JP7344804B2 - 皮膚外用液剤 - Google Patents

Description

本発明は皮膚外用液剤に関するものであり、より詳しくは、アスタキサンチン、水、及びジプロピレングリコールを含有する皮膚外用液剤に関する。

アスタキサンチンは抗酸化能力が高く、生体内の抗酸化や眼の調節機能改善、メタボリックシンドローム改善、老化防止等の用途が提案されている。また、シミやシワの改善作用があることも報告されており、美容素材としても注目されている。

アスタキサンチンは、その特殊な化学構造から、前記抗酸化能力がビタミンＥの約１，０００倍はあるといわれているが、そのため一方で、酸化分解を受けやすく、保存中に性状変化が起きたり抗酸化作用が低下したりしやすい。また、アスタキサンチンは、暗赤～褐色を呈し、これを含有する商品ではその発色を商品価値の一つとしていることが多いが、前記性状変化によって褪色が起きるため、美観が損なわれて商品価値が低下することも懸念される。

そのため、アスタキサンチンを含有する組成物においては安定化剤と併用することが知られており、これまで多くの検討がなされている。例えば、国際公開第２０１３／００２２７８号（特許文献１）には、アスタキサンチンと、リコピンと、トコフェロールとを含むアスタキサンチン含有組成物が記載されており、特開２０１６－８４３２１号公報（特許文献２）には、アスタキサンチンを含む化粧料に、トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、及びトコトリエノールからなる化合物群等から選択される油溶性抗酸化成分を内包する光応答性カプセルを含有させることが記載されている。

国際公開第２０１３／００２２７８号 特開２０１６－８４３２１号公報

本発明者らは、アスタキサンチン及び水を含有し、さらに保水成分としてジプロピレングリコールを含有する皮膚外用液剤において、アスタキサンチンの酸化分解を抑制することを目的として、特許文献１～２に記載されているようにトコフェロールを含有させることを検討したところ、不溶物が生成して白濁してしまうという問題が生じることを見い出した。さらに、かかる白濁を抑制することを目的として、界面活性剤をさらに含有させても、界面活性剤の種類によっては当該白濁を抑制することが困難であるという問題があることを見い出した。

さらに、本発明者らが、かかる知見に基づいて、前記白濁を抑制できた特定の界面活性剤を含有する外用液剤についてさらなる検討をおこなったところ、高温での長期保存後や強光照射後といった過酷条件下においた後では、アスタキサンチンの酸化分解が十分に抑制されず、褪色が起きてしてしまうという問題や、低温での保存後に白濁や不溶物が生成してしまうという問題が新たに生じることが確認され、本発明者らは、アスタキサンチン、水、ジプロピレングリコール、及び前記界面活性剤を含有する皮膚外用液剤においては、さらに高度な褪色抑制効果が要求されることを見い出した。

本発明は、上記の本発明者らが見い出した課題に鑑みてなされたものであり、アスタキサンチン、水、及びジプロピレングリコールを含有する皮膚外用液剤であって、低温保存、高温保存、長期保存、及び強光照射といった過酷条件下においても、白濁、不溶物の生成、及びアスタキサンチンの酸化分解による褪色がいずれも十分に抑制される、皮膚外用液剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記の本発明者らが見い出した課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、アスタキサンチン及び水を含有し、保水成分としてジプロピレングリコールを含有する皮膚外用液剤において、ＨＬＢ値が特定の範囲内にあるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンセチルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤を含有せしめ、さらに、トコフェロールとオレイン酸とを特に組み合わせて含有せしめることにより、低温保存、高温保存、長期保存、及び強光照射といった過酷条件下においても、白濁、不溶物の生成、及びアスタキサンチンの酸化分解による褪色がいずれも十分に抑制されるという効果が奏されることを見い出した。

さらに、トコフェロールを含有しない皮膚外用液剤及びオレイン酸を含有しない皮膚外用液剤ではいずれも褪色を十分に抑制できないのに対して、トコフェロールとオレイン酸とを組み合わせた場合には驚くべきことに褪色を十分に抑制できること、及び、オレイン酸に代えて他の油性成分を用いても白濁を十分に抑制できないことから、上記効果は、アスタキサンチン、水、ジプロピレングリコール、トコフェロール、オレイン酸、及び特定の非イオン性界面活性剤の各々からは予期できない、これらを組み合わせた場合にのみ奏される効果であることを見い出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明の皮膚外用液剤は、アスタキサンチン、水、ジプロピレングリコール、トコフェロール、オレイン酸、並びに、ＨＬＢ値が１３～１６のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンセチルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤を含有し、前記オレイン酸の含有量が全質量に対して０．０３～０．８質量％であり、かつ、前記非イオン性界面活性剤の含有量が全質量に対して０．３～３質量％であることを特徴とするものである。

