JP2020103293A - Rsv特異的抗体およびその機能的部分 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年1月15日に出願された米国仮特許出願第61/927,819号明細書の利益を主張し、その明細書は参照により本明細書に援用される。
a.配列NYIIN(配列番号1)または配列DYIIN(配列番号9)と少なくとも70%同一である配列を含む重鎖可変領域CDR1配列と、
b.配列GIIPVLGTVHYAPKFQG(配列番号2)または配列GIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)と少なくとも75%同一である配列を含む重鎖可変領域CDR2配列と、
c.配列ETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)または配列ETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)と少なくとも70%同一である配列を含む重鎖可変領域CDR3配列と、
d.配列QASQDIVNYLN(配列番号4)と少なくとも85%同一である配列を含む軽鎖可変領域CDR1配列と、
e.配列VASNLET(配列番号5)と少なくとも70%同一である配列を含む軽鎖可変領域CDR2配列と、
f.配列QQYDNLP(配列番号6)と少なくとも70%同一である配列を含む軽鎖可変領域CDR3配列と
を含み、
重鎖中の少なくとも1個のアミノ酸が配列番号7と異なり、前記少なくとも1個のアミノ酸が下記から選択される。
a.重鎖可変領域CDR1配列が、NYIIN(配列番号1)もしくはDYIIN(配列番号9)と1個のアミノ酸が異なる配列を含むこと、
b.重鎖可変領域CDR2配列が、GIIPVLGTVHYAPKFQG(配列番号2)もしくはGIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)と1個もしくは2個のアミノ酸が異なる配列を含むこと、
c.重鎖可変領域CDR3配列が、ETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)もしくはETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)と1個もしくは2個のアミノ酸が異なる配列を含むこと、
d.軽鎖可変領域CDR1配列が、QASQDIVNYLN(配列番号4)と1個のアミノ酸が異なる配列を含むこと、
e.軽鎖可変領域CDR2配列が、VASNLET(配列番号5)と1個のアミノ酸が異なる配列を含むこと、および/または
f.軽鎖可変領域CDR3配列が、QQYDNLP(配列番号6)と1個のアミノ酸が異なる配列を含むこと
を含む。
a.重鎖可変領域CDR1配列がNYIIN(配列番号1)またはDYIIN(配列番号9)を含むこと、
b.重鎖可変領域CDR2配列がGIIPVLGTVHYAPKFQG(配列番号2)またはGIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)を含むこと、
c.重鎖可変領域CDR3配列がETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)またはETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)を含むこと、
d.軽鎖可変領域CDR1配列がQASQDIVNYLN(配列番号4)を含むこと、 e.軽鎖可変領域CDR2配列がVASNLET(配列番号5)を含むこと、および
f.軽鎖可変領域CDR3配列がQQYDNLP(配列番号6)を含むこと
を含む。
a.アミノ酸配列DYIIN(配列番号9)を含む重鎖可変領域CDR1配列と、
b.アミノ酸配列GIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)を含む重鎖可変領域CDR2配列と、
c.アミノ酸配列ETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)を含む重鎖可変領域CDR3配列と、
d.アミノ酸配列QASQDIVNYLN(配列番号4)を含む軽鎖可変領域CDR1配列と、
e.アミノ酸配列VASNLET(配列番号5)を含む軽鎖可変領域CDR2配列と、 f.アミノ酸配列QQYDNLP(配列番号6)を含む軽鎖可変領域CDR3と
を含む。
a.アミノ酸配列DYIIN(配列番号9)を含む重鎖可変領域CDR1配列と、
b.アミノ酸配列GIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)を含む重鎖可変領域CDR2配列と、
c.アミノ酸配列ETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)を含む重鎖可変領域CDR3配列と、
d.アミノ酸配列QASQDIVNYLN(配列番号4)を含む軽鎖可変領域CDR1配列と、
e.アミノ酸配列VASNLET(配列番号5)を含む軽鎖可変領域CDR2配列と、 f.アミノ酸配列QQYDNLP(配列番号6)を含む軽鎖可変領域CDR3と
を含む。
下記の表1には、本実施形態で参照するいくつかの配列のリストが記載されている。
I.抗体またはその機能的部分
その他の抗体と比較して特性が改良されている改良型RSV特異的抗体またはその機能的部分が提供される。抗体または機能的部分、例えば抗体もしくは抗原結合断片、バリアントまたはこれらの誘導体として、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体、単鎖抗体、エピトープ結合断片、例えばFab、Fab’およびF(ab’)2、Fd、Fvs、単鎖Fvs(scFv)、単鎖抗体、ジスルフィド結合Fvs(sdFv)、VLドメインもしくはVHドメインを含む断片、Fab発現ライブラリにより生成された断片が挙げられるがこれらに限定されない。ScFv分子は当分野で既知であり、例えば米国特許第5,892,019号明細書に記載されている。本開示に包含される免疫グロブリン分子または抗体分子は、あらゆるタイプ(例えばIgG、IgE、IgM、IgD、IgAおよびIgY)の、あらゆるクラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2)のまたはあらゆるサブクラスの免疫グロブリン分子であることができる。
