KR102188437B1 - Rsv 특이적 항체 및 이의 기능적 부위 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 RSV에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 및 이의 기능적 등가물 및 이들을 생성하기 위한 수단 및 방법에 관한 것이다.
Description
연속 출원 데이터
본 출원은 2014년 1월 15일에 출원된 미국 예비 출원 일련번호 61/927,819의 이익을 주장하며, 이는 참조로서 본원에 포함된다.
본 출원은 생명 공학 및 의약 분야에 관한 것이다.
호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory Syncytial Virus, RSV)는 파라믹소바이러스(paramyxovirus)의 패밀리에 속하는 감기 바이러스이다. RSV는 독성이고, 쉽게 전파될 수 있고, 2세 미만의 아동에서 하기도 질환의 가장 흔한 원인이다. 보육 시설에 다니는 아동의 최대 98%는 단번의 RSV 시즌에 감염될 것이다. RSV 감염이 된 아동의 0.5% 내지 3.2%가 입원이 필요하다. 미국에서 해마다 대략 90,000건의 병원 입원 및 4,500건 사망이 보고되었다. RSV로 인한 입원의 주요 위험 인자는 조산, 만성 폐질환, 선천성 심장 질환, 면역 약화 및 그렇지 않으면 건강한 아동에서 6주보다 어린 연령이다. 충분한 영양 및 산소 치료요법의 형태인 보조적 치료 외에 도 RSV 양성 세기관지염에 대한 추가적인 치료가 필요하다. 리바비린(Ribavirin)과 같은 항바이러스 치료요법은 RSV 감염에 효과적인 것으로 입증되지 않았다. 하나의 단일클론 항체인, 팔리비주맙(Palivizumab)(또한 Synagis®로도 불림)이 RSV 감염에 대한 예방제로 등록되어 있다. 팔리비주맙은 RSV의 융합 단백질에 대하여 유전적으로 조작(인간화)된 단일클론 항체이다. 팔리비주맙이 매우 효과적인 예방제이지만, RSV에 대하여 추가적인 보상을 제공하는 대안적인 항체 및 치료요법이 유리할 수 있다.
하나의 목적은 RSV 감염에 대응하고/하거나 이를 예방하는 수단 및 방법을 제공하는 것이다. 또 하나의 목적은 RSV에 대한 대안적이고/이거나 개선된 항체, 또는 이러한 항체의 기능적 등가물을 제공하고 RSV에 대한 항체 또는 이의 기능적 등가물을 생성할 수 있는 안정한 세포를 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 호흡기 세포융합 바이러스에 특이적으로 결합할 수 있는 합성, 재조합 또는 단리된 항체 또는 이의 기능적 부분은,
a. 서열 NYIIN(서열 번호 1) 또는 DYIIN(서열 번호 9)에 적어도 70% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및
b. 서열 GIIPVLGTVHYAPKFQG(서열 번호 2) 또는 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)에 적어도 75% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및
c. 서열 ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3) 또는 ETALVVSTTYRPHYFDN(서열 번호 11)에 적어도 70% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 및
d. 서열 QASQDIVNYLN(서열 번호 4)에 적어도 85% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및
e. 서열 VASNLET(서열 번호 5)에 적어도 70% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및
f. 서열 QQYDNLP(서열 번호 6)에 적어도 70% 동일한 경쇄 가변 영역 CDR3 서열을 포함하되, 중쇄 내 적어도 하나의 아미노산이 서열 번호 7과 상이하고 상기 적어도 하나의 아미노산은 다음으로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 다음을 포함한다:
a. 중쇄 가변 영역 CDR1 서열이 NYIIN(서열 번호 1) 또는 DYIIN(서열 번호 9)과 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하고/하거나,
b. 중쇄 가변 영역 CDR2 서열이 GIIPVLGTVHYAPKFQG(서열 번호 2) 또는 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)과 하나 또는 두 개의 아미노산이 다른 서열을 포함하고/하거나,
c. 중쇄 가변 영역 CDR3 서열이 ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3) 또는 ETALVVSTTYRPHYFDN(서열 번호 11)과 하나 또는 두 개의 아미노산이 다른 서열을 포함하고/하거나,
d. 경쇄 가변 영역 CDR1 서열이 QASQDIVNYLN(서열 번호 4)과 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하고/하거나,
e. 경쇄 가변 영역 CDR2 서열이 VASNLET(서열 번호 5)와 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하고/하거나
f. 경쇄 가변 영역 CDR3 서열이 QQYDNLP(서열 번호 6)와 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 다음을 포함한다:
a. 중쇄 가변 영역 CDR1 서열이 NYIIN(서열 번호 1) 또는 DYIIN(서열 번호 9)을 포함하고,
b. 중쇄 가변 영역 CDR2 서열이 GIIPVLGTVHYAPKFQG(서열 번호 2) 또는 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)를 포함하고,
c. 중쇄 가변 영역 CDR3 서열이 ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3) 또는 ETALVVSTTYRPHYFDN(서열 번호 11)을 포함하고,
d. 경쇄 가변 영역 CDR1 서열이 QASQDIVNYLN(서열 번호 4)을 포함하고,
e. 경쇄 가변 영역 CDR2 서열이 VASNLET(서열 번호 5)를 포함하고,
f. 경쇄 가변 영역 CDR3 서열이 QQYDNLP(서열 번호 6)를 포함한다.
