RU2757768C2 - Композиция, содержащая буфер - Google Patents
Композиция, содержащая буфер Download PDFInfo
- Publication number
- RU2757768C2 RU2757768C2 RU2019105539A RU2019105539A RU2757768C2 RU 2757768 C2 RU2757768 C2 RU 2757768C2 RU 2019105539 A RU2019105539 A RU 2019105539A RU 2019105539 A RU2019105539 A RU 2019105539A RU 2757768 C2 RU2757768 C2 RU 2757768C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- targeting agent
- acid
- radioactive metal
- chelated
- Prior art date
Links
- 239000000872 buffer Substances 0.000 title claims abstract description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 141
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 114
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 99
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 99
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 98
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 72
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims abstract description 41
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 41
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 33
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical group OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 7
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 6
- 241001181114 Neta Species 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 claims 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 abstract description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 11
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 10
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L disodium maleate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 5
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 5
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 5
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 5
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 4
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 3
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 3
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 3
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 3
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 2
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical group NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical group ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZENBFUSKMWCJF-UHFFFAOYSA-N [5-[5-[5-(hydroxymethyl)-2-thiophenyl]-2-furanyl]-2-thiophenyl]methanol Chemical compound S1C(CO)=CC=C1C1=CC=C(C=2SC(CO)=CC=2)O1 KZENBFUSKMWCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- NROBXLRIDZUIHL-UHFFFAOYSA-N azanium;acetate;hydrochloride Chemical compound [NH4+].Cl.CC([O-])=O NROBXLRIDZUIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical group NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940127059 octreoscan Drugs 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000020978 protein processing Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/244—Lanthanides; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
- A61K51/048—DTPA (diethylenetriamine tetraacetic acid)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
- A61K51/1072—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from the reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes or prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
- A61K51/1096—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies radioimmunotoxins, i.e. conjugates being structurally as defined in A61K51/1093, and including a radioactive nucleus for use in radiotherapeutic applications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1282—Devices used in vivo and carrying the radioactive therapeutic or diagnostic agent, therapeutic or in vivo diagnostic kits, stents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к мечению хелатированного нацеливающего агента. Композиция включает хелатированный нацеливающий агент, который является конъюгатом хелатной группы и нацеливающей группы, и по меньшей мере один вид буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, фумаровой кислоты и их солей, причем композиция используется для формирования комплекса между радиоактивным металлом, выбранным из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированным нацеливающим агентом. Также раскрыты наборы для формирования комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом, способы получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента, лекарственные средства для диагностики или лечения заболевания, способы лечения заболевания. Группа изобретений обеспечивает подбор буфера для формирования комплекса между определенными радиоактивными металлами и хелатированным нацеливающим агентом. 12 н. и 8 з.п. ф-лы, 8 табл., 2 пр.
Description
Область техники
[0001]
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей буфер, для получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента.
Уровень техники
[0002]
Радиофармацевтические средства, используемые в области медицинской радиологии, имеют, каждый, форму, называемую набором, или форму, называемую инъекцией. Набор включает композицию для обеспечения реакции радиоактивного металла и хелатированного нацеливающего агента друг с другом для получения средства для инъекции для введения человеку в медицинском учреждении и формируется из по меньшей мере радиоактивного металла и хелатированного нацеливающего агента, который хранят отдельно от радиоактивного металла. Между тем средство для инъекции включает композицию, полученную для введения как таковая в медицинском учреждении.
Радиоактивный металл, составляющий набор, обычно поставляется как раствор в соляной кислоте, имеющий pH приблизительно 1. Например, соответствующее количество соляной кислоты добавляют в качестве добавки к 111In или 90Y с получением набора Zevalin (товарный знак), служащего RI-меченным терапевтическим антительным лекарственным средством. Множество других радиоактивных металлов поставляются как растворы в соляной кислоте.
[0003]
Хелатированный нацеливающий агент является конъюгатом хелатной группы и нацеливающей группы. Хелатированный нацеливающий агент метят радиоактивным металлом путем формирования комплекса между хелатной группой и радиоактивным металлом. Например, ибритумомаб тиуксетан под товарным наименованием Zevalin (товарный знак) представляет собой хелатированный нацеливающий агент и является конъюгатом нацеливающей группы, называемой ибритумомаб, служащей в качестве антитела анти-CD20, и хелатной группы, называемой тиуксетан или MX-DTPA. Ибритумомаб тиуксетан используется после мечения 111In или 90Y.
[0004]
Реакция между хелатной группой и радиоактивным металлом часто проходит в слабо кислом или нейтральном водном растворе. Для регулировки pH в такой реакции мечения набор обычно дополнительно содержит буфер. Набор разрабатывают так, чтобы буфер нейтрализовал соляную кислоту, в которой растворяют радиоактивный металл, и регулировал pH до pH, оптимального для этой реакции. Zevalin (товарный знак) содержит ацетат натрия в качестве буфера.
Кроме того, например, используя ацетатный буфер, заявитель раскрыл меченное радиоактивным металлом антитело анти-кадгерин, полученное путем мечения антитела анти-кадгерин 67Ga, 111In или 90Y в присутствии ацетатного буфера (ацетат аммония-HCl) (Патентная Литература 1).
[0005]
Как описано выше, ацетатный буфер является буфером, наиболее широко использующимся в мечении радиоактивным металлом. Однако ацетатный буфер имеет константу кислотной диссоциации (pKa) 4,76, и следовательно, имеет ограниченную буфферизующую способность, покрывающую только ряд pH вокруг константы кислотной диссоциации.
[0006]
В уровне техники, в Патентной Литературе 2, исследован способ комплексообразования хелата с галлием. Раскрыто, что хелат полностью комплексуют с галлием, когда используется буфер, выбранный из лактата, тартрата, карбоната, фосфата, аскорбата, сукцината и малеата, но хелат не комплексуют полностью с галлием, когда используется цитратный буфер. Кроме того, Octreoscan (товарный знак), который является набором, используемым для диагноза нейроэндокринной опухоли, формируют из 111In и пентетреотида, и он дополнительно содержит лимонную кислоту и цитрат натрия в качестве буфера. Как описано выше, в комплексообразовании хелата с радиоактивным металлом, цитратный буфер не подходит для галлия, но подходит для индия. Указано, что некоторые буферы подходят для определенного радиоактивного металла, но другие буферы не подходят для радиоактивного металла.
[0007]
Кроме того, набор в некоторых случаях принимает форму лиофилизированного состава, но ацетатный буфер, который широко используется, сублимируется в ходе высушивания замораживанием, и следовательно, не может быть выбран в качестве буфера.
