JP2012031178A - 二重特異性抗体ならびに作製方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】IL−1αおよびIL−1βに対して二重の特異性を有しており、IL−1αおよびIL−1βの活性をインビトロおよびインビボで中和する、全長の抗体またはその抗原結合部分。並びに、前記抗体の作製方法および使用方法。
【選択図】なし
Description
哺乳動物の免疫系には、数兆の異なる抗体特異性から構成される抗体レパートリーを全体として発現するBリンパ球が含まれる。特定の抗原に対する正常な免疫応答は、抗原と特異的に結合する1つ以上の抗体をこのレパートリーから選択し、免疫応答の成功は、少なくとも部分的にはこれらの抗体が、刺激抗原を特異的に認識し(そのような抗原を究極的には排除し)、かつそのような抗体の環境において他の分子を「無視」することができる機能により免疫応答が達成される。
本発明は、二重特異性抗体(すなわち、構造的に関連する少なくとも2つの異なる分子に対して親和性を有する抗体)を作製するための抗原の設計および使用、ならびにそのような二重特異性抗体の選択、調製および使用に関する。本発明の抗原の構造的関連性は抗原(例えば、タンパク質)の全域にわたってであり得るか、または特定の構造的に関連する領域だけにおいてであり得る。本発明は、構造的に関連する2つの異なる分子と特異的に結合する二重特異性抗体を得るための方法を提供する。この方法は、
構造的に関連する2つの異なる分子の共通する構造的な特徴を含む抗原を提供すること;
抗体レパートリーを抗原にさらすこと;
構造的に関連する2つの異なる分子と特異的に結合する抗体をレパートリーから選択し、それにより二重特異性抗体を得ること
を含む。
本発明の二重特異性抗体を調製するために、抗体が、二重特異性抗体を誘発させることができる抗原に対して惹起される。そのような抗原は、一般に、本明細書中では二重特異性抗原として示される。様々な異なるタイプの二重特異性抗原を本発明において使用することができ、そして様々なタイプの二重特異性抗原の設計が下記の節においてさらに記載される。
1つの実施形態において、本発明の二重特異性抗原は、二重特異性抗体が惹起させられる構造的に関連する2つの異なる分子の間で同一的および/または類似的な連続したトポロジー領域を含む。好ましくは、抗原は、構造的に関連する2つの異なる分子の間で同一的および/または類似的な最大(例えば、最長)の連続したトポロジー領域を含む。好ましくは、構造的に関連する2つの異なる分子はタンパク質であり、二重特異性抗原は、2つのタンパク質の間で同一的および/または類似的な最大(例えば、最長)の連続したトポロジー領域に対応する直鎖状ペプチドを含む。選ばれる同一的/類似的な適切な領域は、好ましくは、受容体またはリガンドが結合する領域であるが、同一的/類似的な他の領域もまた使用することができる。
別の実施形態において、本発明の二重特異性抗原は、二重特異性抗体が惹起させられる構造的に関連する2つの異なる分子(例えば、タンパク質)の共通する折りたたみ部の重要なループを構造的に模倣する環状分子(好ましくは環状ペプチド)を含む。このタイプの抗原を調製するために、2つの関連する分子の構造が比較され、2つの分子において見出される共通する折りたたみ部のループが明らかにされる。標準的な分子モデリングおよび結晶学的解析を、そのようなループおよび共通する折りたたみ部の同定を助けるために使用することができる。同一の領域および類似した領域(例えば、2つのタンパク質の間でのアミノ酸配列)が同定され、コンセンサス配列を、同一ではないが、類似している領域について設計することができる。鎖状の分子(例えば、直鎖状ペプチド)がこれらの類似した領域および同一の領域に基づいて設計され、その後、この鎖状分子は、重要なループを模倣する抗原を作製するために、知られている化学的手段によって環化することができる。例えば、ペプチドを環化させるために、プロリンおよびグリシンを直鎖状ペプチドの末端に付加することができる。構造的に関連する2つの異なるタンパク質がともに有する構造的ループを模倣する環状ペプチドに基づく二重特異性抗原の設計例が実施例2に詳しく記載される。
別の実施形態において、本発明の二重特異性抗原は、二重特異性抗体が惹起させられる構造的に関する2つの異なる分子(例えば、タンパク質)の交互に連続する領域および/または重複する領域を含むハイブリッド分子(好ましくはハイブリッドペプチド)を含む。このタイプの抗原を調製するために、2つの分子の構造が比較され、重複する領域(すなわち、同一の領域)が、同一でない領域と同様に、2つの分子の間で明らかにされる。2つの分子のそれぞれに由来する交互に連続する領域(例えば、アミノ酸配列)を両方の分子に共通する重複した領域と同様に含むことが好ましいハイブリッド分子(例えば、2つの関連する分子がタンパク質であるときにはハイブリッドペプチド)が調製される。概略的には、そのようなハイブリッド分子はX−Y−Zとして表すことができる(式中、Yは、2つの関連する分子の間で同一的または強い類似的な領域(すなわち、重複する領域)を表し、Xは、関連する分子の一方に由来する領域を表し、Zは、関連する分子のもう一方に由来する領域を表す)。構造的に関連する2つの異なるタンパク質の配列から構成されるハイブリッドペプチドに基づく二重特異性抗原の設計例が実施例3に詳しく記載される。
