JP2012517225A - 抗菌性ファージ、ファージペプチド、及びそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この国際出願は、「Antibacterial Phage and Uses Thereof」という名称の、2009年2月6日に出願された米国仮特許出願第61/150,585号、及び「Antibacterial Phage, Phage Peptides and Methods of Use Thereof」という名称の、2009年6月18日に出願された米国仮特許出願第61/218,345号に対する優先権を主張するものである。可能な場合、配列表を含む、これらの仮特許出願の対象及び内容は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、細菌感染を治療及び制御するためのファージ療法の分野に関する。特に、本発明は、新規なバクテリオファージF1245/05、F168/08、F170/08、F770/05、F197/08、F86/06、F87s/06、及びF91a/06、その単離されたポリペプチド、新規なバクテリオファージの1又は2以上及び/又は単離されたポリペプチドを含む組成物、並びに、単独の、又は他の抗菌療法、例えば抗生物質若しくは他のファージ療法と組み合わされた、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(E.faecium)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、及び/又は黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)が引き起こす細菌感染を治療及び予防するための方法に関する。
バクテリオファージ(ファージ)は、細菌に特異的に感染し、それを溶解するウイルスである。ファージ療法は、細菌感染性疾患を治療するための、ファージウイルス全体を使用する方法であり、1920年代にFelix d'Herelleによって導入された。当初は、ファージ療法は積極的に調べられ、ヒト及び動物における細菌感染の治療のためのファージ療法の可能性を判定するために、多くの研究が行われた。初期の成功によって、複数の市販ファージ調製物の開発が促された。例えば、1940年に、Eli Lilly Company社はヒト用の7つのファージ産物を産生し、それには、ブドウ球菌属菌(Staphylococcus sp.)、大腸菌(E.coli)、及び他の病原性細菌により生じる様々な疾病を治療するためのファージ調製物が含まれる。これらの調製物は、膿瘍、傷の化膿、膣炎、急性・慢性上気道感染症、及び乳様突起感染の原因となる感染の治療に使用された。
本発明は、グラム陽性細菌又はグラム陰性細菌による感染に関連する状態を治療、予防、又は管理するための、単離されたバクテリオファージ、及びバクテリオファージ由来の単離された抗菌性ポリペプチドに関する。特に、本発明の単離されたバクテリオファージ又はポリペプチドは、院内感染病原体、例えば、これらに限定されないが、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・ヒラエ(E.hirae)、エンテロコッカス・アビウム(E.avium)、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌(S.epidermidis)、スタフィロコッカス・アウリクラーリス(S.auricularis)、スタフィロコッカス・カピティス(S.capitis)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(S.haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス(S.hominis)、腐性ブドウ球菌(S.saprophyticus)、スタフィロコッカス・シムランス(S.simulans)、及びスタフィロコッカス・キシローサス(S.xylosis)を含むグラム陽性細菌、並びに/又はこれらに限定されないが、アシネトバクター・バウマニ及び緑膿菌を含むグラム陰性細菌による感染を治療、防止、又は管理するための医薬組成物において使用することができる。ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、抗生物質耐性の細菌株、例えば黄色ブドウ球菌のメチシリン耐性株(MRSA、methicillin resistant strains of Staphylococcus aureus)による感染に関連する状態の治療に有用である。特定の実施形態において、本発明の単離されたバクテリオファージ又はポリペプチドは、それを必要とする対象における院内感染病原体による感染の局所的治療に使用される。他の実施形態において、本発明の単離されたバクテリオファージ又はポリペプチドは、患者に由来する試料(例えば、組織、血液、尿、唾液の試料)における感染性作用物質の診断に使用される。他の実施形態において、本発明の単離されたバクテリオファージ又はポリペプチドは、皮膚又は他の表皮表面を含む固体表面の準備のための防止用殺菌剤又は抗感染薬として使用される。
本明細書において使用される場合、「断片」という用語は、タンパク質のアミノ酸配列の少なくとも5個の連続するアミノ酸残基、少なくとも10個の連続するアミノ酸残基、少なくとも15個の連続するアミノ酸残基、少なくとも20個の連続するアミノ酸残基、少なくとも25個の連続するアミノ酸残基、少なくとも40個の連続するアミノ酸残基、少なくとも50個の連続するアミノ酸残基、少なくとも60個の連続するアミノ酸残基、少なくとも70個の連続するアミノ酸残基、少なくとも連続する80個のアミノ酸残基、少なくとも連続する90個のアミノ酸残基、少なくとも連続する100個のアミノ酸残基、少なくとも連続する125個のアミノ酸残基、少なくとも150個の連続するアミノ酸残基、少なくとも連続する175個のアミノ酸残基、少なくとも連続する200個のアミノ酸残基、又は少なくとも連続する250個のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含むペプチド又はポリペプチドを指す。特定の実施形態において、断片は、それが単離されるタンパク質の少なくとも1つの機能(例えば、抗微生物活性又は抗菌活性(例えば、溶解による細胞の死滅))を保持しているという点で、機能的な断片である。
