ヒドロキシフェニル)−プロピオン酸,
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体であり,
Y2は,
存在しないか,
D−グルタミン酸,
L−グルタミン酸,
D−アスパラギン酸,
L−アスパラギン酸,
L−ロイシン,
D−ロイシン,
L−グルタミン,
D−グルタミン,
L−メチオニン,
D−メチオニン,
D−2−アミノヘプタン酸,
L−2−アミノヘプタン酸,
それらのいずれかのメチル又はエチルエステル,
L−ホモセリン,
D−ホモセリン,
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体であり,
Y3は,
D−アルギニン,
L−アルギニン,
L−プロリン,
D−プロリン,
D−ヒスチジン,
L−ヒスチジン,
D−リジン,
D−α,β−ジアミノプロピオン酸(D−Dap),
L−α,β−ジアミノプロピオン酸(L−Dap),
L−α,δ−ジアミノ酪酸(L−Dab),
L−α,δ−ジアミノ酪酸(L−Dab),
L−オルニチン,
D−オルニチン,
L−リジン,
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体であり,
Y4は,
D−フェニルアラニン,
L−フェニルアラニン,
D−トリプトファン,
L−トリプトファン,
D−チロシン,
L−チロシン,
D−3,3−ジフェニルアラニン,
L−3,3−ジフェニルアラニン,
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
D−フェニルグリシン,
L−フェニルグリシン,
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
D−3−(2−フリル)アラニン,
L−3−(2−フリル)アラニン,
L−ホモフェニルアラニン,
D−ホモフェニルアラニン,
D−3−(4−キノリル)−アラニン,
L−3−(4−キノリル)−アラニン,
D−ナフチル−アラニン,
L−ナフチル−アラニン,
それらのL又はD配置のN−メチル誘導体,
アニリン,
ベンジルアミン,
又は2−フェニルエチルアミンであり,
Z1は,
4−ヒドロキシベンゾイル,
(4−ヒドロキシ−フェニル)−アセチル,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル,
ベンゾイル,
ベンジルオキシカルボニル,
2−フェニル−アセチル,
3−フェニル−プロピオニル,
3,3−ジフェニル−プロピオニル,
3−(1H−インド−ル−3−イル)−プロピオニル,
(1H−インド−ル−3−イル)−アセチル,
フラン−2−イル−アセチル,
フラン−3−イル−アセチル,
3−ピリジン−4−イル−プロピオニル,
3−ピリジン−3−イル−プロピオニル,
3−ピリジン−2−イル−プロピオニル,
3−ピリミジン−4−イル−プロピオニル,
3−ピリダジン−4−プロピオニル,
3−[1,3,5]トリアジン−2−イル−プロピオニル,
2−ピリジン−4−イル−アセチル,
2−ピリジン−3−イル−アセチル,
2−ピリジン−2−イル−アセチル,
2−ピリミジン−4−イル−アセチル,
2−ピリダジン−4−イル−アセチル,
2−[1,3,5]トリアジン−2−イル−アセチル,
ナフタレン−1−イル−アセチル,
ナフタレン−2−イル−アセチル,
2−ナフタレン−1−イル−プロピオニル,
又は2−ナフタレン−2−イル−プロピオニルであり,
Z4は,
フェニルアミン,
ベンジルアミン,
フェネチルアミン,
シクロヘキシルアミン,
2−シクロヘキシルエチルアミン,
3−シクロヘキシルプロピルアミン,
4−(2−アミノエチル)−フェノール,
4−アミノ−フェノール,
4−アミノメチル−フェノール,
1H−インド−ル−3−イル−アミン,
2−(1H−インド−ル−3−イル)−エチルアミン,
C−(1H−インド−ル−3−イル)−メチルアミン,
2,2−ジフェニル−エチルアミン,
2,2−ジピリジン−4−イル−エチルアミン,
2−ピリジン−4−イル−エチルアミン,
2−ピリジン−3−イル−エチルアミン,
2−ピリジン−2−イル−エチルアミン,
2−ピリミジン−4−イル−エチルアミン,
2−[1,3,5]トリアジン−2−イル−エチルアミン,
C−フラン−2−イル−メチルアミン,
C−フラン−3−イル−メチルアミン,
又はC−ナフタレン−2−イル−メチルアミンである,
化合物。 - 請求項1,請求項2又は3に記載の化合物であって,前記Mはペプチド結合である,化合物。
- 請求項1から請求項4に記載のいずれかに記載の化合物であって,前記X1は水素であるか,又はアミド結合を形成するようにオリゴペプチドもしくはオリゴペプトイド配列のアミノ末端に付加される,
アセチル,
ベンジルオキシカルボニル,
2−クロロベンジルオキシカルボニル,
3−メトキシ−3,4−ヒドロキシベンゾイル,
3−ヒドロキシ−3,4−メトキシ−ベンゾイル,
ベンゾイル,
又はフルオレニル,
の群のいずれかである,化合物。 - 請求項1から請求項5のいずれかに記載の化合物であって,前記X2はヒドロキシル基であるか,又はアミド結合を形成するようにオリゴペプチドもしくはオリゴペプトイド配列のカルボニル酸末端に付加される,
アミン,
D−フェニルアラニン,
L−フェニルアラニン,
D−トリプトファン,
L−トリプトファン,
D−チロシン,
L−チロシン
D−3,3−ジフェニル−アラニン,
L−3,3−ジフェニル−アラニン,
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
D−フェニルグリシン,
L−フェニルグリシン,
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
D−3−(2−フリル)アラニン,
L−3−(2−フリル)アラニン,
L−シクロヘキシルアラニン,
D−シクロヘキシルアラニン,
L−ホモフェニルアラニン,
D−ホモフェニルアラニン,
D−3−(4−キノリル)−アラニン,
L−3−(4−キノリル)−アラニン,
D−ナフチル−アラニン,
L−ナフチル−アラニン,
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体である,化合物。 - 請求項1から請求項6のいずれかに記載の化合物であって,式中,n=0である,化合物。
- 請求項1から請求項7のいずれかに記載の化合物であって,前記化合物が少なくとも15分のヒト循環半減期を有する,化合物。
- 請求項1から請求項7のいずれかに記載の化合物であって,前記化合物は,インビトロ結合アッセイで評価されるように,Gadd45β及び/又はMKK7に結合する能力の少なくとも20%,もしくはインビトロ結合アッセイで評価されるように,Gadd45βとMKK7の相互作用をブロックする能力の少なくとも20%を保持するか,又は前記化合物は,例えば実施例7における条件などのMKK7の活性を阻害しない条件下で評価されるように,MMKK7のGadd45β阻害触媒活性の少なくとも20%を回復させる能力を有する,化合物。
- 請求項1から請求項9のいずれかに記載の化合物であって,前記化合物は,
a)MKK7の活性を阻害しないような実施例1,実施例2,実施例3,実施例4,又は実施例7に記載のアッセイ条件下で,Gadd45βとMKK7の相互作用を少なくとも20%阻害する能力,
b)80%のT細胞株,JURKATが死滅しない条件下で,U266,KMS−11,NCI−H929,ARH−77,JJN−3,KMS−12,KMS−18,KMS−27細胞からなる群から選択されるヒト骨髄腫細胞株の培養細胞を,インビトロで少なくとも20%死滅させる能力,
の活性を少なくとも1つ有する,化合物。 - 請求項1から請求項10のいずれかに記載の化合物であって,前記Aは,
