JP2013245219A - Cftrのモジュレーター - Google Patents
Cftrのモジュレーター Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013245219A JP2013245219A JP2013169172A JP2013169172A JP2013245219A JP 2013245219 A JP2013245219 A JP 2013245219A JP 2013169172 A JP2013169172 A JP 2013169172A JP 2013169172 A JP2013169172 A JP 2013169172A JP 2013245219 A JP2013245219 A JP 2013245219A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- methyl
- aliphatic
- item
- dioxol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 227
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 142
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 abstract description 81
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 77
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 37
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 8
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 abstract description 3
- 102100023419 Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Human genes 0.000 abstract description 3
- 102000008371 intracellularly ATP-gated chloride channel activity proteins Human genes 0.000 abstract 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 481
- -1 2-ethylhexyl Chemical group 0.000 description 251
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 168
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 145
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 101
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 98
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 97
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 84
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 83
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 83
- 102000012605 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Human genes 0.000 description 75
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 67
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 65
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 63
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 61
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 55
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 54
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 54
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 50
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 48
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 38
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 37
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 28
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 27
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 description 27
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 22
- 102000005416 ATP-Binding Cassette Transporters Human genes 0.000 description 21
- 108010006533 ATP-Binding Cassette Transporters Proteins 0.000 description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 20
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 19
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 18
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 17
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 17
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 14
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 14
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 13
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 12
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 108091006515 Anion channels Proteins 0.000 description 11
- 102000037829 Anion channels Human genes 0.000 description 11
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 11
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 11
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- LDGZMPDLIYSAFD-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-5-methylpyridin-2-yl)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 LDGZMPDLIYSAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010567 reverse phase preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 11
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 10
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 9
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=N1 DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NWGPLYYBECWONP-UHFFFAOYSA-N (carbamoylamino) hydrogen sulfate Chemical compound NC(=O)NOS(O)(=O)=O NWGPLYYBECWONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 7
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 7
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 7
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 7
- 206010062264 Congenital hyperthyroidism Diseases 0.000 description 7
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 7
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 7
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 description 7
- 208000033981 Hereditary haemochromatosis Diseases 0.000 description 7
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 7
- 206010051125 Hypofibrinogenaemia Diseases 0.000 description 7
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 208000008955 Mucolipidoses Diseases 0.000 description 7
- 206010072928 Mucolipidosis type II Diseases 0.000 description 7
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 7
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 7
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 7
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 7
- 201000005660 Protein C Deficiency Diseases 0.000 description 7
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 7
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 7
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 7
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 7
- 208000013746 hereditary thrombophilia due to congenital protein C deficiency Diseases 0.000 description 7
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 7
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 7
- 208000020460 mucolipidosis II alpha/beta Diseases 0.000 description 7
- 208000000638 myeloperoxidase deficiency Diseases 0.000 description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 7
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 7
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 7
- 210000000463 red nucleus Anatomy 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000029402 Bulbospinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 6
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 6
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 6
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 6
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 6
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- NVOLYUXUHWBCRJ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=CC=C1B(O)O NVOLYUXUHWBCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ILYKOEOLSBVPAC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ILYKOEOLSBVPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YRNODZRPIGNGMY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Br)=N1 YRNODZRPIGNGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CWJKZNNXSPVPAY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound CC1=NC(OC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 CWJKZNNXSPVPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- PFKVSTHMRUBLTH-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-4,5-dimethylpyridin-2-yl)-1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C)C(C)=CC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3CCOC3=CC=2)=N1 PFKVSTHMRUBLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- 108020001823 ΔF508-CFTR Proteins 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHQMUJSACXTPEA-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(B(O)O)=CC=N1 DHQMUJSACXTPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZBAIVVLJZQNXNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound CC1=NC(OC)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 ZBAIVVLJZQNXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEOMUOGLHNDNOK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4,5-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC(Cl)=C1C NEOMUOGLHNDNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWQCZHMVYZDGQJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC(Cl)=C1 NWQCZHMVYZDGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPZRCZMNXPBHEH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1Cl KPZRCZMNXPBHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000272041 Naja Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- GMQUEDBQYNHEEM-UHFFFAOYSA-N [B].[B].CC(C)(O)C(C)(C)O.CC(C)(O)C(C)(C)O Chemical compound [B].[B].CC(C)(O)C(C)(C)O.CC(C)(O)C(C)(C)O GMQUEDBQYNHEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- RCKDTCRRBOGDKQ-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-4-methylpyridin-2-yl)-1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3CCOC3=CC=2)=C1 RCKDTCRRBOGDKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLWTZURPSVMYGG-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-4-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(C)=C(B(O)O)C=N1 RLWTZURPSVMYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRWKJVZZARHFPB-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-5-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC=CC2=CC=1C1(C(=O)O)CC1 RRWKJVZZARHFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHOIXYMPOKBOQA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[6-(2-methoxy-6-methylpyridin-4-yl)-5-methylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1=NC(OC)=CC(C=2C(=CC=C(NC(=O)C3(CC3)C=3C=C4OC(F)(F)OC4=CC=3)N=2)C)=C1 BHOIXYMPOKBOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLXJPYNBNIQDMH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-n-[4-methyl-6-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N=1C(C2=CC(=O)NC=C2)=CC(C)=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1 KLXJPYNBNIQDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BODICYAZWFHJIP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-n-[6-(2-methoxypyridin-4-yl)-4-methylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(C=2N=C(NC(=O)C3(CC3)C=3C=C4CCOC4=CC=3)C=C(C)C=2)=C1 BODICYAZWFHJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLNXVOSJXQOSQW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-n-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=CC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3CCOC3=CC=2)=N1 CLNXVOSJXQOSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNYWNRTZUCJKPY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OCCC2=CC=1C1(C(=O)O)CC1 UNYWNRTZUCJKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTHPUCFLKLNHQU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1C1(C(=O)O)CC1 VTHPUCFLKLNHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTEJXDIXSHYGQQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-one Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(=O)N(CCO)C=C1 OTEJXDIXSHYGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVVIOHPSTVOZRK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-[5-methyl-6-(2-oxo-1h-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(=O)NC=2N=C(C(C)=CC=2)C=2C(NC=CC=2)=O)CC1 SVVIOHPSTVOZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJUNZKOKAXJGRQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IJUNZKOKAXJGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMKUFMYZJOPWSH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(4-methylpyridin-2-yl)propanamide Chemical compound CC1=CC=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=C1 GMKUFMYZJOPWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFLHNBGNAWYMRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethanol Chemical compound O1CCOC2=CC(CO)=CC=C21 FFLHNBGNAWYMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLJJSKTZKULLGR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-6-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=C2CCOC2=C1 DLJJSKTZKULLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZONLKONEGHMVBB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)acetonitrile Chemical compound O1CCOC2=CC(CC#N)=CC=C21 ZONLKONEGHMVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUDYUHDGYNZNLP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=C2CCOC2=C1 CUDYUHDGYNZNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CN=C1O MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQPBXJHZWYTNFM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(2-hydroxyethyl)pyridin-2-one Chemical compound OCCN1C=CC(Br)=CC1=O GQPBXJHZWYTNFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWIROCHBZRSMEC-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical compound C1=C(CCl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 TWIROCHBZRSMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOULLECUCUYFFV-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound ClCC1=CC=C2CCOC2=C1 VOULLECUCUYFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GINXPHDRULGHRQ-UHFFFAOYSA-N 6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-benzofuran-3-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C2C(=O)COC2=C1 GINXPHDRULGHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSICIBOPCHOCJK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Br)=N1 GSICIBOPCHOCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEAVIRYCMBDJIU-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(O)=N1 JEAVIRYCMBDJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- OGKKLCATACDIDO-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC=C(NC(=O)C(C)(C)C)[N+]([O-])=C1 Chemical compound CCC1=CC=C(NC(=O)C(C)(C)C)[N+]([O-])=C1 OGKKLCATACDIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150029409 CFTR gene Proteins 0.000 description 3
- 208000026292 Cystic Kidney disease Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- WRNLSYOIOWGFTQ-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(6-methoxypyridin-3-yl)pyridin-2-yl]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cn1)-c1nc(NC(=O)C2(CC2)c2ccc3OC(F)(F)Oc3c2)ccc1Cl WRNLSYOIOWGFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].ClCCl BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 3
- LIQWCKWRILLHAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carboxylate Chemical compound O1CCOC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C21 LIQWCKWRILLHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- GVDHNZDNWGZFLB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzofuran-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=COC2=C1 GVDHNZDNWGZFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPISBKAKZLDPCJ-UHFFFAOYSA-N methyl n-(6-bromo-5-chloropyridin-2-yl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Br)=N1 WPISBKAKZLDPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDLOKWVMKKRAAA-UHFFFAOYSA-N methyl n-(6-bromo-5-nitropyridin-2-yl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Br)=N1 CDLOKWVMKKRAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- AZKOTMZRXXAOOB-UHFFFAOYSA-N n-(6-bromopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(Br)=N1 AZKOTMZRXXAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPSDGAIEURAGPR-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-4-methylpyridin-2-yl)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)=C1 XPSDGAIEURAGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKINAKFOUCDHLI-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-4-methylpyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=C1 MKINAKFOUCDHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000020978 protein processing Effects 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- PJPDSEYHEHGLOH-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C2OC(F)(F)OC2=C1 PJPDSEYHEHGLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIIYALHHVMIETQ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B(O)O WIIYALHHVMIETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLMLHSMZKJIOOW-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-(6-bromopyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=CC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=N1 KLMLHSMZKJIOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNIVZASVGDBBFG-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-(6-chloro-5-methylpyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC(=O)C1(C=2C=C3OCOC3=CC=2)CC1 GNIVZASVGDBBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAMOWWYYAPHRGT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[4-methyl-6-(5-methyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1=CNC(=O)C(C=2N=C(NC(=O)C3(CC3)C=3C=C4OC(F)(F)OC4=CC=3)C=C(C)C=2)=C1 OAMOWWYYAPHRGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDZYCKMZFQMVOH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[6-(2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-4-methylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1C1=CC(C)=CC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)=N1 WDZYCKMZFQMVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKWODAMQZFECCJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[6-(2-methoxypyridin-4-yl)-4-methylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(C=2N=C(NC(=O)C3(CC3)C=3C=C4OC(F)(F)OC4=CC=3)C=C(C)C=2)=C1 FKWODAMQZFECCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCBGNHCOZPPOAV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[6-[1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-2-oxopyridin-3-yl]-5-methylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound O=C1N(CCO)C=C(C)C=C1C1=NC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)=CC=C1C LCBGNHCOZPPOAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGKFSYDEMAFDQP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1=C2OC(F)(F)OC2=CC=C1C1(C#N)CC1 RGKFSYDEMAFDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVNYSBKXILOVTD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=C2OC(F)(F)OC2=CC=C1C1(C(Cl)=O)CC1 FVNYSBKXILOVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IELWGOUPQRHXLS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(F)(F)OC2=CC=1C1(C(=O)O)CC1 IELWGOUPQRHXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFWNBKOQNFWEW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-n-[4,5-dimethyl-6-(2-oxo-1h-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N=1C(C=2C(NC=CC=2)=O)=C(C)C(C)=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1 RIFWNBKOQNFWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIGXHJYHDCLPFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-n-[4,5-dimethyl-6-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N=1C(C2=CC(=O)NC=C2)=C(C)C(C)=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1 NIGXHJYHDCLPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZMPJMDIUZRGHE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-n-[4,5-dimethyl-6-(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N=1C(C2=CNC(=O)C=C2)=C(C)C(C)=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1 DZMPJMDIUZRGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTHSMDVWRZPOCA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-n-[4-methyl-6-(2-oxo-1h-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N=1C(C=2C(NC=CC=2)=O)=CC(C)=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1 KTHSMDVWRZPOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBZOUHRAIYEZSF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-n-[4-methyl-6-(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N=1C(C2=CNC(=O)C=C2)=CC(C)=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1 RBZOUHRAIYEZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVXXPUOJHDIDSV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-n-[6-(2-methoxypyridin-3-yl)-4,5-dimethylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1=NC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3CCOC3=CC=2)=CC(C)=C1C WVXXPUOJHDIDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLAHPQKCCFJHIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-n-[6-(2-methoxypyridin-3-yl)-4-methylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1=CC(C)=CC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3CCOC3=CC=2)=N1 QLAHPQKCCFJHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJQWQVVQYMQEEE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-n-[6-(2-methoxypyridin-4-yl)-4,5-dimethylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(C=2C(=C(C)C=C(NC(=O)C3(CC3)C=3C=C4CCOC4=CC=3)N=2)C)=C1 CJQWQVVQYMQEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYGNLWCMHOCDFS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-n-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4,5-dimethylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3CCOC3=CC=2)=CC(C)=C1C QYGNLWCMHOCDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAYBIEWLBHJPMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-n-[5-methyl-6-(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C2=CNC(=O)C=C2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1(C=2C=C3CCCC3=CC=2)CC1 WAYBIEWLBHJPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBLGWWBPLNCABZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-n-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3CCCC3=CC=2)=CC=C1C CBLGWWBPLNCABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZPSNMTYOLTMTO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfonylethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-one Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(CCS(C)(=O)=O)C(=O)C=C1 IZPSNMTYOLTMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKEBPQQXSPMLFI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-[5-methyl-6-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(=O)NC=2N=C(C(C)=CC=2)C2=CC(=O)NC=C2)CC1 AKEBPQQXSPMLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAOPQKXWVLPMBL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-[6-(2-methoxypyridin-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(=O)NC=2N=C(C(C)=CC=2)C=2C(=NC=CC=2)OC)CC1 HAOPQKXWVLPMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEDSIXMHJOZBNX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-[6-(2-methoxypyridin-4-yl)-5-methylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(=O)NC=2N=C(C(C)=CC=2)C=2C=C(OC)N=CC=2)CC1 ZEDSIXMHJOZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSBZDLWPYBXRIT-UHFFFAOYSA-N 1-(6,6-difluorocyclohexa-2,4-dien-1-yl)-2-hydroxy-2-phenylethanone Chemical compound FC1(C(C=CC=C1)C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1)F RSBZDLWPYBXRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXXRVSDHRAHNOW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,2-diethoxyethoxy)phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC(OCC)OCC)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 MXXRVSDHRAHNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVJMVWURCUYFFK-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2C=COC2=C1 UVJMVWURCUYFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOAMRJBYHWTCNK-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-6-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=C2C=COC2=C1 YOAMRJBYHWTCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGCOGZQDAXUUBY-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OC(F)(F)OC2=C1 DGCOGZQDAXUUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXDGEARQCVVVIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3h-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C)NC(=O)C2=C1 RXDGEARQCVVVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUCQZJBNEVIURX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(5-methylpyridin-2-yl)propanamide Chemical compound CC1=CC=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C1 XUCQZJBNEVIURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGDSGFSPCQGELG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)acetonitrile Chemical compound C1=C(CC#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 OGDSGFSPCQGELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDNWEVUZHGBTIV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1Cl CDNWEVUZHGBTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCRSWSHDBDCFLY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=[N+]1[O-] YCRSWSHDBDCFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWNRGSJBSAQRL-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-4,5-dimethylpyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=C(C)C(C)=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=N1 FWWNRGSJBSAQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLJRLNDSVXBYJC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-1-yl]acetonitrile Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(CC#N)C(=O)C=C1 YLJRLNDSVXBYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYFNWGOUBVRWRG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=[N+]([O-])C=C1C LYFNWGOUBVRWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1C NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPHPKGJZMJLPBF-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylpyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=C(C)C(C)=CN=C1N1C(C)(C)OC2=CC=CC=C2C1=O SPHPKGJZMJLPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWNXCCTWVAQAPL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methoxy-2-methylpyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C)=N1 VWNXCCTWVAQAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHWIZWNYOSGXSR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ZHWIZWNYOSGXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVGYYIZXPXHAZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1Cl WYVGYYIZXPXHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYQFIVPHBLAONR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)C=C1C VYQFIVPHBLAONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSLMGOKTIUIZLY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC(Br)=CC=N1 SSLMGOKTIUIZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKSOZOHKBSIGTI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,2-dimethyl-1,3-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC(C)(C)OC2=C1 FKSOZOHKBSIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHYCFMXPPGZHAW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-3-methylpyridine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C=C1C RHYCFMXPPGZHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HARUWJZORCBAAL-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=CC(CCl)=CC=C21 HARUWJZORCBAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYUCNSPHZZEGBE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-ethylpyridin-2-amine Chemical compound CCC1=CC=C(N)N=C1Cl FYUCNSPHZZEGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHSQFJKMVSSCQH-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(6-oxo-1H-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC1(F)Oc2ccc(cc2O1)C1(CC1)C(=O)Nc1ccc(Cl)c(n1)-c1ccc(=O)[nH]c1 QHSQFJKMVSSCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQJIXQNEGLMLOT-UHFFFAOYSA-N N-[6-(2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound COc1ncc(C)cc1-c1nc(NC(=O)C2CC2)ccc1C RQJIXQNEGLMLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 206010067470 Rotavirus infection Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 2
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 2
- DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N chloromethanone Chemical compound Cl[C]=O DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWBFDRBGHCPJFL-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-hydroxyphenyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C1(C(=O)OC)CC1 VWBFDRBGHCPJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYEOSTSAKCEVAS-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2OC(F)(F)OC2=C1 MYEOSTSAKCEVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVZHUVTYFSNMMA-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1-benzofuran-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2CCOC2=C1 OVZHUVTYFSNMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZCDYYWTQDCTOG-UHFFFAOYSA-N methyl n-(5-amino-6-bromopyridin-2-yl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C(N)C(Br)=N1 QZCDYYWTQDCTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 2
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 2
- LHJMFFKVXROWOC-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=C(Br)C=N1 LHJMFFKVXROWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUSUDDSKKLCVMN-UHFFFAOYSA-N n-(5-ethenylpyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=C(C=C)C=N1 DUSUDDSKKLCVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIJFHXYTERGFFD-UHFFFAOYSA-N n-(5-ethylpyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CCC1=CC=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C1 UIJFHXYTERGFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORIYWAONBCOWLJ-UHFFFAOYSA-N n-(6-bromo-5-chloropyridin-2-yl)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(F)(F)OC2=CC=C1C1(C(=O)NC=2N=C(Br)C(Cl)=CC=2)CC1 ORIYWAONBCOWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYAFMNMLAPLKDL-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-5-cyano-4-methylpyridin-2-yl)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C#N)C(C)=CC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)=N1 GYAFMNMLAPLKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRLTUNCWBDQTJI-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-5-methylpyridin-2-yl)-1-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC(=O)C1(C=2C=C3CCCC3=CC=2)CC1 IRLTUNCWBDQTJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMBGVPLHPAJORM-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-5-methylpyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC1=CC=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C1Cl QMBGVPLHPAJORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAYQIKQBSRYORS-UHFFFAOYSA-N n-[5-cyano-4-methyl-6-(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N=1C(C2=CNC(=O)C=C2)=C(C#N)C(C)=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 RAYQIKQBSRYORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005542 phthalazyl group Chemical group 0.000 description 2
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QXCAEPGEVCYRJO-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=C(B(O)O)C=C1C QXCAEPGEVCYRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUSPMJDCKGYURA-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)boron Chemical compound [B]C1=CC=C(OC)N=C1 CUSPMJDCKGYURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGMQPQRPCKMBFI-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[6-(2-methoxypyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1=CC=CC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=N1 XGMQPQRPCKMBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONCCMOPEKYQMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=CC=C1C ONCCMOPEKYQMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASHJRATVLOAZSR-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=CC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=N1 ASHJRATVLOAZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZVDTIYQUASAT-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C1(C(=O)O)CC1 NZZVDTIYQUASAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGVKPULDAQWBFC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[4,5-dimethyl-6-(2-methyl-6-oxo-1h-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N=1C(C2=C(NC(=O)C=C2)C)=C(C)C(C)=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 HGVKPULDAQWBFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFCYPXJYBBUSMB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[4,5-dimethyl-6-(5-methyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1=CNC(=O)C(C=2C(=C(C)C=C(NC(=O)C3(CC3)C=3C=C4OC(F)(F)OC4=CC=3)N=2)C)=C1 UFCYPXJYBBUSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYKIASPJXOXQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[4,5-dimethyl-6-(5-methyl-6-oxo-1h-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N=1C(C=2C=C(C)C(=O)NC=2)=C(C)C(C)=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 DUYKIASPJXOXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAVFHLQSDAPTBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[4-methyl-6-(4-methyl-6-oxo-1h-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N=1C(C=2C(=CC(=O)NC=2)C)=CC(C)=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 IAVFHLQSDAPTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFDSIWZKZSILHV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[5-methyl-6-(2-methyl-6-oxo-1h-pyridin-4-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)=CC(C=2C(=CC=C(NC(=O)C3(CC3)C=3C=C4OC(F)(F)OC4=CC=3)N=2)C)=C1 CFDSIWZKZSILHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZRUCMKZJRTBNS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[5-methyl-6-(2-oxo-1h-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C=2C(NC=CC=2)=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 SZRUCMKZJRTBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXCVDCSPSCUUIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[5-methyl-6-(5-methyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1=CNC(=O)C(C=2C(=CC=C(NC(=O)C3(CC3)C=3C=C4OC(F)(F)OC4=CC=3)N=2)C)=C1 SXCVDCSPSCUUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUMZMXIPUNBFW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[5-methyl-6-(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C2=CNC(=O)C=C2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 KJUMZMXIPUNBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIBKUFFETLUSCW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[5-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C2=CN(CCS(C)(=O)=O)C(=O)C=C2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 LIBKUFFETLUSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXBVDTXYRUMFOH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[6-(2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-4,5-dimethylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1C1=NC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)=CC(C)=C1C IXBVDTXYRUMFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVVDRRNSHXHXCY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[6-(2-methoxypyridin-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1=NC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)=CC=C1C WVVDRRNSHXHXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIUCQKVNMCGVSB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[6-(6-methoxy-4-methylpyridin-3-yl)-4,5-dimethylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(C)=C1C1=NC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)=CC(C)=C1C XIUCQKVNMCGVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BERAOOYGKPTABM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)=CC=C1C BERAOOYGKPTABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFZCPWUVPYYNKK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[6-[1-(2-hydroxyethyl)-2-oxopyridin-4-yl]-5-methylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C2=CC(=O)N(CCO)C=C2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 QFZCPWUVPYYNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJDSVWNCVHUNDP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carbonitrile;1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(F)(F)OC2=CC=C1C1(C#N)CC1.C=1C=C2OC(F)(F)OC2=CC=1C1(C(=O)O)CC1 QJDSVWNCVHUNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCNWUOJJDJYPBK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(F)(F)OC2=CC=1C1(C(=O)N)CC1 VCNWUOJJDJYPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPXFMBWUSVZTMV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1C1(C#N)CC1 XPXFMBWUSVZTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQYJYILLKPREMZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-6-yl trifluoromethanesulfonate pyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1.FC(S(=O)(=O)OC1=CC2=C(C=CO2)C=C1)(F)F WQYJYILLKPREMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylethene Chemical compound CS(=O)(=O)C=C WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTZXCOGUNALPEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C)(C)OC2=C1 NTZXCOGUNALPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJKGAFDWIVOCSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-5-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=C2CCCC2=C1 SJKGAFDWIVOCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOJQJDBJBNEHTO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2CCCC2=C1 FOJQJDBJBNEHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMOXYVVNPMPEK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxazin-4-one Chemical compound O=C1CNOC=C1 PMMOXYVVNPMPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJHRJDZURRUHSH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 CJHRJDZURRUHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZQPBOYASBNAXOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZQPBOYASBNAXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZSXXUAESILITC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=C2CCCC2=C1 FZSXXUAESILITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSXJQRBALURHNR-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dimethylpyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(C)C(C)=CN=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O JSXJQRBALURHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- LRLQQERNMXHASR-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylpropan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LRLQQERNMXHASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXOPFXUTOQOSM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=NC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 XWXOPFXUTOQOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLHAGSICYJAHMN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 RLHAGSICYJAHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAUQKZIMMGCPEE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(3-methylpyridin-2-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC=CC=C1C KAUQKZIMMGCPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGNDJLSYMJGPP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QOGNDJLSYMJGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- IKEHOXWJQXIQAG-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 IKEHOXWJQXIQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKLQBZACYGWAZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methoxy-5-methylpyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1Br NDKLQBZACYGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEVELLBDURPJW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=NC=C(Cl)C=C1Br AYEVELLBDURPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSWCOAGQYSBFAK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=NC=C(F)C=C1Br HSWCOAGQYSBFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBVTPIPKUAFLW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound N1=C(OC)C(CC)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 JRBVTPIPKUAFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMMGKYJUWYIIG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 NGMMGKYJUWYIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNMVHRSZHDBLMP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxy-6-methylpyridine Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(C)=N1 MNMVHRSZHDBLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTGMMXMLPTTAY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=N1 YFTGMMXMLPTTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YBDRFJXGJQULGH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC(O)=C1 YBDRFJXGJQULGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULGEAYILPSUOD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylpyridin-2-yl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC(C2=CNC(=O)C=C2)=C1 OULGEAYILPSUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVUZRMUCKVDRRQ-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound ClCC1=CC=C2CCCC2=C1 CVUZRMUCKVDRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSXDRIVAPWWONE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dimethoxypyridine Chemical compound COC1=CC(Br)=CN=C1OC VSXDRIVAPWWONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHXNAQRMMXBGN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-chloro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C=C1Cl XCHXNAQRMMXBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEOYFUBNOQGVKM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(Cl)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 XEOYFUBNOQGVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYYHRPEJKNRKN-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-indene Chemical compound C1(CC1)C=1C=C2CCCC2=CC1 SZYYHRPEJKNRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMOAKVBHCHKUIU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(F)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ZMOAKVBHCHKUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHMZGMHXUQHGE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=C(O)N=C1 SOHMZGMHXUQHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXZZSHICIXUGPZ-UHFFFAOYSA-N 6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-5-methylpyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1C1=NC(N)=CC=C1C FXZZSHICIXUGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODMRBRUDPUNEHF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-chloro-4-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(N)=NC(Cl)=C1C#N ODMRBRUDPUNEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYJTLDIQBWBHM-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=N1 OBYJTLDIQBWBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBDMODVZBPFQKI-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1-benzofuran-3-one Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)COC2=C1 GBDMODVZBPFQKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000041092 ABC transporter family Human genes 0.000 description 1
- 108091060858 ABC transporter family Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102100022524 Alpha-1-antichymotrypsin Human genes 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000010637 Aquaporins Human genes 0.000 description 1
- 108010063290 Aquaporins Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OLYHGSXXSITISV-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC=C(C1)C)O.BrC=1C(=NC=C(C1)C)OC Chemical compound BrC=1C(=NC=C(C1)C)O.BrC=1C(=NC=C(C1)C)OC OLYHGSXXSITISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URMSFELJPZRBFU-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC=C(C1)C)OC.COC1=NC=C(C=C1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C Chemical compound BrC=1C(=NC=C(C1)C)OC.COC1=NC=C(C=C1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C URMSFELJPZRBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXOCRSYOHYFZMK-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=CC(=NC1)O.BrC=1C=CC(N(C1)CCS(=O)(=O)C)=O Chemical compound BrC=1C=CC(=NC1)O.BrC=1C=CC(N(C1)CCS(=O)(=O)C)=O HXOCRSYOHYFZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTFSFYAJRASOMZ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=CC(=NC1Br)NC(OC)=O Chemical compound BrC=1C=CC(=NC1Br)NC(OC)=O OTFSFYAJRASOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMOSFJSRXDIRP-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=CC(N(C1)CC#N)=O.O=C1N(C=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)CC#N Chemical compound BrC=1C=CC(N(C1)CC#N)=O.O=C1N(C=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)CC#N MOMOSFJSRXDIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNRZSCYWKTUSPQ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=CC(N(C1)CCS(=O)(=O)C)=O.CS(=O)(=O)CCN1C(C=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)=O Chemical compound BrC=1C=CC(N(C1)CCS(=O)(=O)C)=O.CS(=O)(=O)CCN1C(C=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)=O RNRZSCYWKTUSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- ZAIHOCFGCXCBTB-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)Cl.C(C(C)(C)C)(=O)NC1=NC=C(C=C1)Br Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)Cl.C(C(C)(C)C)(=O)NC1=NC=C(C=C1)Br ZAIHOCFGCXCBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPVCCRZZWLDVFP-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)NC1=NC(=C(C=C1)CC)Cl.ClC1=C(C=CC(=N1)N)CC Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)NC1=NC(=C(C=C1)CC)Cl.ClC1=C(C=CC(=N1)N)CC LPVCCRZZWLDVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJCXXAIRQAYQGZ-UHFFFAOYSA-N C(CCC)[Sn](C=C)(CCCC)CCCC.C(C(C)(C)C)(=O)NC1=NC=C(C=C1)C=C Chemical compound C(CCC)[Sn](C=C)(CCCC)CCCC.C(C(C)(C)C)(=O)NC1=NC=C(C=C1)C=C NJCXXAIRQAYQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUVHXWCDJDCCOB-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=CC(=CC=C12)CC#N.C1CCC2=CC=C(C=C12)C1(CC1)C#N Chemical compound C1CCC2=CC(=CC=C12)CC#N.C1CCC2=CC=C(C=C12)C1(CC1)C#N FUVHXWCDJDCCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCIGQSHTTXJNSH-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=CC=CC=C12.C1CCC2=CC=C(C=C12)C(C)=O Chemical compound C1CCC2=CC=CC=C12.C1CCC2=CC=C(C=C12)C(C)=O DCIGQSHTTXJNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOWOJMDJSNQSFC-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1C)N.CC1=CC(=NC=C1C)C1=C2C(NC(C2=CC=C1)=O)=O Chemical compound CC1=CC(=NC=C1C)N.CC1=CC(=NC=C1C)C1=C2C(NC(C2=CC=C1)=O)=O IOWOJMDJSNQSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFQSCLOZYKCQKO-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(N)=NC(Cl)=C1C.Cl Chemical compound CC1=CC(N)=NC(Cl)=C1C.Cl XFQSCLOZYKCQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCTYRQZCGUZPJ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1(CC1)C1=CC=C(C=C1)O.C(C)OC(COC1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)O)OCC Chemical compound COC(=O)C1(CC1)C1=CC=C(C=C1)O.C(C)OC(COC1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)O)OCC CYCTYRQZCGUZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013017 Child Nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- UESORBUEEBLRDI-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC(=N1)NC(C(C)(C)C)=O)C.ClC1=C(C=CC(=N1)N)C Chemical compound ClC1=C(C=CC(=N1)NC(C(C)(C)C)=O)C.ClC1=C(C=CC(=N1)N)C UESORBUEEBLRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDOAAXIPJKOJDW-UHFFFAOYSA-N ClCC=1C=C2CCCC2=CC1.C1CCC2=CC(=CC=C12)CC#N Chemical compound ClCC=1C=C2CCCC2=CC1.C1CCC2=CC(=CC=C12)CC#N ZDOAAXIPJKOJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- 208000026372 Congenital cystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010456 Congenital emphysema Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027219 Deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 102100020948 Growth hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 102000014842 Multidrug resistance proteins Human genes 0.000 description 1
- 108050005144 Multidrug resistance proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021339 Multidrug resistance-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBYILUSLXUTQP-UHFFFAOYSA-N N-[5-methyl-6-(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound Cc1ccc(NC(=O)C2CC2)nc1-c1ccc(=O)n(C)c1 XDBYILUSLXUTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUJWHKIICHYDLK-UHFFFAOYSA-N N-[5-methyl-6-(2-methyl-6-oxo-1H-pyridin-4-yl)pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=NC(=C(C=C1)C)C1=CC(NC(=C1)C)=O VUJWHKIICHYDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIVLJRRHRLZQS-UHFFFAOYSA-N N-[5-methyl-6-(5-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=NC(=C(C=C1)C)C=1C(NC=C(C=1)C)=O KWIVLJRRHRLZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGOYQBHLKLAQDB-UHFFFAOYSA-N N-[5-methyl-6-(6-oxo-1H-pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=NC(=C(C=C1)C)C1=CNC(C=C1)=O NGOYQBHLKLAQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAWABVXCWRHMT-UHFFFAOYSA-N N-[6-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C(=N1)C=1C(=NC(=CC=1)OC)C)C IMAWABVXCWRHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQCXOXFARDDIJV-UHFFFAOYSA-N N-[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-4-methylpyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC(=C(C=1)C)OC)C GQCXOXFARDDIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTGAQFQZJLXSZ-UHFFFAOYSA-N N-[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C(=N1)C=1C=NC(=C(C=1)C)OC)C HMTGAQFQZJLXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFFNPWWOHPTRTP-UHFFFAOYSA-N N-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C(=N1)C=1C=NC(=CC=1)OC)C JFFNPWWOHPTRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUFPZIBAKIRHJY-UHFFFAOYSA-N N-[6-[1-(cyanomethyl)-6-oxopyridin-3-yl]-5-methylpyridin-2-yl]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C(#N)CN1C=C(C=CC1=O)C1=C(C=CC(=N1)NC(=O)C1(CC1)C1=CC2=C(OC(O2)(F)F)C=C1)C SUFPZIBAKIRHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHUUTZUXBTGMI-UHFFFAOYSA-N OC1=NC=C(C=C1)Br.BrC=1C=CC(N(C1)CC#N)=O Chemical compound OC1=NC=C(C=C1)Br.BrC=1C=CC(N(C1)CC#N)=O NSHUUTZUXBTGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100035917 Peripheral myelin protein 22 Human genes 0.000 description 1
- 101710199257 Peripheral myelin protein 22 Proteins 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 1
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- BZBGOSURLQSZGI-UHFFFAOYSA-N S(=O)(Cl)Cl.ClCC=1C=C2CCCC2=CC1 Chemical compound S(=O)(Cl)Cl.ClCC=1C=C2CCCC2=CC1 BZBGOSURLQSZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTKXKPQGLVMMF-UHFFFAOYSA-N S(=O)(Cl)Cl.O1COC2=C1C=CC(=C2)C2(CC2)C(=O)Cl.O2COC1=C2C=CC=C1 Chemical compound S(=O)(Cl)Cl.O1COC2=C1C=CC(=C2)C2(CC2)C(=O)Cl.O2COC1=C2C=CC=C1 VQTKXKPQGLVMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 108010068542 Somatotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018075 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010091105 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQKGYXNMLOECO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;potassium Chemical compound [K].CC(O)=O NDQKGYXNMLOECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 201000009840 acute diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 108010091628 alpha 1-Antichymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007478 beta-N-Acetylhexosaminidases Human genes 0.000 description 1
- 108010085377 beta-N-Acetylhexosaminidases Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000000399 corneal endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- CISNNLXXANUBPI-UHFFFAOYSA-N cyano(nitro)azanide Chemical compound [O-][N+](=O)[N-]C#N CISNNLXXANUBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 108010040974 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator delta F508 Proteins 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003372 electrophysiological method Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005748 halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 208000002956 hereditary pulmonary emphysema Diseases 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000019715 inherited Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N ivacaftor Chemical compound C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1NC(=O)C1=CNC2=CC=CC=C2C1=O PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002779 membrane potential assay Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VEXWRCXKFLTYRZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-methoxyphenyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1C1(C(=O)OC)CC1 VEXWRCXKFLTYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAGCRUBARZVHFE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 AAGCRUBARZVHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLQOVEOEHQDKSC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-methoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1OC OLQOVEOEHQDKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010066052 multidrug resistance-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- OHPHQZAJWOPIJE-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-4,5-dimethylpyridin-2-yl)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C)C(C)=CC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)=N1 OHPHQZAJWOPIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBCIHBKYZTMPY-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-5-ethylpyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CCC1=CC=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C1Cl DHBCIHBKYZTMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYJNOURDXGSJQM-UHFFFAOYSA-N n-[5-cyano-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methylpyridin-2-yl]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)=CC(C)=C1C#N GYJNOURDXGSJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWIXAMLLAPDAO-UHFFFAOYSA-N n-[6-(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC=C1C1=NC(NC(=O)C2(CC2)C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)=CC=C1C SOWIXAMLLAPDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- JVRGQRSHPUQHKJ-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JVRGQRSHPUQHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005889 octahydrochromenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-N peroxysulfuric acid Chemical compound OOS(O)(=O)=O FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010091624 preproparathormone Proteins 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000007153 proteostasis deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000033 toxigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001551 toxigenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
Abstract
【解決手段】本発明の化合物、およびそれらの薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(「CFTR」)をはじめとするATP結合カセット(「ABC」)トランスポーターのモジュレーターまたはそれらのフラグメントとして有用である。本発明は、本発明の化合物を使用してCFTR媒介疾患を治療する方法にも関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩:
それぞれのR’1は、
mは、0〜4であり;
RPは、場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族であり、ここで、その中の2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CO2−、−OCO−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
RMは、独立して、−ZMR11であり、この場合、それぞれのZMは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖C1〜C6脂肪族鎖であり、ZMの2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CHRN−、−CO2−、−OCO−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
R11は、独立して、RN、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;
RNは、独立して、水素、場合によっては置換されているC1〜C8脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールであり;
R1は、場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族、場合によっては置換されているC1〜C6アルコキシ、場合によっては置換されているC3〜C10環式脂肪族、ハロ、−CN、またはヒドロキシであり;
R2は、水素、または場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族であり;