本発明は、院内感染病原体であるアシネトバクター・バウマニ、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、緑膿菌、及び黄色ブドウ球菌の1又は2以上の種又は株に対する抗菌活性を有する、単離されたバクテリオファージ及びその単離されたポリペプチド産物に関するものである。一実施形態において、黄色ブドウ球菌のメチシリン耐性株(MRSA)に対する抗微生物活性及び/又は抗菌活性を示す単離されたバクテリオファージ又はポリペプチドが提供される。さらに、本発明のバクテリオファージ及びポリペプチドは、これらに限定されないが、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・アウリクラーリス、スタフィロコッカス・カピティス、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、腐性ブドウ球菌、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・キシローサス、ミクロコッカス・ルテウス、枯草菌、バチルス・プミルス、エンテロコッカス・ヒラエ、及びエンテロコッカス・アビウムを含む病原性細菌の1又は2以上の種又は株に対する抗菌活性又は抗微生物活性を示し得る。
本発明の単離されたバクテリオファージ又はポリペプチドは、単独で投与することができるか、又は、細菌感染、例えば、これらに限定されないが、アシネトバクター・バウマニ、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、緑膿菌、及び黄色ブドウ球菌を含む細菌が引き起こす感染の治療若しくは防止において使用するための医薬組成物内に組み込むことができる。ポリペプチドは、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は安定剤と組み合わせることができる。薬学的に許容される担体、賦形剤、及び安定剤の例には、これらに限定されないが、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液、アスコルビン酸を含む酸化防止剤、低分子量ポリペプチド、血清アルブミン及びゼラチンなどのタンパク質、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸、グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む単糖、二糖、及び他の炭水化物、EDTAなどのキレート剤、マンニトール若しくはソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの塩形成対イオン、並びに/又はTWEEN(商標)、ポリエチレングリコール(PEG、polyethylene glycol)、及びPLURONICS(商標)などの非イオン性界面活性剤が含まれる。本発明の医薬組成物(例えば、抗菌組成物)にはまた、上記の材料に加え、潤滑剤、湿潤剤、甘味料、香料、乳化剤、懸濁剤、及び防腐剤も含まれ得る。
本発明のバクテリオファージ及びポリペプチドは、図3A〜B、6A〜B、9、12、15、18、21、及び23において記載されているように、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、及び/又はアシネトバクター・バウマニの複数の株に対して活性を有する。したがって、本発明の組成物は、ヒトと動物とにおいて、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、及び/又はアシネトバクター・バウマニに関連する感染を予防及び治療する方法において使用することができる。他の実施形態において、本発明の組成物は、これらに限定されないが、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・アウリクラーリス、スタフィロコッカス・カピティス、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、腐性ブドウ球菌、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・キシローサス、ミクロコッカス・ルテウス、枯草菌、バチルス・プミルス、エンテロコッカス・ヒラエ、及び/又はアシネトバクター・バウマニの1若しくは2以上の株、例えば、図24において記載される株の1若しくは2以上を含むこれらの細菌の関連種又は関連株に関連する感染を治療するために使用することができる。
細菌性病原体は、粘膜部位(例えば、上気道及び下気道粘膜、腸粘膜、泌尿生殖器粘膜、及び眼の粘膜)で最も多く感染する。粘膜それ自体は、環境において見られる多くの病原性細菌(例えば、肺炎球菌、ブドウ球菌、及び連鎖球菌)の保有宿主であることが多く、保有宿主であるだけのことが時々ある。保菌者の病原性細菌の状態を制御するために設計された抗感染薬は非常にわずかしか存在していない。しかし、研究によって、病院及び養護施設などの環境におけるこの保有宿主を低減させるか又はなくすことによってこれらの細菌による感染の発生が顕著に低減することが示されている。