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:2],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:3],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:4],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:5],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:6],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:7],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:8],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:9],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:10],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:11],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:12],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:13],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:14],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:15],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:16],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:17],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Trp)[配列番号:18],
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(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:20],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Trp)[配列番号:21],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:22],
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(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:24],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Trp)[配列番号:25],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Tyr)[配列番号:26],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Phe)[配列番号:27],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:28],
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(D−Trp)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:30],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Arg)−(D−Phe)[配列番号:31],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Tyr)[配列番号:32],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Tyr)[配列番号:33],
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Typ)[配列番号:34],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Typ)[配列番号:35],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:36],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:208],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:209],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:210],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:211],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:212],
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:213],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:214],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:215],
(T−Trp)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:216],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:217],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:218],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:219],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:220],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:221],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:222],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:223],
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:224],
(D−Trp)−(D−Gln)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:225],
(D−Trp)−(D−Asn)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:226],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Phe),
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Phe),
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Phe),
(L−Tyr)−(L−Arg)−(L−Phe),
(D−Tyr)−(D−Arg)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Arg)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Phe),
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Phe),
(D−Phe)−(D−Arg)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Glu)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Asp)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Arg)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Arg)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Glu)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Asp)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Trp),
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル,酢酸−(D−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−GIu)−(D−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:37],
