JP2011526583A - 放射性同位体標識で標識された抗cdh3抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2008年6月30日付で出願された米国特許仮出願第61/076,982号の恩典を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
[1]SEQ ID NO:3に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを特異的に認識する、抗体またはその断片。典型的な態様において、本発明の抗体または断片は、SEQ ID NO:13、14、および15に示されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)またはそれと機能的に等価な(すなわち同一の抗原性決定基に結合する)CDRを含むH(重)鎖V(可変)領域と、SEQ ID NO:16、17、および18に示されるアミノ酸配列を有するCDRそれと機能的に等価な(すなわち同一の抗原性決定基に結合する)CDRを含むL(軽)鎖V領域とを含み、かつCDH3タンパク質またはその部分ペプチドに特異的に結合できる。さらに典型的な態様において、前記抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体断片、および一本鎖抗体からなる群より選択される。
[2]放射性同位体標識で標識することができる、本発明の抗体またはその断片。典型的な態様において、前記放射性同位体標識は、90イットリウム(90Y)、125ヨウ素(125I)、および111インジウム(111In)からなる群より選択される。
[3]本発明の抗体またはその断片の薬学的有効量を含む、癌を治療または予防するための組成物。典型的な態様において、前記癌は膵臓癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、または肝臓癌である。
[4]本発明の抗体またはその断片の薬学的有効量を対象に投与する段階を含む、該対象における癌を治療または予防するための方法。典型的な態様において、前記癌は膵臓癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、または肝臓癌である。
[5]以下の段階を含む、対象におけるCDH3関連疾患または該疾患の発症素因を診断または予後診断するための方法:
(a)該対象由来の試料または検体を本発明の抗体または断片と接触させる段階;
(b)該試料または該検体中のCDH3タンパク質の有無を検出する段階;および
(c)対照と比較したCDH3タンパク質の相対存在量に基づいて、該対象が該疾患を患っているかまたはその発症リスクを有するかどうかを判定する段階。
典型的な態様において、前記癌は膵臓癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、または肝臓癌細胞である。
[6]本発明の抗体または断片を含む、CDH3関連疾患の診断または予後診断のためのキット。典型的な態様において、前記癌は膵臓癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、または肝臓癌である。
本発明は抗CDH3抗体および組成物ならびに癌の治療または予防におけるそれらの使用に関する。典型的な態様において、抗体は放射性同位体標識で標識される。
本明細書において用いられる「抗体」という用語は、指定されたタンパク質またはそのペプチドに対する特異的反応性を有する免疫グロブリンおよびその断片を含むことが意図される。抗体は、ヒト抗体、霊長類化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、他のタンパク質または放射標識と融合した抗体、および抗体断片を含むことができる。さらに、本明細書において抗体は最も広い意味で使用されており、具体的には、所望の生物学的活性を示す限り、無傷の(intact)モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも二つの無傷の抗体から形成される多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および抗体断片を網羅する。「抗体」とは全てのクラス(例えば、IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgM)を指す。
本発明では、CDH3に対する抗体を用いる。これらの抗体は公知の方法によって提供される。