APVRSLNCTLRDSQQKSLVMSGPYELKALHLQGQDMEQQVVFSMGAYKSSKDDAKITVILGLKEKNLYLSCVLKDDKPTLQLESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIEINNKLEFESAQFPNWYISTSQAENMPVFLGGTKGGQDITDFTMQFVSS(配列番号4)
この分子は、公開されているIL−1αおよびIL−1βのcDNA配列を使用する標準的な分子生物学的技術(例えば、クローニング、ポリメラーゼ連酸反応)および組換えタンパク質発現技術を使用して調製することができる。ハイブリッドDNAを調製して、適切な発現ベクターに導入することができ、そしてポリペプチドを、発現ベクターを適切な宿主細胞に導入することによって発現させることができる。
別の実施形態において、本発明の二重特異性抗原は、非常に抗原性であることが予測されるペプチドを選択するために疎水性プロットに基づいて選択される。例えば、ペプチドの抗原性指数を、JamesonおよびWolf(CABIOS、4(1)、181〜186(1988))によって記載されるようなコンピューターソフトウエアを使用して計算することができる。抗体が結合するための目的とする領域を、抗原性の可能性を最大にするために選ぶことができる。
別の実施形態において、本発明の二重特異性抗体は、抗原でトランスフェクションされた細胞による免疫化によって調製される(すなわち、本発明の二重特異性抗原は、抗原でトランスフェクションされた細胞であり得る)。構造的に関連する2つの異なる抗原またはそれらのハイブリッド分子を安定的に発現する細胞株を作製することができる。例えば、IL−1αまたはIL−1βまたはIL−1α/IL−1βハイブリッド分子(例えば、配列番号4)を安定的に発現する細胞株を作製することができる。目的とする分子を、(可溶性タンパク質の場合には)細胞から分泌させることができ、または(受容体、酵素の場合には)細胞表面において発現させることができる。宿主細胞による抗原の発現を可能にする宿主細胞への遺伝子移入は、トランスフェクション、エレクトロポレーション、細胞融合、リポフェクション、粒子衝撃導入、マイクロインジェクションまたはウイルス感染(これらに限定されない)を含む多数の従来の手段によって達成することができる。目的とする抗原を発現する細胞株は、その後、抗体を産生させるための目的とする動物の体内に1つ以上の様々な経路(腹腔内、皮下、筋肉内など)を介して移植することができる。その後、細胞は、目的とする抗原の徐放性供給源として役立つ。好ましくは、細胞は全長のタンパク質を発現する。しかしながら、抗原性のフラグメントもまた発現させることができる。可溶性タンパク質の場合、タンパク質は好ましくは、細胞によって分泌される。2つの非常に関連する受容体の細胞外ドメインに対する二重特異性抗体を作製するために、受容体は好ましくは、細胞表面において発現させられる。
別の実施形態において、二重特異性抗原は、二重特異性抗体が惹起させられる構造的に関連する2つの異なる分子の単に一方である。2つの関連する分子の一方が免疫化剤として使用され、その後、得られる抗体レパートリーが、構造的に関連する2つの異なる分子の両方と結合する抗体について、より好ましくは、構造的に関連する2つの異なる分子の両方を中和する抗体についてスクリーニングされる。例えば、IL−1αまたはIL−1βのいずれかで免疫化し、その後、α/βの結合体について、より好ましくは、α/βの中和体についてスクリーニングすることができる。この実施形態において使用されるように、用語「免疫化する」は、大ざっぱには、抗体レパートリーをIL−1αまたはIL−1βなどの抗原にインビボまたはインビトロのいずれかにおいてさらすことを包含することが意図される。従って、この実施形態には、動物をIL−1αまたはIL−1βのいずれかで免疫化し、得られる惹起された抗体をスクリーニングして、IL−1αおよびIL−1βの両方と結合するそのような抗体を選択すること、ならびに組換え抗体ライブラリーをインビトロにおいてIL−1αまたはIL−1βのいずれかでスクリーニングし、その後、IL−1αおよびIL−1βの両方と結合する組換え抗体を選択することが包含される。
本発明の二重特異性抗体を調製するために、抗体レパートリー(インビボまたはインビトロのいずれか)が、前節に記載されるように調製された二重特異性抗原にさらされ、そして適切な二重特異性抗体がレパートリーから選択される。抗原の抗体認識の2つの要素は、特異的な分子相互作用に基づく構造的認識および親和性成熟である。自然の免疫応答のとき、構造的モチーフを認識する低親和性抗体(例えば、ある種のパターン認識受容体による抗原の認識)が容易に発達し、そして自然の免疫応答における初期には、少数のクローンの親和性を増大させる体細胞成熟がこれに続く。インビボおよびインビトロでの様々なプロセスが、この自然の現象を模倣するために開発されている。低親和性の二重特異性抗体を、本明細書中に記載されるインビトロ法およびインビボ法のいずれによっても作製することができ、そしてより大きい親和性の二重特異性Mabを、本明細書中に記載される体細胞変異法によって調製することができる。さらに、高親和性の二重特異性MAbを最適化するために、所望する抗原との低親和性MAbの同時結晶構造体を作製することができる。得られる構造情報は、本明細書中に記載されるように、特異的な分子相互作用を増強するためにMAbの特異的な接触残基を変化(変異)させることによってさらなる親和性増強の指針となり得る。