本発明の皮膚外用液剤においては、前記トコフェロールの含有量が全質量に対して０．０３～０．３質量％であることが好ましい。

さらに、本発明の皮膚外用液剤においては、前記オレイン酸の含有量と前記トコフェロールの含有量との質量比（オレイン酸の含有量／トコフェロールの含有量）が０．１～２７であることが好ましい。

また、本発明の皮膚外用液剤においては、前記非イオン性界面活性剤の含有量と前記トコフェロールの含有量との質量比（非イオン性界面活性剤の含有量／トコフェロールの含有量）が１～１００であることが好ましい。

さらに、本発明の皮膚外用液剤としては、ローション剤であり、かつ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシビニルポリマーからなる群から選択される少なくとも１種をさらに含有することが好ましい。

本発明によれば、アスタキサンチン、水、及びジプロピレングリコールを含有する皮膚外用液剤であって、低温保存、高温保存、長期保存、及び強光照射といった過酷条件下においても、白濁、不溶物の生成、及びアスタキサンチンの酸化分解による褪色がいずれも十分に抑制される、皮膚外用液剤を提供することが可能となる。

以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。

本発明の皮膚外用液剤は、アスタキサンチン、水、ジプロピレングリコール、トコフェロール、オレイン酸、並びに、ＨＬＢ値が１３～１６のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンセチルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤を含有し、かつ、前記非イオン性界面活性剤の含有量が全質量に対して０．３～３質量％である、皮膚外用液剤である。

本発明の皮膚外用液剤は、アスタキサンチンを有効成分とし、少なくとも水を含有する液剤である。本発明の皮膚外用液剤の形態としては、ローション剤であってもリニメント剤であってもよく、また、適切な容器（例えば、液剤を噴霧するためのスプレー容器やエアゾール剤容器、液剤を塗布するための容器等）に収容されたスプレー剤、エアゾール剤、又は塗布剤であってもよい。これらの中でも、本発明の皮膚外用液剤としては、ローション剤が好ましい。

本発明において、アスタキサンチンとは、狭義の化合物としてのアスタキサンチン（３，３’－ジヒドロキシ－β，β－カロテン－４，４’－ジオン）のみならず、そのエステル等の誘導体も包含する概念である。本発明に係るアスタキサンチンとしては、植物類、藻類、バクテリア等の天然物に由来するものの他、常法に従って得られる合成品が挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の混合物であってもよい。

前記アスタキサンチンを含有する天然物としては、例えば、赤色酵母ファフィア、緑藻ヘマトコッカス、海洋性細菌、オキアミ等が挙げられる。本発明に係るアスタキサンチンとしては、前記天然物又はその培養物からの分離・抽出物として得られたアスタキサンチン含有オイルとして、本発明の皮膚外用液剤に配合されていてもよい。さらに、本発明に係るアスタキサンチンとしては、前記天然物からの分離・抽出物を、必要に応じて適宜精製したものとして、本発明の皮膚外用液剤に配合されていてもよい。

前記アスタキサンチン含有オイルとしては、ヘマトコッカス藻からの抽出物（ヘマトオイル）及びオキアミからの抽出物（以下、「オキアミ抽出物」と称する。）が品質、生産性等の観点から好ましく、前記ヘマトオイルがより好ましい。また、このようなアスタキサンチン含有オイルとしては、市販品を適宜用いることができる。

本発明の皮膚外用液剤において、前記アスタキサンチンの含有量としては、特に制限されるものではないが、皮膚外用液剤の全質量に対して、０．０００１～０．００３質量％であることが好ましく、０．０００１４～０．００２質量％であることがより好ましい。前記アスタキサンチンの含有量が前記下限未満では、アスタキサンチンの添加効果（抗酸化効果等）が十分に得られにくくなる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、白濁や不溶物が生成しやすくなる傾向にある。

本発明に係る水としては、特に制限されないが、イオン交換、蒸留、濾過等の精製を施された水であることが好ましく、例えば、日本薬局方（第十七改正日本薬局方）に記載の「精製水」を好適に用いることができる。

本発明の皮膚外用液剤において、前記水の含有量としては、皮膚外用液剤の全質量に対して、５０～９０質量％であることが好ましく、６０～８０質量％であることがより好ましい。前記水の含有量が前記下限未満では、皮膚外用液剤中の水溶性成分の溶解が不十分となる傾向や、肌への保湿効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、油性成分の分散・溶解が不十分となる傾向にある。

