CN107198686B - 抗真菌药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供稳定地保持含有下述通式(I)所示的化合物和/或其盐的药物组合物，并提供于市场的手段(在通式(I)中，式中的R1、R2分别独立地表示氢原子或卤素原子。)。将含有通式(I)所示的化合物和/或其盐的药物组合物填充在用孟塞尔颜色坐标中色调(H)为7.0Y～9.99Y或7.0YR～9.99YR、明度(V)为1.0～6.0、彩度(C)为0.5～7.5的范围内的颜色着色的树脂容器中并保存。

Description

抗真菌药物组合物
本申请是申请日为2013年3月19日、申请号为201310087430.7的中国发明申请“填充有抗真菌药物组合物的树脂容器”的分案申请。
技术领域
本发明涉及树脂容器及填充有抗真菌药物组合物的树脂容器，进一步详细而言，涉及填充了含有抗真菌剂的药物组合物、并进行了着色的树脂容器。
背景技术
对药品而言，长期稳定地保存药物组合物是重要的课题。特别是在含有具有芳香性的化合物作为有效成分的情况下，确保对光的稳定性是重要的课题。作为确保对光的稳定性的手段，通常有例如使用遮光容器(例如，参照专利文献1)等在容器中设置遮光结构，作为该遮光结构，通常是在树脂中混入二氧化钛、氧化锌等遮光性金属氧化物。通过采用这样的结构，紫外、可视光几乎不会到达药物组合物。然而，尽管通过采用所述存在于容器中的遮光手段可以实现充分遮光，但存在无法确保容器内部的药物组合物的稳定性的情况。
关于遮光性金属氧化物和光的关系，在化妆品领域中进行了各种各样的研究，研究表明遮光性金属氧化物吸收光而激发成激发态后回到基态时产生的自由基会损伤皮肤、化妆品(例如，参照专利文献2及3)。然而，未进行关于所述自由基和药物组合物的稳定性关系的研究。
另一方面，已知通式(I)所示的化合物具有优异的抗真菌活性，特别是R1和R2均为氯原子、不对称中心的绝对构型为(R)-构型的卢立康唑抗真菌活性显著。另外，作为其稳定性方面的课题，也已知有向绝对构型为(S)-构型的SE构型及向作为双键部分的几何异构体的Z构型进行异构化(例如，参照专利文献4)。本发明人等确认到：在这种异构化中，光是重要因素，而且用通常的遮光手段无法抑制这种异构化。本发明人等发现了通过使用由两种不同颜色的层形成的容器来防止上述异构化的手段，但迄今为止，使用呈现特定颜色的树脂材料的一层容器来抑制所述异构化还是未知的。
[化学式1]
(在通式(I)中，R1、R2分别独立地表示氢原子或卤素原子。)
另一方面，在所述卢立康唑中，除遮光性的问题以外，(1)难以溶解在溶剂中，(2)将高浓度溶液涂布在指甲等的表面时在表面析出结晶，阻碍吸收，(3)具有容易发生立体异构化等不优选的特性，成为开发稳定且高效的制剂的障碍。特别是关于以要求在皮肤真菌感染以上的定向至患部的药剂的量多的指甲真菌病为对象的药物制剂，溶解度和涂布时的即时结晶性的问题为较大的课题(例如，参照专利文献5及6)，在溶剂的选择中，立体特性的维持(例如，参照专利文献3)为较大的问题。在这样的状况下，作为具有立体稳定化作用且向指甲的药剂定向性高的溶剂，发现有N-甲基-2-吡咯烷酮等N-烷基-2-吡咯烷酮类，在这种溶剂中，由于溶解度问题，可溶解的卢立康唑的量存在限度。因此，在通常的制剂体系中，认为透明溶液制剂的限度为低于3质量％。
作为卢立康唑的高浓度制剂，在组合碳酸亚烷基酯和多元醇的技术(例如，参照专利文献7～9)、利用二乙二醇单乙醚的制剂(例如，参照专利文献10)中，可以实现含有高浓度卢立康唑的透明溶液制剂化，但在N-烷基-吡咯烷酮体系中，目前为止的现状仍然是无法得到超过3质量％的体系，若可在N-烷基-吡咯烷酮系中实现高浓度制剂化，则可利用其向组织取向性的优良性能而谋求有效成分的减量化，因此，期望这样的技术开发。另外，由于为上述高浓度制剂，因此，所述遮光性问题成为更大的问题，寻求综合性地解决这些问题的手段。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平10-212234号公报
