PL219569B1 - Cykliczne tetrapeptydy i ich zastosowanie - Google Patents

Cykliczne tetrapeptydy i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL219569B1
PL219569B1 PL390493A PL39049310A PL219569B1 PL 219569 B1 PL219569 B1 PL 219569B1 PL 390493 A PL390493 A PL 390493A PL 39049310 A PL39049310 A PL 39049310A PL 219569 B1 PL219569 B1 PL 219569B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tetrapeptide
mice
compound
cells
cyclic
Prior art date
Application number
PL390493A
Other languages
English (en)
Other versions
PL390493A1 (pl
Inventor
Janusz Zabrocki
Michał Zimecki
Andrzej Kaszuba
Krzysztof Kaczmarek
Original Assignee
Peptaderm Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością
Politechnika Łódzka
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Peptaderm Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością, Politechnika Łódzka filed Critical Peptaderm Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością
Priority to PL390493A priority Critical patent/PL219569B1/pl
Priority to PCT/US2011/025571 priority patent/WO2011103524A2/en
Priority to CA2827694A priority patent/CA2827694C/en
Priority to RU2012139668/04A priority patent/RU2568436C2/ru
Priority to EP11745399.3A priority patent/EP2536732B1/en
Priority to JP2012554079A priority patent/JP5901543B2/ja
Priority to KR1020127024471A priority patent/KR101704665B1/ko
Priority to CN201180019907.7A priority patent/CN102858779B/zh
Priority to BR112012020833A priority patent/BR112012020833A2/pt
Priority to ES11745399.3T priority patent/ES2611663T3/es
Priority to US13/579,933 priority patent/US20130224232A1/en
Priority to AU2011217882A priority patent/AU2011217882B2/en
Publication of PL390493A1 publication Critical patent/PL390493A1/pl
Priority to IL221535A priority patent/IL221535A/en
Priority to US13/593,716 priority patent/US9382292B2/en
Priority to IL224410A priority patent/IL224410A/en
Publication of PL219569B1 publication Critical patent/PL219569B1/pl
Priority to US15/201,565 priority patent/US10238713B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • C07K5/126—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia są nowe cykliczne tetrapeptydy i ich zastosowanie do wytwarzania leków immunosupresyjnych lub przeciwzapalnych.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe cykliczne tetrapeptydy i ich zastosowanie do wytwarzania leków immunosupresyjnych lub przeciwzapalnych.
Pomimo dostępności znacznej ilości znanych leków o działaniu immunosupresyjnym lub przeciwzapalnym nadal istnieje potrzeba pozyskiwania nowych cząsteczek, które ze względu na posiadanie pożądanych właściwości farmaceutycznych mogłyby znaleźć zastosowanie w lecznictwie i profilaktyce chorób o podłożu autoimmunologicznym lub przebiegających z odczynem zapalnym.
Przedmiotem wynalazku są nowe związki o ogólnym wzorze: cyklo-(Aa1-Aa2-Aa3-Aa4-)
gdzie R3 i R4 - oznacza podstawniki arylowe lub heteroarylowe Aa1 i Aa2 - oznacza reszty aminokwasów:
Korzystnie, związkiem według wynalazku jest tetrapeptyd wybrany z grupy obejmującej: cyklo(-Pro-Pro-Aa3-Aa4), gdzie Aa3 i Aa4 oznaczają reszty następujących aminokwasów: Phe, hPhe,
3 3 β -hPhe, β -hPhe. Szczególnie korzystnie jest to związek o wzorze cyklo(Pro-Pro^ -hPhe-Phe). Szczególnie korzystnie przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze:
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonych powyżej związków według wynalazku do wytwarzania leków immunosupresyjnych lub przeciwzapalnych.
PL 219 569 B1
W korzystnej realizacji tego aspektu wynalazku, wytwarzany preparat ma postać maści.
Nieoczekiwanie okazało się, że związki według wynalazku posiadają pożądane, lepsze właściwości lecznicze, zwłaszcza immunosupresyjne i przeciwzapalne, a ponadto wykazują znikomą toksyczność w porównaniu ze znanymi substancjami leczniczymi takimi jak takrolimus oraz pimekrolimus stosowanymi obecnie jako leki przeciwzapalne, zwłaszcza w chorobach skóry.
W celu lepszego opisania zalet przedmiotowego wynalazku niniejszy opis został uzupełniony o następujące rysunki:
Figura 1 prezentująca antygenowo swoisty przyrost grubości ucha uzyskany w eksperymencie opisanym w przykładzie 2,
Figura 2 prezentująca całkowitą ilość komórek w węzłach chłonnych przyusznych (łącznie komórki żywe i martwe) obserwowaną w eksperymencie opisanym w przykładzie 2,
Figura 3 prezentująca udział % komórek żywych i martwych w węzłach chłonnych przyusznych obserwowany w eksperymencie opisanym w przykładzie 2,
Figura 4 prezentująca liczbę i udział poszczególnych typów komórek w tkance ucha obserwowane w eksperymencie opisanym w przykładzie 2,
Figura 5 - toksyczność 4B8M wobec ludzkich jednojądrzastych komórek krwi obwodowej obserwowaną w eksperymencie opisanym w przykładzie 2.
