JP5728718B2 - 抗cdh3抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
[1]抗体がH(重)鎖V(可変)領域およびL(軽)鎖V領域を含み、該H鎖V領域および該L鎖V領域が、
(a)SEQ ID NO:4に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域に含まれる相補性決定領域(CDR)またはそれと機能的に等価なCDRを含んだH鎖V領域、およびSEQ ID NO:12に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだL鎖V領域;
(b)SEQ ID NO:20に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだH鎖V領域、およびSEQ ID NO:28に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだL鎖V領域;
(c)SEQ ID NO:36に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだH鎖V領域、およびSEQ ID NO:44に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだL鎖V領域;ならびに
(d)SEQ ID NO:68、72、76もしくは80に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだH鎖V領域、およびSEQ ID NO:60に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだL鎖V領域
からなる群より選択され、かつ該抗体がCDH3ポリペプチドまたはその部分ペプチドに結合することができる、抗体またはその断片。
典型的な態様において、前記抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体断片、および一本鎖抗体からなる群より選択される。
[2]本発明の抗体またはその断片は、細胞毒性剤、治療剤、放射性同位体標識、または蛍光標識と結合させることができる。典型的な態様において、前記抗体は放射性同位体標識で標識される。より典型的な態様において、前記放射性同位体標識は、90イットリウム(90Y)、125ヨウ素(125I)、および111インジウム(111In)からなる群より選択される。
[3]対象において、CDH3関連疾患を治療もしくは予防するためまたはCDH3発現細胞の増殖を阻害するための方法であって、本発明の抗体またはその断片の有効量を該対象に投与する段階を含む、方法。
[4]対象におけるCDH3関連疾患または該疾患を発症する素因の診断または予後判定のための方法であって、
(a)本発明の抗体または断片と対象由来の試料または標本とを接触させる段階;
(b)試料または標本中のCDH3ポリペプチドを検出する段階;および
(c)対照と比べたCDH3ポリペプチドの相対存在量に基づき、該対象が疾患を患っているかまたはその発症リスクを有するか否かを判定する段階
を含む、方法。
[5]CDH3関連疾患を治療もしくは予防するためまたはCDH3発現細胞の増殖を阻害するための薬学的組成物であって、本発明の抗体またはその断片の有効量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、組成物。
[6]CDH3関連疾患の診断または予後判定のためのキットであって、本発明の抗体またはその断片を含む、キット。
[本発明1001]
抗体がH(重)鎖V(可変)領域およびL(軽)鎖V領域を含み、該H鎖V領域および該L鎖V領域が、
(a)SEQ ID NO:4に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域に含まれる相補性決定領域(CDR)またはそれと機能的に等価なCDRを含んだH鎖V領域、およびSEQ ID NO:12に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだL鎖V領域;
(b)SEQ ID NO:20に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだH鎖V領域、およびSEQ ID NO:28に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだL鎖V領域;
(c)SEQ ID NO:36に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだH鎖V領域、およびSEQ ID NO:44に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだL鎖V領域;ならびに
(d)SEQ ID NO:68、72、76もしくは80に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだH鎖V領域、およびSEQ ID NO:60に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだL鎖V領域
からなる群より選択され、かつ該抗体がCDH3ポリペプチドまたはその部分ペプチドに結合することができる、抗体またはその断片。
[本発明1002]
H鎖V領域およびL鎖V領域が、
(a)SEQ ID NO:6に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:8に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:10に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むH鎖V領域、ならびにSEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:16に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:18に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むL鎖V領域;
(b)SEQ ID NO:22に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:26に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むH鎖V領域、ならびにSEQ ID NO:30に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:32に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:34に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むL鎖V領域;
(c)SEQ ID NO:38に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:40に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:42に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むH鎖V領域、ならびにSEQ ID NO:46に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:48に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:50に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むL鎖V領域;および
(d)SEQ ID NO:54に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:70、74、78または82に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:58に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むH鎖V領域、ならびにSEQ ID NO:62に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:64に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:66に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むL鎖V領域