专利文献2：日本特开平10-87472号公报
专利文献3：日本特开平10-77213号公报
专利文献4：WO2007/102242
专利文献5：WO2007/102241
专利文献6：WO2007/102243
专利文献7：WO2010/117091
专利文献8：WO2010/117089
专利文献9：WO2011/24620
专利文献10：WO2010/93992
发明内容
发明要解决的课题
本发明是为了解决上述问题而完成的，其课题在于提供在药物组合物中高浓度地含有上述通式(I)所示的化合物和/或其盐、且即使在一层树脂层的容器内也可稳定地保持该药物组合物并提供于市场的手段。
用于解决课题的方法
本发明人等鉴于这种状况，寻求稳定地保持含有高浓度的上述通式(I)所示化合物和/或其盐的药物组合物的手段，进行潜心研究后，结果发现：通过将药物组合物填充在用特定的颜色坐标所示的颜色进行了着色的容器中，可实现稳定化，从而完成了本发明。另外，发现通过将N-烷基-2-吡咯烷酮与特定量的苯甲醇组合，可得到N-烷基-2-吡咯烷酮系的高浓度透明溶液制剂，发现通过将该制剂填充在上述经着色了的容器中，可提供更稳定的药物组合物。即，本发明如下所述。
<1>树脂容器，其为可填充内容物的树脂容器，其中，该树脂容器具有以孟塞尔颜色坐标中色调(H)为7.0Y～9.99Y或7.0YR～9.99YR、明度(V)为1.0～6.0、彩度(C)为0.5～7.5的范围内的颜色进行了着色的树脂面。
<2>根据<1>所述的树脂容器，其中，所述树脂容器在紫外可见吸光度光谱的测定中不显示透射性。
<3>根据<1>或<2>所述的树脂容器，其中，所述树脂容器的材质为聚丙烯或聚乙烯。
<4>根据<1>～<3>中任一项所述的树脂容器，其为瓶容器。
<5>根据<1>～<4>中任一项所述的树脂容器，其用于容纳含有下述通式(I)所示的化合物和/或其盐的药物组合物，
[化学式2]
(在通式(I)中，R1、R2分别独立地表示氢原子或卤素原子。)
<6>药物，其是将含有下述通式(I)所示的化合物和/或其盐的药物组合物填充在<1>～<5>中任一项所述的树脂容器中而成，
[化学式3]
(在通式(I)中，R1、R2分别独立地表示氢原子或卤素原子。)
<7>根据<6>所述的药物，其中，所述通式(I)所示的化合物为卢立康唑。
<8>根据<6>或<7>所述的药物，其中，所述药物组合物为洗剂剂型。
<9>根据<6>～<8>中任一项所述的药物，其中，所述药物组合物含有(1)卢立康唑3～8质量％，(2)苯甲醇1～3质量％，(3)N-甲基-2-吡咯烷酮6～15质量％且为透明溶液。
<10>根据<9>所述的药物，其中，所述药物组合物还含有10～16质量％的二元酸二酯。
<11>根据<9>或<10>所述的药物，其中，所述药物组合物还含有3～6质量％的有机酸。
<12>根据<11>所述的药物，其中，所述有机酸为乳酸。
<13>根据<9>～<12>中任一项所述的药物，其中，所述药物组合物具有以下的物性：
(1)在室温、3年的保存条件下不析出结晶。
(2)相对于卢立康唑的配合量，卢立康唑的SE构型的含量为0.5质量％以下。
(3)相对于卢立康唑的配合量，卢立康唑的Z构型的含量为0.5质量％以下。
(4)在40℃、6个月的保存条件下，SE构型的生成量相对于卢立康唑的配合量为0.2质量％以下。
(5)在40℃、6个月的保存条件下，Z构型的生成量相对于卢立康唑的配合量为0.2质量％以下。
(6)刚涂布在指甲上后不会在指甲上析出结晶。
<14>根据<11>～<13>中任一项所述的药物，其中，所述药物组合物按照如下所述进行制造：
用N-甲基-2-吡咯烷酮的一部分将卢立康唑润湿，向其中加入苯甲醇和有机酸使其分散后，再向其中加入剩余的成分。
<15>药物组合物，其含有(1)卢立康唑3～8质量％，(2)苯甲醇1～3质量％，(3)N-甲基-2-吡咯烷酮6～15质量％，且为透明溶液。