一実施形態では、D25(配列番号7)の重鎖可変領域の少なくとも1個の非生殖細胞系残基が生殖細胞系残基に変更されている。別の実施形態では、D25残基の重鎖可変領域の少なくとも2個の、3個の、4個の、5個の、6個の、7個の、8個の、9個の、10個の、11個のまたは12個の非生殖細胞系残基が生殖細胞系残基に再び交換されている。更なる実施形態では、少なくとも1個の非生殖細胞系残基を生殖細胞系残基に変更することができ、配列番号7と比べてCDRの少なくとも1箇所を改変することができる。
a)配列NYIIN(配列番号1)または配列DYIIN(配列番号9)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%または94%同一である配列を含む重鎖CDR1配列と、
b)配列GIIPVLGTVHYAPKFQG(配列番号2)または配列GIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%または94%同一である配列を含む重鎖CDR2配列と、
c)配列ETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)または配列ETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%または94%同一である配列を含む重鎖CDR3配列と、
d)配列QASQDIVNYLN(配列番号4)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%または94%同一である配列を含む軽鎖CDR1配列と、
e)配列VASNLET(配列番号5)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%または94%同一である配列を含む軽鎖CDR2配列と、
f)配列QQYDNLP(配列番号6)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%または94%同一である配列を含む軽鎖CDR3配列と
を含む単離抗体、合成抗体もしくは組み換え抗体またはこれらの機能的部分であって、
重鎖中の少なくとも1個のアミノ酸が配列番号7と異なり、前記少なくとも1個のアミノ酸が下記から選択される、単離抗体、合成抗体もしくは組み換え抗体またはこれらの機能的部分を含む。
一実施形態では、本抗体または本機能的部分は、配列番号7中に存在するCDRと比べて少なくとも1個のCDR変異を含むことができる。一実施形態では、本抗体または本機能的部分は、表13中の変更の内の少なくとも1個を含むことができる。別の実施形態では、本抗体または本機能的部分は、表13中の変更の内の1個、2個または3個全てを含むことができる。
一実施形態では、本明細書に記載した抗体または機能的部分に更なる改変を行って、該抗体または機能的部分の半減期を改良することができる。一実施形態では、該抗体または本機能的部分に、欠失変異、付加変異または置換変異等の変異を行って、該抗体または本機能的部分の半減期を改良することができる。一実施形態では、Fc領域を変異させて下記の置換M252Y、S254TおよびT256Eの内の1個、2個または3個全てを含ませることができ、この番号付けはKabatでのEUインデックスに対応する。一実施形態では、Fc領域を変異させて下記の置換M252Y、S254TおよびT256Eの全てを含ませることができ、この番号付けはKabatでのEUインデックスに対応する。Dall’Acqua et al.,Properties of Human IgG1s Engineered for Enhanced Binding to the Neonatal Fc Receptor(FcRn),J Biol Chem 281(33):23514−23524(2006)。3個全ての置換を有する実施形態をYTEバリアントと表す。別に表すと、一実施形態では、本抗体または本機能的部分は、252Y位でYを有し、254T位でTを有し、256位でEを有するFc領域を有し、この番号付けはKabatでのEUインデックスに対応する。
ある実施形態では、本抗体または本機能的部分は、Hep−2細胞がRSVと本抗体または本機能的部分とに感染するインビトロでの中和アッセイにおいてIC50値が10ng/ml未満である。別の実施形態では、このIC50は、RSVサブタイプAおよび/またはRSVサブタイプBの場合に9ng/ml、8ng/ml、7ng/ml、6ng/ml、5ng/ml、4ng/ml、3ng/mlもしくは2ng/mlまたはそれ未満である。一実施形態では、このIC50を、実施例で記載したインビトロでの中和アッセイで測定し、任意選択的にRSV A2および/またはRSV B9320の場合の実施例で記載したインビトロでの中和アッセイで測定する。
本実施形態は、上記の第I.A節または第I.B節に記載した抗体または機能的部分のいずれかをコードする単離核酸配列、合成核酸配列または組み換え核酸配列を更に提供する。そのような核酸は例えば、抗体または機能的部分を産生することができるB細胞から単離される。そのような核酸は、本明細書に記載した重鎖配列および軽鎖配列をコードする。あるいは、そのような核酸は、本明細書に記載した重鎖CDRおよび軽鎖CDRをそれぞれ含む重鎖配列および軽鎖配列をコードする。いくつかの実施形態では、該核酸は、本明細書に記載した抗体の機能的部分をコードすることができる。核酸コードの縮重に起因して複数の核酸が同じアミノ酸をコードすることができ、全てが本出願に包含される。
A.抗体または機能的部分の使用方法
