WO2018034354A1 - 緩衝剤を含む組成物 - Google Patents

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acid
targeting agent
radioactive metal
buffer
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雄一 船瀬
将弘 黒川
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富士フイルムＲｉファーマ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a composition containing a buffer for preparing a radioactive metal-labeled chelating targeting agent.
  • Radiopharmaceuticals used in nuclear medicine include forms called kits and forms called injection solutions.
  • the kit is a composition for preparing an injection solution to be administered to humans by reacting a radioactive metal and a chelating targeting agent in a medical field, and is composed of at least a radioactive metal and a chelating targeting agent separately contained.
  • an injection solution is a composition prepared so that it can be administered as it is in a medical field.
  • the radioactive metal constituting the kit is generally supplied as a hydrochloric acid solution having a pH of about 1.
  • an appropriate amount of hydrochloric acid is added as an additive to 111 In or 90 Y constituting a kit of Zevalin (registered trademark) which is an RI-labeled antibody therapeutic agent.
  • Many other radioactive metals are supplied as hydrochloric acid solutions.
  • a chelating targeting agent is a conjugate of a chelating group and a targeting moiety, and the chelating targeting agent is labeled with a radioactive metal by forming a complex between the chelating group and the radioactive metal.
  • Zebulin®'s ibritumomab tiuxetane is a chelating targeting agent, which is a conjugate of a targeting moiety called ibritumomab which is an anti-CD20 antibody and a chelating group called tiuxetane or MX-DTPA. This is labeled with 111 In or 90 Y and used.
  • the reaction between the chelating group and the radioactive metal is carried out in a weakly acidic to neutral aqueous solution.
  • the kit usually further contains a buffer.
  • This buffer is designed to neutralize hydrochloric acid in which radioactive metals are dissolved and to adjust the pH to an optimum value for the reaction.
  • Zevalin® contains sodium acetate as a buffer.
  • an acetate buffer the applicant discloses a radioactive metal-labeled anti-cadherin antibody in which an anti-cadherin antibody is labeled with 67 Ga, 111 In or 90 Y in the presence of an acetate buffer (ammonium acetate-HCl). (Patent Document 1).
  • the acetate buffer is thus the most widely used buffer in radioactive metal labeling, but its acid dissociation constant (pKa) is 4.76, and the buffering capacity only reaches the pH range before and after that. There is a limit.
  • Patent Document 2 discusses a chelate complexing method with gallium, and when lactic acid, tartaric acid, carbonic acid, phosphoric acid, ascorbic acid, succinic acid, and maleic acid are used as a buffer. It is disclosed that the chelate and gallium are completely complexed but not complexed with citric acid.
  • Octreoscan registered trademark
  • citrate buffer is not suitable for gallium but suitable for indium, and there is a mixture of suitable and improper buffers for each radioactive metal. Is shown.
  • kit may adopt a form of a lyophilized preparation
  • a widely used acetate buffer cannot be selected as a buffer because it sublimes during the lyophilization process.
  • an object of the present invention is to provide a composition comprising a novel buffer used when labeling a chelating targeting agent with 90 Y, 153 Sm, 165 Dy, 165 Er, 166 Ho or 177 Lu.
  • Another subject of the present invention is also a lyophilized composition comprising a novel buffer for use when labeling a chelating targeting agent with 90 Y, 153 Sm, 165 Dy, 165 Er, 166 Ho or 177 Lu.
  • Another object of the present invention is to provide a radiometal-labeled chelating target for labeling a chelating targeting agent with 90 Y, 153 Sm, 165 Dy, 165 Er, 166 Ho or 177 Lu in the presence of a novel buffer. It is in providing the manufacturing method of an agent.
  • the present inventors have studied using various buffers in the 90 Y labeling reaction. As a result, one or more compounds selected from benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, and salts thereof are obtained.
  • the present invention was completed by finding it useful as a buffering agent.
  • the present invention provides the following [1] to [13].
  • [1] (a) a chelating targeting agent that is a conjugate of a chelating group and a targeting moiety, and (b) one or two selected from benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, and salts thereof
  • a composition comprising the above buffer, for forming a complex with a radiometal selected from the group consisting of 90 Y, 153 Sm, 165 Dy, 165 Er, 166 Ho and 177 Lu and the chelating targeting agent The composition used for.
  • [2] The composition according to [1], wherein the radioactive metal is selected from the group consisting of 90 Y and 177 Lu.
  • composition according to [1] or [2], wherein the chelate group is a chelate group having a DOTA structure, a DTPA structure or a NETA structure.
  • the chelating targeting agent and the buffering agent are housed in the same container.
  • the buffer is freeze-dried.
  • a radioactive metal selected from 90 Y, 153 Sm, 165 Dy, 165 Er, 166 Ho and 177 Lu is further contained, and the radioactive metal and the chelating targeting agent are housed in a state where they are not in contact with each other.
  • a radioactive metal selected from 90 Y, 153 Sm, 165 Dy, 165 Er, 166 Ho, and 177 Lu and a chelating targeting agent are synthesized from benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, and salts thereof. Mixing in the presence of one or more selected buffering agents, Forming a complex with a radioactive metal and a chelating targeting agent, A method for producing a radioactive metal-labeled chelating targeting agent.
  • a diagnostic or therapeutic agent for a disease targeted by the chelating targeting agent comprising a combination of one or two or more buffers selected from succinic acid and salts thereof.
  • a radiometal selected from (A) 90 Y, 153 Sm, 165 Dy, 165 Er, 166 Ho and 177 Lu for diagnosing or treating a disease targeted by a chelating targeting agent;
  • a radioactive metal selected from 90 Y, 153 Sm, 165 Dy, 165 Er, 166 Ho and 177 Lu
  • B a chelating targeting agent
  • C benzoic acid, maleic acid, fumaric acid
  • a method for diagnosing or treating a disease targeted by the chelating targeting agent comprising administering one or more buffering agents selected from succinic acid and salts thereof.
  • the buffer contained in the composition can exert a pH buffering action without inhibiting this reaction in the radiometal labeling reaction of the chelating targeting agent. It is useful as a composition for preparing an agent.
  • the composition of the present invention is useful as a lyophilized preparation because the buffer contained in the composition does not sublime during the lyophilization process.
  • the production method of the present invention uses a buffer that exhibits a pH buffering action without inhibiting this reaction in the radiometal labeling reaction of the chelating targeting agent, the method for producing the radiometal labeling chelating targeting agent Useful as.
  • the composition of the present invention is useful as a diagnostic or therapeutic agent for a disease targeted by a chelating targeting agent.
  • a buffering agent is a compound having an action of relaxing pH change when an acid or a base is added, that is, a buffering action.
