JPWO2018034354A1 - 緩衝剤を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
キットを構成する放射性金属は一般にpH1前後の塩酸溶液として供給される。例えば、RI標識抗体療法剤であるゼヴァリン(登録商標)のキットを構成する111Inまたは90Yには添加物として適量の塩酸が添加されている。その他多くの放射性金属が塩酸溶液として供給されている。
また酢酸緩衝剤を用いた例としては、出願人が抗カドヘリン抗体を酢酸緩衝剤(酢酸アンモニウム−HCl)存在下に67Ga、111In又は90Yで標識した、放射性金属標識抗カドヘリン抗体を開示している(特許文献1)。
そこで本発明の課題は、キレート化ターゲティング剤を90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoまたは177Luで標識するときに使用する新規な緩衝剤を含む組成物を提供することにある。
また、本発明の別な課題は、キレート化ターゲティング剤を90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoまたは177Luで標識するときに使用する新規な緩衝剤を含む凍結乾燥された組成物を提供することにある。
また、本発明の別な課題は、新規な緩衝剤の存在下にキレート化ターゲティング剤を90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoまたは177Luで標識する、放射性金属標識キレート化ターゲティング剤の製造方法を提供することにある。
〔1〕(a)キレート基とターゲティング部との連結体であるキレート化ターゲティング剤、並びに
(b)安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、およびこれらの塩から選ばれる1種又は2種以上の緩衝剤
を含む組成物であって、90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoおよび177Luからなる群から選ばれる放射性金属と前記キレート化ターゲティング剤とで錯体を形成させるために使用する、組成物。
〔2〕放射性金属が、90Yおよび177Luからなる群から選ばれる、〔1〕に記載の組成物。
〔3〕キレート基が、DOTA構造、DTPA構造またはNETA構造を有するキレート基である、〔1〕または〔2〕に記載の組成物。
〔4〕キレート基が、次のキレート基から選ばれるものである、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の組成物。
〔6〕キレート化ターゲティング剤と前記緩衝剤とが同じ容器に収納されている、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の組成物。
〔7〕緩衝剤が凍結乾燥されている、〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の組成物。
〔8〕90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoおよび177Luから選ばれる放射性金属をさらに有し、放射性金属と前記キレート化ターゲティング剤とが互いに接触しない状態で収納されている、〔1〕〜〔7〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔9〕90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoおよび177Luから選ばれる放射性金属とキレート化ターゲティング剤とを、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、およびこれらの塩から選ばれる1種又は2種以上の緩衝剤の存在下に混合し、
放射性金属とキレート化ターゲティング剤とで錯体を形成させる、
放射性金属標識キレート化ターゲティング剤の製造方法。
〔10〕(A)90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoおよび177Luから選ばれる放射性金属と、(B)キレート化ターゲティング剤と、(C)安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる1種又は2種以上の緩衝剤とを組み合わせてなる、前記キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患の診断又は治療薬。
〔11〕(A)90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoおよび177Luから選ばれる放射性金属と、(B)キレート化ターゲティング剤と、(C)安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる1種又は2種以上の緩衝剤とを組み合わせてなる、前記キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患の診断又は治療薬製造のための使用。
〔12〕キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患を診断又は治療するための、(A)90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoおよび177Luから選ばれる放射性金属と、(B)キレート化ターゲティング剤と、(C)安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる1種又は2種以上の緩衝剤との組み合わせ。
〔13〕(A)90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoおよび177Luから選ばれる放射性金属と、(B)キレート化ターゲティング剤と、(C)安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる1種又は2種以上の緩衝剤とを組み合わせて投与することを特徴とする、前記キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患の診断又は治療方法。
また、本発明の組成物は、組成物中に含まれる緩衝剤が凍結乾燥過程で昇華しないため、凍結乾燥製剤として有用である。
