CN102348460B - 抗菌噬菌体、噬菌体肽及其使用方法 - Google Patents
抗菌噬菌体、噬菌体肽及其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102348460B CN102348460B CN201080011689.8A CN201080011689A CN102348460B CN 102348460 B CN102348460 B CN 102348460B CN 201080011689 A CN201080011689 A CN 201080011689A CN 102348460 B CN102348460 B CN 102348460B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- seq
- phage
- polypeptide
- nucleotide
- infection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 235
- 238000002823 phage display Methods 0.000 title description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 280
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 279
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 110
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 98
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 86
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 85
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 75
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 claims description 65
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 claims description 65
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 59
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 58
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 54
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 51
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 46
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 42
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 34
- 238000005336 cracking Methods 0.000 claims description 26
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 22
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 claims description 19
- 101000870242 Bacillus phage Nf Tail knob protein gp9 Proteins 0.000 claims description 14
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 claims description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 209
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 209
- 238000001066 phage therapy Methods 0.000 abstract description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 11
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 113
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 89
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 74
- 230000006870 function Effects 0.000 description 74
- 239000000047 product Substances 0.000 description 70
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 56
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 54
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 51
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 31
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 30
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 29
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 22
- 101710126949 Lysin Proteins 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 20
- -1 tissue Substances 0.000 description 20
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 18
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 18
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 17
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 16
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 15
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 14
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 9
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 9
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 9
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 9
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 108700010839 phage proteins Proteins 0.000 description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 7
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 241001468179 Enterococcus avium Species 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- 108010020856 N-terminal nucleophile hydrolase Proteins 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 6
- 241001147687 Staphylococcus auricularis Species 0.000 description 6
- 241001147736 Staphylococcus capitis Species 0.000 description 6
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 6
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 6
- 241000192087 Staphylococcus hominis Species 0.000 description 6
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- 241000194103 Bacillus pumilus Species 0.000 description 5
- 241000194029 Enterococcus hirae Species 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 5
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 241000191973 Staphylococcus xylosus Species 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006035 Tryptophane Substances 0.000 description 4
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 3
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 3
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 2
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000701489 Cauliflower mosaic virus Species 0.000 description 2
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000191978 Staphylococcus simulans Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N arformoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N 0.000 description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 2
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 2
- BOEGTKLJZSQCCD-UEKVPHQBSA-N cefadroxil Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 BOEGTKLJZSQCCD-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 2
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 2
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 2
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 2
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 229960004489 cefonicid Drugs 0.000 description 2
- DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N cefonicid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS(O)(=O)=O DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 2
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 2
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 description 2
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 2
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 2
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 2
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 2
- 244000005714 skin microbiome Species 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- DHPRQBPJLMKORJ-XRNKAMNCSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O DHPRQBPJLMKORJ-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N (6R,7R)-3-[(4-carbamoyl-1-pyridin-1-iumyl)methyl]-8-oxo-7-[(1-oxo-2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3SC=CC=3)[C@H]2SC1 FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1N=NC(C)=N1 XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N 0.000 description 1
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 1
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N (R)-temafloxacin Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYCAKMZVYADRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-butylisoquinolin-1-yl)oxyethyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(OCC[NH+](C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 SEYCAKMZVYADRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- PWDGTQXZLNDOKS-UHFFFAOYSA-N 5-[(phenylsulfonyl)amino]-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide Chemical compound S1C(S(=O)(=O)N)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWDGTQXZLNDOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 description 1
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPSPPJIUMHPXMA-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-5-methyl-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 DPSPPJIUMHPXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 108090000531 Amidohydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004092 Amidohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-HHZDEWPHSA-N Azythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@H](C)N(C)C[C@@H](C)C[C@](C)(O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](C[C@H](C)O2)N(C)C)O)[C@@H]1C)(C)O)CC)[C@@H]1C[C@](C)(OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-HHZDEWPHSA-N 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- 201000004538 Bacteriuria Diseases 0.000 description 1
- CWXYHOHYCJXYFQ-UHFFFAOYSA-N Betamipron Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 CWXYHOHYCJXYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051548 Burn infection Diseases 0.000 description 1
- ZGLHMZDOSADZSE-ZQXMGSIFSA-N C1([C@@H](N)[C@H](O[C@H](C(=O)O)C)[C@@H](O)[C@@H](O1)CO)N[C@@H](C)C(=O)O Chemical compound C1([C@@H](N)[C@H](O[C@H](C(=O)O)C)[C@@H](O)[C@@H](O1)CO)N[C@@H](C)C(=O)O ZGLHMZDOSADZSE-ZQXMGSIFSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001232809 Chorista Species 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 101000925662 Enterobacteria phage PRD1 Endolysin Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N Grepafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 102000002268 Hexosaminidases Human genes 0.000 description 1
- 108010000540 Hexosaminidases Proteins 0.000 description 1
- 101100321817 Human parvovirus B19 (strain HV) 7.5K gene Proteins 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N LSM-5745 Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1C1(N)CC1 XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000010624 Medicago sativa Nutrition 0.000 description 1
- SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N Mefruside Chemical compound C=1C=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=CC=1S(=O)(=O)N(C)CC1(C)CCCO1 SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000256259 Noctuidae Species 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241001435085 Phytometra Species 0.000 description 1
- 102100035181 Plastin-1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 206010067268 Post procedural infection Diseases 0.000 description 1
- SYCBXBCPLUFJID-UHFFFAOYSA-N Pramoxine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 SYCBXBCPLUFJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N Prulifloxacin Chemical compound C1=C2N3C(C)SC3=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1CC=1OC(=O)OC=1C PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061926 Purulence Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000190932 Rhodopseudomonas Species 0.000 description 1
- NJCJBUHJQLFDSW-UHFFFAOYSA-N Rufloxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 NJCJBUHJQLFDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 241001147693 Staphylococcus sp. Species 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N Sultiame Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1S(=O)(=O)CCCC1 HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- KIPLYOUQVMMOHB-MXWBXKMOSA-L [Ca++].CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O Chemical compound [Ca++].CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O KIPLYOUQVMMOHB-MXWBXKMOSA-L 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 101150099105 alien gene Proteins 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N alpha-D-mannose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 description 1
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- MGQLHRYJBWGORO-UHFFFAOYSA-N balofloxacin Chemical compound C1C(NC)CCCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1OC MGQLHRYJBWGORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 229950007599 betamipron Drugs 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004008 butamben picrate Drugs 0.000 description 1
- ATAGSVCDFKGYPE-UHFFFAOYSA-N butamben picrate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ATAGSVCDFKGYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960003972 cefacetrile Drugs 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC1=CN=N[N]1 ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004359 cefazaflur Drugs 0.000 description 1
- HGXLJRWXCXSEJO-GMSGAONNSA-N cefazaflur Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CSC(F)(F)F)[C@H]2SC1 HGXLJRWXCXSEJO-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 229960005312 cefazedone Drugs 0.000 description 1
- VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N cefazedone Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C3)[C@H]2SC1 VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- HJJRIJDTIPFROI-NVKITGPLSA-N cefcapene Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=C/CC)C1=CSC(N)=N1 HJJRIJDTIPFROI-NVKITGPLSA-N 0.000 description 1
- 229950006550 cefdaloxime Drugs 0.000 description 1