  • the buffer may include a weak acid and its conjugate base, or a mixture of a weak base and its conjugate acid.
  • the buffer only needs to be a mixture when dissolved in a medium. For example, if only a weak acid is dissolved in water, a mixture of the weak acid and its conjugate base is formed by equilibrium due to acid dissociation. In the case of a single type, it is included in the buffer.
  • the buffer of the present invention is one or more selected from benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, and salts thereof.
  • the salt include salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and ammonium salts.
  • Preferred buffering agents are one or more selected from benzoic acid, maleic acid, succinic acid and salts thereof, and particularly preferable buffering agents are one or more selected from benzoic acid and salts thereof. is there.
  • a weak acid and its conjugate base salt may be mixed, or a weak acid or its conjugate base salt and a pH adjuster described later may be mixed.
  • the pH of the solution is preferably 2 or more, 8 or less, more preferably 3 or more and 7 or less, and particularly preferably 4 or more and 6 or less.
  • the targeting moiety of the chelating targeting agent means a compound having a function of being selectively taken up or localized at a target site in the human body.
  • a molecule or environment characteristic of the disease is targeted, and a compound having specificity for these is selected as a targeting moiety.
  • the targeting moiety is not limited to the localization mechanism.
  • the targeting moiety may be synthesized or natural and is not limited to molecular weight. Specifically, peptides, proteins, antibodies or antibody fragments, low molecular compounds, linear, cyclic or combinations thereof, growth factors, affibodies, unibodies, nanobodies, monosaccharides, polysaccharides, vitamins, nucleic acids, peptides Examples include nucleic acids, aptamers, liposomes, micelles, and carbon nanotubes.
  • the targeting moiety is an antibody or a fragment thereof, it refers to a polyclonal antibody, a monoclonal antibody, a chimeric antibody, a humanized antibody, a human antibody or a fragment thereof.
  • Antibody fragments refer to Fab fragments, F (ab ′) 2 fragments.
  • a preferred targeting moiety is an anti-CDH3 antibody (anti-P-cadherin antibody), and a particularly preferred targeting moiety is the anti-CDH3 antibody described in Patent Document 1.
  • anti-CDH3 antibodies include cell lines PPMX2016, PPMX2025, PPMX2029, PPAT-052-02, PPAT-052-03, PPAT-052-09, PPAT-052-24, PPAT-052-25, PPAT-052-26.
  • PPAT-052-28 PPAT-052-02c, PPAT-052-03c, PPAT052-09c, PPAT-052-21c, PPAT-052-24c, PPAT-052-25c, PPAT-052-26c, PPAT-052
  • Examples include antibodies produced from -27c, PPAT-052-28c or PPAT-052-29c.
  • the radioactive metal means a nuclide that is a metal element and a radionuclide.
  • the radioactive metal of the present invention is selected from 90 Y, 153 Sm, 165 Dy, 165 Er, 166 Ho and 177 Lu. Sm, Dy, Er, Ho, and Lu are called lanthanoids and belong to rare earth elements together with Y, and their physical and chemical properties are common. All prefer the trivalent oxidation state, and the ionic radius is close due to lanthanoid contraction. Therefore, Y and lanthanoids are uniformly handled and have a similar relationship in complex chemistry (Liu et al., Advanced Drug Delivery Reviews 60: 1347-1370 (2008)).
  • 90 Y or 177 Lu is preferable, and 90 Y is particularly preferable.
  • a chelate group means an organic group that can be chelated to a radioactive metal.
  • DOTA 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid
  • DTPA diethylenetriaminepentaacetic acid
  • NETA [2- (4,7-bis And a chelate group having a carboxymethyl [1,4,7] triazacyclononan-1-yl-ethyl) carbonylmethylamino) acetic acid
  • NETA is a chelate devised in anticipation of the combined performance of DOTA's high complex stability and DTPA's high complexation rate, and is known to have a faster complexation rate to Y than DOTA.
  • one carboxyl group may be used for the amide bond with the targeting moiety
  • the DOTA structure, DTPA structure, and NETA structure are Y or lanthanoid with amino group, carboxyl group and carbonyl group of any amide To form a stable complex.
  • one of the ethylene groups may be a cyclohexylene group or an isopropylene group.
  • the chelate group is linked to the targeting moiety via a side chain introduced into one carboxyl group or ethylene group or methylene group of the basic skeleton.
  • a side chain is preferably one that can be easily linked to the targeting moiety, such as an anhydride group, bromoacetamide group, iodoacetamide group, isothiocyanato group, isothiocyanatobenzyl group, N-hydroxysuccinimide group, or Groups having active groups such as maleimide groups are known (Liu et al., Advanced Drug Delivery Reviews 60: 1347-1370 (2008)).
  • a chelate group having a DOTA structure, a DTPA structure or a NETA structure is preferable, and any chelate group represented by the following formula is more preferable.
  • a chelating targeting agent means a conjugate in which a chelating group and a targeting moiety are linked via a covalent bond.
  • the above-mentioned group having an active group is commonly used.
  • a group called a linker or a spacer may be optionally sandwiched between the chelating group and the targeting moiety.
  • Patent Document 1 discloses various types of linkers. Linkers are used to control charge, lipophilicity and hydrophilicity to optimize the biodistribution of the targeting moiety, and bulky complexes do not sterically hinder binding to targets in vivo. It is also useful to.
  • Freeze-drying means a technique for removing water from a frozen composition by sublimating water in a vacuum environment. Since the buffer of the present invention does not sublime by lyophilization, it can also be used for lyophilized preparations. Especially in the field of protein treatment, it is commonly used as a technique to solve problems caused by physical instability such as denaturation and aggregation, and chemical instability such as deamidation and oxidation. Can be Therefore, when the chelating targeting agent of the present invention is a protein, a freeze-dried preparation in which this and the buffering agent are housed in the same container is particularly preferable.
  • the composition of the present invention may be in a lyophilized state. That is, the composition of the present invention can be lyophilized by freeze-drying the composition of the present invention to which water has been added.
  • the effective content of the buffering agent is preferably such an amount that when mixed with the radioactive metal-containing solution, the acid contained in the solution can be neutralized and the optimum reaction pH can be maintained. Since the radioactive metal decreases every moment according to its half-life, the amount of the radioactive metal required at the time of preparing the injection solution is calculated retrospectively from the scheduled administration time to the human. That is, the amount of the radioactive metal-containing solution used at the time of preparing the injection solution is usually not constant. Accordingly, the content of the buffering agent is preferably an amount that can correspond to the most expected amount of the radioactive metal-containing solution, and the entire amount may be used when preparing the injection solution, or depending on the amount of the radioactive metal-containing solution. It may be variable.