Ponadto opis został uzupełniony o przedstawione poniżej przykładowe realizacje wynalazku.
P r z y k ł a d 1. Synteza cyklicznych tetrapeptydów.
Do uzyskania cyklicznych tetrapeptydów według wynalazku można stosować znane obecnie metody syntezy peptydów. Ogólnie synteza przebiega w dwuetapowo - poczynając od uzyskania liniowego prekursora tetrapeptydowego, który następnie poddawany jest reakcji cyklizacji.
Syntezę liniowych tetrapeptydów na nośniku polimerowym (Fmoc-L-fenyloalanina przyłączona do żywicy typu Wang, L-beta-3-homofenyloalanina lub L-prolina przyłączone do żywicy 2-chlorotritylowej) przeprowadzano zgodnie z poniższym protokołem:
1. spęcznienie żywicy w dimetyloformamidzie (DMF) (0,25 mmola, 10 ml/g polimeru), 15 minut
2. usunięcie grupy Fmoc za pomocą 20% roztworu piperydyny w DMF (2+ 20 min)
3. przemywanie DMF-em (3x 2 min)
4. przemywanie metanolem (MeOH) (3x 2 min)
5. przemywanie CH2Cl2 (DCM) (3x 2 min)
6. acylowanie aminokwasu na żywicy mieszaniną Fmoc- chronionej pochodnej aminokwasu (4 eq), HBTU lub TBTU (4 eq) i DIPEA (4 eq) rozpuszczonych w bezwodnym DMF-ie (4 ml/mmol), 20 godzin
7. przemywanie CH2Cl2 (3x 2 min)
8. przemywanie MeOH (3x 2 min)
9. przemywanie CH2Cl2 (3x 2 min)
10. wykonanie testu Kaisern (dla wszystkich aminokwasów z wyjątkiem proliny) na obecność wolnych (niezacylowanych) grup aminowych. W przypadku negatywnego wyniku testu przemywa się DMF-em (1x2 min) i przechodzi się do punktu 2 (rozpoczyna kolejny cykl). Jeśli wynik testu Kaisera jest pozytywny, acylowanie powtarza się połową ilości odczynników wziętych do pierwszego sprzęgania. W przypadku acylowania reszty proliny nie wykonuje się testu Kaisern, który w tym przypadku jest nieefektywny i powtarza się etap acylowania połową ilości reagentów.
Przemycia konieczne w przypadku powtarzanego acylowania:
7A. przemywanie CH2Cl2 (3x 2 min)
8A. przemywanie MeOH (3x 2 min)
9A. przemywanie CH2Cl2 (3x 2 min)
Po sprzęgnięciu ostatniego aminokwasu kończy się protokół na etapie nr 4 i suszy żywicę w eksykatorze próżniowym nad KOH przed odszczepieniem peptydu od nośnika.
Peptydy z żywicy typu Wang usuwano mieszaniną kwas trifluorooctowy /woda /triizopropylosilan 95:2,5:2,5 (10 ml/g), roztwór częściowo zagęszczano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej i peptyd wytrącano 10-krotną objętością eteru. Po odsączeniu lub odwirowaniu rozpuszczano surowy produkt w 0.05 M HCl, odparowywano do sucha i po ponownym rozpuszczeniu w wodzie liofilizowano.
Peptyd z żywicy 2-chlorotritylowej usuwano mieszaniną kwas octowy /DCM /trifluoroetanol 1:3:1 (10 ml/g), roztwór odparowywano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, rozpuszczano pozostałość w minimalnej ilości DCM, dodawano 20-krotną objętość heksanu i ponow4
PL 219 569 B1 nie odparowywano (2x). Surowy produkt rozpuszczano w wodzie i liofilizowano. Po wysuszeniu liofilizatu w eksykatorze peptyd był gotowy do cyklizacji.
W przykładowej syntezie wychodząc z Fmoc-Phe zawieszonej na żywicy typu Wang (278 mg; 3
0,2 mmola; 0,72 mmola/g), sprzęgając kolejno Fmoc-L-β -homoPhe-OH, Fmoc-Pro-OH i ponownie Fmoc-Pro-OH otrzymano po liofilizacji 91 mg (82%) surowego liniowego peptydu o czystości 94% (HPLC).
