KR20190039695A - 완충제를 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 킬레이트화 타겟팅제를 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 또는 177Lu로 표지할 때 사용하는 완충제를 포함하는 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명의 조성물은 킬레이트화 타겟팅제를 포함하는 조성물에 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 완충제를 함유시킨다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명의 조성물은 킬레이트화 타겟팅제를 포함하는 조성물에 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 완충제를 함유시킨다.
Description
본 발명은 방사성 금속 표지 킬레이트화 타겟팅제를 조제하기 위한 완충제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
핵의학에 있어서 사용되는 방사성 의약에는 키트라 불리는 형태와 주사액이라 불리는 형태가 있다. 키트는 의료현장에 있어서 방사성 금속과 킬레이트화 타겟팅제를 반응시켜서 인간에게 투여하는 주사액을 조제하기 위한 조성물로, 적어도 방사성 금속과 이와 별도로 수납되는 킬레이트화 타겟팅제로 구성된다. 한편, 주사액은 의료현장에서 그대로 투여 가능하게 조제된 조성물이다.
키트를 구성하는 방사성 금속은 일반적으로 pH 1 전후의 염산 용액으로서 공급된다. 예를 들면 RI 표지 항체 요법제인 제바린(등록상표)의 키트를 구성하는 111In 또는 90Y에는 첨가물로서 적량의 염산이 첨가되어 있다. 그 밖에 많은 방사성 금속이 염산 용액으로서 공급되고 있다.
킬레이트화 타겟팅제는 킬레이트기와 타겟팅부의 연결체로, 킬레이트기와 방사성 금속의 착체를 형성시킴으로써 킬레이트화 타겟팅제를 방사성 금속으로 표지한다. 예를 들면 제바린(등록상표)의 이브리투모맙 튜세탄(ibritumomab tiuxetan)은 킬레이트화 타겟팅제로, 항CD2O 항체인 이브리투모맙이라 불리는 타겟팅부와 튜세탄 또는 MX―DTPA라 불리는 킬레이트기의 결합체이다. 그리고 이것을 111In 또는 90Y로 표지하여 사용한다.
킬레이트기와 방사성 금속의 반응은 대부분의 경우 약산성에서 중성의 수용액 중에서 행하여져, 이러한 표지반응에 있어서의 pH를 조정하기 위해, 키트에는 통상 추가로 완충제를 포함한다. 이 완충제에 의해 방사성 금속을 용해하고 있는 염산을 중화하고, 또한 반응에 최적인 pH로 조정하는 설계로 되어 있다. 제바린(등록상표)에는 완충제로서 초산나트륨이 포함되어 있다.
또한 초산 완충제를 사용한 예로서는, 출원인이 항카드헤린 항체를 초산 완충제(초산암모늄―HCl) 존재하에 67Ga, 111In 또는 90Y로 표지한 방사성 금속 표지 항카드헤린 항체를 개시하고 있다(특허문헌 1).
초산 완충제는 이와 같이 방사성 금속 표지에 있어서 가장 널리 이용되고 있는 완충제인데, 그의 산해리상수(pKa)는 4.76으로 되어 완충능은 그 전후의 pH 범위에만 미친다고 하는 제한이 있다.
이러한 배경에서, 특허문헌 2에서는 갈륨으로의 킬레이트 착화방법에 대해서 검토되어 있어, 젖산, 타르타르산, 탄산, 인산, 아스코르브산, 숙신산, 말레산을 완충제로서 사용한 경우에는 킬레이트와 갈륨은 완전 착화되지만, 구연산을 사용한 경우에는 착화되지 않는 것이 개시되어 있다. 또한, 옥트레오스캔(등록상표)은 신경내분비종양의 진단에 사용되는 키트로, 111In과 펜테트레오티드로 이루어지고, 그 밖에 완충제로서 구연산과 구연산나트륨을 함유한 키트이다. 이와 같이, 방사성 금속에 의한 킬레이트 착화에 있어서 구연산 완충제는 갈륨의 경우는 적합하지 않았으나 인듐에는 적합하여, 완충제 중에는 방사성 금속별로 적합한 것과 적합하지 않은 것이 혼재하는 것을 나타내고 있다.
또한 키트는 동결 건조 제제의 형태를 채용하는 경우도 있으나, 널리 사용되고 있는 초산 완충제는 동결 건조 과정에서 승화되는 것으로부터 완충제로서 이것을 선택하는 것은 불가능하다.
이와 같이, 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 또는 177Lu에 있어서는 어떠한 완충제가 사용 가능한지, 또한 동결 건조 제제로서 사용 가능한지는 명확하지 않다.
이에 본 발명의 과제는 킬레이트화 타겟팅제를 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 또는 177Lu로 표지할 때 사용하는 신규한 완충제를 포함하는 조성물을 제공하는 것에 있다.