Список цитат
Патентная литература
[0008]
Патентная литература 1: JP-A-2011-99524
Патентная литература 2: JP-A-2012-517974
Сущность изобретения
Задачи, решаемые изобретением
[0009]
Как описано выше, не разъяснено, какой буфер может использоваться в случае 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho или 177Lu, и может ли буфер использоваться для лиофилизированного состава.
Таким образом, цель настоящего изобретения заключается в получении композиции, содержащей новый буфер для использования во время мечения хелатированного нацеливающего агента 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho или 177Lu.
Кроме того, другая цель настоящего изобретения заключается в получении лиофилизированной композиции, содержащей новый буфер для использования во время мечения хелатированного нацеливающего агента 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho или 177Lu.
Кроме того, другая цель настоящего изобретения заключается в разработке способа получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента, включающего мечение хелатированного нацеливающего агента 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho или 177Lu в присутствии нового буфера.
Средства решения задач
[0010]
Ввиду вышесказанного, авторы настоящего изобретения провели исследования реакции мечения 90Y с использованием различных буферов и в результате обнаружили, что по меньшей мере один вид соединения, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей, является эффективным в качестве буфера. Таким образом, настоящее изобретение было осуществлено.
[0011]
Т.е. настоящее изобретение относится к следующим пунктам [1]-[13].
[1] Композиция, включающая:
(a) хелатированный нацеливающий агент, который является конъюгатом хелатной группы и нацеливающей группы; и
(b) по меньшей мере один вид буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей,
причем композицию используют для формирования комплекса между радиоактивным металлом, выбранным из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированным нацеливающим агентом.
[2] Композиция согласно [1], в которой радиоактивный металл выбран из группы, состоящей из 90Y и 177Lu.
[3] Композиция согласно [1] или [2], в которой хелатная группа включает хелатную группу, имеющую структуру DOTA, структуру DTPA или структуру NETA.
[4] Композиция согласно любому из [1] - [3], в которой хелатная группа выбрана из группы, состоящей из следующих хелатных групп:
[0012]
[0013]
[5] Композиция согласно любому из [1]-[4], в которой нацеливающая группа выбрана из группы, состоящей из низкомолекулярного соединения, пептида, белка, антитела, фрагмента антитела и нуклеиновой кислоты.
[6] Композиция согласно любому из [1]-[5], в которой хелатированный нацеливающий агент и буфер хранят в одном и том же сосуде.
[7] Композиция согласно любому из [1]-[6], в которой буфер высушивают сублимацией.
[8] Композиция согласно любому из [1]-[7], дополнительно содержащая радиоактивный металл, выбранный из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu,
причем радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент размещают в состоянии, при котором радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент не могут контактировать друг с другом.
[9] Способ получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента, включающий:
смешивание радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированного нацеливающего агента в присутствии по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей, с формированием комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом.
[10] Лекарственное средство для диагностики или лечения заболевания, включающее комбинацию: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
[11] Применение комбинации: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей, для получения лекарственного средства для диагностики или лечения заболевания, причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
[12] Комбинация: (A) радиоактивного металла, выбранного из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей, для применения в диагностике или лечении заболевания,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
[13] Способ диагностики или лечения заболевания, включающий введение комбинации: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
Эффекты изобретения
[0014]
Композиция согласно настоящему изобретению может быть использована в качестве композиции для получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента, потому что буфер, содержащийся в композиции, показывает pH-буферное действие на реакцию мечения хелатированного нацеливающего агента радиоактивным металлом, не нарушая реакцию.
Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению может быть использована в форме высушенного сублимацией состава, потому что буфер, содержащийся в композиции, не сублимируется в ходе высушивания сублимацией.
Кроме того, способ получения согласно настоящему изобретению может быть использован в качестве способа получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента из-за включения использования буфера, показывающего pH-буферное действие на реакцию мечения хелатированного нацеливающего агента радиоактивным металлом, не нарушая реакцию.
Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению может быть использована в качестве лекарственного средства для диагностики или лечения заболевания, являющегося мишенью хелатированного нацеливающего агента.
Способы осуществления изобретения
[0015]
Настоящее изобретение описано подробно ниже.
[0016]
Буфер является соединением, имеющим действие по уменьшению изменения pH при добавлении кислоты или основания, т.е., имеющим буферное действие. Примеры буфера могут включать смесь слабой кислоты и основания, сопряженного с ней, и смесь слабого основания и кислоты, сопряженной с ним. Однако буфер должен становиться такой смесью только при растворении в среде. Например, когда только слабая кислота растворена в воде, слабая кислота становится смесью слабой кислоты и основания, сопряженного с ней, через равновесие растворения кислоты. Поэтому случай, в котором буфер формируется из одного вида реагента, также входит в настоящее изобретение.
[0017]
Буфер согласно настоящему изобретению является по меньшей мере одним видом, выбранным из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей. Примеры солей включают соли щелочного металла, такие как соль натрия и соль калия, соли щелочноземельного металла, такие как соль кальция и соль магния, и аммониевая соль. Буфер является предпочтительно по меньшей мере одним видом, выбранным из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и их солей и является более предпочтительно по меньшей мере одним видом, выбранным из группы, состоящей из бензойной кислоты и ее солей.
Для доведения pH до целевого pH можно смешать слабую кислоту и соль основания, сопряженного с ней, или смешать слабую кислоту или соль основания, сопряженного с ней, с регулятором рН, описанным ниже. Предпочтительно выбирать буфер, имеющий pKa, близкий к целевому pH реакции с точки зрения буферной способности. Когда композиция согласно настоящему изобретению превращается в меченный радиоактивным металлом хелатированный нацеливающий агент, раствор композиции имеет pH предпочтительно 2 или более и 8 или менее, более предпочтительно 3 или более и 7 или менее, еще более предпочтительно 4 или более и 6 или менее.
[0018]
Нацеливающая группа хелатированного нацеливающего агента означает соединение, имеющее функцию селективно инкорпорироваться в целевое место человеческого организма или быть локализованным в целевом месте. В диагностике или лечении заболевания, соединение, нацеливающееся на молекулу или среду, специфичную для этого заболевания и имеющее специфичность к ним, часто выбирают в качестве нацеливающей группы. Нацеливающая группа не ограничена механизмом локализации, и ее примеры включают: антитело или фрагмент антитела, связывающийся с антигеном; агонист или антагонист, связывающийся с рецептором; аптамер, связывающийся с белком; высокомолекулярное соединение, такое как липосома, мицелла или углеродная нанотрубка, каждая из которых использует эффект EPR; и низкомолекулярное соединение, такое как соединение нитроимидазола, аккумулирующееся в сайте гипоксии.