R3およびR’3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合によっては置換されているC3〜C7環式脂肪族または場合によっては置換されている複素環式脂肪族を形成し;
R4は、場合によっては置換されているアリールであり;および
nは、0〜4である)。
(項目2)
R’1が、
(項目3)
R’1が、
(項目4)
R’1が、
(項目5)
R’1が、
(項目6)
mが、0〜2である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
mが、0である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
mが、1である、項目6に記載の化合物。
(項目9)
RMが、独立して、−ZMR11であり、ここで、それぞれのZMが、独立して、結合またはC1〜4アルキル鎖であり、ZMの2個以下の炭素単位が、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CHRN−、−CO2−、−OCO−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、または−NRN−によって置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目10)
RMが、独立して、−ZMR11であり、ここで、それぞれのZMが、独立して、結合またはC1〜4アルキル鎖であり、ZMの2個以下の炭素単位が、場合によってはおよび独立して、−CONRN−、−CO2−、−O−、−CHRN−、または−NRN−によって置換されている、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R11が、独立して、RN、ハロ、−OH、−NH2、または−CNである、項目1に記載の化合物。
(項目12)
RNが、独立して、水素、C1〜C6脂肪族、またはC3〜C6環式脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
RMが、存在しないか、−CH2OH、NHC(O)Me、Et、Me、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OMe、−CH2CH2OH、−C(O)OH、ハロ、OH、C(O)NHMe、C(O)NH2、−CH2CH(OH)CH2OH、NH2、OMe、CH2CN、CH2CH2SO2CH3、CH2CONHCN、CONMe2、またはCNから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目14)
RPが、C1〜C6脂肪族であり、ここで、その中の2個以下の炭素単位が、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CS−、CONRN−、−CO2−、−NRNCO2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、または−NRN−によって置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目15)
nが、1〜2である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
nが、1である、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R1が、場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
R1が、C1〜C6脂肪族である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R1が、Meである、項目17に記載の化合物。
(項目20)
R1が、−CNである、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R2が、水素またはC1〜C6アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R2が、水素である、項目1に記載の化合物。
(項目23)
R3およびR’3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、1、2または3個の置換基で場合によっては置換されている3、4、5または6員シクロアルキルを形成する、項目1に記載の化合物。
(項目24)
R3、R’3、およびそれらが結合している炭素原子が、場合によっては置換されているシクロプロピルまたはシクロペンチル基を形成する、項目23に記載の化合物。
(項目25)
R3、R’3、およびそれらが結合している炭素原子が、シクロプロピルまたはシクロペンチル基を形成する、項目23に記載の化合物。
(項目26)
R3、R’3、およびそれらが結合している炭素原子が、シクロプロピル基を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目27)
R4が、1、2または3個の−ZCR8で場合によっては置換されているフェニルであり、ここで、それぞれのZCが、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖C1〜C6脂肪族鎖であり、ZCの2個以下の炭素単位が、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRC−、−CO2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、またはNRCによって置換されており;それぞれのR8が、独立して、RC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;およびそれぞれのRCが、独立して、水素、場合によっては置換されているC1〜C8脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目28)
−ZCR8の2つの存在が、それらが結合している炭素と一緒になって、O、NH、NRCおよびSから成る群より独立して選択される3個以下の環原子を有する4〜8員飽和、部分飽和または芳香族環を形成する、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R4が、
(項目30)
R4が、(a)である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R4が、(b)である、項目29に記載の化合物。
(項目32)
R4が、(c)である、項目29に記載の化合物。
(項目33)
R4が、(d)である、項目29に記載の化合物。
(項目34)
R4が、(e)である、項目29に記載の化合物。
(項目35)
R4が、(f)である、項目29に記載の化合物。
(項目36)
R4が、(g)である、項目29に記載の化合物。
(項目37)
R4が、(h)である、項目29に記載の化合物。
(項目38)
R4が、(i)である、項目29に記載の化合物。
(項目39)
R4が、(j)である、項目29に記載の化合物。
(項目40)
R4が、(k)である、項目29に記載の化合物。
(項目41)
式IIを有する、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R’1は、
nは、0〜2であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
(項目42)
mが、0である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
nが、1である、項目41に記載の化合物。
(項目44)
nが、2である、項目41に記載の化合物。
(項目45)
R1が、H、メチル、エチル、i−プロピル、t−ブチル、−CN、F、またはClから成る群より選択される、項目41に記載の化合物。
(項目46)
R1が、メチルである、項目45に記載の化合物。
(項目47)
R1が、Clである、項目45に記載の化合物。
(項目48)
R1が、−CNである、項目45に記載の化合物。
(項目49)
式IIAを有する、項目41に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R’1は、
nは、0〜2であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
(項目50)
R’1が、
(項目51)
R’1が、
(項目52)
R’1が、
(項目53)
R’1が、
(項目54)
R’1が、
(項目55)
式IIBを有する、項目41に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R’1は、
nは、1〜2であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
(項目56)
R’1が、
(項目57)
R’1が、
(項目58)
R’1が、
(項目59)
R’1が、
(項目60)
R’1が、
(項目61)
式IIIを有する、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
(項目62)
式IIIAを有する、項目61に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
(項目63)
式IIIBを有する、項目61に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
(項目64)
式IVを有する、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
(項目65)
式IVAを有する、項目64に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
(項目66)
式IVBを有する、項目64に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
(項目67)
式Vを有する、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
(項目68)
式VAを有する、項目67に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
(項目69)
式VBを有する、項目67に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
(項目70)
式VIを有する化合物またはその薬学的に許容される塩:
それぞれのR’1は、
mは、0〜4であり;
RPは、場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族であり、ここで、その中の2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CO2−、−OCO−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
RMは、独立して、−ZMR11であり、ここで、それぞれのZMは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖C1〜C6脂肪族鎖であり、ZMの2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CO2−、−OCO−、−CHRN−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
R11は、独立して、RN、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;
RNは、独立して、水素、場合によっては置換されているC1〜C8脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールであり;
R1は、場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族、場合によっては置換されているC1〜6アルコキシ、場合によっては置換されているC3〜C10環式脂肪族、−CN、ハロ、またはヒドロキシであり;
R2は、水素、または場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族であり;
R3およびR’3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合によっては置換されているC3〜C7環式脂肪族または場合によっては置換されている複素環式脂肪族を形成し;
R4は、場合によっては置換されているアリールであり;および
nは、0〜3である)。
(項目71)
R4が、
(項目72)
R4が、(b)である、項目71に記載の化合物。
(項目73)
R1が、メチルである、項目70に記載の化合物。
(項目74)
式VIAを有する、項目70に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
(項目75)
R1が、メチルである、項目74に記載の化合物。
(項目76)
R’1が、
(項目77)
R’1が、
(項目78)
式VIBを有する、項目70に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
(項目79)
R1が、メチルである、項目78に記載の化合物。
(項目80)
表1から選択される化合物。
(項目81)
(i)項目1または70に記載の化合物;および
(ii)薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
(項目82)
粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染薬、抗炎症薬、CFTRモジュレーター、または栄養薬をさらに含む、項目81に記載の組成物。
(項目83)
CFTR活性を調節する方法であって、前記CFTRと項目1または70に記載の化合物とを接触させる工程を含む方法。
(項目84)
患者における疾患を治療するまたは該疾患の重症度を低下させる方法であって、前記患者に項目1または70に記載の化合物の有効量を投与する工程を含み、前記疾病が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固・繊維素溶解不全(例えばプロテインC欠乏症)、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全(例えば家族性高コレステロール血症)、1型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症(例えば、I−細胞病/偽性ハーラー)、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナージャII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、多糖症CDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、ニューロフィジアル(neurophyseal) DI、神経性(neprogenic)DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患(例えばハンチントン)、脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症(例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパクプロセッシング異常に起因))、ファブリ病、シュトロイスラー・シェインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病から選択される方法。
(項目85)
生物学的サンプルにおけるCFTRまたはそのフラグメントの活性をインビトロまたはインビボで測定する際に使用するためのキットであって、
(i)項目1または70に記載の化合物を含む組成物;および
(ii)a)前記組成物と生物学的サンプルを接触させること;
b)前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定すること
についての説示を含むキット。
(項目86)
a)追加の組成物と前記生物学的サンプルを接触させること;
b)前記追加の化合物の存在下での前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定すること;および
c)前記追加の化合物の存在下での前記CFTRの活性と、項目1または70に記載の化合物の存在下での前記CFTRの活性とを比較すること
についての説示をさらに含む、項目85に記載のキット。
本明細書において用いる場合、別の指示がない限り、以下の定義を適用するものとする。
Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausolito:1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に記載されており、これらの全内容が参照により本明細書に援用されている。
Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に記載されている。
Chemother.Rep.,50:219(1996))。体表面積は、その患者の身長および体重から近似的に決定することができる。例えば、Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,New
York,537(1970)参照。本明細書において用いる場合、「患者」は、人間を含めて、哺乳動物を指す。
本発明の化合物は、ABCトランスポーターの有用なモジュレーターであり、またABCトランスポーター媒介疾患の治療に有用である。
本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む:
mは、0〜4であり;
RPは、場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族であり、この場合、その中の2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CO2−、−OCO−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
それぞれのRMは、独立して、−ZMR11であり、この場合、それぞれのZMは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖C1〜6脂肪族鎖であり、前記ZMの2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CO2−、−OCO−、−CHRN−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
それぞれのR11は、独立して、RN、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;
それぞれのRNは、独立して、水素、場合によっては置換されているC1〜8脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールであり;
それぞれのR1は、場合によっては置換されているC1〜6脂肪族、場合によっては置換されているC1〜6アルコキシ、場合によっては置換されているC3〜10環式脂肪族、−CN、ハロ、またはヒドロキシであり;
それぞれのR2は、水素、または場合によっては置換されているC1〜6脂肪族であり;
それぞれのR3およびR’3は、それらが付いている炭素原子と一緒に、場合によっては置換されているC3〜7環式脂肪族または場合によっては置換されている複素環式脂肪族を形成し;
それぞれのR4は、場合によっては置換されているアリールであり;および
nは、0〜3である)。
置換基R’1
1つの実施形態において、R’1は、
それぞれのR1は、独立して、場合によっては置換されているC1〜6脂肪族、場合によっては置換されているC1〜6アルコキシ、場合によっては置換されているC3〜10員環式脂肪族、−CN、ハロまたはヒドロキシである。
R2は、水素であり得る。または、R2は、場合によっては置換されているC1〜6脂肪族であり得る。
それぞれのR3およびR’3は、それらが付いている炭素原子と一緒に、C3〜7環式脂肪族または複素環式脂肪族を形成し、これらのそれぞれは、1、2または3個の置換基で場合によっては置換されている。
幾つかの実施形態において、R4は、1、2または3個の置換基で場合によっては置換されている、6から10個の原子(例えば、7から10個の原子)を有するアリールである。R4の例としては、場合によっては置換されているベンゼン、ナフタレンまたはインデンが挙げられる。または、R4の例は、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているナフチル、または場合によっては置換されているインデニルであり得る。
もう1つの態様において、本発明は、式IIを有する、式Iおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:
R’1は、
nは、0〜2であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
R’1は、
nは、0〜2であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
R’1は、
mは、0〜4であり;
nは、0〜2であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
R’1は、
mは、0〜4であり;
RPは、場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族であり、この場合、その中の2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CO2−、−OCO−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
RMは、独立して、−ZMR11であり、この場合、それぞれのZMは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖C1〜6脂肪族鎖であり、前記ZMの2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CO2−、−OCO−、−CHRN−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
R11は、独立して、RN、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;
RNは、独立して、水素、場合によっては置換されているC1〜8脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールであり;
R1は、場合によっては置換されているC1〜6脂肪族、場合によっては置換されているC1〜6アルコキシ、場合によっては置換されているC3〜10環式脂肪族、−CN、ハロ、またはヒドロキシであり;
R2は、水素、または場合によっては置換されているC1〜6脂肪族であり;
R3およびR’3は、それらが付いている炭素原子と一緒に、場合によっては置換されているC3〜7環式脂肪族または場合によっては置換されている複素環式脂肪族を形成し;
R4は、場合によっては置換されているアリールであり;および
nは、0〜3である)。
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
R’1は、
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、
本発明の化合物は、公知の方法によって、または下の計画において説明するように、調製することができる。
フェニルアセトニトリルの調製
方法1:
環式脂肪族カルボン酸、例えばシクロプロピルカルボン酸、の調製
方法1:
酸塩化物の調製
2−アミノ−6−クロロピリジンの調製
a)PG=COR;RCOCl、Et3N;b)H2O2/AcOH、CH3ReO3/H2O2、またはmCPBA;d)POCl3、Et3N;e)酸性または塩基性脱保護条件、例えば、6NのHClまたは1NのNaOH。
2−アミノアルキルピリジンの調製
a)すなわち、PG=COR;RCOCl、Et3N;b)R’CH=CH−M(Mの例は、SnR3、B(OR)2、ZnClである)、Pd触媒、塩基;c)R’C≡C−M、Pd触媒、塩基;d)H2、Pd/C。
2−アミノ−6−ブロモ−5−クロロピリジンの調製
ハロピリジンからの2−アルコキシピリジン誘導体の調製
ハロピリドンからの1−置換ピリドン誘導体の調製
最終化合物の調製
方法1:
a)Et3N、CH2Cl2;b)Pd触媒、塩基;c)脱アルキル化条件、例えば、ジオキサン中HCl、TMSIまたはBBr3。
a)Et3N、CH2Cl2;b)Pd触媒、塩基。
薬学的に許容される組成物
従って、本発明のもう1つの態様では、薬学的に許容される組成物を提供し、この場合、これらの組成物は、本明細書に記載するとおりの化合物のいずれかを含み、および場合によっては、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。一定の実施形態において、これらの組成物は、1つ以上の追加の治療薬を場合によってはさらに含む。
さらにもう1つの態様において、本発明は、CFTR活性が関係する状態、疾患または障害の治療方法を提供する。一定の実施形態において、本発明は、CFTR活性の欠乏が関係する状態、疾患または障害の治療方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を含む組成物を、その必要がある被験者、好ましくは哺乳動物、に投与することを含む。
A.1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸
アセトニトリル(30m)およびトリエチルアミン(10mL)を含有するメタノール(20mL)中の5−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(11.8g、50.0mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PPh3)4、5.78g、5.00mmol]の溶液を、一酸化炭素雰囲気(55PSI)下、75℃(油浴温度)で15時間攪拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を得、それを直接次の段階で使用した。
20mLの無水テトラヒドロフラン(THF)に溶解した粗製2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を、0℃で無水THF(100mL)中の水素化アルミニウムリチウム(4.10g、106mmol)の懸濁液にゆっくりと添加した。その後、その混合物を室温に温めた。室温で1時間攪拌した後、その反応混合物を0℃に冷却し、水(4.1mL)、続いて水酸化ナトリウム(10%水溶液、4.1mL)で処理した。得られたスラリーを濾過し、THFで洗浄した。併せた濾液を蒸発乾固させ、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、2段階で76%)を無色の油として得た。
塩化チロニル(45g、38mmol)を、0℃でジクロロメタン(200mL)中の(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、38mmol)の溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物を一晩、室温で攪拌し、その後、蒸発乾固させた。その残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)とジクロロメタン(100mL)とで分配した。分離した水性層をジクロロメタン(150mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗製5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)を得、それを直接次の段階で使用した。
ジメチルスルホキシド(50mL)中の粗製5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)とシアン化ナトリウム(1.36g、27.8mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を氷に注入し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル(3.3g)を得、それを直接次の段階で使用した。
70℃の粗製(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリルと塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(3.00g、15.3mmol)と1−ブロモ−2−クロロエタン(4.9g、38mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム(50%水溶液、10mL)をゆっくりと添加した。その混合物を一晩、70℃で攪拌し、その後、その反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリルを得、それを直接次の段階で使用した。
1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(最終段階からの粗製物)を10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)中で2.5時間還流させた。冷却した反応混合物をエーテル(100mL)で洗浄し、水性相を2M塩酸でpH2に酸性化した。沈殿した固体を濾過して、1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸を白色の固体として得た(0.15g、4段階で1.6%)。ESI−MS m/z 計算値242.2、実測値243.3(M+1)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.14−7.04 (m, 2H), 6.98−6.96 (m, 1H), 1.74−1.64 (m, 2H), 1.26−1.08 (m, 2H).
B.1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸
(400 MHz, DMSO−d6) δ 1.07−1.11 (m, 2H),
1.38−1.42 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 12.26 (s, 1H).
C.1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボン酸
ジクロロメタン(80mL)中の1−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(10.0g、48.5mmol)の溶液に氷水浴下でEtSH(16mL)を添加した。その混合物を0℃で20分間攪拌し、その後、AlCl3(19.5g、0.150mmol)を0℃でゆっくりと添加した。その混合物を0℃で30分間攪拌した。その反応混合物を氷水に注入し、有機層を分離し、水性相をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。併せた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.9g、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20−7.17 (m, 2 H), 6.75−6.72 (m,
2 H), 5.56 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 1.60−1.57 (m, 2 H), 1.17−1.15 (m, 2 H).
段階b:1−[4−(2,2−ジエトキシ−エトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸
DMF(50mL)中の1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(15.0g、84.3mmol)の攪拌溶液に0℃で水素化ナトリウム(6.7g、170mmol、鉱物油中60%)を添加した。水素発生終了後、2−ブロモ−1,1−ジエトキシ−エタン(16.5g、84.3mmol)をその反応混合物に1滴ずつ添加した。その反応物を160℃で15時間攪拌した。その反応混合物を氷(100g)に注入し、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、1−[4−(2,2−ジエトキシ−エトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(10g)を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
キシレン(100mL)中の粗製1−[4−(2,2−ジエトキシ−エトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(20g、〜65mmol)の懸濁液に室温でPPA(22.2g、64.9mmol)を添加した。その混合物を1時間、還流させながら加熱し(140℃)、その後、それを室温に冷却し、PPAからデカントした。溶媒を真空下で蒸発させて、粗製生成物を得、それを分取HPLCによって精製して、1−(ベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(1.5g、5%)を得た。1H NMR
(400 MHz, DMSO−d6) δ 12.25 (br s, 1 H),
7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J =
2.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 2.4, 11.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 1.47−1.44 (m, 2 H), 1.17−1.14 (m, 2 H).
段階d:1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボン酸
MeOH(10mL)中の1−(ベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(700mg、3.47mmol)の溶液に、室温でPtO2(140mg、20%)を添加した。その攪拌反応混合物を10℃で3日間、水素下(1気圧)で水素化した。その反応混合物を濾過した。溶媒を真空下で蒸発させて、粗製生成物を得、それを分取HPLCによって精製して、1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(330mg、47%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.57 (t, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.20 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.67−1.63 (m, 2 H), 1.25−1.21 (m, 2 H).
D.1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)シクロプロパンカルボン酸
2,3−ジヒドロ−1H−インデン(100.0g、0.85mol)と無水酢酸(104.2g、1.35mol)の混合物を0℃でCH2Cl2(1000mL)中のAlCl3(272.0g、2.04mol)のスラリーに3時間かけて1滴ずつ添加した。その反応混合物を室温で窒素雰囲気下で15時間攪拌した。その後、その反応混合物を氷水(500mL)に注入し、酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。併せた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して、生成物(120.0g、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08−2.15 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.2, 4 H), 7.28 (d, J = 8.0, 1H), 7.75 (d, J = 8.0, 1H) 7.82 (s,1H).
段階b:2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボン酸
55℃の次亜塩素酸ナトリウム攪拌水溶液(2230mL、1.80mmol、6%)に1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−6−イル)エタノン(120.0g、0.75mol)を添加し、その混合物を55℃で2時間攪拌した。室温に冷却した後、その溶液が透明になるまで、NaHCO3飽和溶液を添加した。生成された沈殿物を濾過し、水で数回洗浄し、乾燥させて、所望の生成物(120.0g、99%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 2.07−2.17 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.5Hz, 4H), 7.30 (d, J =7.8, 1H,), 7.91 (d, J = 7.8, 1H), 7.96 (s, 1H).
段階c:(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メタノール
0℃でTHF(2.5L)中の水素化アルミニウムリチウム(72.8g、1.92mol)の攪拌溶液に、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボン酸(100.0g、0.62mol)をゆっくりと添加した。その反応混合物を0℃で1時間攪拌した。その後、H2O(72mL)およびNaOH(68mL、20%)で反応を停止させた。その混合物を濾過し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物(82.0g、90%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz); δ 2.03−2.13 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.5Hz, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.5, 1H), 7.18−7.24 (m, 2H).
段階d:5−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
塩化チオニル(120mL、1.65mol)を、0℃でクロロホルム(500mL)中の(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メタノール(81.4g、0.55mol)の急速攪拌混合物に1滴ずつ添加した。添加完了後、得られた混合物を放置して室温に温め、さらに12時間攪拌し続けた。減圧下でクロロホルムを蒸発させて残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)によって精製して、5−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン(90.5g、99%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.06−2.19 (m, 4H), 2.93 (t, J = 7.5, 4H), 4.54
(s, 2H), 7.15−7.31 (m, 3H).
段階e:2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトニトリル
DMSO(500mL)中の5−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン(90.0g、0.54mol)の攪拌溶液に、0℃のシアン化ナトリウム(54.0g、1.08mol)を少しずつ添加した。その後、その反応混合物を室温で3時間攪拌した。水(1000mL)で反応を停止させ、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトニトリル(82.2g、97%)を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。
トルエン(150mL)中の2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトニトリル(50.0g、0.32mol)の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム(300mL、水中50パーセントW/W)、1−ブロモ−2−クロロエタン(92.6mL、1.12mol)および(n−Bu)4NBr(5g、15.51mmol)を添加した。その混合物を60℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を水(400mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−6−イル)シクロプロパンカルボニトリル(9.3g、16%)を得た。1H NMR (CDCl3,300MHz) δ 1.35−1.38 (m, 2H), 1.66−1.69 (m, 2H), 2.05−2.13 (m, 2H), 2.87−294 (m, 4H), 7.07−7.22 (m,3H).
段階g:1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−6−イル)シクロプロパンカルボン酸
メタノール(40mL)中の攪拌1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−6−イル)シクロプロパンカルボニトリル(9.3g、50.8mmol)に、150mLの水酸化ナトリウムの溶液(水中25%NaOH w/w)を添加した。その混合物を100℃で8時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を氷水(0℃)上に注ぎ、そのpHを塩化水素(1N)でpH=4に調整し、その混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−6−イル)シクロプロパンカルボン酸(4.8g、47%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23−1.26 (m, 2H), 1.62−1.65 (m, 2H), 2.03−210 (m, 2H), 2.81−2.91 (m, 4H), 7.11−7.21 (m, 3H).
E.2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)アセトニトリル
F.2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)アセトニトリル
DMF(1000mL)中のCs2CO3(270g、1.49mol)の懸濁液に、室温で3,4−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル(54.6g、0.3mol)および1,2−ジブロモエタン(54.3g、0.29mol)を添加した。得られた混合物を80℃で一晩攪拌し、その後、氷水に注入した。その混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。併せた有機層を水(200mL×3)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。その残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 50:1)によって精製して、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸エチルエステル(18g、29%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, J = 1.8, 7.2 Hz, 2 H), 6.84−6.87 (m, 1 H), 4.22−4.34 (m, 6 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
段階b:(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−メタノール
THF(20mL)中のLiAlH4(2.8g、74mmol)の懸濁液に、N2雰囲気下、0℃でTHF(10mL)中の2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸エチルエステル(15g、72mmol)の溶液を1滴ずつ添加した。その混合物を室温で1時間攪拌し、冷却しながら水(2.8mL)およびNaOH(10%、28mL)を添加することによって注意深く反応を停止させた。沈殿した固体を濾過して除去し、濾液を蒸発乾固させて、(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−メタノール(10.6g)を得、それをさらに精製せずに次の段階に持っていった。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 6.73−6.78 (m, 3 H), 5.02 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.17−4.20 (m, 4 H).
段階c:6−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン
SOCl2(10mL)中の(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)メタノール(10.6g)の混合物を室温で10分間攪拌し、その後、氷水に注入した。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。併せた有機層をNaHCO3の飽和溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、6−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン(12g、2段階で88%)を得、それをさらに精製せずに直接次の段階で使用した。
DMSO(50mL)中の6−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン(12.5g、67.7mmol)およびNaCN(4.30g、87.8mmol)の混合物を25℃で1時間攪拌した。その混合物を水(150mL)に注入し、その後、ジクロロメタン(50mL×4)で抽出した。併せた有機層を水(50mL×2)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 50:1)によって精製して、2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)アセトニトリル(10.2g、86%)を得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.78−6.86 (m, 3 H), 4.25 (s, 4 H), 3.63 (s, 2 H).
G.2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)アセトニトリル
ジクロロメタン(500mL)中の6−ヒドロキシベンゾフラン−3(2H)−オン(30.0g、200mmol)の溶液に、室温でTBSCl(36.0g、240mmol)およびイミダゾール(16.3g、240mmol)を添加した。その反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾフラン−3(2H)−オン(40.0g、収率80%)を得、それをさらに精製せずに直接次の段階で使用した。
室温でMeOH(800mL)中の6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾフラン−3(2H)−オン(40.0g、151mmol)の溶液にNaBH4(6.0g、160mmol)を添加した。室温で2時間攪拌した後、その反応混合物をアセトンで処理した。その後、4NのHClをその混合物に添加し、3時間、室温で攪拌し続けた。その混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5〜10%の酢酸エチル)によって精製して、純粋な生成物(17.0g、収率85.5%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
7.51 (d, J = 2.1, 1H), 7.41 (d, J = 8.4, 1H), 7.02 (d, J = 1.8, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 6.68 (dd, J = 2.1, 0.9, 1H), 5.5 (br s, 1 H).
段階c:トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾフラン−6−イル
ピリジン(20g、254mmol)およびジクロロメタン(200mL)中のベンゾフラン−6−オール(17.0g、127mmol)の攪拌溶液に、Tf2O(53.7g、190mmol)を添加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5〜10%の酢酸エチル)によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾフラン−6−イル(30.0g、収率88.0%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (d, J = 2.1, 1H), 7.67 (d, J =8.7, 1H), 7.48 (d, J =1.5, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.1, 1H), 6.82−6.91 (m, 1H).
段階d:ベンゾフラン−6−カルボン酸メチル
DIEA(16.2g、124mmol)、MeOH(153mL)およびDMF(153mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸ベンゾフラン−6−イル(16.2g、61mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.4g、3.3mmol)およびPd(OAc)2(756mg、3.3mmol)の混合物を70℃、CO雰囲気下で24時間攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その後、併せた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製混合物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5〜10%の酢酸エチル)によって精製して、ベンゾフラン−6−カルボン酸メチル(8.5g、収率80%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.21(s, 1H), 7.96 (dd, J =8.1, 1.5, 1H), 7.76 (d, J= 2.1, 1H), 7.63 (d, J = 8.1, 1H), 6.83−6.82 (m, 1H), 3.95 (s, 1H).
段階e:2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−カルボン酸メチル
MeOH中のベンゾフラン−6−カルボン酸メチル(17.8g、100mmol)および10%Pd/C(10.5g)の混合物を50psiでの水素雰囲気下で2時間攪拌した。触媒を濾過によって除去した。溶媒を減圧下で除去して、所望の2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−カルボン酸メチル(17.8g、収率98.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.57 (d, J = 7.6,
1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.6, 1H), 4.61 (t, J=8.8, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.25 (t, J =8.8, 2H).
段階f:(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)メタノール
THF(300mL)中の水素化アルミニウムリチウム(6.1g、250mmol)の攪拌溶液に、0℃でTHF中の2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−カルボン酸メチル(17.8g、100mmol)の溶液を添加した。その混合物を室温で1時間攪拌した。NaOH飽和水溶液を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)メタノール(13.8g、収率92.0%)を得た。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 7.17 (d, J = 7.2, 1H), 6.84 (d, J = 7.2, 1H), 6.81 (s, 1H),
4.62 (s, 2H), 4.58 (t, J = 8.4, 2H), 3.20 (t, J = 8.4, 2H),) 1.67 (br s, 1H).
段階g:6−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン
CHCl3(200mL)中の(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)メタノール(13.8g、92mmol)の溶液に0℃でSOCl2をゆっくりと添加した。その反応混合物を4時間、還流させながら攪拌した。溶媒を除去した後、飽和NaHCO3および酢酸エチルをその混合物に添加した。有機層を酢酸エチルで抽出した。その後、併せた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン(12.3g、収率80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.16 (d, J = 7.5, 1H), 6.87 (d, J = 7.5, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.7, 2H), 4.49 (s, 2H),
3.20 (t, J = 8.7, 2H).
段階h:2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)アセトニトリル
DMSO(100mL)中の6−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン(12.3g、73mmol)の溶液にKCN(7.1g、109.5mmol)を添加した。その反応混合物を100℃で2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5〜10%の酢酸エチル)によって精製して、2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)アセトニトリル(8.4g、収率70.4%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.16 (d, J = 7.6, 1H), 6.79 (d, J =
7.2, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.58 (t, J =8.4, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.19 (t, J = 8.4, 2H).
以下の酸は、市販されていたか、上で説明したように調製した。
無水CH2Cl2(1000mL)中の5−メチルピリジン−2−アミン(200g、1.85mol)の攪拌溶液に、0℃、N2下で、Et3N(513mL、3.70mol)および塩化2,2−ジメチル−プロピオニル(274mL、2.22mol)の溶液を1滴ずつ添加した。氷浴を取り外し、室温で2時間、攪拌し続けた。その反応物を氷(2000g)に注入した。有機層を分離し、残留水性層をCH2Cl2(3×)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、2,2−ジメチル−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(350g)を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.49 (dd, J
= 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 2.27 (s, 1 H), 1.30 (s, 9 H).
段階b:2,2−ジメチル−N−(5−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
AcOH(500mL)中の2,2−ジメチル−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(100g、0.52mol)の攪拌溶液に、室温で30%H2O2(80mL、2.6mol)を1滴ずつ添加した。その混合物を80℃で12時間攪拌した。その反応混合物を真空下で蒸発させて、2,2−ジメチル−N−(5−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(80g、純度85%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.26 (br s, 1
H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.12 (s,
1 H), 7.17 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1 H), 2.28 (s, 1 H), 1.34 (s, 9 H).
段階c:N−(6−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
無水CH2Cl2(50mL)中の2,2−ジメチル−N−(5−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(10g、48mmol)の攪拌溶液に室温でEt3N(60mL、240mmol)を添加した。30分間攪拌した後、POCl3(20mL)をその反応混合物に1滴ずつ添加した。その反応物を50℃で15時間攪拌した。反応混合物を氷(200g)に注入した。有機層を分離し、残留水性層をCH2Cl2(3×)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、粗製生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 100:1)によって精製して、N−(6−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(0.5g、5%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.94 (br s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.4
Hz, 1 H), 2.33 (s, 1 H), 1.30 (s, 9 H).