本発明の皮膚外用液剤は、ジプロピレングリコールをさらに含有する。本発明の皮膚外用液剤において、ジプロピレングリコールは、主に保水成分（保湿成分）として含有される。本発明において、ジプロピレングリコールとは、４－オキサ－２，６－ヘプタンジオール、２－（２－ヒドロキシ－プロポキシ）－プロパン－１－オール、２－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エトキシ）－プロパン－１－オール、及びこれらの異性体の２種以上の混合物を包含する概念である。前記ジプロピレングリコールとしては、３種の異性体の混合物が市販されており、これを適宜用いることができる。

本発明の皮膚外用液剤において、前記ジプロピレングリコールの含有量としては、皮膚外用液剤の全質量に対して、５～２５質量％であることが好ましく、７～１５質量％であることがより好ましい。前記ジプロピレングリコールの含有量が前記下限未満では、肌への保湿効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、白濁や不溶物が生成しやすくなる傾向にある。

本発明の皮膚外用液剤は、トコフェロールをさらに含有する必要がある。本発明においては、前記トコフェロールが、主に前記アスタキサンチンに対する酸化防止剤として、後述するオレイン酸とともに相乗的に作用し、アスタキサンチンの酸化分解による褪色が十分に抑制されるようになる。

本発明において、トコフェロールとは、狭義の化合物としてのトコフェロールのみならず、そのエステル等の誘導体も包含する概念である。本発明に係るトコフェロールとしては、天然に存在するビタミンＥ同族体として知られているものの他、常法に従って得られる合成品が挙げられる。より具体的に、本発明に係るトコフェロールとしては、ｄｌ－α－トコフェロール、ｄｌ－β－トコフェロール、ｄｌ－γ－トコフェロール、ｄｌ－δ－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール、ニコチン酸－ｄｌ－α－トコフェロール、リノール酸－ｄｌ－α－トコフェロール、コハク酸ｄｌ－α－トコフェロールが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の混合物であってもよい。これらの中でも、本発明に係るトコフェロールとしては、褪色抑制効果により優れる傾向にある観点から、ｄｌ－α－トコフェロール、ｄｌ－β－トコフェロール、ｄｌ－γ－トコフェロール、及びｄｌ－δ－トコフェロールからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。

本発明の皮膚外用液剤において、前記トコフェロールの含有量としては、皮膚外用液剤の全質量に対して、０．０３～０．３質量％であることが好ましく、０．０５～０．１質量％であることがより好ましい。前記トコフェロールの含有量が前記下限未満では、褪色抑制効果が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、白濁及び不溶物の生成抑制効果が低下する傾向にある。

また、本発明の皮膚外用液剤においては、前記トコフェロールの含有量と前記アスタキサンチンの含有量との質量比（トコフェロールの含有量／アスタキサンチンの含有量）が、１０～３，０００であることが好ましく、３０～７００であることがより好ましい。前記アスタキサンチンの含有量に対するトコフェロールの含有量の割合が前記下限未満（前記質量比が前記下限未満）では、褪色抑制効果が低下する傾向にある。

本発明の皮膚外用液剤は、オレイン酸をさらに含有する必要がある。本発明においては、前記オレイン酸が、主に前記アスタキサンチンに対する酸化防止剤として、前述のトコフェロールとともに相乗的に作用し、アスタキサンチンの酸化分解による褪色が十分に抑制されると共に、白濁及び不溶物の生成も十分に抑制されるようになる。このような作用は、オレイン酸以外の他の油剤（油性成分）では得られるものではなく、前記オレイン酸を特に用いることによって、白濁、不溶物の生成、及び前記褪色がいずれも抑制されるという事実は、従来の知見からは予想されない、本発明者らが見い出した知見である。

本発明の皮膚外用液剤において、前記オレイン酸の含有量としては、皮膚外用液剤の全質量に対して、０．０３～０．８質量％であることが好ましく、０．０５～０．３質量％であることがより好ましい。前記オレイン酸の含有量が前記下限未満では、褪色抑制効果が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、白濁が生じやすくなる傾向にある。

また、本発明の皮膚外用液剤においては、前記オレイン酸の含有量と前記トコフェロールの含有量との質量比（オレイン酸の含有量／トコフェロールの含有量）が、０．１～２７であることが好ましく、０．５～６であることがより好ましい。前記トコフェロールの含有量に対する前記オレイン酸の含有量の割合が前記下限未満（前記質量比が前記下限未満）では、褪色抑制効果が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えても、褪色抑制効果が低下する傾向にある。