<16>根据<15>所述的药物组合物，其还含有10～16质量％的二元酸二酯。
<17>根据<15>或<16>所述的药物组合物，其还含有3～6质量％的有机酸。
<18>根据<16>所述的药物组合物，其中，所述有机酸为乳酸。
<19>根据<15>～<18>中任一项所述的药物组合物，其具有以下的物性：
(1)在室温、3年的保存条件下不析出结晶。
(2)相对于卢立康唑的配合量，卢立康唑的SE构型的含量为0.5质量％以下。
(3)相对于卢立康唑的配合量，卢立康唑的Z构型的含量为0.5质量％以下。
(4)在40℃、6个月的保存条件下，SE构型的生成量相对于卢立康唑的配合量为0.2质量％以下。
(5)在40℃、6个月的保存条件下，Z构型的生成量相对于卢立康唑的配合量为0.2质量％以下。
(6)刚涂布在指甲上后不会在指甲上析出结晶。
<20>根据<17>～<19>中任一项所述的药物组合物，其按照如下所述进行制造：
用N-甲基-2-吡咯烷酮的一部分将卢立康唑润湿，向其中加入苯甲醇和有机酸使其分散后，再向其中加入剩余的成分。
发明效果
根据本发明，可以向市场提供稳定且高浓度地含有上述通式(I)所示的化合物和/或其盐的药物组合物、即使在一层树脂层的容器内也可以稳定地保持该药物组合物的树脂容器、将该药物组合物填充在可稳定地保持药物组合物的树脂容器中的药物。
附图说明
图1示出实施例中使用的容器结构。1为树脂壁面，2表示利用弹性体的推压结构，3表示可动栓。
符号说明
1…树脂壁面
2…利用弹性体的推压结构
3…可动栓
具体实施方式
<1>树脂容器
以下将参照表示其一个实施方式的图1对本发明的树脂容器进行详细说明。图1所示的实施方式为可以填充内容物的树脂容器，具有树脂壁面1、利用弹性体的推压结构2、可动栓3。在通过树脂壁面1而设置的容器内部可以填充内容物。树脂壁面1由在孟塞尔颜色坐标中色调(H)为7.0Y～9.99Y或7.0YR～9.99YR、明度(V)为1.0～6.0、彩度(C)为0.5～7.5的范围内的颜色进行了着色。
本发明的树脂容器的特征在于，树脂面进行了着色，以着色作为必需的构成要素。所述着色为特定的颜色，用着色为如下颜色作为构成要素，在孟塞尔颜色坐标中，所述颜色的色调(H)为7.0Y～9.99Y或7.0YR～9.99YR，更优选7.3Y～9.8Y或7.3YR～9.8YR，明度(V)为1.0～6.0，更优选1.5～5.5，彩度(C)为0.5～7.5，更优选0.5～6。作为具体的颜色，优选灰色、绿色或茶色，根据孟塞尔颜色坐标，优选色调为7.0Y～8.6Y、明度为4.0～6.0、彩度为0.5～1.0的灰色，色调为9.0Y～9.9Y、明度为1.5～2.5、彩度为6～7.5的绿色，及色调为8YR～9YR、明度为1.5～2.0、彩度为4～5的茶色。作为进行上述着色的颜料，若为白色，则可以利用二氧化钛、氧化锌，若为黑色，则可以利用铁黑，若为红色，则可以利用印度红、甲苯胺红、喹吖啶酮红，若为蓝色，则可以利用群青、绀青、酞菁蓝，若为绿色，则可以利用酞菁绿、铬绿、镉绿，若为黄色，则可以利用黄色氧化铁、偶氮黄等。
在此，孟塞尔颜色坐标为由孟塞尔(H.A.Munsell)设计的用明度(V)、彩度(C)及色调(H)这3个轴表现颜色的表色体系，认为其利用坐标值的人的感知颜色识别的表达优异。一般而言，已知颜色可以由3个独立的刺激值组合来表达，存在RGB表色体系、XYZ表色体系等，一般认为最容易由颜色坐标感觉性地想象到颜色的是孟塞尔表色体系(日本色彩学会编《新编色彩科学handbook》财团法人东京大学出版，昭和60年9月10日)。
另外，这种树脂容器也以遮光作为构成要素。本发明中所谓的遮光是指树脂容器在紫外可见吸光度光谱的测定中不显示透射性。更详细而言，是指将树脂容器的树脂片设置在紫外可见吸光度计中，测定紫外吸收、可见吸收，透射度均为5％以下，优选0％。
紫外可见吸光度光谱的测定例如可以用紫外可见吸光度计(V-660：日本分光株式会社制造)、在波长200～750nm下进行。