段階d:6−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イルアミン
N−(6−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(4.00g、17.7mmol)に室温で6NのHCl(20mL)を添加した。その混合物を80℃で12時間攪拌した。飽和NaHCO3を1滴ずつ添加することによって、その反応混合物をpH8〜9に塩基性化し、その後、その混合物をCH2Cl2(3×)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、6−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イルアミン(900mg、36%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.39
(br s, 2 H), 2.22 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 143 (M+H+).
H.6−クロロ−5−エチルピリジン−2−アミン
塩化ピバロイル(85mL、0.69mol)を、−78℃でCH2Cl2中の5−ブロモピリジン−2−アミン(100g、0.58mol)およびEt3N(120mL、0.87mmol)の溶液に添加した。その温度を放置して室温に温め、一晩、攪拌し続けた。その反応混合物を水に注入し、CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%のEtOAc)によって精製して、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピバルアミド(130g、収率87%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.77 (dd, J =
9.2 and 2.0, 1H), 1.28 (s, 9H).
段階b:N−(5−ビニルピリジン−2−イル)ピバルアミド
トリブチル(ビニル)錫(50g、0.16mol)、Pd(Ph3P)4(3.3g、2.9mol)および触媒量の2,6−t−ブチル−4−メチルフェノールを、トルエン中のN−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピバルアミド(36g、0.14mol)の溶液に添加した。その反応混合物を48時間、還流させながら加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(石油エーテル中5%のEtOAc)によって精製して、N−(5−ビニルピリジン−2−イル)ピバルアミド(23g、収率80%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.24−8.20 (m, 2H), 8.02 (br s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7 and 2.4, 1H), 6.65 (dd, J =
17.7 and 10.8, 1H), 5.73 (d, J = 17.7, 1H), 5.29 (d, J = 10.8, 1H), 1.32 (s, 9H).
段階c:N−(5−エチルピリジン−2−イル)ピバルアミド
触媒量のPd/Cを、EtOH(200mL)中のN−(5−ビニルピリジン−2−イル)ピバルアミド(23g、0.11mol)の溶液に添加した。その反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒を濾過によって除去し、その溶液を真空下で濃縮して、N−(5−エチルピリジン−2−イル)ピバルアミド(22g、95%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.15 (d, J = 8.4, 1H), 8.09 (d, J = 2.4, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4 and 2.4, 1H), 2.61 (q, J = 7.5, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.5, 3H).
段階d:5−エチル−2−ピバルアミドピリジン−1−オキシド
H2O2(30%、34mL、0.33mol)を酢酸(200mL)中のN−(5−エチルピリジン−2−イル)ピバルアミド(22g、0.11mol)の溶液に添加した。その混合物を80℃で一晩攪拌した。その反応混合物を水に注入し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO3飽和溶液およびNaHCO3溶液で洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、5−エチル−2−ピバルアミドピリジン−1−オキシド(16g、67%)を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。
Et3N(123mL、93.6mmol)をPOCl3(250mL)中の5−エチル−2−ピバルアミドピリジン−1−オキシド(16.0g、72.0mmol)の溶液に添加し、その反応混合物を3日間、還流させながら加熱した。過剰なPOCl3を蒸留除去し、その残留物を水に注入した。その混合物をNaOH水溶液でpH9に中和した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(石油エーテル中10%のEtOAc)によって精製して、N−(6−クロロ−5−エチルピリジン−2−イル)ピバルアミド(900mg、5%)および未反応5−エチル−2−ピバルアミドピリジン−1−オキシド(4.8g)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.12 (d, J = 8.7, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7, 1H), 2.70 (q, J = 7.5, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.5, 3H).
段階f:6−クロロ−5−エチルピリジン−2−アミン
6NのHCl(20mL)中のN−(6−クロロ−5−エチルピリジン−2−イル)ピバルアミド(1.16g、4.82mmol)の懸濁液を一晩、還流させながら加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、NaOH水溶液で処理してpH8にした。水性層をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(石油エーテル中5%のEtOAc)によって精製して、6−クロロ−5−エチルピリジン−2−アミン(650mg、86%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 (d, J =
8.4, 1H), 6.45 (d, J = 8.4, 1H), 2.61 (q, J = 7.6, 2H), 1.18 (t, J = 7.6, 3H).
I.6−ブロモ−5−クロロピリジン−2−アミン
CH2Cl2(300mL)中の6−ブロモピリジン−2−アミン(10g、0.060mol)およびEt3N(25g、0.27mol)の溶液に0℃でAcCl(13g、0.17mol)を添加した。その混合物を一晩攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、N−(6−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド(11g、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (brs, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 2.19 (s, 3H).
段階b:6−ブロモ−5−ニトロピリジン−2−アミン
H2SO4(100mL)中のN−(6−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド(9.0g、40mmol)の溶液に0℃でHNO3(69%、5.5g、60mmol)を1滴ずつ添加した。その混合物をこの温度で4時間攪拌し、その後、氷水に注入した。その混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、6−ブロモ−5−ニトロピリジン−2−アミン(7.5g、82%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.73 (brs, 2H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
段階c:6−ブロモ−5−ニトロピリジン−2−イルカルバミン酸メチル
CH2Cl2(20mL)中の6−ブロモ−5−ニトロピリジン−2−アミン(1.4g、10mmol)、Et3N(2.0g、20mol)およびDMAP(70mg)の溶液に、0℃でClCO2Me(1.3g、10mmol)を1滴ずつ添加した。その混合物を一晩攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、6−ブロモ−5−ニトロピリジン−2−イルカルバミン酸メチル(1.4g、82%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (brs, 1H), 8.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J =8.4
Hz, 1H), 3.70 (s, 3H).
段階d:5−アミノ−6−ブロモピリジン−2−イルカルバミン酸メチル
CH3OH(20mL)中の6−ブロモ−5−ニトロピリジン−2−イルカルバミン酸メチル(700mg、2.5mmol)の溶液に、0℃でNiCl2(1.2g、5.1mmol)およびNaBH4(300mg、7.6mmol)を順次添加した。その混合物を20秒間攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、5−アミノ−6−ブロモピリジン−2−イルカルバミン酸メチル(600mg、96%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.09 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
段階e:6−ブロモ−5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸メチル
HCl(28%、10mL)中の5−アミノ−6−ブロモピリジン−2−イルカルバミン酸メチル(100mg、0.41mmol)およびCuCl(120mg、1.6mmol)の混合物に0℃でNaNO2(29mg、0.41mmol)を添加した。その混合物を室温で2時間攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、6−ブロモ−5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸メチル(80mg、75%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (brs, 1H), 3.82 (s, 3H).
段階f:6−ブロモ−5−クロロピリジン−2−アミン
メタノール(50mL)中の6−ブロモ−5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸メチル(1.1g、4.1mmol)の溶液に室温でKOH(700mg、13mmol)を添加した。その混合物を2時間、還流させながら加熱した。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%から10%のEtOAc)によって精製して、6−ブロモ−5−クロロピリジン−2−アミン(700mg、81%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
J.6−クロロ−4−メチルピリジン−2−アミン
CH2Cl2(200mL)中の4−メチルピリジン−2−アミン(25.0g、0.230mol)およびEt3N(35.0g、0.350mmol)の溶液に塩化ピバロイル(33.1g、0.270mol)を1滴ずつ添加した。その混合物を4時間、N2雰囲気下で攪拌した。その反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。併せた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー(石油エーテル中20%の酢酸エチル)によって精製して、N−(4−メチルピリジン−2−イル)ピバルアミド(36.2g、82%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.09−8.08 (m,
2H), 8.00 (br s,1H), 6.83 (dd, J = 4.8,
0.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
段階b:4−メチルピリジン−2−イルピバルアミド−1−オキシド
AcOH(300mL)中のN−(4−メチルピリジン−2−イル)ピバルアミド(10g、52mmol)の溶液に、0℃でH2O2(7.0mL、68mmol)を1滴ずつ添加した。その混合物を一晩、70℃で攪拌した。その反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、飽和Na2SO3で洗浄した。併せた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(石油エーテル中5%の酢酸エチル)によって精製して、4−メチルピリジン−2−イルピバルアミド−1−オキシド(8.4g、77%)を得た。1H NMR
(CDCl3, 300 MHz) δ 10.38 (br s, 1H), 10.21 (br s,1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H),
2.37(s, 3H), 1.33 (s, 9H).
段階c:N−(6−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)ピバルアミド
POCl3(30mL)中の4−メチルピリジン−2−イルピバルアミド−1−オキシド(3.0g、14mmol)の溶液に、0℃でEt3N(6.0mL、43mmol)を1滴ずつ添加した。その後、混合物を100℃で3日間攪拌した。その混合物を水で反応停止させ、NaOH水溶液で処理してpH8〜9にし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー(石油エーテル中15%の酢酸エチル)によって精製して、N−(6−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)ピバルアミド(520mg、16%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.03 (s, 1H), 7.93 (br s,1H), 6.87 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
段階d:6−クロロ−4−メチルピリジン−2−アミン
HCl(40mL、6M)中のN−(6−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)ピバルアミド(500mg、2.21mmol)の溶液を6時間、90℃で攪拌した。その混合物を室温に冷却し、NaOHでpH10に中和した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、真空下で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー(石油エーテル中5%の酢酸エチル)によって精製して、6−クロロ−4−メチルピリジン−2−アミン(257mg、82%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.52 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.23 (s, 3H).
K.6−クロロ−4,5−ジメチルピリジン−2−アミン
ジクロロメタン中の3,4−ジメチルピリジン(100.0g、0.93mol)の溶液に、室温でm−CPBA(320.0g、1.87mol)を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、Na2S2O3の飽和溶液(100mL)で反応停止させた。有機層を分離し、水性相をCH2Cl2(300mL×3)で抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、残留物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc中10〜100%のMeOH)によって精製して、3,4−ジメチルピリジン1−オキシド(70.0g、61%)を得た。
アセトン(300mL)中の3−ヒドロキシ−ベンズアミド(50g、0.36mol)の溶液に、2,2−ジメトキシ−プロパン(100mL)およびp−トルエンスルホン酸(5g、0.03mol)を添加し、その混合物を一晩、加熱して還流させた。溶媒を真空下で蒸発させて、粗製2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−4(3H)−オン(55g、86%)を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz 1 H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz 1 H), 7.35 (brs, 1 H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz 1 H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz 1 H), 1.65 (s, 6 H).
段階c:4−クロロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン
POCl3(500mL)中の2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−4(3H)−オン(100g、0.56mol)の溶液に、室温でPCl5(170g、0.84mol)を添加した。その混合物を60℃で一晩加熱した。溶媒を大気圧下での蒸留によって除去し、その残留物を減圧下で蒸留(85〜86℃、2.5mmHg)して、4−クロロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン(50g、45%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (dt,
J = 1.6, 8.0 Hz 1 H), 6.95 (t, J = 6.8 Hz 1 H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz 1 H), 1.61 (s, 6 H).
段階d:3−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−4(3H)−オン
CH2Cl2(200mL)中の4−クロロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン(50g、0.26mol)の溶液に、室温で33,4−ジメチルピリジン1−オキシド(65g、0.52mol)を添加した。その混合物を一晩、加熱して還流させた。沈殿物を濾過して除去し、濾液を真空下で濃縮して、残留物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%の酢酸エチル)によって精製して、3−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−4(3H)−オン(9g、13%)を得た。1H
NMR (300 MHz, d−DMSO) δ 8.25 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.54−7.51 (m,
1 H), 7.16−7.11 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.60 (s, 6 H)
段階e:4,5−ジメチルピリジン−2−アミン
濃塩酸(100mL)中の3−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−4(3H)−オン(9g、0.03mol)の溶液を一晩、還流させながら加熱した。その混合物をNa2CO3の飽和溶液によって塩基性化し、CH2Cl2(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、4,5−ジメチルピリジン−2−アミン(3.8g、97%)を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。
酢酸(40mL)中の4,5−ジメチルピリジン−2−アミン(2.1g、0.02mol)の溶液に、室温でイソベンゾフラン−1,3−ジオン(2.5g、0.02mol)を添加した。その混合物を90℃で一晩加した。得られた溶液をNaHCO3の飽和溶液によって塩基性化し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、2−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)−イソインドリン−1,3−ジオン(1.7g、40%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.33 (s, 1 H), 7.97−7.91 (m, 4 H), 7.32 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H).
段階g:2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4,5−ジメチルピリジン1−オキシド
CH2Cl2(50mL)中の2−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)−イソインドリン−1,3−ジオン(1.7g、0.01mol)の溶液に、室温でm−CPBA(3.5g、0.02mol)を添加した。その混合物を一晩攪拌し、その後、Na2S2O3の飽和溶液(100mL)の添加によって反応停止させた。有機層を分離し、水性相をCH2Cl2(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4,5−ジメチルピリジン1−オキシド(1.5g、83%)を得、それを次の段階で直接使用した。
POCl3(50mL)中の2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4,5−ジメチルピリジン1−オキシド(1.5g、0.01mol)の溶液に、室温でEt3N(680mg、0.01mol)を添加した。その混合物を80℃で2時間攪拌し、その後、NaHCO3飽和溶液と氷水の混合物に注意深く注入した。その混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、粗製残留物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中15%の酢酸エチル)によって精製して、2−(6−クロロ−4,5−ジメチルピリジン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(650mg、41%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97−7.92 (m, 2 H), 7.82−7.78 (m, 2 H), 7.16 (s,
1H), 2.41 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H).
段階i:6−クロロ−4,5−ジメチルピリジン−2−アミン
メタノール中のアンモニア(2M、50mL)中の2−(6−クロロ−4,5−ジメチルピリジン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(650mg、2.27mmol)の溶液を室温で一晩攪拌した。その混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、粗製残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10〜15%の酢酸エチル)によって精製して、6−クロロ−4,5−ジメチルピリジン−2−アミン(160mg、46%)を得た。1H NMR (300 MHz, d−DMSO) δ 6.21 (s, 1 H), 5.93 (brs, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H+): 157.2.
L.N−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド
塩化チオニル(17.0mL、233mmol)中の1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(18.8g、78.0mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(200μL、2.6mmol)を添加した。その反応混合物を室温で2時間攪拌した。過剰の塩化チオニルおよびN,N−ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、得られた酸塩化物を次の段階で直接使用した。
ジクロロメタン(100mL)中の6−クロロ−5−メチルピリジン−2−アミン(11.1g、78.9mmol)およびEt3N(22.0mL、156mmol)の溶液に、ジクロロメタン(50mL)中の塩化1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボニル(20.3g、78.0mmol)の溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で18時間、攪拌させておいた。その後、その反応混合物を1NのNaOH水溶液(2×200mL)、1NのHCl水溶液(1×200mL)およびNaHCO3飽和水溶液(1×200mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、N−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(26.9g、2段階で94%)を得た。ESI−MS m/z 計算値366.1、実測値367.3(M+1)+。保持時間2.19分。1H
NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.30 (s, 1H), 7.89−7.87 (m, 1H), 7.78−7.76 (m, 1H), 7.54−7.53 (m, 1H), 7.41−7.39 (m, 1H), 7.33−7.30 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.52−1.49 (m, 2H), 1.19−1.16 (m, 2H).
M.N−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド
塩化チオニル(110μL、1.5mmol)中の1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(100mg、0.50mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(20μL、0.26mmol)を添加した。その反応混合物を室温で30分間攪拌した。過剰の塩化チオニルおよびN,N−ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、得られた酸塩化物を次の段階で直接使用した。
ジクロロメタン(2mL)中の6−クロロ−5−メチルピリジン−2−アミン(71mg、0.50mmol)およびEt3N(140μL、1.0mmol)の溶液に、ジクロロメタン(2mL)中の塩化1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボニル(110mg、0.50mmol)の溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で18時間攪拌させておいた。その後、その反応混合物を1NのHCl水溶液(1×5mL)およびNaHCO3飽和水溶液(1×5mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(120mg、2段階で71%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.94−7.91 (m,
1H), 7.79−7.77 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00−6.88 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 2.25 (s,
3H), 1.47−1.44 (m, 2H), 1.13−1.10 (m, 2H)ESI−MS m/z計算値330.1,実測値331.5(M+1)+.保持時間1.99分.
P.N−(6−クロロ−4,5−ジメチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド
m/z 計算値391.0、実測値392.0(M+1)+。保持時間2.06分。
U.2−メトキシ−3−エチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
ジクロロメタン(10mL)に懸濁させた3−ブロモ−5−メチルピリジン−2−オール(500mg、2.7mmol)および炭酸銀(2.6g、9.6mmol)にヨードメタン(0.83mL、13mmol)を添加した。その反応混合物を室温で一晩、攪拌させておいた。反応混合物をセライトのパッドによって濾過し、揮発分を蒸発させて、3−ブロモ−2−メトキシ−5−メチルピリジンを得、それを次の段階で直接使用した。ESI−MS m/z 計算値201.0、実測値202.3(M+1)+。保持時間1.51分。
3−ブロモ−2−メトキシ−5−メチルピリジン(540mg、2.7mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(810mg、3.2mmol)およびPd(dppf)Cl2(110mg、0.13mmol)を乾燥したフラスコに添加し、N2下に置いた。酢酸カリウム(800mg、8.1mmol)をフラスコに直接量り入れた。その後、そのフラスコを排気し、N2を充填した。無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(15mL)を添加し、その反応物を油浴の中で一晩、80℃で加熱した。その反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(20mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた材料を、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2−メトキシ−5−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(450mg、67%)を得た。ESI−MS m/z 計算値249.1、実測値168.3(MW−C6H10+1)+。保持時間0.27分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
X.1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
1,4−ジオキサン(26mL)中の4−ブロモ−2−メトキシピリジン(1.0g、5.3mmol)の溶液に、4MのHCl水溶液(13mL)を添加した。その反応物を90℃で5時間、その後、50℃で一晩加熱した。その溶液を1NのNaOH溶液でpH8〜9に中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、4−ブロモピリジン−2(1H)−を白色の固体として得た(490mg、53%)。水性層も濃縮し、その後、その残留物をCH2Cl2と共に攪拌し、濾過した。濾液を濃縮して、追加の4−ブロモピリジン−2(1H)−(320mg、35%)を得た。ESI−MS m/z 計算値173.0、実測値174.3(M+1)+。保持時間0.32分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.87 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.0, 7.0 Hz, 1H).
段階b:4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン
THF(3.5mL)中の4−ブロモピリジン−2(1H)−オン(174mg、1.00mmol)の溶液に、K2CO3(1.38g、10.0mmol)および2−ヨードエタノール(156μL、2.00mmol)を添加した。その反応物を80℃で2日間攪拌し、その後、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0〜10%MeOH−CH2Cl2)によって精製して、4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2(1H)−オンを淡黄色の固体として得た(30mg、7%)。ESI−MS m/z 計算値217.0、実測値218.3(M+1)+。保持時間0.33分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 2.2, 7.2 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 5.4 Hz, 2H).
段階c:1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
DMSO(1mL)中4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン(30mg、0.14mmol)の溶液を、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(43mg、0.17mmol)、酢酸カリウム(41mg、0.42mmol)およびPd(dppf)Cl2(6.0mg、0.0070mmol)が入っているフラスコに添加した。その反応物をN2雰囲気下、80℃で一晩攪拌した。その後、反応物を酢酸エチルおよび水と共に5分間攪拌し、その後、セライトによって濾過した。濾液の有機層をH2O(3×)で洗浄した。中間生成物、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン、がその水性層中にあることがわかった。併せた水性層を濃縮した。残留物をDME(1mL)と共に超音波処理し、濾過し、濃縮して、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オンを得た。
5−ブロモ−3−シアノ−2(1H)−ピリジノン(1.4g、7.0mmol)および炭酸カリウム(1.9g、1.3mL、14.1mmol)に、THF(26.4mL)およびクロロ酢酸メチル(1.53g、1.2mL、14.1mmol)を添加した。その反応物を80℃で攪拌した。この出発原料は、THFにあまり溶解しなかった。3.5時間後、主に出発原料が観察された。DMF(18mL)を添加し、出発原料を溶液にした。その反応物を80℃で45分間加熱した。所望の質量がLCMSによって観察された。酢酸エチルを使用してその反応物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製して、2−(5−ブロモ−3−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸メチルを黄色の固体として得た(1.42g、74%)。ESI−MS m/z 計算値271.07、実測値271.3(M+1)+。保持時間0.59分。
2−(5−ブロモ−3−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸メチル(1.42g、5.23mmol)、ビス(ピナコール)ジボロン(1.73g、6.81mmol)、酢酸カリウム(1.54g、15.72mmol)および無水DMF(33mL)に、Pd(dppf)Cl2(0.19g、0.26mmol)を添加し、80℃で18時間、N2下で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物に、酢酸エチル(40mL)および水(40mL)を添加した。その二相混合物をセライトのプラグによって濾過し、層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製して、2−(3−シアノ−2−オキソ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)酢酸メチルを得た。ESI−MS m/z 計算値318.13、実測値319.3(M+1)+。保持時間1.41分。
5−ブロモピリジン−2−オール(4.0g、23.0mmol)およびメチルスルホニルエテン(2.4g、2.0mL、23.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF、23mL)中で併せ、100℃に加熱した。その後、その粗製反応混合物を蒸発乾固させた。その後、その粗製材料を最小限のジクロロメタンに溶解した。その後、その溶液を1M塩酸水溶液で2回、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で2回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で2回洗浄し、そして最後に水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、蒸発乾固させて、生成物を淡褐色の固体として得た(1.87g、6.68mmol、29%)。ESI−MS m/z 計算値279.0、実測値280.0(M+1)+。保持時間0.34分。
5−ブロモ−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピリジン−2(1H)−オン(1.7g、6.0mmol)、酢酸カリウム(1.8g、18.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.0g、7.8mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体(Pd(dppf)Cl2、221.1mg、0.30mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(37mL)中で併せた。得られた反応混合物を攪拌し、2時間、80℃に加熱した。その粗製反応混合物を蒸発乾固させ、250mLの酢酸エチルと250mLの水とで分配し、セライトによって濾過し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、蒸発乾固させた。その粗製材料を、ジクロロメタン中0〜10%のメタノールの勾配を利用してシリカゲル(120g)で精製して、生成物を半純粋褐色油として得た(1.78g、5.43mmol、90%)。ESI−MS m/z 計算値327.1、実測値328.2(M+1)+。保持時間0.90分。
2−ヒドロキシ−5−ブロモピリジン(5.000g、28.74mmol)、炭酸カリウム(14.30g、9.283mL、103.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.077g、7.185mmol)をクロロアセトニトリル(10.85g、9.095mL、143.7mmol)に懸濁させた。その反応混合物を60℃に加熱し、2時間攪拌した。その反応混合物を放置して室温に冷却し、濾過し、そのフィルターケークをジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、45分間にわたってヘキサン中0〜100%の酢酸エチルの勾配を利用して120gのシリカゲルで精製して、純粋な生成物をベージュ色の固体として得た(4.1g、67%)。1H NMR (400.0 MHz, DMSO−d6) δ 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.8, 9.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H).