또한, 본 발명의 다른 과제는 킬레이트화 타겟팅제를 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 또는 177Lu로 표지할 때 사용하는 신규한 완충제를 포함하는 동결 건조된 조성물을 제공하는 것에 있다.
또한, 본 발명의 다른 과제는 신규한 완충제의 존재하에 킬레이트화 타겟팅제를 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 또는 177Lu로 표지하는, 방사성 금속 표지 킬레이트화 타겟팅제의 제조방법을 제공하는 것에 있다.
이에 본 발명자들은 90Y 표지반응에 있어서 여러 완충제를 사용하여 검토한 결과, 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 화?물이 완충제로서 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음의 〔1〕내지〔13〕을 제공하는 것이다.
〔1〕(a) 킬레이트기와 타겟팅부의 연결체인 킬레이트화 타겟팅제, 및
(b) 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 완충제
를 포함하는 조성물로서, 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 및 177Lu로 이루어진 군으로부터 선택되는 방사성 금속과 상기 킬레이트화 타겟팅제로 착체를 형성시키기 위해 사용하는 조성물.
〔2〕방사성 금속이 90Y 및 177Lu로 이루어진 군으로부터 선택되는, 〔1〕에 기재된 조성물.
〔3〕킬레이트기가 DOTA 구조, DTPA 구조 또는 NETA 구조를 갖는 킬레이트기인, 〔1〕또는〔2〕에 기재된 조성물.
〔4〕킬레이트가 다음의 킬레이트기로부터 선택되는 것인, 〔1〕내지〔3〕중 어느 하나에 기재된 조성물.
〔5〕타겟팅부가 저분자 화합물, 펩티드, 단백질, 항체 또는 그의 프래그먼트 및 핵산으로부터 선택되는 것인, 〔1〕내지〔4〕중 어느 하나에 기재된 조성물.
〔6〕킬레이트화 타겟팅제와 상기 완충제가 같은 용기에 수납되어 있는, 〔1〕내지〔5〕중 어느 하나에 기재된 조성물.
〔7〕완충제가 동결 건조되어 있는, 〔1〕내지〔6〕중 어느 하나에 기재된 조성물.
〔8〕90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 및 177Lu로부터 선택되는 방사성 금속을 추가로 함유하고, 방사성 금속과 상기 킬레이트화 타겟팅제가 서로 접촉하지 않는 상태로 수납되어 있는, 〔1〕내지〔7〕중 어느 하나에 기재된 조성물.
〔9〕90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 및 177Lu로부터 선택되는 방사성 금속과 킬레이트화 타겟팅제를 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 완충제의 존재하에 혼합하여,
방사성 금속과 킬레이트화 타겟팅제로 착체를 형성시키는,
방사성 금속 표지 킬레이트화 타겟팅제의 제조방법.
〔10〕(A) 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 및 177Lu로부터 선택되는 방사성 금속, (B) 킬레이트화 타겟팅제, 및 (C) 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 완충제를 조합시켜서 이루어지는, 상기 킬레이트화 타겟팅제가 대상으로 하는 질환의 진단 또는 치료약.
〔11〕(A) 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 및 177Lu로부터 선택되는 방사성 금속, (B) 킬레이트화 타겟팅제, 및 (C) 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 완충제를 조합시켜서 이루어지는, 상기 킬레이트화 타겟팅제가 대상으로 하는 질환의 진단 또는 치료약 제조를 위한 사용.
〔12〕킬레이트화 타겟팅제가 대상으로 하는 질환을 진단 또는 치료하기 위한, (A) 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 및 177Lu로부터 선택되는 방사성 금속, (B) 킬레이트화 타겟팅제, 및 (C) 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 완충제의 조합.
〔13〕(A) 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 및 177Lu로부터 선택되는 방사성 금속, (B) 킬레이트화 타겟팅제, 및 (C) 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 완충제를 조합시켜서 투여하는 것을 특징으로 하는, 상기 킬레이트화 타겟팅제가 대상으로 하는 질환의 진단 또는 치료방법.
본 발명의 조성물은 조성물 중에 포함되는 완충제가 킬레이트화 타겟팅제의 방사성 금속 표지반응에 있어서, 이 반응을 저해하지 않고 pH 완충작용을 발휘할 수 있기 때문에, 방사성 금속킬레이트화 타겟팅제를 조제하기 위한 조성물로서 유용하다.
또한, 본 발명의 조성물은 조성물 중에 포함되는 완충제가 동결 건조 과정에서 승화되지 않기 때문에 동결 건조 제제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 제조방법은 킬레이트화 타겟팅제의 방사성 금속 표지반응에 있어서, 이 반응을 저해하지 않고 pH 완충작용을 발휘하는 완충제를 사용하기 때문에, 방사성 금속 표지 킬레이트화 타겟팅제의 제조방법으로서 유용하다.
