JP2010528601A - Rsv特異的結合分子およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
・配列NYIINに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖CDR1配列、および/または
・配列GIIPVLGTVHYAPKFQGに少なくとも75%同一な配列を含む重鎖CDR2配列、および/または
・配列ETALVVSTTYLPHYFDNに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖CDR3配列、および/または
・配列QASQDIVNYLNに少なくとも85%同一な配列を含む軽鎖CDR1配列、および/または
・配列VASNLETに少なくとも70%同一な配列を含む軽鎖CDR2配列
を含む、上記抗体またはその機能的等価物を提供する。
・配列NYIINを含む重鎖CDR1配列、および/または
・配列GIIPVLGTVHYAPKFQGを含む重鎖CDR2配列、および/または
・配列ETALVVSTTYLPHYFDNを含む重鎖CDR3配列、および/または
・配列QASQDIVNYLNを含む軽鎖CDR1配列、および/または
・配列VASNLETを含む軽鎖CDR2配列
を含む、上記抗体またはその機能的等価物を提供する。
・配列GFSFSHYAに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖CDR1配列、および/または
・配列ISYDGENTに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖CDR2配列、および/または
・配列ARDRIVDDYYYYGMDVに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖CDR3配列、および/または
・配列QDIKKYに少なくとも70%同一な配列を含む軽鎖CDR1配列、および/または
・配列DASに少なくとも70%同一な配列を含む軽鎖CDR2配列、および/または
・配列QQYDNLPPLTに少なくとも70%同一な配列を含む軽鎖CDR3配列
を含む、上記抗体またはその機能的部分、誘導体および/もしくは類似体を提供する。
・配列GFSFSHYAを含む重鎖CDR1配列および/または
・配列ISYDGENTを含む重鎖CDR2配列および/または
・配列ARDRIVDDYYYYGMDVを含む重鎖CDR3配列および/または
・配列QDIKKYを含む軽鎖CDR1配列および/または
・配列DASを含む軽鎖CDR2配列および/または
・配列QQYDNLPPLTを含む軽鎖CDR3配列
を含む、上記抗体またはその機能的等価物を提供する。
・配列GFTFSSYNに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖CDR1配列、および/または
・配列ISAGSSYIに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖CDR2配列、および/または
・配列AREDYGPGNYYSPNWFDPに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖CDR3配列、および/または
・配列SSNIGAGYDに少なくとも70%同一な配列を含む軽鎖CDR1配列、および/または
・配列GNTに少なくとも70%同一な配列を含む軽鎖CDR2配列、および/または
・配列HSYDRSLSGに少なくとも70%同一な配列を含む軽鎖CDR3配列
を含む、上記抗体またはその機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体を提供する。
・配列GFTFSSYNを含む重鎖CDR1配列、および/または
・配列ISAGSSYIを含む重鎖CDR2配列、および/または
・配列AREDYGPGNYYSPNWFDPを含む重鎖CDR3配列、および/または
・配列SSNIGAGYDを含む軽鎖CDR1配列、および/または
・配列GNTを含む軽鎖CDR2配列、および/または
・配列HSYDRSLSGを含む軽鎖CDR3配列
を含む、上記組換え抗体またはその機能的等価物を提供する。
・配列GFNFHNYGに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖CDR1配列、および/または
・配列VWYDGSKKに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖CDR2配列、および/または
・配列VRDKVGPTPYFDSに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖CDR3配列、および/または
・配列NIGSETに少なくとも70%同一な配列を含む軽鎖CDR1配列、および/または
・配列DDDに少なくとも70%同一な配列を含む軽鎖CDR2配列、および/または
・配列QVWDRSNYHQVに少なくとも70%同一な配列を含む軽鎖CDR3配列
を含む、上記抗体またはその機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体を提供する。
・配列GFNFHNYGを含む重鎖CDR1配列、および/または
・配列VWYDGSKKを含む重鎖CDR2配列、および/または
・配列VRDKVGPTPYFDSを含む重鎖CDR3配列、および/または
・配列NIGSETを含む軽鎖CDR1配列、および/または
・配列DDDを含む軽鎖CDR2配列、および/または
・配列QVWDRSNYHQVを含む軽鎖CDR3配列
を含む、上記抗体またはその機能的等価物を提供する。
・BCL6またはその機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体をコードする外来性核酸配列、ならびに/または
・Bcl-xLまたはその機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体をコードする外来性核酸配列
を含むRSV特異的抗体産生細胞を提供する。前記RSV特異的抗体産生細胞は、好ましくは、BCL6-またはその機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体をコードする外来性核酸配列-ならびにBcl-xLまたはその機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体をコードする外来性核酸配列の両方を含む。好ましくは、BCL6、Bcl-xL、またはBCL6もしくはBcl-xLの機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体をコードする前記核酸配列の発現は、外来性化合物によって誘発可能である活性化因子ならびに/または抑制因子によって調節される。例えば、Tet-onシステムまたはTet-offシステムなどの誘発可能なプロモーターシステムが使用される。
・RSV特異的抗体またはその機能的等価物を産生することが可能である細胞中のBlimp-1の発現レベルを増加させるステップ、ならびに
・前記細胞中のBCL6発現レベルを増加させ、かつ/または維持するステップ
を含む方法がさらに提供される。
・RSV特異的抗体産生細胞を、BCL6発現を直接的にもしくは間接的に増強することが可能である化合物に供するステップ、および/または
・BCL6発現を直接的にもしくは間接的に増強することが可能である化合物の存在下でRSV特異的抗体産生細胞を培養するステップ