抗体を調製するための標準的なインビボ法は、適切な動物被験体を抗原で免疫化し、それによりインビボ抗体レパートリーを抗原にさらし、その後、目的とする抗体(1つまたは複数)を動物から回収することによる。そのような方法は、二重特異性抗原の使用および目的とする2つの構造的に関連する分子を特異的に認識する抗体に対する選択によって二重特異性抗体の調製に適合させることができる。二重特異性抗体は、好適な被験体(例えば、ウサギ、ヤギ、マウスまたは他の哺乳動物、これにはそのような哺乳動物の遺伝子導入体およびノックアウト体が含まれる)を二重特異性抗原の免疫原調製物で免疫化することによって調製することができる。適切な免疫原調製物は、例えば、化学合成または組換え発現された二重特異性抗原を含むことができる。免疫原調製物は、フロイント完全アジュバントもしくはフロイント不完全アジュバントなどのアジュバント、または類似する免疫刺激化合物をさらに含むことができる。さらに、特にインビボ免疫化によって抗体を惹起させるために使用されるとき、本発明の二重特異性抗原は単独で使用することができ、またはより好ましくは、キャリアタンパク質との結合体として使用される。抗体応答を増強するためのそのような方法はこの分野では十分に知られている。二重特異性抗原を結合させることができる好適なキャリアタンパク質の例には、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)およびアルブミンが挙げられる。
インビボ免疫化および選択により二重特異性抗体を調製することの代わりに、本発明の二重特異性抗体は、組換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリー(例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー)を二重特異性抗原でスクリーニングし、それにより、目的とする2つの構造的に関連する異なる分子に対して特異的に結合する免疫グロブリンライブラリーのメンバーを単離することによって同定および単離することができる。ファージディスプレイライブラリーを作製し、スクリーニングするためのキットが市販されている(例えば、Pharmaciaの組換えファージ抗体システム、カタログ番号27−9400−01;およびStratageneのSurfZAP(商標)ファージディスプレイキット、カタログ番号240612)。様々な実施形態において、ファージディスプレイライブラリーはscFvライブラリーまたはFabライブラリーである。組換え抗体ライブラリーをスクリーニングするためのファージディスプレイ技術はこの分野では幅広く記載されている。抗体ディスプレイライブラリーの作製およびスクリーニングにおける使用に特に適し得る方法および化合物の例を下記において見出すことができる:例えば、McCafferty他、国際特許出願公開WO92/01047、米国特許第5,969,108号および欧州特許EP589,877(これらは特にscFvのディスプレイを記載する)、Ladner他、米国特許第5,223,409号、同第5,403,484号、同第5,571,698号、同第5,837,500号および欧州特許EP436,597(これらは、例えば、pIII融合を記載する);Dower他、国際特許出願公開WO91/17271、米国特許第5,427,908号、同第5,580,717号および欧州特許EP527,839(これらは特にFabのディスプレイを記載する);Winter他、国際特許出願公開WO92/20791および欧州特許EP368,684(これらは特に免疫グロブリン可変ドメインの配列のクローニングを記載する);Griffiths他、米国特許第5,885,793号および欧州特許EP589,877(これらは、特に、組換えライブラリーを使用してヒト抗原に対するヒト抗体を単離することを記載する);Garrard他、国際特許出願公開WO92/09690(これは特にファージ発現技術を記載する);Knappik他、国際特許出願公開WO97/08320(これはヒト組換え抗体ライブラリーHuCalを記載する);Salfeld他、国際特許出願公開WO97/29131(これは、ヒト抗原(ヒト腫瘍壊死因子α)に対する組換えヒト抗体の調製、ならびに組換え抗体のインビトロ親和性成熟を記載する)、およびSalfeld他、米国仮特許出願第60/126,603号(これもまた、ヒト抗原(ヒトインターロイキン12)に対する組換えヒト抗体の調製、ならびに組換え抗体のインビトロ親和性成熟を記載する)。
本発明の二重特異性抗体はまた、二重特異性抗原と結合する抗体の産生を刺激するために、二重特異性抗原が最初に宿主動物においてインビボで抗体レパートリーにさらされるが、1つ以上のインビトロ技術を使用して、抗体のさらなる選択および/または成熟(すなわち、改善)が達成される方法などの、インビボ法とインビトロ法との組合せを使用して調製することができる。
本発明は、本発明の方法に従って調製され得る二重特異性抗体ならびにその抗体部分を提供する。好ましくは、抗体またはその一部分は単離抗体である。好ましくは、抗体またはその一部分は中和抗体である。本発明の抗体には、モノクローナル抗体および組換え抗体およびそれらの一部分が含まれる。様々な実施形態において、抗体またはその一部分は、完全なヒト抗体または完全なマウス抗体またはそれらの一部分などの、1つの種に全体が由来するアミノ酸配列を含むことができる。他の実施形態において、抗体またはその一部分はキメラ抗体またはCDRグラフト抗体または他の形態のヒト化抗体であり得る。