(i) ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体は、関連抗原(例えばSEQ ID NO: 3)およびアジュバントの複数回の皮下(sc)注射または腹腔内(ip)注射により動物中で産生されることが好ましい。二官能性物質または誘導体化物質、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介した結合)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介して)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOC12、またはR’N=C=NR(RおよびRは異なるアルキル基である)を用いて、免疫されるべき種における免疫原性を有するタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリン、またはダイズトリプシン阻害因子に関連抗原を結合させることが有用でありうる。
モノクローナル抗体は実質的に均一な抗体の集団から得られる。すなわち、集団を構成する個々の抗体は、わずかな量で存在しうる可能性のある天然の変異体を除き同一である。このように、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体との混合物ではないという抗体の特徴を示す。
VH CDR1: SYWIH(SEQ ID NO:13)、
VH CDR2: EIDPSDNYTYYNQNFKG(SEQ ID NO:14)、
VH CDR3: SGYGNLFVY(SEQ ID NO:15)、
VL CDR1: SATSSVTYMY(SEQ ID NO:16)、
VL CDR2: RTSNLAS(SEQ ID NO:17)、および
VL CDR3: QHYHIYPRT(SEQ ID NO:18)。
CDRの推定方法の一つは、Kabat E. A. et al.(1991)Sequence of Proteins of Immunological Interest. 5th Edition. NIH Publication No. 91-3242に記載されている。
i)SEQ ID NO:11および12のアミノ酸配列によって定義される可変領域を含む抗体;
ii)本明細書記載のCDRのアミノ酸配列によって定義されるモノクローナル抗体が結合するのと同じ抗原決定基に結合できる抗体;
iii)上記アミノ酸配列によって定義される上記モノクローナル抗体の結合断片;または
iv)上記アミノ酸配列によって定義される上記モノクローナル抗体が結合するのと同じ抗原決定基に結合できるモノクローナル抗体の結合断片。
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当技術分野において記載されている。好ましくは、ヒト化抗体には、非ヒト供給源由来の一つまたは複数のアミノ酸残基が導入されている。これらの非ヒトアミノ酸残基は「移入」残基と呼ばれることが多く、これらは典型的に「移入」可変ドメインから取り出されている。ヒト化は本質的に、Winterおよび共同研究者の方法(Jones et al., Nature, 321: 522-525 (1986);Reichmann et al., Nature, 332: 323-327 (1988);Verhoeyen et al., Science, 239: 1534-1536 (1988))にしたがい、超可変領域配列をヒト抗体の対応配列の代わりに用いることによって実施可能である。したがって、そのような「ヒト化」抗体はキメラ抗体(米国特許第4,816,567号)であり、ここで、無傷のヒト可変ドメインには実質的に満たないものが非ヒト種由来の対応配列によって置換されている。実際に、ヒト化抗体は通常、一部の超可変領域残基および場合により一部のFR残基が、げっ歯類抗体中の類似部位に由来する残基で置換されている、ヒト抗体である。
ヒト化の代わりに、ヒト抗体を作製することができる。例えば現在、免疫の際に、内因性免疫グロブリンを産生することなくヒト抗体の完全なレパートリーを産生できるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作製することが可能である。例えば、キメラおよび生殖系列変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子のホモ接合性の欠失によって内因性抗体の産生が完全に阻害されることが記載されている。そのような生殖系列変異体マウスの中にヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子アレイを移入することで、抗原投与時にヒト抗体の産生が起こる。例えば、Jakobovits et al., Proc. Mad. Acad. Sci. USA, 90: 255 1 (1993);Jakobovits et al., Nature, 362: 255-258 (1993);Bruggermann et al., Year in immuno., 7: 33 (1993);ならびに米国特許第5,591,669号、同第5,589,369号、および同第5,545,807号を参照されたい。