Surowe peptydy cyklizowano w DCM w roztworze o stężeniu 0,2 mmola/l przy użyciu PyBOP/HOAt/2,4,6-kolidyna (3:3:5), kontrolując postęp reakcji przy pomocy HPLC. Po zakończeniu reakcji roztwór zatężano do sucha i rozpuszczano w octanie etylu (1000 ml/1 mM). Roztwór organiczny przemywano 0,5N HCl (3x), wodą (1x), 1 M NaHCO3 (3x), wodą (1x). Po odparowaniu roztworu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszczano w dioksanie i liofilizowano. Surowy produkt oczyszczano na kolumnie o odwróconej fazie z wypełnieniem Vydac C18 lub Kromasil C8 (250 mm/22 mm, 100 A, 10 gm) w układzie rozpuszczalników A (0,05% TFA/woda) - B (0,038% TFA w 82% acetonitrylu).
3
W przykładowej reakcji cyklizacji zawieszono chlorowodorek H-Pro-Pro-β -hPhe-Phe-OH (55,7 mg, 0,1 mmola) w 500 ml DCM i poddano działaniu PyBOP (157 mg, 0,3 mmola) i HOAt (40 mg, 0,3 mmola) w obecności 2,4,6-kolidyny (67,5 gl, 0,5 mmola). Otrzymano 13,5 mg (27%) cyklicznego produktu o czystości 99% (HPLC).
P r z y k ł a d 2. Efektywność terapeutyczna cyklicznego tetrapeptydu w postaci 0,1% maści w modelu nadwrażliwości typu kontaktowego na oksazolon u myszy.
Celem eksperymentu było zweryfikowanie leczniczego działania i poziomu toksyczności cyklicznego tetrapeptydu według wynalazku w powszechnie akceptowanym modelu zwierzęcym. W opisanym poniżej eksperymencie zastosowano cykliczny tetrapeptyd według wynalazku, który stosowano w preparacie leczniczym w postaci 0,1% maści uzyskanej w znanym nośniku farmaceutycznym stosowanym do wytwarzania maści. Badano przydatność uzyskanego preparatu w hamowaniu objawów nadwrażliwości typu kontaktowego na oksazolon u myszy, w porównaniu z lekami referencyjnymi, takimi jak takrolimus (Protopic®) oraz pimekrolimus (Elidel®), powszechnie stosowanymi w chorobach skóry.
Materiały i Metody
Myszy Myszy szczepu BALB/c, samice, w wieku 2 miesięcy, zostały zakupione w Instytucie Medycyny Pracy w Łodzi. Zwierzęta miały swobodny dostęp do standardowej, granulowanej paszy i wody pitnej. Lokalna komisja etyczna wydała zgodę na przeprowadzenie doświadczeń na zwierzętach.
Odczynniki Cykliczny tetrapeptyd (4B8M, związek o wzorze 1) oraz cykliczny nonapeptyd z lnu (CLA) zostały dostarczone przez prof. Zabrockiego (Politechnika Łódzka), 0,1% peptyd zawarty w maści otrzymano od firmy Peptaderm. Handlowo dostępne preparaty Protopic® (krem 1%) był firmy Astellas a Elidel® (0,1% maść) był produktem firmy Novartis. DMSO pochodził z firmy Fluka a pozostałe odczynniki z Sigma i Gibco.
Nadwrażliwość kontaktowa na oksazolon Test wykonano według Noonan i Halliday (1) z pewnymi modyfikacjami. Myszy ogolono na brzuchu (2 cm x 2 cm) i po 24 godz. naniesiono na skórę 100 gl 0,5% oksazolonu w acetonie (uczulenie). Odczyn nadwrażliwości kontaktowej wywołano 5 dni później przez aplikację 50 gl 1% oksazolonu w acetonie na obie powierzchnie małżowin usznych. Grubość ucha mierzono za pomocą sprężynowej suwmiarki 24 godz. i 48 godz. później. Myszy kontrolne - K(-) otrzymały jedynie drugą dawką antygenu (oksazolonu). Wyniki zaprezentowano jako antygenowo-swoisty przyrost grubości uszu, odejmując od grubości uszu myszy uczulonych grubość uszu myszy kontrolnych (nie uczulonych). Liczba myszy preparatów grupie wynosiła 5 a wywołanie reakcji kontaktowej dotyczyło obu uszu, tak więc z każdej grupy badawczej uzyskiwano 10 pomiarów.
Aplikacja preparatów W demonstrowanym doświadczeniu preparaty nanoszono 2-krotnie, w odstępie 2 godz. w objętości 50 gl na każdą stronę ucha, po upływie 24 godz. od wywołania reakcji skórnej, czyli w okresie największego nasilenia reakcji nadwrażliwości kontaktowej. Celem takiego postępowania była ocena właściwości leczniczych preparatów. Ocenę tę przeprowadzono 24 godz. później.
