WO2019082430A1 - カロテノイド組成物を含有する脳機能低下抑制剤または脳機能低下予防剤 - Google Patents

カロテノイド組成物を含有する脳機能低下抑制剤または脳機能低下予防剤

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WO2019082430A1
WO2019082430A1 PCT/JP2018/020051 JP2018020051W WO2019082430A1 WO 2019082430 A1 WO2019082430 A1 WO 2019082430A1 JP 2018020051 W JP2018020051 W JP 2018020051W WO 2019082430 A1 WO2019082430 A1 WO 2019082430A1
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mass
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astaxanthin
adonixanthin
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PCT/JP2018/020051
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卓 石橋
雅浩 林
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Ｊｘｔｇエネルギー株式会社
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    • A61K35/74—Bacteria

Definitions

  • the present invention relates to a brain function decrease inhibitor or a brain function decrease preventive agent containing a carotenoid composition.
  • dementia is a major social problem in developed countries facing an aging society.
  • One of the symptoms of dementia is forgetfulness, but forgetfulness can also occur in the normal brain aging phenomenon.
  • deterioration of brain function such as deterioration of memory ability and information processing ability due to aging is one of the aging phenomena that can occur to anyone.
  • carotenoids including astaxanthin are known to have various effects.
  • astaxanthin is known to have an antioxidative action to eliminate active oxygen and a retinopathy preventive action (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 it has not been known that carotenoids such as adonirubin and adonixanthin have a suppressing or preventing effect on deterioration of brain functions such as verbal memory ability and information processing ability.
  • carotenoids have similar chemical structures, their effects are different depending on their specific structures, so their functions can not be estimated from their structural similarities.
  • zeaxanthin and lutein have a similar structure to astaxanthin, but zeaxanthin and lutein are accumulated around the macula of the eye, whereas astaxanthin reaches the blood vessels of the eye but does not accumulate.
  • various carotenoids produce different effects at different places depending on the binding protein, it is not possible to infer the effect by structural similarity alone. That is, if it is desired to identify the function of a certain carotenoid, it is necessary to carry out a test for that carotenoid.
  • Carotenoids are obtained by chemical synthesis and extraction from natural products such as animals, plants and microorganisms. In view of application to humans, it is desirable from the viewpoint of safety that the carotenoids are extracted from natural products.
  • a carotenoid composition containing astaxanthin, adonirubin and adonixanthin at a predetermined ratio reduced brain functions such as verbal memory ability and information processing ability It has been found that it has a preventive or suppressive action on That is, the present invention includes the following.
  • An inhibitor or preventive agent for cerebral dysfunction comprising a carotenoid composition containing astaxanthin, adonirubin and adonixanthin.
  • the carotenoid composition comprises 45 to 80% by weight of astaxanthin, 4 to 22% by weight of adonirubin and 4 to 20% by weight of adonixanthin, based on the total weight of the composition [1] ]
  • the agent as described in.
  • An inhibitor or preventive agent for cerebral dysfunction including a carotenoid preparation containing astaxanthin, adonirubin and adonixanthin.
  • the carotenoid preparation contains 0.5 to 20% by mass of astaxanthin, 0.01 to 4% by mass of adonirubin and 0.01 to 4% by mass of adonixanthin based on the mass of the whole preparation.
  • a pharmaceutical composition, a food composition or a drinking composition comprising the agent according to any one of [1] to [10].
  • a method for suppressing or preventing brain dysfunction comprising administering to a subject a carotenoid composition or a carotenoid preparation containing astaxanthin, adonirubin and adonixanthin.
  • the carotenoid composition comprises 45 to 80% by weight of astaxanthin, 4 to 22% by weight of adonirubin and 4 to 20% by weight of adonixanthin, based on the weight of the entire composition [12] ] The method as described in.
  • the carotenoid preparation contains 0.5 to 20% by mass of astaxanthin, 0.01 to 4% by mass of adonirubin and 0.01 to 4% by mass of adonixanthin based on the mass of the whole preparation.
  • the method described in [12]. [15] The method according to any one of [12] to [14], wherein the brain function is verbal memory ability or information processing ability.
  • the decrease in brain function is an age-related decrease in brain function.
  • a brain function hypoallergenic agent or a brain hypofunction inhibitor there is provided a brain function hypoallergenic agent or a brain hypofunction inhibitor.
  • a preventive agent for cerebral function decline with aging or an inhibitor for cerebral function decline with age is provided.
  • Example 1 of a language memory test and the comparative example 1 is shown.
  • the present invention relates to a preventive agent or an inhibitor for a decrease in brain function such as a decrease in verbal memory ability or a decrease in information processing ability, which comprises a carotenoid composition containing astaxanthin, adonirubin and adonixanthin in a predetermined ratio.
  • a preventive agent or an inhibitor for a decrease in brain function such as a decrease in verbal memory ability or a decrease in information processing ability, including a carotenoid preparation containing astaxanthin, adonirubin and adonixanthin at a predetermined ratio.
  • the present invention is based on the finding that a carotenoid composition or preparation containing astaxanthin, adonirubin and adonixanthin in a predetermined ratio has a preventive or suppressive action on the reduction of brain functions such as verbal memory ability and information processing ability. It is based.
  • the present inventors have ingested a food (carotenoid-containing food) containing carotenoids such as astaxanthin, adonirubin, adonixanthin for 4 weeks or more in healthy middle-aged and elderly 45-64-year-old men and women for four weeks
  • carotenoids such as astaxanthin, adonirubin, adonixanthin
  • the effects of contained foods on brain function were examined by word memory test, recall test and Stroop test.
  • the study was a randomized double-blind placebo-controlled parallel group comparison. Subjects were excluded those who had a history of cranial nerve disease and those who were suspected of having a low score on the intelligence rating scale.
  • the change amount at the 4th week of the subject group who received the carotenoid-containing food increased significantly as compared with the placebo group.
  • serum carotenoids (astaxanthin, adonirubin, adonixanthin) were all significantly increased in the carotenoid-containing food group as compared to the placebo group. From these results, it was found that when the carotenoid composition is ingested for 4 weeks or more in middle-aged and elderly people of 45 to 54 years of age, verbal memory ability is improved or improved. In addition, for example, it has been found that the information processing ability is improved in the test subject group aged 55 or older.
  • a carotenoid composition or preparation containing astaxanthin, adonirubin, adonixanthin and the like can be used as a brain function hypoallergenic agent or inhibitor.
  • the carotenoid composition or preparation according to the present invention can be said to be particularly effective in the suppression or prevention of cerebral function deterioration due to aging.
  • the carotenoid composition or formulation according to the present invention has an effect of improving verbal memory ability in a subject under 55 years of age
  • the carotenoid composition or formulation of the present invention Is particularly effective in the suppression or prevention of brain function decline in the early stage of aging.
  • the carotenoid composition or preparation according to the present invention has an effect of improving information processing ability in a subject aged 55 or over
  • the carotenoid composition or preparation according to the present invention It is particularly effective in the suppression or prevention of brain function deterioration after the early stage of aging.
  • the carotenoid compositions or formulations of the present invention comprise astaxanthin, adonirubin and adonixanthin.
  • the carotenoid composition or preparation according to the present invention comprises one or more carotenoids selected from the group consisting of ⁇ -carotene, equinenone, 3-hydroxyechinone, canthaxanthin and asteroidenone in addition to astaxanthin, adonirubin and adonixanthin. May be further contained.
  • terminal hydroxy groups of carotenoids may be esterified with saturated fatty acids or unsaturated fatty acids to form monoesters or diesters.
  • the carotenoids in the present invention such as astaxanthin, adonirubin or adonixanthin, are more preferably carotenoids having no ester structure.
  • the ester form of the carotenoid is deesterified in the process of blood transfer, while the carotenoid having no ester structure does not have a deesterification step and has good absorbability.
  • Carotenoids produced by microorganisms belonging to the genus Paracoccus have no ester structure.
  • the carotenoid composition of the present invention is The lower limit value of astaxanthin is preferably 45% by mass or more, more preferably 50% by mass or more or 55% by mass, and most preferably 60% by mass or more based on the total mass (100%) of the composition.
  • % As upper limit, preferably 80% by mass or less, more preferably 75% by mass or less, most preferably 73% by mass or less
  • the lower limit value of adonirubin, based on the total mass (100%) of the composition is preferably 4% by mass or more, more preferably 6% by mass or more, and most preferably 8% by mass or more, preferably 22% by mass as the upper limit.