[0019]
Нацеливающая группа может быть синтетической или натуральной, и ее молекулярная масса также не ограничена. Частные примеры этой группы включают низкомолекулярное соединение, пептид, включая линейный, кольцевой и их комбинацию, белок, антитело, фрагмент антитела, фактор роста, аффитело, монотело, нанотело, моносахарид, полисахарид, витамин, нуклеиновую кислоту, пептидную нуклеиновую кислоту, аптамер, липосому, мицеллу и углеродную нанотрубку.
Когда нацеливающая группа является антителом или фрагментом антитела, нацеливающая группа относится к поликлональному антителу, моноклональному антителу, химерному антителу, гуманизированному антителу, человеческому антителу или их фрагментам. Фрагмент антитела относится к фрагменту Fab или фрагменту F(ab')2.
[0020]
Нацеливающая группа является предпочтительно анти-CDH3 антителом (анти-P-кадгерин антителом) и является более предпочтительно анти-CDH3 антителом, описанным в Патентной Литературе 1. Примеры анти-CDH3 антитела включают антитела, продуцируемые клеточными линиями PPMX2016, PPMX2025, PPMX2029, PPAT-052-02, PPAT-052-03, PPAT-052-09, PPAT-052-24, PPAT-052-25, PPAT-052-26, PPAT-052-28, PPAT-052-02c, PPAT-052-03c, PPAT-052-09c, PPAT-052-21c, PPAT-052-24c, PPAT-052-25c, PPAT-052-26c, PPAT-052-27c, PPAT-052-28c и PPAT-052-29c.
[0021]
Радиоактивный металл означает радионуклид, который является металлическим элементом и является радиоактивным радионуклидом.
Радиоактивный металл согласно настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu. Sm, Dy, Er, Ho и Lu называют лантаноидами, они принадлежат к редкоземельным элементам вместе с Y и имеют общие физические и химические свойства. Каждый из этих элементов предпочитает трехвалентное окисленное состояние и имеет близкие ионные радиусы за счет лантаноидного сжатия. Соответственно, Y и лантаноиды родственны друг другу в том отношении, что их обрабатывают эквивалентным друг другу образом в координационной химии и что они подобны друг другу (Liu et al., Advanced Drug Delivery Reviews 60: 1347-1370 (2008)). Радиоактивный металл согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой 90Y или 177Lu, и более предпочтительно 90Y.
[0022]
Хелатная группа означает органическую группу, которая может быть хелатированной с радиоактивным металлом. Частные примеры этой группы включают хелатные группы, имеющие в качестве основного каркаса структуру 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA), структуру диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA) и структуру [2-(4,7-бискарбоксиметил[1,4,7]триазациклононан-1-ил-этил)карбонилметиламино)уксусной кислоты (NETA). NETA является хелатом, созданным в ожидании производительности комбинации следующих двух признаков: высокой стабильности комплекса, которая является признаком DOTA; и высокой скорости комплексообразования, которая является признаком DTPA и, как известно, имеет более высокую скорость комплексообразования с Y, чем DOTA (Chong et al., Journal of Medicinal Chemistry 45: 3458-3464 (2002)). В каждом из этих основных каркасов карбоксильная группа может использоваться для соединения амида с нацеливающей группой. Каждая из структуры DOTA, структуры DTPA и структуры NETA координируется с Y или лантаноидами через аминогруппу и карбоксильную группу, и карбонильную группу произвольного амида с формированием стабильного комплекса. Кроме того, в каждом из этих основных каркасов, одна из этиленовых групп может быть циклогексиленовой группой или изопропиленовой группой. Кроме того, хелатная группа конъюгирует с нацеливающей группой через карбоксильную группу или боковую цепь, включенную в этиленовую группу или метиленовую группу каждого из основных каркасов. Такая боковая цепь является предпочтительно боковой цепью, обеспечивающей простую конъюгацию хелатной группы с нацеливающей группой, и группы, имеющие активные группы, такие как ангидридная группа, бромацетамидная группа, йодацетамидная группа, изотиоцианатная группа, изотиоцианатобензильная группа, N-гидроксисукцинимидная группа и малеимидная группа, являются известными (Liu et al., Advanced Drug Delivery Reviews 60: 1347-1370 (2008)).
[0023]
Хелатная группа согласно настоящему изобретению является предпочтительно хелатной группой, имеющей структуру DOTA, структуру DTPA или структуру NETA, и является более предпочтительно хелатной группой, представленной любой из следующих формул.
[0024]
[0025]
Хелатная группа согласно настоящему изобретению является еще более предпочтительно хелатной группой, представленной любой из следующих формул.
[0026]
[0027]
Хелатированный нацеливающий агент означает конъюгат, в котором хелатная группа и нацеливающая группа конъюгированы друг с другом через ковалентную связь. Каждая из вышеупомянутых групп, имеющих активные группы, обычно используется для конъюгации. Во время конъюгации группа, называемая линкером, спейсером и т.п. может быть соответственно вставлена между хелатной группой и нацеливающей группой, и, например, линкеры различных типов приведены в Патентной Литературе 1. Линкер используется для контроля заряда, липофильностм и гидрофильности так, чтобы распределение нацеливающей группы in vivo было оптимизировано, и также служит для предотвращения стерически затрудненного связывания нацеливающей группы большого комплекса с мишенью in vivo.
[0028]
Высушивание сублимацией означает технологическое удаление остаточной воды из замороженной композиции до сублимации под вакуумной средой. Буфер согласно настоящему изобретению не сублимируется при высушивании сублимацией, и, следовательно, может также быть использован для высушенного сублимацией состава. Высушивание сублимацией обычно используется, в частности, в области обработки белка как способ для решения проблем, являющихся следствием физической нестабильности, таких как денатурация или агрегация, и химической нестабильности, таких как дезамидирование или окисление, и может продлить срок хранения композиции. Соответственно, когда хелатированный нацеливающий агент согласно настоящему изобретению является белком, высушенный сублимацией состав, в котором хелатированный нацеливающий агент и буфер хранятся в одном и том же сосуде, является предпочтительным. Композиция согласно настоящему изобретению может быть высушена сублимацией. В частности, когда композицию согласно настоящему изобретению, к которой добавлена вода, высушивают сублимацией, композиция согласно настоящему изобретению может быть приведена в состояние высушенной сублимацией.