さらに、本発明の皮膚外用液剤においては、前記オレイン酸の含有量と水の含有量との質量比（オレイン酸の含有量／水の含有量）が、０．０００４～０．０１であることが好ましく、０．００１～０．００３であることがより好ましい。前記水の含有量に対するオレイン酸の含有量の割合が前記下限未満（前記質量比が前記下限未満）では、褪色抑制効果が低下する傾向にある。

本発明の皮膚外用液剤は、ＨＬＢ値が１３～１６のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びＨＬＢ値が１３～１６のポリオキシエチレンセチルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤をさらに含有する必要がある。本発明においては、前記トコフェロール及び前記オレイン酸とともに、前記特定の非イオン性界面活性剤を用いることにより、アスタキサンチンの酸化分解による褪色が十分に抑制されつつ、白濁や不溶物の生成も十分に抑制されるようになる。

本発明に係るポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、ヒマシ油に水素を添加した硬化ヒマシ油に酸化エチレンが付加重合した化合物である。前記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び前記ポリオキシエチレンセチルエーテルとしては、酸化エチレンの平均重合度（酸化エチレンの平均付加モル数）により種々の化合物が市販されており、これらを適宜用いることができる。

前記非イオン性界面活性剤のＨＬＢ値としては、１３～１６であることが必要である。ＨＬＢ値が前記下限未満では、白濁や不溶物の生成を十分に抑制することができず、他方、前記上限を超えると、褪色を十分に抑制することができない。前記ＨＬＢ値としては、同様の観点から、１４～１６であることがより好ましい。

本発明において、ＨＬＢ値（ＨＬＢ；Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ－Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ Ｂａｌａｎｃｅ）とは、Ｗ．Ｃ．Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ，１，３１１（１９４９）に記載の、水と油への親和性の程度を表す値であり、０から２０までの値を取り、０に近いほど疎水性が高く、２０に近いほど親水性が高くなる。ＨＬＢ値は、川上式等の計算によっても決定することができ、また、カタログ値であってもよいが、本発明に係るＨＬＢ値としては、より好ましくは、測定によって決定することができる。前記測定によって決定する方法としては、例えば、ＨＬＢ値が既知の標準界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ値：４．７）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ＨＬＢ値：１４．９）等）と、ＨＬＢ値が未知の試料と、を用いて、油相（例えば、流動パラフィン（ＨＬＢ値：１０．１））と精製水とを乳化した場合に、最も安定なエマルジョンが得られる前記標準界面活性剤及び試料の組み合わせの比率を求め、前記試料のＨＬＢ値を求める方法が挙げられる。かかる測定における組成としては、例えば、油相４０質量％、精製水５６質量％、標準界面活性剤及び試料４質量％であってよい。このような測定方法としては、例えば、特開２０１０－０９９０１７号公報、特開２００５－２７２７５０号公報、特開２００２－３０１３５２号公報に記載の方法が挙げられる。

本発明に係る非イオン性界面活性剤としては、上記のうちの１種を単独であっても２種以上の混合物であってもよいが、中でも、褪色がより抑制される傾向にある観点から、ＨＬＢ値が１３～１６のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。

本発明の皮膚外用液剤において、前記非イオン性界面活性剤の含有量としては、皮膚外用液剤の全質量に対して、０．３～３質量％であることが必要である。前記非イオン性界面活性剤の含有量が前記下限未満であっても、前記上限を超えても、白濁や不溶物の生成を十分に抑制することができない。前記非イオン性界面活性剤の含有量としては、白濁や不溶物の生成をより抑制する観点から、０．６～１質量％であることがより好ましい。

また、本発明の皮膚外用液剤においては、前記非イオン性界面活性剤の含有量と前記トコフェロールの含有量との質量比（非イオン性界面活性剤の含有量／トコフェロールの含有量）が、１～１００であることが好ましく、６～２０であることがより好ましい。前記トコフェロールの含有量に対する非イオン性界面活性剤の含有量の割合が前記下限未満（前記質量比が前記下限未満）では、白濁及び不溶物の生成の抑制効果が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、褪色抑制効果が低下する傾向にある。

本発明の皮膚外用液剤としては、ローション剤とする場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシビニルポリマーからなる群から選択される少なくとも１種をさらに含有することが好ましい。ローション剤において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシビニルポリマーは、主に増粘成分及び／又は保水成分（保湿成分）として含有されるが、本発明の皮膚外用液剤においては、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシビニルポリマーからなる群から選択される少なくとも１種をさらに含有することにより、アスタキサンチンの酸化分解による褪色がより抑制される傾向にある。