  • the lower limit value of adonixanthin is preferably 4% by mass or more, more preferably 7% by mass or more, and most preferably 10% by mass or more, based on the total mass (100%) of the composition.
  • the content is 20% by mass or less, more preferably 15% by mass or less, and most preferably 13% by mass or less.
  • the lower limit value and the upper limit value can be arbitrarily combined, for example, the carotenoid composition of the present invention is 45 to 80% by weight astaxanthin, 4 to 22% by weight adnirubin and 4 to 25% by weight based on the weight of the whole composition. It contains ⁇ 20% by weight of adonixanthin.
  • the carotenoid composition of the present invention may be a commercial product, or may be one produced by a conventional chemical synthesis method, and each carotenoid of chemical synthesis or natural origin is within the above composition range. It may be manufactured by mixing. When administered to humans, from the viewpoint of safety, it is more preferable to be a carotenoid derived from a natural product.
  • the carotenoid composition of the present invention may be of natural origin produced by a fermentation method using a microorganism or an extraction and purification method from animals, plants and the like.
  • those produced by extraction and purification from a microorganism belonging to the genus Paracoccus such as Paracoccus carotinifaciens can be used.
  • the carotenoid composition of the present invention can be produced according to the method described in JP-A-2009-50237. Specifically, a carotenoid eluate is prepared by extracting a dried product of a microorganism belonging to the genus Paracoccus with ethanol at 90-100 ° C. for 15 minutes or more. The bacterial residue is removed from the carotenoid eluate by hot filtration (60 to 70 ° C.). The filtrate (extract) is cooled to 30 ° C., the degree of vacuum is adjusted so that the temperature of the can becomes 30 ° C., and the solution is concentrated to 1 ⁇ 5. After concentration, it is heated at 60 ° C. for 2 to 4 hours, and then aged at 30 ° C. for 10 to 20 hours.
  • the carotenoid composition containing astaxanthin, adonixanthin and adonirubin is recovered by filtration and dried by heating at 100 ° C. under vacuum.
  • a carotenoid composition extracted from a microorganism belonging to the genus Paracoccus (such as Paracoccus carotinifaciens etc.) can be obtained by the production method described in this example.
  • the brain function decrease inhibitor or preventive agent according to the present invention can be produced using the carotenoid composition described above.
  • a carotenoid composition can be used as it is for the brain function decrease inhibitor or preventive agent according to the present invention, it can be used as a pharmaceutically acceptable carrier, a food acceptable carrier, or a beverage besides a carotenoid composition.
  • a preparation (carotenoid preparation) containing an acceptable carrier and the like can also be used.
  • the carotenoid preparation of the present invention is The lower limit value of astaxanthin is preferably 0.5% by mass or more, more preferably 0.7% by mass or more, and most preferably 0.9% by mass or more, based on the total mass (100%) of the preparation. As 20% by weight or less, or 10% by weight or less, more preferably 5% by weight or less, and most preferably 3% by weight or less, The lower limit value of adonirubin is preferably 0.01% by mass or more or 0.05% by mass or more, more preferably 0.10% by mass or more, most preferably 0.1% by mass or more, based on the mass (100%) of the whole preparation.
  • adonixanthin is preferably 0.01% by mass or more, more preferably 0.03% by mass or more, and most preferably 0.04% by mass or more, based on the total mass (100%) of the preparation.
  • the upper limit thereof is preferably 4% by mass or less, more preferably 1% by mass or less or 0.5% by mass or less, and most preferably 0.2% by mass or less or 0.1% by mass or less.
  • the lower limit value and the upper limit value can be arbitrarily combined, and, for example, the carotenoid preparation of the present invention is 0.5 to 20% by mass astaxanthin, 0.01 to 4% by mass adonirubin based on the mass of the whole preparation. And 0.01 to 4% by mass of adonixanthin.
  • the carriers used in the present invention may be excipients, diluents, binders, fillers, lubricants, disintegrants, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, buffers, suspending agents, preservatives or antioxidants.
  • diluents binders
  • fillers lubricants, disintegrants, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, buffers, suspending agents, preservatives or antioxidants.
  • lubricants disintegrants
  • stabilizers wetting agents
  • emulsifiers emulsifiers
  • buffers emulsifiers
  • suspending agents preservatives or antioxidants.
  • sugars such as starches, dextrose, lactose, sucrose, glucose, sugar alcohols such as mannitol, xylitol, erythritol, sorbitol, maltitol, gum acacia, gum arabic, gelatin, magnesium aluminometasilicate, hydrotalcite, Inorganic compounds such as anhydrous calcium phosphate, calcium carbonate, calcium silicate and light anhydrous silicic acid, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl methyl cellulose, microcrystalline cellulose, talc, silica, magnesium stearate, sodium starch glycolate, sodium lauryl sulfate, cellulose derivative, Methyl-p-hydroxybenzoate, sorbic acid, water, mineral oils and the like can be mentioned.
  • carriers that can be used in the present invention are not limited to these examples, and examples include gum arabic, maltodextrin, tocopherol, medium-chain fatty acid and
  • the form of the cerebral function decrease inhibitor or preventive agent according to the present invention is not particularly limited.
  • a dosage form for oral administration or parenteral administration (intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrarectal, subcutaneous, intramuscular, sublingual, intranasal, intravaginal etc.)
  • parenteral administration intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrarectal, subcutaneous, intramuscular, sublingual, intranasal, intravaginal etc.)
  • Such a dosage form is not particularly limited, and examples thereof include solutions, tablets, intraoral fast disintegrating tablets, powders, granules, capsules, syrups, injections, suppositories, sprays, ointments, bops, etc. , Drink agents and the like.
  • the brain function decrease inhibitor or preventive agent according to the present invention is added to or enclosed in any form such as tablets, capsules, granules, tablets, jellies, gummi, gums, drinks, plastic bottles, or substantially carotenoids
  • the brain function decrease inhibitor or preventive agent according to the present invention can be made into a food composition or a drinking composition.
  • forms of food composition or drinking composition include functional food, health food, supplement, confectionery (jelly, yoghurt, pudding, biscuit or cookies, chocolate, candy, cake, ice cream, chewing gum), retort It includes, but is not limited to, food, soup, juices, teas, jelly drinks, powdered drinks, dairy products and the like.
  • a sweetener, a seasoning, an emulsifier, a suspending agent, a preservative, etc. can be added to a food composition or a drinkable composition as needed.
  • the food composition or the drinkable composition according to the present invention can be used as a food additive.
  • the dose of the carotenoid composition or preparation used for suppression or prevention of brain function reduction according to the present invention varies depending on factors such as the patient's age, weight, sex, condition and the like.
  • the daily dose of the brain function decrease inhibitor or preventive agent according to the present invention is 2 to 24 mg / day, preferably 4 to 12 mg / day, as calculated as astaxanthin, but is not limited to this range. If necessary, the above dose may be divided and administered once or several times a day, for example, 2 to 3 times.
  • the brain function decrease inhibitor or preventive agent according to the present invention can also be administered to a subject in combination with other brain function decrease inhibitors or preventive agents. Astaxanthin conversion means that the dose of the carotenoid contained in the carotenoid composition or preparation is represented by the amount of astaxanthin contained therein.
  • the present invention also relates to a method for preventing or suppressing brain dysfunction, comprising administering a carotenoid composition or preparation to a patient.
  • the method for preventing or suppressing the brain function decrease conforms to the description of the brain function decrease inhibitor or preventive agent according to the present invention.
  • brain functions include verbal memory ability or information processing ability. Therefore, the brain function decrease inhibitor or preventive agent according to the present invention can also be used to suppress or prevent the decline in speech memory ability, or to suppress or prevent the decrease in information processing ability.
  • the brain function depression to be suppressed or prevented in the present invention may be age-related brain function depression.
  • the subjects tested in this example are middle-aged and elderly people excluding those who have a history of cranial nerve disease and those who are suspected of having a low score on the intelligence evaluation scale. Therefore, it can be said that the brain function decrease inhibitor or preventive agent according to the present invention is effective for suppressing or preventing brain function decrease due to aging.
  • the effectiveness evaluation of the cerebral function depression inhibitor or preventive agent according to the present invention can be performed, for example, in the word memory test, recall test or Stroop test described in the following examples.