段階b:2−(2−オキソ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)アセトニトリル
2−(5−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトニトリル(2.0g、9.4mmol)、酢酸カリウム(2.77g、28.17mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.1g、12.2mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体(Pd(dppf)Cl2、343.5mg、0.47mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(57mL)中で併せた。得られた反応混合物を攪拌し、2時間、80℃に加熱した。その粗製反応混合物を蒸発乾固させ、250mLの酢酸エチルと250mLの水とで分配し、セライトによって濾過し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、蒸発乾固させた。その粗製材料を、ジクロロメタン中0〜10%のメタノールの勾配を利用してシリカゲル(40g)で精製して、生成物をベージュ色の固体として得た(0.7722g、32%)。ESI−MS m/z 計算値260.1、実測値261.2(M+1)+。保持時間1.46分。
m/z 計算値280.12、実測値199.1(MW[−C6H10]+1)+。保持時間0.7分。
m/z 計算値269.10、実測値270.3(MW+1)+。保持時間1.95分。
N−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−2−イル)−1−(2,2、−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(259mg、0.600mmol)を、マイクロ波反応器用チューブの中で6mLの1,2−ジメトキシエタン(DME)に溶解した。6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(138mg、0.900mmol)、0.6mLの2M炭酸カリウム水溶液、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4、34.7mg、0.0300mmol)を添加し、その反応混合物をマイクロ波反応器において20分間、120℃で加熱した。得られた材料を室温に冷却し、濾過し、層を分離した。その粗製生成物を蒸発乾固させ、その後、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルの勾配を利用して40gのシリカゲルで精製して、N−(3−クロロ−6’−メトキシ−2,3’−ビピリジン−6−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(141mg、51%)を無色の油として得た。ESI−MS m/z 計算値459.1、実測値459.9(M+1)+。保持時間2.26分。
N−(3−クロロ−6’−メトキシ−2,3’−ビピリジン−6−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(124mg、0.270mmol)を、1.2mLの1,4−ジオキサンと0.6mLの4M塩酸水溶液の混合物に溶解した。この溶液を90℃で5時間加熱した。その粗製反応混合物をトリエチルアミンで反応停止させ、その後、蒸発乾固させた。その後、その粗製生成物をジクロロメタンと水とで分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、ジクロロメタン中0〜5%のメタノールの勾配を利用して4gのシリカゲルで精製して、N−(5−クロロ−6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た(27mg、22%)。ESI−MS m/z 計算値445.1、実測値445.9(M+1)+。保持時間1.62分。
N−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(110mg、0.300mmol)をマイクロ波反応器用チューブの中で3mLの1,2−ジメトキシエタン(DME)に溶解した。2−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(59.6mg、0.390mmol)、0.4mLの2M炭酸カリウム水溶液、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4、34.7mg、0.0300mmol)を添加し、その反応混合物をマイクロ波反応器において20分間、120℃で加熱した。得られた材料を室温に冷却し、濾過し、層を分離した。その粗製生成物を蒸発乾固させ、1mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、0.05%トリフルオロ酢酸を含有する水中0〜99%のアセトニトリルの勾配を利用する逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値439.1、実測値440.0(M+1)+。保持時間1.94分。
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(66mg、0.15mmol)を、1mLの1,4−ジオキサンと0.5mLの4M塩酸水溶液の混合物に溶解した。この溶液を90℃で3時間加熱した。その後、その粗製生成物を、0.05%トリフルオロ酢酸を含有する水中0〜99%のアセトニトリルの勾配を利用する逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(5−メチル−6−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値425.1、実測値426.0(M+1)+。保持時間1.33分。
N−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(660mg、1.80mmol)をマイクロ波反応器用チューブの中で18mLの1,2−ジメトキシエタン(DME)に溶解した。6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(358mg、2.34mmol)、2.4mLの2M炭酸カリウム水溶液、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4、102mg、0.0882mmol)を添加し、その反応混合物をマイクロ波反応器において20分間、120℃で加熱した。得られた材料を室温に冷却し、濾過し、層を分離した。その粗製生成物を蒸発乾固させ、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルの勾配を利用して40gのシリカゲルで精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(482mg、61%)を得た。ESI−MS m/z 計算値439.1、実測値440.1(M+1)+。保持時間1.95分。
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(482mg、1.10mmol)を、6mLの1,4−ジオキサンと3mLの4M塩酸水溶液の混合物に溶解した。この溶液を90℃で1.5時間加熱した。その粗製反応混合物を1当量のトリエチルアミンで反応停止させ、蒸発乾固させた。その後、その粗製生成物を、ジクロロメタンと水とで分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジクロロメタン中0〜10%のメタノールの勾配を利用して12gのシリカゲルで精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(5−メチル−6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色の個体として得た(189mg、40%)。ESI−MS m/z 計算値425.1、実測値426.3(M+1)+。保持時間1.53分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.78 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 − 7.64 (m, 2H), 7.56 −
7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.52 − 1.49 (m, 2H), 1.18 − 1.15 (m, 2H).
AO.1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(5−メチル−6−(5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(73mg、0.20mmol)を反応管の中で2mLの1,2−ジメトキシエタンに溶解した。2−メトキシ−3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(65mg、0.26mmol)、0.2mLの2M炭酸ナトリウム水溶液、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、0.010mmol)を添加し、その反応混合物を80℃で一晩加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈(5mL)し、水(5mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた残留物を、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(46mg、51%)を得た。ESI−MS m/z 計算値453.4、実測値454.3(M+1)+。保持時間2.16分。
1,4−ジオキサン(1mL)中の1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(46mg、0.11mmol)に、0.5mLの4M塩酸水溶液を添加した。その反応混合物を90℃で2時間加熱し、その後、トリエチルアミン(0.5mL)で反応停止した。その反応混合物をジクロロメタン(3mL)で希釈し、水(3mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(5−メチル−6−(5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。ESI−MS m/z 計算値439.4、実測値440.3(M+1)+。保持時間1.64分。1H NMR (parent)
(400 MHz, DMSO−d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55−7.54 (m, 1H), 7.52−7.51 (m, 1H), 7.41−7.39 (m, 2H), 7.34−7.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.51−1.48 (m, 2H), 1.17−1.15 (m, 2H).
AP.1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(5−メチル−6−(2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(73mg、0.20mmol)を反応管の中で2mLの1,2−ジメトキシエタンに溶解した。6−メトキシ−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(65mg、0.26mmol)、0.2mLの2M炭酸ナトリウム水溶液、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)12mg、0.010mmol)を添加し、その反応混合物を80℃で一晩加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈(5mL)し、水(5mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた残留物を、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−2’,3−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(69mg、76%)を得た。ESI−MS m/z 計算値453.4、実測値454.3(M+1)+。保持時間1.98分。
1,4−ジオキサン(1mL)中の1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−2’,3−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(69mg、0.15mmol)に、0.5mLの4M塩酸水溶液を添加した。その反応混合物を90℃で2時間加熱し、その後、トリエチルアミン(0.5mL)で反応停止した。その反応混合物をジクロロメタン(3mL)で希釈し、水(3mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(5−メチル−6−(2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。ESI−MS m/z 計算値439.4、実測値440.3(M+1)+。保持時間1.56分。1H NMR (parent)
(400 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.51 − 1.48 (m,
2H), 1.17 − 1.14 (m, 2H).
AQ.1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(5−メチル−6−(5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(73mg、0.20mmol)を反応管の中で2mLの1,2−ジメトキシエタンに溶解した。2−メトキシ−5−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(65mg、0.26mmol)、0.2mLの2M炭酸ナトリウム水溶液、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、0.010mmol)を添加し、その反応混合物を120℃で20分間、マイクロ波照射のもとで加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈(5mL)し、水(5mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた残留物を、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(49mg、72%)を得た。ESI−MS m/z 計算値453.4、実測値454.3(M+1)+。保持時間2.10分。
1,4−ジオキサン(0.5mL)中の1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(49mg、0.11mmol)に、0.5mLの4M塩酸水溶液を添加した。その反応混合物を90℃で2時間加熱し、その後、トリエチルアミン(0.5mL)で反応停止した。その反応混合物をジクロロメタン(3mL)で希釈し、水(3mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(5−メチル−6−(5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。ESI−MS m/z 計算値439.4、実測値440.3(M+1)+。保持時間1.55分。
N−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(63mg、0.20mmol)を反応管の中で1,2−ジメトキシエタン(2.0mL)に溶解した。2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸(46mg、0.30mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.20mL)および(Ph3P)4Pd(12mg、0.010mmol)を添加し、その反応混合物を80℃、N2雰囲気下で18時間加熱した。反応が不完全であったため、それを同量のボロン酸、塩基およびPd触媒で再び処理し、80℃で18時間加熱した。得られた材料を室温に冷却し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をDMSO(2mL)に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCによって精製して、N−(2’−メトキシ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−6−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値389.2、実測値390.5(M+1)+。保持時間1.84分。
N−(2’−メトキシ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−6−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−シクロプロパンカルボキサミド(TFA塩)(〜39mg、〜0.10mmol)を反応管の中でクロロホルム(1mL)に溶解した。ヨウ化トリメチルシリル(56μL、0.40mmol)を添加し、その反応混合物を室温で4時間攪拌した。得られた材料を濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をDMSO(1mL)に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCによって精製して、1−(4−メトキシフェニル)−N−(5−メチル−6−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値375.2、実測値376.5(M+1)+。保持時間1.45分。
N−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(63mg、0.20mmol)を反応管の中で1,2−ジメトキシエタン(2.0mL)に溶解した。2−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(46mg、0.30mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.20mL)および(Ph3P)4Pd(12mg、0.010mmol)を添加し、その反応混合物を80℃、N2雰囲気下で18時間加熱した。反応が不完全であったため、それを同量のボロン酸、塩基およびPd触媒で再び処理し、80℃で18時間加熱した。得られた材料を室温に冷却し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をDMSO(2mL)に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCによって精製して、N−(2’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値389.2、実測値390.5(M+1)+。保持時間1.76分。
N−(2’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)−1−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(TFA塩)(〜39mg、〜0.10mmol)を反応管の中で1,4−ジオキサン(0.6mL)に溶解した。4MのHCl水溶液(0.27mL、1.1mmol)を添加し、その反応混合物を90℃で1時間攪拌した。得られた材料を室温に冷却し、濾過し、逆相分取HPLCによって精製して、1−(4−メトキシフェニル)−N−(5−メチル−6−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値375.2、実測値376.7(M+1)+。保持時間1.26分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.14 (s,
1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 7.47−7.42 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 6.6 Hz, 1H),
3.77 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.52−1.49 (m, 2H), 1.13−1.11 (m, 2H).
AM.1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(5−メチル−6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(66mg、0.20mmol)を反応管の中で2mLの1,2−ジメトキシエタンに溶解した。6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(37mg、0.24mmol)、0.2mLの2M炭酸ナトリウム水溶液、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、0.010mmol)を添加し、その反応混合物を80℃で一晩加熱した。その反応物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで洗浄し、蒸発乾固させた。得られた残留物を、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロ−プロパンカルボキサミド(34mg、51%)を得た。ESI−MS m/z 計算値403.2、実測値404.7(M+1)+。保持時間1.84分。
1,4−ジオキサン(1mL)中の1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(34mg、0.080mmol)に、0.5mLの4M塩酸水溶液を添加した。その反応混合物を90℃で4時間加熱し、その後、トリエチルアミン(0.5mL)で反応停止させ、蒸発乾固させた。その残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(5−メチル−6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。ESI−MS m/z 計算値389.1、実測値390.3(M+1)+。保持時間2.00分。
N−(6−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(73mg、0.20mmol)を反応管の中で2mLの1,2−ジメトキシエタンに溶解した。2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(55mg、0.36mmol)、0.3mLの2M炭酸ナトリウム水溶液、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、0.015mmol)を添加し、その反応混合物を80℃で一晩加熱した。その反応混合物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた残留物を、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2’−メトキシ−4−メチル−2,4’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(31mg、35%)を得た。ESI−MS m/z 計算値439.1、実測値440.3(M+1)+。保持時間2.12分。
クロロホルム(1mL)中の1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2’−メトキシ−4−メチル−2,4’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(31mg、0.070mmol)に、ヨードトリメチルシラン(30μL、0.21mmol)を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−6−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。ESI−MS m/z 計算値425.1、実測値426.3(M+1)+。保持時間1.70分。
1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53−7.48 (m, 2H), 7.24 (td, J = 10.0, 1.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J
= 9.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.77 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.19 (q, J
= 3.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 440.2.
AP.1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d,
J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 1.9, 6.9 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.52 − 1.50 (m, 2H), 1.19 − 1.16 (m, 2H).
AQ.1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N−(5−メチル−6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
塩化チオニル(215.9μL、2.967mmol)中の1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(0.2g、0.9889mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(21.79μL、0.2826mmol)を添加した。その反応混合物を室温で30分間攪拌し、その後、過剰な塩化チオニルおよびN,N−ジメチルホルムアミドを真空下で除去して、酸塩化物を得た。その後、その酸塩化物をジクロロメタン(3mL)に溶解し、ジクロロメタン(3mL)中の6−クロロ−5−メチルピリジン−2−アミン(0.169g、1.187mmol)およびトリエチルアミン(413.5μL、2.967mmol)の溶液にゆっくりと添加した。得られた反応混合物を室温で17.5時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、先ず、1NのHCl水溶液(10mL)で、次にNaHCO3飽和水溶液(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%の酢酸エチル)によって精製して、N−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.135g、41.77%)を得た。ESI−MS m/z 計算値326.12、実測値327.5(M+1)+。保持時間2.33分。
1,2−ジメトキシエタン(4.4mL)中のN−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.132g、0.4030mmol)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(0.092g、0.6045mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.046g、0.04030mmol)に、2MのNa2CO3(600μL)を添加した。その反応混合物を攪拌し、80℃で22時間、N2雰囲気下で加熱した。その反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%の酢酸エチル)によって精製して、1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N−(6’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た(0.150g、93.17%)。ESI−MS m/z 計算値399.48、実測値400.5(M+1)+。保持時間2.17分。
CH3CN(6.7mL)中の1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N−(6’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.127g、0.3172mmol)の懸濁液に、TMSI(254mg、180.5μL、1.27mmol)を1滴ずつ添加した。この懸濁液は、TMSIを添加すると透明溶液になった。その反応物を55℃で6.5時間攪拌した。反応物を放置して室温に冷却した。メタノール(2.0mL)を添加し、続いて酢酸エチル(6mL)を添加した。有機層をNaHSO3(2×)およびブライン(1×)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)によって精製して、1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N−(5−メチル−6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを黄色の固体として得た(0.096g、78.5%)。ESI−MS m/z 計算値385.46、実測値386.5(M+1)+。保持時間1.58分。
DME(10mL)およびNa2CO3(2M、1.5mL、3.0mmol)中のN−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.550g、1.5mmol)および6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イルボロン酸(0.376g、2.25mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(0.087g、0.075mmol)を添加した。その混合物を電子レンジにおいて120℃で30分間加熱した。その反応物を酢酸エチルと水とで分配し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc−ヘキサン)によって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.554g、81%)を得た。ESI−MS m/z 計算値453.44、実測値454.2(M+1)+。保持時間2.08分。
CH3CN(0.5mL)中の1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.181g、0.05mmol)の混合物に、TMSI(114、0.80mmol)を0℃で1滴ずつ添加した。その反応物を50℃で3時間攪拌した。反応物を酢酸エチルとH2Oとで分配し、水性層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜10%MeOH−EtOAc)によって精製して、黄色の固体を得た。その固体をDCM−EtOAcに再び溶解し、NaHSO3(2×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2’−ヒドロキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た(0.148g、84%)。ESI−MS m/z 計算値439.41、実測値440.2(M+1)+。保持時間1.51分。
DMF(1mL)中の1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2’−ヒドロキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.029g、0.06556mmol)の溶液に、K2CO3(0.091mg、0.6556mmol)およびクロロ酢酸メチル(28.82μL、0.3278mmol)を添加した。その反応物を80℃で21時間攪拌して、N−アルキル化生成物とO−アルキル化生成物の混合物を得た。その反応物を、酢酸エチルを使用して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)によって分離して、2−(3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)−5−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸メチル[20mg、59.3%;ESI−MS m/z 計算値511.47、実測値512.5(M+1)+、保持時間1.74分]および2−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−2’−イルオキシ)酢酸メチル[8mg、24%;ESI−MS m/z 計算値511.47、実測値512.5(M+1)+、保持時間2.13分]を得た。
THF(1.6mL)中の2−(3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)−5−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸メチル(17mg、0.034mmol)の溶液に、NaBH4(7mg、0.17mmol)を添加し、50℃で3時間と15分間攪拌した。その反応物を、酢酸エチルを使用して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た(5.5g、33.6%)。ESI−MS m/z 計算値483.46、実測値484.5(M+1)+。保持時間1.49分。
1,2−ジメトキシエタン(2.5mL)中のN−(6−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(88mg、0.24mmol)に、6−メトキシ−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(144mg、0.29mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(28mg、0.024mmol)および2MのNa2CO3(361.2μL、0.72mmol)を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて120℃で20分間照射した。その反応混合物を蒸発乾固させ、(ヘキサン中0〜20%の酢酸エチル)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−2’,4−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(70mg、61%)を得た。ESI−MS m/z 計算値453.44、実測値454.3(M+1)+。保持時間1.89分。
1,4−ジオキサン(1.9mL)中の1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−2’,4−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(70mg、0.154mmol)に、4MのHCl水溶液(417μL、1.67mmol)を1滴ずつ添加した。その反応物を90℃で1.5時間攪拌した。反応を放置して室温に冷却し、その後、Et3Nで停止させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗製化合物を酢酸エチルに溶解し、水(2×)およびブライン(1×)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−6−(2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを黄色の固体として得た(13mg、20%)。ESI−MS m/z
計算値439.41、実測値440.5(M+1)+。保持時間1.58分。
1,2−ジメトキシエタン(1.63mL)中のN−(6−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(59mg、0.16mmol)、6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イルボロン酸(40mg、0.24mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9mg、0.008mmol)に、Na2CO3飽和水溶液(163μL)を添加した。その反応混合物を攪拌し、80℃で18時間、N2雰囲気下で加熱した。その反応混合物を1,2−ジメトキシエタンで希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%の酢酸エチル)によって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−4,4’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(38mg、52%)を得た。ESI−MS m/z 計算値453.44、実測値454.5(M+1)+。保持時間2.01分。
1,4−ジオキサン(1.5mL)中の1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−4,4’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(38mg、0.083mmol)に、4MのHCl水溶液(225μL、0.899mmol)を1滴ずつ添加した。その反応物を90℃で1.5時間攪拌した。反応を放置して室温に冷却し、その後、Et3Nで停止させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗製化合物を酢酸エチルに溶解し、水(2×)およびブライン(1×)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)によって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−6−(4−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た(7mg、19%)。ESI−MS m/z 計算値439.41、実測値440.5(M+1)+。保持時間1.60分。
1,2−ジメトキシエタン(2.46mL)中のN−(6−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.15g、0.41mmol)、2−メトキシ−3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.15g、0.61mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.024g、0.02mmol)に、Na2CO3飽和水溶液(410μL)を添加した。その反応混合物を攪拌し、80℃で18時間、N2雰囲気下で加熱した。その反応混合物を1,2−ジメトキシエタンで希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%の酢酸エチル)によって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−4,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.075g、40%)を得た。ESI−MS m/z 計算値453.44、実測値454.5(M+1)+。保持時間2.24分。
1,4−ジオキサン(2mL)中の1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−4,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.075g、0.165mmol)に、4MのHCl水溶液(447μL、1.79mmol)を1滴ずつ添加した。その反応物を90℃で1.5時間攪拌した。反応を放置して室温に冷却し、その後、Et3Nで停止させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗製化合物を酢酸エチルに溶解し、水(2×)およびブライン(1×)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−6−(5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た(33mg、46%)。ESI−MS m/z
計算値439.41、実測値440.5(M+1)+。保持時間1.72分。
7.98 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 0.7, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 1.7, 9.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.77 − 1.70 (m, 2H), 1.19 −
1.11 (m, 2H).保持時間:2.01分;ESI−MS m/z 計算値453.4、実測値454.2(M+H)+。
3H), 1.57 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 2H), 1.15 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 2H).保持時間:1.42分;ESI−MS m/z 計算値439.4、実測値440.5(M+H)+。
3.8, 6.9 Hz, 2H), 1.14 (dd, J = 3.9, 7.0 Hz, 2H).保持時間:2.02分;ESI−MS m/z 計算値467.5、実測値468.2(M+H)+。
Hz, 2H), 1.15 (dd, J = 3.9, 7.0 Hz, 2H).保持時間:2.00分;ESI−MS m/z 計算値467.5、実測値468.2(M+H)+。
1.95 (s, 3H), 1.81 (d, J = 0.6 Hz, 3H),
1.56 (dd, J = 3.9, 7.0 Hz, 2H), 1.14 (dd, J = 3.9, 7.0 Hz, 2H).保持時間:1.49分;ESI−MS m/z 計算値453.4、実測値454.2(M+H)+。
2H), 3.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90 (s,
3H), 2.32 (s, 3H), 1.62−1.58 (m, 2H), 1.19−1.15 (m, 2H).
BQ.N−(6−(1−(シアノメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(6−クロロ−5−シアノ−4−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(369mg、0.94mmol)、炭酸カリウム(1.45g、2Mのものを942.0μL、1.88mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54mg、0.047mmol)、1,2−ジメトキシエタン(9mL)および2−メトキシピリジン−5−ボロン酸(230.5mg、1.51mmol)を、40mLシンチレーションバイアルの中で併せた。その反応混合物を6時間、80℃に加熱した。反応混合物を放置して室温に冷却し、層を分離し、その粗製材料を、ヘキサン中0〜80%の酢酸エチルの勾配を利用して40gのシリカゲルで精製して、純粋な生成物(0.437g、71%)を得た。ESI−MS m/z 計算値464.1、実測値465.1(M+1)+。保持時間2.08分。
N−(3−シアノ−6’−メトキシ−4−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.150g、0.323mmol)をアセトニトリル(7.2mL)に溶解した。ヨードトリメチルシラン(129.3mg、92μL、0.65mmol)を添加し、その反応混合物を5時間、55℃に加熱した。その後、その粗製反応混合物を蒸発乾固させ、最小限のジクロロメタンに再び溶解し、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルの勾配を利用して12gのシリカゲルで精製した(0.125g、86%)。ESI−MS m/z 計算値450.1、実測値451.1(M+1)+。保持時間1.60分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.17 (s, 1H), 8.07−8.03 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.26
(dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.19 − 7.16 (m, 2H), 6.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.58
(s, 3H), 1.80−1.75 (m, 2 H), 1.27−1.22 (m, 2H).