即，本发明的药物中，树脂容器是用特定的颜色将树脂面的至少一部分、优选将与内容物接触的面进行着色，可以说以具有遮光效果作为必需要件。目前，为了使容器具有各种各样的功能，采用多层结构。在本发明中，在所述的颜色范围中，即使构成树脂容器的树脂层为1层，也可以稳定地保持含有上述通式(I)所示的化合物和/或其盐的药物组合物。因此，也可以配置用于对所述着色面的外侧进行加色的层等，这样的方式也属于本发明的技术范围。在即使遮光充分而不属于所述颜色范围的情况下，存在无法稳定地保持药物组合物的情况。由此，推测本发明的树脂容器中所填充的药物组合物的稳定性不是取决于光的直接作用，而是取决于经由容器等的二次或者间接的作用。不取决于光的直接作用的稳定性的降低通常是未知的。因此，在这种状况下，可通过用特定的颜色对容器进行着色来维持药物组合物的稳定性的效果，可以说是特别的效果。本发明的容器具有这种效果。
另外，容器的形状只要满足所述条件，可以采用通常药物中所使用的形状。例如可以优选例示瓶(bottle)状、管状、罐状等，若考虑填充本发明的药物组合物，则可特别优选例示瓶形状。
进而，在形状方面，若例示优选的例子，则为如图1所示那样的具有通过向患部的挤压而实现开口结构的瓶形状。即，图1的瓶形状为瓶形状，在前端部设置副室，通过弹性体在该副室和容器主体药剂收纳部的连结部设置开闭的结构(利用弹性体的推压结构及可动栓)，该结构通常可通过弹性体关闭，通过挤压患部接触部分的棒状压入部而成为开口结构。该棒状压入部设有多个纵向的切口，在向该患部挤压该部分从而将连结部打开的情况下，成为如下结构：容器主体的药剂收纳部中所收纳的药剂流入副室，进一步流过沟槽部，连续地向患部供给一定量的药剂。
另外，作为材质，可以优选例示聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、丙烯酸树脂、聚酯、聚酰胺等，若考虑填充本发明的药物组合物，则更优选聚乙烯或者聚丙烯，进一步优选聚乙烯。在这种树脂中，出于遮光的目的，可以含有二氧化钛、氧化锌等金属氧化物。从成本方面考虑，从制造成本方面和制造方法方面考虑，优选使着色层仅为一层。
容器只要满足上述的条件，则可以采用通常药物所使用的容器的制造方法。例如，树脂容器的着色了的树脂面，可以对树脂自身进行着色，也可以在树脂内部用不影响药物组合物的着色剂等进行着色。
作为着色剂，可以使用上述着色剂等。
<2>药物组合物
在本发明的树脂容器中，填充的优选的药物组合物含有上述通式(I)所示的化合物和/或其盐。作为这种通式(I)所示的化合物，可以优选例示R1为氯原子、R2为氢原子的拉诺康唑，R1、R2均为氯原子的卢立康唑等。该药物组合物可以含有这些化合物中的任一种。已知有这种成分的制造方法(例如，日本特开平09-100279号公报等)。在这种药物组合物中，上述通式(I)所示的化合物及其盐的优选的含量，优选0.1～20质量％，更优选0.2～10质量％。这是因为在这种含量范围内可以维持稳定性。特别是在将药物组合物作为指甲用制剂而使用的情况下，优选为透明且均一的溶液，通式(I)所示化合物的浓度高的溶液，具体而言，可特别优选例示将N-烷基-2-吡咯烷酮作为溶剂，通式(I)所示化合物的含量相对于药物组合物的总量为3～8质量％，更优选4～6质量％的药物组合物。
在上述药物组合物中，其剂型除指甲制剂以外，也适用药物通常所使用的剂型。作为这种情况下的剂型，可以优选例示乳化型或者可溶型的洗剂剂型、乳液剂剂型、膏剂剂型、软膏剂剂型等。这些剂型中，特别优选洗剂剂型。这是因为洗剂剂型对光等的稳定性容易成为重大课题。