本発明に係るヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、２質量％水溶液の粘度（Ｂ型粘度計で測定される粘度）が６０，０００～１６０，０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、７５，０００～１４０，０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましい。また、本発明に係るカルボキシビニルポリマーとしては、０．２質量％水溶液の粘度（Ｂ型粘度計で測定される粘度）が１，０００～９，０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１，５００～７，５００ｍＰａ・ｓであることがより好ましい。

本発明の皮膚外用液剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する場合、その含有量としては、皮膚外用液剤の全質量に対して、０．０１～０．５質量％であることが好ましく、０．０５～０．３質量％であることがより好ましい。また、本発明の皮膚外用液剤がカルボキシビニルポリマーを含有する場合、その含有量としては、皮膚外用液剤の全質量に対して、０．０５～１質量％であることが好ましく、０．１～０．５質量％であることがより好ましい。さらに、本発明の皮膚外用液剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシビニルポリマーをいずれも含有する場合、それらの合計含有量としては、皮膚外用液剤の全質量に対して、０．０６～１質量％であることが好ましく、０．１～０．５質量％であることがより好ましい。前記各含有量が前記下限未満では、皮膚外用液剤の粘性が低くなって使用感が低下したり肌への保湿効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、皮膚外用液剤を皮膚に塗り広げにくくなって塗る際にヨレが発生する等、使用感が低下する傾向にある。

本発明の皮膚外用液剤としては、上記のアスタキサンチン、水、ジプロピレングリコール、トコフェロール、オレイン酸、及び非イオン性界面活性剤、並びに、必要に応じて上記のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はカルボキシビニルポリマーに加えて、適宜他の成分をさらに含有していてもよい。このような他の成分としては、ジプロピレングリコール以外の多価アルコール、トコフェロール及びオレイン酸以外の酸化防止剤、前記非イオン性界面活性剤以外の界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、紫外線吸収剤、色素、香料が挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。

前記ジプロピレングリコール以外の多価アルコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００等の平均分子量２００～２０，０００のポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等の２価アルコール；グリセリン、ジグリセリン等の３価以上のアルコールが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の混合物であってもよい。本発明の皮膚外用液剤が前記ジプロピレングリコール以外の多価アルコールを含有する場合、その含有量としては、皮膚外用液剤の全質量に対して、５～２５質量％であることが好ましく、７～１５質量％であることがより好ましい。

前記トコフェロール及びオレイン酸以外の酸化防止剤としては、例えば、イソステアリン酸等のオレイン酸以外の脂肪酸、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、レシチン、パルミチン酸アスコルビン、エデト酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソールが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の混合物であってもよい。本発明の皮膚外用液剤が前記トコフェロール及びオレイン酸以外の酸化防止剤を含有する場合、その含有量としては、皮膚外用液剤の全質量に対して、０．００５～１質量％であることが好ましく、０．０１～０．５質量％であることがより好ましい。

前記非イオン性界面活性剤以外の界面活性剤としては、上記以外の非イオン性界面活性剤が好ましく、例えば、ＨＬＢ値が１３～１６の範囲を外れるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（アルキル基：セチル基以外）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の混合物であってもよい。本発明の皮膚外用液剤としては上記の本発明に係る非イオン性界面活性剤（ＨＬＢ値が１３～１６のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンセチルエーテル）以外の界面活性剤は含有しないことが好ましいが、本発明の皮膚外用液剤が前記非イオン性界面活性剤以外の界面活性剤を含有する場合、その含有量としては、皮膚外用液剤の全質量に対して、１質量％以下であることが好ましく、０．５質量％以下であることがより好ましく、０．１～０．５質量％であることがさらに好ましい。

前記ｐＨ調整剤としては、例えば、乳酸、酢酸、蟻酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、アミン類（ジエタノールアミン等）が挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の混合物であってもよい。本発明の皮膚外用液剤のｐＨとしては、５～８であることが好ましく、５～７であることがより好ましい。

前記防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル、１，２－ペンタンジオール、安息香酸、安息香酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、塩化ベンザルコニウムが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の混合物であってもよい。前記防腐剤としては、特に制限されないが、抗菌スペクトルの広さと安全性とのバランスがよいという観点からは、パラオキシ安息香酸メチルが好ましい。本発明の皮膚外用液剤が前記防腐剤を含有する場合、その含有量としては、皮膚外用液剤の全質量に対して、０．０１～１質量％であることが好ましく、０．０５～０．５質量％であることがより好ましい。