추가의 일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
추가적인 일 구현예에서, 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산:
추가의 일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
추가적인 일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분이 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
추가의 일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 다음의 아미노산을 포함한다:
추가적인 일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
추가적인 일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
추가적인 일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
추가의 일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
추가적인 일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
추가의 일 구현예에서, 중쇄 가변 영역 CDR1 서열이 NYIIN(서열 번호 1) 또는 DYIIN(서열 번호 9)과 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하고/하거나, 중쇄 가변 영역 CDR2 서열이 GIIPVLGTVHYAPKFQG(서열 번호 2) 또는 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)과 하나 또는 두 개의 아미노산이 다른 서열을 포함하고/하거나 중쇄 가변 영역 CDR3 서열이 ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3) 또는 ETALVVSTTYRPHYFDN(서열 번호 11)과 하나 또는 두 개의 아미노산이 다른 서열을 포함한다.
추가의 일 구현예에서, 경쇄 가변 영역 CDR1 서열이 QASQDIVNYLN(서열 번호 4)과 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하고/하거나 경쇄 가변 영역 CDR2 서열이 VASNLET(서열 번호 5)와 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하고/하거나 경쇄 가변 영역 CDR3이 QQYDNLP(서열 번호 6)와 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함한다.
추가의 일 구현예에서, 중쇄 가변 영역 CDR1 서열이 NYIIN(서열 번호 1) 또는 DYIIN(서열 번호 9)을 포함하고/하거나 중쇄 가변 영역 CDR2 서열이 GIIPVLGTVHYAPKFQG(서열 번호 2) 또는 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)를 포함하고/하거나 중쇄 가변 영역 CDR3 서열이 ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3) 또는 ETALVVSTTYRPHYFDN(서열 번호 11)을 포함한다.
추가적인 일 구현예에서, 경쇄 가변 영역 CDR1 서열이 QASQDIVNYLN(서열 번호 4)을 포함하고/하거나 경쇄 가변 영역 CDR2 서열이 VASNLET(서열 번호 5)를 포함하고/하거나 경쇄 가변 영역 CDR3이 QQYDNLP(서열 번호 6)를 포함한다.
일 구현예에서, RSV F 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 합성, 재조합, 또는 단리된 항체 또는 이의 기능적 부분은 다음을 포함한다:
a. 아미노산 서열 DYIIN(서열 번호 9)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및
b. 아미노산 서열 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및
c. 아미노산 서열 ETALVVSTTYRPHYFDN(서열 번호 11)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 및
d. 아미노산 서열 QASQDIVNYLN(서열 번호 4)을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및
e. 아미노산 서열 VASNLET(서열 번호 5)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및
f. 아미노산 서열 QQYDNLP(서열 번호 6)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
다른 구현예에서, RSV F 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 합성, 재조합, 또는 단리된 항체 또는 이의 기능적 부분은 다음을 포함한다:
a. 아미노산 서열 DYIIN(서열 번호 9)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및
b. 아미노산 서열 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및
c. 아미노산 서열 ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 및
d. 아미노산 서열 QASQDIVNYLN(서열 번호 4)을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및
e. 아미노산 서열 VASNLET(서열 번호 5)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및
f. 아미노산 서열 QQYDNLP(서열 번호 6)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
추가의 일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 위치 252Y에서 Y, 위치 254T에서 T, 및 위치 256에서 E를 가지는 Fc 영역을 가지되, 상기 번호는 카바트(Kabat)에서의 EU 인덱스에 따른다.