本发明的药物组合物含有N-烷基吡咯烷酮，其利用N-甲基-2-吡咯烷酮等N-烷基-2-吡咯烷酮类的卢立康唑对指甲的浸透性的优良性能、立体稳定性提高作用等优异的作用，在该含义上讲，含有N-烷基-2-吡咯烷酮作为必需的构成要素。作为N-烷基-2-吡咯烷酮，优选烷基的碳原子数1～4，例如可以优选例示N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-丙基-2-吡咯烷酮、N-丁基-2-吡咯烷酮等，更优选烷基的碳链短，具体而言，按N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-丙基-2-吡咯烷酮、N-丁基-2-吡咯烷酮的顺序优选。这种成分可以仅含有一种，也可以组合含有两种以上。相对于药物组合物总量，在本发明的药物组合物中的N-烷基-2-吡咯烷酮优选的含量以总量计为6～15质量％，更优选为7～12质量％。这是因为含量过少时，有时无法表现出N-烷基-2-吡咯烷酮的优选的特性，过多时，有时产生结晶化等不优选的现象。
本发明的药物组合物中，除N-烷基-2-吡咯烷酮以外，以含有1～3质量％，更优选1～2质量％的苯甲醇等羟烷基苯作为必需的构成要素。苯甲醇等羟烷基苯具有使卢立康唑可溶化的作用，但与其相反，在加工成制剂系的情况下，具有在低温保存条件下容易引起结晶析出的特性。通过将其控制在所述的含量范围中，可以解决这样的结晶析出的问题，制造高浓度制剂。即，苯甲醇等羟烷基苯的配合量与上述的配合量相比过少或过多均可以得到卢立康唑超过3质量％且在耐受实际使用的程度下的溶液稳定性良好的制剂。
在上述羟烷基苯中，作为烷基，优选碳原子数1～4，具体而言，可以优选例示苯甲醇、苯乙醇、苯丙醇、苯丁醇等。这种成分可以仅含有一种，也可以组合含有两种以上。特别优选为苯甲醇或苯乙醇，更优选为苯甲醇。通过以如上所述含量含有羟烷基苯，可以发挥如下作用：在上述通式(I)所示化合物和/或其盐的低温区域，例如在5℃附近的保存中，使溶态稳定，发挥防止结晶析出的作用。
对于本发明的药物组合物，作为优选的方式，含有二元酸二酯。作为二元酸二酯，在本发明中不包括碳酸二酯。作为二元酸二酯，可以特别优选例示：例如，己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯等。其中，特别优选己二酸二异丙酯。这种成分在含有苯甲醇的卢立康唑溶液中具有防止在低温下的结晶析出的作用。该作用补充N-烷基-2-吡咯烷酮对于卢立康唑的可溶性。为了表现出这样的作用，以总量计，相对于药物组合物总量优选含有10～16质量％，更优选含有12～14质量％的二元酸二酯。
本发明的药物组合物的优选实施方式中，含有有机酸3～6质量％，更优选含有4～5质量％。作为有机酸，优选α-羟基酸，其中，更优选乳酸、乙醇酸。所述成分抑制将药物组合物附着在指甲的表面时瞬间析出结晶那样的现象的作用优异。另外，也同样表现出：在低温保存时的结晶析出的抑制、通过低温保存而在涂布时结晶容易析出的抑制作用。因此，本发明的药物组合物可以不妨碍其特性地实现优异的组织浸透性。
本发明的药物组合物除上述成分以外，可以含有乙醇等醇类，聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等被膜形成剂，丙二醇、聚乙二醇等保湿剂，磷酸等稳定剂，甲基乙基酮、中链脂肪酸三甘油酯等溶剂等通常在药物组合物中所使用的成分。本发明的药物组合物可以通过将这些必需成分、任意成分组合并根据常规方法进行处理来制造。
本发明的药物组合物可以优选通过以下的制造方法进行制造。
用N-甲基-2-吡咯烷酮的一部分(例如相对于药物组合物总量为1～5质量％)将卢立康唑润湿，向其中加入苯甲醇和有机酸使其分散后，向其中加入剩余的成分进行制造。
另外，可以发挥上述的特别容易配合至指甲组织的性质，作为指甲真菌感染用的药物组合物加以利用。
即，本发明的药物或药物组合物优选利用通式(I)所示的化合物和/或其盐的特性，用于真菌引起的疾病的治疗或预防恶化。作为真菌引起的疾病，可以例示如足癣之类的足部白癣症，如念珠菌病、花斑癣之类的体部白癣症，如指甲白癣之类的硬角蛋白部分的白癣症，其效果显著，因此，特别优选用于如指甲白癣之类的硬角蛋白部分的处理。本发明的药物组合物的效果特别优选在指甲上表现出来，也涉及通常的皮肤真菌症，因此，针对皮肤真菌症的满足本发明构成的药物组合物也属于本发明的技术范围。作为这样的皮肤真菌症，可以例示足白癣症、足白癣症中出现在脚后跟等处的角质增殖型白癣症等。在上述皮肤真菌症中，适用于常规药剂难以奏效的角质增殖型白癣症时显现出本发明显著的效果，故优选。
