JP2012025712A

JP2012025712A - 抗不安組成物

Info

Publication number: JP2012025712A
Application number: JP2010168223A
Authority: JP
Inventors: Hideaki Hara; 英彰原; Atsushi Oyagi; 篤大八木; Taku Ishibashi; 卓石橋
Original assignee: JX Nippon Oil and Energy Corp
Current assignee: Eneos Corp
Priority date: 2010-07-27
Filing date: 2010-07-27
Publication date: 2012-02-09
Also published as: US20120029088A1

Abstract

【課題】不安症の治療や予防に使用できる安全性の高い抗不安組成物を提供する。
【解決手段】カロテノイドを有効成分として含有する抗不安組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、例えば不安症の治療や予防に使用する抗不安組成物に関する。

従来において、不安症は神経疾患の1種と考えられている。不安症の主な病状は、神経障害、気分障害、人格障害、行動障害、睡眠障害等に代表される。これらの病状の治療に用いられる医薬品として、ベンゾジアゼピン系、チェノジアゼピン系、カルバメート系等の約50品目が知られている。

これらの医薬品は、病状を改善させるために長期間に渡って服用する必要があるため、薬物依存、運動障害、錯乱等の重大な副作用や、眠気、眩暈、食欲不振、脱力等の軽微な副作用を引き起こす問題点があった。そこで、従来の抗不安剤に代わる新規な抗不安組成物が求められている。

ところで、Astaxanthin（アスタキサンチン）、Adonirubin（アドニルビン）、Adonixanthin（アドニキサンチン）、Canthaxanthin（カンタキサンチン）及びAsteroidenone（アステロイデノン）はカロテノイドの一種であり、動物、植物、微生物に広く分布している。特に、アスタキサンチンには抗酸化、抗疲労、抗炎症、免疫強化、持久力強化、美肌等の効果があることが知られている(非特許文献１）。

さらに、抗ストレス作用(特許文献１)、記憶力改善(特許文献２)、疲労回復(特許文献３)、疲労改善(特許文献４)、脳機能障害の改善(特許文献５)、脳内活性酸素発生抑制(特許文献６)に対する活性物質としてのアスタキサンチンの関与の可能性が知られている。

しかしながら、従来において、アスタキサンチン等のカロテノイドが抗不安作用を有することは知られていなかった。

特開平9-124470号公報特開2001-2569号公報特開2006-16409号公報特開2006-347927号公報特開2007-126455号公報特開2007-314436号公報

矢澤一良編著, 「アスタキサンチンの科学」, 成山堂書店, 2009年11月

上述した実情に鑑み、本発明は、安全性の高い抗不安組成物を提供することを目的とする。

上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、カロテノイドが抗不安作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、以下を包含する。
（１）カロテノイドを有効成分として含有する抗不安組成物。
（２）前記カロテノイドが、アスタキサンチン、アドニルビン、アドニキサンチン、カンタキサンチン及びアステロイデノンから成る群より選択されるカロテノイド又はこれら2以上の混合物である、（１）記載の抗不安組成物。
（３）前記カロテノイドが、アスタキサンチンと、アドニルビン、アドニキサンチン、カンタキサンチン及びアステロイデノンから成る群より選択される1以上のカロテノイドとの混合物である、（１）又は（２）記載の抗不安組成物。
（４）前記カロテノイドがアスタキサンチンである、（１）記載の抗不安組成物。
（５）前記アスタキサンチンが遊離体である、（２）〜（４）のいずれか１記載の抗不安組成物。
（６）前記カロテノイドがパラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)に由来するものである、（１）〜（５）のいずれか１記載の抗不安組成物。
（７）（１）〜（６）のいずれか１記載の抗不安組成物を含有する医薬品。
（８）（１）〜（６）のいずれか１記載の抗不安組成物を含有する飲食品、機能性食品又は食品添加物。
（９）（１）〜（６）のいずれか１記載の抗不安組成物を含有する飼料。

本発明によれば、安全性の高いカロテノイド含有抗不安組成物が提供される。

実施例１の高架式十字迷路試験におけるカロテノイド混合物投与群のオープンアーム内の滞留時間を示すグラフである。実施例２のホールボード試験におけるカロテノイド混合物投与群の穴に頭を入れる回数(ヘッドディップ回数)を示すグラフである。実施例２のホールボード試験におけるカロテノイド混合物投与群の穴に頭を入れる時間(ヘッドディップ時間)を示すグラフである。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に係る抗不安組成物は、カロテノイドを有効成分として含有するものである。本発明に係る抗不安組成物をヒト等の動物に摂取又は投与することにより、副作用なく不安症を予防又は治療することができる。上述のように、抗ストレス作用(特許文献１)、記憶力改善(特許文献２)、疲労回復(特許文献３)、疲労改善(特許文献４)、脳機能障害の改善(特許文献５)、脳内活性酸素発生抑制(特許文献６)に対する活性物質としてのアスタキサンチンの関与の可能性が知られている。しかしながら、作用評価に使用する実験系が異なることからも、従来知られているこれらの作用と抗不安作用とは、異なるものである。