また、本発明の製造方法は、キレート化ターゲティング剤の放射性金属標識反応において、この反応を阻害することなくpH緩衝作用を発揮する緩衝剤を使用するため、放射性金属標識キレート化ターゲティング剤の製造方法として有用である。
また、本発明の組成物は、キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患の診断又は治療薬として有用である。
目的とするpHに調整するには、弱酸とその共役塩基の塩を混合しても良いし、弱酸またはその共役塩基の塩と後述するpH調整剤を混合しても良い。目的の反応でのpHに近いpKaを有する緩衝剤を選択することが緩衝能の点から好ましい。本発明の組成物を放射性金属標識キレート化ターゲティング剤にした際に、その溶液のpHは2以上8以下が好ましく、3以上7以下がより好ましく、4以上6以下が特に好ましい。
ターゲティング部が抗体またはそのフラグメントである場合、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体またはそれらのフラグメントを指す。抗体フラグメントはFabフラグメント、F(ab’)2フラグメントを指す。
本発明の放射性金属は、90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoおよび177Luから選ばれるものである。Sm、Dy、Er、Ho、Luはランタノイドと呼ばれYとともに希土類元素に属し、互いの物理的および化学的性質は共通する。いずれも3価の酸化状態を好み、ランタノイド収縮によりイオン半径も近い。従って、Yとランタノイドとは錯体化学において一様に扱われ類似する関係にある(Liuら、Advanced Drug Delivery Reviews 60:1347−1370(2008))。本発明の放射性金属としては、90Yまたは177Luが好ましく、90Yが特に好ましい。
当業者であればこのような緩衝剤の量は、製品設計に応じて使用する放射性金属の溶液の量を設定し、その量にあわせて適宜設定することができる。
賦形剤としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトール及びソルビトールなどの糖アルコール類;白糖、粉糖、乳糖、スクロース、トレハロース及びブドウ糖などの糖類;α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類;結晶セルロース及び微結晶セルロースなどのセルロース類;並びにトウモロコシデンプン、バレイショデンプン及びアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。
界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベート及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
pH調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。pH調整剤は緩衝剤とともに使用してpHを調整することができる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マンニトール、グリセリンなどが挙げられる。
安定化剤としては、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、ゲンチジン酸、α−チオグリセロール、ポビドン、エタノールなどが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせても良い。配合量は特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すれば良い。
緩衝剤として酒石酸、マレイン酸、コハク酸、ヒスチジン、グルタミン酸、安息香酸、クエン酸、2−モルホリノエタンスルホン酸、乳酸を選択し、キレート化ターゲティング剤の90Y標識反応における、緩衝能および標識率を調べた。対照として酢酸についても同時に調べた。
キレート化ターゲティング剤としては、特許文献1に記載のDOTA−抗CDH3抗体である、DOTA−PPAT−052−28cを用い、これを緩衝液に溶解した2.5mg/mLまたは5mg/mLの抗体緩衝溶液として調整した。
表1記載の各濃度の抗体緩衝溶液100μLおよび90YCl3溶液38μLを混合し、40℃で15分間反応させた。反応後、薄層クロマトグラフィーによる標識率の算出を行った。また、緩衝液1000μLおよび0.04mol/L塩酸382μLを混合してpHを測定した。
いずれの緩衝液も125mmol/Lの濃度であれば酢酸ナトリウム緩衝液と同等な緩衝能を発揮できることが分かった。しかし、酒石酸ナトリウム緩衝液については標識反応に適当なpHであるにもかかわらず、標識率が低かった。このことは、90Y標識において酒石酸が反応を阻害していることを示唆する。マレイン酸ナトリウム緩衝液およびコハク酸ナトリウム緩衝液については、酢酸ナトリウム緩衝剤と同等の標識率を得ることができた。
表3記載の抗体緩衝溶液と90YCl3溶液を50:41で混合し、40℃で15分間反応させた。反応後、薄層クロマトグラフィーによる標識率の算出を行った。pHは、表3記載の抗体緩衝溶液と0.05mol/L塩酸を50:41で混合し、測定した。
グルタミン酸ナトリウム緩衝液、安息香酸ナトリウム緩衝液、マレイン酸緩衝液については、酢酸ナトリウム緩衝液と同等な緩衝能を発揮できることが分かった。しかし、グルタミン酸ナトリウム緩衝液については標識反応に適当なpHであるにもかかわらず、標識率が低かった。このことは、90Y標識においてグルタミン酸が反応を阻害していることを示唆する。安息香酸ナトリウム緩衝液およびマレイン酸ナトリウム緩衝液については、酢酸ナトリウム緩衝剤と同等の標識率を得ることができた。
また、ヒスチジン緩衝液については試験例7の濃度では十分な緩衝能がないことが分かった。
表5記載の抗体緩衝溶液と90YCl3溶液を50:41で混合し、40℃で20分間反応させた。反応後、薄層クロマトグラフィーによる標識率の算出を行った。pHは、表5記載の抗体緩衝溶液と0.05mol/L塩酸を50:41で混合し、測定した。
いずれの緩衝液も酢酸ナトリウム緩衝液と同等な緩衝能を発揮できることが分かった。しかし、クエン酸ナトリウム緩衝液および乳酸緩衝液については標識反応に適当なpHであるにもかかわらず、標識率が低かった。このことは、90Y標識においてクエン酸および乳酸が反応を阻害していることを示唆する。2−モルホリノエタンスルホン酸緩衝液については、酢酸ナトリウム緩衝剤と同等の標識率を得ることができた。