其使用方式可以考虑患者的体重、年龄、性别、症状等适宜选择，通常在成人的情况下，优选每1天给药0.01～1g的通式(I)所示的化合物和/或其盐。另外，可以参考通常用于真菌引起的疾病的通式(I)所示的化合物和/或其盐的使用量。
例如，若为外用剂，则可以举出每天1次或多次在疾病处适量涂布，优选连续几天进行这种处理。特别是对于指甲白癣，可以将通常的制剂中无法实现的量的有效成分即卢立康唑移至指甲内。由此，可以仅通过外用来治疗指甲白癣且不用长期饮用抗真菌剂。另外，复发及再感染成为指甲白癣中较大的问题，但可以通过在症状稳定后给药1～2周本发明的药物组合物来防止这样的复发及再感染。在这样的方式下，本发明的药物组合物起到预防效果。
本发明的药物组合物可以稳定地维持高浓度的上述通式(I)所示的化合物和/或其盐，在一个实施方式中，具有以下的(1)～(6)的物性的任一种或全部。
(1)在室温、3年的保存条件下不析出结晶。
(2)相对于卢立康唑的配合量，卢立康唑的SE构型的含量为0.5质量％以下。
(3)相对于卢立康唑的配合量，卢立康唑的Z构型的含量为0.5质量％以下。
(4)在40℃、6个月的保存条件下，SE构型的生成量相对于卢立康唑的配合量为0.2质量％以下。
(5)在40℃、6个月的保存条件下，Z构型的生成量相对于卢立康唑的配合量为0.2质量％以下。
(6)刚涂布在指甲上后不会在指甲上析出结晶。
需要说明的是，结晶的析出可以通过肉眼观察进行测定。
卢立康唑的异构体的含量可以通过如下进行测定：例如使用可以将卢立康唑及其光学异构体分离的光学活性固定相，通过液相色谱法对其进行光学分离，利用得到的图表中的光学异构体的峰面积来求出。
<3>药物
本发明的药物为如下所述的药物：在本发明的树脂容器中填充含有上述通式(I)所示的化合物和/或其盐的药物组合物而成。
本发明的树脂容器可以稳定地维持高浓度的上述通式(I)所示的化合物和/或其盐。因此，本发明的药物为如下药物：将本发明的药物组合物填充在本发明的树脂容器中而成，所述药物组合物通过上述特定的组成而含有高浓度的上述通式(I)所示的化合物和/或其盐。
实施例
以下，举出实施例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不限定于这些实施例。
<实施例1>
根据表2所示的处方制造本发明的药物组合物。即，用甲基乙基酮使卢立康唑润湿，在其中加入聚乙二醇，使之均一分散，接下来加入剩余部分并加热使其溶解，冷却，得到本发明的药物组合物。用高效液相色谱法(条件：柱：Inertsil ODS-24.6×150mm，柱温：40℃，流动相：0.13％1-十一烷磺酸钠混合液(水/乙腈/乙酸(54：45：1，v/v/v)溶液)，流速：1.0mL/分钟，检测：295nm)测定作为卢立康唑的杂质的SE构型及Z构型的生成量。
以下准备如表1所示性状的容器。即，使用二氧化钛作为白色颜料，使用黄色氧化铁作为黄色颜料，使用绀青和酞菁蓝作为蓝色色素，使用酞菁绿、铬绿作为绿色色素，使用印度红、甲苯胺红作为红色色素，使用黑氧化铁作为黑色色素，以相对于树脂总量为2质量％的方式加入颜料，改变颜料比进行适宜调整，调出目标颜色。将上述颜料加至熔融的树脂，通过吹出中空成形来制作容器。
对包含容器材料的着色的树脂面的壁面测定紫外可见吸光度光谱(V-660：日本分光株式会社制造，200～750nm)。
在其中填充表2所示的药物组合物，在下述的2条件下进行光照射试验。照射试验结束后取出药物组合物，用高效液相色谱法测定作为卢立康唑的杂质的SE构型及Z构型的生成量，同时用肉眼观察液体的性状。将结果示于表3。
由表3的结果判明样品1～3的填充在灰色、茶色、绿色的容器中的本发明的药物利用容器的遮光而光稳定性优异。另外，全部样品中，紫外、可见光的透射度为0％，因此，也判明仅通过遮光无法起到这样的效果。