[0029]
Эффективное содержание буфера является предпочтительно таким количеством, что, когда буфер смешивают с содержащим радиоактивный металл раствором, буфер может нейтрализовать кислоту, содержащуюся в растворе, и может поддерживать оптимальный pH реакции. Количество радиоактивного металла уменьшается от момента к моменту в соответствии с его периодом полужизни, и, следовательно, количество радиоактивного металла, требуемое во время получения средства для инъекции, вычисляется назад от времени введения человеку. Т.е., в целом количество содержащего радиоактивный металл раствора, который будет использоваться во время получения средства для инъекции, не является постоянным. Соответственно, содержание буфера предпочтительно устанавливают в количестве, способном к ответу на максимальное рассчитанное количество содержащего радиоактивный металл раствора, и буфер может использоваться во всем количестве или в переменном количестве в соответствии с количеством содержащего радиоактивный металл раствора во время получения средства для инъекции. Содержание буфера особенно не ограничено, при условии, что pH реакции может быть отрегулирован для попадания в целевой ряд pH, но является предпочтительно таким количеством, что pH реакционной жидкости во время мечения хелатированного нацеливающего агента радиоактивным металлом может быть отрегулирован для попадания в диапазон предпочтительных значений pKa буфера, который будет использоваться, плюс или минус 1,5, более предпочтительно значений pKa буфера, который будет использоваться, плюс или минус 1,0, и еще более предпочтительно значений pKa буфера, который будет использоваться, плюс или минус 0,5. Содержание буфера должно составлять только такое количество, чтобы концентрация буфера в реакционной жидкости во время мечения хелатированного нацеливающего агента радиоактивным металлом составляло 2 ммоль/л или более и 1000 ммоль/л или менее, и таким количеством, чтобы концентрация буфера в реакционной жидкости предпочтительно составляла 10 ммоль/л или более и 500 ммоль/л или менее, более предпочтительно 50 ммоль/л или более и 250 ммоль/л или менее.
Специалист может установить количество содержащего радиоактивный металл раствора для использования в зависимости от дизайна продукта и соответственно установить количество буфера в соответствии с количеством содержащего радиоактивный металл раствора.
[0030]
Фармакологически приемлемая дополнительная добавка может быть соответственно примешана в композицию согласно настоящему изобретению. Как добавка, Композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать, например, эксципиент, поверхностно-активное вещество, регулятор рН, изотонический агент или стабилизатор.
Примеры эксципиента включают: сахарные спирты, такие как эритрит, маннит, ксилит и сорбит; сахара, такие как белый мягкий сахар, сахарная пудра, лактоза, сахароза, трегалоза и глюкоза; циклодекстрины, такие как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и натриевая соль сульфобутилокси-β-циклодекстрина; целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза; и крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинированный крахмал.
Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурил сульфат натрия, диоктил сульфосукцинат натрия, полисорбат и полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло.
Примеры регулятора рН включают соляную кислоту и гидроксид натрия. Регулятор рН может использоваться вместе с буфером для регулировки pH.
Примеры изотонического агента включают хлорид натрия, глюкозу, маннит и глицерин.
Примеры стабилизатора включают аскорбиновую кислоту, бензиловый спирт, гентизиновую кислоту, α-тиоглицерин, повидон и этанол.
Эти добавки могут использоваться индивидуально или в комбинации. Смешиваемые количества этих добавок особенно не ограничены, и добавки могут быть соответственно смешаны, чтобы в достаточной степени демонстрировать их действия в зависимости от целей.
[0031]
В композиции согласно настоящему изобретению хелатированный нацеливающий агент и буфер могут храниться в одном и том же сосуде или в отдельных сосудах, но предпочтительно хранятся в одном и том же сосуде. В случае композиции, в которой хелатированный нацеливающий агент и буфер хранятся в одном и том же сосуде, меченный радиоактивным металлом хелатированный нацеливающий агент может быть получен только путем смешивания композиции и радиоактивного металла. В медицинском учреждении предпочтительно, чтобы операция была максимально проста с точки зрения предотвращения ошибочной операции. В случае композиции, в которой хелатированный нацеливающий агент и буфер хранятся в отдельных сосудах, следует смешать хелатированный нацеливающий агент и буфер друг с другом и затем примешать к этому радиоактивный металл, смешать хелатированный нацеливающий агент и радиоактивный металл друг с другом и затем примешать к этому буфер или смешать буфер и радиоактивный металл друг с другом и затем примешать к этому хелатированный нацеливающий агент, но предпочтительно смешивать хелатированный нацеливающий агент и буфер друг с другом и затем примешивать к ним радиоактивный металл. Когда сначала смешивают хелатированный нацеливающий агент и радиоактивный металл, существует риск того, что хелатированный нацеливающий агент и радиоактивный металл будут контактировать друг с другом без регулировки pH, и следовательно, произойдет другая реакция. Также, когда сначала смешивают буфер и радиоактивный металл, существует риск того, что среда будет нейтрализовываться, и радиоактивный металл будет осаждаться в форме гидроксида.
[0032]
Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению может быть композицией, дополнительно содержащей, в дополнение к хелатированному нацеливающему агенту и буферу, радиоактивный металл. Такая композиция означает набор, в котором все материалы, необходимые для получения эффективного компонента радиофармацевтического средства, представлены в форме набора. Хелатированный нацеливающий агент и радиоактивный металл часто получают от разных предприятий, но для пользователя удобно, что хелатированный нацеливающий агент и радиоактивный металл поставляются вместе в форме набора. Однако радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент должны храниться в состоянии, в котором радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент не могут контактировать друг с другом. Радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент предпочтительно хранятся в отдельных сосудах.
[0033]
Комбинация: (A) радиоактивного металла; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) буфера (в частности, смесь: комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом; и буфером) может быть использована в качестве лекарственного средства для диагностики или лечения заболевания, являющегося мишенью хелатированного нацеливающего агента. В рамках изобретения заболевание, являющееся мишенью лекарственного средства для диагностики или лечения, определяется нацеливающей группой. Например, когда нацеливающая группа является анти-CDH3 антителом, заболевание представляет собой: эпителиальный рак, такой как рак горла, рак гортани, рак языка, рак легких, рак молочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак толстой кишки, рак матки, рак яичника, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря, рак почек, рак предстательной железы, злокачественная меланома или рак щитовидной железы; или неэпителиальный рак, такой как остеосаркома, хондросаркома, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, липосаркома, ангиосаркома, фибросаркома, лейкоз, злокачественная лимфома или миелома.