ここで、抗不安作用(抗不安効果)とは、例えば神経障害、気分障害、人格障害、行動障害、睡眠障害等の不安症の病状を治療、緩和又は予防することを意味する。

本発明においては、有効成分としてカロテノイドを用いる。カロテノイドとしては、例えばアスタキサンチン、アドニルビン、アドニキサンチン、カンタキサンチン及びアステロイデノン、並びにこれら2以上のカロテノイド混合物が挙げられる。特に、アスタキサンチンが好ましい。あるいは、アスタキサンチンと、アドニルビン、アドニキサンチン、カンタキサンチン及びアステロイデノンより選択される1以上のカロテノイドとの混合物をカロテノイドとして使用してもよい。

さらに、アスタキサンチンとしては、例えばアスタキサンチンの遊離体、アスタキサンチンのエステル体(例えば、モノエステル体、ジエステル体等)が挙げられるが、遊離体を使用することが好ましい。

カロテノイドは、市販品であってもよく、あるいは従来の化学合成法、微生物による発酵法又は動物や植物等からの抽出及び精製方法等により製造されたもの(天然由来)を使用することができる。

パラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)からエタノール等のアルコール抽出により製造されたカロテノイドは、主成分として遊離体のアスタキサンチンを含有し、またアスタキサンチンに加えてアドニルビン、アドニキサンチン、カンタキサンチン及びアステロイデノンを含有し、本発明において使用することができる。パラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)を含むカロテノイド産生微生物からのカロテノイドのアルコール抽出は、例えば特開2009-50237号公報に記載の方法に準じて、当該微生物培養物を、80℃以上の低級アルコール類(例えばエタノール)又は80℃以上の水と低級アルコール類との組み合わせを用いた抽出処理に供し、次いで得られる抽出液から沈殿物を得て、さらに当該沈殿物を低級アルコール類で洗浄し、必要に応じてさらに水で洗浄することにより行われる。

以上に説明したカロテノイドを有効成分として用いることで、本発明に係る抗不安組成物を製造することができる。

本発明に係る抗不安組成物には、カロテノイド以外に、製薬上許容可能な担体(賦形剤、希釈剤等)並びに結合剤、増量剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、懸濁化剤、保存剤、着色剤、風味剤及び甘味剤等から適宜選択される添加剤を含有させることができる。担体及び添加剤は、製剤化のために一般的に使用されるものを、本発明に係る抗不安組成物の製造に使用することができる。例えば、結合剤の例としては、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。増量剤の例としては、ラクトース、微結晶セルロース等が挙げられる。滑沢剤の例としては、タルク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。湿潤剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。乳化剤の例としては、セルロース誘導体、ソルビトール等が挙げられる。また、保存剤の例としては、メチル-p-ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸等が挙げられる。ただし、本発明に使用できる添加剤は、これら添加剤の例に限定されない。

本発明に係る抗不安組成物は、医薬品として、例えば経口投与又は非経口投与(静脈内、動脈内、腹腔内、経直腸内、皮下、筋肉内、舌下、経鼻腔内、経膣内等)用に製剤化することができる。製剤の形態としては、特に限定されないが、例えば溶液剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤、座剤、噴霧剤、制御放出剤、懸濁剤、ドリンク剤等が挙げられる。

本発明に係る抗不安組成物に含まれるカロテノイドの用量は、患者の年齢、体重、性別、状態、重篤度等の要因によって変化する。例えば、成人の患者に投与される1日用量は、アスタキサンチン遊離体換算で0.1mg〜1g、好ましくは2mg〜500mgであるが、この範囲に限定されない。必要に応じて、用量を数回、例えば2〜3回に分けて分割投与してもよい。また、本発明に係る抗不安組成物を他の抗不安剤と併用して患者に投与することもできる。

本発明に係る抗不安組成物の有効量を、錠剤、カプセル、顆粒、ドリンク、ペットボトル等の任意の形態に添加又は封入するか、あるいは実質的にカロテノイドを含まない任意の飲食品又は機能性食品に添加することで、本発明に係る抗不安組成物を飲食品又は機能性食品とすることができる。飲食品及び機能性食品には、例えば、菓子類、レトルト食品、ジュース類、お茶類、乳製品等が含まれるが、これらに限定されない。また、飲食品及び機能性食品には、必要に応じて甘味剤、調味料、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤等を添加することができる。さらに、本発明に係る抗不安組成物を食品添加物として使用することもできる。