<光照射试验条件1>
白色荧光灯：白色荧光灯National FLR-20S W/M
总照度：120万1x/h
设定照度：5klx
照射天数：10天
<光照射试验条件2>
近紫外线荧光灯：荧光化学灯FLR-20S BL/M-(A)
总近紫外线放射能：200W/h/m2
设定紫外线强度：15W/m2
照射时间：13.5小时
[表1]
样品编号 颜色(色调、明度/彩度) 材质(厚度) 紫外、可见光的透射度
样品1 灰色(7.56Y，5.0/0.7) PE(1.2mm) 0％
样品2 绿色(9.46Y，2.1/7.2) PE(1.2mm) 0％
样品3 茶色(8.4YR，1.7/4.2) PE(1.2mm) 0％
样品4 白色(2.16Y，9.8/3.8) PE(1.2mm) 0％
样品5 蓝色(3.6PB，2.0/8.0) PE(1.2mm) 0％
表中，PE表示聚乙烯。
[表2]
制剂成分 质量％
卢立康唑 1.0
聚乙二醇 20
中链脂肪酸三甘油酯 25
甲基乙基酮 5
磷酸 适量(以pH为5.5的方式添加)
乙醇 剩余
[表3]
表3-1
表3-2
样品编号
样品1 透明无色
样品2 透明无色
样品3 透明无色
样品4 透明、微黄色
样品5 透明无色
表中，作为杂质的SE构型及Z构型由以下结构式表示。
[化学式4]
<实施例2>
根据表4所示的处方制造本发明的药物组合物1。即，用N-甲基-2-吡咯烷酮的一部分将全部卢立康唑润湿，在其中加入全部苯甲醇，再加入乳酸，加入剩余的N-甲基-2-吡咯烷酮及全部己二酸二异丙酯，充分搅拌混合后加入乙醇、聚乙烯吡咯烷酮，加热混合使其可溶化，搅拌冷却至室温，得到本发明的药物组合物1。刚刚制造后的SE构型的含量为0.27质量％，在40℃保存6个月后的样品的SE构型的含量为0.27质量％，几乎未生成新的SE构型。另外，关于Z构型，刚刚制造后Z构型为0.03质量％，在40℃保存6个月后的样品的Z构型的含量为0.05质量％，保存引起的生成量为0.02质量％。另外，在室温、9个月的长期保存试验后也未观察到结晶析出。一般而言，在40℃、6个月的长期保存试验结果及室温、9个月的长期保存试验结果与在室温保存3年的结果近似，可以看作在室温下保存3年的结果。另外，使用时在指甲上未发现结晶析出。由此，判明该制剂满足以下的(1)～(6)的条件。
(1)在室温、3年的保存条件下不会析出结晶。
(2)相对于卢立康唑的配合量，卢立康唑的SE构型的含量为0.5质量％以下。
(3)相对于卢立康唑的配合量，卢立康唑的Z构型的含量为0.5质量％以下。
(4)在40℃、6个月的保存条件下，卢立康唑的SE构型的生成量相对于卢立康唑的配合量为0.2质量％以下。
(5)在40℃、6个月的保存条件下，卢立康唑的Z构型的生成量相对于卢立康唑的配合量为0.2质量％以下。
(6)刚涂布在指甲上后指甲上不会析出结晶。
由此，可知在该制剂中保持N-甲基-2-吡咯烷酮在指甲中的浸透性的优良性能、立体稳定性提高作用等特性。
另外，也如以下参考例1、2所示，也可判明：尽管在通常含有8质量％的N-甲基-2-吡咯烷酮的组合物中难以稳定地溶解3质量％的卢立康唑，但在本发明的药物组合物中可以稳定地溶解5质量％的卢立康唑。
[表4]
制剂成分 质量％
卢立康唑 5
苯甲醇 2
己二酸二异丙酯 10
N-甲基-2-吡咯烷酮 8
乳酸 4
聚乙烯吡咯烷酮 0.5
乙醇 剩余
<实施例3>
根据表5所示的处方，与实施例2同样地制造本发明的药物组合物2～4。这些药物组合物在刚制造后呈现透明溶液的性状。另外，进行室温、9个月的长期保存试验，用肉眼观察结晶析出的程度。将结果同样地示于表5。由此，判明苯甲醇的优选含量为1～3质量％，更优选为1～2质量％。
[表5]
<实施例4>
根据表6所示处方，与实施例2同样地制造本发明的药物组合物5及6。这些药物组合物在制造后呈现透明溶液的性状。另外，进行室温、9个月的长期保存试验，用肉眼调查结晶析出的程度。将结果同样地示于表6。判明己二酸二异丙酯的优选含量为11～16质量％，更优选为11～14质量％。
