KR102086632B1 - 체불라닌을 포함하는 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

체불라닌을 포함하는 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 체불라닌을 포함하는 인지장애 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 체불라닌 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물; 건강기능식품 조성물; 사료 조성물; 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선용 건강기능식품; 및 상기 약학 조성물을 이용한 인지장애 관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 체불라닌은 아세틸콜린 분해효소에 대한 저해 효과를 나타내어 시냅스에서의　아세틸콜린　농도를 유지시킴으로써 콜린성 신경의 손상을 막아 저하된 인지기능을 개선시킬 수 있으므로, 이에 의해 발병되는 인지장애 관련 질환의 치료 또는 학습, 인지기능, 기억력 개선 등에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

체불라닌을 포함하는 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 {Compositions for preventing or treating cognitive impairment-related disease comprising chebulanin}
본 발명은 체불라닌을 포함하는 인지장애 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 체불라닌 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물; 건강기능식품 조성물; 사료 조성물; 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선용 건강기능식품; 및 상기 약학 조성물을 이용한 인지장애 관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
인지능력은 기억능력, 시공간파악능력, 판단력, 언어능력, 계산능력 등을 포괄하는 것으로서, 다른 사람의 도움 없이 일상생활을 수행할 수 있도록 한다. 그러나, 뇌졸중, 외상 등으로 유발된 급행적인 뇌신경세포의 사멸이나, 퇴행성 뇌질환을 유발시키는 서행적인 뇌신경세포의 사멸 등과 같은 모든 뇌손상의 경우에서는 곧바로 신경회로망의 비가역적인 기능장애를 초래하게 된다. 결국에는 인지능력이 저하되어 건망증 또는 기억장애, 치매, 알츠하이머병 등의 질환을 앓게 되며, 예전 수준의 일상생활을 유지할 수 없게 된다. 개인의 고통뿐만 아니라 생산 인구의 감소를 야기하는, 상술한 인지장애 관련 환자의 수는 2030년까지 7470만 명 이상으로 증가할 것으로 예상되는바(Abate G, 2017, Oxid Med Cell Longev. 2017:10), 이의 치료제 또는 치료 방법의 개발이 시급한 문제로 대두되고 있다.
인지장애 관련 질환과 같은 점진적인 인지기능 및 기억능력의 상실을 초래하는 신경퇴행성 질환은 원인이 다양하나 그중 하나로 대뇌 기저부의　아세틸콜린 (Acethylcholine)성 신경세포의 손상에서 비롯된다고 알려져 있어 이를 해결하기 위해 아세틸콜린의 분해를 막아 시냅스에서의　아세틸콜린　농도를 유지시킴으로써 저하된 인지기능을 개선시키는 무스카린성　아세틸콜린　수용체 (muscarine acetylcholine receptor)에 대한 효능제 (agonist), 아세틸콜린 생성촉진제, 아세틸콜린 분해효소 (Acetylcholinesterase, AChE) 저해제 등 여러 가지 작용기전에 따라　아세틸콜린성 신경세포의 기능을 강화시켜줄 수 있는 약물들이 개발되어 왔다. 실제로 현재 각국에서 사용되고 있는 알츠하이머병 치료제는 이러한　아세틸콜린　분해효소 억제제가 대부분이며, 타크린 (tacrine)과 도네페질 (donepezil) 등이 이에 속한다. 이 밖에도 리바스티그민 (rivastigmin), 갈라타민 (galatamine) 등이 사용되고 있다.