[0034]
Когда композиция согласно настоящему изобретению используется в качестве лекарственного средства для лечения, его путь введения обычно является парентеральным путем введения. Композицию согласно настоящему изобретению вводят, например, инъекцией (например, подкожной инъекцией, внутривенной инъекцией, внутримышечной инъекцией или внутрибрюшинной инъекцией) или вводят чрескожным путем, трансмукозальным путем, трансназальным путем или транспульмонарно. Доза лекарственного средства для лечения варьирует в зависимости от, например, симптома, пути введения, массы тела и возраста пациента, но, например, разовая доза для взрослого предпочтительно составляет от 37 МБк до 3700 МБк.
[0035]
Способ получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента может быть осуществлен, например, как описано ниже. Когда радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент смешивают в присутствии буфера, радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент формируют комплекс, и таким образом может быть получен меченный радиоактивным металлом хелатированный нацеливающий агент. Как описано выше, способ смешивания этих компонентов варьирует в зависимости от условия хранения хелатированного нацеливающего агента и буфера. Т.е., хелатированный нацеливающий агент и буфер могут храниться в одном и том же сосуде или в отдельных сосудах, но предпочтительно их хранят в одном и том же сосуде. В случае композиции, в которой хелатированный нацеливающий агент и буфер хранят в одном и том же сосуде, меченный радиоактивным металлом хелатированный нацеливающий агент может быть получен только путем смешивания композиции и радиоактивного металла. В случае композиции, в которой хелатированный нацеливающий агент и буфер хранят в отдельных сосудах, следует смешать хелатированный нацеливающий агент и буфер друг с другом и затем примешать к ним радиоактивный металл, смешать хелатированный нацеливающий агент и радиоактивный металл друг с другом и затем примешать к ним буфер или смешать буфер и радиоактивный металл друг с другом и затем примешать к ним хелатированный нацеливающий агент, но предпочтительно смешать хелатированный нацеливающий агент и буфер друг с другом и затем примешать к ним радиоактивный металл.
Примеры
[0036]
Далее настоящее изобретение описано более подробно посредством Примеров, но настоящее изобретение не ограничено этими примерами.
[0037]
1. Оценка буфера
Винная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, гистидин, глутаминовая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, 2-морфолиноэтансульфоновая кислота и молочная кислота были выбраны в качестве буфера, и буферная способность и выход мечения в реакции мечения хелатированного нацеливающего агента 90Y были исследованы. Одновременно в качестве контроля была исследована уксусная кислота.
[0038]
Буферный раствор получали путем смешивания водного раствора, содержащего каждый из буферов, и водного раствора, содержащего кислоту, сопряженную с основанием, или основание, сопряженное с кислотой, или смешивания водного раствора, содержащего каждый из буферов, и водного раствора соляной кислоты или гидроксида натрия для доведения pH буферного раствора до 5,5.
DOTA-PPAT-052-28c, описанный в Патентной Литературе 1, служащий в качестве DOTA-анти-CDH3 антитела, использовался в качестве хелатированного нацеливающего агента. DOTA-PPAT-052-28c был получен в форме буферного раствора антитела, в котором DOTA-PPAT-052-28c был растворен в буферном растворе в концентрации 2,5 мг/мл или 5 мг/мл.
[0039]
DOTA-PPAT-052-28c смешивали с раствором 90YCl3 (0,04 моль/л соляной кислоты: производство Cisbio Co., Ltd.) в присутствии буфера для мечения 90Y. Выход мечения подтверждали, как описано ниже. Жидкость для реакции мечения разбавляли водным раствором, содержащим DTPA, имеющим хелатообразующую способность в отношении 90Y, и аликвоту этого раствора подвергали определению на полоске для тонкослойной хроматографии (производство Biodex, Tec-Control Chromatography 150-771) и проявляли солевым раствором. После этого выход мечения подтверждали радиохроманайзером (производства raytest, RITA). На полоске для тонкослойной хроматографии, DOTA-PPAT-052-28c, меченный 90Y остался в начале, и непрореагировавший 90Y сформировал комплекс с DTPA и был проявлен во фронте растворителя.
[0040]
Оценка винной кислоты, малеиновой кислоты и янтарной кислоты
100 мкл буферного раствора антитела, имеющего концентрацию, показанную в Таблице 1, и 38 мкл раствора 90YCl3 были смешаны друг с другом и подвергнуты реакции при 40°C в течение 15 минут. После реакции выход мечения вычисляли тонкослойной хроматографией. Кроме того, 1000 мкл буферного раствора и 382 мкл 0,04 моль/л соляной кислоты были смешаны друг с другом, и измеряли pH.
[0041]
[Таблица 1]
| Буферный раствор | Концентрация буфера (ммоль/л) |
|
| Сравнительный пример 1 | Буферный раствор ацетата натрия | 125 |
| Тестовый пример 1 | Буферный раствор тартрата натрия | 125 |
| Тестовый пример 2 | Буферный раствор тартрата натрия | 12,5 |
| Тестовый пример 3 | Буферный раствор малеата натрия | 125 |
| Тестовый пример 4 | Буферный раствор малеата натрия | 12,5 |
| Тестовый пример 5 | Буферный раствор сукцината натрия | 125 |
| Тестовый пример 6 | Буферный раствор сукцината натрия | 12,5 |
[0042]
Результаты показаны в Таблице 2.
Было показано, что каждый из буферных растворов был способен демонстрировать буферную способность, сопоставимую с таковой буферного раствора ацетата натрия при концентрации 125 ммоль/л. Однако буферный раствор тартрата натрия имел низкий выход мечения несмотря на то, что был достигнут pH, подходящий для реакции мечения. Это позволяет предположить, что винная кислота нарушает реакцию мечения 90Y. Буферный раствор малеата натрия и буферный раствор сукцината натрия были, каждый, способны достигнуть выхода мечения, сопоставимого с таковым буферного раствора ацетата натрия.
[0043]
[Таблица 2]
| pH после смешивания | Выход мечения (%) | |
| Сравнительный пример 1 | 5,1 | 99,4 |
| Тестовый пример 1 | 4,7 | 1,8 |
| Тестовый пример 2 | 3,2 | 1,0 |
| Тестовый пример 3 | 5,2 | 97,3 |
| Тестовый пример 4 | 2,2 | 0,1 |
| Тестовый пример 5 | 5,3 | 95,6 |
| Тестовый пример 6 | 3,8 | 80,9 |
[0044]
Оценка гистидина, глутаминовой кислоты, бензойной кислоты и малеиновой кислоты
Буферный раствор антитела, показанный в Таблице 3, и раствор 90YCl3 были смешаны в отношении 50:41 и подвергнуты реакции при 40°C в течение 15 минут. После реакции выход мечения вычисляли тонкослойной хроматографией. Буферный раствор антитела, показанный в Таблице 3, и 0,05 моль/л соляной кислоты были смешаны в отношении 50:41, и измеряли pH.