からなる群より選択される、本発明1001の抗体またはその断片。
[本発明1003]
前記抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、抗体断片、および一本鎖抗体からなる群より選択される、本発明1001または1002の抗体またはその断片。
[本発明1004]
前記抗体が、SEQ ID NO:4、20、36、68、72、76、および80からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域ならびに/またはSEQ ID NO:12、28、44、および60からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域を含む、本発明1003の抗体またはその断片。
[本発明1005]
前記抗体が、
(a)SEQ ID NO:4に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域およびSEQ ID NO:12に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域;
(b)SEQ ID NO:20に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域およびSEQ ID NO:28に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域;
(c)SEQ ID NO:36に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域およびSEQ ID NO:44に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域;または
(d)SEQ ID NO:68、72、76、もしくは80に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域およびSEQ ID NO:60に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域
を含む、本発明1004の抗体またはその断片。
[本発明1006]
前記抗体が、キメラ抗体である、本発明1004または1005の抗体またはその断片。
[本発明1007]
前記抗体が、ヒト化抗体である、本発明1006の抗体またはその断片。
[本発明1008]
前記ヒト化抗体がヒト抗体FR(フレームワーク)領域および/またはヒト抗体C領域をさらに含む、本発明1007の抗体またはその断片。
[本発明1009]
前記抗体が、細胞毒性剤、治療剤、放射性同位体標識、または蛍光標識と結合している、本発明1001〜1008のいずれかの抗体またはその断片。
[本発明1010]
前記放射性同位体標識が90イットリウム( 90 Y)および111インジウム( 111 In)から選択される、本発明1009の抗体またはその断片。
[本発明1011]
本発明1001〜1010のいずれかの抗体または断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象において、CDH3関連疾患を治療もしくは予防するためまたはCDH3発現細胞の増殖を阻害するための方法。
[本発明1012]
対象におけるCDH3関連疾患の診断または該疾患を発症する素因の診断のための方法であって、
(a)本発明1001〜1010のいずれかの抗体または断片と対象由来の試料または標本とを接触させる段階;
(b)試料または標本中のCDH3ポリペプチドを検出する段階;および
(c)対照と比べたCDH3ポリペプチドの相対存在量に基づき、該対象が疾患を患っているかまたはその発症リスクを有するか否かを判断する段階
を含む、方法。
[本発明1013]
本発明1001〜1010のいずれかの抗体または断片の有効量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、CDH3関連疾患を治療もしくは予防するためまたはCDH3発現細胞の増殖を阻害するための薬学的組成物。
[本発明1014]
本発明1001〜1010のいずれかの抗体または断片を含む、CDH3関連疾患の診断のためのキット。
本発明は抗CDH3抗体、それを含む組成物、および、癌などのCDH3関連疾患の治療または予防におけるそれらの使用に関する。典型的な態様において、抗体は放射性同位体標識で標識される。膵臓癌患者から採取された、膵臓癌細胞および正常細胞の遺伝子発現解析用のcDNAマイクロアレイが報告されている(Nakamura et al.,(2004)Oncogene;23: 2385-400)。その後、膵臓癌細胞において発現が特異的に増強されるいくつかの遺伝子が同定された。細胞膜タンパク質である胎盤カドヘリン(P−カドヘリン;CDH3)はこれらの遺伝子の1つであり、主要臓器での低い発現レベルを示した。副作用の危険性が回避されるので、このような特徴は、癌治療の標的遺伝子にとって適切である。さらに、肺癌細胞株、結腸直腸癌細胞株、前立腺癌細胞株、乳癌細胞株、胃癌細胞株、および肝臓癌細胞株などの他の癌細胞株において、CDH3の同様の過剰発現が確認された(国際公開公報第2007/102525号)。
本明細書において用いられる「抗体」という用語は、指定されたタンパク質またはそのペプチドに対する特異的反応性を有する免疫グロブリンおよびその断片を含むことが意図される。抗体は、ヒト抗体、霊長類化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、他のタンパク質または放射標識と融合した抗体、および抗体断片を含むことができる。さらに、本明細書において抗体は最も広い意味で使用されており、具体的には、所望の生物学的活性を示す限り、無傷の(intact)モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも二つの無傷の抗体から形成される多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および抗体断片を網羅する。「抗体」とは全てのクラス(例えば、IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgM)を指す。
本発明では、抗CDH3モノクローナル抗体を用いる。これらの抗体は当技術分野において周知の方法によって提供される。
本発明によって用いられる例示的な抗体産生技術について以下に記載する。
モノクローナル抗体は実質的に均一な抗体の集団から得られる。すなわち、集団を構成する個々の抗体は、わずかな量で存在しうる可能性のある天然の変異を除き同一である。このように、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体との混合物ではないという抗体の特徴を示す。
例えばモノクローナル抗体は、Kohler et al., Nature, 256: 495 (1975)によって最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて産生することができ、または組換えDNA法(米国特許第4,816,567号)によっても産生されうる。
モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、Munson et al., Anal. Biochem., 107: 220 (1980)の30スキャッチャード分析によって判定することができる。
所望の特異性、親和性、および/または活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞を同定した後に、このクローンを限界希釈法によってサブクローニングし、標準的な方法によって増殖させることができる(Goding, Monoclonal Antibodies : Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986))。この目的に適した培養培地の例として、D−MEM培地またはRPML−1640培地が含まれる。さらに、ハイブリドーマ細胞は動物における腹水腫瘍のようなインビボで増殖させることもできる。
(a)SEQ ID NO:4に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだH鎖V領域、およびSEQ ID NO:12に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだL鎖V領域;
(b)SEQ ID NO:20に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだH鎖V領域、およびSEQ ID NO:28に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだL鎖V領域;