酢酸緩衝剤と同等な緩衝能および標識率を示した緩衝剤のうち、安息香酸を選択して凍結乾燥製剤を調製した。そして、これを用いて90Y標識を行った。
次いで、この凍結乾燥製剤を用いて90Y標識を行った。生成されたケーキに1.4mLの注射用水を加えた(試験例14)。また、対照として5mg/mLのDOTA−PPAT−052−28cを含む250mmol/L酢酸ナトリウム緩衝液を用いた(比較例4)。これらの抗体溶液と90YCl3溶液をそれぞれ50:41で混合し、40℃で15分間反応させた。反応後、薄層クロマトグラフィーによる標識率の算出を行った。
凍結乾燥を実施しても250mmol/L安息香酸ナトリウム緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液と同等の標識率を得ることが可能であった。このことは、安息香酸緩衝剤は凍結乾燥工程を経ても昇華することなく使用時に十分な緩衝能を維持することができ、凍結乾燥製剤の緩衝剤として適することを示す。
キレート化ターゲティング剤としては、特許文献1に記載のDOTA−抗CDH3抗体である、DOTA−PPAT−052−28cを用い、これを緩衝液に溶解した2.5mg/mLまたは5mg/mLの抗体緩衝溶液として調製した。
いずれの緩衝液も125mmol/Lの濃度であれば酢酸ナトリウム緩衝液と同等な緩衝能を発揮できることが分かった。しかし、酒石酸ナトリウム緩衝液については標識反応に適当なpHであるにもかかわらず、標識率が低かった。このことは、90Y標識において酒石酸が反応を阻害していることを示唆する。マレイン酸ナトリウム緩衝液およびコハク酸ナトリウム緩衝液については、酢酸ナトリウム緩衝液と同等の標識率を得ることができた。
グルタミン酸ナトリウム緩衝液、安息香酸ナトリウム緩衝液、マレイン酸ナトリウム緩衝液については、酢酸ナトリウム緩衝液と同等な緩衝能を発揮できることが分かった。しかし、グルタミン酸ナトリウム緩衝液については標識反応に適当なpHであるにもかかわらず、標識率が低かった。このことは、90Y標識においてグルタミン酸が反応を阻害していることを示唆する。安息香酸ナトリウム緩衝液およびマレイン酸ナトリウム緩衝液については、酢酸ナトリウム緩衝液と同等の標識率を得ることができた。
また、ヒスチジン緩衝液については試験例7の濃度では十分な緩衝能がないことが分かった。
いずれの緩衝液も酢酸ナトリウム緩衝液と同等な緩衝能を発揮できることが分かった。しかし、クエン酸ナトリウム緩衝液および乳酸緩衝液については標識反応に適当なpHであるにもかかわらず、標識率が低かった。このことは、90Y標識においてクエン酸および乳酸が反応を阻害していることを示唆する。2−モルホリノエタンスルホン酸緩衝液については、酢酸ナトリウム緩衝液と同等の標識率を得ることができた。
Claims (13)
- (a)キレート基とターゲティング部との連結体であるキレート化ターゲティング剤、並びに
(b)安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる1種又は2種以上の緩衝剤
を含む組成物であって、90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoおよび177Luからなる群から選ばれる放射性金属と前記キレート化ターゲティング剤とで錯体を形成させるために使用する、組成物。 - 前記放射性金属が、90Yおよび177Luからなる群から選ばれる、請求項1に記載の組成物。
- 前記キレート基が、DOTA構造、DTPA構造またはNETA構造を有するキレート基である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ターゲティング部が、低分子化合物、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメントおよび核酸から選ばれるものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記キレート化ターゲティング剤と前記緩衝剤とが同じ容器に収納されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記緩衝剤が凍結乾燥されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoおよび177Luから選ばれる放射性金属をさらに有し、前記放射性金属と前記キレート化ターゲティング剤とが互いに接触しない状態で収納されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoおよび177Luから選ばれる放射性金属とキレート化ターゲティング剤とを、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、およびこれらの塩から選ばれる1種又は2種以上の緩衝剤の存在下に混合し、
前記放射性金属と前記キレート化ターゲティング剤とで錯体を形成させる、
放射性金属標識キレート化ターゲティング剤の製造方法。 - (A)90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoおよび177Luから選ばれる放射性金属と、(B)キレート化ターゲティング剤と、(C)安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる1種又は2種以上の緩衝剤とを組み合わせてなる、前記キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患の診断又は治療薬。
- (A)90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoおよび177Luから選ばれる放射性金属と、(B)キレート化ターゲティング剤と、(C)安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる1種又は2種以上の緩衝剤とを組み合わせてなる、前記キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患の診断又は治療薬製造のための使用。
- キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患を診断又は治療するための、(A)90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoおよび177Luから選ばれる放射性金属と、(B)キレート化ターゲティング剤と、(C)安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる1種又は2種以上の緩衝剤との組み合わせ。
- (A)90Y、153Sm、165Dy、165Er、166Hoおよび177Luから選ばれる放射性金属と、(B)キレート化ターゲティング剤と、(C)安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびこれらの塩から選ばれる1種又は2種以上の緩衝剤とを組み合わせて投与することを特徴とする、前記キレート化ターゲティング剤が対象とする疾患の診断又は治療方法。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020054855A1 (en) * | 1997-04-22 | 2002-05-09 | Hoffman Timothy J. | Gastrin receptor-avid peptide conjugates |
WO2011099524A1 (ja) * | 2010-02-10 | 2011-08-18 | 富士フイルムRiファーマ株式会社 | 放射性金属標識抗カドヘリン抗体 |
US20120009124A1 (en) * | 2009-02-13 | 2012-01-12 | Guerbet | Use of buffers for radionuclide complexation |
US20150132219A1 (en) * | 2012-05-08 | 2015-05-14 | Rigshospitalet | 177-Lu LABELED PEPTIDE FOR SITE-SPECIFIC uPAR-TARGETING |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1199524A (ja) | 1997-09-29 | 1999-04-13 | Fuji Industries:Kk | 金型クリーニング装置 |
US20050215472A1 (en) * | 2001-10-23 | 2005-09-29 | Psma Development Company, Llc | PSMA formulations and uses thereof |
DE10361598A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Gefriergetrocknete Formulierung von Antikörperkonjugaten |
DE102004014783A1 (de) * | 2004-03-24 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Gefriergetrocknete Formulierung von Antikörperkonjugaten |
WO2010001585A1 (en) * | 2008-06-30 | 2010-01-07 | Oncotherapy Science, Inc. | Anti-cdh3 antibodies labeled with radioisotope label and uses thereof |
KR101055700B1 (ko) * | 2009-01-28 | 2011-08-11 | 서울대학교산학협력단 | 면역세포 영상화 및 탐지를 위한 양기능성킬레이트제와 만노실 인혈청알부민의 결합체 및 그의 방사성동위원소 표지 화합물 |
AU2015347015B2 (en) * | 2014-11-14 | 2019-02-14 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020054855A1 (en) * | 1997-04-22 | 2002-05-09 | Hoffman Timothy J. | Gastrin receptor-avid peptide conjugates |
US20120009124A1 (en) * | 2009-02-13 | 2012-01-12 | Guerbet | Use of buffers for radionuclide complexation |
JP2012517974A (ja) * | 2009-02-13 | 2012-08-09 | ゲルベ | 放射性核種錯化のための緩衝剤の使用 |
WO2011099524A1 (ja) * | 2010-02-10 | 2011-08-18 | 富士フイルムRiファーマ株式会社 | 放射性金属標識抗カドヘリン抗体 |
US20150132219A1 (en) * | 2012-05-08 | 2015-05-14 | Rigshospitalet | 177-Lu LABELED PEPTIDE FOR SITE-SPECIFIC uPAR-TARGETING |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ALLAN K. F., ET AL.: "Separation of 153Sm from Other Rare-Earth Radionuclides Present in Neutron-Irradiated Samarium Oxide", RADIOCHEMISTRY, vol. 51, no. 5, JPN6017043638, 2009, pages 502 - 506, XP055468183, ISSN: 0004524365, DOI: 10.1134/S1066362209050117 * |
LIU SHUANG: "Bifunctional coupling agents for radiolabeling of biomolecules and target-specific delivery of metal", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, vol. 60, JPN6017043639, 2008, pages 1347 - 1370, XP022851264, ISSN: 0004524364, DOI: 10.1016/j.addr.2008.04.006 * |
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