前記紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エステル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、サリチル酸エステル、アントラニル酸メンチル、ウンベリフエロン、エスクリン、ケイ皮酸ベンジル、シノキサート、グアイアズレン、ウロカニン酸、２－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）ペンゾトリアゾール、４－メトキシベンゾフェノン、２－ヒドロキシ－４－メトキシベンゾフェノン、ジオキシベンゾン、オクタベンゾン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、スリソべンゾン、ベンゾレソルシノール、オクチルジメチルパラアミノべンゾエート、エチルへキシルパラメトキシサイナメートが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の混合物であってもよい。

前記色素としては、例えば、赤色２号（アマランス）、赤色３号（エリスロシン）、赤色１０２号（ニューコクシン）、赤色１０４号の（１）（フロキシンＢ）、赤色１０５号の（１）（ローズベンガル）、赤色１０６号（アシッドレッド）、黄色４号（タートラジン）、黄色５号（サンセットイエローＦＣＦ）、緑色３号（ファストグリーンＦＣＦ）、青色１号（ブリリアントブルーＦＣＦ）、青色２号（インジゴカルルミン）等の法定色素が挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の混合物であってもよい。

前記香料としては、例えば、化粧品、医薬品、食品等の分野において公知の各種の香料成分を適宜用いることができる。

本発明の皮膚外用液剤の製造方法は、特に制限されるものではなく、例えば、上記のアスタキサンチン、水、ジプロピレングリコール、トコフェロール、オレイン酸、及び非イオン性界面活性剤、並びに、必要に応じて上記のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、及び他の成分を秤量し、常法に従って混合することによって得ることができる。これらの混合は全成分を一度に混合しても、各成分を順次添加して混合しても、一部の成分を予め混合してから他の成分と混合してもよい。

本発明の皮膚外用液剤は、必要に応じて、保存用容器に封入してもよい。前記保存用容器としては、例えば、ガラス；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；アルミニウム等の金属；ポリプロピレン；ポリエチレン製の容器が挙げられる。本発明の皮膚外用液剤は強光照射の条件下においてもアスタキサンチンの褪色を抑制することができるため、アスタキサンチンの発色によって商品価値を高める観点からは、透明（好ましくは可視光を透過可能）な容器を好適に用いることができる。

本発明の皮膚外用剤の用途は、特に制限されないが、例えば、スキンケア化粧料（化粧水、美容液等）、ＵＶケア化粧料、防臭化粧料、頭皮頭髪用化粧料として用いることができる。

以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例における各試験は、それぞれ以下に示す方法により行った。

（１）外用液剤の白濁、不溶物の確認試験
各実施例及び各比較例において得られた外用液剤について、（ｉ）製造直後、（ｉｉ）製造後、透明ガラス瓶に封入して２５℃で暗所に７日間静置した後、（ｉｉｉ）製造後、透明ガラス瓶に封入して２５℃で暗所に１ヶ月間静置した後、又は（ｉｖ）製造後、透明ガラス瓶に封入して５℃で暗所に７日間静置した後、の外観を、それぞれ目視にて確認し、以下の評価スコア：
［評価スコア］
Ａ：白濁及び不溶物のいずれも確認されない
Ｂ：白濁が確認される
Ｃ：不溶物が確認される
に準拠して白濁及び不溶物の生成の有無を評価した。評価結果は、スコアがＡを許容と判定した。

（２）外用液剤の褪色の確認試験
各実施例及び各比較例において得られた外用液剤について、（ｉ）製造直後と、（ｉｉ）製造後、透明ガラス瓶に封入して６０℃で暗所に１ヶ月間静置した後、又は（ｉｉｉ）製造後、透明ガラス瓶に封入して１２０万ｌｘ・ｈｒの光（光源：ＣＩＥ標準光源Ｄ６５）を照射した後と、において、以下の手順：
［測定手順］
（Ｉ）分光側色計（測定機器：ＣＭ－７００ｄ、コニカミノルタオプティクス株式会社製）にて、各外用製剤の（ｉ）製造直後のＬ^＊値、ａ^＊値、及びｂ^＊値を求め、それぞれ、Ｌ_０ ^＊、ａ_０ ^＊、及びｂ_０ ^＊とした
（ＩＩ）前記分光側色計にて、上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の後の各外用製剤のＬ^＊値、ａ^＊値、及びｂ^＊値を求めた
（ＩＩＩ）次式：
ΔＥ^＊ａｂ＝｛（Ｌ^＊－Ｌ_０ ^＊）^２＋（ａ^＊－ａ_０ ^＊）^２＋（ｂ^＊－ｂ_０ ^＊）^２｝^１／２
により、上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）について、製造直後との色差（ΔＥ^＊ａｂ）を算出した
によって求めた色差（ΔＥ^＊ａｂ）により、外用液剤の褪色を評価した。評価結果は、色差（ΔＥ^＊ａｂ）が２７以下を許容と判定した。