또 다른 일 구현예에서, 본원에 기술된 항체 또는 기능적 부분을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 RSV를 저해하는 방법.
또 다른 일 구현예에서, 합성되거나, 재조합되거나 단리된 핵산 서열은 본원에 기술된 항체 또는 기능적 부분을 암호화한다.
추가적인 목적들 및 이점들이 이어지는 설명에 부분적으로 기재될 것이고 부분적으로 이러한 설명으로부터 명백해질 것이거나 실행을 통해 배울 수 있다. 목적들 및 이점들은 특히 첨부된 청구 범위에 지목된 요소들 및 조합들에 의해 실현되고 달성될 것이다.
전술한 일반적인 설명 및 이어지는 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명을 위한 것으로서, 청구 범위를 제한하는 것이 아니라는 점이 이해될 것이다.
본 명세서의 일부를 구성하고, 본 명세서에 삽입된 첨부된 도면은 하나(몇몇)의 구현예(들)를 예시하고 본 설명과 함께 본원에 기술된 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1a 및 b는 D25 중쇄 및 몇몇 중쇄 변이체(J, L, 및 LA)에 대한 서열을 나타낸 것이다.
도 2는 몇몇 최적화 변이체(1G7, 1F5, 2D10)의 중쇄에 대한 서열을 나타낸 것이다.
도 3a 및 3b는 최적화 변이체 1G7의 4개의 추가적인 변이체의 중쇄에 대한 서열을 나타낸 것이다. 변이체(1G7-GLM, B12-1, E3-5, 및 E9-2)는 생식계열 잔기를 삽입함으로써 pI를 변형하여 제조되었다.
도 4a 및 4b는 마이크로 중화 검정에서 D25 및 몇몇 변이체의 시험관 내 활성을 나타낸 것이다.
도 5a 및 5b는 D25 및 몇몇 변이체가 RSV A2 및 RSV B 서브타입 챌린지에 대한 보호를 제공한다는 것을 나타낸 것이다.
도 6는 1G7, 1F5, D25(도면에 D25wt로 지정됨)로 처리되거나 항체가 없는 동물에서 코튼 랫트 RSV A2 챌린지의 결과를 나타낸 것이다.
도 7a 및 7b는 1G7이 RSV A2 및 RSV B9320에 대항하여 보호한다는 것을 나타낸 것이다. RSV의 폐 역가를 수확 시점에서 인간 IgG의 혈청 농도의 함수로서 도표화한다.
도 8a 및 8b는 다양한 항체에 의한 RSV A2 및 RSV B9320의 중화를 나타낸 것이다.
도 9a 및 9b는 단일클론 항체 내성 돌연변이에 의해 정의된 1G7의 결합에 대한 에피토프를 나타낸 것이다.
도 10은 RSV의 임상적 단리체에 대한 중화 검정의 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 몇몇 최적화 변이체(1G7, 1F5, 2D10)의 중쇄에 대한 서열을 나타낸 것이다.
도 3a 및 3b는 최적화 변이체 1G7의 4개의 추가적인 변이체의 중쇄에 대한 서열을 나타낸 것이다. 변이체(1G7-GLM, B12-1, E3-5, 및 E9-2)는 생식계열 잔기를 삽입함으로써 pI를 변형하여 제조되었다.
도 4a 및 4b는 마이크로 중화 검정에서 D25 및 몇몇 변이체의 시험관 내 활성을 나타낸 것이다.
도 5a 및 5b는 D25 및 몇몇 변이체가 RSV A2 및 RSV B 서브타입 챌린지에 대한 보호를 제공한다는 것을 나타낸 것이다.