또한, 현재까지 국내에는 많은 인지장애 치료 및 인지능력 개선 효능을 갖는 조성물 관련 특허가 공개, 등록되어 있으며, 대표적인 공개 특허는 아래와 같다. 공개번호 제2014-0144785호는 유자 추출물을 유효성분으로 포함하는 기억력 및 학습능력 증진용 조성물에 관한 것이며; 등록번호 제10-1837444호는 양지꽃 추출물을 유효성분으로 함유하는 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이며; 등록번호 제10-1693615호는 치매 예방 또는 치료 또는 인지능 개선을 나타내는 위령선 추출물에 관한 것이다. 하지만, 이러한 화학약제 및 천연 조성물이 시중에 나와 있음에도 불구하고, 아직은 효능이 확실한 우수한 제제가 개발되지 못하고 있는 실정이다. 또한, 시판중인 약제들은 간독성, 불면증, 고혈압, 구토 등의 많은 부작용을 유발하고 있다. 따라서, 부작용이 적으면서, 인지장애 관련 질환을 효과적으로 치료할 수 있는 제제의 개발이 절실하다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 기억력을 개선하고 치매를 치료할 수 있는 물질을 개발하고자 예의 연구 노력한 결과, 체불라닌이 콜린성 신경의 손상을 유도하는 아세틸콜린 분해효소에 대한 저해 효과가 우수함을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 체불라닌(chebulanin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 조성물을 인지장애 관련 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인지장애 관련 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 체불라닌을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 체불라닌을 유효성분으로 포함하는, 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 체불라닌을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 하나의 양태는 체불라닌(chebulanin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 체불라닌이 인지장애와 밀접하게 관련이 있는 효소로 잘 알려진 아세틸콜린 분해효소에 대한 저해 효과를 나타냄을 확인한 바, 체불라닌은 인지장애 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명에서의 용어, "체불라닌(chebulanin)"은 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물을 의미한다. 체불라닌은 관절염에 대한 효과가 있는 것으로 알려져 있으나, 이의 기억력 개선 또는 인지장애 관련 질환의 치료 효과에 대해서는 알려진 바 없으며, 본 발명자에 의해 최초로 규명되었다.
[화학식 1]
Figure 112018061362179-pat00001
상기 체불라닌의 획득 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당업계에 공지된 방법을 이용하여 화학적으로 합성하거나, 시판되는 물질을 사용할 수 있다.
또한, 상기 화합물은 용매화된 형태 또는 비용매화된(unsolvated) 형태로 존재할 수 있고, 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서의 용어, "인지장애 관련 질환"은 뇌손상에 의해 기억능력, 시공간 파악능력, 판단력, 언어능력, 계산능력 등의 인지기능(인지능력)이 저하되어 유발된 질환을 의미한다. 구체적인 예로, 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 기억장애(memory impairment)일 수 있고, 더욱 구체적으로 상기 치매는 혈관성 치매 또는 알츠하이머성 치매일 수 있으나, 인지기능에 장애가 있는 한, 이에 제한되지 않는다. 인지장애 관련 질환의 정확한 발병 기전과 원인에 대해서는 정확히 알려져 있지 않지만, 현재로는 기저전뇌, 백색질, 해마 등 뇌의 손상에 따른 시냅스 가소성, NMDA 수용체의 발현 양, 기억관련인자 등의 감소 및 뇌신경 염증이 발병 원인인 것으로 알려져 있다.
치매는 다양한 원인에 의해 인지기능에 장애가 생긴 상태로서, 원인에 따라 다양한 하위질병이 존재한다. 구체적인 예로 노인성 치매, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 루이체 치매, 전측두엽 치매, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병 치매 등이 존재한다.
알츠하이머병은 치매를 일으키는 가장 흔한 퇴행성 뇌질환으로, 서서히 발병하여 인지기능의 악화가 점진적으로 진행되는 병이다. 기억력 감퇴, 언어능력 저하, 시공간 파악능력 저하, 판단력 및 일상생활 수행능력의 저하, 보행장애, 거동장애 등의 인지장애 증상을 나타낸다.
기억장애는 사물을 기억하거나 과거의 경험을 생각해내는 일이 어렵거나 아주 불가능한 병적인 상태로서, 건망증, 순간기억상실, 단기기억상실, 장기기억상실, 일과성 기억장애 등이 기억장애에 해당한다.
본 발명의 용어, "예방"은 상기 체불라닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 투여로 인지장애 관련 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "치료"는 상기 체불라닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 투여로 인지장애 관련 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
상기 조성물의 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료는 아세틸콜린 분해효소 억제에 의해 달성되는 것일 수 있다.
인지장애 관련 질환과 같은 점진적인 인지기능 및 기억능력의 상실을 초래하는 신경퇴행성 질환은 원인이 다양하나 그중 하나로 대뇌 기저부의　아세틸콜린 (Acethylcholine)성 신경세포의 손상에서 비롯된다고 알려져 있어 이를 해결하기 위해 아세틸콜린의 분해를 막아 시냅스에서의　아세틸콜린　농도를 유지시킴으로써 저하된 인지기능을 개선시키는 효과를 나타내는 무스카린성　아세틸콜린　수용체 (muscarine acetylcholine receptor)에 대한 효능제 (agonist), 아세틸콜린 생성촉진제, 아세틸콜린 분해효소 (Acetylcholinesterase, AChE) 저해제 등 여러 가지 작용기전에 따라　아세틸콜린성 신경세포의 기능을 강화시켜줄 수 있는 약물들이 개발되어 왔다. 실제로 현재 각국에서 사용되고 있는 알츠하이머병 치료제는 이러한　아세틸콜린　분해효소 억제제가 대부분이며, 타크린 (tacrine)과 도네페질 (donepezil) 등이 이에 속한다. 이 밖에도 리바스티그민 (rivastigmin), 갈라타민 (galatamine) 등이 사용되고 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 체불라닌의 아세틸콜린 분해효소 억제 활성을 측정한 결과, 체불라닌이 농도의존적으로 억제 활성을 나타냈으며, 21.36μM 의 IC50을 나타내어 낮은 농도에서도 우수한 억제 활성을 나타내는 것을 확인하였다 (도 2).