Oznaczenie liczby komórek w drenujących węzłach chłonnych Po uśmierceniu zwierząt wyizolowano przyuszne węzły chłonne, roztarto je przez stalową siatkę do płynu Hanksa, przemyto 2x buforowanym fosforanami płynem fizjologicznym (PBS) i zawieszono w PBS zawierającym 0,2% błękit trypanu. Liczbę komórek (żywych i martwych) oznaczano używając hemocytometru Bϋrkera i mikroskopu świetlnego.
PL 219 569 B1
Analiza histologiczna Małżowiny uszne były umieszczane w 4% formalinie przez 48 godz., odwodnione alkoholem i zatopione w parafinie. Bloki parafiny krojono w mikrotomie Mikron HM310 na 6 μm skrawki. Preparaty barwiono hematoksyliną i eozyną oraz błękitem toluidyny. Analizę histologiczną przeprowadzono w mikroskopie świetlnym Nikon Eclipse 801. Na preparatach dokonano morfometrycznej analizy zawartości poszczególnych typów komórek w strefie okołonaczyniowej i podna2 skórkowej tkance łącznej. Komórki liczono na powierzchni 0,07 mm2 w powiększeniu 400x, za pomocą urządzenia NIS-Elements (25 pól).
Test cytotoksyczny Krew żylną od pojedynczego dawcy pobierano do heparynizowanych strzykawek, rozcieńczano 2x buforowanym fosforanami płynie fizjologicznym (PBS) i nanoszono na preparat Lymphoprep® (gęstość 1,077 g/ml). Po odwirowaniu przy 1200 x g przez 25 min komórki jednojądrzaste z interfazy zbierano i płukano 3 x PBS. Komórki zawieszano w standardowym płynie hodowlanym składającym się z medium RPMI 1640, L-glutaminy, pirogronianu sodu, 2-merkaptoetanolu, antybiotyków i 10% dodatku płodowej surowicy cielęcej. Komórki rozprowadzano do 96-dołkowych 5 płytek hodowlanych w liczbie 2 x 10/100 μ!. Preparaty do badań (tetrapetyd i CLA) zostały wstępnie rozpuszczone w DMSO (5 mg w 500 μθ, a następnie w płynie hodowlanym. Preparaty dodano do hodowli komórkowych w stężeniu 10 do 100 μg/ml. DMSO, rozcieńczony odpowiednio płynem hodowlanym, stanowił właściwą kontrolę. Po 24-godzinnej inkubacji w inkubatorze do hodowli komórek stopień przeżycia komórek oceniano metodą kolorymetryczną (2). Wyniki przedstawiono jako średnią gęstość optyczną (OD) z 4 hodowli (dołków) dla każdego stężenia preparatu przy długości fali 630 nm.
Statystyka Wyniki zaprezentowano jako średnie wartości ± błąd standardowy. Grupy badane liczyły po 5 myszy. Test Browna-Forsyth'a był użyty do oznaczenia jednorodności wariancji między grupami. Kiedy wariancje były jednorodne, stosowano jednokierunkową analizę wariancji (one-way ANOVA), z porównaniami post hoc używając testu Tukey'a aby ocenić znamienność różnic między grupami. Nieparametryczne dane były oceniane za pomocą analizy wariancji Kruskala-Wallisa. Znamienność ustalono przy p < 0,05. Analizę statystyczną wykonano używając program STATISTICA 7 for Windows.
Wyniki
Dane zawarte na fig. 1 przedstawiają efektywność terapeutyczną badanego cyklicznego tetrapeptydu oraz leków referencyjnych, wyrażoną jako zahamowanie obrzęku uszu u myszy z wywołaną nadwrażliwością typu kontaktowego na oksazolon. Preparaty aplikowano tak jak to opisano powyżej. Figura przedstawia tylko antygenowo-swoiste wzrosty grubości uszu (po odjęciu tła będącego grubością uszu myszy nie uczulonych, traktowanych tylko dawką „wyzwalającą antygenu. Dane wskazują na około 80% zahamowanie obrzęku uszu przez tetrapeptyd. Protopic® hamuje obrzęk ucha jedynie w 30% a Elidel® w 50%.
Odbiciem procesów zapalnych w uchu jest zaangażowanie najbliższych (drenujących) węzłów chłonnych, manifestujące się zwiększoną proliferacją limfocytów w węzłach. Hamowanie procesów zapalnych w uchu powinno się zatem wiązać z obniżeniem liczby limfocytów w węzłach. Dane przedstawione na figurze 2 wskazują na to, że zarówno cykliczny tetrapeptyd jak i Elidel® powodują obniżenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych do poziomu obserwowanego u myszy nie uczulonych (tło). Jednakże, myszy traktowane preparatem Protopic® posiadały w węzłach chłonnych podobną liczbę limfocytów jak myszy nie leczone.