さまざまな技術が抗体断片の産生のために開発されている。従来は、無傷の抗体のタンパク質分解消化を介してこれらの断片が得られていた(例えば、Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24: 107-117 (1992)およびBrennan et al., Science, 229: 81 (1985)を参照されたい)。しかしながら、これらの断片は現在、組換え宿主細胞によって直接産生することができる。例えば、抗体断片を上記の抗体ファージライブラリーから単離することができる。あるいは、Fab’−SH断片を大腸菌から直接回収し、化学的にカップリングして、F(ab’)2断片を形成させてもよい(Carter et al., Bio/Technology 10: 163-167 (1992))。別のアプローチによれば、F(ab’)2断片を組換え宿主細胞培養物から直接単離することができる。抗体断片の産生のための他の技術は、当業者には明らかであろう。他の態様において、最適な抗体とは一本鎖Fv断片(scFv)である。国際公開公報第93/16185号;米国特許第5,571,894号;および米国特許第5,587,458号を参照されたい。また抗体断片は、例えば米国特許第5,641,870号に例えば記載されているように、「直鎖状抗体」であってもよい。そのような直鎖状抗体断片は単一特異性または二重特異性を有しうる。
二重特異性抗体とは、少なくとも二つの異なる抗原決定基に対する結合特異性を有する抗体である。例示として、細胞防御機構が癌細胞に集中するように、抗癌細胞マーカー結合アームと、T細胞受容体分子(例えばCD2またはCD3)のような白血球上の誘発(triggering)分子またはFcyRI(CD64)、FcyRII(CD32)、およびFcyRIH(CD16)のようなIgGに対するFc受容体(FcyR)に結合するアームとを組み合わせることができる。また二重特異性抗体を用いて、細胞毒性物質を癌細胞に局在化させることもできる。これらの抗体は、癌細胞マーカー結合アームおよび細胞毒性物質(例えばサポリン、抗インターフェロン−a、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキサート、または放射性同位体ハプテン)に結合するアームを包含する。二重特異性抗体は、完全長の抗体または抗体断片(例えばF(ab)2二重特異性抗体)として調製することができる。
本明細書の方法において使用されるか本明細書中の製品に含まれる抗体を、任意で、細胞毒性物質または治療剤と結合させる。
使用される検出可能な/検出用の標識は、使用するイメージング様式にしたがって選択される。例えば、インジウム−111(111In)、テクネチウム−99m(99mTc)またはヨウ素131(131I)のような放射標識を、平面スキャンのためにまたは単一光子放射コンピュータ断層撮影法(SPECT)のために用いることができる。また、フッ素−19のような陽電子放出性の標識を陽電子放出断層撮影法(PET)において用いることもできる。ガドリニウム(III)またはマンガン(II)のような常磁性イオンを磁気共鳴画像法(MRI)において用いることができる。例えばX線、CATスキャンまたはMRIによる、注射後の癌細胞の可視化のために、放射線不透過性標識でモノクローナル抗体を標識することもできる。特に、CDH3関連疾患(例えば癌)については、癌内部の標識の局在性によって疾患の拡大を判定することができる。例えば、CDH3を発現している癌内部に存在しかつ検出可能な標識の量によって、診断される対象における癌または腫瘍の有無の判定が可能になる。
(a) 例えば、シートもしくはへリックス立体構造のような、置換領域におけるポリペプチド骨格の構造、
(b) 標的部位での分子の電荷もしくは疎水性、または
(c) 側鎖のかさ高さ
を維持することに対するその影響が有意に異なる置換を選択することによって、達成される。
(1) 疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2) 中性親水性:cys、ser、thr;
(3) 酸性:asp、glu;