構造的に関連する2つの異なる抗原と結合するその能力を考えた場合、本発明の二重特異性抗体またはその一部分は、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、放射免疫アッセイ(RIA)または組織免疫組織化学などの従来の免疫アッセイを使用して、(例えば、血清または血漿などの生物学的サンプルにおける)これらの抗原のいずれかまたはその両方を検出するために使用することできる。本発明は、生物学的サンプルにおける抗原を検出するための方法を提供する。この方法は、生物学的サンプルを、抗原を特異的に認識する本発明の二重特異性抗体または抗体部分と接触させること、そして抗原に結合した抗体(もしくは抗体部分)または結合していない抗体(もしくは抗体部分)のいずれかを検出し、それにより生物学的サンプル中の抗原を検出することを含む。抗体は、結合した抗体または結合していない抗体の検出を容易にするために検出可能な物質で直接的または間接的に標識される。好適な検出可能な物質には、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質が含まれる。好適な酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが挙げられる。好適な補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンが挙げられる。好適な蛍光物質の例には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシル塩化物またはフィコエリトリンが挙げられる。発光物質の例には、ルミノールが挙げられる。好適な放射性物質の例には、125I、131I、35Sまたは3Hが挙げられる。
本実施例では、構造的に関連する2つの異なるタンパク質のIL−1αおよびIL−1βの間で最も長い同一の連続したトポロジー領域が、IL−1αおよびIL−1βに対する二重特異性抗体を惹起させるための二重特異性抗原を示すための基礎として決定された。BLASTアルゴリズムが、この2つのタンパク質を比較するために使用された。これにより、類似する構造的領域または機能的領域において別の残基に置換するための残基の傾向を見積もることができる。この分析により、IL−1αおよびIL−1βの間で最も長い同一の連続したトポロジー領域の同定が可能になり、そして二重特異性抗原として役立つ直鎖状ペプチドを作製するために類似する妥当な領域を伴ってこの領域を拡大することができた。これらの基準を最も良く満たすペプチドは下記のアミノ酸配列を有する:
NEAQNITDF(配列番号1)
* ****
アスタリクス(*)は両方のタンパク質において同一の残基を示し、それ以外の残基は、BLASTアルゴリズムにより強い類似性を有する。例えば、リシンは、相同的なタンパク質において、フェニルアラニンではなく、アルギニンの代わりに使用されることが多い。配列番号1のこのペプチドは、反対方向で伸びている構造の2つの異なる部分から得られるハイブリッドであり、従って、このエピトープの別の妥当な表示を下記に示す:
dNdEdAdQNITDF
(式中、「d」の添え字は、そのアミノ酸残基がD−アミノ酸残基であることを示す)。ペプチドのL−アミノ酸型およびD−アミノ酸残基で部分的に置換された型はともに標準的な化学的方法によって合成される。その後、ペプチドはキャリアタンパク質(例えば、KLHまたはアルブミン)に結合させられ、そして結合させられたペプチドは、インビトロ法またはインビボ法によって抗体を選択するために使用される。
本実施例では、構造的に関連する2つの異なるタンパク質のIL−1αおよびIL−1βの間において共通する折りたたみ部の重要なループを構造的に模倣する環状ペプチドが、IL−1αおよびIL−1βに対する二重特異性抗体を惹起させるための二重特異性抗原として使用するために構築された。選ばれたループはIL−1αの残基168〜184およびIL−1βの残基160〜176を表す。そのコンセンサス配列を下記に示す:
Cyclo−MAFLRANQNNGKISVAL(PG)(配列番号2)
*cbcccccccc**c*b*
アスタリクス(*)はIL−1αおよびIL−1βの間で同一の残基を示し、cはコンセンサス残基(すなわち、IL−1αおよびIL−1βに類似しているが、実際にはいずれかのタンパク質においてこの位置には存在していない残基)を示し、そしてbは、明瞭なコンセンサス残基が存在せず、従ってIL−1β配列そのものが保持されていたことを示す。この直鎖状ペプチドは標準的な化学的合成法によって合成される。このペプチドを環化するために、プロリン残基およびグリシン残基が付加される。この環状ペプチドは、N,N−ジメチルホルムアミドにおける高希釈度(1mg/ml)での標準的なカップリング条件を使用して合成することができる。典型的な反応が、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート(PyBOP;2当量)および重炭酸ナトリウム(10当量)などの過剰なカップリング試薬を使用して室温で行われる。その後、ペプチドはキャリアタンパク質(例えば、KLHまたはアルブミン)に結合させられ、そして結合させられたペプチドは、インビトロ法またはインビボ法によって抗体を選択するために使用される。