を含む方法を提供する。BCL6発現を直接的にまたは間接的に増強することが可能である前記化合物は、好ましくは、STAT5またはその機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体を含む。したがって、前記RSV特異的抗体産生細胞を、STAT5またはその機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体またはSTAT5またはその機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体をコードする核酸配列に供するステップを含む本発明による方法が提供される。一実施形態において、前記抗体産生細胞は、STAT5またはその機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体をコードする核酸配列の前記細胞の中への導入の後に培養される。前記核酸配列は、例えば、トランスフェクションおよび/またはウイルス媒介遺伝子移入によって前記細胞の中に導入される。さらなる説明をここで必要としない、細胞の中に核酸配列を導入するための多くの代替の方法が、当技術分野において利用可能である。
・RSV特異的記憶B細胞を準備するステップ、
・前記細胞中のBlimp-1の発現レベルを増加させるステップ、ならびに
・前記細胞中のBCL6発現レベルを増加させ、かつ/または維持するステップ
を含む方法を提供する。RSV特異的抗体産生細胞を産生するためのex vivo方法であって、RSV特異的記憶B細胞中のBlimp-1の発現レベルを増加させるステップ、ならびに前記細胞中のBCL6発現レベルを増加させ、かつ/または維持するステップを含む方法もまた提供される。前記BCL6およびBlimp-1の発現レベルは、好ましくは、形質芽球と比較して、本質的に、同じレベルまでもしくはより高いレベルまで到達し、かつ/または同じレベルもしくはより高いレベルに維持される。好ましい実施形態において、前記B細胞は、BCL6およびBcl-xLを用いて形質導入される。したがって、少なくとも3ヵ月間安定しているRSV特異的抗体産生細胞を産生するための方法であって、
・RSV特異的抗体を産生することが可能であるB細胞を、BCL6またはその機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体に供するステップ、ならびに
・Bcl-xLまたはその機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体を前記B細胞に提供するステップ、ならびに
・前記B細胞を培養するステップ
を含む方法がさらに提供される。
・本発明による方法を用いてRSV特異的抗体を産生することが可能である抗体産生細胞を作製するステップ、および
・前記抗体産生細胞によって産生される抗体を得るステップ
を含む方法がさらに提供される。
DDDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRSNYHQVFGGGTKLTVからなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも70%同一なアミノ酸配列をコードする配列を含む、単離、合成、または組換え核酸配列を提供する。
ヒトB細胞の維持および単離
標準的手順を使用して、CD19陽性ヒトB細胞を血液バンク由来バフィーコート(他の供給源は、抗凝固因子を含む新鮮血または例えば扁桃腺もしくは脾臓であるリンパ器官であっても良い)から単離した。簡潔には、全末梢血単核球細胞(PBMC)をフィコール密度分離(Amersham,Buckinghamshire,UK)を使用して単離した。CD22標識ビーズを製造者(Miltenyi,Utrecht,Netherlands)によって記載されたとおりMACS細胞選別技術により陽性として選択されたB細胞に使用した。続いて細胞を、CD19、CD27、IgD、IgMおよびIgAに対するモノクローナル抗体(mAb)の適切な組合せ(Becton Dickinson (BD),Franklin Lakes,NJ,USA)で染色した。次いでCD19およびCD27に陽性でありIgM、IgAおよびIgD陰性である記憶B細胞をFACSAria(BD)を使用して選別した(図1)。記憶B細胞の他に、ナイーブ様、ナイーブ、濾胞性、記憶、抗体産生、胚中心細胞、中心細胞、胚中心、形質芽球、形質細胞、周辺帯、類洞周囲または移行性B細胞などの他のB細胞サブセット(これらのサブセットの多くはマウスにおいてのみ決定されている)は、適切なマーカーを使用して単離できる。
選別した細胞を洗浄し、24ウェルプレート(1.5〜2×105細胞/ml)において80グレイ照射CD-40L発現L細胞(5×104細胞/ml、DR.J.Banchereau,Schering Plough France,Dardilly Franceより提供された)上で完全培地(8%ウシ胎児血清(FCS)およびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するイスコフ改変D最小必須培地)中で培養した。他に述べる場合以外は、これらのCD40L発現L細胞は常に、8%FCSと組合せた培養物中に存在する。レトロウイルス形質導入のためのB細胞を調製するために、細胞をマウスIL-21(50 ng/ml、R&D,Minneapolis,MN,USA)の存在下で36時間培養した。形質導入後、細胞を選択的にIL-21の存在下で培養したが、細胞はIL-4、IL-15およびIL-10に(他のサイトカインを排除せずに)応答した。例えばIL-4誘発B細胞増殖は、IL-21と比較して低く、低いレベルの細胞分裂がいくつかの実験において必要である場合がある。
恒常的に活性なSTAT5aおよびbの突然変異体は、既に報告されている。これらの突然変異体および野生型STAT5bをコードするDNAは、T. Kitamura(IMSUT、東京、日本)から入手した。Bcl-6は、マウス線維芽細胞で抗増殖性p19ARF-p53シグナル伝達の阻害因子として老化レスキュースクリーニングにおいて同定された。Bcl-XLは、抗アポトーシス因子として同定され、Dr Korsmeyer(Howard Hughes Medical Institute,Boston,US)によって快く提供された。これらのDNAを以前記載された(Heemskerk et al,1997、Heemskerk et al.,1999)LZRS-リンカー-IRES-GFP(またはIRES-YFPもしくはIRES-NGFR)ベクターにライゲーションした。IRES-GFP(緑色蛍光タンパク質)マーカーの代わりにIRES-YFP(黄色蛍光タンパク質)またはIRES-NGFR(神経成長因子受容体)も使用した。NGFRは、NGFRのシグナル伝達不能突然変異体であり、Dr. C. Boniniから快く提供された。NGFRに対するモノクローナル抗体(Chromaprobe,Mountain View,CA,USまたはMiltenyi)をNGFR発現細胞を可視化するために使用した。
組換えヒトフィブロネクチン断片CH-296形質導入手順(RetroNectin(商標)、タカラ、大津、日本)を以前記載されたとおり(Heemskerk et al,1997、Heemskerk et al.,1999)実施した。組織培養処理をしていない24ウェルプレート(Costar,Badhoevedorp,Netherlands)を30μg/ml組換えヒトフィブロネクチン断片CH-296 0.3mlで室温2時間または4℃で一晩コーティングした。異なる大きさの非組織培養プレートを使用する場合は、比例量で試薬を使用した。CH-296溶液を除去し、続いてリン酸緩衝食塩水(PBS)中の2%ヒト血清アルブミン(HSA)と30分間、室温でインキュベートし、次いでPBSで1回洗浄した。レトロウイルス形質導入用に調製したB細胞5×105個をFCSおよびL細胞を含まないRPMI 0.25ml中に播種し、解凍したレトロウイルス上清0.25mlと混合した。Bcl-6 Bcl-XL二重形質導入のためにBcl-6-IRES-NGFR(またはIRES-YFP)(Shvarts A. et al. Genes Dev.,2002)125μlとBcl-XL-IRES-GFP(S. Korsmeyer,Howard Hughes Medical Institute,Childrens Hospital,Boston,USAにより提供)125μlとを混合し、細胞に加えた。培養物を、続いて1800rpmで25℃、60分間遠心分離し、37℃で6時間インキュベートした。次に上清0.25mlを除去し、新鮮レトロウイルス上清0.25mlを加えた。培養物を再び1800rpmで25℃、60分間遠心分離し、37℃で一晩インキュベートした。翌朝、細胞を24ウェル組織培養処理プレート(Costar)に移し、ヒトIL-4 (50ng/ml)またはマウスIL-21 (50ng/ml、R&D,Minneapolis,MN,USA)存在下での通常の条件下で3〜5日間培養した。形質導入効率は、神経成長因子受容体の切断されたシグナル伝達不能突然変異体(ΔNGFR、C.Bonini,St. Raphael Hospital,Milan,Italyから提供)の抗体染色またはGFPおよびもしくはYFPの(同時)発現によって決定した。次いで、対象となる(1つまたは複数の)導入遺伝子を含む細胞をさらなる実験のために選択する。
FITC、PE、PERCP、PE-Cy5、APCまたはAPC-Cy7で直接標識した、ヒト分子IgD、IgG、CD3、CD19、CD20、CD27、CD38、CD40、CD45、CD56、CD70、CD80、CD86、HLA-DRに対する抗体(BD)、およびPEで直接標識した、IgM、κ軽鎖、λ軽鎖、CD138に対する抗体(DAKO)をフローサイトメトリー分析のために使用した。染色した細胞をLSRII(BD)を使用して分析し、FACSデータをFlowJoコンピュータソフトウェア(Tree Star,Inc)で処理した。
ナイーブおよび記憶B細胞を新鮮PBMCからFACSAria上で単離した:
ナイーブB細胞:CD19-Pe-Cy7陽性、CD27-APC陰性、IgD-PE陽性
記憶B細胞: CD19-Pe-Cy7陽性、CD27-APC陽性、IgD-PE陰性、IgA-FITC陰性。
MBC(すなわち100細胞/ウェル培養物)で開始する上記の記憶B細胞単離法に加えて、ヒト記憶B細胞は、蛍光標識抗原とインキュベートして、抗原認識に基づいて選別できる。一例は、フィコエリスリン(PE)標識破傷風トキソイド(A. Radbruch,Berlin,Germanyより提供)に結合するB細胞の単離である(図4)。細胞を1細胞/ウェルで培養し、TT結合について検査した。しかし任意の他の標識抗原も使用できる。
in vitro培養において分化したB細胞は、そのBCR膜発現を欠失しており、それがEBV形質転換B細胞においても観察されることが知られている。したがってBcl-6およびBcl-XLを形質導入し、IL-21存在下で培養したB細胞を、GFP、NGFR、CD19、κおよび/もしくはλまたはIgGあるいは標識破傷風トキソイドについて染色した。BCR発現の有用性を示すために、本発明者らは、FACSAria (BD)を使用して、L細胞およびIL-21含有培養培地と播種した96ウェルプレート中の1細胞/ウェルでTT-PE(Radbruch)結合細胞を選別した。3週間後、増殖したクローンの破傷風トキソイド結合をFACS Canto (BD)を使用して検査した。それにより細胞を回収し、96ウェルプレート中でGFP、NGFR、CD19およびTT-PEで染色した。
モノクローナル抗体を産生し、かつBcl-6およびBcl-XLに100%二重陽性であるB細胞株を作製した。最初に、これはIL-21を使用して増殖および分化を誘発することによって達成された。一方でこれらの細胞をBcl-6-IRES-NGFRおよびBcl-XL-IRES-GFPレトロウイルスで形質導入する。細胞をIL-4で3〜4日間維持する。いずれか1つまたは両方のレトロウイルスで形質導入された細胞は、次いで導入遺伝子を発現し、したがってNGFRまたはGFPタンパク質を発現する。NGFRおよび/またはGFPの発現は、LSRII(BD)を使用することによって可視化することができる。必要であれば細胞を、両方の導入遺伝子を発現する多数の細胞を得るために再度形質導入することができる。2回目の形質導入に関係なく、両方の導入遺伝子を発現する細胞を、FACS Aria (BD)を使用して選別し、IL-21および2500〜5000細胞/ウェルのL細胞の存在下で96ウェルプレートに10〜500細胞/ウェルの細胞密度で培養する。これらのミニバルク培養(mini-bulk-cultures)(MBC)は、次にスクリーニング目的で使用することができる比較的多量の抗体を5日目時点で培養上清中に既に分泌する。スクリーニングは、対象となる抗原について利用可能な技術、例えばELISA/EIA/RIA、ウェスタンブロット、またはサイトカインブロック実験の中和などの直接機能アッセイに基づくことができる。対象となる抗原(本発明者らの実験においてはTTおよびRSV)を認識するMBCのスクリーニングおよび選択後、細胞をIL-21の存在下で96ウェルプレート中に0.5〜1細胞/ウェルでサブクローニングする。サブクローニングは通常2〜3週間かかり、限界希釈(LD)培養またはフローサイトメトリー(FACSAria)を使用する単細胞選別によって実施することができる。
RSV A-2ウイルス(G. van Bleek,WKZ,Utrechtより快く提供された)およびHEp2細胞株(Clinical Laboratory,AMC,Amsterdam)を大量に培養し、液体窒素中で凍結した。
ウイルスストックを得るためにRSV A-2を感染させたHEp2細胞を用いてRSVタンパク質を単離した。最初に細胞をPBSで注意深く洗浄し、トリプシン処理した。トリプシン(Gibco)を洗浄除去し、細胞ペレットを1%オクチルグルコシドで溶解した(T175フラスコ1個分の細胞ペレットをオクチルグルコシド2mlで処理した)。懸濁液をシリンジおよび針でホモジナイズし(10回上下した)、1時間氷上でインキュベートし、次いでTBS緩衝液pH 7.4、2Lに対して4℃、一晩透析した。細胞細片の遠心沈殿後に上清を得た。タンパク質含有量は3.6mg/mlと決定され、ELISAにおいて20μg/ml(50μl)で使用した。
TCID50を決定するために、104細胞のHEp2を96ウェルプレートに播種し、4-plo中のRSVウイルスの2または10段階希釈系列で感染させた。2〜3日後、培養上清を除去し、細胞を80%アセトンで10分間、RTで固定した。アセトンの除去後、固定した細胞層を乾燥させ、4℃保存または-20℃凍結した。RSV HEp2細胞を染色するために、プレートを最初にPBS 0.1%Tween20中の5%ミルクパウダーでブロッキングした。次いで、プレートを3回洗浄し、ポリクローナルヤギ抗RSV-HRP(1:500、Biodesign,Saco,ME,US)と3〜5時間、37℃でインキュベートし、さらに十分に洗浄した。次にウェルをAEC基質と30分間、RTでインキュベートした。感染フォーカスは赤く染まり、光学顕微鏡を使用して肉眼で観察でき、計数できる。標準的Excelソフトウェアを用いてTCID50を決定した。
抗呼吸器合胞体ウイルス(RSV)B細胞クローンを得るために、2名のドナー由来の末梢血細胞(PBMC)を血液バンク由来のバフィーコートから単離した(ドナーB62およびドナーB63)。CD19陽性IgM陰性IgD陰性IgA陰性CD27陽性細胞をFACSAria(BD)を使用して選別する前に(図1)、CD22+細胞をMACSビーズおよびカラム(Miltenyi)を使用して単離した。別に述べる場合に限り、細胞はL細胞と共に培養した。細胞は、IL-21の存在下で36時間培養した後にBcl-6-IRES-NGFRのみで形質導入した。12時間後、細胞を回収し、3日間、IL-4の存在下で培養し、NGFR発現細胞をMACSビーズ(Miltenyi)を使用して選別し、直ちにBcl-XL-IRES-GFPで形質導入した。MACSビーズに結合しなかったB細胞を洗浄し、Bcl-6およびBcl-XLで同時に形質導入した。12時間後、細胞を回収し、プールし、3日間IL-4の存在下で培養した後に、GFPおよびNGFR発現についてFACSAriaで選別した。細胞を洗浄し、96ウェルプレート(Costar)で100細胞/ウェルの密度でIL-21の存在下で培養した。
総RNAを〜5x105個のB細胞からRNeasy(登録商標) mini kit (Qiagen,Venlo,The Netherlands)で単離した。総RNA 250ngを1×ファーストストランド緩衝液、500μM dNTP、250ngランダムヘキサマー、5mM DTT、40U RNasin(Promega)および200U SuperScript III RT (Invitrogen)を含む容量20μl中で逆転写した。cDNAを超純水中に10×で希釈し、cDNA 2.5μlを20mM Tris-HCL、50mM KCL、2.5mM MgCl2、250μM dNTP、1U AmpliTaq Gold DNAポリメラーゼ(Applied Biosystems Inc.)および各プライマー25pmolを含む50μl溶液中でPCRにかけた。PCR条件は以下のとおり:96℃での8分間の変性ステップに続いて、96℃で30秒間、60℃で30秒間、72℃で1分間を35サイクルおよび最後に72℃での伸長10分間。
VH領域:
VH1-For 5'-AAATCGATACCACCATGGACTGGACCTGGAGG-3'
VH1B-For 5'-AAATCGATACCACCATGGACTGGACCTGGAGM-3'
VH2A-For 5'-AAATCGATACCACCATGGACACACTTTGCTMCAC-3'
VH2B-For 5'-AAATCGATACCACCATGGACATACTTTGTTCCAAC-3'
VH3-For 5'-AAATCGATACCACCATGGAGTTTGGGCTGAGC-3'
VH3B-For 5'-AAATCGATACCACCATGGARYTKKGRCTBHGC-3'
VH4-For 5'-AAATCGATACCACCATGAAACACCTGTGGTTCTT-3'
VH5-For 5'-AAATCGATACCACCATGGGGTCAACCGCCATC-3'
VH6-For 5'-AAATCGATACCACCATGTCTGTCTCCTTCCTC-3'
Cgamma-Rev 5'-GGGTCTAGACAGGCAGCCCAGGGCCGCTGTGC-3'
Vκ領域:
Vk1-For 5'-AAATCGATACCACCATGGACATGAGGGTCCCY-3'
Vk1B-For 5'-AAATCGATACCACCATGGACATGAGRGTCCYY-3'
Vk2-For 5'-AAATCGATACCACCATGAGGCTCCCTGCTCAG-3'
Vk3-For 5'-AAATCGATACCACCATGGAARCCCCAGCGCA-3'
Vk4-For 5'-AAATCGATACCACCATGGTGTTGCAGACCCAG-3'
Ck-Rev 5'-GATCGCGGCCGCTTATCAACACTCTCCCCTGTTGAAGCTCTT-3'
Vλ領域:
Vl1aecb 5'-AAATCGATACCACCATGGCCTGGTCCCCTCTCCTCC-3'
Vl1g 5'-AAATCGATACCACCATGGCCGGCTTCCCTCTCCTCC-3'
Vl2/10 5'-AAATCGATACCACCATGGCCTGGGCTCTGCTCCTCC-3'
Vl3jpah 5'-AAATCGATACCACCATGGCCTGGACCGCTCTCCTGC-3'
Vl5/7 5'-AAATCGATACCACCATGGCCTGGACTCCTCTCCTTC-3'
Vl6/9 5'-AAATCGATACCACCATGGCCTGGGCTCCTCTCCTTC-3'
Vl3rm 5'-AAATCGATACCACCATGGCCTGGATCCCTCTCCTCC-3'
Vl3l 5'-AAATCGATACCACCATGGCCTGGACCCCTCTCTGGC-3'
Vl3e 5'-AAATCGATACCACCATGGCCTGGGCCACACTCCTGC-3'
Vl4c 5'-AAATCGATACCACCATGGCCTGGGTCTCCTTCTACC-3'
Vl8a 5'-AAATCGATACCACCATGGCCTGGATGATGCTTCTCC-3'
Cl2/7 5'-GATCGCGGCCGCTTATCAWGARCATTCTGYAGGGGCCACTG-3'。
重鎖発現ベクター:
VH1-L-NheI: 5'-GCGGCTAGCCACCATGGACTGGACCTGGAGG-3'
JH4/5-XhoI: 5'-GCGCTCGAGACGGTGACCAGGGTTCCCTG-3'
CHfw-XhoI: 5'-CGCGCTCGAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTC-3'
CHrev-NotI: 5'-GATCGCGGCCGCTTATCATTTACCCGGRGACAGGGAGAGGC-3'
軽鎖発現ベクター:
VK1-L-NheI: 5'-GCGGCTAGCCACCATGGACATGAGGGTCCCY-3'
CK-NotI: 5'-GATCGCGGCCGCTTATCAACACTCTCCCCTGTTGAAGCTCTT-3'。
強い増殖反応がEBVの存在に関連するかどうかを検査するために、EBV RT-PCRを実施した。RT手順は上記のとおり。PCR条件は以下のとおりであった: 94℃での7分間の変性ステップに続いて、94℃で30秒間、62℃(HPRT1)、52℃(LMP-1)および58℃(EBNA1/2)で30秒間、ならびに72℃で30秒間を30サイクル、さらに72℃での最終伸長7分間。RT-PCRに使用したオリゴヌクレオチドは以下のとおりであった:HPRT1フォワード (5'-TATGGACAGGACTGAACGTCTTGC-3')およびHPRT1リバース (5'-GACACAAACATGATTCAAATCCCTGA-3'); LMP-1フォワード: (5'-GCGACTCTGCTGGAAATGAT-3')およびLMP-1リバース (5'-GACATGGTAATGCCTAGAAG-3'); EBNA1/2フォワード (5'-AGCAAGAAGAGGAGGTGGTAAG-3')およびEBNA1/2リバース (5'-GGCTCAAAGTGGTCTCTAATGC-3')。
結果
B細胞表現型
治療薬を単離するためのプラットホームとしてのヒト記憶B細胞の使用は、これらの細胞を比較的長期間増殖させかつ検査する能力に依存している。ヒトB細胞は、研究室の設備で培養および維持できるが、対象となる抗原に対する単一B細胞株を増殖させ、選択およびクローニングするためには十分な長さではない。本発明者らは、ヒトB細胞の遺伝子改変に基づく不死化技術を開発した。本発明者らは、STAT5の下流標的を研究した。1つの標的はとりわけBcl-6である。Bcl-6は、形質細胞(増殖が停止する)へのB細胞の分化を阻害する。Bcl-6の過剰発現は、B細胞をIL-21で刺激する(STAT3を通じて作用する)ことによって強くその発現が増強される転写因子、BLIMP1を不安定な状態に保つ。BLIMP1は、Ig産生細胞(CD20-CD38+)の発達を誘発するために必要であり、一方Bcl-6は、これを防止できる(細胞は、CD20発現、いわゆる胚中心表現型を維持する)。
Bcl-6 Bcl-XL形質導入EBV陰性細胞は、抗体結合またはκおよびλ染色で判定されたとおりBCR発現陽性を維持した(図3および4)。したがってそのような細胞は、そのような細胞が前記標識抗原にそれらのBCRで結合することから、所望の特異性についての長期間の培養後の、例えば標識抗原を使用する単離および/またはスクリーニングに特に適している。これは、PE標識TTに結合するBcl-6およびBcl-XL二重形質導入B細胞の、FACSAriaを使用した単細胞選別によって確認された。3週間後、単細胞選別クローンを96ウェルプレート中で適切なマーカーおよびTT-PEで染色し、FACS Canto (BD)で結合を測定した(図4)。結論として、例えばスクリーニングアッセイにおいてなど、B細胞上のB細胞受容体の存在が望ましい場合は、B細胞は好ましくはBcl-6およびBcl-XLで形質導入され、EBVに感染させない。
Bcl-6 Bcl-XL形質導入B細胞は、1日に平均0.6回分裂する。分裂速度は、培養物のドナーおよび細胞密度によって変化する(図5a)。抗RSVクローンD25は、1日あたり0.47回の分裂速度を有した(図5b)。細胞は、クローニング目的には96ウェルあたり1細胞より低い密度で増殖させることができる。
Bcl-6 Bcl-XL B形質導入B細胞は、平均で抗体1μg/mlを分泌し、これは前臨床試験のために必要な量に増やすために十分である(図6)。驚くべきことにD25抗RSVクローンは、検査した他の細胞株と比較して3倍多い抗体を産生した。
IL-21およびCD40Lシグナル伝達と共に培養したBcl-6 Bcl-XL細胞株のmRNAについてのEBV RT-PCR。この不死化技術で得られた細胞株において、EBV遺伝子転写物は検出されていない(データは示していない)。
BCRの増殖および発現における安定性によって、これらの細胞は、抗原特異的B細胞の単離に十分に適する。それは本発明者らにいくつかの異なる選択およびクローニング手順を使用する機会を与えた。1つは、Bcl-6およびBcl-XLの導入後に対象となる標識抗原を使用するFACSまたは磁気ビーズ選別によって迅速に抗原特異的細胞を得ることであり、したがって複数抗原特異的B細胞クローンの生成可能性を増強する。他の選択は、精製した、バルクBcl-6 Bcl-XL形質導入記憶(または他の)B細胞を低細胞密度(例えば100細胞/ウェル)で増やすことである。これらの100細胞/ウェル培養物由来の上清を回収し、それらの特異性について検査することができる。抗原認識について陽性であることが見出された100細胞/ウェルの培養物を次いで限界希釈培養によってサブクローニングしてモノクローナル細胞株を得る。両方法を使用して、40を超える破傷風トキソイド(TT)認識B細胞クローンを単離できた。したがって、これらのクローンをFACSAriaでBCRへのTT結合について選択したか、または単一抗TTモノクローナル細胞株が単離されるまで培養物の系列のELISAスクリーニングによって選択した(示していない)。
ドナーB63由来の、100細胞/ウェルの培養物25個は、RSV感染および複製を完全に阻止した。100細胞/ウェルの中和培養物の1つであるD10は、本発明者らが限界希釈培養によってクローニングした強い抗RSV抗体を産生する。モノクローナル抗体の1つであるD25を研究を継続するために使用した。市販のELISA(Sanquin,Amsterdam、示していない)によって決定されたIgG1重鎖およびκ軽鎖(図7)を有するモノクローナル抗体D25は、0.5〜1.5ng/ml(±10pM)のIC50値を有して非常に効率的にRSV感染を阻止する一方で、臨床で使用される標準的な抗RSV抗体(MedImmuneによって開発されたパリビズマブ)のIC50値は0.453μg/ml(3.02nM)である(H. Wu et al. 2005 J.Mol.Biol.およびA. Mejias et al. 2005 Antimicrob. Agents Chemother.)(図8)。
中和実験に加えて、D25のRSV感染HEp2細胞への結合を判定した。HEp2細胞を通常のウイルス産生手順を使用して感染させた。RSVを感染させたHEp2細胞をトリプシン処理し、培養上清20〜50μlとインキュベートした。細胞を洗浄し、マウス抗ヒトIgG-PE(BDまたはJackson)で感染細胞へのD25抗体の結合を検出するために染色した。r-Biopharm ELISA対照抗体を内部標準として使用した。図9aに示すのは、インタクトなRSV感染したHEp2細胞へのD25の結合である。
本発明者らは、ドナーB63についての判定で、RSVに結合する抗原特異的記憶B細胞の発生頻度が17%であり、RSVを中和する抗原特異的細胞の発生頻度が6%であると算出した。D25は、パリビズマブによって認識されるエピトープとは異なる立体構造エピトープに結合する。D25は、ELISAプレートにコーティングされた溶解したRSV感染細胞溶解物によって提示される変性した直鎖エピトープには結合しないが、パリビズマブは変性(F)タンパク質に結合することを図10において示す。
RSVを高度に中和するクローンD25を含むいくつかのB細胞株から、本発明者らは500ml程度の容量を産生できた。これらの培養上清は、少なくとも2μg/mlを含有し、したがって本発明者らは、前臨床(動物)試験を実施するために十分な精製抗体を得ることができるであろう。精製は、Montage抗原精製キット(Millipore,Billerica,MA,USA)およびHiTrapプロテインA HPカラム(GE Healthcare,Diegem,Belgium)を使用して実施する。
図11aは、B63D10-D25クローンの重鎖および軽鎖ヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す。標準的RT-PCRおよび抗体特異的プライマーを使用することによって、重鎖(Vh1-69)および軽鎖(VkI O8/O18)配列を決定した。抗体全体の配列をTOPOベクターを使用してクローニングし、配列調節の後、pCDNA3.1哺乳動物タンパク質発現ベクター(Invitrogen)にサブクローニングした。図11bおよび11cは、クローンのVHおよびVL4鎖を示し、星印は、親和性成熟およびさらなるB細胞選択において生じたに違いない突然変異をVh1-69の生殖系列の配列と比較して示す。
D25重鎖および軽鎖を既に記載のとおり(p44、「抗体配列」)標準的発現ベクターにクローニングした。最大のタンパク質発現を可能にする発現構築物を作製するために、D25重鎖および軽鎖配列をGENEART(Regensburg,Germany)によってコドン最適化した。この手順において追加的な制限部位を後のクローニング手順を簡素化するために作製したが、最も重要なことにはアミノ酸配列に翻訳されるヌクレオチドコドンをタンパク質への最大限の翻訳のために最適化した。したがってヌクレオチド配列は最適化されたが、アミノ酸配列は変化しないままであった。実施例4に示すのは、精製B細胞上清由来D25、組換えD25およびGENEART最適化D25の中和能力である。すべてが効率的にRSVを中和した。
in vitroでのRSV中和実験の次に、本発明者らは、in vivoモデルにおいてD25モノクローナル抗体を試験した。in vivo抗RSV試験について報告されているモデルは、BALB/cマウスおよびコットンラット(アラゲコットンラット(Sigmodon hispidus))である(Mejias A et al.,Antimicrobial Agents and chemotherapy 2004;p1811、Johnson S et al.,JID 1997;p1215およびWu H et al.,JMB 2007:p652)。BALB/cマウスモデルは明らかに最も弱いモデルであるが、コットンラットは入手および維持が困難であることから、本発明者らは最初にD25試験をBALB/cマウスで計画した。
実験計画
-1日目 抗体100μlをI.P.注射
0日目 50μl中の1×107pfu RSV A2をI.N感染
1〜5日目 マウスの一般的健康および体重を確認
5日目 解剖、BAL、血液および肺を採取
静脈穿刺での採血
気管カニューレでBAL 2.0mlを採取
肺を採取
直ちにBAL材料(1ml)についてTCID50を開始
1ml BAL材料(ELISAサイトカイン/RT-PCR)を-80℃凍結
調製肺材料(1ml)についてTCID50を実施
肺材料1ml(ELISAサイトカイン/RT-PCR)を-80℃凍結
血清でのhIgG ELISAのために血液を採取/遠心および-80℃保存。
(A)点鼻薬でのRSVチャレンジ(1x107 RSV-A2粒子)の1日前、動物に様々な量のSynagis(MedImmune)、精製D25またはIgG1対照抗体(Eureka)をIP注射した(表3)。(図13B)ヒトIgGレベルを5日目のマウス血清において決定し、5日目での抗体の血清レベルの低下を決定した;表4は半減期値の概要を示す。図13Dは、処理した動物および処理していない動物における5日目の肺洗浄物(BAL)において見られたウイルス力価を示し、図13Eは、処理したマウスおよび処理していないマウスの末梢血におけるT細胞およびB細胞の数を示す。図13Fは、処理した動物および処理していない動物の気管支を含む肺の組織像ならびに浸潤(通常は主に好酸球)を示す。
D25の半減期の推定値は、抗体60μgおよび30μgを0日目に注射し(それぞれ2および1mg/kg)、5日目に33または16μg(マウス1、5の合計容量)が検出された(直線)計算に基づいて5〜9日である。0日目に動物1匹あたり0,5mg/kg注射で開始した場合は、Igレベルは5日目に15μg〜11μgに低下し、これは半減期9日間を示す(表4)。
B63-D10-D25に加えて、3種の新規で強力なRSV中和抗体(AM14、AM16およびAM23)を同じドナー(B63)から単離した。本来はRSV中和のために選択し、液体窒素中で凍結保存した100細胞/ウェルのバルクB細胞培養物を融解し、培養上清をRSV感染HEp2細胞への結合について試験した。それがFタンパク質およびGタンパク質などの天然のオリゴマーRSV膜タンパク質の抗体認識のためのマーカーであり、中和についての良い予測因子として役立ちうることから、感染HEp2細胞への結合について試験した。結合が検出された場合、細胞を単細胞培養し、クローンを得るために結合についてスクリーニングした。3種すべての抗体をもともとはD25のために構築したGENEARTベクターにクローニングした。さらにD25と同様にすべてがRSV-Fタンパク質を認識する(示していない)。クローニングおよび293T細胞での発現後、組換えタンパク質を精製した(ヌクレオチドおよびアミノ酸の配列を図14A、BおよびCに示す)。抗体を、いくつかの初代RSV単離体に対して、VeroおよびHEp2細胞で中和について試験した(図15)。3種すべての抗体はIgG1アイソタイプである。AM14はκ軽鎖を有し、一方AM16およびAM23はλ軽鎖を有する。3種すべての抗体は、D25と同様にその抗体可変ドメインに体細胞超突然変異を含有し、それらが固有の抗体配列をつくり出す過程である胚中心反応における親和性成熟をin vivoで受けていることを示唆している。
すべての抗体がRSV A株およびB株を中和する(表5)。一般に様々なD25抗体がRSVウイルスを効率的に中和するが、わずかな実験間変動が見られる場合がある。AM14は、D25と同程度に強力であり、AM16はSynagisと同程度に強力である。しかしAM23は、RSV A株を非常に効率的に中和する一方で、RSV B株の中和においてはSynagisに匹敵はするが能力が弱い。
抗RSV抗体の相乗的阻止作用
D25、Synagisまたは新規AM抗体セットがRSV Fタンパク質の認識について相互に干渉するかどうかを分析するために、RSV感染HEp2細胞を未標識抗体と、抗体の濃度を最大結合のプラトーに達するまで漸増させてプレインキュベートした。Igの量を増加させても結合の増加が検出されなかったプラトー相を各抗体について決定する(示していない)。洗浄後、試料をPE標識D25またはAPC標識Synagisの標準用量(3pmol)とインキュベートした。この用量は最大結合も付与する。
図16に示すように、標識SynagisおよびD25は、RSV感染HEp2細胞を未標識SynagisまたはD25のいずれかとプレインキュベートした場合にこれらの細胞への結合の低減を示す。Synagisは、さらにAM16によって引き起こされる結合においてわずかな低減を示す。D25結合はAM23によって強く阻止されるが、対照的にAM14とのプレインキュベーション後にD25結合は強く増強される。これは、D25によって認識されるエピトープは通常十分に露出していないが、露出はAM14のその本来のエピトープへの結合後に増強されることを示す。これは、これら2つの抗体が共に作用し、中和を増強できることを表す。
Claims (35)
- 呼吸器合胞体ウイルスに特異的に結合することが可能な、単離、合成もしくは組換え抗体またはその機能的部分、誘導体および/もしくは類似体であって、以下のもの:
・配列NYIINに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖CDR1配列、および/または
・配列GIIPVLGTVHYAPKFQGに少なくとも75%同一な配列を含む重鎖CDR2配列、および/または
・配列ETALVVSTTYLPHYFDNに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖CDR3配列、および/または
・配列QASQDIVNYLNに少なくとも85%同一な配列を含む軽鎖CDR1配列、および/または
・配列VASNLETに少なくとも70%同一な配列を含む軽鎖CDR2配列
を含む、上記抗体、機能的部分、誘導体または類似体。 - 配列QVQLVQSGAEVKKPGSSVMVSCQASGGPLRNYIINWLRQAPGQGPEWMGGIIPVLGTVHYAPKFQGRVTITADESTDTAYIHLISLRSEDTAMYYCATETALVVSTTYLPHYFDN WGQGTLVTVSSに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖配列および/または配列DIQMTQSPSSLSAAVGDRVTITCQASQDIVNYLNWYQQKPGKAPKLLIYVASNLETGVPSRFSGSGSGTDFSLTISSLQPEDVATYYCQQYDNLPLTFGGGTKVEIKRTVに少なくとも70%同一な軽鎖配列を有する、請求項1に記載の抗体、機能的部分、誘導体または類似体。
- HEp-2細胞がRSVに感染しているin vitro中和アッセイにおいて、10ng/ml未満、好ましくは2ng/ml未満のIC50値を有する抗体または該抗体の機能的部分、誘導体および/もしくは類似体。
- 呼吸器合胞体ウイルスに特異的に結合することが可能な、単離、合成もしくは組換え抗体またはその機能的部分、誘導体および/もしくは類似体であって、以下のもの:
・配列GFSFSHYAに少なくとも80%同一な配列を含む重鎖CDR1配列、および/または
・配列ISYDGENTに少なくとも80%同一な配列を含む重鎖CDR2配列、および/または
・配列ARDRIVDDYYYYGMDVに少なくとも80%同一な配列を含む重鎖CDR3配列、および/または
・配列QDIKKYに少なくとも80%同一な配列を含む軽鎖CDR1配列、および/または
・配列DASに少なくとも80%同一な配列を含む軽鎖CDR2配列、および/または
・配列QQYDNLPPLTに少なくとも80%同一な配列を含む軽鎖CDR3配列
を含む、上記抗体、機能的部分、誘導体または類似体。 - 配列EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSHYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGENTYYADSVKGRFSISRDNSKNTVSLQMNSLRPEDTALYYCARDRIVDDYYYYGMDVWGQGATVTVSSに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖配列および/または配列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIKKYLNWYHQKPGKVPELLMHDASNLETGVPSRFSGRGSGTDFTLTISSLQPEDIGTYYCQQYDNLPPLTFGGGTKVEIKRTVに少なくとも70%同一な軽鎖配列を有する、請求項4に記載の抗体、機能的部分、誘導体または類似体。
- 呼吸器合胞体ウイルスに特異的に結合することが可能な、単離、合成もしくは組換え抗体またはその機能的部分、誘導体および/もしくは類似体であって、以下のもの:
・配列GFTFSSYNに少なくとも80%同一な配列を含む重鎖CDR1配列、および/または
・配列ISAGSSYIに少なくとも80%同一な配列を含む重鎖CDR2配列、および/または
・配列AREDYGPGNYYSPNWFDPに少なくとも80%同一な配列を含む重鎖CDR3配列、および/または
・配列SSNIGAGYDに少なくとも80%同一な配列を含む軽鎖CDR1配列、および/または
・配列GNTに少なくとも80%同一な配列を含む軽鎖CDR2配列、および/または
・配列HSYDRSLSGに少なくとも80%同一な配列を含む軽鎖CDR3配列
を含む、上記抗体、機能的部分、誘導体または類似体。 - 配列EVQLVETGGGLAQPGGSLRLSCAASGFTFSSYNMNWVRQAPGKGLEWVSHISAGSSYIYYSDSVKGRFTVSRDNVRNSVYLQMNSLRAADTAVYYCAREDYGPGNYYSPNWFDPWGQGTLVTVSSに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖配列および/または配列QSVVTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNTNRPSGVSDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCHSYDRSLSGSVFGGGTKLTVに少なくとも70%同一な軽鎖配列を有する、請求項6に記載の抗体、機能的部分、誘導体または類似体。
- 呼吸器合胞体ウイルスに特異的に結合することが可能な、単離、合成もしくは組換え抗体またはその機能的部分、誘導体および/もしくは類似体であって、以下のもの:
・配列GFNFHNYGに少なくとも80%同一な配列を含む重鎖CDR1配列、および/または
・配列VWYDGSKKに少なくとも80%同一な配列を含む重鎖CDR2配列、および/または
・配列VRDKVGPTPYFDSに少なくとも80%同一な配列を含む重鎖CDR3配列、および/または
・配列NIGSETに少なくとも80%同一な配列を含む軽鎖CDR1配列、および/または
・配列DDDに少なくとも80%同一な配列を含む軽鎖CDR2配列、および/または
・配列QVWDRSNYHQVに少なくとも80%同一な配列を含む軽鎖CDR3配列
を含む、上記抗体、機能的部分、誘導体または類似体。 - 配列EVQLVESGGNVVKPGTSLRLSCAATGFNFHNYGMNWVRQAPGKGLEWVAVVWYDGSKKYYADSVTGRFAISRDNSKNTLYLQMNSLRVEDTAVYYCVRDKVGPTPYFDSWGQGTLVTVSSに少なくとも70%同一な配列を含む重鎖配列および/または配列SYVLTQPPSVSLAPGGTAAITCGRNNIGSETVHWYQQKPGQAPVLVVYDDDDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRSNYHQVFGGGTKLTVに少なくとも70%同一な軽鎖配列を有する、請求項6に記載の抗体、機能的部分、誘導体または類似体。
- ヒト抗体および/またはキメラ抗体である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の抗体、機能的部分、誘導体または類似体。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗体、機能的部分、誘導体または類似体をコードする単離、合成もしくは組換え核酸配列またはその機能的部分、誘導体もしくは類似体。
- 医薬および/または予防薬としての使用のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗体、機能的部分、誘導体または類似体。
- RSV関連障害を少なくとも部分的に治療および/または予防するための医薬および/または予防薬の調製のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗体、機能的部分、誘導体または類似体の使用。
- 医薬および/または予防薬としての使用のための、請求項11に記載の核酸配列、機能的部分、誘導体および/または類似体。
- RSV関連障害を少なくとも部分的に治療および/もしくは予防するための医薬および/または予防薬の調製のための、請求項11に記載の核酸配列、機能的部分、誘導体および/または類似体の使用。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗体、機能的部分、誘導体または類似体を産生することが可能な単離された抗体産生細胞。
- 少なくとも9週間、好ましくは少なくとも3ヵ月間、より好ましくは少なくとも6ヵ月間安定である、請求項16に記載の抗体産生細胞。
- BCL6およびBlimp-1が同時発現している、請求項16または17に記載の抗体産生細胞。
- ・BCL6またはその機能的部分、誘導体および/もしくは類似体をコードする外来性核酸配列、ならびに/または
・Bcl-xLまたはその機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体をコードする外来性核酸配列
を含む、請求項16〜18のいずれか1項に記載の抗体産生細胞。 - BCL6、Bcl-xL、またはBCL6もしくはBcl-xLの機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体をコードする核酸配列の発現が、外来性化合物によって誘導可能な活性化因子および/または抑制因子によって調節される、請求項16〜19のいずれか1項に記載の抗体産生細胞。
- 少なくとも3ヵ月間安定であり、RSV特異的抗体を産生することが可能な抗体産生細胞を作製するための方法であって、
・RSV特異的抗体を産生することが可能なB細胞中のBlimp-1の発現レベルを増加させるステップ、ならびに
・該B細胞中のBCL6発現レベルを増加させ、かつ/または維持するステップ
を含む方法。 - 前記B細胞中のBCL6発現レベルが、形質芽球と比較して、実質的に同じレベルもしくはより高いレベルまで到達し、かつ/または同じレベルもしくはより高いレベルに維持されている、請求項21に記載の方法。
- 前記B細胞を、BCL6またはその機能的部分、誘導体および/もしくは類似体をコードする核酸配列に供するステップを含む、請求項21または22に記載の方法。
- 前記細胞中のBcl-xLの発現レベルを増加させるステップをさらに含む、請求項21〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞を、Bcl-xLまたはその機能的部分、誘導体および/もしくは類似体をコードする核酸に供するステップを含む、請求項24に記載の方法。
- ・RSV特異的抗体を産生することが可能なB細胞を、BCL6またはその機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体に供するステップ、
・該B細胞を、Bcl-xLまたはその機能的部分、誘導体、および/もしくは類似体に供するステップ、ならびに
・該B細胞を培養するステップ
を含む、請求項21〜25のいずれか1項に記載の方法。 - 前記B細胞が、IL-21の存在下で培養される、請求項21〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記B細胞が、以前に呼吸器合胞体ウイルスに曝露している個体から得られたものである、請求項21〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の細胞中で、Ig重鎖および/またはIg軽鎖をコードする前記B細胞の遺伝子を発現させるステップをさらに含む、請求項21〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 呼吸器合胞体ウイルスに特異的に結合することが可能な抗体を製造するための方法であって、
・請求項21〜29のいずれか1項に記載の方法を用いてRSV特異的抗体を産生することが可能な抗体産生細胞を作製するステップ、および
・該抗体産生細胞によって産生される抗体を得るステップ
を含む、上記方法。 - 請求項30に記載の方法によって入手可能な単離抗体、または該抗体の機能的部分、誘導体および/もしくは類似体。
- 図11、図12、図14A、図14B、または図14Cに示されるヌクレオチド配列の少なくとも一部分に少なくとも70%相同であり、該部分が少なくとも15ヌクレオチドを有する配列を含む単離、合成、または組換え核酸配列。
- 配列ACTATATTATCAAC、GGGATCATTCCTGTCTTGGGTACAGTACACTACGCACCGAAGTTCCAGGGC、GAAACAGCTCTGGTTGTATCTACTACCTACCTACCACACTACTTTGACAAC、CAGGCGAGTCAGGACATTGTCAACTATTTAAAT、GTTGCATCCAATTTGGAGACA、CAACAATATGATAATCTCCCA、GGATTCAGCTTCAGTCACTATGCC、ATATCTTATGATGGAGAAAATACA、GCGAGAGACCGCATAGTGGACGACTACTACTACTACGGTATGGACGTC、CAGGACATTAAGAAGTAT、GATGCATCC、CAACAGTATGATAATCTGCCTCCGCTCACT、GGATTCACATTCAGTAGTTATAAC、ATTAGTGCGGGTAGTAGTTACATA、GCGAGAGAGGATTATGGTCCGGGAAATTATTATAGTCCTAACTGGTTCGACCCC、AGCTCCAACATCGGGGCAGGTTATGAT、GGCAACACT、CACTCCTATGACAGAAGCCTGAGTGGT、GGATTCAACTTCCATAACTACGGC、GTTTGGTATGATGGAAGTAAGAAA、GTGAGAGATAAAGTGGGACCGACTCCCTACTTTGACTCC、AACATTGGAAGTGAAACT、GATGATGACおよび/またはCAGGTGTGGGATAGGAGTAATTATCATCAGGTAに少なくとも70%相同な配列を含む、請求項32に記載の核酸配列。
- 配列NYIINに少なくとも70%同一であり、かつ/または配列GIIPVLGTVHYAPKFQGに少なくとも75%同一であり、かつ/または配列ETALVVSTTYLPHYFDNに少なくとも70%同一であり、かつ/または配列QASQDIVNYLNに少なくとも85%同一であり、かつ/または配列VASNLETに少なくとも70%同一であり、かつ/または配列QVQLVQSGAEVKKPGSSVMVSCQASGGPLRNYIINWLRQAPGQGPEWMGGIIPVLGTVHYAPKFQGRVTITADESTDTAYIHLISLRSEDTAMYYCATETALVVSTTYLPHYFDN WGQGTLVTVSSに少なくとも70%同一であり、かつ/または配列DIQMTQSPSSLSAAVGDRVTITCQASQDIVNYLNWYQQKPGKAPKLLIYVASNLETGVPSRFSGSGSGTDFSLTISSLQPEDVATYYCQQYDNLPLTFGGGTKVEIKRTVに少なくとも70%同一であり、かつ/またはGFSFSHYA、ISYDGENT、ARDRIVDDYYYYGMDV、QDIKKY、DAS、QQYDNLPPLT、EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSHYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGENTYYADSVKGRFSISRDNSKNTVSLQMNSLRPEDTALYYCARDRIVDDYYYYGMDVWGQGATVTVSS、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIKKYLNWYHQKPGKVPELLMHDASNLETGVPSRFSGRGSGTDFTLTISSLQPEDIGTYYCQQYDNLPPLTFGGGTKVEIKRTV、GFTFSSYN、ISAGSSYI、AREDYGPGNYYSPNWFDP、SSNIGAGYD、GNT、HSYDRSLSG、EVQLVETGGGLAQPGGSLRLSCAASGFTFSSYNMNWVRQAPGKGLEWVSHISAGSSYIYYSDSVKGRFTVSRDNVRNSVYLQMNSLRAADTAVYYCAREDYGPGNYYSPNWFDPWGQGTLVTVSS、QSVVTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNTNRPSGVSDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCHSYDRSLSGSVFGGGTKLTV、GFNFHNYG、VWYDGSKK、VRDKVGPTPYFDS、NIGSET、DDD、QVWDRSNYHQV、EVQLVESGGNVVKPGTSLRLSCAATGFNFHNYGMNWVRQAPGKGLEWVAVVWYDGSKKYYADSVTGRFAISRDNSKNTLYLQMNSLRVEDTAVYYCVRDKVGPTPYFDSWGQGTLVTVSS、およびSYVLTQPPSVSLAPGGTAAITCGRNNIGSETVHWYQQKPGQAPVLVVYDDDDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRSNYHQVFGGGTKLTVからなる群から選択される配列に少なくとも70%同一なアミノ酸配列をコードする配列を含む、単離、合成または組換え核酸配列。
- RSV関連障害を少なくとも部分的に治療または予防するための方法であって、治療上有効量の請求項1〜10または31のいずれか1項に記載の抗体または機能的部分、誘導体もしくは類似体を、その必要がある個体に投与するステップを含む、上記方法。
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