（比較例１（従来技術に基づく検討１））
ヘマトオイル（アスタキサンチン含有量：１１．２質量％、商品名「アスタキサンチンオイル原液」、国産ヘマトコッカス藻色素由来、）０．００６質量部、ジプロピレングリコール１０質量部、トコフェロール（ＤＳＭ株式会社製、商品名「ｄｌ－α－トコフェロール」）０．０５質量部、及び精製水を合計１００質量部となるように秤取して混合し、外用液剤を得た。

（比較例２～６（従来技術に基づく検討２））
トリオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ値：２．０、日光ケミカルズ株式会社製、商品名「ＮＩＫＫＯＬ ＳＯ－３０Ｖ」）（比較例２）、ポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油（酸化エチレンの平均付加モル数：５、ＰＯＥ（５）硬化ヒマシ油、ＨＬＢ値：６．０、日光ケミカルズ株式会社製、商品名「ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ－５」）（比較例３）、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル（酸化エチレンの平均付加モル数：２、ＰＯＥ（２）セチルエーテル、ＨＬＢ値：８．０、日光ケミカルズ株式会社製、商品名「ＮＩＫＫＯＬ ＢＣ－２」）（比較例４）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（酸化エチレンの平均付加モル数：６０、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油、ＨＬＢ値：１４．０、日光ケミカルズ株式会社製、商品名「ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ－６０」）（比較例５）、又はポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル（酸化エチレンの平均付加モル数：２３、ＰＯＥ（２３）セチルエーテル、ＨＬＢ値：１５．５、日光ケミカルズ株式会社製、商品名「ＮＩＫＫＯＬ ＢＣ－２３」）（比較例６）を、それぞれ０．８質量部さらに添加し、下記の表１に示す組成となるようにしたこと以外は比較例１と同様にして、各外用液剤を得た。

比較例１～６で得られた外用液剤について、前記（１）の試験を行った。各外用液剤の組成及び（１）の試験結果（（ｉ）製造直後、（ｉｉｉ）２５℃で１ヶ月間静置後）を下記の表１に示す。

表１に示したように、アスタキサンチン、水、及びジプロピレングリコールを含有する外用液剤に、当該アスタキサンチンの分解を抑制することを目的としてトコフェロールを添加すると（比較例１）、製造直後から白濁が生じてしまうことが確認された。また、かかる白濁を抑制することを目的として界面活性剤をさらに添加しても（比較例２～６）、ＨＬＢ値が８．０以下であると（比較例２～４）白濁は抑制されないことが確認された。

（比較例７（従来技術に基づく検討３））
下記の表２に示す組成となるようにしたこと以外は比較例５と同様にして、外用液剤を得た。

（実施例１、比較例８）
オレイン酸（日油株式会社製、商品名「ＥＸＴＲＡ ＯＳ－８５」）（実施例１）又はラウリン酸（日油株式会社製、商品名「ＮＡＡ－１２２」）（比較例８）を、それぞれ０．１質量部さらに添加し、下記の表２に示す組成となるようにしたこと以外は比較例７と同様にして、各外用液剤を得た。

（比較例９～１０）
トコフェロールを用いず、下記の表２に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１又は比較例８と同様にして、各外用液剤を得た。

比較例７～１０及び実施例１で得られた外用液剤について、前記（１）～（２）の試験を行った。各外用液剤の組成、並びに、（１）の試験結果（（ｉｉ）２５℃で７日間静置後、（ｉｖ）５℃で７日間静置後）及び（２）の試験結果（（ｉｉ）６０℃で１ヶ月間静置後、（ｉｉｉ）１２０万ｌｘ・ｈｒの光照射後）を下記の表２に示す。

上記の比較例５のように、アスタキサンチン、水、ジプロピレングリコール、トコフェロール、及びＨＬＢ値が１３以上の非イオン性界面活性剤を含有する外用液剤（比較例７）についてさらなる検討をおこなったところ、表２に示したように、高温での長期保存や強光照射といった過酷条件下では、製造直後に比べて褪色してしまうことが確認された。他方、オレイン酸をさらに含有させた、本発明に係る特定の組成の外用液剤（例えば、実施例１）においては、白濁及び不溶物の生成が抑制されつつ、高温での長期保存や強光照射といった過酷条件下においても褪色が十分に抑制されることが確認された。