본 발명의 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 통상적으로 금속염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 체불라닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.01 내지 80%, 구체적으로 0.01 내지 70%, 더욱 구체적으로 0.01 내지 60 중량%로 포함할 수 있으나, 치매 예방 또는 치료 효과를 나타내는 한, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 구체적인 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 사용될 수 있으며, 상기 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제 등이 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 사용될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 사용될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 또는 좌제 등이 사용될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 상기 조성물을 인지장애 관련 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인지장애 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 "인지장애 관련 질환" 및 "치료"의 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어, "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 상기 약학 조성물을 도입하는 것을 의미한다.
본 발명의 용어, "개체"는 인지장애 관련 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
상기 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여할 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 또한, 단일 또는 다중 투여할 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 구체적인 예로, 상기 약학적 조성물은 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg, 더욱 구체적으로 0.05 내지 200 mg/kg, 가장 구체적으로 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있으나, 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는, 체불라닌 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 체불라닌 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 "체불라닌", "인지장애 관련 질환" 및 "예방"의 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어, "학습"(learning)은 자신의 행동을 지각하고 변화시킬 수 있는 능력 또는 행동을 말하며, 공간지각력, 인지력, 집중력 등을 포함한다.
본 발명의는 용어, "인지기능"은 정보를 획득하고 유지하고 활용할 수 있는 능력을 말하며, 기억능력, 시공간 파악능력, 판단력, 언어능력, 계산능력 등의 인지능력을 포함한다.
본 발명의 용어, "기억" 또는 "기억력"은 주위 환경으로부터 얻은 새로운 정보나 학습된 경험, 지식을 습득하여 뇌의 특정부위에 부호화하여 저장하고 이를 다시 회상할 수 있는 능력을 말한다.
본 발명의 용어, "생리학적으로 허용가능한 염"은 생리학적으로 허용되고 생물체에게 투여될 때, 통상적으로 위장장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않으면서, 투여되는 화합물이 목적하는 효과를 발휘할 수 있는 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명의 용어, "개선"은 체불라닌을 포함하는 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 체불라닌은 기억력 장애에 영향을 주는 것으로 알려진 아세틸콜린 분해효소를 저해함으로써 기억력 개선 또는 증진 효과를 나타낼 수 있으므로, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선; 또는 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선을 목적으로 건강기능식품 조성물에 포함될 수 있으며, 상기 건강기능식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선; 또는 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선에 대하여 높은 효과를 기대할 수 있다.
본 발명에서의 용어, "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, '기능성'은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 한편, 건강식품은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품은 건강 보조 목적의 식품을 의미하는데, 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용될 수 있다.
본 발명의 체불라닌은 그대로 첨가되거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조 시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 상기 건강기능식품 조성물은 생리학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품 조성물은 방부제, 살균제, 산화방지제, 착색제, 발색제, 표백제, 조미료, 감미료, 향료, 팽창제, 강화제, 유화제, 증점제, 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품의 제형은 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 식품은 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명의 체불라닌은 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선; 또는 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선 효과를 나타낼 수 있다면 건강기능식품 조성물에 다양한 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로, 건강기능식품 조성물의 총 중량 대비 0.00001 내지 100 중량% 또는 0.01 내지 80 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 건강 및 위생을 목적으로 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 함량을 포함할 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또 다른 하나의 양태는 체불라닌 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
이때, 상기 "체불라닌", "생리학적으로 허용가능한 염", "인지장애 관련 질환", "예방" 및 "개선"의 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명에서의 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 사료용 조성물은 당업계의 공지된 다양한 형태로 제조 가능하다. 또한, 영양소 보충 및 체중감소 예방, 사료 내 섬유소의 소화 이용성 증진, 유질 개선, 번식장애 예방 및 수태율 향상, 하절기 고온 스트레스 예방 등 다양한 효과를 나타내는 물질을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 탄산수소나트륨, 벤토나이트(bentonite), 산화마그네슘, 복합광물질 등의 광물질제제, 아연, 구리, 코발트, 셀레늄 등의 미량 광물질인 미네랄제제, 케로틴, 비타민 E, 비타민 A, D, E, 니코틴산, 비타민 B 복합체 등의 비타민제, 메티오닌, 리이산 등의 보호아미노산제, 지방산 칼슘염 등의 보호지방산제, 생균제(유산균제), 효모배양물, 곰팡이 발효물 등의 생균, 효모제 등이 추가로 포함될 수 있다.