(4) 塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5) 鎖方向性に影響を与える残基:gly、pro;および
(6) 芳香族:trp、tyr、phe。
非保存的置換は、これらのクラスのうち一つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
本発明の抗CDH3抗体は、CDH3関連疾患を診断するためのマーカーとして用いることができる。
(a)対象由来の試料または検体を本発明の抗体または断片と接触させる段階;
(b)試料または検体中のCDH3タンパク質を検出する段階;および
(c)対照と比べたCDH3タンパク質の相対存在量に基づき対象が疾患を患っているかまたは疾患を発現するリスクがあるかどうか判断する段階。
(1)対象に抗CDH3抗体またはその結合断片を投与する段階;
(2)生体内における該抗体の蓄積または局在を検出する段階、および
(3)該対象内での該抗体またはその結合断片の位置を決定する段階。
治療の有効性の評価:
差次的に発現されるCDH3遺伝子によって、治療の経過の中で、CDH3関連疾患、例えば、膵臓癌細胞(PaC細胞)、肺癌細胞(LuC細胞)、結腸癌細胞(CC細胞)、前立腺癌細胞(例えば、PrC細胞)、乳癌細胞(BC細胞)、胃癌細胞(GC細胞)、または肝臓癌細胞(LiC細胞)のモニタリングおよび評価も可能になる。あるいは、本発明によれば、PaC、LuC、CC、PrC、BC、GC、またはLiCの治療の経過のモニタリングに関する中間結果を提供することができる。対象が膵臓癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、または肝臓癌を患っていると医師、看護師、または他の実施者が判定することを補助するために、そのような中間結果をさらなる情報と組み合わせてもよい。したがって、CDH3遺伝子またはそれによってコードされるタンパク質は、PaC、LuC、CC、PrC、BC、GC、またはLiCの臨床転帰をモニタリングするのに有用な予後診断マーカーである。あるいは、本発明を用いて、対象由来の組織における癌性細胞を検出することができ、かつ、PaC、LuC、CC、PrC、BC、GC、またはLiCに対する治療の経過を評価するのに有用な情報を医師に提供することができる。この方法において、試験細胞集団は、PaC、LuC、CC、PrC、BC、GC、またはLiCに対する治療を受けている対象から提供される。必要に応じて、治療前、治療中、および/または治療後のさまざまな時点で、対象から試験細胞集団を得る。その後、試験細胞集団におけるCDH3遺伝子の発現を測定し、PaC、LuC、CC、PrC、BC、GC、またはLiCの状態が既知である細胞を含む参照細胞集団におけるCDH3遺伝子の発現と比較する。本発明の文脈において、上記参照細胞は、関心対象の治療に曝露されるべきではない。
本発明はまた、CDH3関連疾患、例えば、PaC、LuC、CC、PrC、BC、GC、またはLiCを有する対象の予後を評価するための方法も提供し、そのような方法は、一連の病期にわたり患者由来の参照細胞集団におけるCDH3遺伝子の発現と試験細胞集団におけるCDH3遺伝子の発現とを比較する段階を含む。試験細胞集団と参照細胞集団におけるCDH3遺伝子の遺伝子発現を比較することにより、または対象由来の試験細胞集団における経時的な遺伝子発現パターンを比較することにより、対象の予後を評価することができる。
本発明は、CDH3関連疾患の診断または予後診断のためのキットを提供する。具体的には、本キットは、CDH3タンパク質を検出するための試薬を含む。CDH3タンパク質を検出するのに適した試薬には、CDH3タンパク質に対する抗体が含まれる。好ましくは、生体内へ投与された抗体を追跡するために、抗体を検出可能な分子で標識してもよい。例えば、抗体を蛍光物質、発光物質、または放射性同位体で標識することができる。抗体を標識するための方法および標識抗体を検出するための方法は、当技術分野において周知であり、任意の標識および方法を本発明のために利用することができる。
本発明の抗体を用いて癌を治療および/または予防するための方法および薬学的組成物を、以下に記載する。癌は膵臓癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、または肝臓癌の細胞を含むが、これらに限定されることはない。
抗体産生