本発明はまた、細菌感染における原因物質を決定するための診断方法も包含すする。ある実施形態において、細菌感染の所見における原因物質の診断は、(i)患者の組織、血液、又は体液の試料を標準的な技術に従って培養すること、(ii)培養物を本発明の1又は2以上のバクテリオファージ及び/又はポリペプチドと接触させること、並びに(iii)前記接触の後の細胞の増殖及び溶解の形跡をモニタリングすることによって行われる。バクテリオファージ及び/又はその単離された産物(例えば、ポリペプチド、又はその生物学的に活性な断片、バリアント、若しくは誘導体)の活性は、種又は株に特異的である傾向があるため、本発明の1又は2以上のバクテリオファージ及び/又はポリペプチドに対する感受性又は感受性の欠如は、感染性細菌の種又は株の存在を示し得る。例えば、配列番号1若しくは配列番号2の核酸配列を含むか若しくはそれからなるゲノムを有するバクテリオファージ、又はその単離されたポリペプチド産物に接触させた後に、試験培養物の増殖が減少することは、試験試料がエンテロコッカス・フェカリス又はエンテロコッカス・フェシウムを含むことの指標であり得る。同様に、配列番号3の核酸配列を含むか若しくはそれからなるゲノムを有するバクテリオファージ、又はその単離されたポリペプチド産物は、緑膿菌による感染を同定するために使用することができ、配列番号760の核酸配列を含むか若しくはそれからなるゲノムを有するバクテリオファージ、又はその単離されたポリペプチド産物は、アシネトバクター・バウマニによる感染を同定するために使用することができ、一方、配列番号4、配列番号5、配列番号6、若しくは配列番号7の核酸配列を含むか若しくはそれからなるゲノムを有するバクテリオファージ、又はその単離されたポリペプチド産物は、黄色ブドウ球菌による感染を同定するために使用することができる。
本発明のポリペプチドのアミノ酸配列のバリアントは、それらが置換バリアント、挿入バリアント、又は欠失バリアントとなるように生成し得る。欠失バリアントは、機能(例えば、抗微生物活性又は抗菌活性)に必須ではない、天然タンパク質の1又は2以上の残基を欠く。挿入突然変異体は、典型的には、ポリペプチド内の末端以外の点に材料が付加されている。置換バリアントは、典型的には、タンパク質内の1又は2以上の部位での、1つのアミノ酸の別のアミノ酸への交換を含有し、他の機能又は特性を喪失することなく、タンパク質溶解による切断に対する安定性などの、ポリペプチドの1又は2以上の特性を変化させるように設計され得る。この種類の置換は、好ましくは保存的なものであり、すなわち、1つのアミノ酸が、類似の形状及び電荷を有する1つのアミノ酸で置き換えられる。保存的置換は、当技術分野において周知であり、例えば、アラニンからセリンへの変化、アルギニンからリジンへの変化、アスパラギンからグルタミン又はヒスチジンへの変化、アスパラギン酸からグルタミン酸への変化、システインからセリンへの変化、グルタミンからアスパラギンへの変化、グルタミン酸からアスパラギン酸への変化、グリシンからプロリンへの変化、ヒスチジンからアスパラギン又はグルタミンへの変化、イソロイシンからロイシン又はバリンへの変化、ロイシンからバリン又はイソロイシンへの変化、リジンからアルギニンへの変化、メチオニンからロイシン又はイソロイシンへの変化、フェニルアラニンからチロシン、ロイシン、又はメチオニンへの変化、セリンからスレオニンへの変化、スレオニンからセリンへの変化、トリプトファンからチロシンへの変化、チロシンからトリプトファン又はフェニルアラニンへの変化、及びバリンからイソロイシン又はロイシンへの変化が含まれる。
本発明は、本発明のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。本発明はまた、本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド並びに抗生物質活性及び/又は他の生物学的活性を有する修飾ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに、例えば上記に定義したような、高度のストリンジェンシー、中程度又は低度のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドも包含する。
本発明の分子(例えば、ポリペプチド)をコードする核酸配列が得られると、分子を産生するためのベクターを、当技術分野において周知の技術を使用して、組換えDNA技術によって産生することができる。当業者に周知の方法を使用して、本発明の分子のコード配列並びに適切な転写及び翻訳制御シグナルを含有する発現ベクターを構築することができる。これらの方法には、例えば、インビトロでの組換えDNA技術、合成技術、及びインビボでの遺伝子組換えが含まれる。(例えば、Sambrook et al., 1990, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY、及びAusubel et al. eds., 1998, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NYにおいて記載されている技術を参照されたい)。
[実施例]
本明細書において記載される以下の実施例及び実施形態が例示のみを目的としていることと、それに照らした様々な修飾又は変更が、当業者にとって示唆的であり、本願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲内に含まれるものであることとが理解される。本明細書において引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的で、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
7.1.1 ファージの精製