Ważną zaletą właściwości leczniczych danego preparatu jest jego jak najniższa toksyczność. Figura 3 przedstawia udział procentowy komórek żywych i martwych w przyusznych węzłach chłonnych leczonych myszy. Zwraca uwagę bardzo niewielka toksyczność peptydu w stosunku do grupy nie leczonej, co kontrastuje z bardzo wysoką toksycznością preparatu Protopic®. Elidel® wykazuje wyższy stopień toksyczności niż tetrapeptyd (dla wyjaśnienia każda procedura izolacji komórek z narządów limfatycznych myszy wiąże się z około 10-15% śmiertelnością komórek, można więc przyjąć, że w węzłach myszy kontrolnych w warunkach in vivo, odsetek ten jest bliski 0%).
Istotnych informacji dotyczących terapeutycznych efektów danego preparatu stosowanych naskórnie dostarczają analizy histologicznych obrazów skóry. Fig. 4 przedstawia liczbę i udział podstawowych typów komórek, zaangażowanych w lokalnej odpowiedzi immunologicznej, w omawianym powyżej doświadczeniu. Myszy nie leczone K (+) posiadają kilkunastokrotnie zwiększoną zawartość neutrofilów, co jest związane z infiltracją tych komórek z naczyń kapilarnych do otaczającej tkanki. Zastosowanie tetrapeptydu spowodowało prawie całkowity powrót do stanu obserwowanego u myszy kontrolnych K (-). Protopic®, z kolei, zmieniał proporcje niektórych typów komórek i powiększał nawet
PL 219 569 B1 ogólną ich liczbę. Działanie preparatu Elidel® było również ograniczone (dotyczyło to głównie niedostatecznej redukcji liczby neutrofilów).
Do oznaczenia wpływu cyklicznego tetrapeptydu na żywotność komórek wybrano frakcję jednojądrzastych komórek krwi obwodowej człowieka. Frakcja ta składa się z około 80% limfocytów i 20% monocytów. Jako związek referencyjny zastosowano cyklolinopeptyd izolowany z nasion lnu, który posiada właściwości immunosupresyjne porównywalne z cyklosporyną A (3), ale jest mniej toksyczny. Figura 5 wskazuje na brak toksyczności tetrapeptydu w przedziale stężeń 10-100 pg/ml. CLA, natomiast, wykazywał statystycznie istotny efekt cytotoksyczny aż do stężenia 40 pg/ml.
Wnioski
Cykliczny tetrapeptyd zawarty w 0,1% maści jest preparatem skuteczniejszym i praktycznie nietoksycznym w porównaniu z dwoma innymi, referencyjnymi preparatami (Protopic® i Elidel®), w hamowaniu objawów kontaktowego zapalenia skóry na oksazolon u myszy.
Stwierdzono także brak toksyczności tego peptydu in vitro w zakresie stężeń 10-100 pg/ml wobec jednojądrzastych komórek krwi obwodowej człowieka.
Mechanizm działania cyklicznego tetrapeptydu
Działanie cyklicznego peptydu zbadano, jak dotychczas, w kilkunastu modelach doświadczalnych in vitro oraz in vivo wobec kilku związków referencyjnych, takich jak: cyklosporyna (CsA), cyklolinopeptyd (CLA), cisplatyna, hydrokortyzon (HC), takrolimus (FK-506) i pimecrolimus. Te ostatnie związki stosowano w postaci handlowych preparatów Protopic® i Elidel®. Pierwszą obserwacją, dotyczącą immunosupresorowej aktywności tetrapeptydu, było wykazanie jego antyproliferacyjnego (hamowanie podziałów komórkowych) działania na aktywowane mitogenami podziały komórek T i B myszy i człowieka. Działanie to było znacznie słabsze niż w przypadku CsA i ustępowało tez antyproliferacyjnemu działaniu CLA, jednakże było wyraźnie skorelowane z toksycznością wymienionych związków wobec splenocytów myszy. Inaczej mówiąc, tetrapeptyd nawet w wysokich stężeniach był mało toksyczny w porównaniu do CsA i CLA, których działanie antyproliferacyjne wiązało prawdopodobnie się w wyższych stężeniach (powyżej 50 pg/ml) z indukowaniem śmierci komórki. Wykazano też stosunkowo znaczne antyproliferacyjne działanie peptydu (około 50% hamowania przy 100 pg/ml) w stosunku do linii komórek nowotworowych L-1210 (białaczka limfatyczna) oraz A-431 (nowotwór naskórka). To ostatnie działanie tetrapeptydu może być przydatne w leczeniu zmian skórnych, związanych z proliferacją komórek naskórka. Mechanizm antyproliferacyjnego działania tetrapeptydu poprzez wiązanie cyklofiliny, jak w przypadku CsA, CLA i FK-506 jest prawdopodobny i zostanie niebawem ustalony w odpowiednich testach.