一実施形態では、抗体または機能的部分を処置方法でまたは医薬として使用することができる。該方法を、RSV感染を和らげるためにもしくは少なくともある程度は予防するために、またはRSV感染の悪影響を和らげるためにもしくは少なくともある程度は予防するために使用することができる。該方法はまた、本明細書に記載した治療上有効な量の抗体または機能的部分を、必要とする個体に投与することも含む。一実施形態では、必要とする個体はヒト患者である。
更に別の実施形態では、抗体または機能的部分をコードする核酸を投与することができる。そのような核酸を投与すると、宿主の機構により抗体または機能的部分が産生される。産生された抗体または機能的部分は、RSV感染および/またはRSV感染の悪影響を予防することができる、および/または和らげることができる。
抗体または機能的部分を産生することができる、単離されている抗体産生細胞も提供される。本明細書に記載した抗体または機能的部分を、抗体を分泌するハイブリドーマから製造することができる、または本抗体もしくは本機能的部分をコードする遺伝子により形質転換されているもしくは形質移入されている組み換え生成細胞から製造することができる。
1G7免疫グロブリンの可変軽鎖(VL)および可変重鎖(VH)のDNA断片(抗体の効力を高める所望の変異をそれぞれ含む)を、カッパ軽定常領域およびCH1−ヒンジ−CH2−CH3 IgG1重定常領域を含むヒトIgG1発現ベクターに挿入した。1G7抗体を発現させるために、293Fectin(商標)試薬(Invitrogen、Carlsbad、CA)を使用して、ヒト胚腎臓293−F細胞を1G7含有ベクターで過度的に形質転換した。細胞を、37℃、120rpm、5%CO2および80%湿度で増殖させた。等体積の培地を添加することにより2日目に培養培地を供給し、形質移入後10日目に回収した。上清を滅菌ろ過して細胞および残屑を除去した。プロテインAカラム(ハイトラッププロテインAカラム、Sigma)を使用してIgGを精製し、溶出したタンパク質を4℃で一晩PBSに対して透析した。NanoDrop(Thermo Scientific)中でのタンパク質定量化によりIgG濃度を測定した。
マイクロ中和アッセイを下記のように実施した:簡潔に言うと、MAbの2倍段階希釈液を、15μL/ウェルの体積でHEp−2細胞培養培地により384ウェルマイクロタイタープレート中に導入した。その後、15μLのRSV A2ウイルスまたはRSV B9320ウイルスをHep−2細胞培養培地で80から150pfu/ウェルの範囲の濃度に希釈し、HEp−2細胞培養培地のみを含むコントロールウェルを含む各ウェルに添加し、プレートを37℃、5%CO2で1.5時間にわたりインキュベートした。HEp−2細胞を30μL中に2.5×105個の細胞/mlで各ウェルに添加し、プレートを37℃、5%CO2でインキュベートした。RSV A2の場合は3日後に、またはRSV B9320の場合には4日後に培地を除去し、30μLの氷冷80%アセトン/20%PBSを添加して細胞を固定した。
A)D25バリアント、Jバリアント、LバリアントおよびLAバリアントのRSVチャレンジに対する防御能力の比較
図に示した様々な投与量レベルでの筋肉内注射により、0.1mlの抗体を動物に投与した。24時間後、イソフルラン(isoflourane)チャンバを使用して動物を麻酔し、1×106pfu/動物のRSV株A2を鼻腔内点滴により感染させた。4日後、二酸化炭素窒息により動物を屠殺し、この動物の肺を外科的に取り出して二等分し、液体窒素で凍結させた、または直ちにプロセシングした。屠殺時に心臓穿刺により血液サンプルを得た。
本実施例のパート(A)において上記で論じたモデルを使用して、1G7、1F5およびD25のRSVチャレンジに対する防御能力を比較した。動物に2mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kgおよび0.25mg/kgで投与した。結果を図6に示す。データは、1G7はRSVチャレンジに対する防御において1F5よりも良好に作用したが、両方ともウイルス力価を検出限界まで低下させることができたことを示す。1G7および1F5の両方がD25よりも良好に作用した。
上記第(A)節に記載したのと同じコットンラットモデルを使用した。図7で報告したように抗体が様々な濃度で存在する0.1mlの抗体を各動物に投与した。1G7は、RSV A2およびRSV B9320の両方に関してRSV肺力価との用量反応関係を明確に示す。
上記第(A)節に記載したのと同じコットンラッドモデルを使用した。
250ng/mlの1G7−YTEの存在下で3回継代させることにより、RSV Aウイルス変異体およびRSV Bウイルス変異体を単離した。1G7−YTEは、上記第I.C節において上記に記載したYTE変異を有する1G7抗体である。最後の継代後、RSV Fタンパク質の配列を確認した。変異は、RSV Fと親D25抗体との共結晶構造で既に定義された領域に対応する。全ての耐性変異体は、アミノ酸200〜213の間のF1領域においてRSV Fタンパク質の領域の変化を含んだ。294位での二次変異は耐性の向上を示さず、領域200〜213での単一の変異によるものと同程度の耐性であった。N208S変異バックグラウンドのF2領域での二次変異により耐性が向上した。結果を図9に示す。
増殖させた臨床単離ウイルスを抗体の希釈系列と共にプレインキュベートした後にHEp2細胞に感染させることにより、中和アッセイを実施した。細胞の感染を、細胞の表面上でのFタンパク質発現の関数として測定した。中和曲線の非線形フィッティングによりIC50値を算出した。ウイルス複製を実施例2(インビトロでのマイクロ中和アッセイ)と同様に測定した。
本明細書で引用した全ての参考文献、例えば特許、特許出願、論文、テキスト等およびこれらで引用されている参考文献は、参照により既に本明細書に援用されていない限り、この記載により、それらの全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