도 6는 1G7, 1F5, D25(도면에 D25wt로 지정됨)로 처리되거나 항체가 없는 동물에서 코튼 랫트 RSV A2 챌린지의 결과를 나타낸 것이다.
도 7a 및 7b는 1G7이 RSV A2 및 RSV B9320에 대항하여 보호한다는 것을 나타낸 것이다. RSV의 폐 역가를 수확 시점에서 인간 IgG의 혈청 농도의 함수로서 도표화한다.
도 8a 및 8b는 다양한 항체에 의한 RSV A2 및 RSV B9320의 중화를 나타낸 것이다.
도 9a 및 9b는 단일클론 항체 내성 돌연변이에 의해 정의된 1G7의 결합에 대한 에피토프를 나타낸 것이다.
도 10은 RSV의 임상적 단리체에 대한 중화 검정의 결과를 나타낸 것이다.
서열의 설명
표 1은 본 구현예에서 참조한 일정한 서열의 목록을 제공한다.
구현예의
설명
I. 항체 또는 이의 기능적 부분
다른 항체에 비해 개선된 성질을 가지는 개선된 RSV 특이적 항체 또는 이의 기능적 부분이 제공된다. [0092] 항체 또는 기능적 부분, 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 변이체, 또는 유도체는, 이에 제한되지는 않으나, 다중클론, 단일클론, 인간, 인간화, 또는 키메라 항체, 단쇄 항체, 에피토프 결합 단편, 예를 들어, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, Fv, 단쇄 Fv(scFv), 단쇄 항체, 이황화 결합된 Fv(sdFv), VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편을 포함한다. ScFv 분자는 당해 분야에 알려져 있고, 예를 들어, 미국 특허 5,892,019에 기술되어 있다. 본 개시에 의해 포함되는 면역글로불린 또는 항체 분자는 면역글로불린 분자의 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, 및 IgY), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다.
예를 들어, 본 발명자는 기존의 RSV 특이적 항체에 비해 개선된 성질을 가지는 RSV 특이적 항체(RSV A 서브타입 및 RSV B 서브타입에 대한 개선된 보호, 개선된 중화, 및 낮은 IC50 값을 포함함)를 생성하는 데 성공하였다. 이러한 항체는 RSV에 대하여 특히 높거나 특히 강한 친화도를 가지며, 따라서 적어도 부분적으로 RSV 감염 및/또는 RSV 감염의 부작용을 방지하고/하거나 대응하는데 특히 적합하다. 항체 및 이의 기능적 부분은 RSV 특이적 결합 분자와 동의어이고 RSV에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 전장 항체 또는 항체 부분을 포함한다.
A. 생식계열
잔기로
변형된
비생식계열
잔기를
가지는 항체 또는 기능적 부분
일 구현예에서, D25의 중쇄 가변 영역(서열 번호 7) 중 적어도 하나의 비생식계열 잔기가 생식계열 잔기로 변형된다. 다른 구현예에서, D25의 중쇄 가변 영역 잔기 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 비생식계열 잔기가 생식계열 잔기로 다시 전환된다. 추가의 일 구현예에서, 적어도 하나의 비생식계열 잔기가 생식계열 잔기로 변형될 수 있고 서열 번호 7에 비해 적어도 하나의 CDR 위치가 변형될 수 있다.