パラヒドロキシ安息香酸−Glu−Arg−アニリン
パラヒドロキシ安息香酸−Glu−Arg−ベンジルアミン
パラヒドロキシ安息香酸−Glu−Arg−2−フェニルエチルアミン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−アニリン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−ベンジルアミン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−2−フェニルエチルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−3−アニリン
3−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−ベンジルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−2−フェニルエチルアミン
アセチル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:38],
パラヒドロキシ安息香酸−Asp−His−アニリン
パラヒドロキシ安息香酸−Asp−His−ベンジルアミン
パラヒドロキシ安息香酸−Asp−His−3−Phe−プロピルアミン2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Asp−His−アニリン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Asp−His−ベンジルアミン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Asp−His−2−フェニルエチルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸−Asp−His−アニリン
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸−Asp−His−ベンジルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸−Asp−His−2−フェニルエチルアミン
アセチル−Tyr−Asp−Lys−Phe−NH2[配列番号:39],
アセチル−Tyr−Glu−Lys−Phe−NH2[配列番号:40],
アセチル−Tyr−Glu−His−Phe−NH2[配列番号:41],
アセチル−Tyr−Asp−Arg−Phe−NH2[配列番号:42],
アセチル−Trp−Glu−His−Phe−NH2[配列番号:43],
アセチル−Trp−Glu−Lys−Phe−NH2[配列番号:44],
アセチル−Trp−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:45],
アセチル−Trp−Asp−Lys−Phe−NH2[配列番号:46],
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Tyr−NH2[配列番号:47],
アセチル−Tyr−Asp−Lys−Tyr−NH2[配列番号:48],
アセチル−Tyr−Glu−Lys−Tyr−NH2[配列番号:49],
アセチル−Tyr−Glu−His−Tyr−NH2[配列番号:50],
アセチル−Tyr−Asp−Arg−Tyr−NH2[配列番号:51],
アセチル−Trp−Glu−His−Tyr−NH2[配列番号:52],
アセチル−Trp−Glu−Lys−Tyr−NH2[配列番号:53],
アセチル−Trp−Asp−His−Tyr−NH2[配列番号:54],
アセチル−Trp−Asp−Lys−Tyr−NH2[配列番号:55],
内部ラクタムのアセチル−Tyr−Glu−Lys−Phe−NH2[配列番号:56],
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:57],
アセチル−Tyr−Met−Arg−Phe−NH2[配列番号:58],
アセチル−Tyr−Leu−Arg−Phe−NH2[配列番号:59],
アセチル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−Tyr−NH2,
アセチル−Tyr−Asp−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Asp−Tyr−NH2,
アセチル−Tyr−Pro−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Lys−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−His−Phe−NH2,
H−Tyr−Arg−Phe−NH2,
H−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
H−Tyr−Glu−Phe−NH2,
H−Tyr−Glu−Tyr−NH2,
H−Tyr−Asp−Phe−NH2,
H−Tyr−Asp−Tyr−NH2,
H−Tyr−Pro−Phe−NH2,
H−Tyr−Lys−Phe−NH2,
H−Tyr−His−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Pro−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Lys−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−His−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:60],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:61],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:62],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−(N−メチル)Glu−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−Tyr−(N−メチル)Glu−Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−Glu−Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
H−Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−Phe−NH2,
H−Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
H−Tyr−(N−メチル)Glu−Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−(β−ホモ)Phe−NH2,
アセチル−Tyr−(β−ホモ)Glu−Phe−NH2,
アセチル−(β−ホモ)Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Phe−NH2,
アセチル−Phe−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Phe−Tyr−NH2,
H−Tyr−Phe−NH2,
H−Phe−Tyr−NH2,
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:63],
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:64],
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号65],
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Arg−Phe−NH2,
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Glu−Phe−NH2,