また、トコフェロールを含有しない外用液剤（比較例９）及びオレイン酸を含有しない外用液剤（比較例７）ではいずれも上記の褪色が確認されたのに対して、トコフェロールとオレイン酸とを組み合わせた、本発明に係る特定の組成の外用液剤（例えば、実施例１）においては、上記の過酷条件でも褪色を十分に抑制する効果が新たに生じることが確認された。

さらに、トコフェロールを含有しない外用液剤ではオレイン酸を含有する場合（比較例９）及びラウリン酸を含有する場合（比較例１０）のいずれにおいても同様に褪色が確認された。他方、トコフェロールとラウリン酸とを組み合わせると（比較例８）、褪色は抑制されるものの、特定のＨＬＢ値の非イオン性界面活性剤を含有しているにもかかわらず、低温での保存後に不溶物が生じてしまうことが確認された。これに対して、本発明に係る特定の組成の外用液剤（例えば、実施例１）においては、高温での長期保存や強光照射といった過酷条件下における褪色の抑制に加え、かかる低温保存後の不溶物の生成や白濁も十分に抑制されることが確認された。

（実施例２～３、比較例１１～１２）
下記の表３に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各外用液剤（ローション剤）を得た。表３において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの２質量％水溶液の粘度は９１，８００ｍＰａ・ｓであり、カルボキシビニルポリマーの０．２質量％水溶液の粘度は４，０６０ｍＰａ・ｓであった。

実施例２～３及び比較例１１～１２で得られた外用液剤について、前記（１）～（２）の試験を行った。各外用液剤の組成及び（１）の試験結果（（ｉ）製造直後）を下記の表３に示す。なお、実施例２において、外用液剤のｐＨは６．２であり、前記（２）の試験結果は、（ｉｉ）６０℃で１ヶ月間静置後で８．０、（ｉｉｉ）１２０万ｌｘ・ｈｒの光照射後で２．３であった。

上記及び表３に示したように、本発明に係る特定の組成の外用液剤（例えば、実施例２～３）においては、他の成分を含有しても、白濁及び不溶物の生成が抑制され、また、高温での長期保存や強光照射といった過酷条件下における褪色も十分に抑制されることが確認された（例えば、実施例２）。他方、ＨＬＢ値が本発明に係る特定の範囲外である非イオン性界面活性剤を用いた外用液剤（比較例１１～１２）においては、他の成分を含有していても、比較例２～３と同様に、少なくとも白濁を抑制できないことが確認された。

（実施例４～５、比較例１３～１４）
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ値：１４．０）の含有量を変更し、下記の表４に示す組成となるようにしたこと以外は実施例２と同様にして、各外用液剤（ローション剤）を得た。

実施例４～５及び比較例１３～１４で得られた外用液剤について前記（１）の試験を行った。各外用液剤の組成及び（１）の試験結果（（ｉ）製造直後）を下記の表４に示す。また、表４には、実施例２の各値も併せて示す。

表４に示したように、本発明に係る特定の組成の外用液剤（例えば、実施例２、４～５）においては、白濁及び不溶物の生成を十分に抑制できることが確認された。他方、非イオン性界面活性剤の含有量が本発明に係る特定の範囲外である外用液剤（比較例１３～１４）においては、少なくとも白濁を抑制できないことが確認された。

以上説明したように、本発明によれば、アスタキサンチン、水、及びジプロピレングリコールを含有する皮膚外用液剤であって、低温保存、高温保存、長期保存、及び強光照射といった過酷条件下においても、白濁、不溶物の生成、及びアスタキサンチンの酸化分解による褪色がいずれも十分に抑制される、皮膚外用液剤を提供することが可能となる。

Claims (5)

1. アスタキサンチン、水、ジプロピレングリコール、トコフェロール、オレイン酸、並びに、ＨＬＢ値が１３～１６のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンセチルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤を含有し、前記オレイン酸の含有量が全質量に対して０．０３～０．８質量％であり、かつ、前記非イオン性界面活性剤の含有量が全質量に対して０．３～３質量％であることを特徴とする、皮膚外用液剤。
2. 前記トコフェロールの含有量が全質量に対して０．０３～０．３質量％であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用液剤。
3. 前記オレイン酸の含有量と前記トコフェロールの含有量との質量比（オレイン酸の含有量／トコフェロールの含有量）が０．１～２７であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用液剤。
4. 前記非イオン性界面活性剤の含有量と前記トコフェロールの含有量との質量比（非イオン性界面活性剤の含有量／トコフェロールの含有量）が１～１００であることを特徴とする、請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の皮膚外用液剤。
5. ローション剤であり、かつ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシビニルポリマーからなる群から選択される少なくとも１種をさらに含有することを特徴とする、請求項１～４のうちのいずれか一項に記載の皮膚外用液剤。