하나의 구현예는,
a) 서열 NYIIN(서열 번호 1) 또는 DYIIN(서열 번호 9)에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 94% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열,
b) 서열 GIIPVLGTVHYAPKFQG(서열 번호 2) 또는 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 94% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열,
c) 서열 ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3) 또는 ETALVVSTTYRPHYFDN(서열 번호 11)에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 94% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열,
d) 서열 QASQDIVNYLN(서열 번호 4)에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 94% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열,
e) 서열 VASNLET(서열 번호 5)에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 94% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열, 및
f) 서열 QQYDNLP(서열 번호 6)에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 94% 동일한 경쇄 CDR3 서열을 포함하고 호흡기 세포융합 바이러스에 특이적으로 결합할 수 있는 단리, 합성 또는 재조합 항체 또는 이의 기능적 부분을 포함하되, 여기서 중쇄 내 적어도 하나의 아미노산이 서열 번호 7과 상이하고, 상기 적어도 하나의 아미노산은 다음으로부터 선택된다:
“중쇄 가변 영역 내 적어도 하나의 아미노산이 서열 번호 7과 상이하다”는, 비록 일부 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 서열 번호 7로부터 하나를 초과하는 차이를 포함할 수도 있지만, 항체 또는 기능적 부분이 반드시 서열 번호 7과 적어도 하나의 아미노산 차이를 포함해야 한다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서 항체 또는 기능적 부분은 표 2에 개략된 치환, 표 2에 열거된 위치에서의 결실 또는 대안적인 아미노산, 또는 표 2에 열거되지 않은 위치에서의 차이(결실, 치환 또는 첨가를 포함함)를 포함한다. 표 2에서 위치 번호는 서열 번호 7에 대하여 제공되고 위치 번호는 관심 있는 항체 또는 기능적 부분 내 아미노산의 연속적인 번호부여에 기반한 위치 번호와는 궁극적으로 같지 않을 수 있다. 대신에, 위치 번호는 서열 번호 7과의 정렬에 기반하여 할당된다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 및/또는 경쇄를 포함하되, 중쇄 가변 영역은 서열 번호 7 또는 서열 번호 15에 적어도 90% 동일하고, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 8에 적어도 90% 동일하다. 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호 7 또는 서열 번호 15에 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일하다. 다른 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 8에 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일하다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 서열 NYIIN(서열 번호 1) 또는 DYIIN(서열 번호 9)과 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 GIIPVLGTVHYAPKFQG(서열 번호 2) 또는 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)와 하나 또는 두 개의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3) 또는 ETALVVSTTYRPHYFDN(서열 번호 11)과 하나 또는 두 개의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 QASQDIVNYLN(서열 번호 4)과 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 VASNLET(서열 번호 5)와 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 QQYDNLP(서열 번호 6)와 하나의 아미노산이 다른 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
추가의 일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 NYIIN(서열 번호 1) 또는 DYIIN(서열 번호 9)과 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, GIIPVLGTVHYAPKFQG(서열 번호 2) 또는 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)와 하나 또는 두 개의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3) 또는 ETALVVSTTYRPHYFDN(서열 번호 11)과 하나 또는 두 개의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, QASQDIVNYLN(서열 번호 4)과 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, VASNLET(서열 번호 5)와 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및/또는 QQYDNLP(서열 번호 6)와 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 서열 번호 7(중쇄) 및/또는 서열 번호 8(경쇄)과 동일한 CDR을 적어도 하나 또는 최대 전체 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 NYIIN(서열 번호 1) 또는 DYIIN(서열 번호 9)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 GIIPVLGTVHYAPKFQG(서열 번호 2) 또는 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3) 또는 ETALVVSTTYRPHYFDN(서열 번호 11)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항체의 기능적 부분은 NYIIN(서열 번호 1) 또는 DYIIN(서열 번호 9)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, GIIPVLGTVHYAPKFQG(서열 번호 2) 또는 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및/또는 ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3) 또는 ETALVVSTTYRPHYFDN(서열 번호 11)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 QASQDIVNYLN(서열 번호 4)을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 VASNLET(서열 번호 5)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 QQYDNLP(서열 번호 6)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
일 구현예에서, 항체의 기능적 부분은 QASQDIVNYLN(서열 번호 4)을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, VASNLET(서열 번호 5)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및/또는 QQYDNLP(서열 번호 6)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
추가의 일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 NYIIN(서열 번호 1) 또는 DYIIN(서열 번호 9)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, GIIPVLGTVHYAPKFQG(서열 번호 2) 또는 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3) 또는 ETALVVSTTYRPHYFDN(서열 번호 11)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, QASQDIVNYLN(서열 번호 4)을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, VASNLET(서열 번호 5)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및/또는 QQYDNLP(서열 번호 6)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 서열 번호 12 내지 21로부터 선택된 서열과 골격 영역이 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 서열 번호 12 내지 21로부터 선택된 서열과 골격 영역이 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
다른 구현예에서, 표 3에 제공된 차이는 오직 서열 번호 7과의 차이이다. 일 구현예에서, 표 3에 제공된 차이는 서열 번호 7과의 차이만이 아니다. 다른 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 8을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
다른 구현예에서, 표 4에 제공된 차이는 오직 서열 번호 7과의 차이이다. 일 구현예에서, 표 4에 제공된 차이는 단지 서열 번호 7과의 차이만이 아니다. 다른 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 8을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
다른 구현예에서, 표 5에 제공된 차이는 오직 서열 번호 7과의 차이이다. 일 구현예에서, 표 5에 제공된 차이는 단지 서열 번호 7과의 차이만이 아니다. 다른 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 8을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
다른 구현예에서, 표 6에 제공된 차이는 오직 서열 번호 7과의 차이이다. 일 구현예에서, 표 6에 제공된 차이는 단지 서열 번호 7과의 차이만이 아니다. 다른 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 8을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
다른 구현예에서, 표 7에 제공된 차이는 오직 서열 번호 7과의 차이이다. 일 구현예에서, 표 7에 제공된 차이는 단지 서열 번호 7과의 차이만이 아니다. 다른 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 8을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
다른 구현예에서, 표 8에 제공된 차이는 오직 서열 번호 7과의 차이이다. 일 구현예에서, 표 8에 제공된 차이는 단지 서열 번호 7과의 차이만이 아니다. 다른 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 8을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다.