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2)[配列番号:66],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:67],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:68],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:69],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ミリスチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:70],
ミリスチル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:71],
ミリスチル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
ミリスチル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ミリスチル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:72],
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−Gly−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:73],
アセチル−Tyr−Asp−His−Phe−Gly−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:74],
アセチル−Tyr−Arg−Phe−Gly−Tyr−Arg−Phe−NH2[配列番号:75],
アセチル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−Gly−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−H2[配列番号:76],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Arg−Phe−Gly−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:77],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−His−Phe−Gly−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:78],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−Gly−Tyr−Arg−Phe−NH2[配列番号:79],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−Gly−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:80]
化合物A1 Ac−Tyr−Phe−NH2,
化合物A3 Ac−Tyr−bAla−Phe−NH2,
化合物A6 Ac−Tyr−(6−アミノ−カプロン酸)−Phe−NH2,
化合物A7 Ac−Tyr−Tyr−NH2,
化合物A8 Ac−Phe−Tyr−NH2,
化合物A9 Ac−Phe−Arg−Phe−NH2,
化合物B2 Ac−Tyr−Lys−Phe−NH2,
化合物B13 Ac−Tyr−Pro−Phe−NH2,
化合物B16 Ac−Tyr−His−Phe−NH2,
化合物H1 L−3,3−ジフェニル−アラニン,
化合物H2 L−H−3(4−ピリジル)アラニン,
化合物H3 L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
化合物H4 L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
化合物H5 L−フェニルグリシン,
化合物H6 L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
化合物H7 L−ホモフェニルアラニン,
化合物H8 L−3−(2−フリル)−アラニン,
化合物H9 L−3−(4−キノリル)−アラニン,
化合物H10 L−ナフチル−アラニン,
化合物I1 Ac−Tyr−Arg−(N−Me)Phe−NH2,
化合物I2 Ac−Tyr−(N−Me)Arg−Phe−NH2,
化合物I3 Ac−(N−Me)Tyr−Arg−Phe−NH2,
化合物I4 Ac−(N−Me)Tyr−(N−Me)Arg−(N−Me)Phe−NH2,
化合物I5 Ac−(N−ME)Tyr−Arg−(N−Me)Phe−NH2,
化合物O1 Ac−Phe−ArgTyr−NH2,
化合物O2 Ac−Phe−Arg−Phe−NH2,
化合物O3 AC−Tyr−ArgTyr−NH2,
化合物O5 H−Phe−His−Tyr−NH2,
化合物O7 H−Phe−His−Phe−NH2,
化合物O8 H−Phe−Arg−Tyr−NH2,
化合物O9 H−Phe−Arg−Phe−NH2,
化合物O10 H−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
化合物のP1 4−(ヒドロキシ)−フェニル−酢酸−Arg−3−フェニル−エチルアミン,
化合物のP2 4−(ヒドロキシ)−フェニル−酢酸−His−3−フェニルエチルアミン,
化合物のP3 4−(ヒドロキシ)−フェニル−酢酸−Glu−3−フェニル−エチルアミン,
化合物G1 シクロ(Tyr−Arg−Phe),
化合物G2 シクロ(Phe−Arg−Tyr),
化合物G3 シクロ(Tyr−Phe),
化合物N1 ナノゴールド−Tyr−Arg−Phe−NH2
から成る群から選択されるアミノ酸配列を有するオリゴペプチドである,化合物。 - 請求項1から請求項11のいずれかに記載の化合物,及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって,
他の薬剤及び他の薬剤との組み合わせ,例えば抗腫瘍化学療法剤(例えば,サリドマイド,デキサメタゾン,ボルテゾミブ,及びレナリドマイドなど),貧血治療剤(例えばエリスロポエチンなど),又は骨折防止薬剤(例えば,パミドロネート又はゾレドロン酸などのビスフォスフォネートなど)をさらに含む,医薬組成物。 - 疾患又は障害を治療又は予防する方法であって,
請求項1から請求項11のいずれかに記載の化合物,又は請求項12又は請求項13に記載の医薬組成物の治療有効量を,必要とする対象に投与することを含む,方法。 - 請求項14に記載の方法であって,前記疾患又は障害は,生存及び/又は増殖に関してNF−κΒ及び/又はGadd45βに依存する人間の癌である,方法。
- 請求項14に記載の方法であって,前記疾患又は障害は,NF−κΒ及び/又はGadd45βに依存する人間の炎症性疾患又は障害である,方法。
- 請求項14,請求項15又は請求項16に記載の方法であって,前記化合物又は医薬組成物の投与対象の内の疑いのある癌細胞又は炎症細胞において,Gadd45βの発現レベル及び又は活性レベルを測定することを含む,方法。
- 医薬として使用する,請求項1から請求項11のいずれかに記載の化合物,又は請求項12もしくは請求項13に記載の組成物。
- 請求項18に記載の化合物又は組成物であって,
Gadd45β発現及び/又は活性が評価レベルを示すとあらかじめ判断された癌の治療,又はGadd45β発現及び/又は活性が評価レベルを示すとあらかじめ判断された対象からの組織において炎症疾患を治療する,医薬として使用する化合物又は組成物。 - 請求項1から請求項11のいずれかに記載の化合物,又請求項12もしくは請求項13に記載の医薬組成物の使用であって,
Gadd45βの発現及び/又は活性の異常な増加,又はNF−κΒ経路の異常な活性のいずれかにより特徴づけられ,かつGadd45βの活性を阻害しプログラム細胞死を誘導することにより治療が可能な対象における疾患又は障害を治療する医薬を製造するための使用。 - 請求項20に記載の使用であって,前記疾患又は障害は,多発性骨髄腫である,使用。
- 請求項20に記載の使用であって,前記疾患又は障害は,バ−キットリンパ腫である,使用。
- 請求項20に記載の使用であって,前記疾患又は障害は,前単球性白血病である,使用。
- 請求項20に記載の使用であって,前記疾患又は障害は,びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である,使用。
- 請求項20,21,22,23又は24に記載の使用であって,前記対象は,Gad45活性及び/又は発現が上昇レベルを示す癌であると,あらかじめ判断されている,使用。
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