(c)SEQ ID NO:36に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだH鎖V領域、およびSEQ ID NO:44に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだL鎖V領域;ならびに
(d)SEQ ID NO:68、72、76もしくは80に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだH鎖V領域、およびSEQ ID NO:60に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域に含まれるCDRまたはそれと機能的に等価なCDRを含んだL鎖V領域
からなる群より選択され、かつここで該抗体は、CDH3ポリペプチドまたはその部分ペプチドに結合することができる。
クローン#4のCDRのアミノ酸配列は、H鎖V領域においてCDR1:SYWMH(SEQ ID NO:21)、CDR2:NIDPSDSETHYNQNFND(SEQ ID NO:24)、およびCDR3:GGTGFAY(SEQ ID NO:26)であり、L鎖V領域においてCDR1:KASQDINNYLG(SEQ ID NO:30)、CDR2:RTDRLIE(SEQ ID NO:32)、およびCDR3:LQYDEFPRM(SEQ ID NO:34)である。
クローン#5のCDRのアミノ酸配列は、H鎖V領域においてCDR1:SYWMH(SEQ ID NO:38)、CDR2:NIDPSDSETHYNQKFNDRA(SEQ ID NO:40)、およびCDR3:GGTGFAY(SEQ ID NO:42)であり、L鎖V領域においてCDR1:KASQDINNYLG(SEQ ID NO:46)、CDR2:RTDRLIE(SEQ ID NO:48)、およびCDR3:LQYDEFPRM(SEQ ID NO:50)である。
クローン#6のバリアントのCDRのアミノ酸配列は、H鎖V領域においてCDR1:SYWIH(SEQ ID NO:54)、CDR2:EIDPSDSYTYYNQNFKG(SEQ ID NO:70)、EIDPSDTYTYYNQNFKG(SEQ ID NO:74)、EIDPSDAYTYYNQNFKG(SEQ ID NO:78)、またはEIDPSDQYTYYNQNFKG(SEQ ID NO:82)、およびCDR3:SGYGNLFVY(SEQ ID NO:58)であり、L鎖V領域においてCDR1:SATSSVTYMY(SEQ ID NO:62)、CDR2:RTSNLAS(SEQ ID NO:64)、およびCDR3:QHYHIYPRT(SEQ ID NO:66)である。
(a)SEQ ID NO:6に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:8に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:10に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むH鎖V領域、ならびにSEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:16に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:18に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むL鎖V領域;
(b)SEQ ID NO:22に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:26に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むH鎖V領域、ならびにSEQ ID NO:30に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:32に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:34に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むL鎖V領域;
(c)SEQ ID NO:38に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:40に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:42に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むH鎖V領域、ならびにSEQ ID NO:46に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:48に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:50に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むL鎖V領域;および
(d)SEQ ID NO:54に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:70、74、78または82に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:58に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むH鎖V領域、ならびにSEQ ID NO:62に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:64に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:66に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むL鎖V領域
からなる群より選択される。
上記の「SEQ ID NO:22に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:26に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むH鎖V領域」におけるVHの1つの例は、SEQ ID NO:20に示されるアミノ酸配列を有するVHである。上記の「SEQ ID NO:30に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:32に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:34に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むL鎖V領域」におけるVLの1つの例は、SEQ ID NO:28に示されるアミノ酸配列を有するVLである。
上記の「SEQ ID NO:38に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:40に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:42に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むH鎖V領域」におけるVHの1つの例は、SEQ ID NO:36に示されるアミノ酸配列を有するVHである。上記の「SEQ ID NO:46に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:48に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:50に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むL鎖V領域」におけるVLの1つの例は、SEQ ID NO:44に示されるアミノ酸配列を有するVLである。
上記の「SEQ ID NO:54に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:70、74、78または82に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:58に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むH鎖V領域」におけるVHの1つの例は、SEQ ID NO:68、72、76、または80に示されるアミノ酸配列を有するVHである。上記の「SEQ ID NO:62に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:64に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:66に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むL鎖V領域」におけるVLの1つの例は、SEQ ID NO:60に示されるアミノ酸配列を有するVLである。
好ましい態様において、本発明の抗体は、
(a)SEQ ID NO:4に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域およびSEQ ID NO:12に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域;
(b)SEQ ID NO:20に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域およびSEQ ID NO:28に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域;
(c)SEQ ID NO:36に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域およびSEQ ID NO:44に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域;または
(d)SEQ ID NO:68、72、76もしくは80に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域およびSEQ ID NO:60に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域
を含む。
本発明において用いられる抗体の産生のため、該抗体(抗体遺伝子)をコードするポリペプチドを、発現制御要素(例えば、エンハンサー、プロモーター)の制御下で抗体遺伝子が発現できるように、発現ベクターに組み込む。発現ベクターを用いて宿主細胞を形質転換し、抗体を発現させる。
他のプロモーター/エンハンサー系、例えば、ウイルス(例えば、レトロウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルスおよびサルウイルス40(SV40))に由来するもの、ならびに哺乳類細胞に由来するもの(例えば、ヒト伸長因子1α(HEF1α))を本発明における抗体の発現に用いることもできる。
SV40プロモーター/エンハンサー系が用いられる場合、遺伝子発現はMulliganら(Nature (1979) 277, 108-14.)の方法によって容易に行うことができる。HEF1αプロモーター/エンハンサー系が用いられる場合、遺伝子発現はMizushimaら(Nucleic Acids Res. (1990) 18, 5322.)の方法によって容易に行うことができる。
本発明において、キメラ抗体およびヒト化抗体を含む、人工的に改変された組み換え抗体を用いることができる。これらの改変抗体は任意の公知の方法によって調製することができる。例えば、「キメラ抗体」の産生のために開発された技術(Morrison et al., Proc. Natl. Acad. ScL, (1984) 81: 6851-5.; Neuberger et al., Nature (1984), 312: 604-8.; Takeda et al., Nature (1985) 314: 452-4.)を用いることができる。
ヒト化抗体は「再構成ヒト抗体」とも称され、非ヒト哺乳類(例えば、マウス)の抗体のCDRがヒト抗体のCDRに移植されている。そのようなヒト化抗体を産生するための一般的な遺伝子組み換え手法も公知である(例えば欧州特許第125023号;国際公開公報第96/02576号)。
本発明において用いられるキメラ抗体またはヒト化抗体の具体例は、V領域がマウスモノクローナル抗体クローン#3、#4、#5、もしくはクローン#6のバリアントに由来する抗体、または、CDRがマウスモノクローナル抗体クローン#3、#4、#5、もしくはクローン#6のバリアントに由来する抗体である。そのようなキメラ抗体およびヒト化抗体を産生するための方法は、以下に記述される。
ヒト化抗体のH鎖V領域およびヒトH鎖C領域をコードするDNAと、ヒト化L鎖V領域およびヒトL鎖C領域をコードするDNAとを、国際公開公報第94/11523号に開示されているものなどの単一の発現ベクターに導入することもでき、該ベクターを用いて宿主細胞を形質転換することができ、該形質転換された宿主をインビボまたはインビトロで培養して、所望のヒト化抗体を産生することができる。
哺乳類細胞における発現にとって有用な任意の従来のプロモーターを用いることができる。例えば、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)前初期プロモーターを用いることが好ましい。さらに、哺乳類細胞における遺伝子発現用のプロモーターはウイルスプロモーター、例えばレトロウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルスおよびサルウイルス(SV)40のプロモーター、ならびに哺乳類細胞由来のプロモーター、例えばヒトポリペプチド鎖伸長因子1α(HEF−Iα)のプロモーターを含むことができる。例えば、SV40プロモーターはMulliganらの方法(Nature, 277, 108-14,1979)にしたがって容易に用いることができ;Mizushima,Sらの方法(Nucleic Acids Research, 18, 5322, 1990)はHEF−Iαプロモーターと共に容易に用いることができる。
キメラ抗体またはヒト化抗体をコードするDNAで形質転換された形質転換体を培養することによってこのように産生された関心対象のキメラ抗体またはヒト化抗体を、細胞から単離し、次いで精製することができる。
キメラ抗体またはヒト化抗体を単離した後に、得られた精製抗体の濃度を、ELISAによって決定することができる。
さまざまな技術が抗体断片の産生のために開発されている。従来は、無傷の抗体のタンパク質分解消化を介してこれらの断片が得られていた(例えば、Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24: 107-117 (1992)およびBrennan et al., Science, 229: 81 (1985)を参照されたい)。しかしながら、これらの断片は現在、組換え宿主細胞によって直接産生することができる。例えば、抗体断片を上記の抗体ファージライブラリーから単離することができる。あるいは、Fab'−SH断片を大腸菌から直接回収し、化学的にカップリングして、F(ab')2断片を形成させてもよい(Carter et al., Bio/Technology 10: 163-167 (1992))。別のアプローチによれば、F(ab')2断片を組換え宿主細胞培養物から直接単離することができる。抗体断片の産生のための他の技術は、当業者には明らかであろう。他の態様において、最適な抗体とは一本鎖Fv断片(scFv)である。国際公開公報第93/16185号;米国特許第5,571,894号;および米国特許第5,587,458号を参照されたい。また抗体断片は、例えば米国特許第5,641,870号に例えば記載されているように、「直鎖状抗体」であってもよい。そのような直鎖状抗体断片は単一特異性または二重特異性を有しうる。
二重特異性抗体とは、少なくとも二つの異なる抗原決定基に対する結合特異性を有する抗体である。例示として、細胞防御機構が癌細胞に集中するように、抗癌細胞マーカー結合アームと、T細胞受容体分子(例えばCD2またはCD3)のような白血球上の誘発(triggering)分子またはFcyRI(CD64)、FcyRII(CD32)、およびFcyRIH(CD16)のようなIgGに対するFc受容体(FcyR)に結合するアームとを組み合わせることができる。また二重特異性抗体を用いて、細胞毒性物質を癌細胞に局在化させることもできる。これらの抗体は、癌細胞マーカー結合アームおよび細胞毒性物質(例えばサポリン、抗インターフェロン−a、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキサート、または放射性同位体ハプテン)に結合するアームを包含する。二重特異性抗体は、全長の抗体または抗体断片(例えばF(ab)2二重特異性抗体)として調製することができる。
結合価が2を上回る抗体が意図される。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tutt et al. J; Immunol. 147: 60 (1991)。
本発明の抗体を、任意で、細胞毒性物質または治療剤と結合させる。
例えば、治療剤には、癌の治療に有用である任意の化学療法剤が含まれる。化学療法剤の例には、以下が含まれる:チオテパおよびシクロスホスファミドなどのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート;ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパなどのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチロールメラミンを含む、エチレンイミンおよびメチルメラミン;クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノべムビチン、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素;アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6ージアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質;メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)などの代謝拮抗剤;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5−FUなどのピリミジンアナログ;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤(anti−adrenal);フォリン酸などの葉酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミドグルコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル(bestrabucil);ビサントレン(bisantrene);エダトレキサート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジクオン;エフロルニチン;酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate);エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメト(phenamet);ピラルビシン;ポドフィリン酸(podophyllinic acid);2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK&commat;;ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2',2"−トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(登録商標), Bristol−Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ)およびドキセタキセル(doxetaxel)(TAXOTERE(登録商標), Rh6ne−Poulenc Rorer, Antony, France);クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金アナログ;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸;エスペラミシン;カペシタビン;ならびに、上記いずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体。治療剤にはまた、腫瘍に対するホルモンの作用を調節または阻害するよう作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)−イミダゾール、4ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン(keoxifene)、オナプリストン、およびトレミフェン(フェアストン(登録商標))を含む);および抗アンドロゲン剤(例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン);ならびに上記いずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体も含まれる。
あるいは、抗体を一つまたは複数のカリケアマイシン分子と結合させることもできる。抗生物質のカリケアマイシンファミリーは、ピコモル以下の濃度で二本鎖DNAを切断することができる。使用できるカリケアマイシンの構造的類似体にはγ1I、α2I、α3I、N−アセチル−γ1I、PSAG、およびOI1が含まれるが、これらに限定されることはない(Hinman et al. Cancer Research 53: 3336-3342 (1993)およびLode et al, Cancer Research 58: 2925-2928 (1998))。
使用される検出可能な/検出用の標識は、使用するイメージング様式にしたがって選択される。例えば、インジウム−111(111In)、テクネチウム−99m(99mTc)またはヨウ素131(131I)のような放射標識を、平面スキャンのためにまたは単一光子放射コンピュータ断層撮影法(SPECT)のために用いることができる。また、フッ素−19のような陽電子放出性の標識を陽電子放出断層撮影法(PET)において用いることもできる。ガドリニウム(III)またはマンガン(II)のような常磁性イオンを磁気共鳴画像法(MRI)において用いることができる。例えばX線、CATスキャンまたはMRIによる、注射後の癌細胞の可視化のために、放射線不透過性標識でモノクローナル抗体を標識することもできる。特に、CDH3関連疾患(例えば癌)については、癌内部の標識の局在性によって疾患の拡大を判定することができる。例えば、CDH3を発現している癌内部に存在しかつ検出可能な標識の量によって、診断される対象における癌または腫瘍の有無の判定が可能になる。
さらに別の態様において、腫瘍の前標的化における利用のため、抗体を(ストレプトアビジンのような)「受容体」と結合させることができ、ここで、抗体−受容体の結合体を患者に投与し、次に除去剤(clearing agent)を用いて循環系から未結合の結合体を取り除き、その後、細胞毒性物質(例えば放射性ヌクレオチド)と結合させた「リガンド」(例えばアビジン)を投与する。
そのような結合体の酵素成分には、プロドラッグをより活性なその細胞毒性形態へと変換させる様式でプロドラッグに対して作用できる、任意の酵素が含まれる。
(a)例えば、シートもしくはへリックス立体構造のような、置換領域におけるポリペプチド骨格の構造、
(b)標的部位での分子の電荷もしくは疎水性、または
(c)側鎖のかさ高さ
を維持することに対するその影響が有意に異なる置換を選択することによって、達成される。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile
(2)中性親水性:cys、ser、thr
(3)酸性:asp、glu
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg
(5)鎖方向性に影響を与える残基:gly、pro
(6)芳香族:trp、tyr、phe
非保存的置換は、これらのクラスのうち一つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
本発明の抗体は、癌などのCDH3関連疾患を診断するためのマーカーとして用いることができる。
より具体的には、本発明の抗体を用いて対象由来の試料中のCDH3ポリペプチドを検出することにより、CDH3関連疾患を診断することができる。したがって、本発明は、対象由来の試料において本発明の抗体を用いてCDH3ポリペプチドを検出することにより、対象においてCDH3関連疾患または該疾患の発症素因を診断するための方法を提供する。本方法は以下の段階を含む:
(a)対象由来の試料または検体を本発明の抗体またはその断片と接触させる段階;
(b)試料または検体中のCDH3ポリペプチドを検出する段階;および
(c)対照と比べたCDH3タンパク質の相対存在量に基づき対象が疾患を患っているかまたは疾患を発現するリスクがあるかどうか判断する段階。
典型的な態様において、CDH3関連疾患は癌であり、より具体的には膵臓癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、または肝臓癌である。
(1)対象に本発明の抗体またはその断片を投与する段階;
(2)生体内における該抗体または断片の蓄積または局在を検出する段階、および
(3)該対象内での該抗体または断片の位置を決定する段階。
あるいは、本発明によると、癌細胞または組織を対象において検出することができる。例えば本発明は、以下の段階を含む、CDH3が発現している癌を対象において検出するための方法を提供する:本発明の抗体またはその断片を対象に投与して、該抗体または断片を対象の細胞または組織中のCDH3ポリペプチドに特異的に結合させる段階;該細胞または組織に結合した該抗体を可視化する段階;および、該細胞または組織中に対する該抗体の結合度合いを正常な対照細胞または組織と比較する段階であって、該対象の細胞または組織対する該抗体の結合度合いが該正常な対照細胞または組織と比べて上昇したことが、該対象における癌の指標となる、段階。
本発明は、CDH3関連疾患の診断のためのキットを提供する。具体的には、本キットは、CDH3ポリペプチドの検出試薬として、本発明の抗体またはその断片を含む。一態様において、本発明のキットのための抗体を蛍光物質、発光物質、または放射性同位体で標識することができる。抗体を標識するための方法および標識抗体を検出するための方法は、当技術分野において周知であり、任意の標識および方法を本発明のために利用することができる。
好ましい態様において、CDH3関連疾患は膵臓癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、または肝臓癌である。
本発明の抗体を用いて、CDH3関連疾患を治療および/もしくは予防するためまたはCDH3発現細胞の増殖を阻害するための方法および薬学的組成物を、以下に記載する。典型的な態様において、CDH3関連疾患は癌、例えば膵臓癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、または肝臓癌の細胞であるが、これらに限定されることはない。具体的には、本発明によって対象におけるCDH3関連疾患を治療および/もしくは予防するためまたはCDH3発現細胞の増殖を阻害するための方法は、該対象に本発明の抗体またはその断片の有効量を投与する段階を含む。
薬学的組成物は全身的にまたは局所的に投与することができる。有効成分を罹患部位に送達するような標的化送達様式で投与することが好ましい。
放射線療法に関しては、治療される癌のタイプに応じて任意の放射線療法プロトコルを用いることができる。例えば、これらに限定されるわけではないが、X線照射を施すことができる。γ線を放射する放射性同位体、例えばラジウム、コバルト、および他の元素の放射性同位体などを投与し、組織に曝露してもよい。
あるいは、本発明はさらに、有効成分としての本発明の抗体とともに薬学的または生理学的に許容される担体を製剤化する段階を含む、CDH3関連疾患の治療用または予防用の薬学的組成物を製造するための方法またはプロセスを提供する。具体的には、本発明はさらに、有効成分としての本発明の放射標識抗体とともに薬学的または生理学的に許容される担体を製剤化する段階を含む、癌の治療用または予防用の薬学的組成物を製造するための方法またはプロセスを提供する。
本明細書において引用される全ての先行技術文献は、その全体が参照により組み入れられる。
材料および方法
抗体産生
CDH3遺伝子がコードする細胞外ドメイン(SEQ ID NO:83)を、癌細胞に由来するcDNAプールから増幅した。産物をpcDNA3.1(Invitrogen,CA)にクローニングした。CDH3特異的抗体を産生するため、1ヶ月間にわたって2週間おきにドメイン発現ベクター(17.5μg/注射)を皮下注射することにより、マウスを免疫した。抗血清の力価を確認した後、脾細胞をマウスから抽出し、ミエローマ細胞と融合させてハイブリドーマを調製した。癌細胞の表面上の天然CDH3抗原に結合する抗体を産生できるハイブリドーマをスクリーニングした。スクリーニングによって、ハイブリドーマクローン#3、クローン#4、クローン#5、およびクローン#6が抗原特異的抗体を高レベルで産生することを確認し、それゆえこれらのハイブリドーマを、さらなる実験用の抗体を産生させるのに選択した。ハイブリドーマクローン#3、クローン#4、クローン#5、およびクローン#6をマウスに腹腔内注射し、腹水を2〜3週間後に採取した。プロテインAカラム(GE Healthcare,NJ)を用いて腹水から抗体を精製した。
本明細書において、抗体は、クローン#3、クローン#4、クローン#5、およびクローン#6とも称される。
ヒト非小細胞肺癌細胞株であるH1373がCDH3ポリペプチドを発現することが確認されたため、これを、インビボにおける治療研究に用いた。H1373はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(Manassasm,VA)から購入し、5%CO2の加湿雰囲気中37℃で、10%ウシ胎仔血清(FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI中で維持した。
ハイブリドーマクローン#3、クローン#4、クローン#5、クローン#6によって産生された抗CDH3マウスモノクローナル抗体、および、正常マウスIgG1(Nordic immunological laboratories,Tiburg,The Netherlands)である対照抗体を、イットリウム−90(90Y)で標識した。二官能性金属イオンキレート剤p−SCN−Bn−DTPA(Macrocyclics,Dallas,TX,USA)により90Yで抗体を標識した。抗体1ミリグラムをそれぞれ、ジメチルホルムアミド中、モル比1:5で該キレート剤に結合させた。37℃で20時間のインキュベーションの後、Biospin Column 6(Bio−Rad,Tokyo,Japan)を用いて抗体−キレート剤複合体を精製した。並行して、90YCl3(QSA Global,Brauschweig,Germany)を、0.25M酢酸(pH5.5)とともに室温で5分間プレインキュベートした。90Y標識抗体を得るため、抗体−キレート剤複合体をそれぞれ、プレインキュベートした90YCl3溶液とともに37℃で1時間インキュベートした。製造元の使用説明書にしたがってBiospin Column 6を用いて標識抗体を精製した。標識化プロセスの間、これらの抗体の分解は認められなかった。
動物の世話および治療は群馬大学の動物実験指針および動物実験委員会にしたがって行った。H1373細胞懸濁液100マイクロリットル(細胞1×107個)を3〜5週齢の雌性ヌードマウス(Charles River Laboratories Japan Inc. Yokohama,Japan)の右脇腹へ皮下接種した。これらのマウスを数週間飼養して腫瘍を発生させた。樹立された腫瘍を担腫瘍マウスから分離し、切開して一辺が2mmの立方体の組織断片とした。これらの断片をヌードマウスへ連続的に移植した。移植後、平均腫瘍容積が100mm3に達するまでこれらのマウスを飼養した。
異種移植マウスを10組の異なる治療群に無作為に割り当てた。90Y標識抗体(4〜10mCi/mg)を上記のように調製した。90Y標識したまたは非標識のクローン#3、クローン#4、クローン#5、またはクローン#6をマウスに静脈内注射した。対照として90Y標識正常マウスIgG1を注射した。注射抗体の放射能を動物1匹あたり100μCiに調整した。治療された異種移植マウスの体重および腫瘍容積を、注射後5週間モニターした。以下の式を用いて腫瘍容積(mm3)を算出した:(最短径)2×(最長径)×0.5。
各5μgの抗CDH3抗体を、4%SDS、125mM Tris−HCl(pH6.8)、20%グリセロール、0.04%ブロモフェノールブルーおよび10%メルカプトエタノールを含めたSDS緩衝液と混合した。加熱後、混合物を4〜20%勾配のSDS−PAGEゲルに適用した。その後、ゲルをクマシーブリリアントブルーR−250(CBB)で染色し、10%メタノールおよび7%酢酸を用いることによって脱色した。ゲルの画像をスキャナによって捕捉した。
RNeasy Mini Kit(QIAGEN)を用いて、総RNAをハイブリドーマクローン#3、クローン#4およびクローン#5から抽出した。SuperScript II Reverse Transcriptase(Invitrogen)を用いて、総RNAからcDNAを合成した。NovaTaq DNAポリメラーゼ(Novagen)およびMouse Ig−Primer Set(Novagen)を用いて、モノクローナル抗体の可変領域をコードするポリヌクレオチドを増幅した。増幅用のプライマーは以下の通りである:
重鎖5'プライマーのMuIgVH5'−B;
5'−GGGAATTCATGRAATGSASCTGGGTYWTYCTCTT−3'(SEQ ID NO:84)、
軽鎖5'プライマーのMuIgκVL5'−D(以下のプライマーの混合物);
5'−ACTAGTCGACATGAGGRCCCCTGCTCAGWTTYTTGGIWTCTT−3'(SEQ ID NO:85)および5'−ACTAGTCGACATGGGCWTCAAGATGRAGTCACAKWYYCWGG−3'(SEQ ID NO:86)、
重鎖5'プライマーのMuIgGVH3'−2;
5'−CCCAAGCTTCCAGGGRCCARKGGATARACIGRTGG−3'(SEQ ID NO:87)、ならびに
軽鎖3'プライマーのMuIgκVL3'−1;
5'−CCCAAGCTTACTGGATGGTGGGAAGATGGA−3'(SEQ ID NO:88)。
PCR産物をpCR2.1−TOPO(Invitrogen)にクローニングした。挿入断片領域を配列決定し、クローン#3、クローン#4、およびクローン#5の可変領域(シグナル配列を除く)の核酸配列を決定した。
プライマー配列中の異なるヌクレオチドについて、以下の記号を用いる;
C、G、またはTはB、A、G、またはTはD、A、C、またはTはH、イノシンはI、GまたはTはK、AまたはCはM、AまたはGはR、CまたはGはS、A、C、またはGはV、AまたはTはW、およびCまたはTはY。
CDH3標的化放射免疫療法の効力を評価するため、抗CDH3抗体をβ線放射型の同位体90Y(t1/2=64.1時間)で放射標識し、静脈内注射によって腫瘍担持ヌードマウスに投与した。イットリウム−90標識クローン#3、#4、および#6で処理された腫瘍の増殖速度は、抗体と結合したイットリウム−90からの放射によって劇的に低下した(図1)。とりわけ、90Y標識クローン#3およびクローン#6は観察中、H1373異種移植片マウスにおける腫瘍増殖を強く抑制した。他方で、90Y標識対照抗体は腫瘍増殖に対する効果を示さなかった。それゆえ、90Y標識抗体の治療効果は、腫瘍細胞表面に発現されたCDH3ポリペプチドに対するその親和性に依るものと思われた。いずれの抗体で処置したマウスの体重も有意に減少しなかった(データは示さず)。
クローン#3、H鎖可変領域(シグナル配列を除く):
QVQLQQPGAELVRPGSSVKLSCKASGYTFTSFWIHWVKQRPMQGLEWIGNIDPSDSETHYNQYFKDRATLTVDRSSSTAYMHLTSLTSEDSAVYYCARGGTGFSSWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:4)(SEQ ID NO:3に示される核酸配列によってコードされる); クローン#3、L鎖可変領域(シグナル配列を除く): DIKMTQSPSSMYASLGERVTITCKASQDIDSYLSWFQQKPGKSPKTLIHRANRLVDGVPSRFSGSGSGQDYSLTISSLEYEDMGIYYCLQYDEFPRTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO:12)(SEQ ID NO:11に示される核酸配列によってコードされる);
クローン#4、H鎖可変領域(シグナル配列を除く):
LVQLQQPGAELVRPGSSVKLSCKTSGYTFTSYWMHWIKQRPIQGLEWIGNIDPSDSETHYNQNFNDRATFTVDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCARGGTGFAYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:20)(SEQ ID NO:19に示される核酸配列によってコードされる); クローン#4、L鎖可変領域(シグナル配列を除く): DIKMTQSPSSMYASLGERVTITCKASQDINNYLGWFQQKPGKSPKTLIHRTDRLIEGVPSRFSGSGSGQDYSLTISSLEYEDVGTYYCLQYDEFPRMFGGGTKLEIK(SEQ ID NO:28)(SEQ ID NO:27に示される核酸配列によってコードされる);
クローン#5、H鎖可変領域(シグナル配列を除く):
LVQLQQPGAELVRPGSSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPIQGLEWIGNIDPSDSETHYNQKFNDRARLTVDKSSSTAYMHLSSLTSEDSAVYYCARGGTGFAYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:36)(SEQ ID NO:35に示される核酸配列によってコードされる);および クローン#5、L鎖可変領域(シグナル配列を除く): DIKMTQSPSSMYASLGERVTITCKASQDINNYLGWFQQKPGKSPKTLIHRTDRLIEGVPSRFSGSGSGQDYSLTISSLEYEDVGTYYCLQYDEFPRMFGGGTKLDIK(SEQ ID NO:44)(SEQ ID NO:43に示される核酸配列によってコードされる)。
クローン#3、VH CDR1はSFWIH(SEQ ID NO:6)(SEQ ID NO:5に示される核酸配列によってコードされる)、VH CDR2はNIDPSDSETHYNQYFKD(SEQ ID NO:8)(SEQ ID NO:7に示される核酸配列によってコードされる)、およびVH CDR3はGGTGFSS(SEQ ID NO:10)(SEQ ID NO:9に示される核酸配列によってコードされる)、VL CDR1はKASQDIDSYLS(SEQ ID NO:14)(SEQ ID NO:13に示される核酸配列によってコードされる)、VL CDR2はRANRLVD(SEQ ID NO:16)(SEQ ID NO:15に示される核酸配列によってコードされる)、およびVL CDR3はLQYDEFPRT(SEQ ID NO:18)(SEQ ID NO:17に示される核酸配列によってコードされる);
クローン#4、VH CDR1はSYWMH(SEQ ID NO:22)(SEQ ID NO:21に示される核酸配列によってコードされる)、VH CDR2はNIDPSDSETHYNQNFND(SEQ ID NO:24)(SEQ ID NO:23に示される核酸配列によってコードされる)、およびVH CDR3はGGTGFAY(SEQ ID NO:26)(SEQ ID NO:25に示される核酸配列によってコードされる)、VL CDR1はKASQDINNYLG(SEQ ID NO:30)(SEQ ID NO:29に示される核酸配列によってコードされる)、VL CDR2はRTDRLIE(SEQ ID NO:32)(SEQ ID NO:31に示される核酸配列によってコードされる)、およびVL CDR3はLQYDEFPRM(SEQ ID NO:34)(SEQ ID NO:33に示される核酸配列によってコードされる);ならびに クローン#5、VH CDR1はSYWMH(SEQ ID NO:38)(SEQ ID NO:37に示される核酸配列によってコードされる)、VH CDR2はNIDPSDSETHYNQKFNDRA(SEQ ID NO:40)(SEQ ID NO:39に示される核酸配列によってコードされる)、およびVH CDR3はGGTGFAY(SEQ ID NO:42)(SEQ ID NO:41に示される核酸配列によってコードされる)、VL CDR1はKASQDINNYLG(SEQ ID NO:46)(SEQ ID NO:45に示される核酸配列によってコードされる)、VL CDR2はRTDRLIE(SEQ ID NO:48)(SEQ ID NO:47に示される核酸配列によってコードされる)、およびVL CDR3はLQYDEFPRM(SEQ ID NO:50)(SEQ ID NO:49に示される核酸配列によってコードされる)。
クローン#6NS、H鎖可変領域(シグナル配列を除く):
QVQLQQPGAELVKPGTSVKLSCKSSGYTFTSYWIHWVKQRPGHGLEWIGEIDPSDSYTYYNQNFKGKATLTIDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVFYCARSGYGNLFVYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:68)(SEQ ID NO:67に示される核酸配列によってコードされる);
クローン#6NT、H鎖可変領域(シグナル配列を除く):
QVQLQQPGAELVKPGTSVKLSCKSSGYTFTSYWIHWVKQRPGHGLEWIGEIDPSDTYTYYNQNFKGKATLTIDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVFYCARSGYGNLFVYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:72)(SEQ ID NO:71に示される核酸配列によってコードされる);
クローン#6NA、H鎖可変領域(シグナル配列を除く):
QVQLQQPGAELVKPGTSVKLSCKSSGYTFTSYWIHWVKQRPGHGLEWIGEIDPSDAYTYYNQNFKGKATLTIDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVFYCARSGYGNLFVYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:76)(SEQ ID NO:75に示される核酸配列によってコードされる);および
クローン#6NQ、H鎖可変領域(シグナル配列を除く):
QVQLQQPGAELVKPGTSVKLSCKSSGYTFTSYWIHWVKQRPGHGLEWIGEIDPSDQYTYYNQNFKGKATLTIDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVFYCARSGYGNLFVYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:80)(SEQ ID NO:79に示される核酸配列によってコードされる)。
クローン#6バリアントのL鎖可変領域(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列は、クローン#6のものと同じである; QIVLTQSPAIMSSSPGEKVTMSCSATSSVTYMYWYQQKPGSSPKPWIFRTSNLASGVPTRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQHYHIYPRTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO:60)(SEQ ID NO:59に示される核酸配列によってコードされる)。
Kabatの定義によって決定された、該バリアントの他のCDR配列はクローン#6のものと同じである;VH CDR1はSYWIH(SEQ ID NO:54)(SEQ ID NO:53に示される核酸配列によってコードされる)、VH CDR3はSGYGNLFVY(SEQ ID NO:58)(SEQ ID NO:57に示される核酸配列によってコードされる)、VL CDR1はSATSSVTYMY(SEQ ID NO:62)(SEQ ID NO:61に示される核酸配列によってコードされる)、VL CDR2はRTSNLAS(SEQ ID NO:64)(SEQ ID NO:63に示される核酸配列によってコードされる)、およびVL CDR3はQHYHIYPRT(SEQ ID NO:66)(SEQ ID NO:65に示される核酸配列によってコードされる)。
本発明は、CDH3を発現する癌を、放射性同位体標識抗CDH3抗体によりインビボで治療できるという発見に、少なくとも部分的に基づく。CDH3は、膵臓癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、乳癌、胃癌または肝臓癌において強く発現される遺伝子として報告された。したがって、がん、例えば、膵臓癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、乳癌、胃癌または肝臓癌の治療は、放射性同位体標識で標識された抗CDH3抗体を用いて好都合に行われる。
Claims (11)
- 抗体がH(重)鎖V(可変)領域およびL(軽)鎖V領域を含み、該H鎖V領域および該L鎖V領域が、
(a)SEQ ID NO:4に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域に含まれる相補性決定領域(CDR)を含んだH鎖V領域、およびSEQ ID NO:12に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域に含まれるCDRを含んだL鎖V領域;ならびに
(b)SEQ ID NO:20に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域に含まれるCDRを含んだH鎖V領域、およびSEQ ID NO:28に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域に含まれるCDRを含んだL鎖V領域;
からなる群より選択され、かつ該抗体がCDH3ポリペプチドまたはその部分ペプチドに結合することができる、抗体またはCDH3ポリペプチドまたはその部分ペプチドに結合することができるその断片。 - H鎖V領域およびL鎖V領域が、
(a)SEQ ID NO:6に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:8に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:10に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むH鎖V領域、ならびにSEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:16に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:18に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むL鎖V領域;ならびに
(b)SEQ ID NO:22に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:26に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むH鎖V領域、ならびにSEQ ID NO:30に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ ID NO:32に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ ID NO:34に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含むL鎖V領域;
からなる群より選択される、請求項1記載の抗体または該その断片。 - 前記抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、および一本鎖抗体からなる群より選択される、請求項1または2記載の抗体または該その断片。
- 前記抗体が、SEQ ID NO:4および20からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域ならびに/またはSEQ ID NO:12および28からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域を含む、請求項3記載の抗体または該その断片。
- 前記抗体が、
(a)SEQ ID NO:4に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域およびSEQ ID NO:12に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域;または
(b)SEQ ID NO:20に示されるアミノ酸配列を有するH鎖V領域およびSEQ ID NO:28に示されるアミノ酸配列を有するL鎖V領域;
を含む、請求項4記載の抗体または該その断片。 - 前記抗体が、キメラ抗体である、請求項4または5記載の抗体または該その断片。
- 前記抗体が、ヒト化抗体である、請求項6記載の抗体または該その断片。
- 前記ヒト化抗体がヒト抗体FR(フレームワーク)領域および/またはヒト抗体C領域をさらに含む、請求項7記載の抗体または該その断片。
- 前記抗体が、細胞毒性剤、治療剤、放射性同位体標識、または蛍光標識と結合している、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体または該その断片。
- 前記放射性同位体標識が90イットリウム(90Y)および111インジウム(111In)から選択される、請求項9記載の抗体または該その断片。
- 請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体または該その断片の有効量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、CDH3関連疾患を治療もしくは予防するためまたはCDH3発現細胞の増殖を阻害するための薬学的組成物。
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