본 발명의 체불라닌은 아세틸콜린 분해효소에 대한 저해 효과를 나타내어 시냅스에서의　아세틸콜린　농도를 유지시킴으로써 콜린성 신경의 손상을 막아 저하된 인지기능을 개선시킬 수 있으므로, 이에 의해 발병되는 인지장애 관련 질환의 치료 또는 학습, 인지기능, 기억력 개선 등에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 가자 추출물 유래 화합물의 아세틸콜린 분해효소 및 부티릴콜린 분해효소 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 체불라닌의 농도별 아세틸콜린 분해효소 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 체불라닌에 대한 NMR 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 체불라닌의 분리
1-1. 가자 추출물 제조
1.8kg의 가자나무(Terminalia　chebula)를 메탄올에 12시간 동안 실온에서 침지하여 메탄올 추출물을 수득하였다. 상기 추출물을 여과하고 동결 건조하여 추출물의 건조물 652.3g을 수득하였다.
1-2. 가자 추출 건조물의 분획 및 화합물 분리
실시예 1-1에서 수득한 가자 추출물의 건조물에 용매분획 및 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 분획물을 수득하였다. 상기 건조물 (652.3g)을 증류수 (4ℓ)로 희석하고, n-헥산 (3.1g), CHCl3 (4.1g) 및 n-BuOH (350.4g)로 분획한 후, n-BuOH 분획물로부터 4 개의 하위-분획물 (B1 내지 B4)을 수득하기 위해 순차적으로 MeOH:H2O의 구배 (25:75, 50:50, 75:25, 100 : 0, 각 8 L)로 용리하는 HP-20 수지 (1.6 kg) CC에 적용하였다. 수득한 하위 분획물은 MPLC 또는 HPLC 컬럼 등을 이용하여 추가 분획함으로써 화합물들을 분리하였다 (LEE, Dong Young, et al., Phytochemistry, 2017; LEE, Dong Young, et al., Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2017 참조). 상기와 같은 방법에 따라 화합물을 분리하여 48종의 가수분해성 탄닌 (hydrolysable tannins) 및 12종의 폴리히드록시트리테르페노이드 유도체(polyhydroxytriterpenoid derivatives)를 분리하였다 (표 1). 이중, 체불라닌은 70mg (약 0.01% 분리 수율)을 수득하였다.
실험예 1. 가자 추출물 유래 화합물의 아세틸콜린 분해효소 억제 효과 분석
상기 실시예 1-2에서 분리한 60종의 화합물에 대한 각각의 아세틸콜린 분해효소 및 부티릴콜린 분해효소 억제 효과를 Ellman 방법(Ellman et al., 1961)을 기반으로 한 키트를 사용하여 확인하였다.
그 결과, 도 1 및 표 1에 나타낸 바와 같이, 가자 추출물 유래 화합물 중 체불라닌이 47.7±5.8%로 가장 우수한 아세틸콜린 분해효소 억제율을 나타내는 것을 확인하였다.