[0045]
[Таблица 3]
| Буферный раствор антитела | Концентрация буфера (ммоль/л) |
|
| Сравнительный пример 2 | Буферный раствор ацетата натрия | 250 |
| Тестовый пример 7 | Буферный раствор гистидина | 200 |
| Тестовый пример 8 | Буферный раствор глутамата натрия | 250 |
| Тестовый пример 9 | Буферный раствор бензоата натрия | 250 |
| Тестовый пример 10 | Буферный раствор малеата натрия | 200 |
[0046]
Результаты показаны в Таблице 4.
Было показано, что буферный раствор глутамата натрия, буферный раствор бензоата натрия и буферный раствор малеата натрия были, каждый, способны показать буферную способность, сопоставимую с таковой буферного раствора ацетата натрия. Однако буферный раствор глутамата натрия имел низкий выход мечения несмотря на то, что был достигнут pH, подходящий для реакции мечения. Это позволяет предположить, что глутаминовая кислота нарушает реакцию мечения 90Y. Буферный раствор бензоата натрия и буферный раствор малеата натрия были, каждый, способны достигнуть выхода мечения, сопоставимого с таковым буферного раствора ацетата натрия.
Кроме того, было показано, что буферный раствор гистидина не имел достаточной буферной способности в концентрации Тестового примера 7.
[0047]
[Таблица 4]
| pH после смешивания | Выход мечения (%) | |
| Сравнительный пример 2 | 4,9 | 99,5 |
| Тестовый пример 7 | 1,9 | 0,1 |
| Тестовый пример 8 | 4,8 | 22,2 |
| Тестовый пример 9 | 4,6 | 98,8 |
| Тестовый пример 10 | 5,1 | 97,1 |
[0048]
Оценка лимонной кислоты, 2-морфолиноэтансульфоновой кислоты и молочной кислоты
Буферный раствор антитела, показанный в Таблице 5, и раствор 90YCl3 были смешаны в отношении 50:41 и подвергнуты реакции при 40°C в течение 20 минут. После реакции выход мечения вычисляли тонкослойной хроматографией. Буферный раствор антитела, показанный в Таблице 5, и 0,05 моль/л соляной кислоты смешивали в отношении 50:41, и измеряли рН.
[0049]
[Таблица 5]
| Буферный раствор антитела | Концентрация буфера (ммоль/л) |
|
| Сравнительный пример 3 | Буферный раствор ацетата натрия | 250 |
| Тестовый пример 11 | Буферный раствор цитрата натрия | 250 |
| Тестовый пример 12 | Буферный раствор 2-морфолиноэтансульфоновой кислоты | 250 |
| Тестовый пример 13 | Буферный раствор молочной кислоты | 250 |
[0050]
Результаты показаны в Таблице 6.
Было показано, что каждый из буферных растворов были способны показать буферную способность, сопоставимую с таковой буферного раствора ацетата натрия. Однако буферный раствор цитрата натрия и буферный раствор молочной кислоты имели низкий выход мечения несмотря на то, что был достигнут pH, подходящий для реакции мечения. Это позволяет предположить, что лимонная кислота и молочная кислота нарушают реакцию мечения 90Y. Буферный раствор 2-морфолиноэтансульфоновой кислоты смог достигнуть выхода мечения, сопоставимого с таковым буферного раствора ацетата натрия.
[0051]
[Таблица 6]
| pH после смешивания | Выход мечения (%) | |
| Сравнительный пример 3 | - | 99,3 |
| Тестовый пример 11 | 5,5 | 0,2 |
| Тестовый пример 12 | 4,3 | 99,4 |
| Тестовый пример 13 | 4,3 | 4,3 |
[0052]
2. Получение высушенного сублимацией состава и мечение 90Y
Из буферов, каждый из которых демонстрирует буферную способность и выход мечения, сопоставимые с таковыми ацетатного буфера, бензойная кислота была выбрана для получения высушенного сублимацией состава. Кроме того, мечение 90Y проводили посредством использования высушенного сублимацией состава.
[0053]
1,4 мл буферного раствора 250 ммоль/л бензоата натрия, содержащего 5 мг/мл DOTA-PPAT-052-28c и 100 мг/мл трегалозы, высушивали сублимацией в условиях, которые, как показано в Таблице 7, давали лиофилизированный состав в форме белого осадка.
Затем мечение 90Y проводили посредством использования лиофилизированного состава. 1,4 мл воды для инъекции добавляли к полученному осадку (Тестовый пример 14). Кроме того, буферный раствор 250 ммоль/л ацетата натрия, содержащий 5 мг/мл DOTA-PPAT-052-28c, использовали в качестве контроля (Сравнительный Пример 4). Каждый из этих растворов антитела и раствор 90YCl3 были смешаны в отношении 50:41 и подвергнуты реакции при 40°C в течение 15 минут. После реакции выход мечения вычисляли тонкослойной хроматографией.
[0054]
[Таблица 7]
| Температура (°C) | Время (часы:минуты) | |
| Сегмент 1 | -40 | 16:00 |
| Сегмент 2 | -35 | 0:40 |
| Сегмент 3 | -25 | 0:40 |
| Сегмент 4 | -10 | 10:20 |
| Сегмент 5 | 0 | 2:20 |
| Сегмент 6 | 10 | 2:20 |
| Сегмент 7 | 20 | 5:20 |
[0055]
Результаты показаны в Таблице 8.
Буферный раствор 250 ммоль/л бензоата натрия смог достигнуть выхода мечения, сопоставимого с таковым буферного раствора ацетата натрия, даже после высушивания сублимацией. Это указывает, что бензоатный буфер не сублимируется даже на стадии высушивания сублимацией и может поддерживать достаточную буферную способность во время своего использования и подходит в качестве буфера для лиофилизированного состава.
[0056]
[Таблица 8]
| Выход мечения (%) | |
| Сравнительный пример 4 | 98,5 |
| Тестовый пример 14 | 99,2 |
Промышленная применимость
[0057]
Композиция согласно настоящему изобретению может быть использована для получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента, потому что буфер, содержащийся в композиции, может показать pH буферное действие, не нарушая реакцию между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом.