또한, 본 발명의 조성물은 킬레이트화 타겟팅제가 대상으로 하는 질환의 진단 또는 치료약으로서 유용하다.
아래에 본 발명을 상세하게 설명한다.
완충제란, 산 또는 염기를 첨가한 경우의 pH 변화를 완화시키는 작용, 즉 완충작용을 갖는 화합물이다. 예를 들면 완충제로서 약산과 그의 공액염기(conjugate base), 또는 약염기와 그의 공액산(conjugate acid)의 혼합물을 들 수 있다. 단, 완충제는 매체에 용해했을 때 혼합물이 되어 있으면 되고, 예를 들면 약산만을 물에 용해하면 산해리에 의한 평형에 의해 약산과 그의 공액염기의 혼합물이 되기 때문에, 본 발명에서는 시약으로서 1종류인 경우도 완충제에 포함시킨다.
본 발명의 완충제는 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이다. 염으로서는, 예를 들면 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리금속과의 염, 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리토류금속과의 염, 암모늄염을 들 수 있다. 바람직한 완충제는 안식향산, 말레산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이고, 특히 바람직한 완충제는 안식향산 및 그의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이다.
목적으로 하는 pH로 조정하기 위해서는, 약산과 그의 공액염기의 염을 혼합해도 되고, 약산 또는 그의 공액염기의 염과 후술하는 pH 조정제를 혼합해도 된다. 목적의 반응에서의 pH에 가까운 pKa를 갖는 완충제를 선택하는 것이 완충능 측면에서 바람직하다. 본 발명의 조성물을 방사성 금속 표지 킬레이트화 타겟팅제로 했을 때, 그 용액의 pH는 2 이상 8 이하가 바람직하고, 3 이상 7 이하가 보다 바람직하며, 4 이상 6 이하가 특히 바람직하다.
킬레이트화 타겟팅제의 타겟팅부란, 인간의 체내에서 표적으로 하는 개소에 선택적으로 흡수되거나 또는 국재하는 기능을 갖는 화합물을 의미한다. 대부분의 경우, 질환의 진단 또는 치료에 있어서는 그 질환에 특징적인 분자나 환경을 표적으로 하여, 이들에 특이성을 갖는 화합물이 타겟팅부로서 선택된다. 타겟팅부는 국재된 메커니즘에는 한정되지 않고, 예를 들면 항원에 결합하는 항체 또는 항체 프래그먼트, 수용체에 결합하는 아고니스트 또는 안타고니스트, 단백질에 결합하는 압타머, EPR 효과를 이용하는 리포솜, 미셀, 카본 나노튜브 등의 고분자, 저산소에 집적되는 니트로이미다졸 화합물 등의 저분자 화합물 등을 들 수 있다.
타겟팅부는 합성한 것이어도 천연의 것이어도 되며, 분자량에도 한정되지 않는다. 구체적으로는, 저분자 화합물, 선상, 환상 또는 그의 조합 중 어느 것이어도 되는 펩티드, 단백질, 항체 또는 항체 프래그먼트, 성장인자, 어피바디, 유니바디, 나노바디, 단당류, 다당류, 비타민, 핵산, 펩티드핵산, 압타머, 리포솜, 미셀, 카본 나노튜브 등을 들 수 있다.
타겟팅부가 항체 또는 그의 프래그먼트인 경우, 다중 클론 항체, 단일 클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체 또는 그들의 프래그먼트를 가리킨다. 항체 프래그먼트는 Fab 프래그먼트, F(ab')2 프래그먼트를 가리킨다.
바람직한 타겟팅부는 항CDH3 항체(항 P―카드헤린 항체)이고, 특히 바람직하게는 타겟팅부는 특허문헌 1에 기재된 항CDH3 항체이다. 항CDH3 항체로서, 예를 들면 세포주 PPMX2O16, PPMX2O25, PPMX2O29, PPAT―O52―O2, PPAT―O52―O3, PPAT―O52―O9, PPAT―O52―24, PPAT―O52―25, PPAT―O52―26, PPAT―O52―28, PPAT―O52―O2c, PPAT―O52―O3c, PPATO52―O9c, PPAT―O52―21c, PPAT―O52―24c, PPAT―O52―25c, PPAT―O52―26c, PPAT―O52―27c, PPAT―O52―28c 또는 PPAT―O52―29c로부터 생산되는 항체를 들 수 있다.
방사성 금속이란, 금속원소이며 방사성핵종인 핵종을 의미한다.