- HOGISBSFFHDTRM-GHXIOONMSA-N cefdaloxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 HOGISBSFFHDTRM-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 1
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 description 1
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229950001334 cefluprenam Drugs 0.000 description 1
- XAKKNLNAJBNLPC-MAYKBZFQSA-N cefluprenam Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)/C=C/C[N+](C)(CC)CC(N)=O)C([O-])=O)C(=O)C(=N/OCF)\C1=NSC(N)=N1 XAKKNLNAJBNLPC-MAYKBZFQSA-N 0.000 description 1
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 1
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 1
- 229960004292 ceforanide Drugs 0.000 description 1
- SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N ceforanide Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229950001580 cefoselis Drugs 0.000 description 1
- ZINFAXPQMLDEEJ-GFVOIPPFSA-N cefoselis Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1C=CC(=N)N1CCO ZINFAXPQMLDEEJ-GFVOIPPFSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 description 1
- 229960002642 cefozopran Drugs 0.000 description 1
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 1
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 description 1
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 description 1
- 229950009592 cefquinome Drugs 0.000 description 1
- 229960003844 cefroxadine Drugs 0.000 description 1
- RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N cefroxadine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)OC)C(O)=O)=CCC=CC1 RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229950000679 cefteram Drugs 0.000 description 1
- 229960004366 ceftezole Drugs 0.000 description 1
- DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N ceftezole Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CN1N=NN=C1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)O)=C2CSC1=NN=CS1 DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N 0.000 description 1
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 description 1
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 description 1
- WJXAHFZIHLTPFR-JLRJEBFFSA-N ceftiolene Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C\SC1=NNC(=O)C(=O)N1CC=O WJXAHFZIHLTPFR-JLRJEBFFSA-N 0.000 description 1
- 229950008880 ceftiolene Drugs 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N cefuzonam Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=CN=NS1 CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N 0.000 description 1
- 229950000807 cefuzonam Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004621 cinoxacin Drugs 0.000 description 1
- VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N cinoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)N=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229950001320 clinafloxacin Drugs 0.000 description 1
- QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N clinafloxacin Chemical compound C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 1
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002124 diflorasone diacetate Drugs 0.000 description 1
- BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N diflorasone diacetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(C)=O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229950005098 ethoxzolamide Drugs 0.000 description 1
- OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N ethoxzolamide Chemical compound CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1 OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 description 1
- 229960003306 fleroxacin Drugs 0.000 description 1
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002878 flomoxef Drugs 0.000 description 1
- UHRBTBZOWWGKMK-DOMZBBRYSA-N flomoxef Chemical compound O([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC(F)F)OC)CC=1CSC1=NN=NN1CCO UHRBTBZOWWGKMK-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 229960000702 flumequine Drugs 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 125000002642 gamma-glutamyl group Chemical group 0.000 description 1
- NJDRXTDGYFKORP-LLVKDONJSA-N garenoxacin Chemical compound N([C@@H](C1=CC=2)C)CC1=CC=2C(C=1OC(F)F)=CC=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 NJDRXTDGYFKORP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229960003170 gemifloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N gemifloxacin Chemical compound C1C(CN)C(=N/OC)/CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000642 grepafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013010 irrigating solution Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N loracarbef Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)[NH3+])=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960004196 lymecycline Drugs 0.000 description 1
- AHEVKYYGXVEWNO-UEPZRUIBSA-N lymecycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(=O)NCNCCCC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O AHEVKYYGXVEWNO-UEPZRUIBSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960000826 meclocycline Drugs 0.000 description 1
- GGQJXCQBBONZFX-IWVLMIASSA-N meclocycline Chemical compound C=C([C@H]1[C@@H]2O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O GGQJXCQBBONZFX-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- 229960004678 mefruside Drugs 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N methacycline Chemical compound C=C([C@H]1[C@@H]2O)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- 229940051921 muramidase Drugs 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 229960003808 nadifloxacin Drugs 0.000 description 1
- JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N nadifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)CCC3=C1N1CCC(O)CC1 JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXEGRHYJHHPVDH-DLRKXJALSA-N naphthomycin Chemical compound O=C1\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)\C=C\[C@H](O)C\C=C(C)/C(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)\C=C/C=C\C=C(C)\C(=O)NC(C2=O)=C(Cl)C(=O)C3=C2C=C(C)C(O)=C31 AXEGRHYJHHPVDH-DLRKXJALSA-N 0.000 description 1
- 229930189656 naphthomycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 229960002625 pazufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 description 1
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049148 plastin Proteins 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 229960001224 prulifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 229960005038 quinisocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N razupenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=C[C@H](C)NC1 XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229930184609 rhodostreptomycin Natural products 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 229960005009 rolitetracycline Drugs 0.000 description 1
- HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N rolitetracycline Chemical compound O=C([C@@]1(O)C(O)=C2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C2=O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C=1O)N(C)C)C=1C(=O)NCN1CCCC1 HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N 0.000 description 1
- 229960003889 rosoxacin Drugs 0.000 description 1
- XBPZXDSZHPDXQU-UHFFFAOYSA-N rosoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 XBPZXDSZHPDXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004062 rufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- HZWLVUKHUSRPCG-BJIHTTGYSA-M sodium;(6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)[C@@H]12 HZWLVUKHUSRPCG-BJIHTTGYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical class NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002573 sultiame Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940063650 terramycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N tunicamycin Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](O)[C@@H](CC(O)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O1)O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241000701366 unidentified nuclear polyhedrosis viruses Species 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000537 xipamide Drugs 0.000 description 1
- MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N xipamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1O MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6489—Metalloendopeptidases (3.4.24)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56911—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/00032—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/10011—Details dsDNA Bacteriophages
- C12N2795/10021—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/10011—Details dsDNA Bacteriophages
- C12N2795/10022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/10011—Details dsDNA Bacteriophages
- C12N2795/10032—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/14011—Details ssDNA Bacteriophages
- C12N2795/14021—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/14011—Details ssDNA Bacteriophages
- C12N2795/14022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/14011—Details ssDNA Bacteriophages
- C12N2795/14032—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Mycology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
Abstract
本发明涉及用于治疗和控制细菌感染的噬菌体治疗的领域。具体地,本发明涉及新的噬菌体F1245/05,F168/08,F170/08,F770/05,F197/08,F86/06,F87s/06和F91a/06,它们的分离的多肽,包含一种或多种所述新的噬菌体和/或分离的多肽的组合物,以及用于治疗和预防细菌感染的方法,所述方法是单独的或与其它抗菌治疗(例如抗生素或其它噬菌体治疗)相组合。
Description
1.相关申请
本国际申请要求申请日为2009年2月6日、名称为″AntibacterialPhage and Uses Thereof″的美国临时申请系列号61/150,585以及申请日为2009年6月18日、名称为″Antibacterial Phage,Phage Peptides andMethods of Use Thereof″的美国临时申请系列号61/218,345的优先权。在允许的情况下,这些临时申请的主题和内容包括序列表通过引用方式全文并入本文。
2.技术领域
本申请涉及用于治疗和控制细菌感染的噬菌体治疗的领域。具体地,本发明涉及新的噬菌体F1245/05,F168/08,F170/08,F770/05,F197/08,F86/06,F87s/06和F91a/06,它们的分离的多肽,包含一种或多种所述新的噬菌体和/或分离的多肽的组合物,以及用于治疗和预防由下列引起的细菌感染的方法:鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和/或金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus),所述方法是单独的或与其它抗菌治疗(例如抗生素或其它噬菌体治疗)相组合。
3.背景技术
噬菌体(噬菌体(Phage))是特异性感染并裂解细菌的病毒。噬菌体治疗是由Felix d’Herelle在二十世纪二十年代提出的使用完整的噬菌体病毒来治疗细菌感染性疾病的方法。最初,对噬菌体治疗进行了广泛的探究,并进行了大量的研究来评估噬菌体治疗对于治疗人类和动物中的细菌感染的潜在可能。早期的成功推动了多种商业上的噬菌体制备物的开发。例如,在1940年,Eli Lilly Company生产了7种用于人类的噬菌体产品,包括用于治疗由葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)、大肠杆菌(E.coli)和其它致病细菌引起的不同疾病的噬菌体制备物。这些制备物被用于治疗引起脓肿、脓性创伤、阴道炎、急性慢性上呼吸道感染和乳突状感染的感染。
然而,随着二十世纪四十年代抗生素的发展,西方世界中对于基于噬菌体的治疗的兴趣下降了。导致这种下降的最重要的因素之一是缺乏标准化的测试程序和生产方法。由于未能建立用来测试噬菌体治疗的工业广泛标准,所以干扰了研究结果的文件记录,导致感觉缺乏功效以及关于噬菌体治疗的价值的可靠性的问题。此外,关于生产噬菌体样品/样本的问题使最初的研究和探究复杂化。最初,在尝试增加噬菌体治疗剂的存活性中,使用了各种稳定剂和防腐剂。但是,由于对噬菌体和各种稳定剂的生物学知之甚少,故在尝试延长噬菌体制备物的存活性时添加的很多成分被证明是对人类有毒的,或者是对长期保存具有不利影响。与噬菌体生产相关的另一个问题是这些病毒的商业制备物的纯度等级。那时候,噬菌体治疗制备物一般由经目标噬菌体处理的宿主细菌的粗裂解物组成。因此,很多制备物含有现在被认为是不希望的细菌成分的物质,例如内毒素。因此,所述制备物经常伴有副作用,尤其是在通过静脉内方式接受这些制备物的患者中。然而,在东欧和前苏联,对抗生素的获得是有限的,在那里,噬菌体治疗的开发和使用与抗生素持续并行,或取代抗生素。
然而,随着细菌的抗生素抗性株的出现,西方世界恢复了对于基于噬菌体的治疗的兴趣。虽然可能开发新类别的抗生素,但是,“细菌终将对新药物产生抗性”的展望已加强了对用于控制、预防和治疗细菌感染的非化疗方法的探寻。对于在临床环境中使用噬菌体治疗有3种主要的基于噬菌体的策略:1)施用有毒力的噬菌体;2)使用由噬菌体编码的内溶素或纯化的溶素;3)使用所鉴定的噬菌体的结构蛋白作为用于合成细菌肽多糖的关键性酶类的代谢抑制剂。
因此,需要开发新的噬菌体和噬菌体产品作为潜在治疗剂和预防剂,用于在体内清除致病细菌。具体地,需要能够裂解医院的细菌(包括鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌和/或金黄色葡萄球菌)的噬菌体。由于目前所研究的大部分噬菌体和噬菌体肽显示出通常局限于它们所分离自的细菌的相关种或亚种的活性,所以新的基于噬菌体的治疗在医院环境中可具有特别的应用,选择性靶向医院病原体而不影响正常的周围菌群。
4.发明概述
本发明涉及用于治疗、预防或管理与由革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌引起的感染相关的病况的分离的噬菌体和噬菌体来源的分离的抗菌多肽。具体地,本发明的分离的噬菌体或多肽可被用在用于治疗、预防或管理由医院病原体引起的感染的药物组合物中,所述病原体为例如革兰氏阳性细菌,包括但不限于:粪肠球菌、屎肠球菌、希氏肠球菌(E.hirae)、鸟肠球菌(E.avium)、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、耳葡萄球菌(S.auricularis)、头葡萄球菌(S.capitis)、溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)、人葡萄球菌(S.hominis)、腐生性葡萄球菌(S.saprophyticus)、模仿葡萄球菌(S.simulans)和木糖葡萄球菌(S.xylosis);和/或革兰氏阴性细菌,包括但不限于鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌。在一些实施方式中,本发明的药物组合物用于治疗与由细菌的抗生素抗性株(例如金黄色葡萄球菌的甲氧西林抗性株(MRSA))引起的感染相关的病况。在具体的实施方式中,本发明的分离的噬菌体或多肽用于表面治疗有此需要的受试者中由医院病原体引起的感染。在其它实施方式中,本发明的分离的噬菌体或多肽用于诊断源自患者的样品(例如组织、血液、尿、痰样品)中的感染性试剂。在其它实施方式中,本发明的分离的噬菌体或多肽被用作用于制备固体表面(包括皮肤或其它表皮表面)的预防性消毒剂或抗感染剂。
在一些实施方式中,本发明提供了具有分别包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的核酸序列的基因组并显示出针对粪肠球菌和/或屎肠球菌的一种或多种菌株的抗菌活性的分离的噬菌体F168/08或F170/08。在其它实施方式中,本发明提供了具有包含SEQ ID NO:3的核酸序列的基因组并显示出针对铜绿假单胞菌的一种或多种菌株的抗菌活性的分离的噬菌体F770/05。在其它实施方式中,本发明提供了具有分别包含SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:7的核酸序列的基因组并显示出针对金黄色葡萄球菌的一种或多种菌株的抗菌活性的分离的噬菌体F197/08,F86/06,F87s/06或F91a/06。在其它实施方式中,本发明提供了具有包含SEQ ID NO:760的核酸序列的基因组并显示出针对鲍氏不动杆菌的一种或多种菌株的抗菌活性的分离的噬菌体F1245/05。