다른 구현예에서, 표 9에 제공된 차이는 오직 서열 번호 7과의 차이이다. 일 구현예에서, 표 9에 제공된 차이는 단지 서열 번호 7과의 차이만이 아니다. 다른 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 8을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
다른 구현예에서, 표 10에 제공된 차이는 오직 서열 번호 7과의 차이이다. 일 구현예에서, 표 10에 제공된 차이는 단지 서열 번호 7과의 차이만이 아니다. 다른 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 8을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
다른 구현예에서, 표 11에 제공된 차이는 오직 서열 번호 7과의 차이이다. 일 구현예에서, 표 11에 제공된 차이는 단지 서열 번호 7과의 차이만이 아니다. 다른 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 8을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 중쇄 가변 영역에 서열 번호 7과 다른 적어도 다음의 아미노산을 포함한다:
다른 구현예에서, 표 12에 제공된 차이는 오직 서열 번호 7과의 차이이다. 일 구현예에서, 표 12에 제공된 차이는 단지 서열 번호 7과의 차이만이 아니다. 다른 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 8을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 또는 서열 번호 21의 서열에 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 또는 서열 번호 21의 골격(즉, 비 CDR) 서열에 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 중쇄 서열 가변 영역을 포함한다.
다른 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 서열 DIQMTQSPSSLSAAVGDRVTITCQASQDIVNYLNWYQQKPGKAPKLLIYVASNLETGVPSRFSGSGSGTDFSLTISSLQPEDVATYYCQQYDNLPLTFGGGTKVEIKRTV(서열 번호 8)에 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 보존적 아미노산 치환이 적용된다. 보존적 아미노산 치환은 전체적인 기능이 심각하게 영향을 받지 않지 않도록 하는 하나의 아미노산의 일반적으로 유사한 성질(크기, 소수성 등)을 가지는 다른 아미노산으로의 치환을 수반한다.
B. 개선된
CDR을
가지는 항체 또는 기능적 부분
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 서열 번호 7에 나타낸 CDR에 대하여 적어도 하나의 CDR 돌연변이를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 표 13에 있는 변형 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 표 13에 있는 변형 중 하나, 둘 또는 세 개 전부를 포함할 수 있다.
다른 구현예는 RSV F 항원에 특이적으로 결합할 수 있고 아미노산 서열 DYIIN(서열 번호 9)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 아미노산 서열 GIIPVLGTVHYAPKFQG(서열 번호 2)를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 아미노산 서열 ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 아미노산 서열 QASQDIVNYLN(서열 번호 4)을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 아미노산 서열 VASNLET(서열 번호 5)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 아미노산 서열 QQYDNLP(서열 번호 6)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 단리, 합성, 또는 재조합 항체 또는 이의 기능적 부분을 포함한다.
다른 구현예는 RSV F 항원에 특이적으로 결합할 수 있고 아미노산 서열 NYIIN(서열 번호 1)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 아미노산 서열 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 아미노산 서열 ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 아미노산 서열 QASQDIVNYLN(서열 번호 4)을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 아미노산 서열 VASNLET(서열 번호 5)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 아미노산 서열 QQYDNLP(서열 번호 6)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 단리, 합성, 또는 재조합 항체 또는 이의 기능적 부분을 포함한다.
다른 구현예는 RSV F 항원에 특이적으로 결합할 수 있고 아미노산 서열 NYIIN(서열 번호 1)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 아미노산 서열 GIIPVLGTVHYAPKFQG(서열 번호 2)를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 아미노산 서열 ETALVVSTTYRPHYFDN(서열 번호 11)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 아미노산 서열 QASQDIVNYLN(서열 번호 4)을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 아미노산 서열 VASNLET(서열 번호 5)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 아미노산 서열 QQYDNLP(서열 번호 6)를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 단리, 합성, 또는 재조합 항체 또는 이의 기능적 부분을 포함한다.
다른 구현예에서, 단리, 합성, 또는 재조합 항체 또는 이의 기능적 부분은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하되, 표 14에서, 중쇄 CDR 중 적어도 하나, 둘 또는 세 개 전부가 A열로부터 선택되고, (만약 있다면) 남은 중쇄 CDR은 B열로부터 선택되고, 경쇄 CDR은 C열을 포함한다. 따라서, 일 구현예에서, 경쇄 CDR은 표 14의 C열에 제공되고 중쇄 CDR은 중쇄가 각각의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 중 하나를 가지는 한 A 및 B열로부터 혼합 매치될 수 있다.
다양한 대안적인 CDR 구현예는 위의 섹션 I.A에서 논의한 임의의 비생식계열에서 생식계열로의 돌연변이를 함유해야 할 필요는 없지만, 이들 중 임의의 또는 전체가 선택적으로 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 표 14로부터의 대안적인 중쇄 CDR 중 적어도 하나를 포함할 수 있고 적어도 하나의 다른 CDR 변형을 가질 수 있다. 구체적으로, 또 다른 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 NYIIN(서열 번호 1)과 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열, GIIPVLGTVHYAPKFQG(서열 번호 2)와 하나 또는 두 개의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3)과 하나 또는 두 개의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열, QASQDIVNYLN(서열 번호 4)과 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열, VASNLET(서열 번호 5)와 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열, 및/또는 QQYDNLP(서열 번호 6)와 하나의 아미노산이 다른 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하되, 적어도 하나의 중쇄 CDR1이 DYIIN(서열 번호 9)이거나, 중쇄 CDR2가 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)이거나 중쇄 CDR3이 ETALVVSTTYRPHYFDN(서열 번호 11)이다.
C. 개선된 반감기를 가지는 항체 또는 기능적 부분
일 구현예에서, 반감기를 증가시키기 위해 추가적인 변형이 본원에 기술된 항체 또는 기능적 부분에 만들어질 수 있다. 일 구현예에서, 반감기를 증가시키기 위해 결실, 첨가, 또는 치환 돌연변이와 같은 돌연변이가 항체 또는 기능적 부분에 만들어질 수 있다. 일 구현예에서, Fc 영역은 다음의 치환 M252Y, S254T, 및 T256E 중 하나, 둘 또는 세 개 전부를 포함하도록 돌연변이될 수 있는데, 여기서 번호는 카바트 내에서의 EU 인덱스에 따른다. 일 구현예에서, Fc 영역은 다음의 치환 M252Y, S254T, 및 T256E 모두를 포함하도록 돌연변이될 수 있는데, 여기서 번호는 카바트 내에서의 EU 인덱스에 따른다. Dall'Acqua 등(Properties of Human IgG1s Engineered for Enhanced Binding to the Neonatal Fc Receptor(FcRn), J Biol Chem 281(33):23514-23524(2006)). 세 개의 치환 모두를 가지는 구현예를 YTE 변이체로 지정한다. 다르게 표현하면, 일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 위치 252Y에서 Y, 위치 254T에서 T, 및 위치 256에서 E를 가지는 Fc 영역을 가지되, 여기서 번호는 카바트 내에서의 EU 인덱스에 따른다.