Claims (46)
1. Композиция, включающая:
(a) хелатированный нацеливающий агент, который является конъюгатом хелатной группы и нацеливающей группы; и
(b) по меньшей мере один вид буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, фумаровой кислоты и их солей,
причем композиция используется для формирования комплекса между радиоактивным металлом, выбранным из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированным нацеливающим агентом.
2. Композиция по п.1, в которой радиоактивный металл выбран из группы, состоящей из 90Y и 177Lu.
3. Композиция по п.1, в которой хелатная группа включает хелатную группу, имеющую структуру DOTA, структуру DTPA или структуру NETA.
4. Композиция по п.1, в которой хелатная группа выбрана из группы, состоящей из следующих хелатных групп:
5. Композиция по п.1, в которой нацеливающая группа выбрана из группы, состоящей из низкомолекулярного соединения, пептида, белка, антитела, фрагмента антитела и нуклеиновой кислоты.
6. Набор, включающий:
(a) хелатированный нацеливающий агент, который является конъюгатом хелатной группы и нацеливающей группы; и
(b) по меньшей мере один вид буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и их солей,
причем набор используется для формирования комплекса между радиоактивным металлом, выбранным из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированным нацеливающим агентом, и
дополнительно включающий радиоактивный металл, выбранный из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu,
причем радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент размещают в состоянии, в котором радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент не могут контактировать друг с другом.
7. Способ получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента, включающий:
смешивание радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированного нацеливающего агента в присутствии по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и их солей, с формированием комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом.
8. Способ по п.7, в котором буфер высушивают сублимацией.
9. Лекарственное средство для диагностики или лечения заболевания, включающее комбинацию: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и их солей,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
10. Применение комбинации: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и их солей, для получения лекарственного средства для диагностики или лечения заболевания,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
11. Комбинация: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и их солей, для диагностики или лечения заболевания,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
12. Способ лечения заболевания, включающий введение комбинации: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и их солей,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
13. Композиция, включающая:
(а) хелатированный нацеливающий агент, который является конъюгатом хелатной группы и нацеливающей группы; и
(b) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из бензойной кислоты, фумаровой кислоты, сопряженного основания бензойной кислоты, сопряженного основания фумаровой кислоты, смеси бензойной кислоты и сопряженного основания бензойной кислоты, смеси фумаровой кислоты и сопряженного основания фумаровой кислоты, и
причем композиция используется для формирования комплекса между радиоактивным металлом, выбранным из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированным нацеливающим агентом.
14. Композиция по п.13, в которой содержание соединения таково, что концентрация соединения в реакционной жидкости для образования комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом составляет 10 ммоль/л или более и 500 ммоль/л или менее.
15. Композиция по п.13, в которой содержание соединения таково, что концентрация соединения в реакционной жидкости для образования комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом составляет 50 ммоль/л или более и 250 ммоль/л или менее.
16. Набор, включающий:
(а) хелатированный нацеливающий агент, который является конъюгатом хелатной группы и нацеливающей группы; и
(b) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, сопряженного основания бензойной кислоты, сопряженного основания малеиновой кислоты, сопряженного основания фумаровой кислоты, смеси бензойной кислоты и сопряженного основания бензойной кислоты, смеси малеиновой кислоты и сопряженного основания малеиновой кислоты и смеси фумаровой кислоты и сопряженного основания фумаровой кислоты,
причем набор используется для формирования комплекса между радиоактивным металлом, выбранным из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированным нацеливающим агентом, и
дополнительно включающий радиоактивный металл, выбранный из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu,
причем радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент размещают в состоянии, в котором радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент не могут контактировать друг с другом.
17. Лекарственное средство для диагностики или лечения заболевания, включающее комбинацию: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, сопряженного основания бензойной кислоты, сопряженного основания малеиновой кислоты, сопряженного основания фумаровой кислоты, смеси бензойной кислоты и сопряженного основания бензойной кислоты, смеси малеиновой кислоты и сопряженного основания малеиновой кислоты и смеси фумаровой кислоты и сопряженного основания фумаровой кислоты,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
18. Способ получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента, включающий:
смешивание радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированного нацеливающего агента в присутствии по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и сопряженного основания бензойной кислоты, сопряженного основания малеиновой кислоты, сопряженного основания фумаровой кислоты, смеси бензойной кислоты и сопряженного основания бензойной кислоты, смеси малеиновой кислоты и сопряженного основания малеиновой кислоты и смеси фумаровой кислоты и сопряженного основания фумаровой кислоты с формированием комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом,
в котором содержание соединения таково, что концентрация соединения в реакционной жидкости для образования комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом составляет 10 ммоль/л или более и 500 ммоль/л или менее.
19. Способ по п.18, в котором содержание соединения таково, что концентрация соединения в реакционной жидкости для образования комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом составляет 50 ммоль/л или более и 250 ммоль/л или менее.