上述した明細書は、当業者が本実施形態を実施することができるのに十分であると考えられる。上記の説明および実施例はいくつかの実施形態を詳述し、発明者らが予期するベストモードを説明する。しかしながら、上記の説明および実施例が本文中でどれだけ詳述されていても実施形態を多くの方法で実施することができ、特許請求の範囲はこれらのあらゆる等価物を含むことが認識されるだろう。
上述した明細書は、当業者が本実施形態を実施することができるのに十分であると考えられる。上記の説明および実施例はいくつかの実施形態を詳述し、発明者らが予期するベストモードを説明する。しかしながら、上記の説明および実施例が本文中でどれだけ詳述されていても実施形態を多くの方法で実施することができ、特許請求の範囲はこれらのあらゆる等価物を含むことが認識されるだろう。
本発明は以下の実施形態を包含する。
[1] 呼吸器合胞体ウイルスに特異的に結合することができ、
a.配列NYIIN(配列番号1)または配列DYIIN(配列番号9)と少なくとも70%同一である配列を含む重鎖可変領域CDR1配列と、
b.配列GIIPVLGTVHYAPKFQG(配列番号2)または配列GIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)と少なくとも75%同一である配列を含む重鎖可変領域CDR2配列と、
c.配列ETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)または配列ETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)と少なくとも70%同一である配列を含む重鎖可変領域CDR3配列と、
d.配列QASQDIVNYLN(配列番号4)と少なくとも85%同一である配列を含む軽鎖可変領域CDR1配列と、
e.配列VASNLET(配列番号5)と少なくとも70%同一である配列を含む軽鎖可変領域CDR2配列と、
f.配列QQYDNLP(配列番号6)と少なくとも70%同一である配列を含む軽鎖可変領域CDR3配列と
を含む合成抗体もしくは組み換え抗体またはこれらの機能的部分であって、
前記重鎖中の少なくとも1個のアミノ酸が配列番号7と異なり、前記少なくとも1個のアミノ酸が
から選択される、合成抗体もしくは組み換え抗体またはその機能的部分。
[2] a.重鎖可変領域CDR1配列が、NYIIN(配列番号1)もしくはDYIIN(配列番号9)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、
b.重鎖可変領域CDR2配列が、GIIPVLGTVHYAPKFQG(配列番号2)もしくはGIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)と1個もしくは2個のアミノ酸が異なる配列を含む、
c.重鎖可変領域CDR3配列が、ETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)もしくはETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)と1個もしくは2個のアミノ酸が異なる配列を含む、
d.軽鎖可変領域CDR1配列が、QASQDIVNYLN(配列番号4)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、
e.軽鎖可変領域CDR2配列が、VASNLET(配列番号5)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、および/または
f.軽鎖可変領域CDR3配列が、QQYDNLP(配列番号6)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、
1に記載の抗体または機能的部分。
[3] a.重鎖可変領域CDR1配列がNYIIN(配列番号1)またはDYIIN(配列番号9)を含む、
b.重鎖可変領域CDR2配列がGIIPVLGTVHYAPKFQG(配列番号2)またはGIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)を含む、
c.重鎖可変領域CDR3配列がETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)またはETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)を含む、
d.軽鎖可変領域CDR1配列がQASQDIVNYLN(配列番号4)を含む、
e.軽鎖可変領域CDR2配列がVASNLET(配列番号5)を含む、および
f.軽鎖可変領域CDR3配列がQQYDNLP(配列番号6)を含む、
1に記載の抗体または機能的部分。
[4] 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[5] 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[6] 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[7] 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[8] 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[9] 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[10] 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[11] 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[12] 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[13] 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[14] 前記重鎖可変領域が配列番号7または配列番号13と少なくとも90%同一であり、前記軽鎖可変領域が配列番号8と少なくとも90%同一である、1〜13のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[15] 