Tetrapeptyd wykazuje też aktywność przeciwzapalną in vitro, wyrażającą się aktywnością hamowania produkcji TNF alfa w hodowli jednojądrzastych komórek ludzkiej krwi obwodowej stymulowanej lipopolisacharydem. Jednocześnie tetrapeptyd stymulował produkcję interleukiny 6. Działanie tetrapeptydu w tym teście było bardzo podobne do CsA, co sugeruje podobny mechanizm działania obu związków. Przeciwzapalna aktywność tetrapeptydu znalazła potwierdzenie w później wykonywanych testach in vivo, między innymi w nieswoistej odpowiedzi zapalnej na karageninę.
Porównanie supresyjnego działania tetrapeptydu i CsA w humoralnej i komórkowej odpowiedzi immunologicznej myszy odpowiednio na erytrocyty owcy o owoalbuminę, wypada na korzyść tetrapeptydu, prawdopodobnie z powodu mniejszego rozmiaru cząsteczki (większej biodostępności), choć możliwy może być także inny mechanizm działania peptydu polegający na hamowaniu fazy indukcyjnej odpowiedzi immunologicznej (CsA działa preferencyjnie na fazę efektorową, zależna głównie od podziałów komórek T).
W badaniach in vivo, obejmujących wpływ tetrapeptydu zawartego w nośniku (krem, maść) na nadwrażliwość typu kontaktowego na oksazolon, jak również na reakcje skórne o podłożu humoralnym (przeciwciała na dwuizocyjanian toluenu), wykazano niezwykle efektywne działanie tetrapeptydu, przewyższające te uzyskane przy zastosowaniu Protopic i Elidel®. Wyrażało się to przez: silniejsze hamowanie reakcji zapalnych (obrzęk uszu), przepuszczalności naczyń kapilarnych ucha, liczby limfocytów w drenujących węzłach chłonnych i odsetka martwych komórek w węzłach oraz infiltracji komórek zapalnych. Zastosowanie tetrapeptydu wiązało się też z silniejszą normalizacją obrazu krwi obwodowej u myszy. Ogólnie doświadczenia te wskazują na większą efektywność tetrapeptydu w stosunku do wymienionych leków referencyjnych przy jednoczesnej mniejszej cytotoksyczności preparatu.
PL 219 569 B1
Literatura
1. Noonan FP, Halliday WJ: Studies on contact hypersensitivity and tolerance in vivo and in vitro. I. basic characteristics of the reactions and confirmation of an immune response in tolerant mice. Int Arch Allergy Appl Immunol, 1978, 56, 523-532
2. Hansen MB, Nielsen SE, Berg K: Reexamination and further development of a precise and rapid dye method for measuring cell growth/kill. J Immunol Methods, 1989, 119, 203-210
3. Wieczorek Z, Bengtsson B, Trojnar J, Siemiom IZ: Immunosuppressive activity of cyclolinopeptide A. Pept Res, 1991, 4, 275-283

Claims (4)

1. Związek o ogólnym wzorze:
cyklo-(Aa1-Aa2-Aa3-Aa4-) gdzie R3 i R4 - oznacza podstawniki arylowe lub heteroarylowe Aa1 i Aa2 - oznacza reszty aminokwasów:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub wodzian, przy czym tetrapeptyd wybrany jest korzystnie z grupy obejmującej; cyklo-(-Pro-Pro-Aa3-Aa4), gdzie Aa3 i Aa4 oznaczają reszty następujących aminokwasów: Phe, hPhe, β -hPhe, β -hPhe.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest związkiem o wzorze 1:
PL 219 569 B1
3. Zastosowanie związku określonego w zastrz. od 1 do 2 do wytwarzania leku o właściwościach immunosupresyjnych i/lub przeciwzapalnych.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że wytwarzany preparat ma postać maści.