臨床試料から単離されたバクテリオファージのストック調製物を、Carlson, "Working with bacteriophages: common techniques and methodological approaches," In, Kutter and Sulakvelidze (Eds) Bacteriophages: Biology and Applications, 5thed. CRC Press (2005)において記載されているプロトコルに従って調製した("Carlson," は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。
5mlの精製及び濃縮したバクテリオファージ試料に、pH8.0の20mMのEDTA、0.5%(p/v)のSDS、及び最終濃度40μg/mlのプロテイナーゼKを添加した。混合物を56℃で1時間にわたりインキュベートした。水相と有機相との間の界面が明らかになるまで、比率が25:24:1のフェノール:クロロホルム:アルコールにおいて連続抽出を行った。次に、水相を等容積のクロロホルムで処理し、13,0000×gで10分間にわたり4℃で遠心分離した。水相をもう一度取り除き、2倍の容積の無水エタノールを添加し、30分間にわたり20℃でインキュベートすることによってDNAを沈殿させた。次に、試料を11,000×gで30分間にわたり4℃で遠心分離した。ペレットを、70%エタノールを使用して室温で洗浄し、50μlの超純水(Gibco社製、California)内に再懸濁した。DNA濃度を、ND-1000分光光度計で、260nmでの吸光度を測定することによって決定した。単離されたファージDNAの完全性を、1%アガロースゲル上で電気泳動することによって分析した。
バクテリオファージゲノムの配列決定によって、ゲノム内の潜在的なオープンリーディングフレーム(ORF)の同定が可能となった。バクテリオファージの推定ORFを用いて、BLASTNプログラムを用いて相同DNA配列についてNCBIヌクレオチドコレクションデータベースをサーチした(例えば、Zhang et al., 2000, J. Comput. Biol. 7:203-214を参照されたい)。
バクテリオファージF168/08ゲノムの推定ORFと、NCBIヌクレオチドデータベース内の配列との比較によって、ゲノムのわずかな部分のみ(≦1%)が既知の配列との相同性を示すことが明らかになった。F168/08のORF、それがコードするアミノ酸配列、及び既知の相同タンパク質を、図2に示す。GeneMark.hmmプログラム及びMetaGeneAnnotatorプログラム(Besemer, J. and Borodovsky, M. 1999. Nucleic Acids Res., 27: 3911-3920、Noguchi, H. et al., 2008. DNA Res., 15: 387-396)で得られた結果を組み込むことにより、orfの予測を行った。NCBI非冗長タンパク質配列データベースを用いて、BLASTPプログラム(Alschul, S.F. et al., 1997. Nucleic Acids Res., 25: 3389-33402)を用いてタンパク質相同性のサーチを行った。タンパク質の保存ドメインを、NCBIに特殊化したBLAST(Marchler-Bauer, A. et al., 2007. Nucleic Acids Res. 35: 237-240)を用いて予測した。同一の1又は2以上のタンパク質との相同性を産物が示したorfは、図2において、小文字を付された同一の数字で示される。推定運搬RNA遺伝子(tRNA、transfer RNA)の同定を、tRNAscan−SEプログラム(Lowe, T.M. et al., 1997. Nucleic Acids Res., 25: 955-964)を用いて行った。
バクテリオファージF170/08ゲノムの推定ORFと、NCBIヌクレオチドデータベース内の配列との比較によって、そのゲノムの約94%がエンテロコッカスファージΦEF24Cのゲノムに非常に類似しており、個々のORFの同一性が80〜100%であることが明らかになった。F170/08のORF、それがコードするアミノ酸配列、及び既知の相同タンパク質を、図5に示す。GeneMark.hmmプログラム及びMetaGeneAnnotatorプログラム(Besemer, J. and Borodovsky, M. 1999. Nucleic Acids Res., 27: 3911-3920、Noguchi, H. et al., 2008. DNA Res., 15: 387-396)で得られた結果を組み込むことにより、orfの予測を行った。NCBI非冗長タンパク質配列データベースを用いて、BLASTPプログラム(Alschul, S.F. et al., 1997. Nucleic Acids Res., 25: 3389-33402)を用いてタンパク質相同性のサーチを行った。タンパク質の保存ドメインを、NCBIに特殊化したBLAST(Marchler-Bauer, A. et al., 2007. Nucleic Acids Res. 35: 237-240)を用いて予測した。同一の1又は2以上のタンパク質との相同性を産物が示したorfは、図5において、小文字を付された同一の数字で示される。推定運搬RNA遺伝子(tRNA)の同定を、tRNAscan−SEプログラム(Lowe, T.M. et al., 1997. Nucleic Acids Res., 25: 955-964)を用いて行った。