本发明还包括经本发明的一种或多种噬菌体感染的分离的细菌。在具体的实施方式中,本发明提供了经噬菌体感染的分离的粪肠球菌,所述噬菌体具有包含SEQ ID NO:1和/或SEQ ID NO:2的核酸序列的基因组或由SEQ ID NO:1和/或SEQ ID NO:2的核酸序列组成的基因组。在其它实施方式中,本发明提供了经噬菌体感染的分离的屎肠球菌,所述噬菌体具有包含SEQ ID NO:1和/或SEQ ID NO:2的核酸序列的基因组或由SEQ ID NO:1和/或SEQ ID NO:2的核酸序列组成的基因组。在其它实施方式中,本发明提供了经噬菌体感染的分离的铜绿假单胞菌,所述噬菌体具有包含SEQ ID NO:3的核酸序列的基因组或由SEQ IDNO:3的核酸序列组成的基因组。在其它实施方式中,本发明提供了经一种或多种噬菌体感染的分离的金黄色葡萄球菌,所述一种或多种噬菌体具有包含SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6和/或SEQ IDNO:7的核酸序列的基因组或由SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ IDNO:6和/或SEQ ID NO:7的核酸序列组成的基因组。在其它实施方式中,本发明提供了经噬菌体感染的分离的鲍氏不动杆菌,所述噬菌体具有包含SEQ ID NO:760的核酸序列的基因组或由SEQ ID NO:760的核酸序列组成的基因组。
本发明包括分离自噬菌体F1245/05,F168/08,F170/08,F770/05,F197/08,F86/06,F87s/06和/或F91a/06的多肽,所述多肽显示出针对革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌(例如鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌和/或金黄色葡萄球菌)的一个或多个种或菌株的抗菌活性。在具体的实施方式中,本发明的分离自或源自F168/08或F/170/08的多肽显示出至少针对粪肠球菌和/或屎肠球菌的抗菌或抗微生物活性(例如溶解杀灭活性);分离自或源自F770/05的那些至少针对铜绿假单胞菌;分离自或源自F197/08,F86/06,F87s/06或F91a/06的那些至少针对金黄色葡萄球菌;分离自或源自F1245/05的那些至少针对鲍氏不动杆菌。
在一些实施方式中,本发明的多肽包含分离的内溶素或其片段(例如CHAP结构域)或由分离的内溶素或其片段组成,所述分离的内溶素或其片段显示出针对细菌(例如革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌,例如鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌和/或金黄色葡萄球菌)的一个或多个种或菌株的抗菌活性。在具体的实施方式中,本发明的多肽是分离的溶素蛋白,例如内溶素或尾部溶素,其包含SEQ IDNO:68,SEQ ID NO:184,SEQ ID NO:202,SEQ ID NO:203,SEQ IDNO:446,SEQ ID NO:447,SEQ ID NO:448,SEQ ID NO:575,SEQ IDNO:641或SEQ ID NO:712的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成。在其它实施方式中,本发明提供了包含选自SEQ ID NO:761至SEQ IDNO:816的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成的多肽。
在其它实施方式中,本发明的多肽包含SEQ ID NO:68,SEQ IDNO:184,SEQ ID NO:202,SEQ ID NO:203,SEQ ID NO:446,SEQ IDNO:447,SEQ ID NO:448,SEQ ID NO:575,SEQ ID NO:641或SEQ IDNO:712的片段、变体或衍生物,其中所述片段、变体或衍生物具有针对粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌和/或金黄色葡萄球菌的一个或多个菌株的抗菌活性或抗微生物活性(例如溶解杀灭活性)。在根据该实施方式的具体实例中,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:184,SEQ ID NO:202和/或SEQ ID NO:203的氨基酸序列的变体、片段或衍生物显示出针对屎肠球菌和/或粪肠球菌的一个或多个菌株的抗细菌或抗微生物活性(例如溶解杀灭活性)。在根据该实施方式的其它实例中,SEQ ID NO:446,SEQ ID NO:447,SEQ ID NO:448,SEQ ID NO:575,SEQ ID NO:641和/或SEQ ID NO:712的氨基酸序列的变体、片段或衍生物显示出针对金黄色葡萄球菌的一个或多个菌株的抗细菌或抗微生物活性(例如溶解杀灭活性)。
在具体的实施方式中,本发明的分离的多肽包含SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:446,SEQ ID NO:575,SEQ ID NO:641或SEQ ID NO:712的CHAP结构域或由所述CHAP结构域组成。在一些实施方式中,分离的多肽包含SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:446,SEQ ID NO:575,SEQID NO:641或SEQ ID NO:712的CHAP结构域或由所述CHAP结构域组成,例如分别具有SEQ ID NO:755,SEQ ID NO:756,SEQ ID NO:757,SEQ ID NO:758或SEQ ID NO:759的氨基酸序列。在其它实施方式中,本发明的多肽包含SEQ ID NO:755,SEQ ID NO:756,SEQ ID NO:757,SEQ ID NO:758或SEQ ID NO:759的片段、变体或衍生物,其中所述片段、变体或衍生物具有针对粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌和/或金黄色葡萄球菌的至少一个或多个菌株的抗菌活性或抗微生物活性(例如溶解杀灭活性)。在其它实施方式中,本发明的多肽包含SEQ IDNO:761至SEQ ID NO:816的片段、变体或衍生物,其中所述片段、变体或衍生物具有针对鲍氏不动杆菌的至少一个或多个菌株的抗菌活性或抗微生物活性(例如溶解杀灭活性)。
在其它实施方式中,本发明的多肽包含分离的尾部长度带测定蛋白或尾部蛋白(例如尾部成分、尾部纤毛蛋白、吸附相关尾部蛋白)或其片段或由所述蛋白或其片段组成,其具有与其所源自的噬菌体相关的生物学功能,例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性),所述功能针对粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和/或鲍氏不动杆菌的至少一个或多个种或菌株。在具体的实施方式中,本发明的多肽是分离的尾部长度带测定蛋白或尾部蛋白,其包含下列氨基酸序列或由其组成:SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:204,SEQ IDNO:214,SEQ ID NO:435,SEQ ID NO:438,SEQ ID NO:440,SEQ IDNO:525,SEQ ID NO:526,SEQ ID NO:527,SEQ ID NO:528,SEQ IDNO:529,SEQ ID NO:530,SEQ ID NO:531,SEQ ID NO:532,SEQ IDNO:533,SEQ ID NO:534,SEQ ID NO:535,SEQ ID NO:536,SEQ IDNO:537,SEQ ID NO:538,SEQ ID NO:539,SEQ ID NO:567,SEQ IDNO:568,SEQ ID NO:632,SEQ ID NO:633,SEQ ID NO:700,SEQ IDNO:701,SEQ ID NO:702,SEQ ID NO:703,SEQ ID NO:704或SEQ IDNO:795。在其它实施方式中,本发明的多肽包含SEQ ID NO:61,SEQ IDNO:63,SEQ ID NO:204,SEQ ID NO:214,SEQ ID NO:435,SEQ IDNO:438,SEQ ID NO:440,SEQ ID NO:525,SEQ ID NO:526,SEQ IDNO:527,SEQ ID NO:528,SEQ ID NO:529,SEQ ID NO:530,SEQ IDNO:531,SEQ ID NO:532,SEQ ID NO:533,SEQ ID NO:534,SEQ IDNO:535,SEQ ID NO:536,SEQ ID NO:537,SEQ ID NO:538,SEQ IDNO:539,SEQ ID NO:567,SEQ ID NO:568,SEQ ID NO:632,SEQ IDNO:633,SEQ ID NO:700,SEQ ID NO:701,SEQ ID NO:702,SEQ IDNO:703,SEQ ID NO:704或SEQ ID NO:795的片段、变体或衍生物,其中所述片段、变体或衍生物显示出与其所源自的噬菌体相关的生物学功能,例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性),所述功能针对粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和/或鲍氏不动杆菌的一个或多个菌株。
在一些实施方式中,本发明包括SEQ ID NO:61或SEQ ID NO:63的氨基酸序列的变体、片段或衍生物,所述变体、片段或衍生物显示出与具有包含SEQ ID NO:1的核酸序列或由SEQ ID NO:1的核酸序列组成的基因组的噬菌体相关的生物学功能,例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性),所述功能针对粪肠球菌和/或屎肠球菌的一个或多个菌株。在其它实施方式中,本发明包括SEQ ID NO:204或SEQ IDNO:214的氨基酸序列的变体、片段或衍生物,所述变体、片段或衍生物显示出与具有包含SEQ ID NO:2的核酸序列或由SEQ ID NO:2的核酸序列组成的基因组的噬菌体相关的生物学功能,例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性),所述功能针对粪肠球菌和/或屎肠球菌的一个或多个菌株。
在一些实施方式中,本发明包括SEQ ID NO:435或SEQ ID NO:438的氨基酸序列的变体、片段或衍生物,所述变体、片段或衍生物显示出与具有包含SEQ ID NO:3的核酸序列或由SEQ ID NO:3的核酸序列组成的基因组的噬菌体相关的生物学功能,例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性),所述功能针对铜绿假单胞菌的一个或多个菌株。
在一些实施方式中,本发明包括SEQ ID NO:440,SEQ ID NO:525,SEQ ID NO:526,SEQ ID NO:527,SEQ ID NO:528,SEQ ID NO:529,SEQ ID NO:530,SEQ ID NO:531,SEQ ID NO:532,SEQ ID NO:533,SEQ ID NO:534,SEQ ID NO:535,SEQ ID NO:536,SEQ ID NO:537,SEQ ID NO:538或SEQ ID NO:539的氨基酸序列的变体、片段或衍生物,所述变体、片段或衍生物显示出与具有包含SEQ ID NO:4的核酸序列或由SEQ ID NO:4的核酸序列组成的基因组的噬菌体相关的生物学功能,例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性),所述功能针对金黄色葡萄球菌的一个或多个菌株。在其它实施方式中,本发明包括SEQ ID NO:567或SEQ ID NO:568的氨基酸序列的变体、片段或衍生物,所述变体、片段或衍生物显示出与具有包含SEQ ID NO:5的核酸序列或由SEQ ID NO:5的核酸序列组成的基因组的噬菌体相关的生物学功能,例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性),所述功能针对金黄色葡萄球菌的一个或多个菌株。在其它实施方式中,本发明包括SEQ ID NO:632或SEQ ID NO:633的氨基酸序列的变体、片段或衍生物,所述变体、片段或衍生物显示出与具有包含SEQ ID NO:6的核酸序列或由SEQ ID NO:6的核酸序列组成的基因组的噬菌体相关的生物学功能,例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性),所述功能针对金黄色葡萄球菌的一个或多个菌株。在其它实施方式中,本发明包括SEQ ID NO:700,SEQ ID NO:701,SEQ ID NO:702,SEQ ID NO:703或SEQ ID NO:704的氨基酸序列的变体、片段或衍生物,所述变体、片段或衍生物显示出与具有包含SEQ ID NO:7的核酸序列或由SEQ IDNO:7的核酸序列组成的基因组的噬菌体相关的生物学功能,例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性),所述功能针对金黄色葡萄球菌的一个或多个菌株。
在某些实施方式中,本发明包括SEQ ID NO:761-816的氨基酸序列的变体、片段或衍生物,所述变体、片段或衍生物显示出与具有包含SEQID NO:760的核酸序列或由SEQ ID NO:760的核酸序列组成的基因组的噬菌体相关的生物学功能,例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性),所述功能针对鲍氏不动杆菌的一个或多个菌株。
在一些实施方式中,本发明提供了显示出针对细菌(例如革兰氏阳性细菌(例如粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌)、革兰氏阴性细菌(例如鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌)或未被分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性的细菌)的一种或多种菌株的抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性)的分离的多肽,其中所述分离的多肽具有与相同长度(即由相同数目的残基组成)的第二氨基酸序列至少60%,65%,70%,75%,80%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或更高的序列同一性的氨基酸序列,其中所述第二氨基酸序列是SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:68,SEQID NO:184,SEQ ID NO:202,SEQ ID NO:203,SEQ ID NO:204,SEQ IDNO:214,SEQ ID NO:435,SEQ ID NO:438,SEQ ID NO:440,SEQ IDNO:446,SEQ ID NO:447,SEQ ID NO:448,SEQ ID NO:525,SEQ IDNO:526,SEQ ID NO:527,SEQ ID NO:528,SEQ ID NO:529,SEQ IDNO:530,SEQ ID NO:531,SEQ ID NO:532,SEQ ID NO:533,SEQ IDNO:534,SEQ ID NO:535,SEQ ID NO:536,SEQ ID NO:537,SEQ IDNO:538,SEQ ID NO:539,SEQ ID NO:567,SEQ ID NO:568,SEQ IDNO:575,SEQ ID NO:632,SEQ ID NO:633,SEQ ID NO:641,SEQ IDNO:700,SEQ ID NO:701,SEQ ID NO:702,SEQ ID NO:703,SEQ IDNO:704,SEQ ID NO:712,SEQ ID NO:755,SEQ ID NO:756,SEQ IDNO:757,SEQ ID NO:758,SEQ ID NO:759,SEQ ID NOS:761-816和/或其片段。
本发明还提供了包含SEQ ID NOS:8-130,SEQ ID NOS:131-343,SEQ ID NOS:344-438,SEQ ID NOS:439-553,SEQ ID NOS:554-616,SEQ ID NOS:617-681,SEQ ID NOS:682-759和SEQ ID NOS:761-816中任意项的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成的分离的多肽。在其它实施方式中,提供了重组地融合或化学地缀合(例如共价或非共价缀合)至治疗剂(例如异源多肽或小分子)的本发明的分离的多肽。
本发明还包括编码本发明的多肽的多核苷酸。在具体的实施方式中,本发明体提供了包含编码SEQ ID NOS:8-130,SEQ ID NOS:131-343,SEQ ID NOS:344-438,SEQ ID NOS:439-553,SEQ ID NOS:554-616,SEQ ID NOS:617-681,SEQ ID NOS:682-759和SEQ ID NOS 761-816中的任意项的多肽的核酸序列的分离的核酸。在其它实施方式中,本发明提供了包含编码NO:61,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:68,SEQ IDNO:184,SEQ ID NO:202,SEQ ID NO:203,SEQ ID NO:204,SEQ IDNO:214,SEQ ID NO:435,SEQ ID NO:438,SEQ ID NO:440,SEQ IDNO:446,SEQ ID NO:447,SEQ ID NO:448,SEQ ID NO:525,SEQ IDNO:526,SEQ ID NO:527,SEQ ID NO:528,SEQ ID NO:529,SEQ IDNO:530,SEQ ID NO:531,SEQ ID NO:532,SEQ ID NO:533,SEQ IDNO:534,SEQ ID NO:535,SEQ ID NO:536,SEQ ID NO:537,SEQ IDNO:538,SEQ ID NO:539,SEQ ID NO:567,SEQ ID NO:568,SEQ IDNO:575,SEQ ID NO:632,SEQ ID NO:633,SEQ ID NO:641,SEQ IDNO:700,SEQ ID NO:701,SEQ ID NO:702,SEQ ID NO:703,SEQ IDNO:704,SEQ ID NO:712,SEQ ID NO:755,SEQ ID NO:756,SEQ IDNO:757,SEQ ID NO:758,SEQ ID NO:759,SEQ ID NOS 761-816中的任意项的多肽或其活性片段、变体或衍生物的核酸序列的分离的核酸,其中所述多肽或活性片段、变体或衍生物显示出与其所分离自和/或源自的噬菌体相关的生物学功能,例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性)。本发明还涉及包含所述核酸的载体。在一个具体实施方式中,所述载体是表达载体。本发明还提供了含有包含编码本发明的多肽的多核苷酸的载体的宿主细胞。
本发明包括用于产生本发明的多肽或其活性片段(尤其是用于药物组合物即抗微生物组合物中)的方法。例如,本发明的多肽可以直接分离自经噬菌体F1245/05,F168/08,F170/08,F770/05,F197/08,F86/06,F87s/06或F91a/06感染的细胞培养物(例如细菌细胞培养物)。备选地,可以使用包含编码本发明的多肽例如SEQ ID NO:61,SEQ IDNO:63,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:184,SEQ ID NO:202,SEQ IDNO:203,SEQ ID NO:204,SEQ ID NO:214,SEQ ID NO:435,SEQ IDNO:438,SEQ ID NO:440,SEQ ID NO:446,SEQ ID NO:447,SEQ IDNO:448,SEQ ID NO:525,SEQ ID NO:526,SEQ ID NO:527,SEQ IDNO:528,SEQ ID NO:529,SEQ ID NO:530,SEQ ID NO:531,SEQ IDNO:532,SEQ ID NO:533,SEQ ID NO:534,SEQ ID NO:535,SEQ IDNO:536,SEQ ID NO:537,SEQ ID NO:538,SEQ ID NO:539,SEQ IDNO:567,SEQ ID NO:568,SEQ ID NO:575,SEQ ID NO:632,SEQ IDNO:633,SEQ ID NO:641,SEQ ID NO:700,SEQ ID NO:701,SEQ IDNO:702,SEQ ID NO:703,SEQ ID NO:704,SEQ ID NO:712,SEQ IDNO:755,SEQ ID NO:756,SEQ ID NO:757,SEQ ID NO:758,SEQ IDNO:759,SEQ ID NOS:761-816或其活性片段、衍生物或变体的核酸序列的表达载体通过重组方式衍生本发明的多肽。可以通过本领域已知的用于产生多肽的任意方法、尤其是通过化学合成或通过重组表达技术来产生本发明的多肽或其片段。在具体的实施方式中,本发明涉及用于重组产生噬菌体蛋白例如溶素蛋白、尾部蛋白或其活性片段、变体或衍生物的方法,所述方法包括:(i)在适合于在培养基中表达所述蛋白的条件下培养含有包含编码SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:184,SEQ ID NO:202,SEQ ID NO:203,SEQ ID NO:204,SEQ ID NO:214,SEQ ID NO:435,SEQ ID NO:438,SEQ ID NO:440,SEQ ID NO:446,SEQ ID NO:447,SEQ ID NO:448,SEQ ID NO:525,SEQ ID NO:526,SEQ ID NO:527,SEQ ID NO:528,SEQ ID NO:529,SEQ ID NO:530,SEQ ID NO:531,SEQ ID NO:532,SEQ ID NO:533,SEQ ID NO:534,SEQ ID NO:535,SEQ ID NO:536,SEQ ID NO:537,SEQ ID NO:538,SEQ ID NO:539,SEQ ID NO:567,SEQ ID NO:568,SEQ ID NO:575,SEQ ID NO:632,SEQ ID NO:633,SEQ ID NO:641,SEQ ID NO:700,SEQ ID NO:701,SEQ ID NO:702,SEQ ID NO:703,SEQ ID NO:704,SEQ ID NO:712,SEQ ID NO:755,SEQ ID NO:756,SEQ ID NO:757,SEQ ID NO:758,SEQ ID NO:759,SEQ IDNOS:761-816的氨基酸序列或其片段的核酸序列的载体的宿主细胞;和(ii)从所述培养基中回收所述蛋白。在一些实施方式中,编码本发明的多肽的核酸序列可操作地与异源启动子连接。
本发明还包括用于诊断细菌感染的临床显现中的诱因剂的方法。本发明的分离的噬菌体或多肽可被用于通过建立样品中的细菌对于本发明的噬菌体和/或多肽的敏感性而辅助确定患者样品中的细菌的种。此类方法还包括评价本发明的分离的噬菌体和/或多肽的抗菌活性的方法。可以通过本领域已知的和/或本文描述的任何方法来评估本发明的噬菌体或多肽的抗菌活性,或未知样品对于此活性的敏感性。在一些实施方式中,通过根据标准技术(例如在液体培养物或在琼脂平板上)培养已知的细菌和/或患者组织、血液、流体或拭子样品、将培养物与本发明的噬菌体或多肽接触并监测在所述接触之后细胞的生长来评估抗菌活性和/或敏感性。例如,在液体培养物中,可以使细菌(例如鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌)生长至代表培养物的指数生长中点的光密度(“OD”);使培养物暴露于一种或多种浓度的本发明的一种或多种噬菌体和/或多肽,并相对于对照培养物监测OD。相对于对照培养物降低的OD表示噬菌体和/或多肽显示出针对测试样品或培养物中的细菌的种和/或菌株的抗菌活性(例如显示出溶解杀灭活性)。类似地,可以允许细菌菌落在琼脂平板上形成,使平板暴露于本发明的噬菌体或多肽,然后评价相对于对照平板的菌落生长情况。菌落的减小的大小或菌落的减少的总数目表示噬菌体和/或多肽具有针对测试样品和/或所培养的种或菌株的抗菌活性。
本发明还涉及包含噬菌体或由噬菌体组成的药物组合物,所述噬菌体具有包含SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:760的核酸序列或由所述核酸序列组成的基因组。在一些实施方式中,本发明的药物组合物除了一种或多种其它噬菌体以外,还包含这样的噬菌体:其具有包含SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:760的核酸序列或由所述核酸序列组成的基因组。所述一种或多种其它噬菌体可以是本发明的一种或多种噬菌体(例如具有包含SEQ ID NO:1,SEQ IDNO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:760的核酸序列的基因组或由所述核酸序列组成的基因组),其一种或多种菌株,或者可以是本领域已知的一种或多种噬菌体。此外,本发明的药物组合物中的一种或多种噬菌体可以靶向细菌的相同或不同的种或菌株。在一些实施方式中,包含本发明的一种或多种噬菌体的药物组合物进一步包含本发明的一种或多种多肽和/或本文描述的或本领域已知的其它噬菌体产品。
在一些实施方式中,本发明提供了包含多肽或其活性片段(特别是具有抗微生物和/或抗菌活性的那些)的药物组合物,所述多肽或其活性片段分离自具有包含SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6SEQ ID NO:7和/或SEQ IDNO:760的核酸序列或由所述核酸序列组成的基因组的噬菌体。在具体的实施方式中,本发明的药物组合物包含具有SEQ ID NO:61,SEQ IDNO:63,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:184,SEQ ID NO:202,SEQ IDNO:203,SEQ ID NO:204,SEQ ID NO:214,SEQ ID NO:435,SEQ IDNO:438,SEQ ID NO:440,SEQ ID NO:446,SEQ ID NO:447,SEQ IDNO:448,SEQ ID NO:525,SEQ ID NO:526,SEQ ID NO:527,SEQ IDNO:528,SEQ ID NO:529,SEQ ID NO:530,SEQ ID NO:531,SEQ IDNO:532,SEQ ID NO:533,SEQ ID NO:534,SEQ ID NO:535,SEQ IDNO:536,SEQ ID NO:537,SEQ ID NO:538,SEQ ID NO:539,SEQ IDNO:567,SEQ ID NO:568,SEQ ID NO:575,SEQ ID NO:632,SEQ IDNO:633,SEQ ID NO:641,SEQ ID NO:700,SEQ ID NO:701,SEQ IDNO:702,SEQ ID NO:703,SEQ ID NO:704,SEQ ID NO:712,SEQ IDNO:755,SEQ ID NO:756,SEQ ID NO:757,SEQ ID NO:758,SEQ IDNO:759或SEQ ID NOS:761-816的氨基酸序列的一种或多种多肽。在其它实施方式中,本发明的药物组合物包含这样的多肽:所述多肽是SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:184,SEQID NO:202,SEQ ID NO:203,SEQ ID NO:204,SEQ ID NO:214,SEQ IDNO:435,SEQ ID NO:438,SEQ ID NO:440,SEQ ID NO:446,SEQ IDNO:447,SEQ ID NO:448,SEQ ID NO:525,SEQ ID NO:526,SEQ IDNO:527,SEQ ID NO:528,SEQ ID NO:529,SEQ ID NO:530,SEQ IDNO:531,SEQ ID NO:532,SEQ ID NO:533,SEQ ID NO:534,SEQ IDNO:535,SEQ ID NO:536,SEQ ID NO:537,SEQ ID NO:538,SEQ IDNO:539,SEQ ID NO:567,SEQ ID NO:568,SEQ ID NO:575,SEQ IDNO:632,SEQ ID NO:633,SEQ ID NO:641,SEQ ID NO:700,SEQ IDNO:701,SEQ ID NO:702,SEQ ID NO:703,SEQ ID NO:704,SEQ IDNO:712,SEQ ID NO:755,SEQ ID NO:756,SEQ ID NO:757,SEQ IDNO:758,SEQ ID NO:759或SEQ ID NOS:761-816的变体、衍生物或片段,其中所述变体、衍生物或片段保持其所衍生自的多肽的生物学功能,例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性),优选针对鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌和/或金黄色葡萄球菌的一种或多种菌株。