본 발명의 방사성 금속은 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 및 177Lu로부터 선택되는 것이다. Sm, Dy, Er, Ho, Lu는 란타노이드라 불리며 Y와 함께 희토류원소에 속하고, 서로 물리적 및 화학적 성질은 공통된다. 모두 3가의 산화상태를 좋아하고, 란타노이드 수축에 의해 이온 반경도 가깝다. 따라서, Y와 란타노이드는 착체 화학에 있어서 똑같이 취급되며 유사한 관계에 있다(Liu 등, Advanced Drug Delivery Reviews 6O:1347―137O(2OO8)). 본 발명의 방사성 금속으로서는 90Y 또는 177Lu가 바람직하고, 90Y가 특히 바람직하다.
킬레이트기란, 방사성 금속에 대해 킬레이트 결합 가능한 유기기를 의미한다. 구체적으로는, 1,4,7,1O―테트라아자시클로도데칸―1,4,7,1O―사초산(DOTA) 구조, 디에틸렌트리아민 오초산(DTPA) 구조 또는 [2―(4,7―비스카르복시메틸[1,4,7]트리아자시클로노난―1―일―에틸)카르보닐메틸아미노)초산(NETA) 구조를 기본골격으로서 갖는 킬레이트기를 들 수 있다. NETA는 DOTA의 높은 착체 안정성과 DTPA의 높은 착화속도의 2개의 특징을 함께 갖는 성능을 기대하여 고안된 킬레이트로, DOTA보다도 Y로의 착화속도가 빠른 것이 알려져 있다(Chong 등, Journal of Medicinal Chemistry 45:3458―3464(2OO2)). 이들 기본골격에 있어서 1개의 카르복실기가 타겟팅부와의 아미드 결합에 사용되고 있어도 되고, DOTA 구조, DTPA 구조, NETA 구조는 아미노기와 카르복실기와 임의의 아미드의 카르보닐기로 Y 또는 란타노이드에 배위되어 안정한 착체를 형성한다. 또한, 이들 기본골격에 있어서 에틸렌기 중 1개는 시클로헥실렌기 또는 이소프로필렌기여도 된다. 또한, 킬레이트기는 1개의 카르복실기 또는 기본골격의 에틸렌기 또는 메틸렌기에 도입한 측쇄를 매개로 타겟팅부와 연결한다. 이러한 측쇄로서는, 간이하게 타겟팅부와 연결할 수 있는 것이 좋고, 무수물기, 브로모아세트아미드기, 요오도아세트아미드기, 이소티오시아네이트기, 이소티오시아네이토벤질기, N―히드록시숙신산이미드기, 또는 말레이미드기 등의 활성기를 갖는 기가 알려져 있다(Liu 등, Advanced Drug Delivery Reviews 6O:1347―137O(2OO8)).
본 발명의 킬레이트기로서는, DOTA 구조, DTPA 구조 또는 NETA 구조를 갖는 킬레이트기가 바람직하고, 아래 식에 나타내는 어느 하나의 킬레이트기가 보다 바람직하며,
아래 식에 나타내는 어느 하나의 킬레이트기가 가장 바람직하다.
킬레이트화 타겟팅제란, 킬레이트기와 타겟팅부가 공유결합을 매개로 연결된 연결체를 의미한다. 연결에는 전술한 활성기를 갖는 기가 관용되고 있다. 연결 시에는, 킬레이트기와 타겟팅부 사이에 임의로 링커 또는 스페이서 등으로 불리는 기를 끼워도 되고, 예를 들면 특허문헌 1에 다양한 타입의 링커가 예로 들어져 있다. 링커는 타겟팅부의 생체 내 분포의 최적화를 위해 전하, 친유성, 친수성을 제어하도록 사용되며, 또한 생체 내에서의 표적으로의 결합을 부피가 큰 착체가 입체적으로 저해하지 않도록 하는 데도 도움이 된다.
동결 건조란, 동결시킨 조성물로부터 진공 환경하에 물을 승화시킴으로써 제거하는 기술을 의미한다. 본 발명의 완충제는 동결 건조에 의해 승화되지 않기 때문에 동결 건조 제제에도 이용할 수 있다. 특히 단백질을 다루는 분야에 있어서, 그의 변성, 응집 등의 물리적 불안정성과 탈아미드화, 산화 등의 화학적 불안정성에 기인하는 문제를 해결하는 수법으로서 관용되고 있어, 조성물의 유효기간을 장기화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 킬레이트화 타겟팅제가 단백질인 경우에, 이것과 완충제가 같은 용기에 수납된 동결 건조 제제가 특히 바람직하다. 본 발명의 조성물은 동결 건조된 상태여도 된다. 즉, 본 발명의 조성물에 물을 첨가한 것을 동결 건조시킴으로써, 본 발명의 조성물을 동결 건조된 상태로 할 수 있다.