BS.1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(4−メチル−6−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
1,2−ジメトキシエタン(4mL)中のN−(6−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.46mmol)に、2−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(84mg、0.55mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(53mg、0.046mmol)および2MのNa2CO3(680μL、1.4mmol)を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて120℃で20分間、照射した。その反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を、(0〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(2’−メトキシ−4−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(69mg、38%)を得た。
CH3CN(2.5mL)中の1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(2’−メトキシ−4−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(69mg、0.17mmol)に、TMSI(49uL、0.34mmol)を20℃で1滴ずつ添加した。その反応物を50℃で30分間攪拌した。MeOH(1.0mL)を添加し、その溶液を蒸発乾固させた。残留物をDCM−EtOAc(1:3)に再び溶解し、その後、それをNaHSO3(2×)およびブラインで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製材料をカラムクロマトグラフィー(0〜10%MeOH−EtOAc)によって精製して、1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(4−メチル−6−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値387.2、実測値388.1(M+1)+。保持時間1.38分。
1,2−ジメトキシエタン(3mL)中のN−(6−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(200mg、0.61mmol)に、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(110mg、0.73mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(70mg、0.061mmol)および2MのNa2CO3(910μL、1.8mmol)を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて120℃で20分間、照射した。その反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を、(0〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(6’−メトキシ−4−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(147mg、60%)を得た。ESI−MS
m/z 計算値401.2、実測値402.3(M+1)+。保持時間1.90分。
CH3CN(7mL)中の1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(6’−メトキシ−4−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(180mg、0.45mmol)の懸濁液に、TMSI(130uL、0.90mmol)を20℃で1滴ずつ添加した。その反応物を50℃で30分間攪拌した。MeOH(1.0mL)を添加し、その溶液を蒸発乾固させた。残留物をDCM−EtOAc(1:3)に再び溶解し、その後、それをNaHSO3(2×)およびブラインで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製材料をHPLCによって精製して、1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(4−メチル−6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値387.2、実測値388.1(M+1)+。保持時間1.35分。
1,2−ジメトキシエタン(4mL)中のN−(6−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.46mmol)に、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸(84mg、0.55mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(53mg、0.046mmol)および2MのNa2CO3(680μL、1.4mmol)を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて120℃で20分間、照射した。その反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を、(0〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(2’−メトキシ−4−メチル−2,4’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(76mg、42%)を得た。ESI−MS m/z 計算値401.2、実測値402.3(M+1)+。保持時間1.88分。
CH3CN(3mL)中の1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(2’−メトキシ−4−メチル−2,4’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(78mg、0.19mmol)の懸濁液に、TMSI(55uL、0.39mmol)を20℃で1滴ずつ添加した。その反応物を50℃で30分間攪拌した。MeOH(1.0mL)を添加し、その溶液を蒸発乾固させた。残留物をDCM−EtOAc(1:3)に再び溶解し、その後、それをNaHSO3(2×)およびブラインで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製材料をカラムクロマトグラフィー(0〜10%MeOH−EtOAc)によって精製して、1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(4−メチル−6−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値387.2、実測値388.3(M+1)+。保持時間1.36分。
1,2−ジメトキシエタン(7mL)中のN−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.26g、0.7mmol)に、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチン酸メチル(0.25g、0.86mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(42mg、0.04mmol)および2M炭酸ナトリウム(0.70mL、1.4mmol)を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて120℃で20分間、照射した。その反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶離)によって精製して、生成物(0.29g、81%)を得た。ESI−MS m/z 計算値497.45、実測値498.3(M+1)+。保持時間2.14分。
6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−6’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−5’−カルボン酸メチル(0.22g、0.45mmol)が入っているフラスコに、2M水酸化リチウム(2Mのものを2.5mL、5.0mmol)と1,4−ジオキサン(2.5mL)の混合物を添加し、その反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(10mL)と1N塩酸(10mL)の間で懸濁させた。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、生成物(0.20g、95%)を得た。ESI−MS m/z 計算値483.12、実測値484.5(M+1)+。保持時間1.85分。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−6’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−5’−カルボン酸(72mg、0.15mmol)、ジメチルアミン(10mg、0.23mmol)およびトリエチルアミン(42μL、0.30mmol)の溶液に、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(68mg、0.18mmol)を添加し、その反応混合物を80℃で一晩攪拌した。その粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶離)によって精製して、生成物(51mg、67%)を得た。ESI−MS m/z 計算値510.49、実測値511.5(M+1)+。保持時間1.81分。
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(5−メチル−6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.15g、0.35mmol)、クロロ酢酸メチル(0.19g、1.8mmol)および炭酸カリウム(0.5g、3.5mmol)が入っているフラスコに、ジクロロエタン(7mL)を添加し、その反応混合物を封管の中で一晩、100℃に加熱した。その反応物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製反応物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%のメタノールで溶離)によって精製して、生成物(0.13g、76%)を得た。ESI−MS m/z
計算値497.14、実測値498.3(M+1)+。保持時間1.73分。
2−(5−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸メチル(0.13g、0.27mmol)が入っているフラスコに、2M水酸化リチウム(2Mのものを1mL、2.0mmol)と1,4−ジオキサン(4mL)の混合物を添加し、その反応混合物を2時間、60℃に加熱した。反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチル(10mL)と1N塩酸(10mL)の間で懸濁させた。有機物を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、蒸発させて、生成物(0.13g、98%)を得た。ESI−MS m/z 計算値483.12、実測値484.5(M+1)+。保持時間1.59分。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の2−(5−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸(0.13g、0.27mmol)、シアナミド(27μL、0.32mmol)およびトリエチルアミン(75μL、0.54mmol)に、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(0.12g、0.33mmol)を添加し、その反応混合物を室温で1時間攪拌した。この時点で、その反応混合物を濾過し、逆相HPLCによって精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液および1N塩酸で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、生成物(45mg、31%)を得た。ESI−MS m/z 計算値507.14、実測値508.4(M+1)+。保持時間1.63分。
1,2−ジメトキシエタン(2mL)中のN−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(73mg、0.2mmol)に、5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸(44mg、0.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、0.01mmol)および2M炭酸ナトリウム(0.20mL、0.4mmol)を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて120℃で20分間、照射した。その反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶離)によって精製して、生成物(19mg、20%)を得た。ESI−MS m/z 計算値457.12、実測値458.3(M+1)+。保持時間2.17分。
クロロホルム(0.5mL)中の1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(19mg、0.04mmol)に、ヨードトリメチルシラン(32mg、0.16mmol)を添加した。その反応混合物を室温で3時間攪拌した。この時点でその反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶離)によって直接精製して、生成物(5.1mg、47%)を得た。ESI−MS m/z 計算値443.38、実測値444.3(M+1)+。保持時間1.63分。
1,2−ジメトキシエタン(3mL)中のN−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.1g、0.3mmol)に、2−メトキシ−3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(98mg、0.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg、0.03mmol)および2M炭酸ナトリウム(0.45mL、0.9mmol)を添加し、その反応混合物を一晩、80℃に加熱した。その反応物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(5mL)で逆抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%の酢酸エチルで溶離)によって精製して、生成物(0.1g、84%)を得た。ESI−MS m/z 計算値415.48、実測値416.1(M+1)+。保持時間2.03分。
50℃のアセトニトリル(4mL)中の1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(6’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(98mg、0.24mmol)に、ヨードトリメチルシラン(95mg、0.5mmol)を添加した。その反応を1時間加熱し、その後、メタノール(1mL)で停止させた。その反応物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、重硫酸ナトリウム飽和水溶液(2×15mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた白色の固体をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中0〜10%のメタノールで溶離)によって精製して、生成物(74mg、76%)を白色の固体として得た。ESI−MS m/z 計算値401.46、実測値402.5(M+1)+。保持時間1.47分。
1,2−ジメトキシエタン(3mL)中のN−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.11g、0.3mmol)に、2−メトキシ−3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.11g、0.39mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg、0.015mmol)および2M炭酸ナトリウム(0.3mL、0.6mmol)を添加し、その反応混合物を一晩、80℃に加熱した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜35%の酢酸エチルで溶離)によって精製して、生成物(71mg、50%)を得た。ESI−MS m/z 計算値484.12、実測値485.0(M+1)+。保持時間2.17分。
メタノール(10mL)中の1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−3−メチル−5’−ニトロ−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(71mg、0.15mmol)に、Pd/C(15mg、0.015mmol)を添加した。その反応物を室温で水素バルーンのもとで1時間攪拌し、その後、濾過し、蒸発させて、生成物(53mg、77%)を得た。ESI−MS m/z 計算値454.15、実測値455.1(M+1)+。保持時間1.75分。
1,4−ジオキサン(2mL)中のN−(5’−アミノ−6’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(53mg、0.1166mmol)に、4M塩酸水溶液(0.5mL、2.0mmol)を添加し、その反応混合物を90℃に加熱した。1時間後、トリエチルアミン(0.5mL)で反応を停止させた。その反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、逆相HPLCによって精製した。HPLC精製からの画分を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物(26mg、48%)を得た。ESI−MS m/z 計算値440.4、実測値441.3(M+1)+。保持時間1.39分。
1,2−ジメトキシエタン(3mL)中のN−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(95mg、0.3mmol)に、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(66mg、0.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)33mg、0.03mmol)および2M炭酸ナトリウム(0.45mL、0.9mmol)を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて120℃で20分間、照射した。反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶離)によって精製して、生成物(72mg、62%)を得た。ESI−MS m/z 計算値401.17、実測値402.5(M+1)+。保持時間1.86分。
1,4−ジオキサン(2mL)中の1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(6’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(72mg、0.18mmol)に0.5mLの4M塩酸水溶液を添加した。その反応混合物を30分間、90℃に加熱し、その後、トリエチルアミン(0.5mL)で反応停止させ、蒸発乾固させた。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン(5mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(5mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、生成物(30mg、44%)を得た。ESI−MS m/z 計算値387.43、実測値388.3(M+1)+。保持時間1.39分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ
11.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, J
= 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61−7.58 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.26−7.23 (m, 1H), 6.81 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.49−1.46 (m, 2H), 1.11−1.09 (m, 2H).
CC.1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(5−メチル−6−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
1,2−ジメトキシエタン(3mL)中のN−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(95mg、0.3mmol)に、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸(66mg、0.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg、0.03mmol)および2M炭酸ナトリウム(0.45mL、0.9mmol)を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて120℃で20分間、照射した。その反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製反応混合物を、(0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物(42mg、34%)を得た。ESI−MS m/z 計算値401.17、実測値402.5(M+1)+。保持時間1.88分。
クロロホルム(2mL)中の1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(2’−メトキシ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(42mg、0.1mmol)に、ヨードトリメチルシラン(63mg、0.3mmol)を添加した。その反応混合物を1時間、60℃に加熱した。その反応物を蒸発乾固させ、残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン(5mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(5mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、生成物(14mg、36%)を得た。ESI−MS
m/z 計算値387.43、実測値388.5(M+1)+。保持時間1.41分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40−7.37 (m, 2H), 7.26−7.24 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.18−6.15 (m,
1H), 4.55 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.19 (t,
J = 8.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.49−1.47 (m, 2H), 1.11−1.09 (m, 2H)
CD.(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−メチルピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(5−メチル−6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.13g、0.3mmol)、2−ブロモエチルカルバミン酸t−ブチル(0.35g、1.6mmol)および炭酸カリウム(0.5g、3.1mmol)が入っているフラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を添加し、その反応混合物を2時間、100℃に加熱した。その反応物を逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物(24mg、17%)を得た。ESI−MS m/z 計算値468.16、実測値469.5(M+1)+。保持時間1.37分。
N−(6−(1−(2−アミノエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(36mg、0.08mmol)、クロロギ酸エチル(10mg、0.09mmol)およびトリエチルアミン(32μL、0.23mmol)が入っているフラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を添加し、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を濾過し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物(11mg、25%)を得た。ESI−MS m/z 計算値540.18、実測値541.7(M+1)+。保持時間1.72分。
1,2−ジメトキシエタン(3mL)中のN−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.1g、0.3mmol)に、5−フルオロ−2−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.1g、0.39mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg、0.015mmol)および2M炭酸ナトリウム(0.3mL、0.6mmol)を添加し、その反応混合物を一晩、80℃に加熱した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜35%の酢酸エチルで溶離)によって精製して、生成物(42mg、31%)を得た。ESI−MS m/z 計算値457.4、実測値458.3(M+1)+。保持時間2.20分。
クロロホルム(1mL)中の1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(42mg、0.09mmol)に、ヨードトリメチルシラン(55mg、0.3mmol)を添加した。その反応混合物を室温で3時間攪拌した。この時点で、その反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶離)によって直接精製して、生成物(19mg、47%)を得た。ESI−MS m/z 計算値443.38、実測値443.96(M+1)+。保持時間1.56分。
1,2−ジメトキシエタン(3mL)中のN−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.1g、0.3mmol)に、2−メトキシ−5−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(98mg、0.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg、0.03mmol)および2M炭酸ナトリウム(0.45mL、0.9mmol)を添加し、その反応混合物を一晩、80℃に加熱した。その反応物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(5mL)で逆抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%の酢酸エチルで溶離)によって精製して、生成物(95mg、76%)を得た。ESI−MS m/z 計算値415.48、実測値416.1(M+1)+。保持時間1.92分。
50℃でアセトニトリル(4mL)中の1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(2’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(90mg、0.2mmol)に、ヨードトリメチルシラン(87mg、0.4mmol)を添加した。その反応物を1時間加熱し、その後、メタノール(1mL)で反応停止させた。その反応物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、重硫酸ナトリウム飽和水溶液(2×15mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた白色の固体をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中0〜10%のメタノールで溶離)によって精製して、生成物(49mg、55%)を得た。ESI−MS m/z 計算値401.46、実測値402.5(M+1)+。保持時間1.32分。
1,2−ジメトキシエタン(3mL)中のN−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(95mg、0.3mmol)に、2−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(66mg、0.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg、0.03mmol)および2M炭酸ナトリウム(0.45mL、0.9mmol)を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて120℃で20分間、照射した。その反応物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%の酢酸エチルで溶離)によって精製して、生成物(87mg、75%)を得た。ESI−MS m/z 計算値401.17、実測値402.1(M+1)+。保持時間1.79分。
1,4−ジオキサン(1mL)中の1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−(2’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(87mg、0.2mmol)に、0.5mLの4M塩酸水溶液を添加した。その反応混合物を30分間、90℃に加熱し、その後、トリエチルアミン(0.5mL)で反応停止させ、蒸発乾固させた。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン(5mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、生成物(27mg、32%)を得た。ESI−MS m/z 計算値387.43、実測値388.5(M+1)+。保持時間1.23分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.81 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37−7.35 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), , 6.24 (m,
1H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.19 (t,
J = 8.7 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.50−1.47 (m, 2H), 1.11−1.08 (m, 2H).
CI.N−(6−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド
1,2−ジメトキシエタン(3mL)中のN−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.11g、0.3mmol)に、5−クロロ−2−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.11g、0.39mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg、0.015mmol)および2M炭酸ナトリウム(0.3mL、0.6mmol)を添加し、その反応混合物を一晩、80℃に加熱した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜35%の酢酸エチルで溶離)によって精製して、生成物(55mg、39%)を得た。ESI−MS m/z 計算値473.1、実測値474.0(M+1)+。保持時間2.33分。
クロロホルム(1mL)中のN−(5’−クロロ−2’−メトキシ−3−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(55mg、0.12mmol)に、ヨードトリメチルシラン(70mg、0.35mmol)を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。この時点でそ反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5%のメタノールの勾配で溶離)によって直接精製して、生成物(24mg、41%)を得た。ESI−MS m/z 計算値459.08、実測値459.95(MW+1)+。保持時間1.62分。
1,2−ジメトキシエタン(3mL)中のN−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.11g、0.3mmol)に、3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸(73mg、0.39mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg、0.015mmol)および2M炭酸ナトリウム(0.3mL、0.6mmol)を添加し、その反応混合物を一晩、80℃に加熱した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%の酢酸エチルで溶離)によって精製して、生成物(72mg、50%)を得た。ESI−MS
m/z 計算値473.10、実測値474.3(M+1)+。保持時間2.19分。
クロロホルム(2mL)中のN−(3’−クロロ−2’−メトキシ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−6−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(71mg、0.15mmol)に、ヨードトリメチルシリル(90mg、0.45mmol)を添加した。その反応混合物を室温で6時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。その塩をジクロロメタン(5mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(2×5mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物(23mg、33%)を得た。ESI−MS
m/z 計算値459.08、実測値460.3(M+1)+。保持時間1.11分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40−7.38 (m, 1H), 7.35−7.32 (m, 1H), 6.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.51−1.50 (m,
2H), 1.17−1.15 (m, 2H).
CK.1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−N−(5−メチル−6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
1,2−ジメトキシエタン(1.5mL)中のN−(6−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50.0mg、0.15mmol)、2−メトキシピリジン−5−ボロン酸(23.26mg、0.15mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.0mg、0.0076mmol)の混合物を80℃で16時間、N2雰囲気下で攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%の酢酸エチル)によって精製して、30mg(49%)の1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−N−(2’−メトキシ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値401.2、実測値402.0(M+1)+。保持時間1.83分。
AcCN(1.5mL)中の1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−N−(2’−メトキシ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(25mg、0.062mmol)のスラリーに、TMS−I(35.45μL、0.24mmol)を添加し、55℃で7時間攪拌した。その反応物をメタノール(1.0mL)で希釈し、室温で2時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(10mL)に吸収させた。その有機溶液を重硫酸ナトリウム(2×2mL)、水(2×3mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その固体をメタノール(1.0mL)と共に40℃で10分間攪拌し、濾過によって回収し、メタノール(1.0mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、18.0mg(74%)の所望の生成物を得た。ESI−MS m/z 計算値387.4、実測値388.2(M+1)+。保持時間1.32分。
1,2−ジメトキシエタン(1.0mL)および2MのNa2CO3(0.2mL)中のN−(6−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50.0mg、0.15mmol)、2−メトキシピリジン−5−ボロン酸(23.0mg、0.15mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.8mg、0.0076mmol)の混合物を80℃で16時間、N2雰囲気下で攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%の酢酸エチル)によって精製して、20mg(32%)の1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−N−(6’−メトキシ−4−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値401.2、実測値402.0(M+1)+。保持時間1.94分。
アセトニトリル(1.5mL)中の1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−N−(6’−メトキシ−4−メチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(20mg、0.049mmol)のスラリーに、TMS−I(28.4μL、0.19mmol)を添加し、55℃で7時間攪拌した。その反応物をメタノール(1.0mL)で希釈し、室温で2時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(10mL)に吸収させた。その有機溶液を重硫酸ナトリウム(2×2mL)、水(2×3mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その固体をメタノール(1.0mL)と共に40℃で10分間攪拌し、濾過によって回収し、メタノール(1.0mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物(8.0mg、41%)を得た。ESI−MS m/z 計算値387.4、実測値388.2(M+1)+。保持時間1.44分。
ジクロロメタン(2mL)中の1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(39.3mg、0.2mmol)の溶液に、塩化チオニル(43.8μL、0.6mmol)、続いてDMF(1滴)を添加し、その反応物を室温で30分間攪拌し、その後、溶媒を除去した。トルエン(〜1mL)を添加し、残留物と混合し、その後、蒸発によって除去した。その後、その残留物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、ジクロロメタン(1mL)中の6’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−アミン(46mg、0.2mmol)およびトリエチルアミン(83.6μL、0.60mmol)の溶液を添加した。その反応物を室温で12時間攪拌した。その後、反応物を濃縮した。その残留物をDMSOに溶解し、逆相HPLC(10〜99%アセトニトリル/水)によって精製して、62mgの生成物を得た。ESI−MS m/z 計算値407.1、実測値408.2(M+1)+。保持時間2.07分。
アセトニトリル(3mL)中の1−(4−クロロフェニル)−N−(5−メチル−6−(5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(62mg、0.15mmol)の溶液にTMS−ヨウ化物(86.6μL、0.61mmol)を添加した。その反応物を50℃で2時間攪拌した。その反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHSO3(2×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。その粗製生成物をDMSO(2mL)に溶解し、HPLC(10〜99%アセトニトリル/水)によって精製した。ESI−MS m/z 計算値393.1、実測値394.3(M+1)+。保持時間1.55分。1H NMR (400.0 MHz, DMSO−d6) d 8.87 (s, 1H),
7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 − 7.44 (m, 5H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.51 − 1.49 (m, 2H) and 1.16 − 1.13 (m, 2H) ppm
CN.1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N−(5−メチル−6−(5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中の1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸(45.3mg、0.2mmol)の溶液に、塩化チオニル(43.8μL、0.60mmol)、続いてDMF(1滴)を添加し、その反応物を室温で30分間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。トルエン(〜1mL)を添加し、残留物と混合し、その後、蒸発させた。その後、その残留物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、ジクロロメタン(1mL)中の6’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−アミン(45.9mg、0.20mmol)およびEt3N(83.6μL、0.60mmol)の溶液を添加した。その反応物を室温で12時間攪拌し、その後、反応物を濃縮した。その残留物をDMSOに溶解し、HPLC(10〜99%アセトニトリル水)によって精製して、44mgの生成物を得た。ESI−MS m/z 計算値437.1、実測値438.1(M+1)+。保持時間2.10分。
アセトニトリル(2mL)中の1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N−(6’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(44mg、0.10mmol)の溶液にTMS−ヨウ化物(57.2μL、0.40mmol)を添加した。その反応物を50℃で20分間攪拌した。その反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHSO3(2×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。その粗製生成物をDMSO(1mL)に溶解し、逆相HPLC(水中10〜99%のCH3CN)によって精製した。ESI−MS m/z 計算値423.1、実測値424.3(M+1)+。保持時間1.52分。
ジクロロメタン(2mL)中の1−(1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(40.8mg、0.2mmol)の溶液に、塩化チオニル(43.8μL、0.60mmol)、続いてDMF(1滴)を添加し、その反応物を室温で30分間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。トルエン(〜1mL)を添加し、残留物と混合し、その後、回転蒸発によって除去した。その後、その残留物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、ジクロロメタン(1mL)中の6’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−アミン(45.8mg、0.20mmol)およびEt3N(83.6μL、0.60mmol)の溶液を添加した。その反応物を室温で12時間攪拌した。その後、反応物を濃縮した。その残留物をDMSOに溶解し、逆相HPLC(水中10〜99%のCH3CN)によって精製して、40mgの所望の生成物を得た。ESI−MS m/z 計算値415.2、実測値416.5(M+1)+。保持時間1.87分。
アセトニトリル(2mL)中の1−(1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)−N−(6’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(40mg、0.1mmol)の溶液にTMS−ヨウ化物(54.8μL、0.39mmol)を添加した。その反応物を50℃で20分間攪拌した。その反応溶液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHSO3(2×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。その粗製生成物をDMSO(1mL)に溶解し、逆相HPLC(10〜99%のCH3CN/水)によって精製した。ESI−MS m/z 計算値401.1、実測値402.5(M+1)+。保持時間1.29分。
ジクロロメタン(2mL)中の1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)シクロプロパンカルボン酸(44.04mg、0.2mmol)の溶液に、塩化チオニル(14.6μL、0.20mmol)、続いてDMF(1滴)を添加し、その反応物を室温で30分間攪拌した。溶媒を回転蒸発によって除去した。トルエン(〜1mL)を添加し、残留物と混合し、その後、回転蒸発によって除去した。トルエン段階をもう1度繰り返し、その後、その残留物を高真空下に10分間置いた。その後、それをジクロロメタン(1mL)に溶解し、ジクロロメタン(1mL)中の6’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−アミン(46mg、0.20mmol)およびトリエチルアミン(83.6μL、0.60mmol)の溶液を添加した。その反応物を室温で12時間攪拌した。その後、反応物を濃縮した。その残留物をDMSOに溶解し、逆相HPLC(水中10〜99%のCH3CN)によって精製して、16mgの生成物を得た。ESI−MS m/z 計算値431.2、実測値432.5(M+1)+。保持時間1.98分。
アセトニトリル(1mL)中の1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−N−(6’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(16mg、0.037mmol)の溶液にTMS−ヨウ化物(21.10μL、0.148mmol)を添加した。その反応物を50℃で20分間攪拌した。その反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHSO3(2×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。その粗製生成物をDMSO(1mL)に溶解し、逆相HPLC(水中10〜99%のCH3CN)によって精製した。ESI−MS m/z 計算値417.5、実測値418.3(M+1)+。保持時間1.40分。
段階a:N−(6’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)−1−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸(38.4mg、0.2mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、塩化チオニル(43.8μL、0.60mmol)、続いてDMF(1滴)を添加し、その反応物を室温で30分間攪拌した。その後、回転蒸発によって溶媒を除去し、トルエン(〜1mL)を2回添加し、残留物と混合し、蒸発によって除去し、その後、その残留物を高真空下に10分間置いた。その後、それをジクロロメタン(1mL)に溶解し、ジクロロメタン(1mL)中の6’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−アミン(45.9mg、0.20mmol)およびトリエチルアミン(83.6μL、0.60mmol)の溶液を添加した。その反応物を室温で12時間攪拌した。その後、反応物を濃縮した。その残留物をDMSOに溶解し、逆相HPLC(水中10〜99%のCH3CN)によって精製して、41mg(収率50%)の生成物を得た。ESI−MS m/z 計算値403.5、実測値404.5(M+1)+。保持時間2.03分。
アセトニトリル(2mL)中のN−(6’−メトキシ−3,5’−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)−1−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(41mg、0.10mmol)の溶液にTMS−ヨウ化物(28.0μL、0.20mmol)を添加した。その反応物を50℃で20分間攪拌した。その反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHSO3(2×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。その粗製生成物をDMSO(1mL)に溶解し、逆相HPLC(Gilson、水中10〜99%のCH3CN)によって精製して所望の生成物を得た。ESI−MS m/z 計算値389.4、実測値390.5(M+1)+。保持時間1.41分。
2.39 (s, 3H), 1.62 (dd, J = 3.9, 7.0 Hz, 2H), 1.20 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 2H).