本发明的药物组合物可以另外包含药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。在一些实施方式中,本发明的药物组合物是用于治疗、预防和/或缓解有此需要的受试者中与由细菌引起的感染相关的疾病或病症的症状的抗菌组合物(在于它们显示出抗菌活性)或治疗性组合物。在具体的实施方式中,本发明的药物组合物是用于治疗、预防和/或缓解与由鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌和/或金黄色葡萄球菌引起的感染相关的疾病或病症的症状的抗菌组合物或治疗性组合物。在一些实施方式中,接受本发明的药物组合物的受试者是哺乳动物(例如牛、绵羊、山羊、马、灵长类(例如人)、啮齿类、兔类或禽类(例如鸡、鸭、鹅))。
本发明提供了用于治疗或预防细菌感染的方法,包括向有此需要的受试者施用包含一种或多种噬菌体或噬菌体产品(例如分离的噬菌体多肽或其活性片段、变体或衍生物)、以及任选地一种或多种如本文所描述的其它噬菌体或其它噬菌体产品的药物组合物。在本发明的上下文中,“治疗”是指治疗性处理和预防性(prophylactic)或预防性(preventative)措施,其中目标是消除、减轻、降低致病病况或病症的严重性、延缓致病病况或病症的进展,或者延迟或预防与致病病况或病症相关的症状或根本诱因(例如细菌感染)。本发明的药物组合物可被用于治疗或处理与任何细菌感染相关的感染,包括但不限于鲍氏不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耳葡萄球菌、头葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌、腐生性葡萄球菌、模仿葡萄球菌、木糖葡萄球菌、滕黄微球菌(M.luteus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、短小芽孢杆菌(B.pumilus)、粪肠球菌、E.hirae,屎肠球菌、鸟肠球菌(E.avium)、铜绿假单胞菌及其组合。在一些实施方式中,药物组合物可被用于治疗与细菌感染相关的病况或病症,包括但不限于手术后眼内炎、心内膜炎、中枢神经系统感染、肺炎、骨髓炎、创伤感染(例如糖尿病性足溃疡)、乳腺炎、败血症、食物中毒和脑膜炎和/或与医院细菌感染相关的其它病况。
在一些实施方式中,本发明提供了噬菌体或分离的噬菌体产品(例如,分离的噬菌体多肽或其活性片段、变体或衍生物)作为单一试剂治疗的用途。在其它实施方式中,本发明提供了噬菌体或噬菌体产品(例如,分离的噬菌体多肽或其活性片段、变体或衍生物)与用于细菌感染的标准的或实验的治疗相组合的用途。此类组合治疗可以增强所述标准的或实验的治疗的功效。与本发明的多肽组合的特别有用的治疗剂的实例为:抗炎剂,标准化疗抗生素试剂(例如青霉素、合成的青霉素、杆菌肽、甲氧西林、头孢菌素、多粘菌素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多酯钠、头孢唑林、头孢克肟、头孢美唑、头孢尼西(cefonioid)、头孢哌酮、头孢雷特、cefotanme、头孢噻肟、头孢替坦、头孢西丁、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢唑肟、头孢曲松、头孢曲松拉氧头孢、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢菌素C、头孢菌素C钠盐、头孢噻吩、头孢噻吩钠盐、头孢匹林、头孢拉定、头孢呋辛酯、二水头孢噻吩、拉氧头孢、氯碳头孢mafate和螯合剂)、局部麻醉剂和/或皮质类固醇。在另一个实施方式中,本发明的组合物可以与本领域已知的一种或多种噬菌体或噬菌体产品组合。本发明所包括的组合治疗可被配制为单一的药物组合物或者可作为单独的组合物、但是为整体治疗方案的一部分来施用。
本发明的药物组合物可以通过本领域已知的任何适合于施用抗菌化合物的方法来施用(例如,经口或肠胃外(例如吸入、肌肉内、静脉内或表皮))递送。在优选的实施方式中,本发明的药物组合物被表面施用,例如在表面制剂中。本发明的组合物可被表面地用于治疗和/或预防常见的医院感染,例如在手术切割位点处的感染或与导管或引流相关的感染。在其它实施方式中,本发明的组合物用于治疗皮肤或上真皮层的细菌感染(例如足的糖尿病性溃疡的感染)。
本发明的药物组合物还可用于传统的非治疗性应用,例如化妆品中的抗菌剂,或用于固体表面以防止细菌定殖的喷雾剂或溶液中的抗菌剂(即作为消毒剂)。
本发明还涉及用于就抗菌活性筛选肽的方法。在一个实施方式中,所述方法包括就抗菌活性筛选由核酸序列SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ IDNO:7或SEQ ID NO:760的开放阅读框编码的长度为至少6、10、15、20或25个残基的连续氨基酸序列,所述抗菌活性由肽抑制琼脂或液体培养物中的细菌生长的能力来测定。
4.1定义
如本文所使用的,术语“片段”是指包含蛋白的氨基酸序列的至少5个连续氨基酸残基,至少10个连续氨基酸残基,至少15个连续氨基酸残基,至少20个连续氨基酸残基,至少25个连续氨基酸残基,至少40个连续氨基酸残基,至少50个连续氨基酸残基,至少60个连续氨基酸残基,至少70个连续氨基酸残基,至少80个连续氨基酸残基、至少90个连续氨基酸残基,至少100个连续氨基酸残基,至少125个连续氨基酸残基,至少150个连续氨基酸残基,至少175个连续氨基酸残基,至少200个连续氨基酸残基,或至少250个连续氨基酸残基的氨基酸序列的肽或多肽。在具体的实施方式中,所述片段是保持其所分离自的蛋白的至少一种功能的功能性片段(例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解细胞杀灭))。
如本文所使用的,术语“活性噬菌体产品”和“噬菌体产品”是指分离自本发明的噬菌体的多肽,或其片段、变体或衍生物,所述多肽或其片段、变体或衍生物显示出与其所分离自或衍生自的噬菌体相关的生物学功能或活性(例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解细胞杀灭))。
如本文所使用的,在肽、多肽或融合蛋白的上下文中,术语“分离的”是指实质上不含来自其所源自的细胞或组织来源的细胞材料或污染性蛋白的肽、多肽或融合蛋白;或者,当通过化学方式合成时,指实质上不含化学前体或其它化学物质的肽、多肽或融合蛋白。用语“实质上不含细胞材料”包括这样的肽、多肽或融合蛋白的制备物:其中肽、多肽或融合蛋白与其所分离自或重组产生自的细胞的细胞成分分离。因此,实质上不含细胞材料的肽、多肽或融合蛋白包括具有小于大约30%,20%,10%或5%(按干重计)的异源蛋白(在本文中也称作“污染性蛋白”)的肽、多肽或融合蛋白的制备物。当重组产生肽、多肽或融合蛋白时,优选地其实质上也不含培养基,即培养基少于蛋白制备物体积的大约20%,10%或5%。当通过化学合成来产生肽、多肽或融合蛋白时,其优选地实质上不含化学前体或其它化学物质,即其与参与肽、多肽或融合蛋白合成的化学前体或其它化学物质分离。因此,肽、多肽、融合蛋白或抗体的此类制备物具有小于大约30%,20%,10%,5%(按干重计)的除了目标肽、多肽或融合蛋白之外的化学前体或化合物。
如本文所使用的,在核酸分子的上下文中术语“分离的”是指与存在于第一核酸分子的天然来源中的其它核酸分子分离的核酸分子。此外,“分离的”核酸分子(例如cDNA分子)实质上不含其它细胞材料或培养基(当通过重组技术产生时),或实质上不含化学前体或其它化学物质(当通过化学合成时),并且可以不含cDNA或其它基因组DNA分子,例如,已经与核酸文库中的其它克隆分离。
术语“纯化的”意思是肽、多肽、融合蛋白或核酸分子已经通过任意纯化方法可测地增加了浓度(所述方法包括但不限于柱色谱、HPLC、沉淀、电泳等)从而部分地、实质地或完全地除掉杂质(例如在制备肽、多肽、融合蛋白或核酸分子中所涉及的前体或其它化学物质)。本领域技术人员将理解对于给定的用途所需的纯化的量。例如,意在用于旨在向人类施用的治疗性组合物中的分离的蛋白通常必须是符合管理标准和货物制备过程的高纯度的。
如本文所使用的,在多肽的上下文中,术语“衍生物”是指包含已经通过导入氨基酸残基置换、删除或添加而被改变的氨基酸序列的多肽。术语“衍生物”在本文中也用于指经过修饰(即通过将任意类型的分子与多肽共价结合)的多肽。例如但不限于,可以通过下列方式修饰多肽,例如:糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/封闭基团衍生、蛋白水解切割、连接至细胞配体或其它蛋白等。可以使用本领域技术人员已知的技术通过化学修饰产生衍生物多肽,所述技术包括但不限于:特异性化学切割、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等。此外,衍生物多肽可以含有一个或多个非常规氨基酸。多肽衍生物具有与其所衍生自的多肽相似或相同的功能。在关于“衍生”自生物体的多肽时,术语“衍生”也可以指从所述生物体(例如细菌细胞或噬菌体)直接分离多肽。
如本文所使用的,术语“宿主细胞”是指以核酸分子转染的特定受试者细胞以及包含所述核酸分子或其染色体整合形式的此类细胞的后代或潜在后代。由于在后续世代中或核酸分子整合进入宿主细胞基因组时可能发生的突变或环境的影响,此类细胞的后代可能与经核酸分子转染的亲代细胞不完全相同。为了表达噬菌体蛋白和多肽,宿主细胞优选与噬菌体所分离自或培养自的种或菌株是不同的种或菌株。
如本文所使用的,“组合”是指使用多于一种预防和/或治疗剂。术语“组合”的使用不限制向具有疾病或病症的受试者施用的预防和/或治疗剂的顺序。可以在向具有疾病或病症的受试者施用第二预防剂或治疗剂(与第一预防剂或治疗剂不同)之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前),与之同时,或在其之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施用第一预防剂或治疗剂。
如本文所使用的,术语“核酸”和“核苷酸序列”包括单链的和双链的DNA和/或RNA分子或其组合。如本文所使用的,术语“由核酸编码”是指使用如本领域熟知的标准遗传密码(即标准的三联体密码子)从参考核酸序列的正向、反向、互补或反向互补序列翻译而来的氨基酸序列。
如本文所使用的,术语“预防性试剂”是指本发明的噬菌体和/或多肽,其可用于预防、治疗、管理或缓解与由细菌引起的感染相关的一种或多种症状。
如本文所使用的,术语“治疗剂”是指本发明的噬菌体和/或多肽,其可用于预防、治疗、管理或缓解疾病或病症(尤其是与细菌感染相关的疾病或病症)的一种或多种症状。
如本文所使用的,术语“治疗上有效量”是指足以引起疾病或病症(尤其是与细菌感染相关的疾病或病症)的一种或多种症状的缓解的治疗剂的量。
如本文所使用的,术语“治疗”是指通过施用本发明的一种或多种噬菌体和/或多肽而引起的与细菌感染相关的一种或多种症状的缓解。如上所述,“治疗”以及相关的术语是指治疗性处理和预防性(prophylactic)或预防性(preventative)措施,其中目标是消除、减轻、降低致病病况或病症的严重性、延缓致病病况或病症的进展,或者延迟或防止与致病病况或病症相关的症状或根本诱因(例如细菌感染)。
当提及噬菌体、分离的噬菌体蛋白(或其变体、衍生物或片段)或噬菌体产品时,如本文所使用的,术语“抗菌活性”和“抗微生物活性”可互换地用于指杀死和/或抑制微生物(尤其是噬菌体所感染的种或菌株的细菌)的生长或繁殖的能力。在一些实施方式中,通过下列方式评估抗菌或抗微生物活性:根据标准技术(例如在液体培养物或在琼脂平板上)培养细菌(例如革兰氏阳性细菌(例如粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌)、革兰氏阴性细菌(例如鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌)或未被分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性的细菌),使培养物与本发明的噬菌体或多肽接触,和在所述接触之后监测细胞生长。例如,在液体培养物中,可以使细菌生长至代表培养物的指数生长中点的光密度(“OD”);将培养物暴露于一种或多种浓度的本发明的一种或多种噬菌体或多肽,并相对于对照培养物监测OD。相对于对照培养物降低的OD表示噬菌体或多肽显示出抗菌活性(例如显示出溶解杀灭活性)。类似地,可以允许细菌菌落在琼脂平板上形成,使平板暴露于本发明的噬菌体或多肽,然后评价相对于对照平板的菌落生长情况。菌落的减小的大小或菌落的减少的总数目表示噬菌体或多肽具有抗菌活性。
如本文所使用的,“CHAP结构域”是指存在于数种噬菌体编码的肽聚糖水解酶中的保守性酰胺酶结构域,其表示“半胱氨酸、组氨酸依赖性氨基水解酶/肽酶(cysteine,histidine-dependentamidohydrolases/peptidases)”。参见例如Rigden D,et.al.,TrendsBiochem Sci.2003May 28(5):230-4。其存在于酰胺酶(包括GSP酰胺酶)和肽聚糖水解酶的超家族中。该家族包括至少两种不同类型的肽聚糖切割活性:L-胞壁酰-L-丙氨酸酰胺酶和D-丙氨酰-甘氨酰内肽酶活性。CHAP结构域一般包含保守性半胱氨酸和组氨酸残基并水解含有γ-谷氨酰的底物。相信这些半胱氨酸残基对于这些酰胺酶中的数种的活性是关键的,并且它们的巯基似乎在包含该结构域的所有酶的催化机制中作为亲核体发挥作用。CHAP结构域经常被发现与切割肽聚糖的其它结构域结合,例如以协作方式起作用而切割特定的底物。也参见Bateman A等人,Trends Biochem Sci.2003May 28(5):234-7。
5.附图说明
图1:F168/08基因组的组织结构示意图,其包含SEQ ID NO:1的核酸序列。基因组中所预测的开放阅读框(“ORF”)以箭头表示并以黑色编号。箭头的方向表示转录的方向。颜色编码:黑色-可以基于同源蛋白的已知功能为其产物进行功能分配的ORF(使用相同的数字标明并通过小写字母区分了编码显示出与相同或相似蛋白的同源性的产物的ORF);灰色-编码类似于具有未知功能的蛋白的产物的ORF;白色或空白-编码与可获得的数据库中的蛋白没有显著同源性的蛋白的ORF。在图中也列出了按功能分配的ORF。图中的信息也包括在图2的表格形式中。
图2A-X:噬菌体F168/08基因组的特征,包括基因产物和推定功能的分配。图中包括基因组的ORF的列表并为每个ORF提供了(i)其在基因组中的位置;(ii)其编码的氨基酸序列;(iii)同源蛋白,和其编码的多肽内的保守性结构域的列表;和(iv)推定功能的分配。图2中列出的ORF 1-116分别编码SEQ ID NO:8-130的氨基酸序列。
图3A-B:通过分离自临床样品的105个粪肠球菌(EFS)(3A)和56个屎肠球菌(EFM)(3B)菌株中的斑点测试确定的F168/08的宿主范围。每个斑点包含5μl具有所示滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)。基于混浊μ+)至清晰(++++)范围内裂解色圈的相对等级评价每个菌株对于噬菌体的敏感性。对噬菌体感染的抗性被标记为(-)。
图4:F170/08基因组的组织结构示意图,其包含SEQ ID NO:2的核酸序列。基因组中所预测的ORF以箭头表示并以黑色编号。箭头的方向表示转录的方向。颜色编码:黑色-可以基于同源蛋白的已知功能为其产物进行功能分配的ORF(使用相同的数字标明并通过小写字母区分了编码显示出与相同或相似蛋白的同源性的产物的ORF);灰色-编码类似于具有未知功能的蛋白的产物的ORF;白色或空白-编码与可获得的数据库中的蛋白没有显著同源性的蛋白的ORF。在图中也列出了按功能分配的ORF。图中的信息也包括在图5的表格形式中。
图5A-AR:噬菌体F170/08基因组的特征,包括基因产物和推定功能的分配。图中包括基因组的ORF的列表并为每个ORF提供了(i)其在基因组中的位置;(ii)其编码的氨基酸序列;(iii)同源蛋白,和其编码的多肽内的保守性结构域的列表;和(iv)推定功能的分配。图5中列出的ORF 1-213分别编码SEQ ID NO:131-343的氨基酸序列。
图6A-B:通过分离自临床样品的105个粪肠球菌(EFS)(6A)和56个屎肠球菌(EFM)(6B)菌株中的斑点试验确定的F170/08的宿主范围。每个斑点包含5μl具有标明的滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)。基于混浊(+)至清晰(++++)范围内的裂解色圈的相对等级评价每个菌株对于噬菌体的敏感性。对噬菌体感染的抗性标记为(-)。
图7:F770/05基因组的组织结构示意图,其包含SEQ ID NO:3的核酸序列。基因组中的预测的ORF以箭头表示并以黑色编号。箭头的方向表示转录的方向。颜色编码:黑色-可以基于同源蛋白的已知功能为其产物进行功能分配的ORF(使用相同的数字标明并通过小写字母区分了编码显示出与相同或相似蛋白的同源性的产物的ORF);灰色-编码类似于具有未知功能的蛋白的产物的ORF;白色或空白-编码与可获得的数据库中的蛋白没有显著同源性的蛋白的ORF。在图中也列出了按功能分配的ORF。图中的信息也包括在图8的表格形式中。
图8A-AC:噬菌体F770/05基因组的特征,包括基因产物和推定功能的分配。图中包括基因组的ORF的列表并为每个ORF提供了(i)其在基因组中的位置;(ii)其编码的氨基酸序列;(iii)同源蛋白,和其编码的多肽内的保守性结构域的列表;和(iv)推定功能的分配。图8中列出的ORF 1-95分别编码SEQ ID NO:344-438的氨基酸序列。
图9:通过分离自临床样品的100个铜绿假单胞菌(PSA)菌株中的斑点试验确定的F770/05的宿主范围。每个斑点包含5μl具有标明的滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)。基于混浊(+)至清晰(++++)范围内裂解色圈的相对等级评价每个菌株对于噬菌体的敏感性。对噬菌体感染的抗性标记为(-)。
图10:F197/08基因组的组织结构示意图,其包含SEQ ID NO:4的核酸序列。基因组中所预测的ORF以箭头表示并以黑色编号。箭头的方向表示转录的方向。颜色编码:黑色-可以基于同源蛋白的已知功能为其产物进行功能分配的ORF(使用相同的数字标明并通过小写字母区分了编码显示出与相同或相似蛋白的同源性的产物的ORF);灰色-编码类似于具有未知功能的蛋白的产物的ORF;白色或空白-编码与可获得的数据库中的蛋白没有显著同源性的蛋白的ORF。在图中也列出了按功能分配的ORF。图中的信息也包括在图11的表格形式中。
图11A-AA:噬菌体F197/08基因组的特征,包括基因产物和推定功能的分配。图中包括基因组的ORF的列表并为每个ORF提供了(i)其在基因组中的位置;(ii)其编码的氨基酸序列;(iii)同源蛋白,和其编码的多肽内的保守性结构域的列表;和(iv)推定功能的分配。图11中列出的ORF 1-66分别编码SEQ ID NO:439-553的氨基酸序列。
图12:通过分离自临床样品的100个金黄色葡萄球菌(STA)菌株中的斑点试验确定的F197/08的宿主范围。每个斑点包含5μl具有标明的滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)。基于混浊(+)至清晰(++++)范围内裂解色圈的相对等级评价每个菌株对于噬菌体的敏感性。对噬菌体感染的抗性标记为(-)。
图13:F86/06基因组的组织结构示意图,其包含SEQ ID NO:5的核酸序列。基因组中所预测的ORF以箭头表示并以黑色编号。箭头的方向表示转录的方向。颜色编码:黑色-可以基于同源蛋白的已知功能为其产物进行功能分配的ORF(使用相同的数字标明并通过小写字母区分了编码显示出与相同或相似蛋白的同源性的产物的ORF);灰色-编码类似于具有未知功能的蛋白的产物的ORF;白色或空白-编码与可获得的数据库中的蛋白没有显著同源性的蛋白的ORF。在图中也列出了按功能分配的ORF。图中的信息也包括在图14的表格形式中。
图14A-S:噬菌体F86/06基因组的特征,包括基因产物和推定功能的分配。图中包括基因组的ORF的列表并为每个ORF提供了(i)其在基因组中的位置;(ii)其编码的氨基酸序列;(iii)同源蛋白,和其编码的多肽内的保守性结构域的列表;和(iv)推定的功能的分配。图14中列出的ORF 1-63分别编码SEQ ID NO:554-616的氨基酸序列。
图15:通过分离自临床样品的100个金黄色葡萄球菌(STA)菌株中的斑点试验确定的F86/06的宿主范围。每个斑点包含5μl具有标明的滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)。基于混浊(+)至清晰(++++)范围内裂解色圈的相对等级评价每个菌株对于噬菌体的敏感性。对噬菌体感染的抗性标记为(-)。
图16:F87s/06基因组的组织结构示意图,其包含SEQ ID NO:6的核酸序列。基因组中所预测的ORF以箭头表示并以黑色编号。箭头的方向表示转录的方向。颜色编码:黑色-可以基于同源蛋白的已知功能为其产物进行功能分配的ORF(使用相同的数字标明并通过小写字母区分了编码显示出与相同或相似蛋白的同源性的产物的ORF);灰色-编码类似于具有未知功能的蛋白的产物的ORF;白色或空白-编码与可获得的数据库中的蛋白没有显著同源性的蛋白的ORF。在图中也列出了按功能分配的ORF。图中的信息也包括在图17的表格形式中。
图17A-U:噬菌体F87s/06基因组的特征,包括基因产物和推定功能的分配。图中包括基因组的ORF的列表并为每个ORF提供了(i)其在基因组中的位置;(ii)其编码的氨基酸序列;(iii)同源蛋白,和其编码的多肽内的保守性结构域的列表;和(iv)推定功能的分配。图17中列出的ORF 1-61分别编码SEQ ID NO:617-681的氨基酸序列。
图18:通过分离自临床样品的100个金黄色葡萄球菌(STA)菌株中的斑点试验确定的F87s/06的宿主范围。每个斑点包含5μl具有标明的滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)。基于混浊(+)至清晰(++++)范围内裂解色圈的相对等级评价每个菌株对于噬菌体的敏感性。对噬菌体感染的抗性标记为(-)。
图19:F91a/06基因组的组织结构示意图,其包含SEQ ID NO:7的核酸序列。基因组中所预测的ORF以箭头表示并以黑色编号。箭头的方向表示转录的方向。颜色编码:黑色-可以基于同源蛋白的已知功能为其产物进行功能分配的ORF(使用相同的数字标明并通过小写字母区分了编码显示出与相同或相似蛋白的同源性的产物的ORF);灰色-编码类似于具有未知功能的蛋白的产物的ORF;白色或空白-编码与可获得的数据库中的蛋白没有显著同源性的蛋白的ORF。在图中也列出了按功能分配的ORF。图中的信息也包括在图20的表格形式中。
图20A-U:噬菌体F91a/06基因组的特征,包括基因产物和推定功能的分配。图中包括基因组的ORF的列表并为每个ORF提供了(i)其在基因组中的位置;(ii)其编码的氨基酸序列;(iii)同源蛋白,和其编码的多肽内的保守性结构域的列表;和(iv)推定功能的分配。图20中列出的ORF 1-64分别编码SEQ ID NO:682-754的氨基酸序列。
图21:通过分离自临床样品的100个金黄色葡萄球菌(STA)菌株中的斑点试验确定的F91a/06的宿主范围。每个斑点包含5μl具有标明的滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)。基于混浊(+)至清晰(++++)范围内裂解色圈的相对等级评价每个菌株对于噬菌体的敏感性。对噬菌体感染的抗性标记为(-)。
图22:F1245/05基因组的组织结构示意图,其包含SEQ ID NO:760的核酸序列。43kb基因组中所预测的ORF以箭头表示并以黑色编号。对于按功能分配的ORF,将数字替换为所预测的功能。箭头的方向表示转录的方向。颜色编码:黑色-可以基于同源蛋白为其产物进行功能分配的ORF;灰色-编码类似于具有未知功能的蛋白的产物的ORF;条纹-具有基于其相对基因组位置以及基于编码的产物中推定的跨膜结构域的存在而分配的功能的ORF;空白箭头-编码与数据中的蛋白没有显著同源性的蛋白的ORF。
图23A-I:噬菌体F1245/05基因组的特征,包括基因产物并提供了推定功能的分配。
图24A-E:提供了通过分离自临床样品的100个鲍氏不动杆菌菌株中的斑点测试确定的F1245/05的宿主范围。每个斑点包含5μl具有标明的滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)。基于混浊(+)至清晰(++++)范围内裂解色圈的相对等级评价对于噬菌体的敏感性。对噬菌体感染的抗性标记为(-)。
6.发明详述
本发明涉及具有针对医院病原体鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的一个或多个种或菌株的抗菌活性的分离的噬菌体及其分离的多肽产物。在一个实施方式中,提供了显示出针对金黄色葡萄球菌的甲氧西林抗性株(MRSA)的抗微生物和/或抗菌活性的分离的噬菌体或多肽。另外,本发明的噬菌体和多肽可以显示出针对致病细菌的一个或多个种或菌株的抗菌或抗微生物活性,所述致病细菌包括但不限于表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、耳葡萄球菌(S.auricularis)、头葡萄球菌(S.capitis)、溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)、人葡萄球菌(S.hominis)、腐生性葡萄球菌(S.saprophyticus)、模仿葡萄球菌(S.simulans)、木糖葡萄球菌(S.xylosis)、滕黄微球菌(Micrococcus luteus)、枯草芽孢杆菌(Bacilus subtilis)、短小芽孢杆菌(B.pumilus)、E.hirae和鸟肠球菌(E.avium)。
在一个实施方式中,本发明提供了具有包含SEQ ID NO:1的核酸序列或由SEQ ID NO:1的核酸序列组成的基因组的噬菌体。根据该实施方式的具体实例是分离的噬菌体F168/08,其靶向粪肠球菌和屎肠球菌的多种菌株。在图2中提供了F168/08基因组中的开放阅读框(ORF),由所述ORF编码的氨基酸序列和所编码的氨基酸序列(即所编码的蛋白和/或多肽)的推定功能的分配(还提供了氨基酸序列SEQ ID NO:8-130)。
肠球菌属是革兰氏阳性的球形菌,其以组或链形成菌落。其被发现是很多哺乳动物(包括人类)中的消化道菌群的一部分。肠球菌属感染占所有医院感染的12%。肠球菌属感染可以引起复杂的腹部感染、皮肤和皮肤结构感染、尿道感染和血流的感染,这些可能是难于治疗的,尤其是在所涉及的菌株产生了针对数种抗生素的抗性的情况下。在这样的情况下,感染可能危及生命,尤其是当患者已经是免疫缺损的时候。
粪肠球菌构成主要的肠球菌属感染,并且是位于人类和其它哺乳动物的胃肠道中的革兰氏阳性的共生细菌。其是非能动和兼性厌氧的。粪肠球菌可以引起人类中的心内膜炎,以及膀胱、前列腺和附睾感染,包括危及生命的感染,尤其是在医院环境中。粪肠球菌对于很多通常使用的抗微生物试剂(例如,氨基糖苷类、氨曲南、头孢菌素、氯洁霉素、半合成的青霉素萘夫西林和苯唑西林、三甲氧苄氨嘧啶—磺胺甲异噁唑等)有抗性。