本実施例では、構造的に関連する2つの異なるタンパク質のIL−1αおよびIL−1βの交互に連続する配列または重複する配列を含むハイブリッドペプチドが、IL−1αおよびIL−1βに対する二重特異性抗体を惹起させるための二重特異性抗原として使用するために構築された。ハイブリッドペプチドを作製するために、IL−1αおよびIL−1βの交互に連続するアミノ酸配列または重複するアミノ酸配列が、下記のペプチドを作製するために同定され、一緒にスプライシングされた:
TKGGQDITDFQILENQ(配列番号3)
bbbbbbbbbb
aaaaaaaaaa
aおよびbは、残基がどのタンパク質から由来するかを示している(a=IL−1α;b=IL−1β)。両方のタンパク質に共通するITDF(配列番号4)モチーフがハイブリッドペプチドに含まれた。さらに、このハイブリッドペプチドは、両方のタンパク質のカルボキシ末端に由来する配列に集中しており、そして両方のタンパク質における中和抗体に対して抗原性であることもまた知られている。このハイブリッドペプチドは標準的な化学的合成法によって合成される。その後、ペプチドはキャリアタンパク質(例えば、KLHまたはアルブミン)に結合させられ、そして結合させられたペプチドは、インビトロ法またはインビボ法によって抗体を選択するために使用される。
NEAQNITDF(配列番号1)
Cyclo−MAFLRANQNNGKISVAL(PG)(配列番号2)
TKGGQDITDFQILENQ(配列番号3)
配列番号1、2および3のペプチドをKLHと結合して、個々のウサギを免疫化した。3つのペプチドのそれぞれで免疫化されたウサギから得られた抗血清は、抗原として使用されたペプチドに対して良好な抗体応答を示した。しかし、配列番号3のペプチドで免疫化されたウサギから得られた抗血清だけは、IL−1αタンパク質およびIL−1βタンパク質の両方と結合することができた。
当業者は、日常的にすぎない実験を使用して、本明細書中に記載されている本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識し、またはそのような均等物を確認することができる。そのような均等物は、添付されている請求項によって包含されるものとする。
Claims (88)
- インターロイキン−1αおよびインターロイキン−1βと特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 表面プラズモン共鳴によって測定されたとき、0.1s−1以下のkoff速度定数でインターロイキン−1αと結合し、または1×10−5M以下のIC50でインターロイキン−1αの活性を阻害する、請求項1に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 表面プラズモン共鳴によって測定されたとき、0.1s−1以下のkoff速度定数でインターロイキン−1βと結合し、または1×10−5M以下のIC50でインターロイキン−1βの活性を阻害する、請求項1に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- インターロイキン−1αおよびインターロイキン−1βと特異的に結合する二重特異性抗体を得る方法であって、
IL−1αおよびIL−1βの共通する構造的な特徴を含む抗原を提供すること、
抗体レパートリーを抗原にさらすこと、
IL−1αおよびIL−1βと特異的に結合する抗体をレパートリーから選択し、それにより二重特異性抗体を得ること
を含む方法。 - 抗原が、IL−1αとIL−1βとの間で同一的な連続したトポロジー領域に基づいて設計される、請求項4に記載の方法。
- 抗原がNEAQNITDF(配列番号1)またはdNdEdAdQNITDFのアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の方法。
- 抗原が、IL−1αおよびIL−1βの共通する折りたたみ部のループを構造的に模倣することに基づいて設計される、請求項4に記載の方法。
- 抗原が、Cyclo−MAFLRANQNNGKISVAL(PG)(配列番号2)のアミノ酸配列を含む環状ペプチドである、請求項7に記載の方法。
- 抗原が、ハイブリッド分子を作製するために、IL−1αおよびIL−1βの重複する部分を一緒にスプライシングすることに基づいて設計される、請求項4に記載の方法。
- 抗原がTKGGQDITDFQILENQ(配列番号3)のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の方法。
- 抗原が、下記のアミノ酸配列:
APVRSLNCTLRDSQQKSLVMSGPYELKALHLQGQDMEQQVVFSMGAYKSSKDDAKITVILGLKEKNLYLSCVLKDDKPTLQLESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIEINNKLEFESAQFPNWYISTSQAENMPVFLGGTKGGQDITDFTMQFVSS(配列番号4)
を含む、請求項4に記載の方法。 - 抗体レパートリーが、動物を抗原で免疫化することによってインビボにおいて抗原にさらされる、請求項4に記載の方法。