CDH3遺伝子がコードする細胞外ドメイン(SEQ ID NO:3)を、癌細胞に由来するcDNAプールから増幅した。産物をpcDNA3.1(Invitrogen, CA)にクローニングした。CDH3特異的抗体を産生するため、1ヶ月間にわたって2週間おきにドメイン発現ベクター(17.5 mcg/注射)を皮下注射することにより、マウスを免疫した。抗血清の力価を確認した後、脾細胞をマウスから抽出し、ミエローマ細胞と融合させてハイブリドーマを調製した。本発明者らは、癌細胞の表面上の天然CDH3抗原を認識できるハイブリドーマをスクリーニングした。スクリーニングを通じて、ハイブリドーマクローン#6が抗原特異的抗体を高レベルで産生することが明らかになり、それゆえ、さらなる実験用の抗体を産生させるのにこのクローンを選択した。ハイブリドーマクローン#6を用い、マウスに腹腔内注射した。腹水を2〜3週間後に採取した。最後に、プロテインAカラム(GE Healthcare, NJ)を用いて腹水から抗体を精製した。
6種の癌細胞株を用いた:非小細胞肺癌細胞株としてEBC−1、H1373、およびH358、膵臓癌細胞株としてKLM−1およびMIAPaCa−2、結腸直腸癌細胞株としてSW948。全ての細胞株はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(Manassasm, VA)から入手し、5% CO2の加湿雰囲気中37℃で10%ウシ胎仔血清(FBS)、および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充した、EMEM(EBC−1、MIAPaCa−2)、RPMI(H358、KLM−1、H1373)、およびL−15(SW948)の中で維持した。
H358、KLM−1、およびMIAPaCa−2を、初期コンフルエント(early−confluent)までそれぞれ推奨される培養培地中で維持した。細胞表面抗原の変性を回避するため、次に細胞を、細胞剥離用溶液(Cell Dissociation Solution;SIGMA, MO)で分離させた。細胞をPBSに懸濁させ(細胞1×107個/mL)、試験抗体(50 mcg/mL)とともに4℃で1時間インキュベートした。PBSで2回洗浄した後、細胞を、7AAD(2.5 mcg/mL)を加えたAlexa Fluor488ヤギ抗マウスIgG(H+L)(Invitrogen, CA)20 mcg/mLと混合し、暗所中4℃で30分間インキュベートした。試験抗体の結合様式および特異性をFACS Calibur(Becton Dickinson, NJ)により製造元の使用説明書にしたがって評価した。
ハイブリドーマクローン#6(クローン6)によって産生された抗CDH3マウスモノクローナル抗体、293Tによって産生されたクローン6のキメラ抗体(ch−#6)および対照抗体正常マウスIgG1(Nordic immunological laboratories, Tiburg, The Netherlands)ならびに正常ヒトIgGを、2種の異なる同位体インジウム−111(111In)およびイットリウム−90(90Y)で標識した。二官能性金属イオンキレート剤p−SCN−Bn−DTPAまたはp−SCN−Bn−CHX−A”−DTPA(Macrocyclics, Dallas, TX, USA)により111Inおよび90Yで抗体を標識した。抗体1ミリグラムをジメチルホルムアミド中、モル比1:5でこれらのキレート剤に結合させた。37℃で20時間のインキュベーションの後、Biospin Column 6(Bio−Rad, Tokyo, Japan)を用いて抗体−キレート複合体を精製した。並行して、111InCl3(Nihon Medi−Physics, Hyogo, Japan)および90YCl3(QSA Global, Brauschweig,Germany)をそれぞれ、0.25 M酢酸(pH 5.5)とともに室温で5分間プレインキュベートした。111In標識抗体および90Y標識抗体を得るため、抗体−キレート複合体を、プレインキュベートした111InCl3溶液および90YCl3溶液それぞれとともに37℃で1時間インキュベートした。製造元の使用説明書にしたがってBiospin Column 6を用いて標識抗体を精製した。標識化プロセスにおいてこれらの抗体の分解は認められないことが確認された。
動物の世話および治療は群馬大学の動物実験指針および動物実験委員会にしたがって行った。EBC1、SW948、KLM−1、およびH1373細胞懸濁液100 mcL(細胞1×107個)を3〜5週齢の雌性ヌードマウス(Charles River Laboratories Japan Inc. Yokohama, Japan)の右脇腹へ皮下接種した。これらのマウスを数週間飼養して腫瘍を発生させた。樹立された腫瘍を担腫瘍マウスから分離し、切開して一辺が2 mmの立方体の組織断片とした。これらの断片をヌードマウスへ連続的に移植した。移植後、平均腫瘍容積が100〜600 mm3に達するまでこれらのマウスを飼養した。