20. Способ лечения заболевания, включающий введение комбинации: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты сопряженного основания бензойной кислоты, сопряженного основания малеиновой кислоты, сопряженного основания фумаровой кислоты, смеси бензойной кислоты и сопряженного основания бензойной кислоты, смеси малеиновой кислоты и сопряженного основания малеиновой кислоты и смеси фумаровой кислоты и сопряженного основания фумаровой кислоты,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016-161114 | 2016-08-19 | ||
| JP2016161114 | 2016-08-19 | ||
| PCT/JP2017/029696 WO2018034354A1 (ja) | 2016-08-19 | 2017-08-21 | 緩衝剤を含む組成物 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019105539A RU2019105539A (ru) | 2020-09-21 |
| RU2019105539A3 RU2019105539A3 (ru) | 2020-12-18 |
| RU2757768C2 true RU2757768C2 (ru) | 2021-10-21 |
Family
ID=61197279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019105539A RU2757768C2 (ru) | 2016-08-19 | 2017-08-21 | Композиция, содержащая буфер |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11951168B2 (ru) |
| EP (1) | EP3501554A4 (ru) |
| JP (1) | JP7104274B2 (ru) |
| KR (1) | KR20190039695A (ru) |
| CN (1) | CN109641069A (ru) |
| AU (1) | AU2017311925B2 (ru) |
| BR (1) | BR112019003370A2 (ru) |
| CA (1) | CA3031198A1 (ru) |
| RU (1) | RU2757768C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018034354A1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10361598A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Gefriergetrocknete Formulierung von Antikörperkonjugaten |
| JP2012517974A (ja) * | 2009-02-13 | 2012-08-09 | ゲルベ | 放射性核種錯化のための緩衝剤の使用 |
| RU2012138459A (ru) * | 2010-02-10 | 2014-03-20 | Фуджифилм Ри Фарма Ко., Лтд. | Меченное радиоактивным металлом антитело против кадгерина |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7060247B2 (en) | 1997-04-22 | 2006-06-13 | The Curators Of The University Of Missouri | Gastrin receptor-avid peptide conjugates |
| JPH1199524A (ja) | 1997-09-29 | 1999-04-13 | Fuji Industries:Kk | 金型クリーニング装置 |
| US20050215472A1 (en) * | 2001-10-23 | 2005-09-29 | Psma Development Company, Llc | PSMA formulations and uses thereof |
| DE102004014783A1 (de) * | 2004-03-24 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Gefriergetrocknete Formulierung von Antikörperkonjugaten |
| WO2010001585A1 (en) * | 2008-06-30 | 2010-01-07 | Oncotherapy Science, Inc. | Anti-cdh3 antibodies labeled with radioisotope label and uses thereof |
| KR101055700B1 (ko) * | 2009-01-28 | 2011-08-11 | 서울대학교산학협력단 | 면역세포 영상화 및 탐지를 위한 양기능성킬레이트제와 만노실 인혈청알부민의 결합체 및 그의 방사성동위원소 표지 화합물 |
| US10994032B2 (en) * | 2012-05-08 | 2021-05-04 | Trt Innovations Aps | 177-Lu labeled peptide for site-specific uPAR-targeting |
| AU2015347015B2 (en) * | 2014-11-14 | 2019-02-14 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
| CN105617413A (zh) | 2016-01-22 | 2016-06-01 | 北京肿瘤医院 | 核素标记mAb109单抗药物及其制备方法 |
-
2017
- 2017-08-21 US US16/321,973 patent/US11951168B2/en active Active
- 2017-08-21 KR KR1020197002330A patent/KR20190039695A/ko active IP Right Grant
- 2017-08-21 CA CA3031198A patent/CA3031198A1/en not_active Abandoned
- 2017-08-21 CN CN201780050768.1A patent/CN109641069A/zh active Pending
- 2017-08-21 JP JP2018534445A patent/JP7104274B2/ja active Active
- 2017-08-21 WO PCT/JP2017/029696 patent/WO2018034354A1/ja unknown
- 2017-08-21 BR BR112019003370-0A patent/BR112019003370A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-08-21 RU RU2019105539A patent/RU2757768C2/ru active
- 2017-08-21 EP EP17841575.8A patent/EP3501554A4/en active Pending
- 2017-08-21 AU AU2017311925A patent/AU2017311925B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10361598A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Gefriergetrocknete Formulierung von Antikörperkonjugaten |
| JP2012517974A (ja) * | 2009-02-13 | 2012-08-09 | ゲルベ | 放射性核種錯化のための緩衝剤の使用 |
| RU2012138459A (ru) * | 2010-02-10 | 2014-03-20 | Фуджифилм Ри Фарма Ко., Лтд. | Меченное радиоактивным металлом антитело против кадгерина |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Parker D. et al., Implementation of macrocycle conjugated antibodies for tumour-targetting // Pure & Applied chemistry, V. 61, N. 9, 1989, P. 1637-1641. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20190175736A1 (en) | 2019-06-13 |
| EP3501554A1 (en) | 2019-06-26 |
| EP3501554A4 (en) | 2020-04-15 |
| CA3031198A1 (en) | 2018-02-22 |
| BR112019003370A2 (pt) | 2019-05-21 |
| CN109641069A (zh) | 2019-04-16 |
| WO2018034354A1 (ja) | 2018-02-22 |
| US11951168B2 (en) | 2024-04-09 |
| AU2017311925B2 (en) | 2023-02-16 |
| KR20190039695A (ko) | 2019-04-15 |
| JPWO2018034354A1 (ja) | 2019-06-20 |
| RU2019105539A (ru) | 2020-09-21 |
| AU2017311925A1 (en) | 2019-02-14 |
| RU2019105539A3 (ru) | 2020-12-18 |
| JP7104274B2 (ja) | 2022-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6814234B2 (ja) | 部位特異的ｕＰＡＲ標的化のための１７７−Ｌｕ標識ペプチド | |
| JP5739880B2 (ja) | ＩｇＧ結合のための部位を同定するための方法 | |
| US11801307B2 (en) | Antibody-polymer-drug conjugates | |
| US20210053922A1 (en) | 18f - tagged inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma) and their use as imaging agents for prostate cancer | |
| Moreau et al. | DOTAGA-trastuzumab. A new antibody conjugate targeting HER2/Neu antigen for diagnostic purposes | |
| US20090297439A1 (en) | Anti-met monoclonal antibody, fragments and derivatives thereof for use in tumor diagnosis, corresponding compositions and kits | |
| CN114340610A (zh) | 多价成纤维细胞靶向剂及使用方法 | |
| US20230125881A1 (en) | Novel polypeptides and uses thereof | |
| JP2023076712A (ja) | 放射標識生体分子およびその使用 | |
| US20220211884A1 (en) | Rk polypeptide radiopharmaceutical targeting her2 and preparation method thereof | |
| CN114728088A (zh) | 稳定的浓缩的放射性药物组合物 | |
| RU2757768C2 (ru) | Композиция, содержащая буфер | |
| EP2127683A1 (en) | Anti-Met monoclonal antibody, fragments and derivatives thereof for use in tumor imaging, corresponding compositions and kits | |
| CN117460528A (zh) | 抗cldn18.2抗体缀合物 | |
| JPH05500953A (ja) | 免疫共役体およびその代謝物の非標的保持量を減少させる方法 | |
| US11795197B2 (en) | Peptide compositions for immuno-oncology molecular imaging and targeted drug delivery | |
| WO2024140670A1 (en) | Conjugate and uses thereof | |
| WO2024041574A1 (en) | Non-invasive methods using anti-cldn18.2 antibody-radionuclide conjugates | |
| US20230190968A1 (en) | Anti-cd38 single-domain antibodies in disease monitoring and treatment | |
| WO2022156907A1 (en) | Method and kit for labeling a biomolecule with one or more detectable labels, including a radiolabel | |
| JP2023552383A (ja) | ペプチド受容体放射性核種療法 | |
| KR20230163487A (ko) | 항egfr 항체의 방사성 복합체 및 방사성 의약 | |
| WO2022156908A1 (en) | Method for preparing a lyophilized composition | |
| Tsourma | Novel approach to radionuclide therapy of cancer: affibody-based bio-orthogonal chemistry mediated pretargeting |