CS.1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2’−メトキシ−3,4−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド
1.13 (m, 2H)
CT.1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2’−メトキシ−3,4−ジメチル−2,4’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.51 − 1.48 (m, 2H), 1.17 − 1.15 (m, 2H).
CU.1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6’−メトキシ−3,4−ジメチル−2,3’−ビピリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド
= 8.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.51
− 1.49 (m, 2H), 1.18 − 1.15 (m, 2H).
CV.1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4,5−ジメチル−6−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
= 6.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.51 − 1.48 (m, 2H), 1.16 − 1.14 (m,
2H).
CW.1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4,5−ジメチル−6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
CX.1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4,5−ジメチル−6−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
化合物のΔF508−CFTR補正特性の検出および測定のためのアッセイ
化合物のΔF508−CFTR修飾特性をアッセイするための膜電位光学的方法
光学膜電位アッセイは、GonzalezおよびTsienが記載した電圧感受性FRETセンサー(Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1995)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」Biophys J 69(4):1272−80、およびGonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」Chem Biol 4(4):269−77参照)を、電圧/イオンプローブリーダー(VIPR)(Gonzalez,J.E.,K.Oadesら,(1999)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」Drug Discov Today 4(9):431−439参照)などの蛍光変化を測定するための機器装備と併用する。
ΔF508−CFTRに関連した輸送異常を補正する小分子を同定するために、単回添加HTSアッセイ形式を開発した。試験化合物が存在するまたは不在(陰性対照)の状態で、細胞を無血清培地中で16時間、37℃でインキュベートした。陽性対照として、384ウエルプレートにプレーティングした細胞は、ΔF508−CFTRを「温度補正」するために、16時間、27℃でインキュベートした。その後、細胞をクレブス・リンガー溶液で3回すすぎ、電圧感受性染料を負荷した。ΔF508−CFTRを活性化するために、10μMのフォルスコリンおよびCFTR増強剤、ゲニステイン(20μM)、をそれぞれのウエルに無Cl−培地と共に添加した。無Cl−培地の添加は、ΔF508−CFTR活性化に反応してCl−外向き流束を促進した。その結果として生じる膜の脱分極を、FRETベースの電圧センサー染料を使用して光学的にモニターした。
ΔF508−CFTRの増強剤を同定するために、二重添加HTSアッセイ形式を開発した。最初の添加の間に、試験化合物を伴うまたは伴わない無Cl−培地をそれぞれのウエルに添加した。22秒後、2〜10μMのフォルスコリンを含有する無Cl−培地の第二の添加を行ってΔF508−CFTRを活性化した。両方の添加後の細胞外Cl−濃度は、28mMであり、これが、ΔF508−CFTR活性化に反応してCl−外向き流束を促進した。その結果として生じる膜脱分極を、FRETベース電圧センサー染料を使用してモニターした。
浴液#1:(単位:mM)NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHでpH7.4
無塩化物浴液:浴液#1中の塩化物の代わりにグルコン酸塩を用いる。
ΔF508−CFTRを安定して発現しているNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学測定のために使用する。175cm2培養フラスコの中で、2mM グルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPSを補足したダルベッコ変性イーグル培地において、37℃、CO2 5%および湿度90%でそれらの細胞を維持する。光学アッセイのために、細胞を384ウエルマトリゲル被覆プレートに30,000/ウエルで播種し、2時間、37℃で培養し、その後、増強剤アッセイのために27℃で24時間、培養した。補正アッセイのために、それらの細胞を化合物と共にまたは化合物なしで16〜24時間、27℃または37℃で培養する。
2.Usingチャンバーアッセイ
ΔF508−CFTRを発現する分極上皮細胞を用いてUsingチャンバー実験を行って、前記光学アッセイにおいて同定したΔF508−CFTRモジュレーターをさらに特徴付けた。Costar Snapwell細胞培養インサート上で成長させたFRTΔF508−CFTR上皮細胞をUssingチャンバー(カリフォルニア州、サンディエゴのPhysiologic Instruments,Inc.)にマウントし、Voltage−clamp System(アイオワ州、アイオワ大学の生物工学学部、およびカリフォルニア州、サンディエゴのPhysiologic Instruments,Inc.)を用いて単層を連続的に短絡させた。2mVパルスを印加することによって経上皮抵抗を測定した。これらの条件下で、FRT上皮は、4KΩ/cm2以上の抵抗を示した。溶液を27℃で維持し、空気でバブリングした。無細胞インサートを使用して電極オフセット電位および流体抵抗を補正した。これらの条件下で、電流は、頂上膜において発現されたΔF508−CFTRによるCl−の流れを反映する。MP100A−CEインターフェースおよびAcqKnowledgeソフトウェア(v3.2.6;カリフォルニア州、サンタバーバラのBIOPAC Systems)を用いてISCをデジタル収集した。
代表的なプロトコルは、側底膜から頂上膜へのCl−濃度勾配を利用するものであった。この勾配を設定するために、側底膜では通常のリンガーを使用したが、頂上部のNaClの代わりに等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4に滴定したもの)を使用して、上皮を横断する大きなCl−濃度勾配を生じさせた。すべての実験は、無損傷単層を用いて行った。ΔF508−CFTRを完全に活性化するために、フォルスコリン(10μM)およびPDE阻害剤、IBMX(100μM)、を適用し、その後、CFTR増強剤、ゲニステイン(50μM)、を添加した。
代表的なプロトコルは、側底膜から頂上膜へのCl−濃度勾配を利用するものであった。この勾配を設定するために、側底膜では通常のリンガーを使用し、ナイスタチン(360μg/mL)で透過性にしたが、頂上部のNaClの代わりに等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4に滴定したもの)を使用して、上皮を横断する大きなCl−濃度勾配を生じさせた。すべての実験は、ナイスタチンで透過性にした30分後に行った。フォルスコリン(10μM)およびすべての試験化合物を細胞培養インサートの両側に添加した。推定ΔF508−CFTR増強剤の有効度を公知の増強剤、ゲニステイン、のものと比較した。
側底部用溶液(単位:mM):NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)(10)、およびデキストロース(10)。この溶液をNaOHでpH7.4に滴定した。
ΔF508−CFTRを発現しているFisherラット上皮(FRT)細胞(FRTΔF508−CFTR)を、本発明者らの光学アッセイで同定した推定ΔF508−CFTRモジュレーターについてのUssingチャンバー実験に使用した。前記細胞を、Costar Snapwell細胞培養インサート上で培養し、ならびに5%ウシ胎仔血清、100U/mL ペニシリンおよび100μg/mL ストレプトマイシンを補足したCoon変性Ham F−12培地中、37℃およびCO2 5%で、5日間、培養した。化合物の増強剤活性の特徴付けに使用する前に、細胞を27℃で16〜48時間インキュベートして、ΔF508−CFTRについて補正した。補正化合物の活性を判定するために、それらの細胞を化合物と共にまたは化合物なしで24時間、27℃または37℃でインキュベートした。
ΔF508−CFTRを安定して発現している温度補正および試験化合物補正NIH3T3細胞における巨視的ΔF508−CFTR電流(IΔF508)を、穿孔パッチ、全細胞記録を用いてモニターした。簡単に言うと、Axopatch 200Bパッチ−クランプ増幅器(カリフォルニア州、フォスター・シティーのAxon Instruments Inc.)を使用して、IΔF508の電圧クランプ記録を室温で行った。すべての記録を10kHzのサンプリング周波数で収集し、1kHzでの低域フィルターにかけた。ピペットは、細胞内溶液で満たしたとき、5〜6MΩの抵抗を有した。これらの記録条件下、室温でのCl−についての計算逆転電位(ECl)は、−28mVであった。すべての記録は、20GΩより大きいシール抵抗、および15MΩより小さい系列抵抗を有した。パルス発生、データ収集、および分析は、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)と共にDigidata 1320 A/Dインターフェースを装備したPCを使用して行った。浴は、250μL未満の食塩水を収容し、重力駆動潅流システムを使用して2mL/分の速度でその浴を継続的に潅流した。
形質膜におけるΔF508−CFTR機能密度を増大させる補正化合物の活性を判定するために、本発明者らは、上で説明した穿孔パッチ−記録技術を用いて、補正化合物での24時間処理後の電流密度を測定した。ΔF508−CFTRを完全に活性化するために、10μMのフォルスコリンおよび20μMのゲニステインを細胞に添加した。本発明者らの記録条件下、27℃での24時間のインキュベーション後の電流密度は、37℃での24時間のインキュベーション後に観察されたものより高かった。これらの結果は、形質膜におけるΔF508−CFTRの密度に対する既知低温インキュベーション効果と一致する。CFTR電流密度に対する補正化合物の効果を判定するために、細胞を10μMの試験化合物と共に24時間、37℃でインキュベートし、その電流密度を27℃および37℃対照と比較した(活性%)。記録する前に、細胞を細胞外記録用培地で3回洗浄して、一切の残留試験化合物を除去した。10μMの補正化合物とのプレインキュベーションは、37℃対照と比較してcAMP依存性およびゲニステイン依存性電流を有意に増加させた。
ΔF508−CFTRを安定して発現しているNIH3T3細胞における巨視的ΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増加させるΔF508−CFTR増強剤の能力も穿孔パッチ−記録技術を用いて調査した。光学アッセイで同定した増強剤は、光学アッセイにおいて観察されたものと同様の効力および有効度で、IΔF508の用量依存的増加を誘発した。試験したすべての細胞において、増強剤適用前および中の逆転電位は、−30mV付近であった(これは、計算ECl(−28mV)である)。
細胞内溶液(単位:mM):Cs−アスパルテート(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)、および240μg/mLのアムホテリシン−B(CsOHで7.35にpH調整)。
ΔF508−CFTRを安定して発現しているNIH3T3マウス線維芽細胞を、全細胞記録のために使用した。175cm2培養フラスコの中で、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1X NEAA、β−ME、1X pen/strepおよび25mM HEPESを補足したダルベッコ変性イーグル培地において、37℃、CO2 5%および湿度90%でそれらの細胞を維持した。全細胞記録のために、2,500〜5,000個の細胞を、ポリ−L−リシン被覆カバーガラス上に播種し、増強剤の活性を試験するために使用前に27℃で24〜48時間培養し;ならびに補正剤の活性を測定するために補正化合物と共にまたは補正化合物なしで37℃でインキュベートした。
NIH3T3細胞において安定して発現している温度補正ΔF508−CFTRの単一チャネル活性および増強剤化合物の活性を、切り取りインサイドアウト膜パッチを使用して観察した。簡単に言うと、単一チャネル活性の電圧クランプ記録を、Axopatch
200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を用いて室温で行った。すべての記録を10kHzのサンプリング周波数で収集し、400Hzでの低域フィルターにかけた。パッチピペットは、Corning Kovar Sealing #7052ガラス(フロリダ州、サラソタのWorld Precision Instruments,Inc.)から作製したものであり、細胞外溶液を満たしたとき5〜8MΩの抵抗を有した。ΔF508−CFTRを切り取った後、1mMのMg−ATP、および75nMのcAMP依存性プロテインキナーゼ、触媒サブユニット(PKA;ウィスコンシン州、マディソンのPromega Corp.)の添加によって活性化した。チャネル活性が安定した後、重力駆動微小潅流システムを使用してパッチを潅流した。流入する場所をパッチに近接させて、1〜2秒以内に完全に溶液を交換した。この急速潅流中にΔF508−CFTR活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤F−(10mM NaF)を浴液に添加した。これらの記録条件下で、チャネル活性は、パッチ記録期間全体をとおして(60分以下)一定を維持した。細胞内溶液から細胞外溶液への正電荷移動(反対方向ではアニオン移動)によって生じた電流を正の電流として示す。ピペット電位(Vp)は、80mVで維持した。
細胞外溶液(単位:mM):NMDG(150)、アスパラギン酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)およびHEPES(10)(Tris塩基で7.35にpH調整)。
ΔF508−CFTRを安定して発現しているNIH3T3マウス線維芽細胞を、切り取り膜パッチクランプ記録のために使用する。175cm2培養フラスコ中で、2mM グルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPSを補足したダルベッコ変性イーグル培地において、37℃、CO25%および湿度90%で細胞を維持する。単一チャネル記録のために、2,500〜5,000個の細胞をポリ−L−リシン被覆カバーガラス上に播種し、24〜48時間、27℃で培養した後、使用した。
発明の詳細な説明に関連して本発明を説明したが、上述の説明が本発明を例証するためのものであり、限定するためのものではなく、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によって定義されることは、理解されるはずである。他の態様、利点および変形は、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US92833407P | 2007-05-09 | 2007-05-09 | |
US60/928,334 | 2007-05-09 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010507681A Division JP5497633B2 (ja) | 2007-05-09 | 2008-05-09 | Cftrのモジュレーター |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014084481A Division JP5951674B2 (ja) | 2007-05-09 | 2014-04-16 | Cftrのモジュレーター |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013245219A true JP2013245219A (ja) | 2013-12-09 |
JP2013245219A5 JP2013245219A5 (ja) | 2014-05-29 |
JP5706485B2 JP5706485B2 (ja) | 2015-04-22 |
Family
ID=39847000
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010507681A Active JP5497633B2 (ja) | 2007-05-09 | 2008-05-09 | Cftrのモジュレーター |
JP2013169172A Active JP5706485B2 (ja) | 2007-05-09 | 2013-08-16 | Cftrのモジュレーター |
JP2014084481A Active JP5951674B2 (ja) | 2007-05-09 | 2014-04-16 | Cftrのモジュレーター |
JP2015235342A Pending JP2016033162A (ja) | 2007-05-09 | 2015-12-02 | Cftrのモジュレーター |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010507681A Active JP5497633B2 (ja) | 2007-05-09 | 2008-05-09 | Cftrのモジュレーター |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014084481A Active JP5951674B2 (ja) | 2007-05-09 | 2014-04-16 | Cftrのモジュレーター |
JP2015235342A Pending JP2016033162A (ja) | 2007-05-09 | 2015-12-02 | Cftrのモジュレーター |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8969386B2 (ja) |
EP (2) | EP2164840A2 (ja) |
JP (4) | JP5497633B2 (ja) |
CN (3) | CN104447716A (ja) |
AU (1) | AU2008251504B2 (ja) |
CA (1) | CA2686838C (ja) |
HK (1) | HK1138586A1 (ja) |
NZ (1) | NZ581259A (ja) |
WO (1) | WO2008141119A2 (ja) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
US7977322B2 (en) | 2004-08-20 | 2011-07-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
EP2489659B1 (en) | 2004-06-24 | 2017-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
AU2006279810B2 (en) | 2005-08-11 | 2011-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
SI2395002T1 (sl) | 2005-11-08 | 2014-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Farmacevtski sestavek, vsebujoč heterociklični modulator prenašalcev z ATP-vezavno kaseto |
ES2790700T3 (es) | 2005-12-28 | 2020-10-28 | Vertex Pharma | Composiciones farmacéuticas de la forma amorfa de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
PT2674428T (pt) | 2006-04-07 | 2016-07-14 | Vertex Pharma | Modeladores de transportadores de cassetes de ligação de atp |
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
JP5497633B2 (ja) | 2007-05-09 | 2014-05-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Cftrのモジュレーター |
CN101827593B (zh) | 2007-08-24 | 2013-07-24 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用于治疗(特别是)囊性纤维化的异噻唑并吡啶酮 |
CA2705562C (en) | 2007-11-16 | 2016-05-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters |
WO2009073757A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid |
AU2008335440B2 (en) | 2007-12-07 | 2013-11-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids |
US8299099B2 (en) | 2008-02-28 | 2012-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl derivatives as CFTR modulators |
ES2552990T3 (es) * | 2008-03-31 | 2015-12-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Derivados de piridilo como moduladores del CFTR |
CA2726588C (en) | 2008-06-03 | 2019-04-16 | Karl Kossen | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
BRPI1011506B8 (pt) | 2009-03-20 | 2021-05-25 | Vertex Pharma | processo para a fabricação de moduladores de regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística |
US8415381B2 (en) * | 2009-07-30 | 2013-04-09 | Novartis Ag | Heteroaryl compounds and their uses |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
PL2555754T3 (pl) | 2010-04-07 | 2016-09-30 | Formy stałe kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego | |
WO2011127241A2 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof |
US9035072B2 (en) | 2010-04-22 | 2015-05-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
WO2013038378A1 (en) * | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
WO2013038381A1 (en) * | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
WO2013038373A1 (en) * | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
MX357328B (es) | 2011-11-08 | 2018-07-05 | Vertex Pharma | Moduladores de trasportadores de casete enlazante de atp. |
CN104470518A (zh) | 2012-02-27 | 2015-03-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
CA2874851A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr-mediated disorders |
US9012496B2 (en) | 2012-07-16 | 2015-04-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
MX2015002026A (es) * | 2012-08-21 | 2015-06-05 | Hoffmann La Roche | Nuevos derivados de piridina. |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
ITMI20122065A1 (it) | 2012-12-03 | 2014-06-04 | Univ Padova | Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato |
FI3640241T3 (fi) * | 2013-10-18 | 2023-01-13 | Bromodomeeni-inhibiittorit | |
WO2015073231A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases |
EP2878339A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-03 | Siena Biotech S.p.A. | SIP3 antagonists |
CN105793252B (zh) | 2013-12-13 | 2018-01-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂 |
EP3126362B1 (en) | 2014-04-02 | 2022-01-12 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
PL3424534T3 (pl) | 2014-04-15 | 2021-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa |
WO2016057730A1 (en) | 2014-10-07 | 2016-04-14 | Strohmeier Mark | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
SI3212189T1 (sl) | 2014-10-31 | 2020-11-30 | Abbvie Overseas S.A R.L. | Substituirani kromani in postopki uporabe |
WO2016081556A1 (en) | 2014-11-18 | 2016-05-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography |
JP2017178795A (ja) * | 2016-03-28 | 2017-10-05 | 富士ゼロックス株式会社 | 化合物、光電変換デバイス、電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置 |
CN108658851B (zh) * | 2017-03-27 | 2023-06-06 | 山东特珐曼药业有限公司 | 2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶及其制备方法和用途 |
CN112341416A (zh) * | 2019-08-09 | 2021-02-09 | 天津津艺医药科技发展有限责任公司 | 一种制备苯并含氧脂杂环衍生物的方法 |
CA3179182A1 (en) * | 2020-04-02 | 2021-10-07 | Horizon Therapeutics Ireland Dac | Methods of treating systemic sclerosis |
US20230201172A1 (en) * | 2020-05-27 | 2023-06-29 | Ariel Precision Medicine, Inc. | Methods of treating cftr related diseases and disorders |
CN113881728B (zh) * | 2021-09-30 | 2023-12-15 | 深圳瑞德林生物技术有限公司 | 7-氨甲基-7-脱氮鸟嘌呤(PreQ1)的制备方法 |
WO2024072793A1 (en) * | 2022-09-26 | 2024-04-04 | Rectify Pharmaceuticals, Inc. | Pyridine carboxamide compounds and their use in treating medical conditions |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005075435A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
WO2006063999A1 (en) * | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Dompe' Pha.R.Ma.S.P.A. | 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
WO2007056341A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters |
WO2009123896A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyridyl derivatives as cftr modulators |
JP5497633B2 (ja) * | 2007-05-09 | 2014-05-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Cftrのモジュレーター |
Family Cites Families (208)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3758475A (en) | 1971-07-20 | 1973-09-11 | Sandoz Ag | Pyrido(2,3-d)pyrimidin 2 ones |
EP0081756B1 (en) | 1981-12-14 | 1985-05-15 | MEDEA RESEARCH S.r.l. | New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions |
IT1226048B (it) | 1981-12-14 | 1990-12-10 | Medea Res Srl | Composti ad attivita'antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative |
US4501729A (en) | 1982-12-13 | 1985-02-26 | Research Corporation | Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions |
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
US5981714A (en) | 1990-03-05 | 1999-11-09 | Genzyme Corporation | Antibodies specific for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and uses therefor |
JP3167762B2 (ja) | 1990-11-27 | 2001-05-21 | 武田薬品工業株式会社 | ピリドピリダジン誘導体およびその用途 |
US5612360A (en) | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
CA2107196A1 (en) | 1992-09-29 | 1994-03-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Carboxamide derivatives |
US5994341A (en) | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
GB9317764D0 (en) | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic compound |
EP0897912A1 (en) | 1993-10-21 | 1999-02-24 | G.D. Searle & Co. | Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
DE4405712A1 (de) | 1994-02-23 | 1995-08-24 | Basf Ag | Substituierte Naphthyridine und deren Verwendung |
NO305987B1 (no) | 1994-04-11 | 1999-08-30 | Sankyo Co | Heterosykliske forbindelser med antidiabetisk aktivitet, deres anvendelse og farmasoeytisk preparat inneholdende disse |
AU699152B2 (en) | 1994-09-27 | 1998-11-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives |
US5656256A (en) | 1994-12-14 | 1997-08-12 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil |
US5510379A (en) | 1994-12-19 | 1996-04-23 | Warner-Lambert Company | Sulfonate ACAT inhibitors |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
AU715658B2 (en) | 1996-04-03 | 2000-02-10 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
DE69713402T2 (de) | 1996-08-23 | 2002-11-07 | Agouron Pharma | Liganden des neuropeptids y |
WO1998028980A1 (en) | 1996-12-30 | 1998-07-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5948814A (en) | 1997-02-20 | 1999-09-07 | The Curators Of The University Of Missouri | Genistein for the treatment of cystic fibrosis |
WO1998047868A1 (en) | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Smithkline Beecham Plc | Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists |
RU2176999C2 (ru) | 1997-10-02 | 2001-12-20 | Санкио Компани, Лимитед | Производные амидокарбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения глюкозы в крови |
AU2758899A (en) | 1998-02-17 | 1999-08-30 | G.D. Searle & Co. | Process for the enzymatic resolution of lactams |
JP2002517483A (ja) | 1998-06-08 | 2002-06-18 | シェーリング コーポレイション | 神経ペプチドy5レセプターアンタゴニスト |
US6426331B1 (en) | 1998-07-08 | 2002-07-30 | Tularik Inc. | Inhibitors of STAT function |
AUPP609198A0 (en) | 1998-09-22 | 1998-10-15 | Curtin University Of Technology | Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments |
WO2000035452A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
DK1035115T3 (da) | 1999-02-24 | 2005-01-24 | Hoffmann La Roche | 4-phenylpyridinderivater og anvendelse deraf som NK-1-receptorantagonister |
YU59801A (sh) | 1999-02-24 | 2005-07-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag. | Fenil- i piridinil-derivati |
CN1134417C (zh) | 1999-02-24 | 2004-01-14 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 3-苯基吡啶衍生物及其作为nk-1受体拮抗剂的应用 |
UA71971C2 (en) | 1999-06-04 | 2005-01-17 | Agoron Pharmaceuticals Inc | Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases |
JP2003502408A (ja) | 1999-06-18 | 2003-01-21 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | フェノキシフルオロピリミジン類 |
UA74539C2 (en) | 1999-12-08 | 2006-01-16 | Pharmacia Corp | Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants) |
AU2010601A (en) | 1999-12-16 | 2001-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2003519698A (ja) | 2000-01-07 | 2003-06-24 | トランスフォーム ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析 |
WO2001054690A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Biogen, Inc. | Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses |
WO2001056989A2 (en) | 2000-02-01 | 2001-08-09 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
US20010047100A1 (en) | 2000-04-26 | 2001-11-29 | Kjaersgaard Hans Joergen | Chiral imidazoyl intermediates for the synthesis of 2-(4-imidazoyl)-cyclopropyl derivatives |
WO2001083517A1 (en) | 2000-05-03 | 2001-11-08 | Tularik Inc. | Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives |
AU783857B2 (en) | 2000-06-01 | 2005-12-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a beta protein production |
TWI259180B (en) | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
WO2002022605A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-03-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
JP4272338B2 (ja) | 2000-09-22 | 2009-06-03 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ピリジン誘導体 |
US20020115619A1 (en) | 2000-10-04 | 2002-08-22 | Rubenstein Ronald C. | Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis |
GB2367816A (en) | 2000-10-09 | 2002-04-17 | Bayer Ag | Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids |
AU2002212282A1 (en) | 2000-10-20 | 2002-05-06 | Merck Patent G.M.B.H | Chiral binaphthol derivatives |
US6884782B2 (en) | 2000-11-08 | 2005-04-26 | Amgen Inc. | STAT modulators |
WO2002044183A2 (en) | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Benzoazepine and benzodiazepine derivatives and their use as parp inhibitors |