已知屎肠球菌对于数种类型的抗生素(包括喹诺酮类和氨基糖苷类)具有抗性。屎肠球菌的万古霉素抗性菌株也是已知的。对于数种抗生素的抗性和对于不利条件的耐受使得屎肠球菌成为医学界的一个主要担忧,这使得该微生物获得了“超级细菌”的称号。在另一个实施方式中,本发明提供了具有包含SEQ ID NO:2的核酸序列或由SEQ ID NO:2的核酸序列组成的基因组的噬菌体。根据该实施方式的具体实例是分离的噬菌体F170/08,其靶向粪肠球菌和屎肠球菌的多种菌株。在图5中提供了F170/08基因组中的开放阅读框(ORF),由所述ORF编码的氨基酸序列和所编码的氨基酸序列(即编码的蛋白和/或多肽)的推定功能的分配(还提供了氨基酸序列SEQ ID NO:131-343)。
在另一个实施方式中,本发明提供了具有包含SEQ ID NO:3的核酸序列或由SEQ ID NO:3的核酸序列组成的基因组的噬菌体。根据该实施方式的具体实例是分离的噬菌体F770/05,其靶向铜绿假单胞菌的多种菌株。在图8中提供了F770/05基因组中的开放阅读框(ORF),由所述ORF编码的氨基酸序列和所编码的氨基酸序列(即编码的蛋白和/或多肽)的推定功能的分配(还提供了氨基酸序列SEQ ID NO:344-438)。
铜绿假单胞菌是常见的革兰氏阴性的棒状细菌,其存在于土壤、水、皮肤菌群和多数人造环境中。其不仅在正常大气中茁壮成长,而且在极少的氧的情况下作为兼性厌氧微生物茁壮成长,并且其可以感染受损的组织或免疫缺损的个体。当此类定殖发生于关键的身体器官例如肺、尿道和肾中时,结果可以是致命的。由于其在表面上茁壮成长,所以该细菌也存在于医学设备(包括导管)之上和之内,引起医院和诊所中的交叉感染。铜绿假单胞菌是最相关的机会性、医院的病原体之一,据估计10例在医院中获得的感染中有1例是来自假单胞菌属。铜绿假单胞菌也是烧伤感染的最常见的诱因,以及医学设备(例如导管)的最常见的定殖者。
在另一个实施方式中,本发明提供了具有包含SEQ ID NO:4的核酸序列或由SEQ ID NO:4的核酸序列组成的基因组的噬菌体。根据该实施方式的具体实例是分离的噬菌体F197/08,其靶向金黄色葡萄球菌的多种菌株。在图11中提供了F197/08基因组中的开放阅读框(ORF),由所述ORF编码的氨基酸序列和所编码的氨基酸序列(即编码的蛋白和/或多肽)的推定功能的分配(还提供了氨基酸序列SEQ ID NO:439-553)。
在另一个实施方式中,本发明提供了具有包含SEQ ID NO:5的核酸序列或由SEQ ID NO:5的核酸序列组成的基因组的噬菌体。根据该实施方式的具体实例是分离的噬菌体F86/06,其靶向金黄色葡萄球菌的多种菌株。在图14中提供了F86/06基因组中的开放阅读框(ORF),由所述ORF编码的氨基酸序列和所编码的氨基酸序列(即编码的蛋白和/或多肽)的推定功能的分配(还提供了氨基酸序列SEQ ID NO:554-616)。
在另一个实施方式中,本发明提供了具有包含SEQ ID NO:6的核酸序列或由SEQ ID NO:6的核酸序列组成的基因组的噬菌体。根据该实施方式的具体实例是分离的噬菌体F87s/06,其靶向金黄色葡萄球菌的多种菌株。在图17中提供了F87s/06基因组中的开放阅读框(ORF),由所述ORF编码的氨基酸序列和所编码的氨基酸序列(即编码的蛋白和/或多肽)的推定功能的分配(还提供了氨基酸序列SEQ ID NO:617-681)。
在另一个实施方式中,本发明提供了具有包含SEQ ID NO:7的核酸序列或由SEQ ID NO:7的核酸序列组成的基因组的噬菌体。根据该实施方式的具体实例是分离的噬菌体F91a/06,其靶向金黄色葡萄球菌的多种菌株。在图20中提供了F91a/06基因组中的开放阅读框(ORF),由所述ORF编码的氨基酸序列和所编码的氨基酸序列(即编码的蛋白和/或多肽)的推定功能的分配(还提供了氨基酸序列SEQ ID NO:682-754)。
金黄色葡萄球菌是球形的、兼性厌氧的、革兰氏阳性细菌,通常是存在于鼻子中和皮肤上的皮肤菌群的一部分。金黄色葡萄球菌可以引起多种疾病,既有小的皮肤感染(例如丘疹),又有肠胃炎,还有危及生命的疾病,例如肺炎、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、菌血症和败血症。其是医院感染的5种最常见的诱因之一,并且经常是手术后创伤感染的诱因。目前,金黄色葡萄球菌已经对很多常用的抗生素产生了抗性,据估计,仅有2%的金黄色葡萄球菌分离体对于青霉素是敏感的。开发了第二代青霉素,例如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林和氟氯西林,以治疗青霉素抗性的金黄色葡萄球菌。甲氧西林是该类别中第一个被使用的抗生素,但是仅仅2年后就报道了甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)的第一例。从二十世纪九十年代开始,在医院中爆发了MRSA的流行,其现在被认为是地方性流行。
在另一个实施方式中,本发明提供了具有包含SEQ ID NO:760的核酸序列或由SEQ ID NO:760的核酸序列组成的基因组的噬菌体。根据该实施方式的具体实例是分离的噬菌体F1245/05,其靶向鲍氏不动杆菌的多种菌株。在图23中提供了F1245/05基因组中的开放阅读框(ORF),由所述ORF编码的氨基酸序列和所编码的氨基酸序列(即编码的蛋白和/或多肽)的推定功能的分配(还提供了氨基酸序列SEQ IDNO:761-816)。
鲍氏不动杆菌是引起(尤其是在具有缺陷的免疫系统的个体中)多种严重的临床感染的细菌种类。鲍氏不动杆菌是多形的需氧的革兰氏阴性细菌,其通常分离自医院环境和住院的患者。该细菌通常进入身体的开放性伤口、导管或呼吸管。鲍氏不动杆菌通常定殖于含水的环境,并且通常培养自住院患者的痰或呼吸分泌物、伤口和尿。在医院环境中,鲍氏不动杆菌通常定殖于灌洗液和静脉内溶液。还已知其对于多种抗生素有抗性,近年来由鲍氏不动杆菌引起的医院感染的数目增加了。
在一些实施方式中,本发明的噬菌体包含与SEQ ID NO:1,SEQ IDNO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQID NO:7或SEQ ID NO:760的核酸序列具有至少85%,90%,95%,96%,97%,98%或至少99%序列同一性的基因组或由其组成,所述噬菌体显示出噬菌体F168/08,F170/08,F770/05,F197/08,F86/06,F87s/06,F91a/06和F1245/05中的一种或多种的至少一个生物学(例如抗微生物或抗菌)活性(例如溶解杀灭活性)。备选地或另外,本发明的噬菌体可以具有包含SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ IDNO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:760的核酸序列的功能性片段(包括图2、5、8、11、14、17、20和23中描述的任意开放阅读框的序列)的基因组。
本发明还提供了经本发明的一种或多种噬菌体感染的分离的细菌。在一些实施方式中,本发明提供了经具有包含SEQ ID NO:1和/或SEQID NO:2的核酸序列或由所述核酸序列组成的基因组的噬菌体感染的分离的粪肠球菌或屎肠球菌。在其它实施方式中,本发明提供了经具有包含SEQ ID NO:3的核酸序列或由SEQ ID NO:3的核酸序列组成的基因组的噬菌体感染的分离的铜绿假单胞菌。在其它实施方式中,本发明提供了经具有包含SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6和/或SEQID NO:7的核酸序列或由所述核酸序列组成的基因组的噬菌体感染的分离的金黄色葡萄球菌。在其它实施方式中,本发明提供了经具有包含SEQ ID NO:760的核酸序列或由SEQ ID NO:760的核酸序列组成的基因组的噬菌体感染的分离的鲍氏不动杆菌。
本发明提供了产生和分离噬菌体的方法,所述噬菌体具有包含SEQID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:760的核酸序列或由所述核酸序列组成的基因组。在一些实施方式中,本发明提供了生产和/或分离噬菌体的方法,所述噬菌体具有包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的核酸序列或由所述核酸序列组成的基因组,所述方法包括:(i)获得粪肠球菌或屎肠球菌的培养物;(ii)用具有包含SEQ ID NO:1或SEQID NO:2的核酸序列或由所述核酸序列组成的基因组的噬菌体感染所述培养物;(iii)培养,直至观察到培养物的显著裂解;和(iv)从培养物中分离噬菌体。在其它实施方式中,本发明提供了生产和/或分离噬菌体的方法,所述噬菌体具有包含SEQ ID NO:3的核酸序列或由SEQID NO:3的核酸序列组成的基因组,所述方法包括:(i)获得铜绿假单胞菌的培养物;(ii)用具有包含SEQ ID NO:3的核酸序列或由SEQID NO:3的核酸序列组成的基因组的噬菌体感染所述培养物;(iii)培养,直至观察到培养物的显著裂解;和(iv)从培养物中分离噬菌体。在其它实施方式中,本发明提供了生产和/或分离噬菌体的方法,所述噬菌体具有包含SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6或SEQ IDNO:7的核酸序列或由所述核酸序列组成的基因组,所述方法包括:(i)获得金黄色葡萄球菌的培养物;(ii)用具有包含SEQ ID NO:4,SEQ IDNO:5,SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:7的核酸序列或由所述核酸序列组成的基因组的噬菌体感染所述培养物;(iii)培养,直至观察到培养物的显著裂解;和(iv)从培养物中分离噬菌体。在其它实施方式中,本发明提供了生产和/或分离噬菌体方法,所述噬菌体具有包含SEQ IDNO:760的核酸序列或由SEQ ID NO:760的核酸序列组成的基因组,所述方法包括:(i)获得鲍氏不动杆菌的培养物;(ii)用具有包含SEQID NO:760的核酸序列或由SEQ ID NO:760的核酸序列组成的基因组的噬菌体感染所述培养物;(iii)培养,直至观察到培养物的显著裂解;和(iv)从培养物中分离噬菌体。
可以使用本文所描述的或本领域已知的任意方法从细菌样品中分离噬菌体(见,例如Carlson,“Working with bacteriophages:commontechniques and methodological approaches,”In,Kutter和Sulakvelidze(Eds)Bacteriophages:Biology and Applications,5th ed.CRC Press(2005);通过引用方式全文并入本文)。
本发明还提供了分离自本发明的噬菌体的多肽。所述分离的多肽可以是全长噬菌体蛋白或者可以是噬菌体蛋白的片段、变体或衍生物,条件是所述片段、变体或衍生物显示出与其所衍生自的噬菌体或多肽相关的至少一种生物学活性。在一些实施方式中,本发明的多肽分离自噬菌体F1245/05(其通常感染鲍氏不动杆菌)、F168/08或F170/08(它们通常感染粪肠球菌和/或屎肠球菌)、噬菌体F770/05(其通常感染铜绿假单胞菌)或噬菌体F197/08,F86/06,F87s/06或F91a/06(它们通常感染金黄色葡萄球菌)。
在具体的实施方式中,本发明的多肽是分离自噬菌体的内溶素或溶素,所述噬菌体具有包含SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:760或由所述序列组成的基因组(例如分别是噬菌体F168/08,F170/08,F197/08,F86/06,F87s/06,F91a/06或F1245/05)。在具体的实施方式中,本发明的多肽是内溶素或溶素,其具有包含SEQ ID NO:797,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:184,SEQ ID NO:202,SEQ ID NO:203,SEQ ID NO:446,SEQ ID NO:447,SEQ ID NO:448,SEQ ID NO:575,SEQ ID NO:641或SEQ ID NO:712的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成。在其它实施方式中,本发明的分离的多肽是分离自本发明的噬菌体的内溶素或溶素的片段、变体或衍生物,所述片段、变体或衍生物显示出其所分离自或衍生自的内溶素、溶素或噬菌体的至少一种生物学活性,优选为抗菌活性(例如溶解杀灭活性)。因此,在一些实施方式中,本发明提供了分离的多肽,其是分离自本发明的噬菌体的内溶素或溶素的片段、变体或衍生物,所述片段、变体或衍生物显示出针对鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌或金黄色葡萄球菌中的一种或多种的抗菌或抗微生物活性(例如溶解杀灭活性)。在其它实施方式中,所述分离的多肽是分离自本发明的噬菌体的内溶素或溶素的片段、变体或衍生物,其显示出针对鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌或金黄色葡萄球菌之外的一种或多种细菌(例如铜绿假单胞菌)的抗菌或抗微生物活性(例如溶解杀灭活性)。在一些实施方式中,本发明的多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO:68,SEQID NO:184,SEQ ID NO:202或SEQ ID NO:203或其片段、变体或衍生物,或由所述氨基酸序列或其片段、变体或衍生物组成,所述多肽显示出针对粪肠球菌或屎肠球菌的抗菌或抗微生物活性。在其它实施方式中,本发明的多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO:446,SEQ ID NO:447,SEQ ID NO:448,SEQ ID NO:575,SEQ ID NO:641或SEQ ID NO:712或其片段、变体或衍生物,或由所述氨基酸序列或其片段、变体或衍生物组成,所述多肽显示出针对金黄色葡萄球菌的抗菌或抗微生物活性。在其它实施方式中,本发明的多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO:797或其片段、变体或衍生物,或由所述氨基酸序列或其片段、变体或衍生物组成,所述多肽显示出针对鲍氏不动杆菌的抗菌或抗微生物活性。
在一些实施方式中,本发明的多肽包含分离自噬菌体F168/08,F170/08,F770/05,F197/08,F86/06,F87s/06或F91a/06的内溶素或溶素的CHAP结构域或由所述CHAP结构域组成。已经证明所述分离的CHAP结构域保留其所衍生自的内溶素或溶素的抗菌活性,例如溶解杀灭活性;可以通过本领域的常规方法鉴定并分离CHAP结构域(见,例如Rigden等人,2003,Trends Biochem.Sci.28:230-234;Bateman等人,2003,Trends Biochem.Scu.28:234-237,其各自通过引用方式全文并入本文)。在具体的实施方式中,本发明的多肽包含分离自具有SEQ IDNO:68,SEQ ID NO:184,SEQ ID NO:202,SEQ ID NO:203,SEQ IDNO:446,SEQ ID NO:447,SEQ ID NO:448,SEQ ID NO:575,SEQ IDNO:641或SEQ ID NO:712的氨基酸序列的多肽的CHAP结构域或由所述CHAP结构域组成。在具体的实施方式中,本发明提供了分离的多肽,其包含源自具有SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:446,SEQ ID NO:575,SEQ ID NO:641或SEQ ID NO:712的氨基酸序列的第二多肽的CHAP结构域或由所述CHAP结构域组成,其中所述CHAP结构域分别具有SEQ ID NO:755,SEQ ID NO:756,SEQ ID NO:757,SEQ ID NO:758或SEQ ID NO:759的氨基酸序列。即,SEQ ID NO:755对应于源自具有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的多肽的CHAP结构域;SEQ ID NO:756对应于源自具有SEQ ID NO:446的氨基酸序列的多肽的CHAP结构域,以此类推。在其它实施方式中,本发明提供了分离自噬菌体F168/08,F170/08,F770/05,F197/08,F86/06,F87s/06或F91a/06的内溶素或溶素的CHAP结构域的片段、变体或衍生物,所述片段、变体或衍生物显示出其所衍生自的CHAP结构域的至少一种生物学活性,例如溶解细胞杀灭,并且其中所述CHAP结构域具有SEQ ID NO:755,SEQ ID NO:756,SEQ ID NO:757,SEQ ID NO:758或SEQ ID NO:759的氨基酸序列。表1中提供了SEQ ID NO:755-SEQ ID NO:759的氨基酸序列。
表1:分离自本发明的噬菌体的CHAP结构域的氨基酸序列
在一些实施方式中,本发明的多肽包含尾部长度带测量蛋白或尾部蛋白(例如尾部成分、尾部纤毛蛋白、吸附相关的尾部蛋白)或其片段,或由所述蛋白或其片段组成,所述尾部长度带测量蛋白或尾部蛋白分离自具有包含SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:760或由其组成的基因组的噬菌体(例如,分别是噬菌体F168/08,F170/08,F770/05,F197/08,F86/06,F87s/06,F91a/06或F1245/05),其中所述尾部长度带测量蛋白或尾部蛋白或其片段具有与其所衍生自的噬菌体相关的生物学功能,例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性)。在具体的实施方式中,尾部长度带测量蛋白或尾部蛋白的抗微生物或抗菌活性针对鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌和/或金黄色葡萄球菌的至少一个或多个种或菌株。在具体的实施方式中,本发明的多肽是尾部带测量蛋白或尾部蛋白,其具有包含SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:204,SEQ ID NO:214,SEQ ID NO:435,SEQ ID NO:438,SEQ ID NO:440,SEQ ID NO:525,SEQ ID NO:526,SEQ ID NO:527,SEQ ID NO:528,SEQ ID NO:529,SEQ ID NO:530,SEQ ID NO:531,SEQ ID NO:532,SEQ ID NO:533,SEQ ID NO:534,SEQ ID NO:535,SEQ ID NO:536,SEQ ID NO:537,SEQ ID NO:538,SEQ ID NO:539,SEQ ID NO:567,SEQ ID NO:568,SEQ ID NO:632,SEQ ID NO:633,SEQ ID NO:700,SEQ ID NO:701,SEQ ID NO:702,SEQ ID NO:703,SEQ ID NO:704或SEQ ID NO:795或由其组成的氨基酸序列。在其它实施方式中,本发明的分离的多肽是SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:204,SEQ ID NO:214,SEQ ID NO:435,SEQ ID NO:438,SEQ ID NO:440,SEQ ID NO:525,SEQ ID NO:526,SEQ ID NO:527,SEQ ID NO:528,SEQ ID NO:529,SEQ ID NO:530,SEQ ID NO:531,SEQ ID NO:532,SEQ ID NO:533,SEQ ID NO:534,SEQ ID NO:535,SEQ ID NO:536,SEQ ID NO:537,SEQ ID NO:538,SEQ ID NO:539,SEQ ID NO:567,SEQ ID NO:568,SEQ ID NO:632,SEQ ID NO:633,SEQ ID NO:700,SEQ ID NO:701,SEQ ID NO:702,SEQ ID NO:703,SEQ ID NO:704,或SEQ ID NO:795的氨基酸序列的片段、变体或衍生物,所述片段、变体或衍生物显示出其所分离自或衍生自的噬菌体的至少一种生物学活性或功能,例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性)。在优选的实施方式中,所述片段、变体或衍生物的所述至少一种生物学活性或功能是针对粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和/或鲍氏不动杆菌的一个或多个菌株的。
在一些实施方式中,本发明的分离的多肽是噬菌体多肽的变体,所述变体包含与相同长度(即由相同数目的残基组成)的第二氨基酸序列具有至少60%,65%,70%,75%,80%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或更高的序列同一性的氨基酸序列或由其组成,所述第二氨基酸序列是SEQ IDNO:61,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:184,SEQ IDNO:202,SEQ ID NO:203,SEQ ID NO:204,SEQ ID NO:214,SEQ IDNO:435,SEQ ID NO:438,SEQ ID NO:440,SEQ ID NO:446,SEQ IDNO:447,SEQ ID NO:448,SEQ ID NO:525,SEQ ID NO:526,SEQ IDNO:527,SEQ ID NO:528,SEQ ID NO:529,SEQ ID NO:530,SEQ IDNO:531,SEQ ID NO:532,SEQ ID NO:533,SEQ ID NO:534,SEQ IDNO:535,SEQ ID NO:536,SEQ ID NO:537,SEQ ID NO:538,SEQ IDNO:539,SEQ ID NO:567,SEQ ID NO:568,SEQ ID NO:575,SEQ IDNO:632,SEQ ID NO:633,SEQ ID NO:641,SEQ ID NO:700,SEQ IDNO:701,SEQ ID NO:702,SEQ ID NO:703,SEQ ID NO:704,SEQ IDNO:712,SEQ ID NO:755,SEQ ID NO:756,SEQ ID NO:757,SEQ IDNO:758,SEQ ID NO:759,SEQ ID NO:795或SEQ ID NO:797,和/或其片段,并且其中所述变体显示出其所衍生自的噬菌体的针对细菌(例如革兰氏阳性细菌(例如粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌)、革兰氏阴性细菌(例如铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌)或未被分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性的细菌)的一种或多种菌株的至少一种生物学功能或活性(例如抗微生物或抗菌活性(例如溶解杀灭活性))。
在一些实施方式中,本发明提供了具有SEQ ID NOS:2-124,SEQ IDNOS:126-338,SEQ ID NOS:340-434,SEQ ID NOS:436-550,SEQ IDNOS:552-614,SEQ ID NOS:616-680,SEQ ID NOS:682-759,SEQ IDNOS:761-816中的任意项的氨基酸序列的分离的多肽,及其活性生物学片段。在优选的实施方式中,本发明的变体多肽显示出与其所分离自或衍生自的多肽或噬菌体相关的针对粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和/或鲍氏不动杆菌的至少一种或多种菌株的至少一种生物学活性。
在其它实施方式中,本发明提供了编码SEQ ID NOS:8-130,SEQ IDNOS:131-343,SEQ ID NOS:344-438,SEQ ID NOS:439-553,SEQ IDNOS:554-616,SEQ ID NOS:617-681,SEQ ID NOS:682-759,SEQ IDNOS:761-816中的一项的氨基酸序列的分离的核酸序列,及其活性片段。在其它实施方式中,本发明提供了在图2、5、8、11、14、17、20和23中所识别的任何开放阅读框的核酸序列。
在一些实施方式中,本发明的多肽重组融合至或化学缀合(包括共价和非共价缀合)至治疗剂(例如异源多肽或小分子),以产生融合蛋白或嵌合多肽。融合无需是直接的,而是可以通过连接体序列或通过化学缀合而发生。可以与本发明的多肽缀合的治疗剂的非限制性实例是肽或非肽细胞毒素(包括抗微生物剂和/或抗生素)、示踪剂/标记物分子(例如放射性核素和荧光团)以及本领域已知的其它抗生素或抗菌化合物。
6.1抗生素组合物
本发明的分离的噬菌体或多肽可以单独施用或掺入药物组合物中施用,以用于治疗或预防细菌感染,例如由以下细菌引起的感染,包括但不限于:鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。所述多肽可以与药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂组合。药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂的实例包括但不限于:缓冲剂,例如磷酸、柠檬酸和其它有机酸;抗氧化物,包括抗坏血酸;低分子量的多肽;蛋白质,例如血清白蛋白和明胶;亲水性聚合物,例如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸,例如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸或赖氨酸;单糖、二糖和其它碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合剂,例如EDTA;糖醇,例如甘露醇或山梨醇;成盐反离子,例如钠;和/或非离子表面活性剂,例如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。本发明的药物组合物(例如抗菌组合物)除了以上成分之外还可以包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂和防腐剂。
本发明的噬菌体和/或多肽还可以与本申请所述的和/或本领域已知的用于治疗细菌感染的一种或多种治疗性和/或预防性试剂(例如一种或多种溶素)相组合。因此,本发明的药物组合物可以包含两种或更多种本发明的分离的噬菌体(具有针对相同或不同细菌的种或菌株的抗菌活性),本发明的噬菌体和多肽的组合,或本发明的噬菌体和/或多肽与本领域已知的噬菌体和/或治疗性多肽的组合。在具体的实施方式中,组合中的治疗成分靶向细菌的两个或更多个种或菌株,或者显示出不同的酶活性。例如,一般而言,溶素显示出下列中的一种活性:酰胺酶、内肽酶、胞壁酸酶或氨基葡萄糖苷酶。因此,显示出不同活性的溶素的组合可以为本发明的药物组合物的治疗活性提供协同性的增强。
可与本发明的多肽组合使用的其它治疗剂的实例包括但不限于:标准的抗生素试剂、抗炎试剂、抗病毒试剂、局部麻醉试剂和皮质类固醇。