완충제의 유효한 함유량은 방사성 금속 함유 용액과 혼합했을 때 그 용액에 포함되는 산을 중화할 수 있으며, 또한 최적의 반응 pH를 유지할 수 있는 양인 것이 바람직하다. 방사성 금속은 그 반감기에 따라 시시각각으로 감소하는 것으로부터, 주사액 조제 시에 필요한 방사성 금속의 양은 인간으로의 예정 투여 시각으로부터 소급하여 계산된다. 즉 주사액 조제 시에 사용되는 방사성 금속 함유 용액의 양은 통상 일정하지 않다. 따라서, 완충제의 함유량은 상정되는 가장 많은 방사성 금속 함유 용액의 양에 대응할 수 있는 양이 바람직하고, 주사액 조제 시에는 그 전량을 사용하도록 해도 되며, 방사성 금속 함유 용액량에 따라 가변으로 해도 된다. 이러한 완충제의 함유량은 반응에 있어서의 pH를 희망하는 pH의 범위 내로 조정할 수 있는 한 특별히 한정되는 것은 아니나, 킬레이트화 타겟팅제를 방사성 금속으로 표지할 때의 반응액의 pH가 사용하는 완충제의 pKa값±1.5의 범위 내로 조정되는 양인 것이 바람직하고, 사용하는 완충제의 pKa값±1.O의 범위 내로 조정되는 양인 것이 더욱 바람직하며, 사용하는 완충제의 pKa값±O.5의 범위 내로 조정되는 양인 것이 특히 바람직하다. 이러한 완충제의 함유량은 킬레이트화 타겟팅제를 방사성 금속으로 표지할 때의 반응액 중 2 mmol/L 이상 1,OOO mmol/L 이하의 농도면 되고, 1O mmol/L 이상 5OO mmol/L 이하의 농도가 바람직하며, 5O mmol/L 이상 25O mmol/L 이하의 농도가 보다 바람직하다.
당업자라면 이러한 완충제의 양은 제품설계에 따라 사용하는 방사성 금속의 용액의 양을 설정하고, 그 양에 맞춰 적당히 설정할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약리학적으로 허용되는 추가의 첨가물을 적당히 혼합해도 된다. 첨가물로서는, 예를 들면 부형제, 계면활성제, pH 조정제, 등장화제, 안정화제를 추가로 포함할 수 있다.
부형제로서는 에리스리톨, 만니톨, 크실리톨 및 소르비톨 등의 당알코올류;백당, 분당, 젖당, 수크로오스, 트레할로오스 및 포도당 등의 당류;α―시클로덱스트린, β―시클로덱스트린, γ―시클로덱스트린, 히드록시프로필 β―시클로덱스트린 및 설포부틸에테르 β―시클로덱스트린나트륨 등의 시클로덱스트린류;결정 셀룰로오스 및 미결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스류;및 옥수수전분, 감자전분 및 알파화 전분 등의 전분류 등을 들 수 있다.
계면활성제로서는 라우릴황산나트륨, 설포숙신산디옥틸나트륨, 폴리소르베이트 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.
pH 조정제로서는 염산, 수산화나트륨 등을 들 수 있다. pH 조정제는 완충제와 함께 사용하여 pH를 조정할 수 있다.
등장화제로서는 염화나트륨, 포도당, 만니톨, 글리세린 등을 들 수 있다.
안정화제로서는 아스코르브산, 벤질알코올, 겐티신산(gentisic acid), α―티오글리세롤, 포비돈, 에탄올 등을 들 수 있다.
이들 첨가물은 어느 1종 또는 2종 이상을 조합해도 된다. 배합량은 특별히 한정되지 않고, 각각의 목적에 따라 그 효과가 충분히 발현되도록 적당히 배합하면 된다.