  • the brain function decrease inhibitor or preventive agent according to the present invention can be judged to have a brain function decrease inhibitory action or a preventive action.
  • the suppressive action and the preventive action of the brain dysfunction include improvement of the brain function, maintenance of the brain function, reduction of the degree of brain function decline, and reduction of the rate of the brain function decline.
  • Language memory ability is the ability to memorize language, and it is known that the ability to memorize language has short-term ability and long-term ability.
  • the word memory test is a test to confirm short-term verbal memory ability
  • the recall test is considered to be a test to confirm long-term verbal memory ability. Therefore, the preventive or suppressive effect of the decline in verbal memory ability can be confirmed by the memory test and recall test of the words tested in the examples.
  • Information processing ability is the ability of the brain to process information, and affects the amount of information that the brain can process and the speed at which the brain processes information.
  • the Stroop test is known to be a test for confirming selective attention, information processing speed, and the like. Therefore, the prevention or suppression effect of the decrease in information processing ability can be confirmed by the Stroop test tested in the examples.
  • Subject selection Criteria and Exclusion Criteria Subjects are males and females who are 45 to 64 years old at the time of obtaining consent, who do not violate the following exclusion criteria. In addition, those who excluded subjects who fall under the following analysis exclusion criteria were included in the analysis.
  • brain function was evaluated using a test for evaluating memory ability and recall (word memory test and recall test), and a Stroop test for evaluating information processing ability and attention function.
  • the amount of carotenoids (astaxanthin, adonirubin, adonixanthin) in serum was measured to confirm that carotenoids were absorbed after intake of the carotenoid-containing food.
  • Word memory test (verification test of language memory ability)
  • the "word memory test” is a test that evaluates the capacity of immediate memory and short time memory as well as its retention / reproduction ability. The procedure was carried out with reference to Imamura's test method (Yoko Imamura: Clinical Higher Brain Function Evaluation Manual 2000, Second Revised Edition, Emerging Medicine Publisher, 2001). Specifically, 7 words were given to the subject one by one and then repeated, and immediately after recalling the seventh word, these words were recalled ("immediate self-probable number"). For words that were not able to be used for immediate self-exploration, they were given a hint of a prefix or category and recalled, and the number of recalled words was defined as the “number of recalled CUEs”.
  • the interference task (recollection test) was carried out.
  • the word was reproduced 5 minutes after the immediate self-provocation ("the number of spontaneous reproduction after 5 minutes").
  • a hint of a prefix or category was given and reproduced, and the number of CUE reproductions that could be reproduced "the number of spontaneous reproductions after 5 minutes + the number of CUE reproductions" was recorded.
  • an increase in the measured value indicates that verbal memory has improved or improved.
  • Recall test (verification test of language memory ability)
  • the "recollection test” is a test that evaluates the ability to recall memory. The procedure was carried out with reference to Imamura's test method (Yoko Imamura: Clinical Higher Brain Function Evaluation Manual 2000, Second Revised Edition, Emerging Medicine Publisher, 2001). For example, as a recall test for "vegetables”, he taught “Please say the name of vegetables in 1 minute as much as possible”, and wrote out words that could be listed in 60 seconds after the first was listed. The number of words that could be listed excluding the duplicates was recorded. The recall test for "words beginning with” A "” and "animal” was also conducted.
  • the order of the recall test was changed at each of the preintake test, the 4th week test, and the 8th week test. Each was evaluated by the number of words that could be listed. In the recall test, an increase in the measured value indicates that the verbal memory has improved or improved.
  • Stroop test (verification test of information processing ability)
  • the Stroop test is a test that evaluates the identification and processing ability of two different types of information that simultaneously enter the brain: verbal information and color vision information. It carried out according to the test
  • inspection implementation procedure of new stroop test II (Yuji Hakata, Megumi Watanabe: new Stroop test II, Toyo Physical, Inc., http://www.toyophysical.co.jp/sinnsutoru-pu1.htm).
  • the Stroop test consists of substeps of four steps of “step 1”, “step 2”, “step 3” and “step 4”, and the degree of difficulty increases as the steps progress.
  • the number of achievements (number of correct answers + number of incorrect answers), the number of correct answers and the number of incorrect answers (errors) were evaluated.
  • An increase in measured values in the number of achievements and the number of correct answers indicates that the information processing ability has improved or improved.
  • the decrease in the measured value in the number of incorrect answers indicates that the information processing ability has been improved or improved.
  • a carotenoid eluate was prepared by extracting the dried product of the microorganism belonging to the genus Paracoccus with ethanol at 90 ° C. for 20 minutes.
  • the cell residue was removed from the carotenoid eluate by hot filtration at 65 ° C.
  • the filtrate (extract) was cooled to 30 ° C., the degree of vacuum was adjusted so that the temperature of the can became 30 ° C., and the solution was concentrated to 1 ⁇ 5 of the solution volume. After concentration, it was heated at 60 ° C. for 3 hours and then aged at 30 ° C. for 12 hours.
  • the carotenoid composition containing astaxanthin, adonixanthin and adonirubin was recovered by filtration and dried by heating at 100 ° C. under vacuum.
  • the composition of the resulting carotenoid composition is shown in Table 3 below.
  • a carotenoid preparation (containing 1% by mass of astaxanthin, 0.14% by mass of adonirubin, and 0.05% by mass of adonixanthin).
  • a carotenoid preparation (containing 8 mg of astaxanthin, 1.12 mg of adonirubin, 0.4 mg of adonixanthin), add 896 mg of a pH adjuster, 4,092 mg of a sweetener, 630 mg of a gelling agent, 200 mg of a fragrance, and 33,382 mg of water, A carotenoid-containing food was produced. 40 g of the carotenoid-containing food thus produced was packaged in 4 bags of 10 g jelly.
  • a non-carotenoid placebo (raw material: 2 mg of food pigment, 896 mg of pH adjuster, 4,092 mg of sweetener, 630 mg of gelling agent, 200 mg of flavor, 34, 180 mg of water) was produced.
  • Carotenoid-containing food was ingested 4 bags in total 2 bags each after breakfast and dinner twice daily for subjects under the age of 55 (carotenoid intake per day: 8 mg of astaxanthin, 1.12 mg of adonirubin, 0.4 mg of adonixanthin). The time of intake was not specified. Those who did not eat breakfast had a carotenoid-containing food by 8 am. The carotenoid-containing food was also consumed on the day of the examination. The carotenoid-containing food was stored in a refrigerator.
  • a word memory test was performed on a group of subjects 4 weeks after the start of intake.
  • the transition of the measured value of each item and the amount of change from before intake are shown in Table 4.
  • the measurement values of “the number of immediate self-concepts + the number of CUE recalls” before intake and 4 weeks after intake start are shown in FIG.
  • Comparative Example 1 A placebo was ingested as in Example 1 to a group of subjects younger than 55 years. A word memory test was performed on a group of subjects 4 weeks after the start of intake. The transition of the measured value of each item and the amount of change from before intake are shown in Table 4. The measurement values of “the number of immediate self-concepts + the number of CUE recalls” before intake and 4 weeks after intake start are shown in FIG.
  • Example 1 Comparison of Example 1 and Comparative Example 1
  • the measured values of "the number of immediate self-concept generation + the number of CUE recalls” of Example 1 and the measured values of "the number of immediate self-concepts creation + the number of CUE recalls” of Comparative Example 1 before intake and 4 weeks after intake start are shown in FIG. .
  • Four weeks after the start of administration the variation of the three items of "instant self-conceptual occurrence number + CUE recall number", “Spontaneous regeneration number after 5 minutes” and “Spontaneous regeneration number after 5 minutes + CUE regeneration number” of Example 1 are comparative examples.
  • Example 2 With respect to a group of subjects under the age of 55, a carotenoid-containing food was ingested as in Example 1, and a recall test was performed. In Example 2, the intake period was 8 weeks. Table 5 shows the transition of measured values of each item and the amount of change from before intake.
  • Comparative Example 2 For the group of subjects younger than 55 years of age, a placebo containing no carotenoid was taken in the same manner as in Comparative Example 1, and a recall test was performed. In Comparative Example 2, the intake period was 8 weeks. Table 5 shows the transition of measured values of each item and the amount of change from before intake.