前記重鎖可変領域CDR1配列が、NYIIN(配列番号1)またはDYIIN(配列番号9)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、1、2または4〜14のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[16] 前記重鎖可変領域CDR2配列が、GIIPVLGTVHYAPKFQG(配列番号2)またはGIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)と1個または2個のアミノ酸が異なる配列を含む、1、2または4〜15のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[17] 前記重鎖可変領域CDR3配列が、ETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)またはETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)と1個または2個のアミノ酸が異なる配列を含む、1、2または4〜16のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[18] 前記軽鎖可変領域CDR1配列が、QASQDIVNYLN(配列番号4)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、1、2または4〜17のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[19] 前記軽鎖可変領域CDR2配列が、VASNLET(配列番号5)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、1、2または4〜18のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[20] 前記軽鎖可変領域CDR3が、QQYDNLP(配列番号6)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、1、2または4〜19のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[21] 前記重鎖可変領域CDR1配列がNYIIN(配列番号1)またはDYIIN(配列番号9)を含む、1、2または4〜14または16〜20のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[22] 前記重鎖可変領域CDR2配列がGIIPVLGTVHYAPKFQG(配列番号2)またはGIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)を含む、1、2、4〜15または17〜21のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[23] 前記重鎖可変領域CDR3配列がETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)またはETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)を含む、1、2、4〜16または18〜22のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[24] 前記軽鎖可変領域CDR1配列がQASQDIVNYLN(配列番号4)を含む、1、2、4〜17または19〜23のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[25] 前記軽鎖可変領域CDR2配列がVASNLET(配列番号5)を含む、1、2、4〜18または20〜24のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[26] 前記軽鎖可変領域CDR3がQQYDNLP(配列番号6)を含む、1、2、4〜19または21〜25のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[27] 前記重鎖可変領域が、配列番号7および配列番号12〜21から選択される配列とフレームワーク領域において95%同一である配列を含む、1〜26のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[28] 前記重鎖可変領域が、配列番号12〜21から選択される配列とフレームワーク領域において同一である配列を含む、1〜26のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[29] 前記重鎖可変領域が、配列番号12〜21から選択される配列と少なくとも70%同一である配列を含む、1〜26のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[30] 配列番号8と少なくとも70%同一である配列を含む軽鎖可変領域配列を有する1〜29のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[31] 配列番号8と同一である配列を含む軽鎖配列可変領域を有する1〜29のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[32] RSV F抗原に特異的に結合することができ、
a.アミノ酸配列DYIIN(配列番号9)を含む重鎖可変領域CDR1配列と、
b.アミノ酸配列GIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)を含む重鎖可変領域CDR2配列と、
c.アミノ酸配列ETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)を含む重鎖可変領域CDR3配列と、