バクテリオファージF770/05ゲノムの推定ORFと、NCBIヌクレオチドデータベース内の配列との比較によって、ゲノムのわずかな部分のみ(≦1%)が既知の配列との相同性を示すことが明らかになった。F170/05のORF、それがコードするアミノ酸配列、及び既知の相同タンパク質を、図8に示す。GeneMark.hmmプログラム及びMetaGeneAnnotatorプログラム(Besemer, J. and Borodovsky, M. 1999. Nucleic Acids Res., 27: 3911-3920、Noguchi, H. et al., 2008. DNA Res., 15: 387-396)で得られた結果を組み込むことにより、orfの予測を行った。NCBI非冗長タンパク質配列データベースを用いて、BLASTPプログラム(Alschul, S.F. et al., 1997. Nucleic Acids Res., 25: 3389-33402)を用いてタンパク質相同性のサーチを行った。タンパク質の保存ドメインを、NCBIに特殊化したBLAST(Marchler-Bauer, A. et al., 2007. Nucleic Acids Res. 35: 237-240)を用いて予測した。
バクテリオファージF197/08ゲノムの推定ORFと、NCBIヌクレオチドデータベース内の配列との比較によって、ゲノムが複数のブドウ球菌ファージゲノムと非常に相同であることが明らかになった。特に、約90%のF197/08ゲノムが、ブドウ球菌バクテリオファージphiSauS−IPLA35のゲノムに非常に類似しており、個々のORFの同一性は80〜98%である。F197/08のORF、それがコードするアミノ酸配列、及び既知の相同タンパク質を、図11に示す。GeneMark.hmmプログラム及びMetaGeneAnnotatorプログラム(Besemer, J. and Borodovsky, M. 1999. Nucleic Acids Res., 27: 3911-3920、Noguchi, H. et al., 2008. DNA Res., 15: 387-396)で得られた結果を組み込むことにより、orfの予測を行った。NCBI非冗長タンパク質配列データベースを用いて、BLASTPプログラム(Alschul, S.F. et al., 1997. Nucleic Acids Res., 25: 3389-33402)を用いてタンパク質相同性のサーチを行った。タンパク質の保存ドメインを、NCBIに特殊化したBLAST(Marchler-Bauer, A. et al., 2007. Nucleic Acids Res. 35: 237-240)を用いて予測した。同一の1又は2以上のタンパク質との相同性を産物が示したorfは、図11において、小文字を付された同一の数字で示される。
バクテリオファージF86/06ゲノムの推定ORFと、NCBIヌクレオチドデータベース内の配列との比較によって、ゲノムが複数のブドウ球菌ファージゲノムと非常に相同であることが明らかになった。特に、約80%のF86/06ゲノムが、ブドウ球菌バクテリオファージtp310−1のゲノムに非常に類似しており、個々のORFの同一性は85〜100%である。F86/06のORF、それがコードするアミノ酸配列、及び既知の相同タンパク質を、図14に示す。GeneMark.hmmプログラム及びMetaGeneAnnotatorプログラム(Besemer, J. and Borodovsky, M. 1999. Nucleic Acids Res., 27: 3911-3920、Noguchi, H. et al., 2008. DNA Res., 15: 387-396)で得られた結果を組み込むことにより、orfの予測を行った。NCBI非冗長タンパク質配列データベースを用いて、BLASTPプログラム(Alschul, S.F. et al., 1997. Nucleic Acids Res., 25: 3389-33402)を用いてタンパク質相同性のサーチを行った。タンパク質の保存ドメインを、NCBIに特殊化したBLAST(Marchler-Bauer, A. et al., 2007. Nucleic Acids Res. 35: 237-240)を用いて予測した。
バクテリオファージF87s/06ゲノムの推定ORFと、NCBIヌクレオチドデータベース内の配列との比較によって、ゲノムが複数のブドウ球菌ファージゲノムと非常に相同であることが明らかになった。特に、約82%のF87s/06ゲノムが、ブドウ球菌バクテリオファージΦNM3のゲノムに非常に類似しており、個々のORFの同一性は90〜100%である。F86/06のORF、それがコードするアミノ酸配列、及び既知の相同タンパク質を、図17に示す。GeneMark.hmmプログラム及びMetaGeneAnnotatorプログラム(Besemer, J. and Borodovsky, M. 1999. Nucleic Acids Res., 27: 3911-3920、Noguchi, H. et al., 2008. DNA Res., 15: 387-396)で得られた結果を組み込むことにより、orfの予測を行った。NCBI非冗長タンパク質配列データベースを用いて、BLASTPプログラム(Alschul, S.F. et al., 1997. Nucleic Acids Res., 25: 3389-33402)を用いてタンパク質相同性のサーチを行った。タンパク質の保存ドメインを、NCBIに特殊化したBLAST(Marchler-Bauer, A. et al., 2007. Nucleic Acids Res. 35: 237-240)を用いて予測した。同一の1又は2以上のタンパク質との相同性を産物が示したorfは、図17において、小文字を付された同一の数字で示される。