可与包含本发明的多肽的药物组合物一起使用的标准抗生素包括但不限于:阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、rhodostreptomycin、链霉素、妥布霉素、安普霉素、利福霉素、萘霉素、莫匹罗星、格尔德霉素、安丝菌素、碳头孢烯类、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、PZ-601、头孢菌素类、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢尼西、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢唑南、头孢美唑、头孢替坦、头孢西丁、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶拉氧头孢、头孢林定、头孢吡肟、头孢瑞南、头孢噻利、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、氟氧头孢、头孢比普、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、氨曲南、青霉素和青霉素衍生物、放线菌素、杆菌肽、黏菌素、多粘菌素B、西诺沙星、氟甲喹、萘啶酸、奥索利酸、吡洛米酸、吡哌酸、罗索沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、克林沙星、加雷沙星、吉米沙星、stifloxacin、trovalfloxacin、普卢利沙星、乙酰唑胺、苯唑拉胺、布美他尼、塞来昔布、氯噻酮、氯帕胺、双氯非那胺、多佐胺、乙氧苯唑胺、呋塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺、mafendide、美夫西特、美托拉宗、丙磺舒、磺胺醋酰、磺胺地索辛、磺胺多辛、氨苯磺胺类、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、舒噻美、舒马普坦、希帕胺、四环素、金霉素、土霉素、多西环素、赖甲环素、甲氯环素、美他环素、米诺环素、罗利环素,以及它们按照有效地加和或协同增强本发明的噬菌体或多肽对于给定感染的治疗效应的量的任意组合。
可用于本发明的药物组合物中的局部麻醉剂包括:丁卡因、盐酸丁卡因、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸二甲异喹、地布卡因、盐酸地布卡因、苦味酸氨苯丁酯和盐酸普莫卡因。局部麻醉剂的示例性浓度是总组合物的重量的大约0.025%至大约5%。
可用于与本发明的多肽、噬菌体和/或药物组合物相组合的皮质类固醇包括倍他米松、二丙酸盐、肤轻松、锕系元素、戊酸倍他米松、曲安西龙锕系元素、丙酸氯倍他索、去羟米松、双醋二氟拉松、安西奈德、丙酮缩氟氢羟龙、戊酸氢化可的松、丁酸氢化可的松和地奈德。皮质类固醇的示例性浓度是总组合物的重量的大约0.01%至大约1%。
在一些实施方式中,包含本发明的噬菌体和/或多肽的制剂还包含SM缓冲剂(0.05M Tris-HCl(pH 7.4-7.5);0.1M NaCl;10mM MgSO4)。在其它实施方式中,所述制剂还包含SM缓冲剂和10mM MgCl2。在其它实施方式中,所述制剂还包含SM缓冲剂和大约20%或大约30%的乙醇。
包含本发明的噬菌体和/或多肽的药物组合物可以被配制为单元剂量或多剂制剂。合适的制剂可以选自:膏、溶液、悬浮液或乳液、提取物、粉末、粒、喷雾剂、锭剂、片或胶囊,并另外包括分散剂或稳定剂。
本发明的药物组合物可以通过以下方式施用:吸入,以栓剂或阴道环的形式,表面(例如以洗液、溶液、霜、膏或散粉的形式),表皮或透皮(例如使用皮贴),经口(例如作为片剂,其可以含有赋形剂例如淀粉或乳糖),作为胶囊、胚珠制剂(ovule)、酏剂、溶液或悬浮液(每种任选地包含调味剂、着色剂和/或赋形剂),或者可以通过肠胃外方式注射它们(例如静脉内、肌内或皮下)。对于肠胃外施用,最好是以无菌水溶液的形式使用所述组合物,所述溶液中可以包含其它物质,例如足以使溶液与血液等渗的盐或单糖。对于含服或舌下施用,可以以片剂或锭剂的形式施用所述组合物,其可以以常规方式配制。在优选的实施方式中,以单一试剂或与本文所述的或本领域已知的其它抗生素治疗联合而局部施用本发明的噬菌体和/或多肽。
本发明的噬菌体和/或多肽还可以经皮肤或透皮施用。对于向皮肤的表面施用,本发明的噬菌体和/或多肽可以与一种载体或组合的载体相组合,所述载体包括但不限于含水液体、基于醇的液体、水溶性凝胶、洗液、膏、非水性液体基底、矿物油基底、矿物油与矿脂的混合、羊毛脂、脂质体、蛋白质载体,例如血清白蛋白或凝胶,粉末化纤毛素carmel,及其组合。局部递送模式可以包括涂、喷、定时释放贴、液体吸收擦(liquid absorbed wipe),及其组合。可以直接或在一种载体中将本发明的噬菌体和/或多肽应用至贴剂或绷带中。贴剂可以是湿的或干的,其中噬菌体和/或多肽(例如溶素)以冻干的形式存在于贴剂上。局部组合物的载体可以包括半固体的和凝胶样介质,其包括聚合物增稠剂、水、防腐剂、活性表面活性剂或乳化剂、抗氧化物、防晒剂和溶剂或混合的溶剂系统。美国专利5,863,560公开了多种不同的载体组合,其可辅助皮肤暴露于药物,该专利的内容被并入本文。
对于鼻内或通过吸入方式施用,本发明的噬菌体和/或多肽方便地以干粉吸入剂的形式或来自加压的容器、泵、喷雾器或雾化器的气雾喷雾剂方式递送,伴以使用合适的助推剂,例如二氯二氟甲烷,三氯氟代甲烷,二氯四氟乙烷,氢氟烷助推剂,例如,1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134A.TM.)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227EA.TM.),二氧化碳或其它合适的气体。在加压的气雾剂的情况下,可以通过提供用于递送计量的量的阀门来确定单元剂量。加压的容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液,例如使用乙醇和助推剂的混合物作为溶剂,其可以另外含有润滑剂,例如去水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(由例如明胶制成)可以被配制为含有本发明的噬菌体和/或多肽与合适的粉末基底(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
对于以栓剂或阴道环形式的施用,治疗性组合物可以以凝胶、水凝胶、洗液、溶液、霜、膏或散粉的形式被表面地施用。也可以通过经眼睛的途径施用本发明的组合物。对于眼睛的应用,本发明的组合物可以被配制为等渗的、pH经调节的、无菌盐水中的微粉化的悬浮液,或优选被配制为等渗的、pH经调节的、无菌盐水中的溶液,任选地与防腐剂(例如苯扎氯铵)相组合。备选地,可以将它们配制在膏(例如矿脂)内。
本发明的药物组合物的剂量和需要的药物浓度可以根据特定的用途而变化。确定合适的剂量或施用途径完全在常规医师的技能范围内。动物实验可以提供用于确定人类治疗中的有效剂量的可靠指导。本领域普通技术人员可以根据Mordenti,J.and Chappell,W.“The use ofinterspecies scaling in toxicokinetics”in Toxicokinetics and New DrugDevelopment,Yacobi等人,Eds.,Pergamon Press,New York 1989,pp42-96中描述的原理进行有效剂量的物种间缩放(scaling)。
6.2治疗性应用
本发明的噬菌体和多肽具有针对粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和/或鲍氏不动杆菌的多种菌株的活性,如图3A-B,6A-B,9,12,15,18,21和23中所描述的。因此,本发明的组合物可用于预防和治疗人类和动物中与粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和/或鲍氏不动杆菌相关的感染的方法。在其它实施方式中,本发明的组合物可用于治疗与这些细菌的相关的种或菌株相关的感染,包括但不限于表皮葡萄球菌、耳葡萄球菌、头葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌、腐生性葡萄球菌、模仿葡萄球菌、木糖葡萄球菌、滕黄微球菌、枯草芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、E.hirae和/或鲍氏不动杆菌的一种或多种菌株,例如图24中所描述的一种或多种菌株。
在具体的实施方式中,接受本发明的药物组合物的受试者是哺乳动物(例如牛、绵羊、山羊、马、灵长类(例如人)、啮齿类、兔类或禽类(例如鸡、鸭、鹅))。在本发明的上下文中,“治疗”是指治疗性处理,其目标是消除、减轻、降低致病病况或病症的严重性,缓解、延缓致病病况或病症的进展,或预防与致病病况或病症相关的症状或根本诱因(例如细菌感染)。“治疗”既指治疗性的处理,也指预防性(prophylactic)或预防性(preventative)的措施,其中目标是消除、减轻、降低致病病况或病症的严重性,延缓致病病况或病症的进展,或者延迟或预防与致病病况或病症相关的症状或根本诱因(例如细菌感染)。还设想到的是,本发明的噬菌体和/或多肽作为预防性(prophylactic)或预防性(preventative)措施,预防由一种或多种细菌引起的感染的发生。
鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌引起很多严重的机会性感染,尤其是在具有缺损的免疫系统的个体中。设想到本发明的药物组合物用于治疗与鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌相关的任何感染,或与细菌的其它的种或菌株相关的任何感染,包括但不限于:皮肤的感染(包括但不限于皮肤溃疡、褥疮和糖尿病性足溃疡)、伤口内和伤口周围的感染、手术后感染、与导管和手术引流相关的感染以及血液的感染。
鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌还与涉及具有高流体含量的器官系统的感染相关,设想了本发明的噬菌体和/或多肽在预防和治疗这些感染上具有治疗性用途。例如,本发明的药物组合物可用于预防或治疗呼吸道、脑脊髓液、腹膜液和尿道的感染。本发明的组合物还可用于预防和/或治疗医院肺炎、与连续性不卧床腹膜透析(CAPD)相关的感染,导管相关的细菌尿和医院脑膜炎。
在优选的实施方式中,本发明的噬菌体和/或多肽预防性地用于医院环境中,尤其是用于预防与伤口、溃疡和由于插导管导致的皮肤开口,以及任何其它医学程序或设备相关的感染。
在一些实施方式中,本发明的噬菌体和/或多肽用作单一试剂用于治疗或预防与鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌或其它细菌物种相关的感染。在本发明的其它实施方式中,本发明的噬菌体和/或多肽与其它试剂(包括其它噬菌体(例如,靶向细菌的不同种或菌株的)),或与靶向相同或不同种类的细菌(包括选自下列的细菌:任意革兰氏阳性细菌、任意革兰氏阴性细菌和任意其它组的未被分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性的细菌)的抗生素组合使用。本发明的组合物还可以与本领域技术人员已知的治疗细菌感染的任何其它方式组合使用。
本发明还设想到了预防和治疗由细菌(包括但不限于粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和/或鲍氏不动杆菌)引起的感染的方法,所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用包含溶素的组合物,所述溶素包含SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:184,SEQ ID NO:202,SEQ IDNO:203,SEQ IDNO:446,SEQ IDNO:447,SEQ IDNO:448,SEQ ID NO:575,SEQ ID NO:641,I.D.NO:712和/或SEQ ID NO:797的氨基酸序列或其片段、变体或衍生物或由其组成,其中所述片段、变体或衍生物显示出针对亲本噬菌体所分离自的细菌的种的抗菌或抗微生物活性。在根据该实施方式的具体实例中,本发明提供了预防或治疗由细菌(包括但不限于粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和/或鲍氏不动杆菌)引起的感染的方法,所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用包含溶素的分离的CHAP结构域、或其片段、变体或衍生物的组合物,所述片段、变体或衍生物显示出其所分离自的CHAP结构域的至少一种生物学活性(例如溶解细胞杀灭)。在一些实施方式中,分离的CHAP结构域包含SEQ ID NO:755,SEQ ID NO:756,SEQID NO:757,SEQ ID NO:758或SEQ ID NO:759的氨基酸序列或由其组成。在其它实施方式中,本发明提供了预防和治疗由细菌(包括但不限于粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和/或鲍氏不动杆菌)引起的感染的方法,所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用包含尾部带测定蛋白或尾部蛋白的组合物,所述尾部带测定蛋白或尾部蛋白包含SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:204,SEQ IDNO:214,SEQ ID NO:435,SEQ ID NO:438,SEQ ID NO:440,SEQ IDNO:525,SEQ ID NO:526,SEQ ID NO:527,SEQ ID NO:528,SEQ IDNO:529,SEQ ID NO:530,SEQ ID NO:531,SEQ ID NO:532,SEQ IDNO:533,SEQ ID NO:534,SEQ ID NO:535,SEQ ID NO:536,SEQ IDNO:537,SEQ ID NO:538,SEQ ID NO:539,SEQ ID NO:567,SEQ IDNO:568,SEQ ID NO:632,SEQ ID NO:633,SEQ ID NO:700,SEQ IDNO:701,SEQ ID NO:702,SEQ ID NO:703,SEQ ID NO:704和/或SEQID NO:795的氨基酸序列或其片段、变体或衍生物或由之组成,其中所述片段、变体或衍生物显示出与亲本噬菌体相关的生物学活性。在其它实施方式中,本发明提供了预防和治疗由细菌(包括但不限于粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和/或鲍氏不动杆菌)引起的感染的方法,所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用包含噬菌体的组合物,所述噬菌体具有包含SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7和/或SEQID NO:760的核酸序列或由所述核酸序列组成的基因组。还设想到了溶素(或如上文所描述的其片段、变体或衍生物)与尾部带测定蛋白或尾部蛋白(或如上文描述的其片段、变体或衍生物),任选地与本发明的一种或多种噬菌体或与其它治疗(例如抗生素)的组合,以及使用本文所描述的一种或多种组合治疗和预防细菌感染的方法。
如本文所使用的,术语“组合”是指使用多于一种预防剂和/或治疗剂。术语“组合”的使用不限制向具有疾病或病症的受试者施用预防剂和/或治疗剂的顺序。可以在向具有疾病或病症的受试者施用第二预防剂或治疗剂(与第一预防剂或治疗剂不同)之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前),与之同时,或在其之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施用第一预防剂或治疗剂。
6.3消毒剂和抗感染性用途
细菌病原体最经常感染粘膜位点(例如上呼吸道和下呼吸道、肠、泌尿生殖的和眼睛的)。粘膜自身通常是在环境中发现的很多致病细菌(例如肺炎双球菌、葡萄球菌和链球菌)的贮库,有时是唯一的贮库。有极少的被设计为控制致病细菌的载体状态的抗感染剂。然而,已经有研究表明,通过减少或消除环境(例如医院和疗养院)中的这种贮库,将大大降低由这些细菌引起的感染的发生率。
本发明的噬菌体和/或多肽可用于用来控制细菌(例如革兰氏阳性细菌(例如粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌)、革兰氏阴性细菌(例如铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌)或未被分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性的细菌)生长的抗感染组合物中,以预防或减少严重感染的发生率。除了用于向粘膜的施用的组合物中之外,本发明的噬菌体和/或多肽还可以被掺入到制剂中,例如凝胶、霜、膏或喷雾剂,以用于控制或预防细菌在体表(例如皮肤和粘膜)(例如,用于对手术区域或者医护工作者和/或患者的手及暴露的皮肤进行灭菌)和其它固体表面(例如,器械、台面、尤其是医院的设备)上的定殖。
6.4诊断方法
本发明还包括用于确定细菌感染的诱因剂的诊断方法。在一些实施方式中,通过下列进行对细菌感染的呈现中的诱因剂的诊断:(i)根据标准技术培养患者的组织、血液或流体样品;(ii)将培养物与一种或多种本发明的噬菌体和/或多肽接触;和(iii)监测所述接触之后的细胞生长和裂解的证据。由于噬菌体和/或它们的分离的产物(例如多肽或其生物学活性片段、变体或衍生物)的活性倾向于是种或菌株特异性的,所以对于一种或多种本发明的噬菌体和/或多肽的敏感性或缺乏敏感性可以指示感染性细菌的种或菌株。例如,与具有包含核酸序列SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:2或由核酸序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2组成的基因组的噬菌体接触,或与其分离的多肽产物接触之后,测试培养物的减少的生长可以指示包含粪肠球菌或屎肠球菌的测试样品。类似地,具有包含核酸序列SEQ ID NO:3或由其组成的基因组的噬菌体,或其分离的多肽产物可用于鉴别由铜绿假单胞菌引起的感染;具有包含核酸序列SEQ ID NO:760或由其组成的基因组的噬菌体,或其分离的多肽产物可用于鉴别由鲍氏不动杆菌引起的感染;而具有包含核酸序列SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:7或由所述核酸序列组成的基因组的噬菌体,或其分离的多肽产物可用于鉴别由金黄色葡萄球菌引起的感染。
6.5氨基酸变体
可以产生本发明的多肽的氨基酸序列变体,从而它们是置换性、插入性或缺失性的变体。缺失性变体缺少天然蛋白中对于功能(例如抗微生物或抗菌活性)不是必需的一个或多个残基。插入性突变体通常包括在多肽的非末端点添加物质。置换性变体通常在蛋白内的一个或多个位点含有一个氨基酸与另一个的交换,并且可以被设计为调节所述多肽的一个或多个性质(例如针对蛋白水解切割的稳定性)而不丧失其它功能或性质。这种类型的置换优选是保守性的,即,一个氨基酸被置换为具有相似形状和电荷的氨基酸。保守性置换是本领域熟知的,包括例如下列改变:丙氨酸变为丝氨酸;精氨酸变为赖氨酸;天冬酰胺变为谷氨酰胺或组氨酸;天冬氨酸变为谷氨酸;半胱氨酸变为丝氨酸;谷氨酰胺变为天冬酰胺;谷氨酸变为天冬氨酸;甘氨酸变为脯氨酸;组氨酸变为天冬酰胺或谷氨酰胺;异亮氨酸变为亮氨酸或缬氨酸;亮氨酸变为缬氨酸或异亮氨酸;赖氨酸变为精氨酸;甲硫氨酸变为亮氨酸或异亮氨酸;苯丙氨酸变为酪氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸;丝氨酸变为苏氨酸;苏氨酸变为丝氨酸;色氨酸变为酪氨酸;酪氨酸变为色氨酸或苯丙氨酸;以及缬氨酸变为异亮氨酸或亮氨酸。
一旦基因的一般区域被鉴别为编码如本文所描述的特定溶素蛋白,则可以使用点诱变来特征性鉴别哪些氨基酸残基对于抗菌活性而言是重要的。因此,本领域技术人员将能够产生DNA链中的单一碱基变化以产生改变的密码子和错义突变。
优选地,蛋白的氨基酸突变产生等同的、甚至是改进的第二代分子。例如,蛋白结构中的一些氨基酸可以被替换为其它氨基酸而无可检测的功能(例如抗菌或抗微生物活性)损失。在进行这些改变时,可以考虑氨基酸的亲水性指数(hydropathic index)。氨基酸的亲水性指数在赋予蛋白交互性生物功能上的重要性在本领域中是通常被理解的。被接受的是,氨基酸的相对亲水性特性促成所产生的蛋白的次级结构,此次级结构继而又确定了蛋白与其它分子的相互作用,例如,与革兰氏阳性细菌的外包被内的肽聚糖的相互作用。已经基于氨基酸的疏水性和电荷特性为每种氨基酸分配了亲水性指数,例如:异亮氨酸(+4.5);缬氨酸(+4.2);亮氨酸(+3.8);苯丙氨酸(+2.8);半胱氨酸/胱氨酸(+2.5);甲硫氨酸(+1.9);丙氨酸(+1.8);甘氨酸(-0.4);苏氨酸(-0.7);丝氨酸(-0.8);色氨酸0.9);酪氨酸(-1.3);脯氨酸(-1.6);组氨酸(-3.2);谷氨酸(-3.5);谷氨酰胺(-3.5);天冬氨酸(-3.5);天冬酰胺(-3.5);赖氨酸(-3.9);和精氨酸(-4.5)。
本领域还理解:可以基于亲水性有效进行类似氨基酸的置换。与疏水性类似,已经为每种氨基酸分配了亲水性的值:精氨酸(+3.0);赖氨酸(+3.0);天冬氨酸(+3.0±1);谷氨酸(+3.0±1);丝氨酸(+0.3);天冬酰胺(+0.2);谷氨酰胺(+0.2);甘氨酸(0);苏氨酸(-0.4);脯氨酸(-0.5±1);丙氨酸(-0.5);组氨酸(-0.5);半胱氨酸(-1.0);甲硫氨酸(-1.3);缬氨酸(-1.5);亮氨酸(-1.8);异亮氨酸(-1.8);酪氨酸(-2.3);苯丙氨酸(-2.5)和色氨酸(-3.4)。可以通过将一个氨基酸替换为另一个氨基酸(它们的亲水性指数在彼此的±2之内,优选在彼此的±1之内,或最优选在彼此的±5之内)来获得等同分子。在一些实施方式中,本发明包括这样的分离的肽:其相对于本文公开的氨基酸序列包含1,2,3,4,5,6,7,8,9或10或更多个氨基酸修饰(例如插入、置换、缺失等)。在优选的实施方式中,所进行的突变使得保留了特定多肽的生物学活性。例如,本发明包括分离自噬菌体F1245/05,F168/08,F170/08,F770/05,F197/08,F86/06,F87s/06和/或F91a/06的多肽,它们被突变为相对于本文所列的氨基酸序列包含1,2,3,4,5,6,7,8,9或10或更多个氨基酸修饰,并且它们显示出针对革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌(例如鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌和/或金黄色葡萄球菌)的一个或多个种或菌株的抗菌活性。在具体的实施方式中,源自F168/08或F/170/08的本发明的多肽显示出至少针对粪肠球菌和/或屎肠球菌的抗菌或抗微生物活性(例如溶解杀灭活性);源自F770/05的多肽显示出至少针对铜绿假单胞菌的活性;源自F197/08,F86/06,F87s/06或F91a/06的多肽显示出至少针对金黄色葡萄球菌的活性;源自F1245/05的多肽显示出至少针对鲍氏不动杆菌的活性。
6.6编码本发明的多肽的多核苷酸
本发明提供了包含编码本发明的多肽的核苷酸序列的多核苷酸。本发明还包括在高度严紧、中等严紧或低严紧杂交条件(例如上文定义的)下与编码本发明的多肽和编码具有抗菌和/或其它生物学活性的修饰的多肽的多核苷酸杂交的多核苷酸。
可以通过本领域已知的任意方法获得所述多核苷酸并确定所述多核苷酸的核苷酸序列。例如,可以从来自适当来源(例如噬菌体F1245/05,F168/08,F170/08,F770/05,F197/08,F197/08,F86/06,F87s/06或F91a/06)的核酸产生编码本发明的多肽的多核苷酸。可以通过本领域已知的常规方法从噬菌体基因组分离核苷酸序列(见,例如Carlson,“Working with bacteriophages:common techniques and methodologicalapproaches,”见Kutter and Sulakvelidze(编)Bacteriophages:Biologyand Applications,5thed.CRC Press(2005);通过引用方式全文并入本文)。如果含有编码特定多肽的来源是不可获得的,但是本发明的多肽的氨基酸序列是已知的,则可以化学地合成编码所述多肽的核酸并使用本领域熟知的任何方法克隆到可复制的克隆载体中。
一旦确定了本发明的多肽的核苷酸序列,则可以使用本领域熟知的用于操作核苷酸序列的方法(例如重组DNA技术、定点诱变、PCR等)(见,例如描述于下列文献中的技术:Sambrook等人,1990,MolecularCloning,A Laboratory Manual,2d Ed.,Cold Spring HarborLaboratory,Cold Spring Harbor,NY和Ausubel等人编,1998,CurrentProtocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,NY,二者通过引用方式全文并入本文)来操作所述多肽的核苷酸序列,以产生具有不同氨基酸序列的多肽,例如产生氨基酸置换、缺失和/或插入。