  • Example 2 shows the number of recalled words
  • the amount of change of D is 1 to 2 more than the amount of change of Comparative Example 2. From these results, it was demonstrated that when subjects under 55 years of age, that is, 45-54-year-old men and women with carotenoid-containing food for four weeks or longer, improve word recall. That is, it was shown that intake of a carotenoid-containing food from the early stage of aging is useful for preventing, maintaining or improving the reduction in word recall.
  • a Stroop test was performed on a subject group of 55 years old or older (55 to 64 years old) by taking a carotenoid-containing food as in Example 1.
  • the results of the achieved numbers are shown in Table 6, the results of the number of correct answers are shown in Table 7, and the results of the incorrect number are shown in Table 8.
  • Comparative Example 3 A Stroop test was performed on a group of subjects aged 55 years or older (55 to 64 years), taking a placebo as in Comparative Example 1. The results of achieved numbers are shown in Table 6, the results of correct answers are shown in Table 7, and the results of incorrect numbers are shown in Table 8.
  • Example 3 significantly increased as compared with Comparative Example 3 with respect to the variation of Step 4 of the number of achievements, Step 4 of 4, Step 8 of the correct answer, and Week 4 of Step 3 of the number of correct answers.
  • P ⁇ 0.1 the amount of change of Example 3 was larger than that of Comparative Example 3 with respect to the amount of change at the 8th week of Step 3 (p ⁇ 0.1). That is, in the Stroop test, in the carotenoid-containing food intake group over 55 years of age, improvement tendencies were seen in the number of Step 1 achieved, the number 1 of correct answers, 3 and the number 3 of incorrect numbers.
  • the composition or preparation of the present invention It has been shown that it is useful for the prevention, maintenance or improvement of memory ability and the prevention, maintenance or improvement of reduction in recall of words. Furthermore, it has been shown that the composition or preparation of the present invention is useful for preventing, maintaining, or improving the decrease in information processing ability in a subject layer of 55 years old or older, which is from the early stage of aging.
  • Carotenoids used in the examples of the present invention are derived from bacteria belonging to the genus Paracoccus, and include carotenoids such as adonirubin and adonixanthin in addition to astaxanthin.
  • carotenoids produced by Haematococcus algae are almost exclusively astaxanthin, and the brain function improving effect of the carotenoid composition derived from Haematococcus algae was examined.
  • significant differences were observed between the placebo group and the carotenoid composition administration group. (J Clin Biochem Nutr. 2012 Sep; 51 (2): 102-107.).
  • adonirubin and adonixanthin are transferred to the blood of a subject more efficiently than astaxanthin, and may be in or around the brain. It is also considered that they accumulated and exhibited their functions.
  • a brain function hypoallergenic agent or a brain hypofunction inhibitor there is provided a brain function hypoallergenic agent or a brain hypofunction inhibitor.
  • a preventive agent for cerebral function decline with aging or an inhibitor for cerebral function decline with age is provided.

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Abstract

本発明は、所定の割合でアスタキサンチン、アドニルビンおよびアドニキサンチンを含有するカロテノイド組成物またはカロテノイド製剤を含む、脳機能低下の予防剤または抑制剤に関する。

Description

カロテノイド組成物を含有する脳機能低下抑制剤または脳機能低下予防剤
　本発明は、カロテノイド組成物を含有する脳機能低下抑制剤または脳機能低下予防剤に関する。
　近年、生活環境の改善や医療技術などの進歩によって、平均寿命が伸び高齢化が進んでいる。年齢が高くなるにつれて認知症の割合は増加し、８５歳以上では約４人に１人が認知症であるとも言われている。そのため、高齢社会を迎えている先進諸国において、認知症は大きな社会問題となっている。認知症の症状の一つに物忘れが挙げられるが、物忘れは正常な脳の老化現象でも生じ得る。つまり、認知症が脳の病気であるのに対し、加齢による記憶力の低下や情報処理力の低下などの脳機能の低下は誰にでも起こりうる老化現象の一つである。
　ところで、アスタキサンチンをはじめとするカロテノイドは、様々な作用を有することが知られている。例えば、アスタキサンチンは、活性酸素を消去する抗酸化作用や網膜障害予防作用を有することが知られている（特許文献１）。しかしながら、アドニルビンやアドニキサンチン等のカロテノイド類が言語記憶能や情報処理能などの脳機能の低下に対する抑制や予防効果を有することは知られていない。上記のカロテノイド類は類似の化学構造を有しているが、作用効果は固有の構造によって異なるため、その構造類似性から機能を推定することはできない。例えば、ゼアキサンチンやルテインはアスタキサンチンと類似の構造を有するが、ゼアキサンチンおよびルテインは目の黄斑周辺に集中して蓄積されるのに対し、アスタキサンチンは目の血管には届くが蓄積されない。このように、各種カロテノイドはバインディングプロテインによって異なる場所で異なる作用を生じるため、構造の類似性のみで作用効果を推測することはできない。すなわち、あるカロテノイドの機能を特定したい場合は、そのカロテノイドについての試験を実施する必要がある。カロテノイドは化学合成や、動物、植物、微生物等の天然物から抽出することで取得される。ヒトに適用することを考慮すると、安全性の点から天然物から抽出されたカロテノイドであることが望ましい。
特開２０１５－１４０３４６
　このような事情に鑑み、本発明は、ヒトに対して安全な、言語記憶能の低下や情報処理能の低下などの脳機能低下の予防剤または抑制剤を提供することを目的とする。
　本発明者等は上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、所定の割合でアスタキサンチン、アドニルビンおよびアドニキサンチンを含有するカロテノイド組成物が、言語記憶能や情報処理能などの脳機能の低下に対する予防作用または抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下を包含する。
［１］　アスタキサンチン、アドニルビンおよびアドニキサンチンを含有するカロテノイド組成物を含む、脳機能低下の抑制剤または予防剤。
［２］　前記カロテノイド組成物が、該組成物全体の質量を基準として、４５～８０質量％のアスタキサンチン、４～２２質量％のアドニルビンおよび４～２０質量％のアドニキサンチンを含有する、［１］に記載の剤。
［３］　アスタキサンチン、アドニルビンおよびアドニキサンチンを含有するカロテノイド製剤を含む、脳機能低下の抑制剤または予防剤。
［４］　前記カロテノイド製剤が、該製剤全体の質量を基準として、０．５～２０質量％のアスタキサンチン、０．０１～４質量％のアドニルビンおよび０．０１～４質量％のアドニキサンチンを含有する、［３］に記載の剤。
［５］　前記アスタキサンチンがエステル構造を有さないことを特徴とする、［１］～［４］のいずれか１項に記載の剤。
［６］　前記アドニルビンがエステル構造を有さないことを特徴とする、［１］～［５］のいずれか１項に記載の剤。
［７］　前記アドニキサンチンがエステル構造を有さないことを特徴とする、［１］～［６］のいずれか１項に記載の剤。
［８］　前記脳機能が、言語記憶能である、［１］～［７］のいずれか１項に記載の剤。
［９］　前記脳機能が、情報処理能である、［１］～［７］のいずれか１項に記載の剤。
［１０］　前記脳機能低下が、加齢に伴う脳機能の低下である、［１］～［７］のいずれか１項に記載の剤。
［１１］　［１］～［１０］のいずれか１項記載の剤を含有する、医薬組成物、食品組成物または飲用組成物。
［１２］　アスタキサンチン、アドニルビンおよびアドニキサンチンを含有するカロテノイド組成物またはカロテノイド製剤を対象に投与することを含む、脳機能低下の抑制または予防方法。
［１３］　前記カロテノイド組成物が、該組成物全体の質量を基準として、４５～８０質量％のアスタキサンチン、４～２２質量％のアドニルビンおよび４～２０質量％のアドニキサンチンを含有する、［１２］に記載の方法。
［１４］　前記カロテノイド製剤が、該製剤全体の質量を基準として、０．５～２０質量％のアスタキサンチン、０．０１～４質量％のアドニルビンおよび０．０１～４質量％のアドニキサンチンを含有する、［１２］に記載の方法。
［１５］　前記脳機能が、言語記憶能または情報処理能である、［１２］～［１４］のいずれか１項に記載の方法。
［１６］　前記脳機能低下が、加齢に伴う脳機能の低下である、［１２］～［１４］のいずれか１項に記載の方法。
　本発明によれば、脳機能低下予防剤または脳機能低下抑制剤が提供される。また、本発明の好ましい態様によれば、加齢に伴う脳機能低下の予防剤または加齢に伴う脳機能低下の抑制剤が提供される。
言語記憶試験の実施例１と比較例１の結果を示す。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明は、所定の割合でアスタキサンチン、アドニルビンおよびアドニキサンチンを含有するカロテノイド組成物を含む、言語記憶能の低下や情報処理能の低下などの脳機能の低下に対する予防剤または抑制剤に関する。また、本発明は、所定の割合でアスタキサンチン、アドニルビンおよびアドニキサンチンを含有するカロテノイド製剤を含む、言語記憶能の低下や情報処理能の低下などの脳機能の低下に対する予防剤または抑制剤に関する。
　本発明は、所定の割合でアスタキサンチン、アドニルビンおよびアドニキサンチンを含有するカロテノイド組成物または製剤が、言語記憶能や情報処理能などの脳機能の低下に対する予防作用または抑制作用を有するとの知見に基づくものである。
　詳しくは、本発明者等は、健康な中高齢４５～６４歳の男女にアスタキサンチン、アドニルビン、アドニキサンチン等のカロテノイドを含む食品（カロテノイド含有食品）を４週間以上摂取させ、プラセボを対照としてカロテノイド含有食品の脳機能への影響を単語の記憶試験、想起試験、Stroop試験により検討した。試験は、無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較とした。被験者は、脳神経疾患の既往のある者や知能評価スケールのスコアが低い認知症の疑いのある者を除外した。
　その結果、例えば、５５歳未満の被験者層における単語の記憶試験のうち３項目において、カロテノイド含有食品を与えた被験者群の４週目の変化量が、プラセボ群と比べて有意に増加した。また、血清中カロテノイド（アスタキサンチン、アドニルビン、アドニキサンチン）は、いずれもカロテノイド含有食品群がプラセボ群と比べて有意に増加した。
　このような結果から、中高齢者のうち４５～５４歳の男女にカロテノイド組成物を４週間以上摂取させると、言語記憶能が改善または向上することが分かった。
　また、例えば、５５歳以上の被験者層において、情報処理能が向上することが分かった。
　したがって、アスタキサンチン、アドニルビン、アドニキサンチン等を含むカロテノイド組成物または製剤は、脳機能低下予防剤または抑制剤として使用することができる。本発明に係る脳機能低下予防剤または抑制剤をヒトなどの対象に投与することで、脳機能の低下、例えば言語記憶能の低下または情報処理能の低下を予防または抑制することができる。
　また、上記試験では、被験者から、脳神経疾患の既往のある者や知能評価スケールのスコアが低い認知症の疑いのある者を除外していることから、認知症等の疾患に起因する脳機能低下ではなく、加齢による脳機能低下に対する効果が検討されている。したがって、本発明の別の態様において、本発明に係るカロテノイド組成物または製剤は、加齢による脳機能低下の抑制または予防に特に有効であるといえる。
　さらに、本発明に係るカロテノイド組成物または製剤は、５５歳未満の被験者において、言語記憶能の改善作用を有していたことから、本発明の別の態様において、本発明のカロテノイド組成物または製剤は、老化初期段階における脳機能低下の抑制または予防に特に有効であるといえる。また、本発明に係るカロテノイド組成物または製剤は、５５歳以上の被験者において、情報処理能の改善作用を有していたことから、本発明の別の態様において、本発明のカロテノイド組成物または製剤は、老化初期段階以降における脳機能低下の抑制または予防にも特に有効であるといえる。
　本発明のカロテノイド組成物または製剤は、アスタキサンチン、アドニルビンおよびアドニキサンチンを含む。本発明のカロテノイド組成物または製剤は、アスタキサンチン、アドニルビンおよびアドニキサンチンに加えて、β-カロテン、エキネノン、3-ヒドロキシエキネノン、カンタキサンチンおよびアステロイデノンからなる群から選ばれる1以上のカロテノイドをさらに含有してもよい。
　カロテノイドは、カロテノイドの末端のヒドロキシ基が飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸などでエステル化され、モノエステルまたはジエステルを形成することがある。本発明におけるカロテノイド、例えばアスタキサンチン、アドニルビンまたはアドニキサンチンは、エステル構造を有さないカロテノイドであることがより好ましい。カロテノイドのエステル体は血中移行の過程で脱エステル化される一方、エステル構造を有しないカロテノイドは脱エステル化工程がなく、吸収性がよいためである。パラコッカス属に属する微生物が産生するカロテノイド類はエステル構造を有さない。
　本発明のカロテノイド組成物は、
　アスタキサンチンを、該組成物全体の質量（１００％）を基準として、下限値として好ましくは４５質量％以上、より好ましくは５０質量％以上または５５質量％以上、最も好ましくは６０質量％以上または６５質量％以上、上限値として好ましくは８０質量％以下、より好ましくは７５質量％以下、最も好ましくは７３質量％以下含み、
　アドニルビンを、該組成物全体の質量（１００％）を基準として、下限値として好ましくは４質量％以上、より好ましくは６質量％以上、最も好ましくは８質量％以上、上限値として好ましくは２２質量％以下、より好ましくは１８質量％以下、最も好ましくは１５質量％以下含み、
　アドニキサンチンを、該組成物全体の質量（１００％）を基準として、下限値として好ましくは４質量％以上、より好ましくは７質量％以上、最も好ましくは１０質量％以上、上限値として好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１５質量％以下、最も好ましくは１３質量％以下含む。
　下限値および上限値は任意に組み合わせることができ、例えば、本発明のカロテノイド組成物は、該組成物全体の質量を基準として、４５～８０質量％のアスタキサンチン、４～２２質量％のアドニルビンおよび４～２０質量％のアドニキサンチンを含有する。
　本発明のカロテノイド組成物は、市販品であってもよく、あるいは従来の化学合成法により製造されたものであってもよく、また、化学合成または天然由来の各カロテノイドを上記組成の範囲内で混合することにより製造されたものであってもよい。ヒトに投与する場合、安全性の観点から、天然物由来のカロテノイドであることがより好ましい。本発明のカロテノイド組成物は、微生物による発酵法または動物や植物等からの抽出および精製方法等により製造された天然由来のものを使用することができる。例えば、本発明のカロテノイド組成物として、パラコッカス属（Paracoccus）に属する微生物、例えば、パラコッカス・カロティニファシエンス（Paracoccus carotinifaciens）等から抽出および精製により製造したものを使用することができる。
　本発明のカロテノイド組成物は、特開2009-50237号公報に記載の方法に準じて製造することができる。具体的には、パラコッカス（Paracoccus）属に属する微生物の乾燥物から、90～100℃のエタノールで15分以上抽出して、カロテノイド溶出液を作製する。カロテノイド溶出液から熱時濾過（60～70℃）により、菌体残渣を除去する。濾液（抽出液）を、30℃に冷却し、缶温が30℃になるよう減圧度を調整し、液量1／5まで濃縮する。濃縮後、60℃で2～4時間加温して、さらに30℃で10～20時間熟成する。熟成後、濾過によりアスタキサンチン、アドニキサンチンおよびアドニルビンを含有するカロテノイド組成物を回収し、真空下100℃で加熱乾燥する。このように、パラコッカス属に属する微生物(パラコッカス・カロティニファシエンス等)から抽出したカロテノイド組成物は、本実施例に記載の製造方法によって得ることができる。
　以上に説明したカロテノイド組成物を用いて、本発明に係る脳機能低下抑制剤または予防剤を製造することができる。
　本発明に係る脳機能低下抑制剤または予防剤には、カロテノイド組成物をそのまま用いることができるが、カロテノイド組成物以外に、薬学的に許容可能な担体、食品として許容可能な担体、または飲料として許容可能な担体等を含有させた製剤（カロテノイド製剤）を用いることもできる。
　本発明のカロテノイド製剤は、
　アスタキサンチンを、該製剤全体の質量（１００％）を基準として、下限値として好ましくは０．５質量％以上、より好ましくは０．７質量％以上、最も好ましくは０．９質量％以上、上限値として好ましくは２０質量％以下または１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下、最も好ましくは３質量％以下含み、
　アドニルビンを、該製剤全体の質量（１００％）を基準として、下限値として好ましくは０．０１質量％以上または０．０５質量％以上、より好ましくは０．１０質量％以上、最も好ましくは０．１２質量％以上、上限値として好ましくは４質量％以下、より好ましくは１質量％以下、最も好ましくは０．５質量％以下または０．２質量％以下含み、
　アドニキサンチンを、該製剤全体の質量（１００％）を基準として、下限値として好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０３質量％以上、最も好ましくは０．０４質量％以上、上限値として好ましくは４質量％以下、より好ましくは１質量％以下または０．５質量％以下、最も好ましくは０．２質量％以下または０．１質量％以下含む。
　下限値および上限値は任意に組み合わせることができ、例えば、本発明のカロテノイド製剤は、該製剤全体の質量を基準として、０．５～２０質量％のアスタキサンチン、０．０１～４質量％のアドニルビンおよび０．０１～４質量％のアドニキサンチンを含有する。
　本発明で使用される担体は、賦形剤、希釈剤、結合剤、増量剤、滑沢剤、崩壊剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、懸濁化剤、保存剤もしくは酸化防止剤、ｐＨ調整剤、ゲル化剤、溶解補助剤、着色剤、風味剤および甘味剤等から適宜選択され、製剤化のために一般的に使用されるものを、本発明に係る脳機能低下抑制剤または予防剤の製造に使用することができる。例えば、デンプン類、デキストロース、乳糖、ショ糖、ブドウ糖などの糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトールなどの糖アルコール、アカシアゴム、アラビアガム、ゼラチン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、無水リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などの無機化合物、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、タルク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セルロース誘導体、メチル-p-ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸、水、鉱物油類等が挙げられる。ただし、本発明に使用できる担体は、これらの例に限定されず、例えば、アラビアガム、マルトデキストリン、トコフェロール、中鎖脂肪酸およびアスコルビン酸を挙げることができる。
　本発明に係る脳機能低下抑制剤または予防剤の形態は、特に限定されない。医薬組成物として用いる場合は、例えば経口投与または非経口投与(静脈内、動脈内、腹腔内、経直腸内、皮下、筋肉内、舌下、経鼻腔内、経膣内等)用の剤型にすることができる。このような剤型としては、特に限定されないが、例えば溶液剤、錠剤、口腔内速崩壊錠、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ、注射剤、座剤、噴霧剤、軟膏剤、バップ剤、ドリンク剤等が挙げられる。
　本発明に係る脳機能低下抑制剤または予防剤を、錠剤、カプセル、顆粒、タブレット、ゼリー、グミ、ガム、ドリンク、ペットボトル等の任意の形態に添加または封入するか、あるいは実質的にカロテノイドを含まない任意の飲食品に添加することで、本発明に係る脳機能低下抑制剤または予防剤を食品組成物または飲用組成物とすることができる。食品組成物または飲用組成物の形態としては、例えば、機能性食品、健康食品、サプリメント、菓子類（ゼリー、ヨーグルト、プリン、ビスケットやクッキー類、チョコレート、キャンディ、ケーキ、アイスクリーム、チューインガム）、レトルト食品、スープ、ジュース類、お茶類、ゼリー飲料、粉末飲料、乳製品等が含まれるが、これらに限定されない。また、食品組成物または飲用組成物には、必要に応じて甘味剤、調味料、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤等を添加することができる。さらに、本発明に係る食品組成物または飲用組成物を食品添加物として使用することもできる。
　本発明に係る脳機能の低下抑制または予防に使用されるカロテノイド組成物または製剤の用量は、患者の年齢、体重、性別、状態等の要因によって変化する。例えば、本発明に係る脳機能低下抑制剤または予防剤の1日当たりの投与量は、アスタキサンチン換算で２～２４ｍｇ／日、好ましくは４～１２ｍｇ／日であるが、この範囲に限定されない。必要に応じて、上記投与量を1日あたり１回または数回、例えば２～３回に分けて分割投与してもよい。また、本発明に係る脳機能低下抑制剤または予防剤を、他の脳機能低下抑制剤または予防剤と併用して対象に投与することもできる。アスタキサンチン換算とは、カロテノイド組成物または製剤に含まれるカロテノイドの投与量を、そこに含まれるアスタキサンチンの量で代表して表すことを意味する。
　また、本発明は、カロテノイド組成物または製剤を患者に投与することを含む、脳機能低下の予防または抑制方法にも関する。脳機能低下の予防方法または抑制方法は、詳しくは、本発明に係る脳機能低下抑制剤または予防剤の記載に準じる。
　本発明において、脳機能には、言語記憶能または情報処理能が含まれる。したがって、本発明に係る脳機能低下抑制剤または予防剤は、言語記憶能低下を抑制もしくは予防するために、または情報処理能低下を抑制もしくは予防するために使用することもできる。
　また、本発明において抑制または予防される脳機能低下は、加齢による脳機能低下であり得る。本実施例で試験された被験者は、脳神経疾患の既往のある者や知能評価スケールのスコアが低い認知症の疑いのある者を除外した中高年である。したがって、本発明に係る脳機能低下抑制剤または予防剤は、加齢による脳機能低下の抑制または予防に有効であるといえる。
　本発明に係る脳機能低下抑制剤または予防剤の有効性評価は、例えば、下記の実施例に記載の単語の記憶試験、想起試験またはStroop試験で行うことができる。例えば、本発明の脳機能低下抑制剤または予防剤を被験者に投与した後、投与前の試験結果あるいはプラセボを投与した対照の試験結果と比較して試験結果が改善または向上している場合に、本発明に係る脳機能低下抑制剤または予防剤は、脳機能低下抑制作用または予防作用を有すると判断することができる。脳機能低下の抑制作用および予防作用には、脳機能の改善、脳機能の維持、脳機能低下の程度の減少、脳機能低下の速度の減少も含まれる。
　言語記憶能は、言語を記憶する能力であり、言語を記憶する能力には短期の能力および長期の能力があることが知られている。一般に、単語の記憶試験は、短期の言語記憶能を確認する試験であり、想起試験は、長期の言語記憶能を確認する試験であると考えられている。したがって、言語記憶能の低下の予防または抑制効果は、実施例で試験された単語の記憶試験や想起試験によって確認することができる。
　情報処理能は、脳が情報を処理する能力であり、脳が処理できる情報量や脳が情報を処理する速度などに影響する。一般に、Stroop試験は、選択的注意、情報処理速度等を確認する試験であることが知られている。したがって、情報処理能の低下の予防または抑制効果は、実施例で試験されたStroop試験によって確認することができる。
　なお、本明細書に記載した全ての文献および刊行物は、その目的にかかわらず参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする。また、本明細書は、本願の優先権主張の基礎となる日本国特許出願である特願2017-208154 (2017年10月27日出願)の特許請求の範囲、明細書、および図面の開示内容を包含する。
実施例
　以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
［試験方法］
１．被験者の選択基準および除外基準
　被験者は、以下の除外基準に抵触しない、同意取得時の年齢が４５歳以上６４歳以下の男女である。また、以下の解析対象除外基準に該当する被験者を除外した者を解析の対象とした。
・除外基準
　(1)　色の識別が困難な者
　(2)　改訂 長谷川式簡易知能評価スケールのスコアが２０点以下の者
　(3)　脳神経系疾患の既往がある者
　(4)　うつ症状がある、あるいは既往歴がある者
　(5)　脳機能、睡眠、ストレスに関する治療を行っている者、および関連する医薬品を処方されている者
・解析対象除外基準
　(1)　カロテノイド含有食品の摂取率が８０％を下回った者
　(2)　日誌記録の欠損など、検査結果の信頼性を損なう行為が顕著に見られた者
　(3)　除外基準に該当していたことが研究組み入れ後に明らかになった者や、研究期間中に制限事項を遵守できないことが判明した者
　(4)　その他、除外することが適当と考えられる明らかな理由があった者
２．被験者の背景因子
　５５歳未満（４５～５４歳）および５５歳以上（５５～６４歳）の被験者群の背景因子を、表１および表２にそれぞれ示す。５５歳未満および５５歳以上の間で、年齢の他に被験者群の背景因子に大きな差は確認されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 
３．脳機能検査の手順
　本実施例において、脳機能は、記憶力や想起力を評価する試験（単語の記憶試験および想起試験）、および情報処理能・注意機能を評価するStroop試験を用いて評価した。また、血清中カロテノイド（アスタキサンチン、アドニルビン、アドニキサンチン）量を測定し、カロテノイド含有食品摂取後にカロテノイドが吸収されていることを確認した。
４．単語の記憶試験（言語記憶能の確認テスト）
　「単語の記憶試験」は、即時的な記憶と短時間の記憶の容量並びにその保持・再生能力を評価するテストである。今村の検査方法（今村　陽子：臨床高次脳機能評価マニュアル２０００，改訂第２版、新興医学出版社，２００１）を参考にして実施した。
　具体的には、７個の単語を一つずつ被験者に聞かせた後に復唱させ、７個目の単語の復唱が終わるとただちにこれらの単語を想起させた（「即時自発想起数」）。即時自発想起ができなかった単語については、語頭音またはカテゴリーのヒントを与えて想起させ、想起できた数を「ＣＵＥ想起数」とした。続けて干渉課題（想起試験）を実施した。干渉課題は、即時自発想起から５分後に単語を再生させた（「５分後自発再生数」）。さらに、５分後自発再生ができなかった単語については、語頭音またはカテゴリーのヒントを与えて再生させ、再生できたＣＵＥ再生数「５分後自発再生数＋ＣＵＥ再生数」を記録した。このように、単語の記憶試験では、（１）即時自発想起数、（２）即時自発想起数＋ＣＵＥ想起数、（３）５分後自発再生数、（４）５分後自発再生数＋ＣＵＥ再生数の４段階で評価した。単語の記憶試験では、測定値の増加は言語記憶能が改善または向上したことを示す。
５．想起試験（言語記憶能の確認テスト）
　「想起試験」は、記憶の想起能力を評価するテストである。今村の検査方法（今村　陽子：臨床高次脳機能評価マニュアル２０００，改訂第２版、新興医学出版社，２００１）を参考にして実施した。
　例えば、「野菜」の想起試験として、「野菜の名前を１分間でできるだけ言ってください。」と教示し、１つ目が挙げられてから６０秒間で列挙できた単語を書き取った。重複したものは除いて列挙できた単語の個数を記録した。「「あ」で始まる言葉」、「動物」についての想起試験も同様に行った。摂取前検査、４週目検査、８週目検査の各回で想起試験の順番を変えて実施した。それぞれ、列挙できた単語の個数で評価した。想起試験では、測定値の増加は、言語記憶能が改善または向上したことを示す。
６．Stroop試験（情報処理能の確認テスト）
　「Stroop試験」は、脳へ同時に入ってくる２つの異なる情報、すなわち、言語情報と色覚情報の識別・処理能を評価するテストである。新stroop検査II（箱田　裕司，渡辺　めぐみ：新ストループ検査ＩＩ，株式会社トーヨーフィジカル、http://www.toyophysical.co.jp/sinnsutoru-pu1.htm）の検査実施手順にしたがって実施した。
　Stroop試験は、「ステップ１」、「ステップ２」、「ステップ３」および「ステップ４」の４つのステップのサブテストからなり、ステップが進むにしたがい難解度が増す。それぞれのステップについて、達成数（正答数＋誤答数）、正答数および誤答数（誤数）を評価した。達成数および正答数における測定値の増加は、情報処理能が改善または向上したことを示す。また、誤答数における測定値の低下は、情報処理能が改善または向上したことを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
７．有効性の評価
　摂取４週後および８週後における摂取前からの変化量を、プラセボ群とカロテノイド含有食品摂取群について２標本ｔ検定を用いて比較した。また、各群それぞれにおいて摂取後各時点の摂取前からの変化量を１標本ｔ検定を用いて評価した。
　また、数値は平均値±標準偏差で示し、検定の有意水準は両側５％とした。群間比較については、両側１０％を有意傾向とし、併せて示した。
［カロテノイド製剤、カロテノイド含有食品およびプラセボの調製］
　特開2009-50237号公報に記載の方法に準じて、パラコッカス（Paracoccus）属に属する微生物の乾燥物から、９０℃のエタノールで２０分抽出して、カロテノイド溶出液を作製した。カロテノイド溶出液から６５℃熱時濾過により、菌体残渣を除去した。濾液（抽出液）を、３０℃に冷却し、缶温が３０℃になるよう減圧度を調整し、液量１／５まで濃縮した。濃縮後、６０℃で３時間加温し、さらに３０℃で１２時間熟成した。熟成後、濾過によりアスタキサンチン、アドニキサンチンおよびアドニルビンを含有するカロテノイド組成物を回収し、真空下１００℃で加熱乾燥させた。得られたカロテノイド組成物の組成を以下の表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　得られたカロテノイド組成物に、アラビアガム、マルトデキストリン、トコフェロール、中鎖脂肪酸およびアスコルビン酸を添加し、混合し、水中で溶解させた。その後、乳化させ、スプレードライすることで、カロテノイド製剤（アスタキサンチン１質量％、アドニルビン０．１４質量％、アドニキサンチン０．０５質量％含有）を得た。
　カロテノイド製剤８００ｍｇ（アスタキサンチン８ｍｇ、アドニルビン１．１２ｍｇ、アドニキサンチン０．４ｍｇ含有）に、ｐＨ調整剤８９６ｍｇ、甘味料４，０９２ｍｇ、ゲル化剤６３０ｍｇ、香料２００ｍｇ、および水３３，３８２ｍｇを添加し、カロテノイド含有食品を製造した。このように製造したカロテノイド含有食品４０ｇは、１０ｇのゼリー４袋に分包した。
　カロテノイドを含まないプラセボ（原材料：食用色素２ｍｇ、ｐＨ調整剤８９６ｍｇ、甘味料４，０９２ｍｇ、ゲル化剤６３０ｍｇ、香料２００ｍｇ、水３４，１８０ｍｇ）を製造した。
　カロテノイド含有食品を、５５歳未満の被験者群に対し、１日に朝食後および夕食後の２回、各２袋ずつ、合計４袋を摂取させた（１日あたりのカロテノイド摂取量：アスタキサンチン８ｍｇ、アドニルビン１．１２ｍｇ、アドニキサンチン０．４ｍｇ）。摂取する時刻は規定しなかった。朝食を摂取しない者は、午前８時までにカロテノイド含有食品を摂取させた。検査当日もカロテノイド含有食品を摂取させた。カロテノイド含有食品は冷蔵庫で保管した。
　摂取開始４週間後の被験者群に対し、単語の記憶試験を行った。各項目の測定値の推移と、摂取前からの変化量を表４に示す。摂取前と摂取開始４週間後における「即時自発想起数＋ＣＵＥ想起数」の測定値を図１に示した。
＜比較例１＞
　プラセボを、５５歳未満の被験者群に対し、実施例１と同様に摂取させた。摂取開始４週間後の被験者群に対し、単語の記憶試験を行った。各項目の測定値の推移と、摂取前からの変化量を表４に示す。摂取前と摂取開始４週間後における「即時自発想起数＋ＣＵＥ想起数」の測定値を図１に示した。
＜実施例１と比較例１の比較＞
　摂取前と摂取開始４週間後における、実施例１の「即時自発想起数＋ＣＵＥ想起数」の測定値と、比較例１の「即時自発想起数＋ＣＵＥ想起数」の測定値を図１に示した。
　投与開始４週間後において、実施例１の「即時自発想起数＋ＣＵＥ想起数」、「５分後自発再生数」および「５分後自発再生数＋ＣＵＥ再生数」の３項目の変化量が比較例１と比べて有意に増加した（表中太字。ｐ＜０．０５。「即時自発想起数＋ＣＵＥ想起数」：比較例１　－０．１±１．２点、実施例１　０．９±１．１点、「５分後自発再生数」：比較例１　－０．４±１．８点、実施例１　１．２±１．５点、「５分後自発再生数＋ＣＵＥ再生数」：比較例１　－０．４±１．６点、実施例１　０．９±１．４点）。
　摂取前後を比較すると実施例１の「即時自発想起数＋ＣＵＥ想起数」、「５分後自発再生数」の変化量が有意に増加した（＊ｐ＜０．０５）。
　この結果より、５５歳未満の被験者、すなわち、４５～５４歳の男女にカロテノイド含有食品を摂取させることにより、単語の記憶力が向上することが示された。すなわち、老化初期段階からカロテノイド含有食品を摂取することは、単語の記憶力の低下予防または維持もしくは向上に有用であることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　５５歳未満の被験者群について、実施例１と同様にカロテノイド含有食品を摂取させ、想起試験を行った。実施例２では摂取期間を８週間とした。各項目の測定値の推移と、摂取前からの変化量を表５に示す。
＜比較例２＞
　５５歳未満の被験者群について、比較例１と同様にカロテノイドを含まないプラセボを摂取させ、想起試験を行った。比較例２では摂取期間を８週間とした。各項目の測定値の推移と、摂取前からの変化量を表５に示す。
＜実施例２と比較例２の比較＞
　「野菜」の想起試験では、摂取開始４週後の変化量において、実施例２が比較例２に比べて増加量が大きかった（表中太字。ｐ＜０．１）。
　また、群間差は有意でないものの、摂取開始８週後では「野菜」、「「あ」で始まる単語」、「動物」のいずれの想起試験においても、実施例２は、想起できた単語数の変化量が比較例２の変化量よりも１～２個多かった。
　これらの結果から、５５歳未満の被験者、すなわち４５～５４歳の男女にカロテノイド含有食品を４週間以上摂取させると、単語の想起力が向上することが実証された。すなわち、老化初期段階からカロテノイド含有食品を摂取することは、単語の想起力の低下予防または維持もしくは向上に有用であることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　５５歳以上（５５～６４歳）の被験者群について、実施例１と同様にカロテノイド含有食品を摂取させ、Stroop試験を行った。達成数の結果を表６に示し、正答数の結果を表７に、誤数の結果を表８に示す。
＜比較例３＞
　５５歳以上（５５～６４歳）の被験者群について、比較例１と同様にプラセボを摂取させ、Stroop試験を行った。達成数の結果を表６に示し、正答数の結果を表７に示し、および誤数の結果を表８に示す。
＜実施例３と比較例３の比較＞
　達成数のステップ１の４週目、正答数のステップ１の４、８週目、および正答数のステップ３の４週目の変化量について、実施例３が比較例３と比べて大きく増加した（ｐ＜０．１）。誤数は、ステップ３の８週目の変化量について、実施例３が比較例３と比べて低下量が大きかった（ｐ＜０．１）。
　すなわち、Stroop試験では、５５歳以上のカロテノイド含有食品摂取群において、達成数のステップ１、正答数のステップ１、３、誤数のステップ３で改善傾向が見られた。
　この結果から、５５歳以上の被験者、すなわち、５５～６４歳の男女にカロテノイド含有食品を４週間以上摂取させると、情報処理能が向上することが分かった。すなわち、老化初期段階以降にカロテノイド含有食品を摂取することは、情報処理能の低下予防または維持もしくは維持を含む脳機能の低下予防又は低下抑制に有用であることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　血中アスタキサンチン（total）濃度がカロテノイド含有食品の摂取前よりも０．１００μｇ／ｍＬ以上、アドニキサンチン濃度が０．０１０μｇ／ｍＬ以上、およびアドニルビン濃度が０．０３０μｇ／ｍＬ以上増加した被験者群（４５～５４歳）について、単語の記憶試験の解析を行った。結果を表９に示す。
　血中アスタキサンチン（total）濃度がカロテノイド含有食品の摂取前よりも０．１７５μｇ／ｍＬ以上、アドニキサンチン濃度が０．０２０μｇ／ｍＬ以上、およびアドニルビン濃度が０．０３０μｇ／ｍＬ以上増加した被験者群（４５～５４歳）について、単語の記憶試験の解析を行った。結果を表９に示す。
＜比較例４＞
　プラセボ投与群（４５～５４歳）について、単語の記憶試験の解析を行った。結果を表９に示す。
＜実施例４，５と比較例４の比較＞
　実施例４、５の４週目の全項目および８週目の全項目の変化量の平均値は比較例４より大きかった。また、実施例４と実施例５の比較では、「５分後自発再生数」の４週目以外は実施例５の方が変化量の平均値が大きかった。実施例４は比較例４に比べ、４週目の「５分後自発再生数」における変化量が増加した（ｐ＜０．１）。
　以上のことから、血中アスタキサンチン、アドニキサンチン、アドニルビン濃度が高い方が単語の記憶力の改善する可能性が示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　このように、健康な中高齢４５～６４歳の男女に対して実施した実施例１～５において、本発明の組成物または製剤は、老化初期段階である５５歳未満の被験者層において、単語の記憶力の低下予防または維持もしくは向上、単語の想起力の低下予防または維持もしくは向上に有用であることが示された。さらに、本発明の組成物または製剤は、老化初期段階以降である５５歳以上の被験者層において、情報処理能の低下予防または維持もしくは向上に有用であることが示された。
　本発明の実施例で使用されたカロテノイドはパラコッカス属に属する細菌に由来し、アスタキサンチン以外にも、アドニルビンおよびアドニキサンチン等のカロテノイドを含む。一方、ヘマトコッカス藻が産生するカロテノイドはほぼアスタキサンチンのみであり、ヘマトコッカス藻由来のカロテノイド組成物の脳機能改善効果が検討されたが、プラセボ群とカロテノイド組成物投与群間には有意差が見られなかったことが知られている（J Clin Biochem Nutr. 2012 Sep; 51(2): 102-107.）。本発明のカロテノイド組成物または製剤が脳機能改善効果を示す機序は必ずしも明らかではないが、アドニルビンやアドニキサンチンはアスタキサンチンに比べて効率的に被験者の血中に移行し、脳またはその周辺に蓄積し機能を発揮したとも考えられる。
＜参考例＞
　５５歳未満の被験者群および５５歳以上の被験者群の血清中カロテノイドについて、各項目の測定値の推移と、摂取前からの変化量を表１０に示した。いずれの項目についても５５歳未満、５５歳以上ともに８週目の変化量で実施例群が比較例群と比べて増加量が有意に大きかった。
　カロテノイド含有食品摂取群での血清中アスタキサンチンは、トランス体、9－シス体および１３－シス体が含まれることが明らかとなった。また、カロテノイド含有食品摂取群での血清中において、トランス体のアドニキサンチンおよびトランス対のアドニルビンが含まれることが明らかになった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　本発明によれば、脳機能低下予防剤または脳機能低下抑制剤が提供される。また、本発明の好ましい態様によれば、加齢に伴う脳機能低下の予防剤または加齢に伴う脳機能低下の抑制剤が提供される。
 
 
 

Claims (16)

  1. 　アスタキサンチン、アドニルビンおよびアドニキサンチンを含有するカロテノイド組成物を含む、脳機能低下の抑制剤または予防剤。
  2. 　前記カロテノイド組成物が、該組成物全体の質量を基準として、４５～８０質量％のアスタキサンチン、４～２２質量％のアドニルビンおよび４～２０質量％のアドニキサンチンを含有する、請求項１に記載の剤。
  3. 　アスタキサンチン、アドニルビンおよびアドニキサンチンを含有するカロテノイド製剤を含む、脳機能低下の抑制剤または予防剤。
  4. 　前記カロテノイド製剤が、該製剤全体の質量を基準として、０．５～２０質量％のアスタキサンチン、０．０１～４質量％のアドニルビンおよび０．０１～４質量％のアドニキサンチンを含有する、請求項３に記載の剤。
  5. 　前記アスタキサンチンがエステル構造を有さないことを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の剤。
  6. 　前記アドニルビンがエステル構造を有さないことを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の剤。
  7. 　前記アドニキサンチンがエステル構造を有さないことを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の剤。
  8. 　前記脳機能が、言語記憶能である、請求項１～７のいずれか１項に記載の剤。
  9. 　前記脳機能が、情報処理能である、請求項１～７のいずれか１項に記載の剤。
  10. 　前記脳機能低下が、加齢に伴う脳機能の低下である、請求項１～７のいずれか１項に記載の剤。
  11. 　請求項１～１０のいずれか１項記載の剤を含有する、医薬組成物、食品組成物または飲用組成物。
  12. 　アスタキサンチン、アドニルビンおよびアドニキサンチンを含有するカロテノイド組成物またはカロテノイド製剤を対象に投与することを含む、脳機能低下の抑制または予防方法。
  13. 　前記カロテノイド組成物が、該組成物全体の質量を基準として、４５～８０質量％のアスタキサンチン、４～２２質量％のアドニルビンおよび４～２０質量％のアドニキサンチンを含有する、請求項１２に記載の方法。
  14. 　前記カロテノイド製剤が、該製剤全体の質量を基準として、０．５～２０質量％のアスタキサンチン、０．０１～４質量％のアドニルビンおよび０．０１～４質量％のアドニキサンチンを含有する、請求項１２に記載の方法。
  15. 　前記脳機能が、言語記憶能または情報処理能である、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 　前記脳機能低下が、加齢に伴う脳機能の低下である、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
     
     
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