バクテリオファージF91a/06ゲノムの推定ORFと、NCBIヌクレオチドデータベース内の配列との比較によって、ゲノムが複数のブドウ球菌ファージゲノムと非常に相同であることが明らかになった。特に、約82%のF91a/06ゲノムが、ブドウ球菌バクテリオファージΦNM3のゲノムに非常に類似しており、個々のORFの同一性は86〜99%である。F91a/06のORF、それがコードするアミノ酸配列、及び既知の相同タンパク質を、図20に示す。GeneMark.hmmプログラム及びMetaGeneAnnotatorプログラム(Besemer, J. and Borodovsky, M. 1999. Nucleic Acids Res., 27: 3911-3920、Noguchi, H. et al., 2008. DNA Res., 15: 387-396)で得られた結果を組み込むことにより、orfの予測を行った。NCBI非冗長タンパク質配列データベースを用いて、BLASTPプログラム(Alschul, S.F. et al., 1997. Nucleic Acids Res., 25: 3389-33402)を用いてタンパク質相同性のサーチを行った。タンパク質の保存ドメインを、NCBIに特殊化したBLAST(Marchler-Bauer, A. et al., 2007. Nucleic Acids Res. 35: 237-240)を用いて予測した。同一の1又は2以上のタンパク質との相同性を産物が示したorfは、図20において、小文字を付された同一の数字で示される。
F1245/05のORF、それがコードするアミノ酸配列、及び既知の相同タンパク質を、図23A〜Iに示す。GeneMark.hmmプログラム及びMetaGeneAnnotatorプログラム(Besemer, J. and Borodovsky, M. 1999. Nucleic Acids Res., 27: 3911-3920、Noguchi, H. et al., 2008. DNA Res., 15: 387-396)で得られた結果を組み込むことにより、orfの予測を行った。NCBI非冗長タンパク質配列データベースを用いて、BLASTPプログラム(Alschul, S.F. et al., 1997. Nucleic Acids Res., 25: 3389-33402)を用いてタンパク質相同性のサーチを行った。タンパク質の保存ドメインを、NCBIに特殊化したBLAST(Marchler-Bauer, A. et al., 2007. Nucleic Acids Res. 35: 237-240)を用いて予測した。タンパク質の機能を、対応する遺伝子のゲノムの位置決定及びコードされる産物の推定膜貫通ドメインの存在に基づいて予測した(TMHMM server v. 2.0、Krogh, A. et al., 2001. J. Mol. Biol., 305: 567-580。
Claims (46)
- 配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、又は配列番号760の核酸配列を含むゲノムを有する、単離されたバクテリオファージ。
- 請求項1に記載のバクテリオファージ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 配列番号1又は配列番号2の核酸配列を含むゲノムを有するバクテリオファージと、エンテロコッカス・フェカリス又はエンテロコッカス・フェシウムに対して効果的な1又は2以上のさらなるバクテリオファージとを含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 配列番号1又は配列番号2の核酸配列を含むゲノムを有するバクテリオファージと、エンテロコッカス・フェカリス又はエンテロコッカス・フェシウム以外の細菌に対して効果的な1又は2以上の追加のバクテリオファージとを含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 配列番号3の核酸配列を含むゲノムを有するバクテリオファージと、緑膿菌に対して効果的な1又は2以上の追加のバクテリオファージとを含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 配列番号3の核酸配列を含むゲノムを有するバクテリオファージと、緑膿菌以外の細菌に対して効果的な1又は2以上の追加のバクテリオファージとを含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 配列番号4、配列番号5、配列番号6、又は配列番号7の核酸配列を含むゲノムを有するバクテリオファージと、黄色ブドウ球菌に対して効果的な1又は2以上の追加のバクテリオファージとを含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 配列番号4、配列番号5、配列番号6、又は配列番号7の核酸配列を含むゲノムを有するバクテリオファージと、黄色ブドウ球菌以外の細菌に対して効果的な1又は2以上の追加のバクテリオファージとを含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 配列番号760の核酸配列を含むゲノムを有するバクテリオファージと、アシネトバクター・バウマニに対して効果的な1又は2以上の追加のバクテリオファージとを含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 配列番号760の核酸配列を含むゲノムを有するバクテリオファージと、アシネトバクター・バウマニ以外の細菌に対して効果的な1又は2以上の追加のバクテリオファージとを含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- アシネトバクター・バウマニ、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、及び黄色ブドウ球菌の1又は2以上に対する抗菌活性又は抗微生物活性を有する、バクテリオファージF1245/05、F168/08、F170/08、F197/08、F86/06、F87s/06、若しくはF91a/06から単離されたリシンタンパク質、又はその断片、バリアント、若しくは誘導体。
- 配列番号68、配列番号184、配列番号202、配列番号203、配列番号446、配列番号447、配列番号448、配列番号575、配列番号641、配列番号712、配列番号797のアミノ酸配列を有する請求項11に記載の単離されたリシンタンパク質、又はエンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、及びアシネトバクター・バウマニの1若しくは2以上に対する抗菌活性若しくは抗微生物活性を有する前記リシンタンパク質の断片、バリアント、若しくは誘導体。
- 配列番号797、配列番号68、配列番号184、配列番号202、配列番号203、配列番号446、配列番号447、配列番号448、配列番号575、配列番号641、配列番号712のアミノ酸配列又はその断片を有する同一のサイズの第2のタンパク質に対して少なくとも85%の配列同一性を有する、単離された第1のタンパク質であって、アシネトバクター・バウマニ、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、及び黄色ブドウ球菌の1又は2以上に対する抗菌活性又は抗微生物活性を有する第1のタンパク質。
- 第2のタンパク質に対して少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項13に記載の単離された第1のタンパク質。
- 配列番号68、配列番号184、配列番号202、配列番号203、配列番号446、配列番号447、配列番号448、配列番号575、配列番号641、又は配列番号712のアミノ酸配列を有するポリペプチドから単離されたCHAPドメインである、請求項11に記載の断片。
- 配列番号755、配列番号756、配列番号757、配列番号758、又は配列番号759のアミノ酸配列を有する、請求項15に記載の断片。
- バクテリオファージF168/08、F170/08、F770/05、F197/08、F86/06、F87s/06、F91a/06、若しくはF1245/05から単離され、前記単離されたバクテリオファージに関連する生物学的活性を有する、尾部巻尺タンパク質若しくは尾部タンパク質、又はその断片、バリアント、若しくは誘導体。
- 配列番号61、配列番号63、配列番号204、配列番号214、配列番号435、配列番号438、配列番号440、配列番号525、配列番号526、配列番号527、配列番号528、配列番号529、配列番号530、配列番号531、配列番号532、配列番号533、配列番号534、配列番号535、配列番号536、配列番号537、配列番号538、配列番号539、配列番号567、配列番号568、配列番号632、配列番号633、配列番号700、配列番号701、配列番号702、配列番号703、配列番号704、配列番号795のアミノ酸配列を有する請求項17に記載の単離された尾部巻尺タンパク質若しくは尾部タンパク質、或いは前記タンパク質が単離されたか若しくは由来するバクテリオファージに関連する生物学的活性を有する、前記尾部巻尺タンパク質若しくは尾部タンパク質の断片、バリアント、又は誘導体。
- 配列番号61、配列番号63、配列番号204、配列番号214、配列番号435、配列番号438、配列番号440、配列番号525、配列番号526、配列番号527、配列番号528、配列番号529、配列番号530、配列番号531、配列番号532、配列番号533、配列番号534、配列番号535、配列番号536、配列番号537、配列番号538、配列番号539、配列番号567、配列番号568、配列番号632、配列番号633、配列番号700、配列番号701、配列番号702、配列番号703、配列番号704、配列番号795のアミノ酸配列又はその断片を有する同一のサイズの第2のタンパク質に対して少なくとも85%の配列同一性を有する、単離された第1のタンパク質であって、バクテリオファージF168/08、F170/08、F770/05、F197/08、F86/06、F87s/06、F91a/06、又はF1245/05に関連する生物学的活性を有する第1のタンパク質。
- 第2のタンパク質に対して少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項19に記載の単離された第1のタンパク質。
- 請求項11又は17に記載の単離されたタンパク質及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 配列番号61、配列番号63、配列番号68、配列番号184、配列番号202、配列番号203、配列番号204、若しくは配列番号214のアミノ酸配列を有する単離されたタンパク質、又はエンテロコッカス・フェカリス若しくはエンテロコッカス・フェシウムに対する抗菌活性又は抗微生物活性を有する前記タンパク質の断片、バリアント、若しくは誘導体と、エンテロコッカス・フェカリス若しくはエンテロコッカス・フェシウムに対して効果的な1又は2以上のバクテリオファージ又は追加のタンパク質とを含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 配列番号61、配列番号63、配列番号68、配列番号184、配列番号202、配列番号203、配列番号204、若しくは配列番号214のアミノ酸配列を有する単離されたタンパク質、又はエンテロコッカス・フェカリス若しくはエンテロコッカス・フェシウムに対する抗菌活性又は抗微生物活性を有する、その断片、バリアント、若しくは誘導体と、エンテロコッカス・フェカリス又はエンテロコッカス・フェシウム以外の細菌に対して効果的な1又は2以上のバクテリオファージ又は追加のタンパク質とを含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 配列番号435若しくは配列番号438のアミノ酸配列を有する単離されたタンパク質、又は緑膿菌に対する抗菌活性若しくは抗微生物活性を有する前記タンパク質の断片、バリアント、若しくは誘導体と、緑膿菌に対して効果的な1又は2以上のバクテリオファージ又はさらなるタンパク質とを含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 