- 動物のリンパ球に由来するハイブリドーマのパネルを調製し、そしてIL−1αおよびIL−1βと特異的に結合する抗体を分泌するハイブリドーマを選択することをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 動物が、マウス、ラット、ウサギおよびヤギからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 動物が、IL−1α、またはIL−1β、またはIL−1αおよびIL−1βの両方について欠損したノックアウトマウスである、請求項12に記載の方法。
- 動物が、抗原刺激したときにヒト抗体を作製するようにヒト免疫グロブリン遺伝子について遺伝子導入されているマウスである、請求項12に記載の方法。
- 動物が、ヒト末梢血の単核細胞またはリンパ系細胞またはその前駆体で再構成されている重症複合免疫不全症(SCID)マウスである、請求項12に記載の方法。
- 動物が、致死的な全身照射、その後、重症複合免疫不全症(SCID)マウスの骨髄細胞を用いた放射線防護、その後、機能的なヒトリンパ球またはその前駆体を用いた移植で処置されているマウスである、請求項12に記載の方法。
- 抗体レパートリーが、組換え抗体ライブラリーを抗原でスクリーニングすることによってインビトロにおいて抗原にさらされる、請求項4に記載の方法。
- 組換え抗体ライブラリーがバクテリオファージの表面において発現している、請求項19に記載の方法。
- 組換え抗体ライブラリーが酵母の表面において発現している、請求項19に記載の方法。
- 組換え抗体ライブラリーが細菌の表面において発現している、請求項19に記載の方法。
- 組換え抗体ライブラリーがRNA−タンパク質融合体として発現される、請求項19に記載の方法。
- 組換え抗体ライブラリーがscFvライブラリーまたはFabライブラリーである、請求項19に記載の方法。
- 抗体レパートリーが、動物を抗原でインビボにおいて免疫化し、その後、動物のリンパ系細胞から調製された組換え抗体ライブラリーを抗原でインビトロにおいてスクリーニングすることによって抗原にさらされる、請求項4に記載の方法。
- 抗体レパートリーが、動物を抗原でインビボにおいて免疫化し、その後、動物のリンパ系細胞から調製された組換え抗体ライブラリーをインビトロにおいて親和性成熟させることによって抗原にさらされる、請求項4に記載の方法。
- 抗体レパートリーが、動物を抗原でインビボにおいて免疫化し、その後、抗原と結合する抗体を分泌する単一細胞を選択し、そして重鎖可変領域および軽鎖可変領域のcDNAをこの単一細胞から回収することによって抗原にさらされる、請求項4に記載の方法。
- 二重特異性抗体が完全なヒト抗体である、請求項4に記載の方法。
- 二重特異性抗体がキメラ抗体である、請求項4に記載の方法。
- 二重特異性抗体がCDRグラフト化抗体である、請求項4に記載の方法。
- 請求項4に記載の方法によって得られる、インターロイキン−1αおよびインターロイキン−1βと特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 構造的に関連する2つの異なる分子と特異的に結合する二重特異性抗体を得る方法であって、
構造的に関連する2つの異なる分子の共通する構造的な特徴を含む抗原を提供すること、
抗体レパートリーを抗原にさらすこと、
構造的に関連する2つの異なる分子と特異的に結合する抗体をレパートリーから選択し、それにより二重特異性抗体を得ること
を含む方法。 - 抗原が、構造的に関連する2つの異なる分子の間で同一的な連続したトポロジー領域に基づいて設計される、請求項32に記載の方法。
- 構造的に関連する2つの異なる分子がタンパク質であり、抗原が、この2つのタンパク質の間で同一的な連続したトポロジー領域のアミノ酸配列を含む、請求項33に記載の方法。
- 抗原が、構造的に関連する2つの異なる分子の共通する折りたたみ部のループを構造的に模倣することに基づいて設計される、請求項32に記載の方法。
- 構造的に関連する2つの異なる分子がタンパク質であり、抗原が、この2つのタンパク質の共通する折りたたみ部のループを構造的に模倣する環状ペプチドである、請求項35に記載の方法。
- 抗原が、ハイブリッド分子を作製するために、構造的に関連する2つの異なる分子の重複する部分を共にスプライシングすることに基づいて設計される、請求項32に記載の方法。
- 構造的に関連する2つの異なる分子がタンパク質であり、抗原が、この2つのタンパク質の重複するアミノ酸配列を一緒にスプライシングすることによって作製されるハイブリッドペプチドである、請求項37に記載の方法。
- 抗原が構造的に関連する2つの異なる分子の一方である、請求項32に記載の方法。
- 抗体レパートリーが、動物を抗原で免疫化することによってインビボにおいて抗原にさらされる、請求項32に記載の方法。
- 動物のリンパ球に由来するハイブリドーマのパネルを調製し、そして構造的に関連する2つの異なる分子と特異的に結合する抗体を分泌するハイブリドーマを選択することをさらに含む、請求項40に記載の方法。
- 動物が、マウス、ラット、ウサギおよびヤギからなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- 動物が、抗原の内因性型について欠損したノックアウトマウスである、請求項40に記載の方法。