在本发明的另一个实施方式中,提供了下列核苷酸序列:SEQ IDNO:760的核苷酸1至核苷酸85的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸87至核苷酸584的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸594至核苷酸767的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸724至核苷酸1035的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸1005至核苷酸1823的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸1816至核苷酸2130的核苷酸序列;SEQID NO:760的核苷酸2132至核苷酸2383的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸2383至核苷酸3690的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸3687至4469的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸4466至核苷酸5458的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸5632至核苷酸7956的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸8010至核苷酸8912的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸8915至核苷酸9262的核苷酸序列;SEQID NO:760的核苷酸9252至核苷酸10223的核苷酸序列;SEQ IDNO:760的核苷酸10213至核苷酸10782的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸10769至核苷酸11218的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸11202至核苷酸11420的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸11413至核苷酸12342的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸12339至核苷酸12515的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸12512至核苷酸13165的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸13170至核苷酸15599的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸15609至核苷酸15872的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸15979至核苷酸16173的核苷酸序列;SEQ IDNO:760的核苷酸16175至核苷酸16482的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸16494至核苷酸18059的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸18072至核苷酸18815的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸18857至核苷酸19879的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸19930至核苷酸20178的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸20180至核苷酸20545的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸20646至核苷酸21203的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸21212至核苷酸23506的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸23506至核苷酸24186的核苷酸序列;SEQ IDNO:760的核苷酸24201至核苷酸27068的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸27084至核苷酸30212的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸30214至核苷酸32505的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸32515至核苷酸32880的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸32873至核苷酸33460的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸33460至核苷酸33816的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸33825至核苷酸35777的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸35774至核苷酸35872的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸35869至核苷酸36027的核苷酸序列;SEQ IDNO:760的核苷酸36038至核苷酸36193的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸36916至核苷酸36788的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸37209至核苷酸37427的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸37868至核苷酸38386的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸38383至核苷酸38586的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸38912至核苷酸39406的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸39406至核苷酸39915的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸39917至核苷酸40021的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸40018至核苷酸40101的核苷酸序列;SEQ IDNO:760的核苷酸40101至核苷酸40670的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸40720至核苷酸41838的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸41822至核苷酸42127的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸42105至核苷酸42308的核苷酸序列;SEQ ID NO:760的核苷酸42382至核苷酸42912的核苷酸序列;和SEQ ID NO:760的核苷酸42896至核苷酸43015的核苷酸序列。
6.7本发明的分子的重组表达
一旦获得编码本发明的分子(例如多肽)的核酸序列,可以使用本领域熟知的技术通过重组DNA技术来产生用于产生所述分子的载体。可以使用本领域技术人员熟知的方法来构建包含编码本发明的分子和合适的转录和翻译控制信号的的序列的表达载体。这些方法包括例如:体外重组DNA技术、合成技术以及体内遗传重组(见例如,描述于Sambrook等人,1990,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,2d Ed.,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY和Ausubel等人eds.,1998,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley &Sons,NY中的技术)。
本发明提供了编码本发明的多肽的表达载体。包含通过本发明的方法鉴别的分子的核苷酸序列的表达载体可以通过常规技术(例如电穿孔、脂质体转染和磷酸钙沉淀)被转移至宿主细胞内,然后可以通过常规技术培养经转染的细胞以产生本发明的分子。在优选的实施方式中,宿主细胞是除了包含所述序列的噬菌体所源自的亲本细菌之外的种。在具体的实施方式中,通过组成型、可诱导的或组织特异性启动子来调节本发明的分子的表达。在具体的实施方式中,表达载体是pQE-30(Qiagen)或pET-29(a)(Novagen)。
用于表达通过本发明的方法鉴别的分子的宿主细胞可以是细菌细胞(对于本发明的噬菌体蛋白或其片段不敏感的),例如大肠杆菌。可以使用多种宿主表达载体系统来表达通过本发明的方法所鉴别的分子。此类宿主表达系统代表了介质,通过所述介质可以产生本发明的分子的编码序列并随后将其纯化;所述宿主表达系统也代表了这样的细胞:当用合适的编码序列的核苷酸转化或转染所述细胞时,其原位表达本发明的分子。这些包括但不限于:微生物,例如,以重组噬菌体DNA、质粒DNA或粘粒DNA表达载体转化的、对于本发明的噬菌体蛋白或其片段不敏感的细菌(例如大肠杆菌和枯草芽孢杆菌),所述表达载体包含编码通过本发明的方法鉴别的分子的序列;以包含编码通过本发明的方法鉴别的分子的序列的重组酵母表达载体转化的酵母(例如毕赤酵母(Saccharomyces Pichia));以包含编码通过本发明的方法鉴别的分子的序列的重组病毒表达载体(例如杆状病毒)感染的昆虫细胞系统;以包含编码通过本发明的方法鉴别的分子的序列的重组病毒表达载体(例如,花椰菜花叶病毒(CaMV)和烟草花叶病毒(TMV))或重组质粒表达载体(例如Ti质粒)感染或转化的植物细胞系统;或携带含有源自哺乳动物细胞基因组的启动子(例如金属硫蛋白启动子)或源自哺乳动物病毒的启动子(例如腺病毒晚期启动子;牛痘病毒7.5K启动子)的重组表达构建体的哺乳动物细胞系统(例如COS,CHO,BHK,293,293T,3T3细胞,淋巴细胞(见例如美国专利号5,807,715),Per C.6细胞(由Crucell开发的人视网膜细胞)。
在对于本发明噬菌体蛋白或片段不敏感的细菌系统中,可以有利地基于对所表达的分子期望的用途来选择多个表达载体。例如,当要产生大量的此类蛋白以用于产生多肽的药物组合物时,指导容易被纯化的融合蛋白产物的高水平表达的载体可能是所需要的。此类载体包括但不限于大肠杆菌表达载体pUR278(Ruther等人,1983,EMBO J.2:1791),其中蛋白质序列可以单独地被连接到该载体中、与lac Z编码区同框,从而产生融合蛋白;pIN载体(Inouye & Inouye,1985,Nucleic Acids Res.13:3101-3109;Van Heeke & Schuster,1989,J.Biol.Chem.24:5503-5509)等等。pGEX载体也可用于表达外源多肽,例如含有谷胱甘肽S-转移酶(GST)的融合蛋白。一般地,此类融合蛋白是可溶的,并且可以通过吸附和结合至基质谷胱甘肽-琼脂糖珠子、然后在存在游离谷胱甘肽的情况下洗脱而容易地从裂解的细胞中被纯化。pGEX载体被设计为包含凝血酶或因子Xa蛋白酶切割位点,从而被克隆的靶基因产物可以从GST部分被释放。
在昆虫系统中,使用苜宿银纹夜蛾核型多角体病毒(AcNPV)作为载体来表达外源基因。该病毒生长于草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞中。可以将编码多肽的序列单独地克隆到该病毒的非必需区域(例如多角体基因)中并置于AcNPV启动子(例如多角体启动子)的控制下。
一旦重组表达了本发明的分子(即多肽),可以通过本领域已知的用于纯化多肽的任何方法(例如通过色谱法(例如离子交换色谱、亲和色谱和尺寸柱色谱),离心,差别溶解性)或通过任何其它用于纯化多肽或抗体的标准技术对其进行纯化。
在阅读了以上描述之后本领域技术人员将认识到一些修饰和改进。应该理解,为了简洁和易读,本文中删除了所有此类修饰和改进,但是它们恰当地落在以下权利要求的范围内。
7.实施例
要理解:本文描述的以下实施例和实施方式仅是为了解释目的,其各种修饰或改变对于本领域技术人员将是启发性的,并且包括在本申请的精神和范围以及随附的权利要求的范围内。本文引用的所有公开物、专利和专利申请为了所有目的通过引用方式全文并入本文。
除非另有指明,否则根据以下方法分离、处理和分析本发明的噬菌体。
7.1方法
7.1.1噬菌体的纯化
根据Carlson,“Working with bacteriophages:common techniquesand methodological approaches,”In,Kutter and Sulakvelidze(Eds)Bacteriophages:Biology and Applications,5thed.CRC Press(2005)(“Carlson,”通过引用方式全文并入本文)中描述的方法准备分离自临床样品的噬菌体的储备制备物。
根据Carlson和Yamamoto等人,2004,PNAS 101:6415-6420描述的程序通过使用PEG沉淀来浓缩噬菌体的储备制备物。简而言之,将储备制备物在4℃在1M NaCl中搅拌温育1小时。然后,逐渐加入PEG8000(AppliChem,Cheshire,MA)至10%(w/v)的终浓度。将组合物在4℃温育过夜。温育期之后,将组合物在10000x g下、在4℃离心30分钟。然后将沉淀物重悬于含有1%w/v的明胶的SM缓冲液(0.05MTris-HCL、pH 7.4,0.1M NaCl,10mM MgSO4)中,并再次以1000rpm在4℃离心10分钟。保存含有悬浮的噬菌体的上清液以进行进一步纯化。根据Carlson的方法使用CsCl梯度纯化上清液。
通过透析从经纯化并浓缩的噬菌体中除掉CsCl。根据生产商的说明书制备透析膜Cellu.Sep H1 High Grade Regenerated CelluloseTubular Membrane(Cellu.Sep,River Street,USA)。透析由下列组成:首先在100mM Tris-HCl和3M NaCl(pH 7.4)中在4℃温育30分钟;然后在100mM Tris-HCl和0.3M NaCl(pH 7.4)中在4℃第二次温育30分钟;透析之后,从透析袋内部取出悬浮的噬菌体并储存于4℃。
7.1.2噬菌体DNA的提取
向5ml经纯化并浓缩的噬菌体样品中加入pH为8.0的20mMEDTA,0.5%(p/v)的SDS和终浓度为40μg/ml的蛋白酶K。将该混合物在56℃温育1小时。用25∶24∶1比例的苯酚∶氯仿∶醇进行连续提取,直至水相和有机相之间的界面变得清晰。然后以等体积的氯仿处理水相并以13,0000x g在4℃离心10分钟。再次除掉水相,通过加入2倍体积的无水乙醇并在20℃温育30分钟使DNA沉淀。然后将样品以11,000x g在4℃离心30分钟。在室温以70%的乙醇洗涤沉淀物并重悬于50μl超纯水(Gibco,California)中。通过在ND-1000分光光度计中测定在260nm处的吸光度来确定DNA的浓度。通过1%的琼脂糖凝胶电泳来分析分离的噬菌体DNA的完整性。
7.1.3噬菌体基因组的分析
噬菌体基因组的测序允许鉴别基因组内的潜在的开放阅读框(ORF)。使用BLASTN程序(见,例如Zhang等人,2000,J.Comput.Biol.7:203-214),使用噬菌体的推定的ORF就同源DNA序列搜索NCBI核苷酸收集数据库。
7.2实施例1:噬菌体F168/08
噬菌体F168/08基因组的推定的ORF与NCBI核苷酸数据库中的序列的比较揭示了:仅有小部分的基因组(≤1%)显示出与已知序列的同源性。图2中提供了F168/08ORF、它们编码的氨基酸序列和已知的同源蛋白。通过整合使用GeneMark.hmm和MetaGeneAnnotator程序(Besemer,J.and Borodovsky,M.1999.Nucleic Acids Res.,27:3911-3920;Noguchi,H.等人,2008.DNA Res.,15:387-396)获得的结果进行了orf的预测。使用BLASTP程序(Alschul,S.F.等人,1997.NucleicAcids Res.,25:3389-33402),使用NCBI非冗余蛋白质序列数据库进行蛋白质同源性搜索。使用NCBI专门化的BLAST(Marchler-Bauer,A.等人,2007.Nucleic Acids Res.35:237-240)预测蛋白的保守性结构域。在图2中以相同数字外加小写字母标示了其产物与相同的蛋白显示出同源性的orf。使用tRNAscan-SE程序(Lowe,T.M.等人,1997.Nucleic AcidsRes.,25:955-964)进行推定的转运RNA基因(tRNA)的鉴别。
图3A-B提供了斑点试验的结果,其测定了噬菌体F168/08针对分离自临床样品的105个粪肠球菌(A)和56个屎肠球菌(B)菌株的活性。每个斑点由5μl具有标明的滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)组成。对于噬菌体的敏感性表示为混浊(+)至清晰(++++)范围内裂解色圈的等级。对噬菌体感染的抗性标记为(-)。
7.3实施例2:噬菌体F170/08
噬菌体F170/08基因组的推定的ORF与NCBI核苷酸数据库中的序列的比较揭示了:其基因组的约94%与肠球菌噬菌体ΦEF24C高度相似,单个ORF的同一性在80%到100%的范围内。图5中提供了F170/08ORF、它们编码的氨基酸序列和已知的同源蛋白。通过整合使用GeneMark.hmm和MetaGeneAnnotator程序(Besemer,J.andBorodovsky,M.1999.Nucleic Acids Res.,27:3911-3920;Noguchi,H.等人,2008.DNA Res.,15:387-396)获得的结果进行orf的预测。使用BLASTP程序(Alschul,S.F.等人,1997.Nucleic Acids Res.,25:3389-33402),使用NCBI非冗余蛋白质序列数据库进行蛋白质同源性搜索。使用NCBI专门化的BLAST(Marchler-Bauer,A.等人,2007.NucleicAcids Res.35:237-240)预测蛋白的保守性结构域。在图5中以相同数字外加小写字母标示了其产物与相同的蛋白显示出同源性的orf。使用tRNAscan-SE程序(Lowe,T.M.等人,1997.Nucleic Acids Res.,25:955-964)进行推定的转运RNA基因(tRNA)的鉴别。
图6A-B提供了斑点试验的结果,其测定了噬菌体F170/08针对分离自临床样品的105个粪肠球菌(A)和56个屎肠球菌(B)菌株的活性。每个斑点由5μl具有标明的滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)组成。对于噬菌体的敏感性表示为混浊(+)至清晰(++++)范围内裂解色圈的等级。对噬菌体感染的抗性标记为(-)。
7.4实施例3:噬菌体F770/05
噬菌体F770/05基因组的推定的ORF与NCBI核苷酸数据库中的序列的比较揭示了:仅有小部分的基因组(≤1%)显示出与已知序列的同源性。图8中提供了F170/05ORF、它们编码的氨基酸序列和已知的同源蛋白。通过整合使用GeneMark.hmm和MetaGeneAnnotator程序(Besemer,J.and Borodovsky,M.1999.Nucleic Acids Res.,27:3911-3920;Noguchi,H.等人,2008.DNA Res.,15:387-396)获得的结果进行orf的预测。使用BLASTP程序(Alschul,S.F.等人,1997.NucleicAcids Res.,25:3389-33402),使用NCBI非冗余蛋白质序列数据库进行蛋白质同源性搜索。使用NCBI专门化的BLAST(Marchler-Bauer,A.等人,2007.Nucleic Acids Res.35:237-240)预测蛋白的保守性结构域。
图9提供了斑点试验的结果,其测定了噬菌体F170/05针对分离自临床样品的100个铜绿假单胞菌菌株的活性。每个斑点由5μl具有标明的滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)组成。对于噬菌体的敏感性表示为混浊(+)至清晰(++++)范围内裂解色圈的等级。对噬菌体感染的抗性标记为(-)。
7.5实施例4:噬菌体F197/08
噬菌体F197/08基因组的推定的ORF与NCBI核苷酸数据库中的序列的比较揭示了:基因组与多个葡萄球菌噬菌体基因组是高度同源的。特别地,大约90%的F197/08基因组与葡萄球菌噬菌体phiSauS-IPLA35的基因组高度相似,单个ORF的同一性在80%至98%的范围内。图11中提供了F197/08ORF、它们编码的氨基酸序列和已知的同源蛋白。通过整合使用GeneMark.hmm和MetaGeneAnnotator程序(Besemer,J.and Borodovsky,M.1999.Nucleic Acids Res.,27:3911-3920;Noguchi,H.等人,2008.DNA Res.,15:387-396)获得的结果进行orf的预测。使用BLASTP程序(Alschul,S.F.等人,1997.NucleicAcids Res.,25:3389-33402),使用NCBI非冗余蛋白质序列数据库进行蛋白质同源性搜索。使用NCBI专门化的BLAST(Marchler-Bauer,A.等人,2007.Nucleic Acids Res.35:237-240)预测蛋白的保守性结构域。在图11中以相同数字外加小写字母标示了其产物与相同的蛋白显示出同源性的orf。
图12提供了斑点试验的结果,其测定了噬菌体F197/08针对分离自临床样品的100个金黄色葡萄球菌菌株的活性。每个斑点由5μl具有标明的滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)组成。对于噬菌体的敏感性表示为混浊(+)至清晰(++++)范围内裂解色圈的等级。对噬菌体感染的抗性标记为(-)。
7.6实施例5:噬菌体F86/06
噬菌体F86/06基因组的推定的ORF与NCBI核苷酸数据库中的序列的比较揭示了:基因组与多个葡萄球菌噬菌体基因组是高度同源的。特别地,大约80%的F86/06基因组与葡萄球菌噬菌体tp310-1的基因组高度相似,单个ORF的同一性在85%至100%的范围内。图14中提供了F86/06ORF、它们编码的氨基酸序列和已知的同源蛋白。通过整合使用GeneMark.hmm和MetaGeneAnnotator程序(Besemer,J.andBorodovsky,M.1999.Nucleic Acids Res.,27:3911-3920;Noguchi,H.等人,2008.DNA Res.,15:387-396)获得的结果进行orf的预测。使用BLASTP程序(Alschul,S.F.等人,1997.Nucleic Acids Res.,25:3389-33402),使用NCBI非冗余蛋白质序列数据库进行蛋白质同源性搜索。使用NCBI专门化的BLAST(Marchler-Bauer,A.等人,2007.NucleicAcids Res.35:237-240)预测蛋白的保守性结构域。
图15提供了斑点试验的结果,其测定了噬菌体F86/06针对分离自临床样品的100个金黄色葡萄球菌菌株的活性。每个斑点由5μl具有标明的滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)组成。对于噬菌体的敏感性表示为混浊(+)至清晰(++++)范围内裂解色圈的等级。对噬菌体感染的抗性标记为(-)。
7.7实施例6:噬菌体F87s/06
噬菌体F87s/06基因组的推定的ORF与NCBI核苷酸数据库中的序列的比较揭示了:基因组与多个葡萄球菌噬菌体基因组是高度同源的。特别地,大约82%的F87s/06基因组与葡萄球菌噬菌体ΦNM3的基因组高度相似,单个ORF的同一性在90%至100%的范围内。图17中提供了F86/06ORF、它们编码的氨基酸序列和已知的同源蛋白。通过整合使用GeneMark.hmm和MetaGeneAnnotator程序(Besemer,J.and Borodovsky,M.1999.Nucleic Acids Res.,27:3911-3920;Noguchi,H.等人,2008.DNA Res.,15:387-396)获得的结果进行orf的预测。使用BLASTP程序(Alschul,S.F.等人,1997.Nucleic Acids Res.,25:3389-33402),使用NCBI非冗余蛋白质序列数据库进行蛋白质同源性搜索。使用NCBI专门化的BLAST(Marchler-Bauer,A.等人,2007.NucleicAcids Res.35:237-240)预测蛋白的保守性结构域。在图17中以相同数字外加小写字母标示了其产物与相同的蛋白显示出同源性的orf。
图18提供了斑点试验的结果,其测定了噬菌体F87s/06针对分离自临床样品的100个金黄色葡萄球菌菌株的活性。每个斑点由5μl具有标明的滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)组成。对于噬菌体的敏感性表示为混浊(+)至清晰(++++)范围内裂解色圈的等级。对噬菌体感染的抗性标记为(-)。
7.8实施例7:噬菌体F91a/06
噬菌体F91a/06基因组的推定的ORF与NCBI核苷酸数据库中的序列的比较揭示了:基因组与多个葡萄球菌噬菌体基因组是高度同源的。特别地,大约82%的F91a/06基因组与葡萄球菌噬菌体ΦNM3的基因组高度相似,单个ORF的同一性在86%至99%的范围内。图20中提供了F91a/06ORF、它们编码的氨基酸序列和已知的同源蛋白。通过整合使用GeneMark.hmm和MetaGeneAnnotator程序(Besemer,J.and Borodovsky,M.1999.Nucleic Acids Res.,27:3911-3920;Noguchi,H.等人,2008.DNA Res.,15:387-396)获得的结果进行orf的预测。使用BLASTP程序(Alschul,S.F.等人,1997.Nucleic Acids Res.,25:3389-33402),使用NCBI非冗余蛋白质序列数据库进行蛋白质同源性搜索。使用NCBI专门化的BLAST(Marchler-Bauer,A.等人,2007.NucleicAcids Res.35:237-240)预测蛋白的保守性结构域。在图20中以相同数字外加小写字母标示了其产物与相同的蛋白显示出同源性的orf。
图21提供了斑点试验的结果,其测定了噬菌体F91a/06针对分离自临床样品的100个金黄色葡萄球菌菌株的活性。每个斑点由5μl具有标明的滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)组成。对于噬菌体的敏感性表示为混浊(+)至清晰(++++)范围内裂解色圈的等级。对噬菌体感染的抗性标记为(-)。
7.9实施例8:噬菌体F1245/05
图23A-I中提供了F1245/05ORF、它们编码的氨基酸序列和已知的同源蛋白。通过整合使用GeneMark.hmm和MetaGeneAnnotator程序(Besemer,J.and Borodovsky,M.1999.Nucleic Acids Res.,27:3911-3920;Noguchi,H.等人,2008.DNA Res.,15:387-396)获得的结果进行orf的预测。使用BLASTP程序(Alschul,S.F.等人,1997.NucleicAcids Res.,25:3389-33402),使用NCBI非冗余蛋白质序列数据库进行蛋白质同源性搜索。使用NCBI专门化的BLAST(Marchler-Bauer,A.等人,2007.Nucleic Acids Res.35:237-240)预测蛋白的保守性结构域。基于对应基因的基因组定位和所编码的产物的推定的跨膜结构域的存在来预测蛋白的功能(TMHMM server v.2.0;Krogh,A.等人,2001.J.Mol.Biol.,305:567-580)。
图24A-E提供了斑点试验的结果,其测定了噬菌体F1245/05针对分离自临床样品的100个鲍氏不动杆菌菌株的活性。每个斑点由5μl具有标明的滴度的噬菌体悬浮液(从CsCl纯化的裂解物制备而来)组成。对于噬菌体的敏感性表示为混浊(+)至清晰(++++)范围内裂解色圈的等级。对噬菌体感染的抗性标记为(-)。
Claims (27)
1.分离的噬菌体,其基因组是SEQ ID NO:1的核酸序列。
2.药物组合物,其包含权利要求1的噬菌体和药学上可接受的载体。
3.权利要求2的药物组合物,其还包含:已知具有针对粪肠球菌(Enterococcus faecalis)或屎肠球菌(Enterococcus faecium)的抗微生物活性的一种或多种其它噬菌体。
4.权利要求2的药物组合物,其还包含:已知具有针对粪肠球菌或屎肠球菌之外的细菌的抗微生物活性的一种或多种其它噬菌体。
5.分离的溶素蛋白,其氨基酸序列为SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
6.分离的尾部带测定蛋白或尾部蛋白,其氨基酸序列为SEQ IDNO:61或SEQ ID NO:63的氨基酸序列。
7.药物组合物,其包含权利要求5或6的分离的蛋白和药学上可接受的载体。
8.权利要求7的药物组合物,其还包含:已知具有针对粪肠球菌或屎肠球菌的抗微生物活性的一种或多种噬菌体或其它蛋白。
9.权利要求7的药物组合物,其还包含:已知具有针对粪肠球菌或屎肠球菌之外的细菌的抗微生物活性的一种或多种噬菌体或其它蛋白。
10.分离的核酸,其对应于编码权利要求5或6的蛋白的核苷酸序列。
11.治疗量的权利要求2或7的药物组合物在制备药物中的用途,所述药物用于通过施用而治疗或预防有此需要的受试者中的细菌感染。
12.权利要求11的用途,其中所述细菌感染是由粪肠球菌或屎肠球菌引起的感染。
13.权利要求11的用途,其中所述感染是医院感染。
14.权利要求11的用途,其中所述组合物被表面地施用。
15.权利要求11的用途,其中所述受试者是哺乳动物。
16.权利要求15的用途,其中所述哺乳动物是人。
17.权利要求11的用途,其中所治疗的感染是皮肤的感染。
18.权利要求17的用途,其中所述皮肤的感染是与糖尿病性足溃疡相关的感染。
19.权利要求1、5或6的噬菌体或蛋白在制备药物中的用途,所述药物用于诊断细菌感染的诱因剂,诊断包括:
(i)培养来自患者的组织样品;
(ii)将步骤(i)的培养物与权利要求1的噬菌体或者权利要求5或6的蛋白接触;和
(iii)就培养物裂解或生长的证据进行监测,
其中培养物裂解的证据指示该培养物包含已知对于步骤(ii)中所使用的噬菌体或蛋白敏感的细菌的种或菌株。
20.权利要求19的用途,其中所述组织样品是收集自所述患者的流体、组织活检、或拭子样品。
21.权利要求20的用途,其中所述流体样品是血液样品。
22.权利要求1的噬菌体,或者权利要求5或6的蛋白在制备药物中的用途,所述药物用于减少或抑制细菌在与该药物接触的表面上的定殖或生长。
23.权利要求22的用途,其中所述表面是哺乳动物的皮肤或粘膜。
24.权利要求23的用途,其中所述哺乳动物是人。
25.用于减少或抑制细菌在固体表面上的定殖或生长的非治疗方法,包括使所述固体表面与权利要求1的噬菌体,或者权利要求5或6的蛋白接触。
26.权利要求25的方法,其中所述表面是医院器械或医院设备的表面。