본 발명의 조성물은 킬레이트화 타겟팅제와 완충제가 같은 용기에 수납되어 있어도 되고, 각각의 용기에 수납되어 있어도 되나, 같은 용기에 수납되는 것이 바람직하다. 같은 용기에 수납되어 있는 조성물의 경우, 이 조성물과 방사성 금속을 혼합시키는 것만으로 방사성 금속 표지 킬레이트화 타겟팅제를 조제할 수 있다. 의료현장에 있어서는 될 수 있는 한 조작이 간편한 것이 오조작을 예방하는 관점에서 바람직하다. 각각의 용기에 수납되어 있는 조성물의 경우, 킬레이트화 타겟팅제와 완충제를 혼합시키고 이어서 방사성 금속과 혼합시켜도 되고, 킬레이트화 타겟팅제와 방사성 금속을 혼합시키고 이어서 완충제와 혼합시켜도 되며, 완충제와 방사성 금속을 혼합시키고 이어서 킬레이트화 타겟팅제와 혼합시켜도 되는데, 킬레이트화 타겟팅제와 완충제를 혼합시키고 이어서 방사성 금속과 혼합시키는 것이 바람직하다. 킬레이트화 타겟팅제와 방사성 금속을 먼저 혼합하면, pH가 조정되지 않고 양자가 접촉하는 것으로부터 다른 반응이 진행될 우려가 있다. 또한, 완충제와 방사성 금속을 먼저 혼합하면, 매체가 중성 측으로 조정되어 방사성 금속이 수산화물로서 침전될 우려가 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 킬레이트화 타겟팅제와 완충제를 포함하는 조성물에 더하여 방사성 금속을 추가로 갖는 조성물이어도 된다. 이는 방사성 의약의 유효성분을 조제하기 위해 필요한 모든 재료가 1 세트가 된 키트인 것을 의미한다. 대부분의 경우, 킬레이트화 타겟팅제와 방사성 금속을 제공하는 주체는 각각이나, 이들을 합쳐서 1 세트로서 제공하면 사용하는 사람에게 편리하다. 다만, 방사성 금속과 킬레이트화 타겟팅제는 서로 접촉하지 않는 상태로 수납되어 있어야만 하기 때문에, 바람직하게는 각각의 용기에 수납되어 있으면 좋다.
(A) 상기 방사성 금속, (B) 킬레이트화 타겟팅제, 및 (C) 상기 완충제의 조합(상세하게는, 방사성 금속과 킬레이트화 타겟팅제로 형성된 착체 및 완충제의 혼합물)은, 상기 킬레이트화 타겟팅제가 대상으로 하는 진단약 또는 치료약으로서 유용하다. 여기서, 진단약 및 치료약의 대상 질환은 타겟팅부에 의해 결정된다. 예를 들면 타겟팅부가 항CDH3 항체인 경우는, 인두암, 후두암, 설암, 폐암, 유방암, 식도암, 위암, 대장암, 자궁암, 난소암, 간장암, 췌장암, 담낭암, 신장암, 전립선암, 악성 흑색종, 갑상선암 등의 상피암;골육종, 연골육종, 횡문근육종, 평활근육종, 지방육종, 혈관육종, 섬유육종, 백혈병이나 악성 림프종, 골수종 등의 비상피암이다.
본 발명의 조성물을 치료약으로서 사용하는 경우, 투여경로는 통상 비경구 투여경로이고, 예를 들면 주사제(피하주사, 정맥주사, 근육주사, 복강 내 주사 등), 경피, 경점막, 경비, 경폐 등으로 투여된다. 치료약으로서의 투여량은 환자의 증상, 투여경로, 체중, 연령 등에 따라서도 다르지만, 예를 들면 성인의 1회 투여량은 37~3,7OO MBq인 것이 바람직하다.
방사성 금속 표지 킬레이트화 타겟팅제의 제조방법은, 예를 들면 아래와 같이 행할 수 있다. 상기 방사성 금속과 킬레이트화 타겟팅제를 상기 완충제의 존재하에 혼합하면, 상기 방사성 금속과 상기 킬레이트화 타겟팅제가 착체를 형성하여 방사성 금속 표지 킬레이트화 타겟팅제를 제조할 수 있다. 이들 성분의 혼합수단은 상기와 같이 킬레이트화 타겟팅제와 완충제의 수납 상태에 따라 상위하다. 즉, 킬레이트화 타겟팅제와 완충제는 같은 용기에 수납되어 있어도 되고, 각각의 용기에 수납되어 있어도 되나, 같은 용기에 수납되는 것이 바람직하다. 같은 용기에 수납되어 있는 조성물의 경우, 이 조성물과 방사성 금속을 혼합시키는 것만으로 방사성 금속 표지 킬레이트화 타겟팅제를 조제할 수 있다. 각각의 용기에 수납되어 있는 조성물의 경우, 킬레이트화 타겟팅제와 완충제를 혼합시키고 이어서 방사성 금속과 혼합시켜도 되고, 킬레이트화 타겟팅제와 방사성 금속을 혼합시키고 이어서 완충제와 혼합시켜도 되며, 완충제와 방사성 금속을 혼합시키고 이어서 킬레이트화 타겟팅제와 혼합시켜도 되나, 킬레이트화 타겟팅제와 완충제를 혼합시키고 이어서 방사성 금속과 혼합시키는 것이 바람직하다.
실시예
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
1. 완충제의 평가
완충제로서 타르타르산, 말레산, 숙신산, 히스티딘, 글루타민산, 안식향산, 구연산, 2―모르폴리노에탄설폰산, 젖산을 선택하여, 킬레이트화 타겟팅제의 90Y 표지반응에 있어서의 완충능 및 표지율을 조사하였다. 대조로서 초산에 대해서도 동시에 조사하였다.