  • the content of such a buffer is not particularly limited as long as the pH in the reaction can be adjusted within the desired pH range, but the content of the reaction solution when the chelating targeting agent is labeled with a radioactive metal is not particularly limited. It is preferable that the pH is an amount adjusted within the range of pKa value plus or minus 1.5 of the buffer used, and an amount adjusted within the range of pKa value plus or minus 1.0 of the buffer used. It is more preferable that the amount is adjusted within the range of pKa value plus or minus 0.5 of the buffer used.
  • the content of such a buffering agent may be a concentration of 2 mmol / L or more and 1000 mmol / L or less in a reaction solution when the chelating targeting agent is labeled with a radioactive metal, and is 10 mmol / L or more and 500 mmol / L or less.
  • the concentration is preferable, and a concentration of 50 mmol / L or more and 250 mmol / L or less is more preferable.
  • a person skilled in the art can appropriately set the amount of such a buffering agent according to the amount of the radioactive metal solution used according to the product design.
  • composition of the present invention may be appropriately mixed with pharmacologically acceptable additional additives.
  • the additive may further include an excipient, a surfactant, a pH adjuster, an isotonic agent, and a stabilizer.
  • Excipients include sugar alcohols such as erythritol, mannitol, xylitol and sorbitol; sugars such as sucrose, powdered sugar, lactose, sucrose, trehalose and glucose; ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, Cyclodextrins such as hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin and sulfobutyl ether ⁇ -cyclodextrin sodium; celluloses such as crystalline cellulose and microcrystalline cellulose; and starches such as corn starch, potato starch and pregelatinized starch.
  • Surfactants include sodium lauryl sulfate, dioctyl sodium sulfosuccinate, polysorbate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid and sodium hydroxide.
  • the pH adjuster can be used with a buffer to adjust the pH.
  • examples of isotonic agents include sodium chloride, glucose, mannitol, glycerin and the like.
  • examples of the stabilizer include ascorbic acid, benzyl alcohol, gentisic acid, ⁇ -thioglycerol, povidone, ethanol and the like. These additives may be used alone or in combination of two or more.
  • the blending amount is not particularly limited, and may be blended as appropriate so that the effect is sufficiently exhibited according to each purpose.
  • the chelating targeting agent and the buffering agent may be stored in the same container, or may be stored in separate containers, but are preferably stored in the same container.
  • the radioactive metal-labeled chelating targeting agent can be prepared simply by mixing the composition and the radioactive metal. In a medical field, it is preferable that the operation is as simple as possible from the viewpoint of preventing an erroneous operation.
  • the chelating targeting agent and buffer may be mixed and then mixed with the radioactive metal, or the chelated targeting agent and radioactive metal may be mixed and then mixed with the buffer.
  • the buffering agent and the radioactive metal may be mixed and then mixed with the chelating targeting agent, but it is preferable that the chelating targeting agent and the buffering agent are mixed and then mixed with the radioactive metal.
  • the chelating targeting agent and the radioactive metal are mixed first, the pH is not adjusted, and both come into contact with each other, so that another reaction may proceed. Further, when the buffer agent and the radioactive metal are mixed first, the medium is adjusted to the neutral side, and the radioactive metal may be precipitated as a hydroxide.
  • the composition of the present invention may be a composition further containing a radioactive metal in addition to a composition containing a chelating targeting agent and a buffering agent.
  • the kit contains all the materials necessary to prepare the active ingredient of the radiopharmaceutical.
  • the main entities that provide the chelating targeting agent and the radioactive metal are separate, but providing them together as a set is convenient for the user.
  • the radioactive metal and the chelating targeting agent must be stored in a state where they are not in contact with each other, and are preferably stored in separate containers.
  • a combination of the radioactive metal, (B) a chelating targeting agent, and (C) the buffering agent (specifically, a complex and a buffer mixture formed by the radioactive metal and the chelating targeting agent) Is useful as a diagnostic or therapeutic agent targeted by the chelating targeting agent.
  • the target disease of the diagnostic agent and the therapeutic agent is determined by the targeting unit.
  • the targeting part is an anti-CDH3 antibody
  • Epithelial cancer such as prostate cancer, malignant melanoma, thyroid cancer
  • non-epithelial cancer such as osteosarcoma, chondrosarcoma, rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, liposarcoma, hemangiosarcoma, fibrosarcoma, leukemia, malignant lymphoma, myeloma It is.
  • the administration route is usually a parenteral administration route, for example, injection (subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, etc.), transdermal, transmucosal, transdermal. It is administered by nasal, transpulmonary, etc.
  • the dose as a therapeutic agent varies depending on the patient's symptoms, administration route, body weight, age, etc. For example, the dose for an adult is preferably 37 to 3700 MBq.
  • the method for producing the radioactive metal-labeled chelating targeting agent can be performed, for example, as follows.
  • the radioactive metal and the chelating targeting agent are mixed in the presence of the buffer, the radioactive metal and the chelating targeting agent form a complex, and the radioactive metal-labeled chelating targeting agent can be produced.
  • the mixing means of these components differs depending on the storage state of the chelating targeting agent and the buffering agent. That is, the chelating targeting agent and the buffering agent may be stored in the same container or in separate containers, but are preferably stored in the same container. In the case of a composition housed in the same container, the radioactive metal-labeled chelating targeting agent can be prepared simply by mixing the composition and the radioactive metal.
  • the chelating targeting agent and buffer may be mixed and then mixed with the radioactive metal, or the chelated targeting agent and radioactive metal may be mixed and then mixed with the buffer.
  • the buffering agent and the radioactive metal may be mixed and then mixed with the chelating targeting agent, but it is preferable that the chelating targeting agent and the buffering agent are mixed and then mixed with the radioactive metal.
  • buffering agents Tartaric acid, maleic acid, succinic acid, histidine, glutamic acid, benzoic acid, citric acid, 2-morpholinoethanesulfonic acid, and lactic acid are selected as buffering agents, and the buffering capacity in the 90 Y labeling reaction of chelating targeting agents And the labeling rate was examined. As a control, acetic acid was simultaneously examined.
  • the buffer solution was adjusted to pH 5.5 by mixing an aqueous solution containing each buffer agent and an aqueous solution containing a conjugate acid or conjugate base thereof, or mixing an aqueous solution containing each buffer agent and an aqueous hydrochloric acid or sodium hydroxide solution.
  • a chelating targeting agent DOTA-PPAT-052-28c, which is a DOTA-anti-CDH3 antibody described in Patent Document 1, was used, and this was dissolved in a buffer solution of 2.5 mg / mL or 5 mg / mL antibody buffer. Prepared as a solution.