d.アミノ酸配列QASQDIVNYLN(配列番号4)を含む軽鎖可変領域CDR1配列と、
e.アミノ酸配列VASNLET(配列番号5)を含む軽鎖可変領域CDR2配列と、 f.アミノ酸配列QQYDNLP(配列番号6)を含む軽鎖可変領域CDR3と
を含む合成抗体もしくは組み換え抗体またはこれらの機能的部分。
[33] RSV F抗原に特異的に結合することができ、
a.アミノ酸配列DYIIN(配列番号9)を含む重鎖可変領域CDR1配列と、
b.アミノ酸配列GIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)を含む重鎖可変領域CDR2配列と、
c.アミノ酸配列ETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)を含む重鎖可変領域CDR3配列と、
d.アミノ酸配列QASQDIVNYLN(配列番号4)を含む軽鎖可変領域CDR1配列と、
e.アミノ酸配列VASNLET(配列番号5)を含む軽鎖可変領域CDR2配列と、 f.アミノ酸配列QQYDNLP(配列番号6)を含む軽鎖可変領域CDR3と
を含む合成抗体もしくは組み換え抗体またはこれらの機能的部分。
[34] 前記抗体または機能的部分が完全ヒト、ヒト化抗体またはキメラである、1〜33のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[35] 前記機能的部分が、一本鎖抗体、一本鎖可変断片(scFv)、Fab断片またはF(ab') 2 断片である、1〜34のいずれか一項に記載の機能的部分。
[36] 前記抗体または機能的部分は、RSV A2の中和アッセイにおいてIC50が5.0ng/ml以下である、1〜35のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[37] 前記抗体または機能的部分は、RSV B9320の中和アッセイにおいてIC50が3.0ng/ml以下である、1〜36のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[38] 前記抗体または機能的部分が、252Y位でYを有し、254T位でTを有し、256位でEを有するFc領域を有し、この番号付けはKabatでのEUインデックスに対応する、1〜37のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
[39] 対象のRSV感染を抑制する方法であって、1〜38のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分を前記対象に投与することを含む方法。
[40] 前記対象がヒト患者である、39に記載の方法。
[41] 前記対象が、早産であったヒト患者である、40に記載の方法。
[42] 1〜38のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分をコードする合成核酸配列、組み換え核酸配列または単離核酸配列。
[43] 対象のRSV感染を抑制する方法であって、42に記載の核酸を対象に投与することを含む方法。
[44] 1〜38のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分を産生することができる、単離されている抗体産生細胞。
[45] 少なくとも9週にわたり安定である44に記載の抗体産生細胞。
Claims (45)
- 呼吸器合胞体ウイルスに特異的に結合することができ、
a.配列NYIIN(配列番号1)または配列DYIIN(配列番号9)と少なくとも70%同一である配列を含む重鎖可変領域CDR1配列と、
b.配列GIIPVLGTVHYAPKFQG(配列番号2)または配列GIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)と少なくとも75%同一である配列を含む重鎖可変領域CDR2配列と、
c.配列ETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)または配列ETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)と少なくとも70%同一である配列を含む重鎖可変領域CDR3配列と、
d.配列QASQDIVNYLN(配列番号4)と少なくとも85%同一である配列を含む軽鎖可変領域CDR1配列と、
e.配列VASNLET(配列番号5)と少なくとも70%同一である配列を含む軽鎖可変領域CDR2配列と、
f.配列QQYDNLP(配列番号6)と少なくとも70%同一である配列を含む軽鎖可変領域CDR3配列と
を含む合成抗体もしくは組み換え抗体またはこれらの機能的部分であって、
前記重鎖中の少なくとも1個のアミノ酸が配列番号7と異なり、前記少なくとも1個のアミノ酸が
から選択される、合成抗体もしくは組み換え抗体またはその機能的部分。 - a.重鎖可変領域CDR1配列が、NYIIN(配列番号1)もしくはDYIIN(配列番号9)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、
b.重鎖可変領域CDR2配列が、GIIPVLGTVHYAPKFQG(配列番号2)もしくはGIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)と1個もしくは2個のアミノ酸が異なる配列を含む、
c.重鎖可変領域CDR3配列が、ETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)もしくはETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)と1個もしくは2個のアミノ酸が異なる配列を含む、
d.軽鎖可変領域CDR1配列が、QASQDIVNYLN(配列番号4)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、
e.軽鎖可変領域CDR2配列が、VASNLET(配列番号5)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、および/または
f.軽鎖可変領域CDR3配列が、QQYDNLP(配列番号6)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、
請求項1に記載の抗体または機能的部分。 - a.重鎖可変領域CDR1配列がNYIIN(配列番号1)またはDYIIN(配列番号9)を含む、
b.重鎖可変領域CDR2配列がGIIPVLGTVHYAPKFQG(配列番号2)またはGIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)を含む、
c.重鎖可変領域CDR3配列がETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)またはETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)を含む、
d.軽鎖可変領域CDR1配列がQASQDIVNYLN(配列番号4)を含む、
e.軽鎖可変領域CDR2配列がVASNLET(配列番号5)を含む、および
f.軽鎖可変領域CDR3配列がQQYDNLP(配列番号6)を含む、
請求項1に記載の抗体または機能的部分。 - 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。 - 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。 - 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。 - 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。 - 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。 - 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。 - 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。 - 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。 - 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。 - 前記重鎖可変領域中の少なくとも下記のアミノ酸が配列番号7と異なる、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。 - 前記重鎖可変領域が配列番号7または配列番号13と少なくとも90%同一であり、前記軽鎖可変領域が配列番号8と少なくとも90%同一である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記重鎖可変領域CDR1配列が、NYIIN(配列番号1)またはDYIIN(配列番号9)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、請求項1、請求項2または請求項4〜14のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記重鎖可変領域CDR2配列が、GIIPVLGTVHYAPKFQG(配列番号2)またはGIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)と1個または2個のアミノ酸が異なる配列を含む、請求項1、請求項2または請求項4〜15のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記重鎖可変領域CDR3配列が、ETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)またはETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)と1個または2個のアミノ酸が異なる配列を含む、請求項1、請求項2または請求項4〜16のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記軽鎖可変領域CDR1配列が、QASQDIVNYLN(配列番号4)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、請求項1、請求項2または請求項4〜17のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記軽鎖可変領域CDR2配列が、VASNLET(配列番号5)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、請求項1、請求項2または請求項4〜18のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記軽鎖可変領域CDR3が、QQYDNLP(配列番号6)と1個のアミノ酸が異なる配列を含む、請求項1、請求項2または請求項4〜19のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記重鎖可変領域CDR1配列がNYIIN(配列番号1)またはDYIIN(配列番号9)を含む、請求項1、請求項2または請求項4〜14または請求項16〜20のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記重鎖可変領域CDR2配列がGIIPVLGTVHYAPKFQG(配列番号2)またはGIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)を含む、請求項1、請求項2、請求項4〜15または請求項17〜21のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記重鎖可変領域CDR3配列がETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)またはETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)を含む、請求項1、請求項2、請求項4〜16または請求項18〜22のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記軽鎖可変領域CDR1配列がQASQDIVNYLN(配列番号4)を含む、請求項1、請求項2、請求項4〜17または請求項19〜23のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記軽鎖可変領域CDR2配列がVASNLET(配列番号5)を含む、請求項1、請求項2、請求項4〜18または請求項20〜24のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記軽鎖可変領域CDR3がQQYDNLP(配列番号6)を含む、請求項1、請求項2、請求項4〜19または請求項21〜25のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号7および配列番号12〜21から選択される配列とフレームワーク領域において95%同一である配列を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号12〜21から選択される配列とフレームワーク領域において同一である配列を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号12〜21から選択される配列と少なくとも70%同一である配列を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 配列番号8と少なくとも70%同一である配列を含む軽鎖可変領域配列を有する請求項1〜29のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 配列番号8と同一である配列を含む軽鎖配列可変領域を有する請求項1〜29のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- RSV F抗原に特異的に結合することができ、
a.アミノ酸配列DYIIN(配列番号9)を含む重鎖可変領域CDR1配列と、
b.アミノ酸配列GIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)を含む重鎖可変領域CDR2配列と、
c.アミノ酸配列ETALVVSTTYRPHYFDN(配列番号11)を含む重鎖可変領域CDR3配列と、
d.アミノ酸配列QASQDIVNYLN(配列番号4)を含む軽鎖可変領域CDR1配列と、
e.アミノ酸配列VASNLET(配列番号5)を含む軽鎖可変領域CDR2配列と、 f.アミノ酸配列QQYDNLP(配列番号6)を含む軽鎖可変領域CDR3と
を含む合成抗体もしくは組み換え抗体またはこれらの機能的部分。 - RSV F抗原に特異的に結合することができ、
a.アミノ酸配列DYIIN(配列番号9)を含む重鎖可変領域CDR1配列と、
b.アミノ酸配列GIIPVLGTVHYGPKFQG(配列番号10)を含む重鎖可変領域CDR2配列と、
c.アミノ酸配列ETALVVSTTYLPHYFDN(配列番号3)を含む重鎖可変領域CDR3配列と、
d.アミノ酸配列QASQDIVNYLN(配列番号4)を含む軽鎖可変領域CDR1配列と、
e.アミノ酸配列VASNLET(配列番号5)を含む軽鎖可変領域CDR2配列と、 f.アミノ酸配列QQYDNLP(配列番号6)を含む軽鎖可変領域CDR3と
を含む合成抗体もしくは組み換え抗体またはこれらの機能的部分。 - 前記抗体または機能的部分が完全ヒト、ヒト化抗体またはキメラである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記機能的部分が、一本鎖抗体、一本鎖可変断片(scFv)、Fab断片またはF(ab')2断片である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の機能的部分。
- 前記抗体または機能的部分は、RSV A2の中和アッセイにおいてIC50が5.0ng/ml以下である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記抗体または機能的部分は、RSV B9320の中和アッセイにおいてIC50が3.0ng/ml以下である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 前記抗体または機能的部分が、252Y位でYを有し、254T位でTを有し、256位でEを有するFc領域を有し、この番号付けはKabatでのEUインデックスに対応する、請求項1〜37のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分。
- 対象のRSV感染を抑制する方法であって、請求項1〜38のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記対象がヒト患者である、請求項39に記載の方法。
- 前記対象が、早産であったヒト患者である、請求項40に記載の方法。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分をコードする合成核酸配列、組み換え核酸配列または単離核酸配列。
- 対象のRSV感染を抑制する方法であって、請求項42に記載の核酸を対象に投与することを含む方法。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の抗体または機能的部分を産生することができる、単離されている抗体産生細胞。
- 少なくとも9週にわたり安定である請求項44に記載の抗体産生細胞。
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