配列番号435若しくは配列番号438のアミノ酸配列を有する単離されたタンパク質、又は緑膿菌に対する抗菌活性若しくは抗微生物活性を有する前記タンパク質の断片、バリアント、若しくは誘導体と、緑膿菌以外の細菌に対して効果的な1又は2以上のバクテリオファージ又は追加のタンパク質とを含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 配列番号440、配列番号525、配列番号526、配列番号527、配列番号528、配列番号529、配列番号530、配列番号531、配列番号532、配列番号533、配列番号534、配列番号535、配列番号536、配列番号537、配列番号538、配列番号539、配列番号567、配列番号568、配列番号632、配列番号633、配列番号700、配列番号701、配列番号702、配列番号703、配列番号704のアミノ酸配列を有する単離されたタンパク質、又は黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性若しくは抗微生物活性を有する、前記タンパク質の断片、バリアント、若しくは誘導体と、黄色ブドウ球菌に対して効果的な1又は2以上のバクテリオファージ又は追加のタンパク質とを含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 配列番号440、配列番号525、配列番号526、配列番号527、配列番号528、配列番号529、配列番号530、配列番号531、配列番号532、配列番号533、配列番号534、配列番号535、配列番号536、配列番号537、配列番号538、配列番号539、配列番号567、配列番号568、配列番号632、配列番号633、配列番号700、配列番号701、配列番号702、配列番号703、配列番号704のアミノ酸配列を有する単離されたタンパク質、又は黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性若しくは抗微生物活性を有する前記タンパク質の断片、バリアント、若しくは誘導体と、黄色ブドウ球菌以外の細菌に対して効果的な1又は2以上のバクテリオファージ又は追加のタンパク質とを含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 配列番号761〜816のアミノ酸配列を有する単離されたタンパク質、又はアシネトバクター・バウマニに対する抗菌活性若しくは抗微生物活性を有する、前記タンパク質の断片、バリアント、若しくは誘導体と、アシネトバクター・バウマニに対して効果的な1又は2以上のバクテリオファージ又は追加のタンパク質とを含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 配列番号761〜816のアミノ酸配列を有する単離されたタンパク質、又はアシネトバクター・バウマニに対する抗菌活性若しくは抗微生物活性を有する前記タンパク質の断片、バリアント、若しくは誘導体と、アシネトバクター・バウマニ以外の細菌に対して効果的な1又は2以上のバクテリオファージ又は追加のタンパク質とを含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 請求項11又は17に記載のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸。
- 治療的な量の請求項2又は21に記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、前記対象の細菌感染を治療又は予防する方法。
- 細菌感染が、アシネトバクター・バウマニ、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、緑膿菌、及び黄色ブドウ球菌の1又は2以上による感染である、請求項31に記載の方法。
- 細菌感染が、アシネトバクター・バウマニ、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、緑膿菌、及び黄色ブドウ球菌以外の細菌による感染である、請求項31に記載の方法。
- 感染が院内感染である、請求項31に記載の方法。
- 組成物が局所的に投与される、請求項31に記載の方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項31に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項36に記載の方法。
- 治療される感染が、皮膚の感染である、請求項31に記載の方法。
- 皮膚の感染が、糖尿病性の足潰瘍に付随する感染である、請求項38に記載の方法。
- 細菌感染の原因物質を診断するための方法であって、
(i)患者の組織試料を培養するステップ、
(ii)ステップ(i)の培養物を請求項1、11又は17に記載のバクテリオファージ又はタンパク質と接触させるステップ、
(iii)培養物の増殖又は溶解の形跡をモニタリングするステップ
を含み、前記培養物の溶解の形跡が、ステップ(ii)において使用されるバクテリオファージ又はポリペプチドに感受性であることが知られている細菌種又は細菌株を前記培養物が含むことを示す方法。 - 組織試料が、患者から回収された血液、体液、組織の生検又はスワブである、請求項40に記載の方法。
- 表面を請求項1、11、又は17に記載のバクテリオファージ又はポリペプチドと接触させるステップを含む、前記表面における細菌のコロニー形成又は増殖を低減又は阻害するための方法。
- 表面が、哺乳動物の皮膚又は粘膜である、請求項42に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項43に記載の方法。
- 表面が、病院の装置又は病院設備の表面である、請求項42に記載の方法。
- 装置又は設備が、手術用装置又は手術用設備である、請求項45に記載の方法。
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