  • 90 Y labeling was performed by mixing DOTA-PPAT-052-28c and 90 YCl 3 solution (0.04 mol / L hydrochloric acid: manufactured by Cisbio) in the presence of a buffer.
  • the labeling reaction solution was diluted with an aqueous solution containing 90 Y chelating DTPA, and a part thereof was spotted on thin layer chromatography (Biodex, Tec-Control Chromatography 150-771). After developing with a saline solution, it was confirmed using a radiochromizer (manufactured by Raytest, RITA).
  • RITA radiochromizer
  • a white cake-like lyophilized preparation was prepared by lyophilizing 1.4 mL of 250 mmol / L sodium benzoate buffer containing 5 mg / mL DOTA-PPAT-052-28c and 100 mg / mL trehalose under the conditions shown in Table 7. Obtained. Subsequently, 90 Y labeling was performed using this lyophilized preparation. 1.4 mL of water for injection was added to the produced cake (Test Example 14). As a control, a 250 mmol / L sodium acetate buffer containing 5 mg / mL DOTA-PPAT-052-28c was used (Comparative Example 4). These antibody solution and 90 YCl 3 solution were mixed at 50:41, and reacted at 40 ° C. for 15 minutes. After the reaction, the labeling rate was calculated by thin layer chromatography.
  • the buffer contained in the composition can exert a pH buffering action without inhibiting the reaction between the radioactive metal and the chelating targeting agent, Useful for manufacturing.

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Abstract

キレート化ターゲティング剤を90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏまたは177Ｌｕで標識するときに使用する緩衝剤を含む組成物を提供する。　キレート化ターゲティング剤を含む組成物に安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の緩衝剤を含有させる。

Description

緩衝剤を含む組成物
　本発明は、放射性金属標識キレート化ターゲティング剤を調製するための、緩衝剤を含む組成物に関する。
　核医学において用いられる放射性医薬には、キットと呼ばれる形態と注射液と呼ばれる形態がある。キットは、医療現場において放射性金属とキレート化ターゲティング剤とを反応させてヒトへ投与する注射液を調製するための組成物で、少なくとも放射性金属とこれと別に収納されるキレート化ターゲティング剤から構成される。一方、注射液は、医療現場でそのまま投与可能に調製された組成物である。
　キットを構成する放射性金属は一般にｐＨ１前後の塩酸溶液として供給される。例えば、ＲＩ標識抗体療法剤であるゼヴァリン（登録商標）のキットを構成する111Ｉｎまたは90Ｙには添加物として適量の塩酸が添加されている。その他多くの放射性金属が塩酸溶液として供給されている。
　キレート化ターゲティング剤はキレート基とターゲティング部との連結体であり、キレート基と放射性金属との錯体を形成させることによりキレート化ターゲティング剤を放射性金属で標識する。例えば、ゼヴァリン（登録商標）のイブリツモマブチウキセタンはキレート化ターゲティング剤であり、抗ＣＤ２０抗体であるイブリツモマブと呼ばれるターゲティング部とチウキセタンまたはＭＸ－ＤＴＰＡと呼ばれるキレート基との結合体である。そしてこれを111Ｉｎまたは90Ｙで標識して使用する。
　キレート基と放射性金属との反応は多くの場合弱酸性から中性の水溶液中で行われ、このような標識反応におけるｐＨを調整するため、キットには通常さらに緩衝剤を含む。この緩衝剤により放射性金属を溶解している塩酸を中和し、かつ反応に最適なｐＨに調整する設計となっている。ゼヴァリン（登録商標）には緩衝剤として酢酸ナトリウムが含まれている。
　また酢酸緩衝剤を用いた例としては、出願人が抗カドヘリン抗体を酢酸緩衝剤（酢酸アンモニウム－ＨＣｌ）存在下に67Ｇａ、111Ｉｎ又は90Ｙで標識した、放射性金属標識抗カドヘリン抗体を開示している（特許文献１）。
　酢酸緩衝剤は、このように放射性金属標識において最も広く利用されている緩衝剤であるが、その酸解離定数（ｐＫａ）は４．７６とされ緩衝能はその前後のｐＨ範囲にしか及ばないという制限がある。
　このような背景から、特許文献２では、ガリウムでのキレート錯化方法について検討されており、乳酸、酒石酸、炭酸、リン酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸を緩衝剤として用いた場合にはキレートとガリウムは完全錯化するが、クエン酸を用いた場合には錯化しないことが開示されている。また、オクトレオスキャン（登録商標）は、神経内分泌腫瘍の診断に用いられるキットで、111Ｉｎとペンテトレオチドからなり、その他緩衝剤としてクエン酸とクエン酸ナトリウムを含有したキットである。このように、放射性金属によるキレート錯化において、クエン酸緩衝剤はガリウムでは適していないがインジウムには適しており、緩衝剤の中には放射性金属ごとに適するものと適さないものが混在することを示している。
　また、キットは凍結乾燥製剤の形態を採用することもあるが、広く使用されている酢酸緩衝剤は凍結乾燥過程で昇華することから緩衝剤としてこれを選択することはできない。
再公表２０１１－９９５２４号公報 特表２０１２－５１７９７４号公報
　このように、90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏまたは177Ｌｕにおいては、どのような緩衝剤が使用可能か、また凍結乾燥製剤として使用可能かは明らかではない。
　そこで本発明の課題は、キレート化ターゲティング剤を90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏまたは177Ｌｕで標識するときに使用する新規な緩衝剤を含む組成物を提供することにある。
　また、本発明の別な課題は、キレート化ターゲティング剤を90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏまたは177Ｌｕで標識するときに使用する新規な緩衝剤を含む凍結乾燥された組成物を提供することにある。
　また、本発明の別な課題は、新規な緩衝剤の存在下にキレート化ターゲティング剤を90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏまたは177Ｌｕで標識する、放射性金属標識キレート化ターゲティング剤の製造方法を提供することにある。
　そこで本発明者は、90Ｙ標識反応において様々な緩衝剤を用いて検討した結果、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の化合物が緩衝剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔１３〕を提供するものである。