樹立されたヒト肺癌腫瘍EBC−1を有するヌードマウスを無作為に選択し、二つの群に割り当てた。これらのマウスにAlexa647標識抗体および111In標識抗体(0.5 mCi/mg)を静脈内注射した。蛍光に基づく調査では、治療から48時間後にAlexa647標識抗体の生体内分布をIVIS 200バイオイメージングシステム(Caliper Life Sciences, MA)で評価した。放射性同位体に基づく調査では、注射から3、24、48、および72時間後に、移植された腫瘍をそれぞれ血液、肝臓、腎臓、腸、胃、脾臓、膵臓、肺、心臓、筋肉、および骨とともに単離した。全ての組織を秤量し、γウェルカウンタにて放射能をカウントし、グラムあたりの注射線量の割合(%ID/g)を測定した。具体的には、樹立された腫瘍(EBC−1、SW948、KLM−1、およびH1373)をそれぞれ有するヌードマウスを用い、48時間の時点で111In標識クローン6を分析した。
異種移植マウスを三つの異なる治療群に無作為に割り当てた。90Y標識抗体(4〜10 mCi/mg)を上記のように調製した。90Y標識クローン6または対照として90Y標識正常マウスIgG1をマウスに静脈内注射した。注射抗体の放射能を動物1匹あたり100 mcCiに調整した。治療された異種移植マウスの体重および腫瘍容積を90Y標識抗体の注射後4週間モニターした。以下の式を用いて腫瘍容積(mm3)を算出した:(最短径)2×(最長径)×0.5。
SW948異種移植マウスを四つの異なる治療群に無作為に割り当てた。90Yによる放射標識のために抗体をp−SCN−Bn−DTPAに結合させた。90Y標識抗体(4〜10 mCi/mg)を上記のように調製した。マウスに90Y標識クローン6または対照として90Y標識正常IgG1を静脈内注射した。最初の注射から14日後に90Y標識クローン6による二回目の注射を行った。注射抗体の放射能を動物1匹あたり100 mcCiに調整した。治療された異種移植マウスの体重および腫瘍容積を最初の90Y標識抗体の注射後7週間モニターした。以下の式を用いて腫瘍容積(mm3)を算出した:(最短径)2×(最長径)×0.5。
単離した腫瘍をドライアイス上、Lab−Tek OCT化合物(Sakura Finetek USA, CA)で包埋して、凍結組織切片を調製した。凍結切片を蒸留水で洗浄してOCT化合物を除去し、二回にわたり5分間キシレンで処理した。過剰なキシレンを洗浄して再水和するために、切片を、100%、90%、80%、70%、および50%エタノールでそれぞれ10秒間濯いだ。スライド切片をMayerのヘマトキシリン(Muto Pure Chemicals, Japan)に5分間浸漬し、過剰なヘマトキシリンを流水で洗浄した。次に、1%エオシンY(Muto Pure Chemicals, Japan)処理後、50%、70%、80%、90%、および100%エタノールを用いて脱水を行った。最後に、切片を三回にわたり5分間キシレンで処理し、マリノール(Malinol)(DAIDO SANGYO, Japan)によって連続的に封入した。
RNeasy Mini Kit(QIAGEN)を用いて全RNAをハイブリドーマクローン#6から抽出した。SuperScript II Reverse Transcriptase(Invitrogen)を用いてcDNAを全RNAから合成した。モノクローナル抗体の可変領域の配列を、NovaTaq DNAポリメラーゼ(Novagen)およびMouse Ig−Primer Set(Novagen)を用いて増幅した。以下を用いて、モノクローナル抗体の可変領域の配列を増幅した:
5’プライマー;
クローン#6の重鎖についてはMuIgVH5’−B;5’−GGGAATTCATGRAATGSASCTGGGTYWTYCTCTT−3’(SEQ ID NO:4)
軽鎖についてはMuIgκVL5’−G;5’−ACTAGTCGACATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCT−3’(SEQ ID NO:5)、5’−ACTAGTCGACATGGATTTWCARGTGCAGATTWTCAGCTT−3’(SEQ ID NO:6)、5’−ACTAGTCGACATGGTYCTYATVTCCTTGCTGTTCTGG−3’(SEQ ID NO:7)、および5’−ACTAGTCGACATGGTYCTYATVTTRCTGCTGCTATGG−3’(SEQ ID NO:8)
3’プライマー;
重鎖についてはMuIgGVH3’−2;5’−CCCAAGCTTCCAGGGRCCARKGGATARACIGRTGG−3’(SEQ ID NO:9)