また、本発明に係る抗不安組成物の有効量を、家畜(ウマ、ウシ、ブタ等)や愛玩動物(ネコ、イヌ等)等の動物の実質的にカロテノイドを含まない任意の飼料に添加することで、本発明に係る抗不安組成物を飼料とすることができる。当該飼料を摂取することにより、動物の不安症を予防又は治療することができ、動物の飼育に有効である。

本発明に係る抗不安組成物の薬理評価は、例えば、一般的に抗不安作用の評価試験として使用される、下記の実施例に記載のマウスを使用する高架式十字迷路試験及びホールボード試験により行うことができる。例えば、高架式十字迷路試験においては、本発明に係る抗不安組成物を投与したマウスが、投与されていないマウスと比較してオープンアーム内における滞留時間が有意に長い場合に、本発明に係る抗不安組成物は良好に抗不安作用を有すると判断することができる。一方、ホールボード試験においては、本発明に係る抗不安組成物を投与したマウスが、投与されていないマウスと比較して穴に頭を入れる回数(ヘッドディップ回数)が有意に多く、また穴に頭を入れる時間(ヘッドディップ時間)が有意に長い場合に、本発明に係る抗不安組成物は良好に抗不安作用を有すると判断することができる。

以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。

〔調製例１〕アスタキサンチン遊離体の調製
アスタキサンチンをパラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens）からエタノールにより抽出して調製した。当該エタノール抽出法は、本出願人が先に出願した特願2007-222476号(特開2009-50237号公報)又は特願2009-046105号に記載の方法に準じて行った。調製品のアスタキサンチンは遊離体であり、アスタキサンチン遊離体の含量は67wt％であった。また、当該調製品は、アスタキサンチンの他にアドニルビン(12wt％)、アドニキサンチン(6wt％)、カンタキサンチン(1wt%)及びアステロイデノン(1wt%未満)のカロテノイドを含んでいた。

以下の実施例では、当該調製品を、アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物(アスタキサンチン遊離体)として使用した。

〔実施例１〕高架式十字迷路試験を使用したアスタキサンチン遊離体の抗不安作用評価
高架式十字迷路試験装置を用いて、アスタキサンチン遊離体の抗不安作用を以下のように検討した。比較薬物としてベンゾジアゼピン系の抗不安薬であるジアゼパム(Diazepam)を用いた。

１−１．実験方法
実験動物として4週齢ICR雄マウス(Japan SLC)を用いた。マウスは個別のケージ内で、市販の固形飼料と水を自由摂取できる状態で飼育した。動物飼育室内は12時間明期/12時間暗期(明期：午前8時から午後8時）とし、室温を24±2℃とした。全ての試験は午前10時から午後6時の間に実施した。

アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物は、アスタキサンチン遊離体として100mg/kg/day(1日当たりで、且つマウス体重1kg当たり)あるいは300mg/kg/dayをオリーブオイルに懸濁し、経口投与により各群へ1日1回、10日間にわたり与えた。

一方、コントロール群は、オリーブオイルを経口投与により1日1回、10日間にわたり与えた。また、陽性対照群は、Diazepamを0.5％のCMCに溶解し、1.0mg/kgの用量を腹腔内注射により1回与えた。

最終投与の1時間後に、アスタキサンチン投与群とコントロール群について、高架式十字迷路試験を行った。また、陽性対照群においては、高架式十字迷路試験開始の30分前にジアゼパム(Diazepam)の腹腔内注射を行った。なお、高架式十字迷路試験に使用したマウス数は、100mg/kgアスタキサンチン投与群が11匹、300mg/kgアスタキサンチン投与群が21匹、コントロール群が27匹、陽性対照群が7匹であった。

高架式十字迷路試験装置は直交する2本のオープンアーム及び2本のクローズドアーム(それぞれ30(L)×5(w)cm）とそれらが交差するプラットホーム(5×5cm)から構成されている。クローズドアームは黒色の側壁(15(h)cm）付で床は灰色である。オープンアームには側壁がなく床は透明である。本装置は50cmの高さに設置した。

迷路の中心のプラットホームにマウスを置き、10分間にわたりオープンアームでの滞在時間を自動運動測定装置(Etho Vision XT; Noldus, Wageningen)により測定した。高架式十字迷路試験装置の床面は高い位置にあり、クローズアームには囲いがあるが、オープンアームには囲いがないため、マウスのオープンアーム内の滞留時間が長いほど、マウスの不安感は緩和されている。

得られた記録は、平均値±標準誤差で示した。スチューデントt検定もしくは、多重比較のためにダネット検定を行い、いずれにおいてもp値が0.05未満である場合に統計的に有意とみなした。