화합물 저해 활성
(%, 10 μM에서)		 IC50값
(μM)
구분 이름 AChE AChE
1 Gallic acid - NT
2 Methyl gallate - NT
3 4-O-Galloyl-(-)-shikimic acid - NT
4 5-O-Galloyl-(-)-shikimic acid - NT
5 Digallic acid - NT
6 6-O-Galloyl-D-glucose - NT
7 1,3-Di-O-galloyl-β-D-glucose - NT
8 1,6-Di-O-galloyl-β-D-glucose - NT
9 3,6-Di-O-galloyl-D-glucose - NT
10 1,3,6-Tri-O-galloyl-β-D-glucose - NT
11 3,4,6-Tri-O-galloyl-D-glucose - NT
12 1,2,3,6-Tetra-O-galloyl-β-D-glucose - NT
13 1,3,4,6-Tetra-O-galloyl-β-D-glucose - NT
14 1,2,3,4,6-Penta-O-galloyl-β-D-glucose 17.9 ± 4.0 NT
15 Corilagin - NT
16 Tercatain 7.2 ± 0.7 NT
17 Gemin D 0.5 ± 1.2 NT
18 Telimagrandin I 18.8 ± 3.7 NT
19 Punicacortein C 17.0 ± 2.0 NT
20 Punicacortein D 13.8 ± 0.2 NT
21 Punicalagin 7.1 ± 3.9 NT
22 Terflavin A 23.1 ± 6.9 NT
23 Chebulic acid 22.1 ± 6.6 NT
24 11-methyl chebulate 17.3 ± 7.2 NT
25 13-methyl chebulate 22.6 ± 9.4 NT
26 Brevifolincarboxylic acid 19.2 ± 2.7 NT
27 Phyllanemblinin E 16.4 ± 6.4 NT
28 6'-O-Methyl neochebulanin 19.9 ± 2.7 NT
29 1'-O-Methyl neochebulinate 12.8 ± 3.6 NT
30 Dimethyl neochebulinate 28.4 ± 2.2 NT
31 Neochebulagic acid 25.4 ± 9.6 NT
32 6'-O-methyl neochebulagate 35.7 ± 10.4 >200
33 Dimethyl neochebulagate 32.6 ± 6.6 >200
34 Dimethyl 4'-epi-neochebulagate 37.9 ± 3.1 >200
35 Phyllanemblinin F 44.4 ± 5.6 24.02
36 Chebulanin 47.7 ± 5.8 21.36
37 Chebulinic acid - NT
38 Chebulagic acid - NT
39 Methyl chebulagate 9.0 ± 6.0 NT
40 Ellagic acid 5.9 ± 10.3 NT
41 Eschweilenol C 11.3 ± 2.0 NT
42 4-O-(4"-O-galloyl-α-L-rhamnopyranosyl)ellagic acid 16.2 ± 6.1 NT
43 4-O-(3",4"-Di-O-galloyl-α-L-rhamnopyranosyl)ellagic acid 22.2 ± 6.0 NT
44 4-O-(2",4"-Di-O-galloyl-α-L-rhamnopyranosyl)ellagic acid 17.8 ± 2.5 NT
45 2-O-cinnamoyl-1,6-di-O-galloyl-
Figure 112018061362179-pat00002
-D-glucose		 - NT
46 1,2-di-O-galloyl-6-O-cinnamoyl-
Figure 112018061362179-pat00003
-D-glucose		 - NT
47 1,2,3-tri-O-galloyl-6-O-cinnamoyl-β-D-glucose 8.2 ± 2.6 NT
48 1,3,4,6-tetra-O-galloyl-2-O-cinnamoyl-β-D-glucose - NT
49 Arjungenin - NT
50 23-Galloyl arjunic acid - NT
51 Arjunglucoside I 27.4 ± 1.1 NT
52 Quercotriterpenoside I 30.5 ± 6.8 >200
53 Terminolic acid 29.6 ± 0.2 189.59
54 Arjunolic acid 39.2 ± 7.1 126.63
55 23-Galloyl arjunolic acid 45.3 ± 4.3 67.25
56 Arjunetin (=24-deoxy sericoside) 42.4 ± 3.2 47.85
57 23-Galloylarjunolic acid 28-O-β-D-glucopyranosyl ester 30.3 ± 4.1 117.17
58 Arjunic acid 31.6 ± 3.5 >200
59 Arjunglucoside II 9.9 ± 2.1 NT
60 pinfaenoic acid 28-O-β-D-glucopyranosyl ester 15.1 ± 2.7 NT
Donepezil c 97.2 ± 0.6 0.099
실험예 2. 체불라닌 농도별 아세틸콜린 분해효소 억제 효과 분석
체불라닌의 농도에 따른 아세틸콜린 분해효소 억제 효과를 확인하기 위해, 다양한 농도의 체불라닌을 실험예 1과 같은 방법을 사용하여 아세틸콜린 분해효소 억제 효과를 확인하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 체불라닌은 농도의존적인 억제효과를 나타냈으며, IC50은 21.36μM로 낮은 농도에서도 우수한 억제효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
따라서, 상기 체불라닌은 아세틸콜린 분해효소에 대한 저해 효과를 통해 시냅스에서의　아세틸콜린　농도를 유지시킴으로써 콜린성 신경의 손상을 막아 저하된 인지기능을 개선시킬 수 있으므로, 이에 의해 발병되는 인지장애 관련 질환의 치료 또는 학습, 인지기능, 기억력 개선 용도로 사용될 수 있다.
실험예 3. 체불라닌 NMR 분석
실시예 1에 의해 분리한 체불라닌을 구체적으로 확인하기 위해, 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼 분석을 수행하였다.
그 결과, 1H-NMR 신호(300 MHz, CD3OD)는 δ 7.45 (1H, s, Cheb-H-2"), 7.13 (1H, s, Gal-H-2', 6'), 6.37 (1H, d, J = 2.8 Hz, H-1), 5.22 (1H, m, H-2), 5.10 (1H, dd, J = 1.5, 7.2 Hz, Cheb-H-3'), 4.82 (1H, m, H-4), 4.81 (1H, m, H-3), 4.78 (1H, m, Cheb-H-2') 4.30 (1H, dt, J = 12.4, 6.4 Hz, H-5), 4.04 (2H, m, H-6), 3.81 (1H, ddd, J = 1.0, 4.1, 5.5 Hz, Cheb-H-4'), 2.15 (2H, m, Cheb-H-5')로 확인되었으며, 13C-NMR 신호(75 MHz, CD3OD)는 δ 174.8 (Cheb-C-6'), 174.6 (Cheb-C-7'), 170.7 (Cheb-C-1'), 166.6 (Gal-C-7'), 166.4 (Cheb-C-7"), 147.1 (Cheb-C-3"), 146.5 (Gal-C-3', 5'), 141.2 (Cheb-C-5"), 140.4 (Gal-C-4'), 140.0 (Cheb-C-4"), 120.4 (Gal-C-1'), 119.4 (Cheb-C-1"), 117.3 (Cheb-C-2"), 115.9 (Cheb-C-6"), 110.4 (Gal-C-2', 6'), 92.9 (C-1), 79.4 (C-5), 74.1 (C-2), 72.0 (C-4), 67.0 (Cheb-C-2'), 63.5 (C-6), 61.6 (C-3), 41.4 (Cheb-C-3'), 39.9 (Cheb-C-4'), 30.1 (Cheb-C-5')로 확인되었다.
또한, 도 3에 나타낸 바와 같이, 상기 신호의 주요 피크가 나타나는 구간을 분석한 결과, 화합물에서 분리한 체불라닌의 구조가 기존에 알려진 화학식 1의 체불라닌의 구조와 일치함을 확인하였다.
따라서, 상기 실시예 1에서 분리한 화합물은 체불라닌임을 확인할 수 있었다.
종합하면, 가자 추출물에 미량으로 포함되어 있는 (652.3g 중 70mg) 체불라닌이 가자 추출물에서 유래한 다른 화합물과 비교하여 우수한 아세틸콜린 분해효소 억제 효과를 나타내어 체불라닌이 치매 치료 또는 기억력 개선 효과를 가질 수 있음을 시사한다.
본 명세서는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 내용은 그 상세한 기재를 생략하였으며, 본 명세서에 기재된 구체적인 예시들 이외에 본 발명의 기술적 사상이나 필수적 구성을 변경하지 않는 범위내에서 보다 다양한 변형이 가능하다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 설명하고 예시한 것과 다른 방식으로 실시될 수 있으며, 이는 본 발명의 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자이면 이해할 수 있는 사항이다.

Claims (11)

  1. 체불라닌(chebulanin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
    상기 인지장애 관련 질환은 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 기억장애로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 체불라닌은 하기 화학식 1로 표시되는 것인, 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112018061362179-pat00004

  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 치매는 혈관성 치매 또는 알츠하이머성 치매인 것인, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료는 아세틸콜린 분해효소 억제 효과에 의해 달성되는 것인, 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 화합물을 0.01 내지 80 중량%로 포함하는 것인, 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것인, 약학 조성물.
  8. 체불라닌(chebulanin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 제외한 인지장애 관련 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인지장애 관련 질환의 치료 방법으로,
    상기 인지장애 관련 질환은 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 기억장애로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 인지장애 치료 방법.
  9. 체불라닌(chebulanin) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
    상기 인지장애 관련 질환은 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 기억장애로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 건강기능식품 조성물.
  10. 체불라닌(chebulanin) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선용 건강기능식품 조성물.
  11. 체불라닌(chebulanin) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환 예방 또는 개선용 사료 조성물로서,
    상기 인지장애 관련 질환은 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 기억장애로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 건강기능식품 조성물.
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