軽鎖についてはMuIgκVL3’−1;5’−CCCAAGCTTACTGGATGGTGGGAAGATGGA−3’(SEQ ID NO:10)。
PCR産物をpCR2.1−TOPO(Invitrogen)にクローニングした。挿入領域を配列決定し、クローン#6の可変領域(シグナル配列を除く)の配列を決定した。
マウスモノクローナル抗体クローン#6に基づくキメラマウス/ヒト抗体ch−#6を、GS Gene Expression System(Lonza, Switzerland)を用いて調製した。オーバーラップ伸長ポリメラーゼ連鎖反応によって重鎖と軽鎖の両方を増幅させた。SEQ ID NO:23および24のプライマーを用いたPCRにより重鎖の可変領域を増幅した。SEQ ID NO:27および28のプライマーを用いたPCRによりヒトIgG1の定常領域を増幅した。オーバーラップ伸長のために、これらの二つのPCR産物には、末端に共通配列を含めた。次にSEQ ID NO:31および28のプライマーを用いたオーバーラップ伸長PCRにより、これらの二つのPCR産物を用いて、重鎖の遺伝子を増幅した。同様に、SEQ ID NO:25および26のプライマーを用いたPCRにより軽鎖の可変領域を増幅した。SEQ ID NO:29および30のプライマーを用いたPCRによりヒトκの定常領域を増幅した。SEQ ID NO:32および30のプライマーを用いたオーバーラップ伸長PCRにより、末端に共通配列を含むこれらの二つのPCR産物を用いて、軽鎖の遺伝子を増幅した。軽鎖および重鎖の可変領域の各々に対応する遺伝子を、それぞれ、PCRによりヒトκの定常領域(SEQ ID NO:21をコードするSEQ ID NO:19)およびヒトIgG1の定常領域(SEQ ID NO:22をコードするSEQ ID NO:20)を用いて増幅し、制限酵素HindIIIおよびEcoRIを用いて、それぞれ抗体発現ベクターpEE12.4およびpEE6.4にクローニングした。これらの二つの単一遺伝子ベクター(SGV)を制限酵素NotIおよびPvuIで消化した。消化された重鎖SGV DNAはhCMV−MIEプロモータ−重鎖−SV40転写単位を含み、消化された軽鎖SGV DNAはGS転写単位およびhCMV−MIEプロモータ−軽鎖−発現カセットを含む。両精製断片を連結して二重遺伝子発現ベクターを構築した。ベクターを大腸菌に形質転換し、次いで調製した。H鎖とL鎖の両方を発現するベクターを293T細胞にトランスフェクトした。培地を無血清培地(DMEM;GIBCO, 11965−092)と交換し、培養上清中に含まれるキメラ抗体をプロテインAカラムによって精製した。
第一に、抗CDH3抗体の特異性を評価するために、いくつかの細胞株におけるCDH3の発現を判定した。CDH3抗原はH358およびKLM−1の表面上に提示されたが、MIAPaCa−2上には提示されなかった(図1)。H358およびKLM−1との十分な反応性を示したが、MIAPaCa−2との反応性を示さなかった該抗体を、フローサイトメーターを用いてスクリーニングした。図1に示されるように、スクリーニングされた抗CDH3抗体の全てが天然CDH3タンパク質を正確かつ特異的に認識した。
クローン#6、H鎖可変領域(シグナル配列を除く):
QVQLQQPGAELVKPGTSVKLSCKSSGYTFTSYWIHWVKQRPGHGLEWIGEIDPSDNYTYYNQNFKGKATLTIDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVFYCARSGYGNLFVYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:11);および
クローン#6、L鎖可変領域(シグナル配列を除く):
QIVLTQSPAIMSSSPGEKVTMSCSATSSVTYMYWYQQKPGSSPKPWIFRTSNLASGVPTRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQHYHIYPRTFGGGTKL(SEQ ID NO:12)。
抗体のCDR(相補性決定領域)配列はKabat定義により以下のように決定された:
クローン#6、VH CDR1としてSYWIH(SEQ ID NO:13)、VH CDR2としてEIDPSDNYTYYNQNFKG(SEQ ID NO:14)およびVH CDR3としてSGYGNLFVY(SEQ ID NO:15)、VL CDR1としてSATSSVTYMY(SEQ ID NO:16)、VL CDR2としてRTSNLAS(SEQ ID NO:17)、およびVL CDR3としてQHYHIYPRT(SEQ ID NO:18)。