〔１〕（ａ）キレート基とターゲティング部との連結体であるキレート化ターゲティング剤、並びに
　（ｂ）安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の緩衝剤
　を含む組成物であって、90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏおよび177Ｌｕからなる群から選ばれる放射性金属と前記キレート化ターゲティング剤とで錯体を形成させるために使用する、組成物。
〔２〕放射性金属が、90Ｙおよび177Ｌｕからなる群から選ばれる、〔１〕に記載の組成物。
〔３〕キレート基が、ＤＯＴＡ構造、ＤＴＰＡ構造またはＮＥＴＡ構造を有するキレート基である、〔１〕または〔２〕に記載の組成物。
〔４〕キレート基が、次のキレート基から選ばれるものである、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
〔５〕ターゲティング部が、低分子化合物、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメントおよび核酸から選ばれるものである、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の組成物。
〔６〕キレート化ターゲティング剤と前記緩衝剤とが同じ容器に収納されている、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の組成物。
〔７〕緩衝剤が凍結乾燥されている、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の組成物。
〔８〕90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏおよび177Ｌｕから選ばれる放射性金属をさらに有し、放射性金属と前記キレート化ターゲティング剤とが互いに接触しない状態で収納されている、〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔９〕90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏおよび177Ｌｕから選ばれる放射性金属とキレート化ターゲティング剤とを、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の緩衝剤の存在下に混合し、
放射性金属とキレート化ターゲティング剤とで錯体を形成させる、
放射性金属標識キレート化ターゲティング剤の製造方法。
〔10〕（Ａ）90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏおよび177Ｌｕから選ばれる放射性金属と、（Ｂ）キレート化ターゲティング剤と、（Ｃ）安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の緩衝剤とを組み合わせてなる、前記キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患の診断又は治療薬。
〔11〕（Ａ）90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏおよび177Ｌｕから選ばれる放射性金属と、（Ｂ）キレート化ターゲティング剤と、（Ｃ）安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の緩衝剤とを組み合わせてなる、前記キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患の診断又は治療薬製造のための使用。
〔12〕キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患を診断又は治療するための、（Ａ）90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏおよび177Ｌｕから選ばれる放射性金属と、（Ｂ）キレート化ターゲティング剤と、（Ｃ）安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の緩衝剤との組み合わせ。
〔13〕（Ａ）90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏおよび177Ｌｕから選ばれる放射性金属と、（Ｂ）キレート化ターゲティング剤と、（Ｃ）安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の緩衝剤とを組み合わせて投与することを特徴とする、前記キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患の診断又は治療方法。
　本発明の組成物は、組成物中に含まれる緩衝剤がキレート化ターゲティング剤の放射性金属標識反応において、この反応を阻害することなくｐＨ緩衝作用を発揮することができるため、放射性金属キレート化ターゲッティング剤を調製するための組成物として有用である。
　また、本発明の組成物は、組成物中に含まれる緩衝剤が凍結乾燥過程で昇華しないため、凍結乾燥製剤として有用である。
　また、本発明の製造方法は、キレート化ターゲティング剤の放射性金属標識反応において、この反応を阻害することなくｐＨ緩衝作用を発揮する緩衝剤を使用するため、放射性金属標識キレート化ターゲティング剤の製造方法として有用である。
　また、本発明の組成物は、キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患の診断又は治療薬として有用である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　緩衝剤とは、酸または塩基を添加した場合のｐＨ変化を緩める作用、すなわち緩衝作用を有する化合物である。例えば、緩衝剤として、弱酸とその共役塩基、または弱塩基とその共役酸の混合物を挙げることができる。ただし、緩衝剤は、媒体に溶解した際に混合物になっていれば良く、例えば弱酸のみを水に溶解すれば酸解離による平衡により弱酸とその共役塩基の混合物となるため、本発明では、試薬として１種類である場合も緩衝剤に含める。
　本発明の緩衝剤は、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上である。塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩が挙げられる。好ましい緩衝剤は、安息香酸、マレイン酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上であり、特に好ましい緩衝剤は、安息香酸およびその塩から選ばれる１種又は２種以上である。
　目的とするｐＨに調整するには、弱酸とその共役塩基の塩を混合しても良いし、弱酸またはその共役塩基の塩と後述するｐＨ調整剤を混合しても良い。目的の反応でのｐＨに近いｐＫａを有する緩衝剤を選択することが緩衝能の点から好ましい。本発明の組成物を放射性金属標識キレート化ターゲティング剤にした際に、その溶液のｐＨは２以上８以下が好ましく、３以上７以下がより好ましく、４以上６以下が特に好ましい。
　キレート化ターゲティング剤のターゲティング部とは、ヒトの体内で標的とする箇所に選択的に取り込まれるかまたは局在する機能を有する化合物を意味する。多くの場合、疾患の診断または治療においてはその疾患に特徴的な分子や環境を標的とし、これらに特異性を有する化合物がターゲティング部として選択される。ターゲティング部は局在の機序には限定されず、例えば、抗原に結合する抗体または抗体フラグメント、受容体に結合するアゴニストまたはアンタゴニスト、タンパク質に結合するアプタマー、ＥＰＲ効果を利用するリポソーム、ミセル、カーボンナノチューブ等の高分子、低酸素に集積するニトロイミダゾール化合物等の低分子化合物などが挙げられる。
　ターゲティング部は、合成したものでも天然のものでも良く、分子量にも限定されない。具体的には、低分子化合物、線状、環状またはその組み合わせのいずれでも良いペプチド、タンパク質、抗体または抗体フラグメント、成長因子、アフィボディ、ユニボディ、ナノボディ、単糖類、多糖類、ビタミン、核酸、ペプチド核酸、アプタマー、リポソーム、ミセル、カーボンナノチューブなどが挙げられる。
　ターゲティング部が抗体またはそのフラグメントである場合、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体またはそれらのフラグメントを指す。抗体フラグメントはＦａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）2フラグメントを指す。