27.权利要求26的方法,其中所述器械或设备是手术器械或手术设备。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510433894.8A CN105456300B (zh) | 2009-02-06 | 2010-02-05 | 抗菌噬菌体、噬菌体肽及其使用方法 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15058509P | 2009-02-06 | 2009-02-06 | |
US61/150,585 | 2009-02-06 | ||
US21834509P | 2009-06-18 | 2009-06-18 | |
US61/218,345 | 2009-06-18 | ||
PCT/PT2010/000003 WO2010090542A2 (en) | 2009-02-06 | 2010-02-05 | Antibacterial phage, phage peptides and methods of use thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510433894.8A Division CN105456300B (zh) | 2009-02-06 | 2010-02-05 | 抗菌噬菌体、噬菌体肽及其使用方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102348460A CN102348460A (zh) | 2012-02-08 |
CN102348460B true CN102348460B (zh) | 2015-08-26 |
Family
ID=42244489
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201080011689.8A Expired - Fee Related CN102348460B (zh) | 2009-02-06 | 2010-02-05 | 抗菌噬菌体、噬菌体肽及其使用方法 |
CN201510433894.8A Active CN105456300B (zh) | 2009-02-06 | 2010-02-05 | 抗菌噬菌体、噬菌体肽及其使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510433894.8A Active CN105456300B (zh) | 2009-02-06 | 2010-02-05 | 抗菌噬菌体、噬菌体肽及其使用方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9134312B2 (zh) |
EP (3) | EP2393502B1 (zh) |
JP (3) | JP5701777B2 (zh) |
CN (2) | CN102348460B (zh) |
AU (1) | AU2010211456B2 (zh) |
BR (1) | BRPI1008663B8 (zh) |
CA (2) | CA3019013C (zh) |
ES (2) | ES2963904T3 (zh) |
HK (1) | HK1166956A1 (zh) |
PL (1) | PL3650034T3 (zh) |
PT (1) | PT3115054T (zh) |
RU (2) | RU2580248C9 (zh) |
SG (3) | SG2014012611A (zh) |
WO (1) | WO2010090542A2 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106699862A (zh) * | 2016-11-22 | 2017-05-24 | 中国科学院海洋研究所 | 三种来源于脊尾白虾alf的环状多肽及其应用和抗菌剂 |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0607798D0 (en) * | 2006-04-20 | 2006-05-31 | Alligator Bioscience Ab | Novel polypeptides and use thereof |
WO2010002959A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | The Rockefeller University | A chimeric bacteriophage lysin with activity against staphylococci bacteria |
AU2010212280B2 (en) * | 2009-08-12 | 2015-09-24 | Buddhist Tzu Chi Medical Foundation | Phage of acinetobacter Baumannii |
PT104837A (pt) | 2009-11-24 | 2011-05-24 | Technophage Investiga O E Desenvolvimento Em Biotecnologia S A | P?ptidos de fagos enteroc?cicos e m?todos para a sua utiliza??o |
CN103732235B (zh) * | 2010-09-17 | 2018-01-02 | 药物技术业制药技术股份有限公司 | 抗菌噬菌体、噬菌体肽及其使用方法 |
KR101279780B1 (ko) | 2011-10-05 | 2013-06-28 | 주식회사 인트론바이오테크놀로지 | 액티노바실러스 플루로뉴모니애에 대한 사멸능을 갖는 박테리오파지 |
PT2833899T (pt) | 2012-03-19 | 2020-09-15 | Technophage Investig E Desenvolvimento Em Biotecnologia Sa | Composições compreendendo coquetéis de fagos e uso das mesmas para o tratamento de infeções bacterianas |
WO2013164640A1 (en) * | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Biocontrol Limited | Therapeutic bacteriophage compositions |
EP2865383A1 (en) * | 2013-10-25 | 2015-04-29 | Pherecydes Pharma | Phage therapy of pseudomonas infections |
US9029319B1 (en) * | 2014-08-04 | 2015-05-12 | Centaur, Inc. | Water buffalo derived peptide antibiotic therapies |
WO2016098116A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Phage therapy for targeting enterococci |
CN108976289B (zh) * | 2015-11-20 | 2021-06-18 | 深圳市南山区人民医院 | 用于预防和治疗肠致病大肠杆菌感染的肽段 |
US20170157186A1 (en) * | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Smart Phage, Inc. | Phage to treat bacteria on skin |
CN105648109B (zh) * | 2016-01-08 | 2019-04-09 | 河南医学高等专科学校 | 一种噬菌体灭菌时化学抗菌剂筛选方法 |
DK3548053T3 (da) | 2016-12-05 | 2022-05-09 | Technophage Investig E Desenvolvimento Em Biotecnologia Sa | Bakteriofagsammensætninger, der omfatter respiratoriske antibakterielle fager, og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
WO2018151867A1 (en) * | 2017-02-17 | 2018-08-23 | CAMRIS International, Inc. | Universal antivenom |
KR101957266B1 (ko) * | 2017-02-22 | 2019-03-13 | 주식회사 인트론바이오테크놀로지 | 엔테로코쿠스 패슘에 대하여 용균력을 가지는 신규한 항균단백질 efal-2 |
CN107365363B (zh) * | 2017-09-20 | 2020-08-04 | 苏州大学 | 小分子多肽及其应用 |
CN107827955B (zh) * | 2017-11-21 | 2020-05-29 | 苏州大学 | 源于分枝杆菌噬菌体多肽的衍生肽及其应用 |
US20220306995A1 (en) * | 2018-03-12 | 2022-09-29 | National University Corporation Kochi University | Novel bacteriophage and therapeutic agent for bacterial endophthalmitis |
WO2019224941A1 (ja) * | 2018-05-23 | 2019-11-28 | 国立大学法人九州大学 | 食中毒細菌のバクテリオファージ耐性化抑制剤及びその使用 |
KR102131692B1 (ko) * | 2018-09-11 | 2020-07-08 | 경북대학교 산학협력단 | 병원성 세균을 효과적으로 사멸시키는 재조합 항균 효소 LysSAP26의 용도 |
RU2703043C1 (ru) * | 2018-09-20 | 2019-10-15 | Наталия Петровна Антонова | Литический фермент бактериофага и антибактериальная композиция на его основе |
KR102193495B1 (ko) * | 2018-12-26 | 2020-12-22 | 주식회사 옵티팜 | 신규한 아시네토박터 바우마니 균 특이 박테리오파지 ab63 및 이를 포함하는 항균 조성물 |
US20220160843A1 (en) * | 2019-04-05 | 2022-05-26 | Contrafect Corporation | Lysins and derivatives thereof with bactericidal activity against pseudomonas aeruginosa, in the presence of human serum |
WO2020207884A1 (en) * | 2019-04-09 | 2020-10-15 | Unilever N.V. | An antimicrobial composition for selective lysis of s. hominis bacteria |
RU2717420C1 (ru) * | 2019-06-28 | 2020-03-23 | Акционерное общество "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Штамм бактериофага Pseudomonas aeruginosa N 327 (500321), предназначенный для приготовления моно- и поливалентных лечебно-профилактических препаратов бактериофагов |
RU2717026C1 (ru) * | 2019-06-28 | 2020-03-17 | Акционерное общество "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Штамм бактериофага Pseudomonas aeruginosa N 325 (500319), предназначенный для приготовления моно- и поливалентных лечебно-профилактических препаратов бактериофагов |
RU2717451C1 (ru) * | 2019-06-28 | 2020-03-23 | Акционерное общество "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Штамм бактериофага Pseudomonas aeruginosa N 323 (500317), предназначенный для приготовления моно- и поливалентных лечебно-профилактических препаратов бактериофагов |
RU2717972C1 (ru) * | 2019-06-28 | 2020-03-27 | Акционерное общество "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Штамм бактериофага Pseudomonas aeruginosa N 324 (500318), предназначенный для приготовления моно- и поливалентных лечебно-профилактических препаратов бактериофагов |
RU2717022C1 (ru) * | 2019-06-28 | 2020-03-17 | Акционерное общество "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Штамм бактериофага Pseudomonas aeruginosa N 328 (500322), предназначенный для приготовления моно- и поливалентных лечебно-профилактических препаратов бактериофагов |
RU2717973C1 (ru) * | 2019-06-28 | 2020-03-27 | Акционерное общество "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Штамм бактериофага Pseudomonas aeruginosa N 322 (500316), предназначенный для приготовления моно- и поливалентных лечебно-профилактических препаратов бактериофагов |
RU2717435C1 (ru) * | 2019-06-28 | 2020-03-23 | Акционерное общество "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Штамм бактериофага Pseudomonas aeruginosa N 326 (500320), предназначенный для приготовления моно- и поливалентных лечебно-профилактических препаратов бактериофагов |
CN110499266B (zh) * | 2019-08-05 | 2021-04-27 | 昆明理工大学 | 一株粪肠球菌及其应用 |
US20210187046A1 (en) | 2019-12-19 | 2021-06-24 | Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa | Cocktail compositions comprising respiratory antibacterial phages and methods of use thereof |
CN113214364B (zh) * | 2020-01-21 | 2022-11-22 | 天津大学 | 一种多重耐药鲍曼不动杆菌识别元件的挖掘与验证 |
KR102604590B1 (ko) * | 2020-09-28 | 2023-11-23 | 경북대학교 산학협력단 | 아시네토박터 바우마니에 대한 사멸능을 가지는 박테리오파지 및 이를 포함하는 조성물 |
CN116514935B (zh) * | 2021-03-04 | 2024-04-30 | 西部(重庆)科学城种质创制大科学中心 | RNA编辑系统的抑制剂AcrIIIA1IPLA35及其应用 |
WO2023113396A1 (ko) * | 2021-12-14 | 2023-06-22 | 경북대학교 산학협력단 | 클로스트리듐 디피실 세균을 효과적으로 사멸시키는 재조합 항균 단백질의 용도 |
CN114703173B (zh) * | 2022-03-18 | 2023-06-06 | 福建省农业科学院农业质量标准与检测技术研究所 | 一种λ噬菌体DNA提取试剂盒及提取方法 |
CN114807106B (zh) * | 2022-04-25 | 2023-09-01 | 昆明市延安医院 | 一种裂解酶pEf51和穿孔素蛋白pEf191的应用 |
WO2024115430A1 (en) * | 2022-11-28 | 2024-06-06 | Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Acinetobacter baumannii phages |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
US5863560A (en) | 1996-09-11 | 1999-01-26 | Virotex Corporation | Compositions and methods for topical application of therapeutic agents |
GB9712663D0 (en) * | 1997-06-16 | 1997-08-20 | Borealis As | Process |
US20060292135A1 (en) * | 1997-10-31 | 2006-12-28 | Lawrence Loomis | Use of bacterial phage-associated lysing proteins for preventing and treating bacterial infections in humans, animals and fowl |
JP2002543816A (ja) * | 1999-05-13 | 2002-12-24 | エクスポネンシャル バイオセラピーズ,アイエヌシー. | バンコマイシン耐性腸球菌株に感染した患者を救済するために有用なバクテリオファージ株 |
EP1250143A2 (en) | 2000-01-11 | 2002-10-23 | Intralytix Inc. | Reduction in bacterial colonization by administering bacteriophage compositions |
RU2186574C1 (ru) * | 2001-01-24 | 2002-08-10 | Яфаев Рауэль Хасанянович | Препарат поливалентного бактериофага против синегнойной палочки, штаммы бактериофага bacteriophagum pseudomonas aeruginosa спбгма им. и.и. мечникова №05, №03, №06 и №07, используемые при приготовлении поливалентного препарата против синегнойной палочки |
DE60315636T2 (de) * | 2002-03-25 | 2008-05-08 | University Of Warwick, Coventry | Zur therapie und prophylaxe bakterieller infektionen geeignete bakteriophagen |
WO2004052274A2 (en) * | 2002-12-09 | 2004-06-24 | Phage Biopharm Llc | Production of bacteriophage compositions for use in phage therapy |
CN101003793A (zh) * | 2007-01-11 | 2007-07-25 | 中国人民解放军第三军医大学 | 噬菌体对环境中致病菌的净化技术 |
PL215522B1 (pl) | 2008-09-29 | 2013-12-31 | Inst Immunologii I Terapii Doswiadczalnej Pan | Nowe szczepy bakteriofagów do leczenia zakazen bakteryjnych, zwlaszcza szczepami bakterii lekoopornych rodzaju Enterococcus |
US8563504B2 (en) * | 2008-10-10 | 2013-10-22 | Lusomedicamenta, S.A. | Antibacterial phage peptides and methods of use thereof |
KR20100093626A (ko) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | 서강대학교산학협력단 | 슈도모나스 애루지노사에 대한 파아지 치료 |
PT104837A (pt) | 2009-11-24 | 2011-05-24 | Technophage Investiga O E Desenvolvimento Em Biotecnologia S A | P?ptidos de fagos enteroc?cicos e m?todos para a sua utiliza??o |
-
2010
- 2010-02-05 RU RU2011134315A patent/RU2580248C9/ru active
- 2010-02-05 PL PL19201853.9T patent/PL3650034T3/pl unknown
- 2010-02-05 ES ES19201853T patent/ES2963904T3/es active Active
- 2010-02-05 EP EP10708834.6A patent/EP2393502B1/en not_active Not-in-force
- 2010-02-05 AU AU2010211456A patent/AU2010211456B2/en active Active
- 2010-02-05 SG SG2014012611A patent/SG2014012611A/en unknown
- 2010-02-05 BR BRPI1008663A patent/BRPI1008663B8/pt active IP Right Grant
- 2010-02-05 SG SG10201602330VA patent/SG10201602330VA/en unknown
- 2010-02-05 SG SG2011056124A patent/SG173533A1/en unknown
- 2010-02-05 JP JP2011549110A patent/JP5701777B2/ja active Active
- 2010-02-05 EP EP16172292.1A patent/EP3115054B1/en active Active
- 2010-02-05 ES ES16172292T patent/ES2761835T3/es active Active
- 2010-02-05 PT PT161722921T patent/PT3115054T/pt unknown
- 2010-02-05 CN CN201080011689.8A patent/CN102348460B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-05 CN CN201510433894.8A patent/CN105456300B/zh active Active
- 2010-02-05 CA CA3019013A patent/CA3019013C/en active Active
- 2010-02-05 US US13/148,009 patent/US9134312B2/en active Active
- 2010-02-05 WO PCT/PT2010/000003 patent/WO2010090542A2/en active Application Filing
- 2010-02-05 EP EP19201853.9A patent/EP3650034B1/en active Active
- 2010-02-05 CA CA2751641A patent/CA2751641C/en active Active
-
2012
- 2012-08-07 HK HK12107758.3A patent/HK1166956A1/zh unknown
-
2014
- 2014-07-09 RU RU2014127987A patent/RU2671110C2/ru active
-
2015
- 2015-02-18 JP JP2015029248A patent/JP6177264B2/ja active Active
- 2015-09-11 US US14/852,112 patent/US9682110B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-20 JP JP2017083578A patent/JP6355792B2/ja active Active
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106699862A (zh) * | 2016-11-22 | 2017-05-24 | 中国科学院海洋研究所 | 三种来源于脊尾白虾alf的环状多肽及其应用和抗菌剂 |
CN106699862B (zh) * | 2016-11-22 | 2020-06-09 | 中国科学院海洋研究所 | 三种来源于脊尾白虾alf的环状多肽及其应用和抗菌剂 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102348460B (zh) | 抗菌噬菌体、噬菌体肽及其使用方法 | |
US9737579B2 (en) | Antibacterial phage, phage peptides and methods of use thereof | |
AU2015255318C1 (en) | Antibacterial phage, phage peptides and methods of use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1166956 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1166956 Country of ref document: HK |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150826 Termination date: 20170205 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |