JP2013223715A5

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Publication number: JP2013223715A5
Application number: JP2013033100A
Authority: JP
Filing date: 2013-02-22
Publication date: 2015-06-18
Anticipated expiration: 2033-02-22

Description

他方、前記ルリコナゾールにおいては、遮光性の問題以外に、１）溶剤に溶けにくい、２）高濃度溶液を爪などの表面に塗布した際に表面で結晶を析出し吸収を阻害する、３）立体異性化しやすい等の好ましくない特性があり、安定で効果の高い製剤開発の障害となっていた。特に、皮膚真菌症以上に患部への薬剤の配向量が多くなることが要求される爪真菌症を対象とする医薬製剤については、溶解度と塗布時即時結晶性の問題が大きな課題となっている（例えば、特許文献５および６を参照）し、溶剤の選択においては立体特性の維持（例えば、特許文献４を参照）が大きな課題となっている。この様な状況下、立体安定化作用を有し、且つ、爪中への薬剤配向性の高い溶剤として、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のＮ−アルキル−２−ピロリドン類を見出したが、かかる溶剤においては、溶解度の問題で溶かしうるルリコナゾールの量に限度があった。その為、通常の製剤系においては、３質量％未満が透明溶液製剤の限度と考えられていた。

＜２＞医薬組成物
本発明の樹脂容器において、充填されるに好ましい医薬組成物は、上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有することを特徴とする。かかる一般式（Ｉ）に表される化合物としては、Ｒ１が塩素原子であり、Ｒ２が水素原子であるラノコナゾール、Ｒ１、Ｒ２ともに塩素原子であるルリコナゾールなどが好適に例示できる。これらの何れをも当該医薬組成物は含有することができる。かかる成分の製造方法は既に知られている（例えば、特開平０９−１００２７９号公報など）。かかる医薬組成物において、前記一般式（Ｉ）に表される化合物及びその塩の好ましい含有量は、０．１〜２０質量％が好ましく、０．２〜１０質量％がより好ましい。これはかかる量範囲において、安定性を維持できるからである。特に、医薬組成物を爪用の製剤として用いる場合は、透明で一様な溶液であって、一般式（Ｉ）に表される化合物の濃度が高いものが好ましく、具体的には、
Ｎ−アルキル−２−ピロリドンを溶剤とし、一般式（Ｉ）に表される化合物の医薬組成物における含有量が、総量に対して３〜８質量％であり、より好ましくは４〜６質量％である、医薬組成物が特に好ましく例示できる。

本発明の医薬組成物は、好ましい態様において、有機酸を３〜６質量％、より好ましくは、４〜５質量％含有することを特徴とする。有機酸としては、α−ヒドロキシ酸が好ましく、中でも、乳酸、グリコール酸がより好ましい。かかる成分は、医薬組成物を爪の表面に塗付したときに瞬間的に結晶が析出する様な事象を抑制する働きに優れる。又、低温保存時における結晶の析出の抑制、低温保存による、塗布時の結晶析出の容易化の抑制作用も同様に発現する。これをもって、本発明の医薬組成物が、その特性を阻害されることなく、優れた組織浸透性を具現化できる。

＜参考例１＞
表７に示す処方に従って、ルリコナゾールの製剤を作製した。即ち、ルリコナゾールにベンジルアルコールを加え、溶解した後、エタノール、アジピン酸ジイソプロピル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、乳酸の順に加え、加熱可溶化し、しかる後、室温まで冷却し、透明な溶液の性状の製剤を得た。これを５℃で２週間保存したところ、結晶が析出した。この系ではベンジルアルコールの量が本発明範囲よりも多く、ルリコナゾールの配合限度は３質量％未満であることが判る。