　好ましいターゲティング部は抗ＣＤＨ３抗体（抗Ｐ－カドヘリン抗体）であり、特に好ましいターゲティング部は特許文献１に記載の抗ＣＤＨ３抗体である。抗ＣＤＨ３抗体として、例えば、細胞株ＰＰＭＸ２０１６、ＰＰＭＸ２０２５、ＰＰＭＸ２０２９、ＰＰＡＴ－０５２－０２、ＰＰＡＴ－０５２－０３、ＰＰＡＴ－０５２－０９、ＰＰＡＴ－０５２－２４、ＰＰＡＴ－０５２－２５、ＰＰＡＴ－０５２－２６、ＰＰＡＴ－０５２－２８、ＰＰＡＴ－０５２－０２ｃ、ＰＰＡＴ－０５２－０３ｃ、ＰＰＡＴ０５２－０９ｃ、ＰＰＡＴ－０５２－２１ｃ、ＰＰＡＴ－０５２－２４ｃ、ＰＰＡＴ－０５２－２５ｃ、ＰＰＡＴ－０５２－２６ｃ、ＰＰＡＴ－０５２－２７ｃ、ＰＰＡＴ－０５２－２８ｃまたはＰＰＡＴ－０５２－２９ｃから産生される抗体が挙げられる。
　放射性金属とは、金属元素かつ放射性核種である核種を意味する。
　本発明の放射性金属は、90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏおよび177Ｌｕから選ばれるものである。Ｓｍ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｈｏ、Ｌｕはランタノイドと呼ばれＹとともに希土類元素に属し、互いの物理的および化学的性質は共通する。いずれも３価の酸化状態を好み、ランタノイド収縮によりイオン半径も近い。従って、Ｙとランタノイドとは錯体化学において一様に扱われ類似する関係にある（Ｌｉｕら、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　６０：１３４７－１３７０（２００８））。本発明の放射性金属としては、90Ｙまたは177Ｌｕが好ましく、90Ｙが特に好ましい。
　キレート基とは、放射性金属に対しキレート結合し得る有機基を意味する。具体的には、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）構造、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）構造または［２－（４，７－ビスカルボキシメチル［１，４，７］トリアザシクロノナン－１－イル－エチル）カルボニルメチルアミノ）酢酸（ＮＥＴＡ）構造を基本骨格として有するキレート基が挙げられる。ＮＥＴＡはＤＯＴＡの高い錯体安定性とＤＴＰＡの高い錯化速度の二つの特徴をあわせもつ性能を期待して考案されたキレートで、ＤＯＴＡよりもＹへの錯化速度が速いことが知られている（Ｃｈｏｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　４５：３４５８－３４６４（２００２））。これらの基本骨格において１つのカルボキシル基がターゲティング部とのアミド結合に使用されていても良く、ＤＯＴＡ構造、ＤＴＰＡ構造、ＮＥＴＡ構造は、アミノ基とカルボキシル基と任意のアミドのカルボニル基でＹまたはランタノイドに配位して安定な錯体を形成する。また、これらの基本骨格においてエチレン基のうちの１つは、シクロヘキシレン基またはイソプロピレン基でも良い。また、キレート基は、１つのカルボキシル基または基本骨格のエチレン基もしくはメチレン基に導入した側鎖を介してターゲティング部と連結する。このような側鎖としては、簡易にターゲティング部と連結できるものがよく、無水物基、ブロモアセトアミド基、ヨードアセトアミド基、イソチオシアナト基、イソチオシアナトベンジル基、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド基、または、マレイミド基などの活性基を有する基が知られている（Ｌｉｕら、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　６０：１３４７－１３７０（２００８））。
　本発明のキレート基としては、ＤＯＴＡ構造、ＤＴＰＡ構造またはＮＥＴＡ構造を有するキレート基が好ましく、下式に示すいずれかのキレート基がより好ましく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　下式に示すいずれかのキレート基が最も好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　キレート化ターゲティング剤とは、キレート基とターゲティング部とが共有結合を介して連結された連結体を意味する。連結には前述した活性基を有する基が慣用されている。連結の際には、キレート基とターゲティング部との間に任意にリンカーまたはスペーサーなどと呼ばれる基を挟んでも良く、例えば特許文献１に様々なタイプのリンカーが挙げられている。リンカーはターゲティング部の生体内分布を最適化するように電荷、親油性、親水性を制御するように使用され、また、生体内での標的への結合を嵩高い錯体が立体的に阻害しないようにするのにも役立つ。
　凍結乾燥とは、凍結させた組成物から真空環境下に水を昇華することによって除去する技術を意味する。本発明の緩衝剤は凍結乾燥により昇華しないため、凍結乾燥製剤にも利用することができる。特にタンパク質を扱う分野において、その変性、凝集等の物理的不安定性と脱アミド化、酸化等の化学的不安定性に起因する問題を解決する手法として慣用されており、組成物の有効期間を長期化することができる。従って、本発明のキレート化ターゲティング剤がタンパク質である場合に、これと緩衝剤が同じ容器に収納された凍結乾燥製剤が特に好ましい。本発明の組成物は、凍結乾燥された状態であってもよい。すなわち、本発明の組成物に水を加えたものを凍結乾燥させることで、本発明の組成物を凍結乾燥された状態にすることができる。
　緩衝剤の有効な含有量は、放射性金属含有溶液と混合したときにその溶液に含まれる酸を中和でき、かつ最適な反応ｐＨを維持できる量であることが好ましい。放射性金属はその半減期に従って刻々と減少することから、注射液調製時に必要な放射性金属の量はヒトへの予定投与時刻から遡って計算される。つまり注射液調製時に使用される放射性金属含有溶液の量は通常一定ではない。従って、緩衝剤の含有量は想定される最も多い放射性金属含有溶液の量に対応できる量が好ましく、注射液調製時にはその全量を使用するようにしても良いし、放射性金属含有溶液量に応じて可変としても良い。このような緩衝剤の含有量は反応におけるｐＨを希望するｐＨの範囲内に調整することができる限り特に限定されるものではないが、キレート化ターゲティング剤を放射性金属で標識するときの反応液のｐＨが、使用する緩衝剤のｐＫａ値プラスマイナス１．５の範囲内に調整される量であることが好ましく、使用する緩衝剤のｐＫａ値プラスマイナス１．０の範囲内に調整される量であることがさらに好ましく、使用する緩衝剤のｐＫａ値プラスマイナス０．５の範囲内に調整される量であることが特に好ましい。このような緩衝剤の含有量は、キレート化ターゲティング剤を放射性金属で標識するときの反応液中、２ｍｍｏｌ／Ｌ以上１０００ｍｍｏｌ／Ｌ以下の濃度であればよく、１０ｍｍｏｌ／Ｌ以上５００ｍｍｏｌ／Ｌ以下の濃度が好ましく、５０ｍｍｏｌ／Ｌ以上２５０ｍｍｏｌ／Ｌ以下の濃度がより好ましい。
　当業者であればこのような緩衝剤の量は、製品設計に応じて使用する放射性金属の溶液の量を設定し、その量にあわせて適宜設定することができる。
　本発明の組成物は、薬理学的に許容される追加の添加物を適宜混合しても良い。添加物としては、例えば、賦形剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤をさらに含むことができる。
　賦形剤としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトール及びソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖、スクロース、トレハロース及びブドウ糖などの糖類；α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン及びスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロース及び微結晶セルロースなどのセルロース類；並びにトウモロコシデンプン、バレイショデンプン及びアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。
　界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベート及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
　ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。ｐＨ調整剤は緩衝剤とともに使用してｐＨを調整することができる。