완충액은 각 완충제를 포함하는 수용액과 그의 공액산 또는 공액염기를 포함하는 수용액을 혼합, 또는 각 완충제를 포함하는 수용액과 염산 또는 수산화나트륨 수용액을 혼합하여 pH 5.5로 조정하였다.
킬레이트화 타겟팅제로서는, 특허문헌 1에 기재된 DOTA―항CDH3 항체인 DOTA―PPAT―O52―28c를 사용하고, 이를 완충액에 용해한 2.5 ㎎/mL 또는 5 ㎎/mL의 항체 완충용액으로서 조정하였다.
90Y 표지는 완충제의 존재하에 DOTA―PPAT―O52―28c와 90YC13 용액(O.O4 mol/L 염산:Cisbio사 제조)을 혼합해서 행하였다. 또한, 표지율은 표지반응액을 90Y에 킬레이트능이 있는 DTPA를 포함하는 수용액으로 희석하고, 그 일부를 박층 크로마토그래피(BIODEX사 제조, Tec―Control Chromatography 15O―771)에 스포팅하여, 생리식염액으로 전개한 후에 라디오크로마나이저(raytest사 제조, RITA)를 사용해서 확인하였다. 박층 크로마토그래피 상, 90Y로 표지된 DOTA―PPAT―O52―28c는 원점에 머무르고, 미반응의 90Y는 DTPA와 착화되어 용매 선단에 전개되었다.
타르타르산,
말레산
및 숙신산의 평가
표 1에 기재된 각 농도의 항체 완충용액 1OO μL 및 90YCl3 용액 38 μL를 혼합하여 4O℃에서 15분간 반응시켰다. 반응 후, 박층 크로마토그래피에 의한 표지율의 산출을 행하였다. 또한, 완충액 1,OOO μL 및 O.O4 mol/L 염산 382 μL를 혼합하여 pH를 측정하였다.
결과를 표 2에 나타낸다.
어느 완충액도 125 mmol/L의 농도라면 초산나트륨 완충액과 동등한 완충능을 발휘할 수 있는 것을 알 수 있었다. 그러나, 타르타르산나트륨 완충액에 대해서는 표지반응에 적당한 pH임에도 불구하고 표지율이 낮았다. 이는 90Y 표지에 있어서 타르타르산이 반응을 저해하고 있는 것을 시사한다. 말레산나트륨 완충액 및 숙신산나트륨 완충액에 대해서는, 초산나트륨 완충제와 동등한 표지율을 얻을 수 있었다.
히스티딘,
글루타민산
,
안식향산
및
말레산의
평가
표 3에 기재된 항체 완충용액과 90YCl3 용액을 5O:41로 혼합하여 4O℃에서 15분간 반응시켰다. 반응 후, 박층 크로마토그래피에 의한 표지율의 산출을 행하였다. pH는 표 3에 기재된 항체 완충용액과 O.O5 mol/L 염산을 5O:41로 혼합하여 측정하였다.
결과를 표 4에 나타낸다.
글루타민산나트륨 완충액, 안식향산나트륨 완충액, 말레산 완충액에 대해서는 초산나트륨 완충액과 동등한 완충능을 발휘할 수 있는 것을 알 수 있었다. 그러나, 글루타민산나트륨 완충액에 대해서는 표지반응에 적당한 pH임에도 불구하고 표지율이 낮았다. 이는 90Y 표지에 있어서 글루타민산이 반응을 저해하고 있는 것을 시사한다. 안식향산나트륨 완충액 및 말레산나트륨 완충액에 대해서는, 초산나트륨 완충제와 동등한 표지율을 얻을 수 있었다.
또한, 히스티딘 완충액에 대해서는 시험예 7의 농도에서는 충분한 완충능이 없는 것을 알 수 있었다.
구연산, 2―
모르폴리노에탄설폰산
및 젖산의 평가
표 5에 기재된 항체 완충용액과 90YCl3 용액을 5O:41로 혼합하여 4O℃에서 2O분간 반응시켰다. 반응 후, 박층 크로마토그래피에 의한 표지율의 산출을 행하였다. pH는 표 5에 기재된 항체 완충용액과 O.O5 mol/L 염산을 5O:41로 혼합하여 측정하였다.
결과를 표 6에 나타낸다.
어느 완충액도 초산나트륨 완충액과 동등한 완충능을 발휘할 수 있는 것을 알 수 있었다. 그러나, 구연산나트륨 완충액 및 젖산 완충액에 대해서는 표지반응에 적당한 pH임에도 불구하고 표지율이 낮았다. 이는 90Y 표지에 있어서 구연산 및 젖산이 반응을 저해하고 있는 것을 시사한다. 2―모르폴리노에탄설폰산 완충액에 대해서는, 초산나트륨 완충제와 동등한 표지율을 얻을 수 있었다.