１−２．評価結果
結果を図１に示す。図１は、各群におけるオープンアーム内の滞留時間を示すグラフである。

図１に示すように、アスタキサンチン遊離体として100mg/kgの用量で投与した場合、オープンアーム内の滞在時間がコントロール群に比べて1.6倍まで増加し、陽性対照群の92％を示した。300mg/kgの用量で投与した場合、100mg/kgの用量に比べて滞在時間が2％ほど長くなっていたが、顕著な差は見られなかった。

多重比較により、アスタキサンチン遊離体として100〜300mg/kgの用量で、抗不安効果は有意であることが示された。

〔実施例２〕ホールボード試験を使用したアスタキサンチン遊離体の抗不安作用評価
ホールボード試験装置を用いて、アスタキサンチン遊離体の抗不安作用を以下のように検討した。比較薬物としてベンゾジアゼピン系の抗不安薬であるジアゼパム(Diazepam)を用いた。

２−１．実験方法
実験動物として4週齢ICR雄マウス(Japan SLC）を用いた。マウスは個別のケージ内で、市販の固形飼料と水を自由摂取できる状態で飼育した。動物飼育室内は12時間明期/12時間暗期(明期：午前8時から午後8時）とし、室温を24±2℃とした。全ての試験は午前10時から午後6時の間に実施した。

アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物は、アスタキサンチン遊離体として100mg/kg/dayあるいは300mg/kg/dayをオリーブオイルに懸濁し、経口投与により各群へ1日1回、10日間にわたり与えた。

最終投与の1時間後に、アスタキサンチン投与群とコントロール群について、ホールボード試験を行った。また、陽性対照群においては、ホールボード試験開始の30分前にジアゼパム(Diazepam)の腹腔内注射を行った。なお、ホールボード試験に使用したマウス数は、100mg/kgアスタキサンチン投与群が10匹、300mg/kgアスタキサンチン投与群が10匹、コントロール群が10匹、陽性対照群が4匹であった。

ホールボード試験装置は、上面が空いた箱(30(L)×30(W)×16(h))の床面に直径2cmの穴が4つ開いたものである。

床の中心にマウスを置き、5分間にわたり穴に頭を入れる回数と時間を測定した。マウスは穴に頭を入れる回数が多く、時間が長いほど、マウスの不安感は緩和されている。

得られた記録は平均値±標準誤差で示した。スチューデントt検定もしくは、多重比較のためにダネット検定を行い、いずれにおいてもp値が0.05未満である場合に統計的に有意とみなした。

２−２．評価結果
結果を図２及び３に示す。図２は、各群における穴に頭を入れる回数(ヘッドディップ回数)を示すグラフである。図３は、各群における穴に頭を入れる時間(ヘッドディップ時間)を示すグラフである。

図２に示すように、アスタキサンチン遊離体として100mg/kgの用量で投与した場合、頭を穴に入れる回数はコントロール群に比較して1.4倍以上に増え、陽性対照群の87％を示した。300mg/kgの用量で投与した場合、100mg/kgの用量に比べて回数が4％ほど増えていたが、顕著な差は見られなかった。また、多重比較により、アスタキサンチン遊離体として100〜300mg/kgの用量で、抗不安効果は有意であることが示された。

さらに、図３に示すように、アスタキサンチン遊離体として100mg/kgの用量で投与した場合、頭を穴に入れている時間はコントロール群に比べて1.6倍以上に増え、陽性対照群の91％を示した。300mg/kgの用量で投与した場合、100mg/kgの用量に比べて、頭を穴に入れる時間が4％ほど増えていたが、顕著な差は見られなかった。また、多重比較により、アスタキサンチン遊離体として100〜300mg/kgの用量で、抗不安効果は有意であることが示された。

Claims

カロテノイドを有効成分として含有する抗不安組成物。
前記カロテノイドが、アスタキサンチン、アドニルビン、アドニキサンチン、カンタキサンチン及びアステロイデノンから成る群より選択されるカロテノイド又はこれら2以上の混合物である、請求項１記載の抗不安組成物。
前記カロテノイドが、アスタキサンチンと、アドニルビン、アドニキサンチン、カンタキサンチン及びアステロイデノンから成る群より選択される1以上のカロテノイドとの混合物である、請求項１又は２記載の抗不安組成物。
前記カロテノイドがアスタキサンチンである、請求項１記載の抗不安組成物。
前記アスタキサンチンが遊離体である、請求項２〜４のいずれか１項記載の抗不安組成物。
前記カロテノイドがパラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)に由来するものである、請求項１〜５のいずれか１項記載の抗不安組成物。
請求項１〜６のいずれか１項記載の抗不安組成物を含有する医薬品。
請求項１〜６のいずれか１項記載の抗不安組成物を含有する飲食品、機能性食品又は食品添加物。
請求項１〜６のいずれか１項記載の抗不安組成物を含有する飼料。