　等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マンニトール、グリセリンなどが挙げられる。
　安定化剤としては、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、ゲンチジン酸、α－チオグリセロール、ポビドン、エタノールなどが挙げられる。
　これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせても良い。配合量は特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すれば良い。
　本発明の組成物は、キレート化ターゲティング剤と緩衝剤とが同じ容器に収納されていても良いし、別々の容器に収納されていても良いが、同じ容器に収納されるのが好ましい。同じ容器に収納されている組成物の場合、この組成物と放射性金属を混合させるだけで放射性金属標識キレート化ターゲティング剤を調製することができる。医療現場においてはなるべく操作が簡便であることが誤操作を予防する観点から好ましい。別々の容器に収納されている組成物の場合、キレート化ターゲティング剤と緩衝剤を混合させ次いで放射性金属と混合させても良いし、キレート化ターゲティング剤と放射性金属を混合させ次いで緩衝剤と混合させても良いし、緩衝剤と放射性金属を混合させ次いでキレート化ターゲティング剤と混合させても良いが、キレート化ターゲティング剤と緩衝剤を混合させ次いで放射性金属と混合させるのが好ましい。キレート化ターゲティング剤と放射性金属を先に混合すると、ｐＨが調整されずに両者が接触することから別反応が進行するおそれがある。また、緩衝剤と放射性金属を先に混合すると、媒体が中性側に調整され放射性金属が水酸化物として沈殿するおそれがある。
　また、本発明の組成物は、キレート化ターゲティング剤と緩衝剤とを含む組成物に加えて、放射性金属をさらに有する組成物であっても良い。これは放射性医薬の有効成分を調製するために必要な全ての材料が１セットになったキットであることを意味する。多くの場合、キレート化ターゲティング剤と放射性金属を提供する主体は別々であるが、これらをまとめて１セットとして提供すれば使用する者にとって便利である。ただし、放射性金属とキレート化ターゲティング剤とは互いに接触しない状態で収納されていなければならず、好ましくは別々の容器に収納されていれば良い。
　（Ａ）前記放射性金属と、（Ｂ）キレート化ターゲティング剤と、（Ｃ）前記緩衝剤との組み合わせ（詳細には、放射性金属とキレート化ターゲティング剤とで形成された錯体および緩衝剤の混合物）は、前記キレート化ターゲティング剤が対象とする診断薬又は治療薬として有用である。ここで、診断薬及び治療薬の対象疾患は、ターゲティング部によって決定される。例えばターゲティング部が抗ＣＤＨ３抗体の場合は、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、大腸癌、子宮癌、卵巣癌、肝臓癌、膵臓癌、胆嚢癌、腎臓癌、前立腺癌、悪性黒色腫、甲状腺癌などの上皮癌；骨肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、繊維肉腫、白血病や悪性リンパ腫、骨髄腫などの非上皮癌である。
　本発明の組成物を治療薬として用いる場合、投与経路は、通常非経口投与経路で、例えば、注射剤（皮下注、静注、筋注、腹腔内注など）、経皮、経粘膜、経鼻、経肺などで投与される。治療薬としての投与量は、患者の症状、投与経路、体重、年令等によっても異なるが、例えば、成人の１回の投与量は３７～３７００ＭＢｑであるのが好ましい。
　放射性金属標識キレート化ターゲティング剤の製造方法は、例えば、以下のように行うことができる。前記放射性金属とキレート化ターゲティング剤とを、前記緩衝剤の存在下に混合すれば、前記放射性金属と前記キレート化ターゲティング剤が錯体を形成し、放射性金属標識キレート化ターゲティング剤が製造できる。これらの成分の混合手段は、前記のように、キレート化ターゲティング剤と緩衝剤との収納状態により相違する。すなわち、キレート化ターゲティング剤と緩衝剤とは、同じ容器に収納されていても良いし、別々の容器に収納されていても良いが、同じ容器に収納されるのが好ましい。同じ容器に収納されている組成物の場合、この組成物と放射性金属を混合させるだけで放射性金属標識キレート化ターゲティング剤を調製することができる。別々の容器に収納されている組成物の場合、キレート化ターゲティング剤と緩衝剤を混合させ次いで放射性金属と混合させても良いし、キレート化ターゲティング剤と放射性金属を混合させ次いで緩衝剤と混合させても良いし、緩衝剤と放射性金属を混合させ次いでキレート化ターゲティング剤と混合させても良いが、キレート化ターゲティング剤と緩衝剤を混合させ次いで放射性金属と混合させるのが好ましい。
　次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
１．緩衝剤の評価
　緩衝剤として酒石酸、マレイン酸、コハク酸、ヒスチジン、グルタミン酸、安息香酸、クエン酸、２－モルホリノエタンスルホン酸、乳酸を選択し、キレート化ターゲティング剤の90Ｙ標識反応における、緩衝能および標識率を調べた。対照として酢酸についても同時に調べた。
　緩衝液は、各緩衝剤を含む水溶液とその共役酸もしくは共役塩基を含む水溶液とを混合、または各緩衝剤を含む水溶液と塩酸もしくは水酸化ナトリウム水溶液とを混合してｐＨ５．５に調整した。
　キレート化ターゲティング剤としては、特許文献１に記載のＤＯＴＡ－抗ＣＤＨ３抗体である、ＤＯＴＡ－ＰＰＡＴ－０５２－２８ｃを用い、これを緩衝液に溶解した２．５ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／ｍＬの抗体緩衝溶液として調整した。
　90Ｙ標識は、緩衝剤の存在下にＤＯＴＡ－ＰＰＡＴ－０５２－２８ｃと90ＹＣｌ3溶液（０．０４ｍｏｌ／Ｌ塩酸：Ｃｉｓｂｉｏ社製）を混合して行った。なお、標識率は標識反応液を90Ｙにキレート能のあるＤＴＰＡを含む水溶液で希釈し、その一部を薄層クロマトグラフィー（ＢＩＯＤＥＸ社製、Ｔｅｃ－Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　１５０－７７１）にスポットし、生理食塩液で展開した後にラジオクロマナイザー（ｒａｙｔｅｓｔ社製、ＲＩＴＡ）を用いて確認した。薄層クロマトグラフィー上、90Ｙで標識されたＤＯＴＡ－ＰＰＡＴ－０５２－２８ｃは原点にとどまり、未反応の90ＹはＤＴＰＡと錯化して溶媒先端に展開された。
　酒石酸、マレイン酸およびコハク酸の評価
　表１記載の各濃度の抗体緩衝溶液１００μＬおよび90ＹＣｌ3溶液３８μＬを混合し、４０℃で１５分間反応させた。反応後、薄層クロマトグラフィーによる標識率の算出を行った。また、緩衝液１０００μＬおよび０．０４ｍｏｌ／Ｌ塩酸３８２μＬを混合してｐＨを測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　結果を表２に示す。
　いずれの緩衝液も１２５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度であれば酢酸ナトリウム緩衝液と同等な緩衝能を発揮できることが分かった。しかし、酒石酸ナトリウム緩衝液については標識反応に適当なｐＨであるにもかかわらず、標識率が低かった。このことは、90Ｙ標識において酒石酸が反応を阻害していることを示唆する。マレイン酸ナトリウム緩衝液およびコハク酸ナトリウム緩衝液については、酢酸ナトリウム緩衝剤と同等の標識率を得ることができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
ヒスチジン、グルタミン酸、安息香酸およびマレイン酸の評価
　表３記載の抗体緩衝溶液と90ＹＣｌ3溶液を５０：４１で混合し、４０℃で１５分間反応させた。反応後、薄層クロマトグラフィーによる標識率の算出を行った。ｐＨは、表３記載の抗体緩衝溶液と０．０５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を５０：４１で混合し、測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　結果を表４に示す。
　グルタミン酸ナトリウム緩衝液、安息香酸ナトリウム緩衝液、マレイン酸緩衝液については、酢酸ナトリウム緩衝液と同等な緩衝能を発揮できることが分かった。しかし、グルタミン酸ナトリウム緩衝液については標識反応に適当なｐＨであるにもかかわらず、標識率が低かった。このことは、90Ｙ標識においてグルタミン酸が反応を阻害していることを示唆する。安息香酸ナトリウム緩衝液およびマレイン酸ナトリウム緩衝液については、酢酸ナトリウム緩衝剤と同等の標識率を得ることができた。
　また、ヒスチジン緩衝液については試験例７の濃度では十分な緩衝能がないことが分かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
クエン酸、２－モルホリノエタンスルホン酸および乳酸の評価
　表５記載の抗体緩衝溶液と90ＹＣｌ3溶液を５０：４１で混合し、４０℃で２０分間反応させた。反応後、薄層クロマトグラフィーによる標識率の算出を行った。ｐＨは、表５記載の抗体緩衝溶液と０．０５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を５０：４１で混合し、測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　結果を表６に示す。
　いずれの緩衝液も酢酸ナトリウム緩衝液と同等な緩衝能を発揮できることが分かった。しかし、クエン酸ナトリウム緩衝液および乳酸緩衝液については標識反応に適当なｐＨであるにもかかわらず、標識率が低かった。このことは、90Ｙ標識においてクエン酸および乳酸が反応を阻害していることを示唆する。２－モルホリノエタンスルホン酸緩衝液については、酢酸ナトリウム緩衝剤と同等の標識率を得ることができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
２．凍結乾燥製剤の調製および90Ｙ標識
　酢酸緩衝剤と同等な緩衝能および標識率を示した緩衝剤のうち、安息香酸を選択して凍結乾燥製剤を調製した。そして、これを用いて90Ｙ標識を行った。
　５ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡ－ＰＰＡＴ－０５２－２８ｃおよび１００ｍｇ／ｍＬのトレハロースを含む２５０ｍｍｏｌ／Ｌ安息香酸ナトリウム緩衝液１．４ｍＬを表７に示す条件で凍結乾燥して、白色ケーキ状の凍結乾燥製剤を得た。
　次いで、この凍結乾燥製剤を用いて90Ｙ標識を行った。生成されたケーキに１．４ｍＬの注射用水を加えた（試験例１４）。また、対照として５ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡ－ＰＰＡＴ－０５２－２８ｃを含む２５０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウム緩衝液を用いた（比較例４）。これらの抗体溶液と90ＹＣｌ3溶液をそれぞれ５０：４１で混合し、４０℃で１５分間反応させた。反応後、薄層クロマトグラフィーによる標識率の算出を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　結果を表８に示す。
　凍結乾燥を実施しても２５０ｍｍｏｌ／Ｌ安息香酸ナトリウム緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液と同等の標識率を得ることが可能であった。このことは、安息香酸緩衝剤は凍結乾燥工程を経ても昇華することなく使用時に十分な緩衝能を維持することができ、凍結乾燥製剤の緩衝剤として適することを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　本発明の組成物は、組成物中に含まれる緩衝剤が放射性金属とキレート化ターゲティング剤との反応を阻害することなくｐＨ緩衝作用を発揮することができるため、放射性金属標識キレート化ターゲティング剤の製造に有用である。

Claims (13)

  1. 　（ａ）キレート基とターゲティング部との連結体であるキレート化ターゲティング剤、並びに
    　（ｂ）安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の緩衝剤
    　を含む組成物であって、90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏおよび177Ｌｕからなる群から選ばれる放射性金属と前記キレート化ターゲティング剤とで錯体を形成させるために使用する、組成物。
  2. 　前記放射性金属が、90Ｙおよび177Ｌｕからなる群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
  3. 　前記キレート基が、ＤＯＴＡ構造、ＤＴＰＡ構造またはＮＥＴＡ構造を有するキレート基である、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 　前記キレート基が、次のキレート基から選ばれるものである、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  5. 　前記ターゲティング部が、低分子化合物、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメントおよび核酸から選ばれるものである、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 　前記キレート化ターゲティング剤と前記緩衝剤とが同じ容器に収納されている、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 　前記緩衝剤が凍結乾燥されている、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 　90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏおよび177Ｌｕから選ばれる放射性金属をさらに有し、前記放射性金属と前記キレート化ターゲティング剤とが互いに接触しない状態で収納されている、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 　90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏおよび177Ｌｕから選ばれる放射性金属とキレート化ターゲティング剤とを、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の緩衝剤の存在下に混合し、
    　前記放射性金属と前記キレート化ターゲティング剤とで錯体を形成させる、
    　放射性金属標識キレート化ターゲティング剤の製造方法。
  10. 　（Ａ）90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏおよび177Ｌｕから選ばれる放射性金属と、（Ｂ）キレート化ターゲティング剤と、（Ｃ）安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の緩衝剤とを組み合わせてなる、前記キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患の診断又は治療薬。
  11. 　（Ａ）90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏおよび177Ｌｕから選ばれる放射性金属と、（Ｂ）キレート化ターゲティング剤と、（Ｃ）安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の緩衝剤とを組み合わせてなる、前記キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患の診断又は治療薬製造のための使用。
  12. 　キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患を診断又は治療するための、（Ａ）90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏおよび177Ｌｕから選ばれる放射性金属と、（Ｂ）キレート化ターゲティング剤と、（Ｃ）安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の緩衝剤との組み合わせ。
  13. 　（Ａ）90Ｙ、153Ｓｍ、165Ｄｙ、165Ｅｒ、166Ｈｏおよび177Ｌｕから選ばれる放射性金属と、（Ｂ）キレート化ターゲティング剤と、（Ｃ）安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の緩衝剤とを組み合わせて投与することを特徴とする、前記キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患の診断又は治療方法。
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