[表6]
<实施例5>
将实施例2的药物组合物1填充在实施例1的样品1的容器中作为本发明的药物。尽管该药物含有高浓度的卢立康唑，但在40℃、6个月的保存试验中稳定。
<参考例1>
根据表7所示的处方制作卢立康唑的制剂。即，在卢立康唑中加入苯甲醇，溶解后，按顺序加入乙醇、己二酸二异丙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、乳酸，加热可溶化后冷却至室温，得到透明的溶液性状的制剂。将其在5℃保存2周，结果析出结晶。判明在该体系中苯甲醇的量比本发明范围多，卢立康唑的配合限度低于3质量％。
[表7]
制剂成分 质量％
卢立康唑 3
苯甲醇 4
己二酸二异丙酯 10
N-甲基-2-吡咯烷酮 8
乳酸 4
聚乙烯吡咯烷酮 0.5
乙醇 剩余
<参考例2>
根据表8所示的处方，与参考例1同样地操作，得到透明的溶液性状的药物组合物。该药物组合物在5℃、12周的保存下观察到析出结晶。判明苯甲醇的量比本发明范围多，在含有N-烷基-2-吡咯烷酮的卢立康唑溶液制剂中，卢立康唑的配合限度为3质量％。
[表8]
制剂成分 质量％
卢立康唑 3
苯甲醇 4
肉豆蔻酸异丙酯 10
N-甲基-2-吡咯烷酮 8
乳酸 4
聚乙烯吡咯烷酮 0.5
乙醇 剩余
<实施例6>
与药物组合物1同样地根据表9制备药物组合物7。将其填充在实施例1的样品1的容器中，在60℃和40℃保存，研究其稳定性。将结果示于表10。由此，判明药物组合物7在填充于实施例1的样品1的容器中的状态下，具有优异的稳定性。
[表9]
成分名 配合量(质量％)
卢立康唑 5.0
N-甲基-2-吡咯烷酮 8.0
苯甲醇 2.0
己二酸二异丙酯 12.0
乳酸 4.0
聚维酮 0.5
无水乙醇 68.5
[表10]
评价项目 开始时 60℃，3周 40℃，1个月
S-E构型(质量％) 0.02 0.04 0.03
Z构型(质量％) 0.00 0.05 0.01
其它类似物质总量(质量％) 0.00 0.06 0.00
含量(％) 100.13 102.79 101.95
工业实用性
本发明可应用于药物。

Claims (6)

1.药物组合物，其含有(1)卢立康唑3～8质量％，(2)苯甲醇1～3质量％，(3)N-甲基-2-吡咯烷酮6～15质量％，且为透明溶液。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其还含有10～16质量％的二元酸二酯。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其还含有3～6质量％的有机酸。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述有机酸为乳酸。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其具有以下的物性：
(1)在室温、3年的保存条件下不析出结晶；
(2)相对于卢立康唑的配合量，卢立康唑的SE构型的含量为0.5质量％以下；
(3)相对于卢立康唑的配合量，卢立康唑的Z构型的含量为0.5质量％以下；
(4)在40℃、6个月的保存条件下，SE构型的生成量相对于卢立康唑的配合量为0.2质量％以下；
(5)在40℃、6个月的保存条件下，Z构型的生成量相对于卢立康唑的配合量为0.2质量％以下；
(6)刚涂布在指甲上后不会在指甲上析出结晶。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其按照如下所述进行制造：
用N-甲基-2-吡咯烷酮的一部分将卢立康唑润湿，向其中加入苯甲醇和有机酸使其分散后，再向其中加入剩余的成分。
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