GB0102687D0 (en) | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
US6531597B2 (en) | 2001-02-13 | 2003-03-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives |
EP1383799A4 (en) | 2001-04-10 | 2008-08-06 | Transtech Pharma Inc | PROBES, SYSTEMS AND METHODS FOR DISCOVERING MEDICAMENTS |
DE60210760T2 (de) | 2001-04-23 | 2006-11-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verwendung von nk-1-rezeptorantagonisten gegen benigne prostatahyperplasie |
WO2002096421A1 (en) | 2001-05-22 | 2002-12-05 | Neurogen Corporation | 5-substituted-2-arylpyridines as crf1 modulators |
US20030083345A1 (en) | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
US6627646B2 (en) | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
AU2002322585A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Adipogenix, Inc. | Fat accumulation-modulating compounds |
JP4558314B2 (ja) | 2001-07-20 | 2010-10-06 | ベーリンガー インゲルハイム (カナダ) リミテッド | ウイルスポリメラーゼインヒビター |
JP2005508904A (ja) | 2001-09-11 | 2005-04-07 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体 |
PA8557501A1 (es) | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
JP2003155285A (ja) | 2001-11-19 | 2003-05-27 | Toray Ind Inc | 環状含窒素誘導体 |
JP2003221386A (ja) | 2001-11-26 | 2003-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 二環性誘導体、その製造法およびその用途 |
HUP0402309A3 (en) | 2001-12-21 | 2008-09-29 | Novo Nordisk As | Amide derivatives as glucokinase activators and pharmaceutical compositions containing them |
TW200307539A (en) | 2002-02-01 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function |
TW200304820A (en) | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation |
TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
FR2840807B1 (fr) | 2002-06-12 | 2005-03-11 | Composition cosmetique de soin et/ou de maquillage, structuree par des polymeres silicones et des organogelateurs, sous forme rigide | |
GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
US20050215614A1 (en) | 2002-10-15 | 2005-09-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles and their use as hcv inhibitors |
US7514431B2 (en) | 2002-10-30 | 2009-04-07 | Merck & Co., Inc. | Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity |
WO2004054505A2 (en) | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
PT1585739E (pt) | 2003-01-06 | 2011-05-13 | Lilly Co Eli | Arilciclopropilacetamidas substitu?das como activadores da glucocinase |
EP2562158A1 (en) | 2003-02-10 | 2013-02-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for the preparation of n-heteroaryl-N-aryl-amines by reacting an N-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes |
WO2004080972A1 (en) | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters |
AU2004236173B2 (en) | 2003-04-30 | 2008-07-03 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted carboxylic acids |
EP1646615B1 (en) | 2003-06-06 | 2009-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters |
GB0315111D0 (en) | 2003-06-27 | 2003-07-30 | Cancer Rec Tech Ltd | Substituted 5-membered ring compounds and their use |
AU2004253541B2 (en) | 2003-06-27 | 2010-10-28 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof |
JP2005053902A (ja) | 2003-07-18 | 2005-03-03 | Nippon Nohyaku Co Ltd | フェニルピリジン類、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤 |
EP1680424A2 (en) | 2003-09-05 | 2006-07-19 | Neurogen Corporation | Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands |
CN1898221A (zh) | 2003-09-06 | 2007-01-17 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂 |
US7534894B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-05-19 | Wyeth | Biphenyloxy-acids |
US20050070718A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
CN1886393A (zh) | 2003-10-08 | 2006-12-27 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 含有环烷基或吡喃基基团的atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂 |
FR2861304B1 (fr) | 2003-10-23 | 2008-07-18 | Univ Grenoble 1 | Modulateurs des canaux cftr |
GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
ZA200604578B (en) | 2003-11-14 | 2008-05-28 | Vertex Pharma | Thiazoles and oxazoles.useful as modulators of ATP Binding cassette transporters |
JP2007511572A (ja) | 2003-11-19 | 2007-05-10 | グラクソ グループ リミテッド | 統合失調症治療のためのシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤の使用 |
US7977322B2 (en) | 2004-08-20 | 2011-07-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
CA2555409A1 (en) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel sulfone amide derivative |
ES2241496B1 (es) | 2004-04-15 | 2006-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridina. |
US20080015196A1 (en) | 2004-04-16 | 2008-01-17 | Neurogen Corporation | Imidazopyrazines, Imidazopyridines, and Imidazopyrimidines as Crf1 Receptor Ligands |
US7585885B2 (en) | 2004-04-22 | 2009-09-08 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors |
EP1740573A1 (en) | 2004-04-22 | 2007-01-10 | Eli Lilly And Company | Amides as bace inhibitors |
WO2005117514A2 (en) | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Tm Bioscience Corporation | Method of detecting cystic fibrosis associated mutations |
EP2489659B1 (en) | 2004-06-24 | 2017-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US20140343098A1 (en) | 2004-06-24 | 2014-11-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
JP2008504097A (ja) | 2004-07-01 | 2008-02-14 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | ナノ粒子を含有する医薬組成物の調製 |
JP2008505124A (ja) | 2004-07-02 | 2008-02-21 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | パルス送達用錠剤 |
RU2416608C2 (ru) | 2004-08-06 | 2011-04-20 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Ароматическое соединение |
WO2006037117A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
MX2007004403A (es) | 2004-10-12 | 2007-04-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
CA2587461A1 (en) | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Pfizer Products Inc. | Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders |
JP4790260B2 (ja) | 2004-12-22 | 2011-10-12 | 出光興産株式会社 | アントラセン誘導体を用いた有機エレクトロルミネッセンス素子 |
WO2006080884A1 (en) | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Astrazeneca Ab | Novel biaromatic compounds, inhibitors of the p2x7-receptor |
US7888374B2 (en) | 2005-01-28 | 2011-02-15 | Abbott Laboratories | Inhibitors of c-jun N-terminal kinases |
WO2006082952A1 (ja) | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | アミド化合物 |
WO2006099256A2 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
US7402596B2 (en) | 2005-03-24 | 2008-07-22 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof |
EP1710246A1 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-11 | Schering Aktiengesellschaft | Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer |
AU2006236387A1 (en) | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Neurogen Corporation | Subtituted heteroaryl CB1 antagonists |
RU2007142336A (ru) | 2005-04-19 | 2009-05-27 | Байер Фармасьютикалс Корпорейшн (US) | Арилалкилзамещенные производные кислот и их применение |
GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
AU2006251624A1 (en) | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding cassette transporters |
AU2006252768A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Bayer Cropscience Ag | Phenylalkyl substituted heteroaryl devivatives |
JP2008543919A (ja) | 2005-06-21 | 2008-12-04 | アステックス・セラピューティクス・リミテッド | 医薬化合物 |
ES2367844T3 (es) | 2005-08-11 | 2011-11-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística. |
AU2006279810B2 (en) | 2005-08-11 | 2011-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
CA2621564C (en) | 2005-09-09 | 2014-06-03 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders |
JP5523706B2 (ja) | 2005-09-23 | 2014-06-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規投薬配合物 |
CN101312722A (zh) | 2005-10-06 | 2008-11-26 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂 |
NZ593684A (en) | 2005-10-19 | 2012-11-30 | Gruenenthal Chemie | Novel vanilloid receptor ligands and their use for producing medicaments |
WO2007054480A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | N.V. Organon | 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor |
US20120232059A1 (en) | 2005-11-08 | 2012-09-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters |
US7807673B2 (en) | 2005-12-05 | 2010-10-05 | Glaxosmithkline Llc | 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors |
JP2009521468A (ja) | 2005-12-24 | 2009-06-04 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Abc輸送体の調節因子としてのキノリン−4−オン誘導体 |
WO2007075946A1 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful in cftr assays and methods therewith |
ES2790700T3 (es) | 2005-12-28 | 2020-10-28 | Vertex Pharma | Composiciones farmacéuticas de la forma amorfa de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida |
US7671221B2 (en) | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
CA2635760C (en) | 2005-12-28 | 2014-07-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
PT2674428T (pt) | 2006-04-07 | 2016-07-14 | Vertex Pharma | Modeladores de transportadores de cassetes de ligação de atp |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
US7553855B2 (en) | 2006-05-12 | 2009-06-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
CN101715450B (zh) | 2006-11-03 | 2013-03-13 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为cftr调控剂的氮杂吲哚衍生物 |
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
US7754739B2 (en) | 2007-05-09 | 2010-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
BRPI0719345A2 (pt) | 2006-11-27 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Di-hidroimidazóis substituídos e seu uso no tratamento de tumores. |
US20080260820A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-23 | Gilles Borrelly | Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides |
JP5686596B2 (ja) | 2007-05-25 | 2015-03-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子の調節因子 |
US20110177999A1 (en) | 2007-08-09 | 2011-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases |
CN101827593B (zh) | 2007-08-24 | 2013-07-24 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用于治疗(特别是)囊性纤维化的异噻唑并吡啶酮 |
DE102007042754A1 (de) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung |
CN101918366A (zh) | 2007-09-14 | 2010-12-15 | 弗特克斯药品有限公司 | N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式 |
AU2008298545B2 (en) | 2007-09-14 | 2013-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
FR2921657A1 (fr) | 2007-09-28 | 2009-04-03 | Sanofi Aventis Sa | Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
CA2705562C (en) | 2007-11-16 | 2016-05-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters |
US20100036130A1 (en) | 2007-12-07 | 2010-02-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids |
AU2008335440B2 (en) | 2007-12-07 | 2013-11-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids |
WO2009073757A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid |
CA2708146A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid |
EP2231671B1 (en) | 2007-12-13 | 2013-04-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
US8299099B2 (en) | 2008-02-28 | 2012-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl derivatives as CFTR modulators |
GB0813709D0 (en) | 2008-07-26 | 2008-09-03 | Univ Dundee | Method and product |
PL3345625T3 (pl) | 2008-08-13 | 2021-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kompozycja farmaceutyczna i jej podawania |
US20100256184A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
CA2736545A1 (en) | 2008-09-29 | 2010-04-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid |
AU2009308241B2 (en) | 2008-10-23 | 2016-01-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl) phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide |
JP5645834B2 (ja) | 2008-10-23 | 2014-12-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の修飾因子 |
US20110257223A1 (en) | 2008-10-23 | 2011-10-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator |
BRPI0919930A2 (pt) | 2008-10-23 | 2016-02-16 | Vertex Pharma | moduladores de regulador de condutância transmembrana de fibrose cística |
UA104876C2 (uk) | 2008-11-06 | 2014-03-25 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів |
EP2940016A1 (en) | 2008-11-06 | 2015-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
JP5699090B2 (ja) | 2008-12-30 | 2015-04-08 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子のモジュレーター |
JP5636418B2 (ja) | 2009-03-20 | 2014-12-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーター |
BRPI1011506B8 (pt) | 2009-03-20 | 2021-05-25 | Vertex Pharma | processo para a fabricação de moduladores de regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística |
WO2010128359A1 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Gea Pharma Systems Limited | Tablet production module and method for continuous production of tablets |
US8404865B2 (en) | 2009-09-17 | 2013-03-26 | Vertex Pharmaceuticals | Process for preparing azabicyclic compounds |
CA2777245A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
RU2568608C2 (ru) | 2009-10-23 | 2015-11-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Твердые формы n-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида |
US8344147B2 (en) | 2009-10-23 | 2013-01-01 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Process for preparing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
EP2547658A1 (en) | 2010-03-19 | 2013-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
SI2826776T1 (sl) | 2010-03-25 | 2021-02-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Trdna disperzija amorfne oblike (R)-1(2,2-difluorobenzo(D)(1,3)dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil) -6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)- ciklopropankarboksamida |
PL2555754T3 (pl) | 2010-04-07 | 2016-09-30 | Formy stałe kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego | |
WO2011127241A2 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof |
CA2796646A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
WO2011133953A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
EP2560649A1 (en) | 2010-04-22 | 2013-02-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
US9035072B2 (en) | 2010-04-22 | 2015-05-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
US20110288122A1 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical Compositions and Administrations Thereof |
AR081920A1 (es) | 2010-05-20 | 2012-10-31 | Vertex Pharma | Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica |
US8563593B2 (en) | 2010-06-08 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide |
AU2011293658B2 (en) | 2010-08-23 | 2015-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
US20120064157A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
EP2452972B2 (de) | 2010-11-10 | 2022-04-13 | Continental Reifen Deutschland GmbH | Nutzfahrzeugluftreifen |
US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
WO2013067410A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating cftr mediated diseases |
MX357328B (es) | 2011-11-08 | 2018-07-05 | Vertex Pharma | Moduladores de trasportadores de casete enlazante de atp. |
US20140127901A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-08 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Low-k damage free integration scheme for copper interconnects |
JP2015504920A (ja) | 2012-01-25 | 2015-02-16 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | 3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸の製剤 |
CN104470518A (zh) | 2012-02-27 | 2015-03-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
US8674108B2 (en) | 2012-04-20 | 2014-03-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
CA2874851A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr-mediated disorders |
US9012496B2 (en) | 2012-07-16 | 2015-04-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
JP6302923B2 (ja) | 2012-11-02 | 2018-03-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Cftrが媒介する疾患の処置のための医薬組成物 |
US20140221424A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis |
PL3424534T3 (pl) | 2014-04-15 | 2021-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa |
EP4159717A1 (en) | 2014-10-06 | 2023-04-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2016057730A1 (en) | 2014-10-07 | 2016-04-14 | Strohmeier Mark | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2016086136A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders |
MA41031A (fr) | 2014-11-26 | 2017-10-03 | Catabasis Pharmaceuticals Inc | Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie |
EP3226861A2 (en) | 2014-12-05 | 2017-10-11 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Compounds for treating cystic fibrosis |
EP3250565B1 (en) | 2015-01-26 | 2019-07-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazolones as carboxylic acid bioisosteres |
UY36680A (es) | 2015-05-19 | 2016-12-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa |
-
2008
- 2008-05-09 JP JP2010507681A patent/JP5497633B2/ja active Active
- 2008-05-09 EP EP08769357A patent/EP2164840A2/en not_active Withdrawn
- 2008-05-09 CN CN201410752029.5A patent/CN104447716A/zh active Pending
- 2008-05-09 WO PCT/US2008/063144 patent/WO2008141119A2/en active Application Filing
- 2008-05-09 NZ NZ581259A patent/NZ581259A/xx unknown
- 2008-05-09 US US12/117,941 patent/US8969386B2/en active Active
- 2008-05-09 CN CN201210355068.2A patent/CN102863432B/zh active Active
- 2008-05-09 AU AU2008251504A patent/AU2008251504B2/en active Active
- 2008-05-09 EP EP14168373.0A patent/EP2789606B1/en active Active
- 2008-05-09 CN CN2008800226231A patent/CN101687842B/zh active Active
- 2008-05-09 CA CA2686838A patent/CA2686838C/en active Active
-
2010
- 2010-04-30 HK HK10104265.8A patent/HK1138586A1/xx unknown
-
2013
- 2013-08-16 JP JP2013169172A patent/JP5706485B2/ja active Active
-
2014
- 2014-04-16 JP JP2014084481A patent/JP5951674B2/ja active Active
-
2015
- 2015-02-27 US US14/633,278 patent/US9725440B2/en active Active
- 2015-12-02 JP JP2015235342A patent/JP2016033162A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005075435A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
WO2006063999A1 (en) * | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Dompe' Pha.R.Ma.S.P.A. | 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
WO2007056341A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters |
JP2012233011A (ja) * | 2005-11-08 | 2012-11-29 | Vertex Pharmaceuticals Inc | Atp結合カセット輸送体モジュレータ |
JP5497633B2 (ja) * | 2007-05-09 | 2014-05-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Cftrのモジュレーター |
WO2009123896A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyridyl derivatives as cftr modulators |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ581259A (en) | 2012-07-27 |
HK1138586A1 (en) | 2010-08-27 |
AU2008251504A1 (en) | 2008-11-20 |
CN102863432B (zh) | 2016-09-07 |
JP5497633B2 (ja) | 2014-05-21 |
WO2008141119A3 (en) | 2009-04-30 |
US20150166516A1 (en) | 2015-06-18 |
CA2686838A1 (en) | 2008-11-20 |
US8969386B2 (en) | 2015-03-03 |
CA2686838C (en) | 2017-03-14 |
WO2008141119A2 (en) | 2008-11-20 |
CN101687842A (zh) | 2010-03-31 |
JP5706485B2 (ja) | 2015-04-22 |
US20150031708A1 (en) | 2015-01-29 |
JP2010526831A (ja) | 2010-08-05 |
EP2789606B1 (en) | 2017-11-15 |
EP2164840A2 (en) | 2010-03-24 |
JP5951674B2 (ja) | 2016-07-13 |
CN101687842B (zh) | 2013-03-06 |
US9725440B2 (en) | 2017-08-08 |
EP2789606A1 (en) | 2014-10-15 |
JP2016033162A (ja) | 2016-03-10 |
CN104447716A (zh) | 2015-03-25 |
JP2014133757A (ja) | 2014-07-24 |
AU2008251504B2 (en) | 2013-07-18 |
CN102863432A (zh) | 2013-01-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5951674B2 (ja) | Cftrのモジュレーター | |
JP5666525B2 (ja) | Atp結合カセット輸送体モジュレータ | |
JP5885359B2 (ja) | Atp結合カセットトランスポーターのイソキノリン調節因子 | |
AU2013231028B2 (en) | Modulators of CFTR | |
AU2016202896A1 (en) | Modulators of CFTR |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140416 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140903 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141203 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150204 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150226 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5706485 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |