TWI492756B - 腦功能改善用組成物及改善腦功能之方法 - Google Patents

Description

腦功能改善用組成物及改善腦功能之方法

本發明係關於改善腦功能用之組成物及改善腦功能之方法。

起因於腦功能降低之症狀及疾病有憂鬱症、精神分裂症、譫妄(delirium)、認知症(腦血管性認知症、阿茲海默症等)等。隨著現代社會之高齡化，認知症患者之增加尤其成為重大之社會問題。認知症之症狀因人而有各式各樣，不過就共同可見之症狀而言，可列舉如記憶障礙、定向力障礙(disorientation)、判斷力‧思考力之降低等。認知症中之患者人數較多者為腦血管性認知症及阿茲海默症。例如，腦血管認知症係由於血流障礙造成大腦皮質、海馬之神經細胞損傷，因而出現認知‧記憶障礙。因此，除治療有產生腦血管障礙可能性之高血壓、糖尿病、高膽固醇血症等基礎疾病之外，亦適用改善腦血流之藥物及保護腦神經細胞之藥物。另一方面，阿茲海默症之原因雖仍未清楚地解開，然而由於發現其患者中為腦內神經傳達物質之乙醯基膽鹼含量降低，故研判膽鹼激導性(cholinergic)神經之功能降低為原因之一(參照例如Science,217,408-417(1982))。因此，對於阿茲海默症，以提高乙醯基膽鹼之濃度，防止膽鹼激導性神經之功能降低為目的之治療方法乃成為主流。

現在，就阿茲海默症之治療藥而言，例如鹽酸多奈哌齊(donepezil HCl)等乙醯基膽鹼酯酶(cholinesterase)抑制劑在市面上有販售。然而，鹽酸多奈哌齊等乙醯基膽鹼酯酶抑制劑，由於具有肝臟毒性及強烈副作用，因此有無法長時間服用且高價之問題。

又，就關於胜肽呈現健忘改善效果之報告而言，例如，有人報告藉由經側腦室內投予或經口投予300mg/kg之XPLPR(X為L、I、M、F、W)(序列編號1)，對於東莨菪鹼(scopolamine)所誘發之健忘顯示改善效果，此暗示其機轉之一為經由腦內C3a受體釋出乙醯基膽鹼(日本發明專利第3898389號公報)。然而，任何一種胜肽，為了顯示作用，均必須進行大量之口服投予、或腹腔內投予、腦室內投予等投予，且就可口服投予之物質而言，無可呈現充分效果者。又，對於本發明之胜肽及其類似物尚無評價之報告，涉及腦功能改善之作用仍然不明。

然而，隨著高齡化社會之進展，可預防起因於腦功能降低之症狀或疾病，進而呈現改善效果之醫藥品，再者，對食品之適用性優良且更安全之化合物之開發益發受到強烈之期待。

東莨菪鹼由於為毒蕈鹼(muscarine)受體拮抗藥，可引起膽鹼激導性神經之功能降低，有做為腦功能障礙誘發劑之作用，因而開發阿茲海默症治療藥時可用於模型動物之製作。關於此種由東莨菪鹼之作用所引起之腦功能障礙的預防及/或改善作用，可藉由例如Y字迷路試驗、八方向迷路試驗、被動性迴避試驗等行動藥理試驗而證實效果。又，藉由使用正常動物之相同行動藥理試驗，可證實腦功能之改善及/或強化之效果。

就Phe-Pro之功能之報告而言，例如曾報告以ACE阻害活性為機轉之降血壓作用(Journal of Dairy Science,81,3131-3138(1998))。不過，迄今尚無評價胜肽Phe-Pro之腦功能改善作用之實例，無法推測其作用。

[發明之概要]

本發明係提供改善腦功能用之低用量，可經口攝取之組成物。又，本發明提供改善腦功能之方法。

(1)本發明為以Phe-Pro或其鹽做為有效成分之腦功能改善用組成物。

(2)本發明為如(1)記載之組成物，其係經口攝取用。

(3)本發明為改善腦功能之方法，其包含將Phe-Pro或其鹽投予至非人類動物。

(4)本發明為如(3)記載之方法，其中該投予係經口投予。

[實施發明用之形態]

本發明之組成物，胜肽Phe-Pro可為有機化學方式合成之胜肽，或者亦可為來自天然物之胜肽。就此等胜肽之有機化學合成法而言，可使用所謂固相法(t-Boc法或Fmoc法)或液相法之一般方法，亦可為使用例如所謂「島津製作所製之胜肽合成裝置(PSSM-8型)」之胜肽自動合成裝置來合成者。關於胜肽合成之反應條件等，可根據本技術從業人士之技術常識，任意地設定所選擇之合成方法及適切之反應條件等。經由化學合成之胜肽之精製方法亦為本技術從業人士所熟知者。

本說明書中，述及關於胜肽Phe-Pro時，除了特別明示及文義上明確有除外之情形外，「Phe-Pro」及「胜肽Phe-Pro」包含其鹽。此等鹽包含例如鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽等於生理條件下可存在之鹽。又，本發明之組成物亦可含有本發明組成物之有效成分即胜肽Phe-Pro以外之其他胜肽及游離胺基酸或其鹽。再者，與本發明相關之內容中，胺基酸之三字代號及一字代號以及胜肽之表示法均係依照本技術從業人士熟知之一般規則。

本發明之組成物或胜肽Phe-Pro之腦功能改善作用，可使用，例如，使用Y字型迷路之以阿茲海默症治療藥評價系統為依據之系統來進行確認。具體而言，對於大鼠或小鼠，單獨使用如東莨菪鹼般之毒蕈鹼(muscarine)受體拮抗藥，造成膽鹼激導性神經之功能降低，引起腦功能障礙而誘發健忘症之藥劑，或者將本發明之組成物或胜肽Phe-Pro與此種藥劑同時投予，或者在此種藥劑投予之前投予本發明之組成物或胜肽Phe-Pro，在使用Y字型迷路之試驗中以對不同臂之自發性交替行動變化率及對迷路之總進入次數做為指標，可確認本發明之組成物之健忘預防作用。

在此等試驗中，可使用例如只投予水之動物做為陰性對照。在確認胜肽Phe-Pro對於由藥劑所誘導之健忘之預防作用之實驗時，亦可增加只投予誘發腦功能障礙而引起健忘症之藥劑(如東莨菪鹼)之動物做為對照。

本發明之組成物，其有效成分為胜肽Phe-Pro，藉由經口投予或經口攝取，可達成上述期望之效果。本發明之組成物之投予或攝取期間，可考慮投予或攝取之對象，例如人類或非人類動物之年齡，或該對象之健康狀態等而進行各種調整。非人類動物中包含非人類高等脊椎動物，尤其非人類之哺乳類，包含狗、貓等寵物，牛、馬、豬、羊等家畜，然而並不以此等為限。本發明之組成物即使投予1次，亦可見到效果，不過1日1次以上持續攝取，可期待持續之效果。使用本發明之組成物做為醫藥品時之形式，可為經口投予用製劑之形式。可列舉如錠劑、丸劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、微膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑等。在製造醫藥品時，例如可視需要使用製藥上容許之載劑、賦形劑、補形劑、防腐劑、安定劑、黏結劑、pH調節劑、緩衝劑、增黏劑、凝膠化劑、保存劑、抗氧化劑等，並以一般所認定之製劑投予時所需之單位用量形式來製造。

本發明之組成物亦可使用做為飲食品用原料或動物用飼料原料。例如，可將本發明之組成物或為本發明組成物之有效成分之胜肽Phe-Pro做為具有腦功能改善效能之特定保健用食品等功能性食品。

為了得到期望之效果，本發明之組成物或胜肽Phe-Pro之投予或攝取量，就每1次有效成分即胜肽Phe-Pro之量而言，一般以0.1mg/kg體重至10mg/kg體重為較佳。亦可視每1日之攝取次數，將食品(例如功能性食品)之每1日攝取量降至比上述攝取量更低。適當之攝取量可考慮如上述之各種因素而進一步調整。

含有本發明組成物或其有效成分即胜肽Phe-Pro之食品，例如功能性食品，視需要亦可添加用於食品之其他成分，例如糖類、蛋白質、脂質、維生素、礦物質、調味劑，例如各種碳水化物、脂質、維生素類、礦物質類、甜味劑、香料、色素、口感(texture)改善劑等或此等之混合物等添加物，以改善營養平衡或風味等。含有本發明之組成物或其有效成分即胜肽Phe-Pro之動物用飼料，亦可以與人類用食品同樣之方式進行調製。