2. 동결 건조 제제의 조제 및 90Y 표지
초산 완충제와 동등한 완충능 및 표지율을 나타낸 완충제 중 안식향산을 선택하여 동결 건조 제제를 조제하였다. 그리고, 이것을 사용하여 90Y 표지를 행하였다.
5 ㎎/mL의 DOTA―PPAT―O52―28c 및 1OO ㎎/mL의 트레할로오스를 포함하는 25O mmol/L 안식향산나트륨 완충액 1.4 mL를 표 7에 나타내는 조건으로 동결 건조하여, 백색 케이크 형상의 동결 건조 제제를 얻었다.
이어서, 이 동결 건조 제제를 사용하여 90Y 표지를 행하였다. 생성된 케이크에 1.4 mL의 주사용수를 첨가하였다(시험예 14). 또한, 대조로서 5 ㎎/mL의 DOTA―PPAT―O52―28c를 포함하는 25O mmol/L 초산나트륨 완충액을 사용하였다(비교예 4). 이들 항체용액과 90YCl3 용액을 각각 5O:41로 혼합하여 4O℃에서 15분간 반응시켰다. 반응 후, 박층 크로마토그래피에 의한 표지율의 산출을 행하였다.
결과를 표 8에 나타낸다.
동결 건조를 실시하더라도 25O mmol/L 안식향산나트륨 완충액은 초산나트륨 완충액과 동등한 표지율을 얻는 것이 가능하였다. 이는 안식향산 완충제는 동결 건조 공정을 거치더라도 승화하지 않고 사용 시에 충분한 완충능을 유지할 수 있어, 동결 건조 제제의 완충제로서 적합한 것을 나타낸다.
산업상 이용가능성
본 발명의 조성물은 조성물 중에 포함되는 완충제가 방사성 금속과 킬레이트화 타겟팅제의 반응을 저해하지 않고 pH 완충작용을 발휘할 수 있기 때문에, 방사성 금속 표지 킬레이트화 타겟팅제의 제조에 유용하다.
Claims (13)
- (a) 킬레이트기와 타겟팅부의 연결체인 킬레이트화 타겟팅제, 및
(b) 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 완충제
를 포함하는 조성물로서, 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 및 177Lu로 이루어진 군으로부터 선택되는 방사성 금속과 상기 킬레이트화 타겟팅제로 착체를 형성시키기 위해 사용하는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 방사성 금속이 90Y 및 177Lu로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 킬레이트기가 DOTA 구조, DTPA 구조 또는 NETA 구조를 갖는 킬레이트기인 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 타겟팅부가 저분자 화합물, 펩티드, 단백질, 항체 또는 그의 프래그먼트 및 핵산으로부터 선택되는 것인 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 킬레이트화 타겟팅제와 상기 완충제가 같은 용기에 수납되어 있는 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 완충제가 동결 건조되어 있는 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 및 177Lu로부터 선택되는 방사성 금속을 추가로 갖고, 상기 방사성 금속과 상기 킬레이트화 타겟팅제가 서로 접촉하지 않는 상태로 수납되어 있는 조성물. - 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 및 177Lu로부터 선택되는 방사성 금속과 킬레이트화 타겟팅제를 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 완충제의 존재하에 혼합하고,
상기 방사성 금속과 상기 킬레이트화 타겟팅제로 착체를 형성시키는,
방사성 금속 표지 킬레이트화 타겟팅제의 제조방법. - (A) 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 및 177Lu로부터 선택되는 방사성 금속, (B) 킬레이트화 타겟팅제, 및 (C) 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 완충제를 조합시켜서 이루어지는, 상기 킬레이트화 타겟팅제가 대상으로 하는 질환의 진단 또는 치료약.
- (A) 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 및 177Lu로부터 선택되는 방사성 금속, (B) 킬레이트화 타겟팅제, 및 (C) 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 완충제를 조합시켜서 이루어지는, 상기 킬레이트화 타겟팅제가 대상으로 하는 질환의 진단 또는 치료약 제조를 위한 사용.
- 킬레이트화 타겟팅제가 대상으로 하는 질환을 진단 또는 치료하기 위한, (A) 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 및 177Lu로부터 선택되는 방사성 금속, (B) 킬레이트화 타겟팅제, 및 (C) 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 완충제의 조합.
- (A) 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho 및 177Lu로부터 선택되는 방사성 금속, (B) 킬레이트화 타겟팅제, 및 (C) 안식향산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 이들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 완충제를 조합시켜서 투여하는 것을 특징으로 하는, 상기 킬레이트화 타겟팅제가 대상으로 하는 질환의 진단 또는 치료방법.
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