PL390493A 2010-02-19 2010-02-19 Cykliczne tetrapeptydy i ich zastosowanie PL219569B1 (pl)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL390493A PL219569B1 (pl) 2010-02-19 2010-02-19 Cykliczne tetrapeptydy i ich zastosowanie
CN201180019907.7A CN102858779B (zh) 2010-02-19 2011-02-19 环状四肽及其治疗性应用
US13/579,933 US20130224232A1 (en) 2010-02-19 2011-02-19 Cyclic tetrapeptides and therapeutic applications thereof
RU2012139668/04A RU2568436C2 (ru) 2010-02-19 2011-02-19 Циклические тетрапептиды и их терапевтическое применение
EP11745399.3A EP2536732B1 (en) 2010-02-19 2011-02-19 Cyclic tetrapeptides and therapeutic applications thereof
JP2012554079A JP5901543B2 (ja) 2010-02-19 2011-02-19 環式テトラペプチド及びその治療応用
KR1020127024471A KR101704665B1 (ko) 2010-02-19 2011-02-19 환형 테트라펩티드류 및 이들의 치료적 적용
PCT/US2011/025571 WO2011103524A2 (en) 2010-02-19 2011-02-19 Cyclic tetrapeptides and therapeutic applications thereof
BR112012020833A BR112012020833A2 (pt) 2010-02-19 2011-02-19 tetrapeptídeos cíclicos e aplicações terapêuticas destes
ES11745399.3T ES2611663T3 (es) 2010-02-19 2011-02-19 Tetrapéptidos cíclicos y aplicaciones terapéuticas de los mismos
CA2827694A CA2827694C (en) 2010-02-19 2011-02-19 Cyclic tetrapeptides and therapeutic applications thereof
AU2011217882A AU2011217882B2 (en) 2010-02-19 2011-02-19 Cyclic tetrapeptides and therapeutic applications thereof
IL221535A IL221535A (en) 2010-02-19 2012-08-19 Cyclic tetrapeptides and their therapeutic applications
US13/593,716 US9382292B2 (en) 2010-02-19 2012-08-24 Cyclic tetrapeptides and therapeutic applications thereof
IL224410A IL224410A (en) 2010-02-19 2013-01-27 Cyclic tetrapeptides and pharmaceuticals containing them
US15/201,565 US10238713B2 (en) 2010-02-19 2016-07-04 Cyclic tetrapeptides and therapeutic applications thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL390493A PL219569B1 (pl) 2010-02-19 2010-02-19 Cykliczne tetrapeptydy i ich zastosowanie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL390493A1 PL390493A1 (pl) 2011-08-29
PL219569B1 true PL219569B1 (pl) 2015-05-29

Family

ID=44483608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL390493A PL219569B1 (pl) 2010-02-19 2010-02-19 Cykliczne tetrapeptydy i ich zastosowanie

Country Status (13)

Country Link
US (3) US20130224232A1 (pl)
EP (1) EP2536732B1 (pl)
JP (1) JP5901543B2 (pl)
KR (1) KR101704665B1 (pl)
CN (1) CN102858779B (pl)
AU (1) AU2011217882B2 (pl)
BR (1) BR112012020833A2 (pl)
CA (1) CA2827694C (pl)
ES (1) ES2611663T3 (pl)
IL (2) IL221535A (pl)
PL (1) PL219569B1 (pl)
RU (1) RU2568436C2 (pl)
WO (1) WO2011103524A2 (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL219569B1 (pl) 2010-02-19 2015-05-29 Peptaderm Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Cykliczne tetrapeptydy i ich zastosowanie
US10421778B2 (en) 2015-05-05 2019-09-24 Washington University Isoform-selective lysine deacetylase inhibitors
US10154997B2 (en) 2015-08-04 2018-12-18 Washington University Treatment of parasitic diseases using KDAC inhibitor compounds
WO2018232285A1 (en) * 2017-06-16 2018-12-20 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Macrocyclic peptides and derivatives thereof with opioid activity

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862925A (en) * 1973-07-05 1975-01-28 American Home Prod Preparation of somatotropin release inhibiting factor and intermediates therefor
US3842067A (en) 1973-07-27 1974-10-15 American Home Prod Synthesis of(des-asn5)-srif and intermediates
JPS5726506B2 (pl) * 1974-03-08 1982-06-04
IT1077010B (it) * 1976-09-01 1985-04-27 Snam Progetti Processo per la preparazione di copolimeri dell isobutilene contenenti insaturazioni ed atomi di alogeno reattivi
US4105603A (en) 1977-03-28 1978-08-08 The Salk Institute For Biological Studies Peptides which effect release of hormones
JPH0334991A (ja) * 1989-06-30 1991-02-14 Shionogi & Co Ltd 環状テトラペプチドおよびその製造法
US5216124A (en) 1989-12-15 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Substituted cyclic tetrapeptides
US5541287A (en) 1992-06-09 1996-07-30 Neorx Corporation Pretargeting methods and compounds
US6777217B1 (en) * 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US6013763A (en) 1996-06-04 2000-01-11 Genentech, Inc. Peptide variants of protein A
NZ507083A (en) * 1998-03-23 2003-10-31 Trimeris Inc Methods and compositions for peptide synthesis, in particular T-20 (DP-178) and T-20-like peptides