本発明は、少なくとも部分的に、CDH3を発現している癌を放射性同位体標識抗CDH3抗体によりインビボで治療できるという発見に基づくものである。CDH3は本発明者らにより、膵臓癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、または肝臓癌において強発現される遺伝子と同定された。したがって、癌、例えば膵臓癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、または肝臓癌の治療は、放射性同位体標識で標識された抗CDH3抗体を用いて好都合に行われる。
Claims (15)
- SEQ ID NO:3に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを特異的に認識する、抗体またはその断片。
- SEQ ID NO:13、14、および15に示されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)またはそれと機能的に等価なCDRを含むH(重)鎖V(可変)領域と、SEQ ID NO:16、17、および18に示されるアミノ酸配列を有するCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含むL(軽)鎖V領域とを含み、かつCDH3タンパク質またはその部分ペプチドに結合できる、請求項1記載の抗体またはその断片。
- 前記抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、抗体断片、および一本鎖抗体からなる群より選択される、請求項2記載の抗体またはその断片。
- 前記抗体が、SEQ ID NO:11に示されるアミノ酸配列を有するH鎖および/またはSEQ ID NO:12に示されるアミノ酸配列を有するL鎖を含む、請求項3記載の抗体またはその断片。
- 前記キメラ抗体が、SEQ ID NO:11に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域を含む、請求項3記載の抗体またはその断片。
- 前記キメラ抗体が、SEQ ID NO:12に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域を含む、請求項3記載の抗体またはその断片。
- 前記キメラ抗体が、SEQ ID NO:11に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域およびSEQ ID NO:12に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域を含む、請求項4記載の抗体またはその断片。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項2記載の抗体またはその断片。
- 前記ヒト化抗体が、ヒト抗体FR(フレームワーク)領域および/またはヒト抗体C領域をさらに含む、請求項8記載の抗体またはその断片。
- 細胞毒性物質、治療剤、放射性同位体標識、または蛍光標識と結合した、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体またはその断片。
- 前記放射性同位体標識が90イットリウム(90Y)および111インジウム(111In)から選択される、請求項10記載の抗体またはその断片。
- 請求項10または11のいずれか一項記載の抗体または断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象におけるCDH3関連疾患を治療または予防するための方法。
- 以下の段階を含む、対象におけるCDH3関連疾患または該疾患の発症素因を診断または予後診断するための方法:
(a)該対象由来の試料または検体を請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体または断片と接触させる段階;
(b)該試料または該検体中のCDH3タンパク質を検出する段階;および
(c)対照と比較したCDH3タンパク質の相対存在量に基づいて、該対象が該疾患を患っているかまたはその発症リスクを有するかどうかを判断する段階。 - 請求項10または11記載の抗体または断片と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、CDH3関連疾患を治療または予防するための薬学的組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体または断片を含む、CDH3関連疾患の診断または予後診断のためのキット。
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