例如，上述之功能性食品，可製成固形物、凝膠狀物、液狀物之任一種形式，可列舉如各種加工飲食品、乾燥粉末、錠劑、膠囊劑、顆粒劑等，再者可製成各種飲料、優酪乳、流動性食物、膠狀食品、糖果、袋裝食品(retort food)、錠狀糖果、餅乾(cookie)、卡斯提拉(castella)、麵包、軟餅(biscuit)、巧克力等。

製造含有本發明組成物之特定保健用食品等功能性食品時，雖隨添加形式或製品形式而異，然而對於最終製品而言，所含之有效成分即胜肽Phe-Pro之含量係以每100g為1μg至10g之方式調製，該含量以10μg至1g為較佳，以100μg至100mg為更佳。

本發明之組成物或其有效成分即胜肽Phe-Pro，藉由改善腦功能，可預防健忘，使記憶能力增強。又，亦可期待對於起因於腦功能降低之症狀及疾病如憂鬱症、精神分裂症、譫妄、認知症(腦血管性認知症、阿茲海默症等)等之治療效果。

以下，藉由實施例具體地說明本發明，然而本發明之範圍並不以實施例為限。

[實施例] Phe-Pro(FP)之健忘預防作用

使用ddY系雄性小鼠(約7週齡)(n=15)，任其自由攝取食餌及水。就受驗物質而言，係使用FP 500nmol/kg體重(130μg/kg體重)、FP 5000nmol/kg體重(1300μg/kg體重)。受驗物質係在用於評價自發性交替行動之Y字迷路試驗實施前60分鐘，對小鼠進行單次經口投予。又，在Y字迷路試驗實施前30分鐘，為了誘發小鼠腦功能障礙(記憶障礙及/或認知障礙)，將東莨菪鹼以1mg/kg體重之量經由皮下投予至其背部。Y字迷路試驗係使用由3支臂分別以120度之角度連接而成之Y字迷路做為實驗裝置，其中每一支臂(arm)之長度為40cm，壁之高度為12cm，地面之寬度為3cm，上部之寬度為10cm。將小鼠放置於Y字迷路之任一支臂之前端，使其在迷路內自由探索8分鐘，依序記錄小鼠移動至之臂。計算小鼠在測定時間內移動至各臂之次數，將其當做總進入數，調查其中連續選擇3支不同臂之組合(例如，3支臂分別為A、B、C時，進入臂之順序為ABCBACACB時，亦包含重複情況，記為4次)，以其數做為自發性交替行動數。本指標之值越高，表示越能保持短期記憶。測定值係以每群平均值±標準誤差來表示。對照群與東莨菪鹼對照群之顯著差異檢定係以學生氏(Student)之t檢定來進行。又，東莨菪鹼對照群與FP投予群之顯著差異檢定係以學生氏(Student)之t檢定來進行。將結果示於第1圖。其顯示FP於5000nmol/kg體重(1300μg/kg)之劑量下具有健忘預防作用。

(參考文獻)

1.Science,217,408-417(1982)

2.日本發明專利第3898389號公報

3.Journal of Dairy Science,81,3131-3138(1998)

第1圖展現胜肽Phe-Pro(FP)對於東莨菪鹼所誘發之健忘之預防效果。將水(對照)、單獨的東莨菪鹼、或者FP 500nmol/kg體重或FP 5000nmol/kg體重與東莨菪鹼二者投予至小鼠，分別依照實施例1記載之方法，評價健忘預防效果。第1圖之縱軸表示自發性交替行動變化率。為了確認健忘是否被誘發，依照學生氏(Student)之t檢定法進行水投予對照群與單獨投予東莨菪鹼之東莨菪鹼對照群之間之顯著差異檢定。＊＊表示相對於水投予對照群，P<0.01。FP投予群與東莨菪鹼對照群之顯著差異檢定係依照學生氏(Student)之t檢定法進行。＃表示相對於東莨菪鹼對照群而言，P<0.05。

<110>　可爾必思股份有限公司

<120>　腦功能改善用組成物及改善腦功能之方法

<130>　0P10153-2

<150>　JP 2010-208080

<151>　2010-09-16

<160>　1

<170>　PatentIn version 3.5

<210>　1

<211>　5

<212>　PRT

<213>　人造

<220>

<223>　功能性胜肽

<220>

<221>　misc_特徵

<222>　(1)..(1)

<223>　Xaa is Leu. IIe. Met. Phe or Trp

<400>　1

該代表圖無元件符號及其代表之意義。

Claims (2)

1. 一種Phe-Pro或其鹽之用途，其係用於製造健忘預防用組成物。
2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該健忘預防用組成物係口服攝取用組成物。