US6281331B1 (en) 1998-03-23 2001-08-28 Trimeris, Inc. Methods and compositions for peptide synthesis
DE19816922A1 (de) 1998-04-16 1999-10-21 Wolfgang Beck Einfache Synthese von cyclischen Tetrapeptiden aus nichtaktivierten Peptidestern an Metallzentren
AUPP505798A0 (en) * 1998-08-04 1998-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound fr225497 substance
IL142531A0 (en) 1998-10-13 2002-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Cyclic peptide compound, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB9903087D0 (en) * 1999-02-12 1999-03-31 Glaxo Group Ltd Process
ATE376556T1 (de) * 2003-12-31 2007-11-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur peptidsynthese unter verwendung einer reduzierten menge an entschützungsmittel
WO2006049597A1 (en) 2004-10-27 2006-05-11 Avanir Pharmaceuticals Amino acid-derived compounds as modulators of the reverse cholesterol transport
US20080219962A1 (en) * 2004-12-14 2008-09-11 Biorunx Co., Ltd. Method to Enhance the Bone Formation Activity of Bmp by Runx2 Acetylation
RU2450018C2 (ru) 2006-08-23 2012-05-10 Йеда Рисерч Энд Диверлопмент Ко. Лтд Конъюгаты rgd-пептидов и фотосенсибилизаторов порфирина или (бактерио)хлорофилла и их применение
DK2257309T3 (da) 2008-02-27 2020-01-20 Yeda Res And Development Company Ltd Rgd-(bakterie)chlorophyl-konjugater til anvendelse ved diagnose af tumorer, der omfatter nekrotiske domæner
WO2010006267A2 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 University Of Kansas Cyclic tetrapeptides
GB0918579D0 (en) 2009-10-22 2009-12-09 Imp Innovations Ltd Gadd45beta targeting agents
PL219569B1 (pl) 2010-02-19 2015-05-29 Peptaderm Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Cykliczne tetrapeptydy i ich zastosowanie

Also Published As

Publication number Publication date
PL390493A1 (pl) 2011-08-29
BR112012020833A2 (pt) 2017-12-19
AU2011217882B2 (en) 2015-02-05
US20130108655A1 (en) 2013-05-02
US9382292B2 (en) 2016-07-05
WO2011103524A3 (en) 2011-12-29
KR101704665B1 (ko) 2017-02-08
KR20130088004A (ko) 2013-08-07
RU2568436C2 (ru) 2015-11-20
JP2013520440A (ja) 2013-06-06
US10238713B2 (en) 2019-03-26
JP5901543B2 (ja) 2016-04-13
WO2011103524A2 (en) 2011-08-25
EP2536732A4 (en) 2014-04-30
AU2011217882A1 (en) 2012-10-11
CA2827694A1 (en) 2011-08-25
US20170157204A1 (en) 2017-06-08
WO2011103524A8 (en) 2012-09-13
EP2536732B1 (en) 2016-10-19
ES2611663T3 (es) 2017-05-09
IL221535A (en) 2016-08-31
CN102858779A (zh) 2013-01-02
RU2012139668A (ru) 2014-03-27
CA2827694C (en) 2018-09-18
IL224410A (en) 2017-07-31
CN102858779B (zh) 2016-08-03
EP2536732A2 (en) 2012-12-26
US20130224232A1 (en) 2013-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1042286B1 (en) Gamma-glutamyl and beta-aspartyl containing immunomodulator compounds and methods therewith
KR101479148B1 (ko) 주형 고정된 펩타이드 모방체
EP2409988B1 (en) Peptide fragments for inducing synthesis of extracellular matrix proteins
US8765683B2 (en) T-140 peptide analogs having CXCR4 super-agonist activity for cancer therapy
ES2532392T3 (es) Péptidos antimicrobianos
US8933194B2 (en) Melanocortin-1 receptor-specific linear peptides
KR20120123654A (ko) 멜라노코르틴-1 수용체 특이적 고리형 펩티드
WO1986004334A1 (en) Immunoregulatory peptides
PL219569B1 (pl) Cykliczne tetrapeptydy i ich zastosowanie
JP2018505868A (ja) ポリミキシン誘導体およびその使用
RU2362579C1 (ru) Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием
WO2017152756A1 (zh) cRGD-厄洛替尼缀合物及其制备方法
Ali et al. Cyclization enhances function of linear anti-arthritic peptides
CN1781933B (zh) 胸腺素α1活性片段环肽类似物及其聚乙二醇化衍生物
WO2010057275A1 (en) Cyclic peptides and uses thereof
HRP20000265A2 (en) Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis
KR20210003759A (ko) 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드 제형 및 위장관-특이적 전달을 위한 방법
CA2601202A1 (en) New hybrid oligomers, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them
CN101395143A (zh) 用于治疗疟疾或aids的氮杂杂环化合物
AU2018293467A1 (en) Pro-drug peptide with improved pharmaceutical properties
JP2009518308A (ja) アポトーシスを阻害するための化合物及び方法
HK1033575B (en) Gamma-glutamyl and beta-aspartyl containing immunomodulator compounds and methods therewith
HK1033575A1 (en) Gamma-glutamyl and beta-aspartyl containing immunomodulator compounds and methods therewith
HK1161599B (en) Peptide fragments for inducing synthesis of extracellular matrix proteins
HK1161600B (en) Peptide fragments for inducing synthesis of extracellular matrix proteins