- 動物が、抗原刺激したときにヒト抗体を作製するようにヒト免疫グロブリン遺伝子について遺伝子導入されているマウスである、請求項40に記載の方法。
- 動物が、ヒト末梢血の単核細胞またはリンパ系細胞またはその前駆体を用いて再構成されている重症複合免疫不全症(SCID)マウスである、請求項40に記載の方法。
- 動物が、致死的な全身照射、その後、重症複合免疫不全症(SCID)マウスの骨髄細胞を用いた放射線防護、その後、機能的なヒトリンパ球を用いた移植で処置されているマウスである、請求項40に記載の方法。
- 抗体レパートリーが、組換え抗体ライブラリーを抗原でスクリーニングすることによってインビトロにおいて抗原にさらされる、請求項32に記載の方法。
- 組換え抗体ライブラリーがバクテリオファージの表面において発現している、請求項47に記載の方法。
- 組換え抗体ライブラリーが酵母の表面において発現している、請求項47に記載の方法。
- 組換え抗体ライブラリーが細菌の表面において発現している、請求項47に記載の方法。
- 組換え抗体ライブラリーがRNA−タンパク質融合体として発現させられる、請求項47に記載の方法。
- 組換え抗体ライブラリーがscFvライブラリーまたはFabライブラリーである、請求項47に記載の方法。
- 抗体レパートリーが、動物を抗原でインビボにおいて免疫化し、その後、動物のリンパ系細胞から調製された組換え抗体ライブラリーを抗原でインビトロにおいてスクリーニングすることによって抗原にさらされる、請求項32に記載の方法。
- 抗体レパートリーが、動物を抗原でインビボにおいて免疫化し、その後、動物のリンパ系細胞から調製された組換え抗体ライブラリーをインビトロにおいて親和性成熟させることによって抗原にさらされる、請求項32に記載の方法。
- 抗体レパートリーが、動物を抗原でインビボにおいて免疫化し、その後、抗原と結合する抗体を分泌する単一細胞を選択し、重鎖可変領域および軽鎖可変領域のcDNAをこの単一細胞から回収することによって抗原にさらされる、請求項32に記載の方法。
- 二重特異性抗体が完全なヒト抗体である、請求項32に記載の方法。
- 二重特異性抗体がキメラ抗体である、請求項32に記載の方法。
- 二重特異性抗体がCDRグラフト化抗体である、請求項32に記載の方法。
- 請求項32に記載される方法によって得られる二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 生物学的サンプルまたは組織におけるIL−1αまたはIL−1βを検出する方法であって、IL−1αまたはIL−1βを含有することが疑われる生物学的サンプルまたは組織を請求項1に記載される二重特異性抗体またはその抗原結合部分と接触させて、生物学的サンプルまたは組織におけるIL−1αまたはIL−1βを検出するための含む方法。
- IL−1αまたはIL−1βが診断目的のために検出される、請求項60に記載の方法。
- 生物学的サンプルがインビトロでのサンプルである、請求項60に記載の方法。
- 組織が被験体においてインビボで存在し、かつ方法が組織のインビボ画像化を含む、請求項60に記載の方法。
- IL−1αまたはIL−1βの活性を阻害する方法であって、IL−1αまたはIL−1βの活性が阻害されるように、IL−1αまたはIL−1βを請求項1に記載される二重特異性抗体またはその抗原結合部分と接触させることを含む方法。
- IL−1αまたはIL−1βの活性がインビトロで阻害される、請求項64に記載の方法。
- インターロイキン−1関連障害を処置する方法であって、インターロイキン−1関連障害に罹患している患者に、請求項1に記載される二重特異性抗体またはその抗原結合部分を、インターロイキン−1関連障害について患者が処置されるように投与することを含む方法。
- IL−1関連障害が炎症性障害である、請求項66に記載の方法。
- IL−1関連障害が自己免疫障害である、請求項66に記載の方法。
- IL−1関連障害が、慢性関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病および乾癬からなる群から選択される、請求項66に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合部分のライブラリーを作製する方法であって、
a)第1の抗原にさらすことから生じる抗体レパートリーから組換え重鎖またはその抗原結合部分のライブラリーAを得る工程、
b)第1の抗原にさらすことから生じる抗体レパートリーから組換え軽鎖またはその抗原結合部分のライブラリーBを得る工程、
c)第2の抗原にさらすことから生じる抗体レパートリーから組換え重鎖またはその抗原結合部分のライブラリーCを得る工程、
d)第2の抗原にさらすことから生じる抗体レパートリーから組換え軽鎖またはその抗原結合部分のライブラリーDを得る工程、
e)組換え重鎖またはその抗原結合部分のライブラリーAを組換え軽鎖またはその抗原結合部分のライブラリーDと組み合わせて、抗体またはその抗原結合部分のライブラリーXを得る工程、および/または組換え重鎖またはその抗原結合部分のライブラリーCを組換え軽鎖またはその抗原結合部分のライブラリーBと組み合わせて、抗体またはその抗原結合部分のライブラリーYを得る工程、
を含む方法。 - 抗体またはその抗原結合部分のライブラリーXを抗体またはその抗原結合部分のライブラリーYと組み合わせて、抗体またはその抗原結合部分のライブラリーZを得る工程をさらに含む、請求項70に記載の抗体またはその抗原結合部分のライブラリーを作製する方法。
- 請求項70に記載される方法に従って作製される、抗体またはその抗原結合部分のライブラリーX。
- 請求項70に記載される方法に従って作製される、抗体またはその抗原結合部分のライブラリーY。
- 請求項71に記載される方法に従って作製される、抗体またはその抗原結合部分のライブラリーZ。
- 二重特異性抗体またはその抗原結合部分を作製する方法であって、
a)第1の抗原にさらすことから生じる抗体レパートリーから組換え重鎖またはその抗原結合部分のライブラリーAを得る工程、
b)第1の抗原にさらすことから生じる抗体レパートリーから組換え軽鎖またはその抗原結合部分のライブラリーBを得る工程、
c)第2の抗原にさらすことから生じる抗体レパートリーから組換え重鎖またはその抗原結合部分のライブラリーCを得る工程、
d)第2の抗原にさらすことから生じる抗体レパートリーから組換え軽鎖またはその抗原結合部分のライブラリーDを得る工程、
e)組換え重鎖またはその抗原結合部分のライブラリーAを組換え軽鎖またはその抗原結合部分のライブラリーDと組み合わせて、抗体またはその抗原結合部分のライブラリーXを得る工程、および/あるいは組換え重鎖またはその抗原結合部分のライブラリーCを組換え軽鎖またはその抗原結合部分のライブラリーBと組み合わせて、抗体またはその抗原結合部分のライブラリーYを得る工程、そして
f)第1の抗原および第2の抗原の両方と結合する抗体またはその抗原結合部分を抗体またはその抗原結合部分のライブラリーXおよび/あるいは抗体またはその抗原結合部分のライブラリーYから選択する工程
を含む方法。 - 請求項75に記載される方法によって作製される二重特異性抗体。
- 二重特異性抗体またはその抗原結合部分を作製する方法であって、
a)第1の抗原にさらすことから生じる抗体レパートリーから組換え重鎖またはその抗原結合部分のライブラリーAを得る工程、
b)第1の抗原にさらすことから生じる抗体レパートリーから組換え軽鎖またはその抗原結合部分のライブラリーBを得る工程、
c)第2の抗原にさらすことから生じる抗体レパートリーから組換え重鎖またはその抗原結合部分のライブラリーCを得る工程、
d)第2の抗原にさらすことから生じる抗体レパートリーから組換え軽鎖またはその抗原結合部分のライブラリーDを得る工程、
e)組換え重鎖またはその抗原結合部分のライブラリーAを組換え軽鎖またはその抗原結合部分のライブラリーDと組み合わせて、抗体ライブラリーXを得る工程、および/または組換え重鎖またはその抗原結合部分のライブラリーCを組換え軽鎖またはその抗原結合部分のライブラリーBと組み合わせて、抗体またはその抗原結合部分のライブラリーYを得る工程、
f)抗体またはその抗原結合部分のライブラリーXを抗体またはその抗原結合部分のライブラリーYと組み合わせて、抗体またはその抗原結合部分のライブラリーZを得る工程、
g)第1の抗原および第2の両方と結合する抗体またはその抗原結合部分を抗体またはその抗原結合部分のライブラリーZから選択する工程
を含む方法。 - 請求項77に記載される方法によって作製される二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 第1の抗原および第2の抗原がそれぞれ独立して、タンパク質、ポリペプチドおよびペプチドからなる群から選択され、第1の抗原および第2の抗原が同じではない、請求項70、75または77に記載の方法。
- タンパク質、ポリペプチドおよびペプチドが分泌型タンパク質または表面の受容体である、請求項79に記載の方法。
- 分泌型タンパク質が、IFN、TNF、インターロイキン、IP−10、PF4、GRO、9E3、EMAP−II、CSF、FGFおよびPDGFからなる群から選択される、請求項80に記載の方法。
- 第1の抗原がIL−1αであり、第2の抗原がIL−1βである、請求項81に記載の方法。
- 請求項72、73または74に記載される抗体またはその抗原結合部分のライブラリー(1つまたは複数)の各メンバーをコードするヌクレオチド配列。
- 請求項76または78に記載される二重特異性抗体またはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列。
- 請求項72、73または74に記載される抗体またはその抗原結合部分のライブラリーのメンバー(1つまたは複数)をコードするヌクレオチド配列を含むベクター。
- 請求項76または78に記載される二重特異性抗体またはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列を含むベクター。
- 請求項85に記載されるベクターでトランスフェクションされた宿主細胞。
- 請求項86に記載されるベクターでトランスフェクションされた宿主細胞。
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JPN5003002338; LUGER T A: IMMUNOBIOLOGY (1986), Vol.172, No.3-5, P.346-356 * |
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