D. 항체 및 이의 기능적 부분의 다른 특성
일정한 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 HEp-2 세포가 RSV 및 항체 또는 기능적 부분으로 감염된 시험관 내 중화 검정에서 10 ng/ml 미만의 IC50 값을 가진다. 다른 구현예에서, RSV 서브타입 A 및/또는 RSV 서브타입 B에 대한 IC50은 9 ng/ml, 8 ng/ml, 7 ng/ml, 6 ng/ml, 5 ng/ml, 4 ng/ml, 3 ng/ml, 또는 2 ng/ml 이하이다. 일 구현예에서, IC50은, 선택적으로 RSV A2 및/또는 RSV B9320의 경우, 실시예에 기술된 시험관 내 중화 검정에서 측정된다.
일 구현예에서, 항체 및 이의 기능적 부분은 RSV 서브타입 A 균주를 중화하는 데에 효과적이다. 일 구현예에서, 항체 및 이의 기능적 부분은 RSV 서브타입 B 균주를 중화하는 데 효과적이다. 다른 구현예에서, 항체 및 이의 기능적 부분은 RSV 서브타입 A 및 B 균주를 중화하는 데 효과적이다.
본원에서 사용된, 항체 또는 이의 기능적 부분이라는 용어는 넓은 의미로 사용된다. 이러한 용어는 통상적인 하이브리도마 기술, 재조합 기술에 의해 생성된 단일클론 항체(mAb), 및/또는 이의 기능적 단편과 같은 인간이 만든 것일 수 있다. 이러한 용어는 온전한 면역글로불린 분자, 예를 들어 다중클론 항체, 단일클론 항체(mAb), 단일특이적 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 동물 항체(예를 들어 낙타과 항체), 키메라 항체뿐 아니라, 예를 들어, 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있는, 경쇄가 결여된 면역글로불린, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, 항체 단편, 디아바디, Fd, CDR 영역, 또는 항체의 임의의 부분 또는 펩티드 서열과 같은 온전한 면역글로불린 분자의 일부, 단편, 영역, 펩티드 및 유도체(이에 제한되지는 않으나, 효소 절단, 펩티드 합성, 또는 재조합 기술과 같은 임의의 알려진 기술에 의해 제공됨)를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 기능적 부분은 단쇄 항체, 단쇄 가변 단편(scFv), Fab 단편, 또는 F(ab')2 단편이다.
항체 또는 기능적 부분은 항체 또는 기능적 부분이 분자와 특이적으로 반응함으로써 분자를 항체에 결합시킬 수 있는 경우 분자에 “결합할 수 있다”고 일컬어진다. 항체 단편 또는 부분은 온전한 항체의 Fc 단편이 결여되고, 순환계로부터 빠르게 제거되고, 온전한 항체보다 낮은 비 특이적 조직 결합을 가질 수 있다. 항체의 예는 당해 분야에 잘 알려진 방법, 예를 들어 파파인(Fab 단편을 생성하기 위함) 또는 펩신(F(ab')2 단편을 생성하기 위함)과 같은 효소를 이용한 단백질 가수분해 절단을 사용하여 온전한 항체로부터 생성될 수 있다. 항체의 일부는 위의 방법 중 임의의 방법을 사용해 제조될 수 있거나 재조합 분자의 일부를 발현시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 재조합 항체의 CDR 영역(들)을 단리하고 적절한 발현 벡터에 서브클로닝할 수 있다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 인간 항체이다. 인간 치료요법의 경우 인간 항체의 사용이 비인간 서열에 대한 인간 개체에서의 면역학적 반응으로 인한 부작용의 기회를 제거할 수 있다. 다른 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 인간화된다. 다른 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 키메라 항체이다. 이러한 방식으로, 예를 들어, 관심 있는 결합 자리와 같은 관심 있는 서열이 항체 또는 기능적 부분 내에 포함될 수 있다.
일 구현예에서, 항체는 IgG, IgA, IgM, 또는 IgE 이소형을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 항체는 IgG이다.
II. 항체 및 이의 기능적 부분을 암호화하는 핵산
본 구현예는 위의 섹션 I.A 또는 I.B에 기술된 임의의 항체 또는 기능적 부분을 암호화하는 단리, 합성, 또는 재조합 핵산 서열을 더 제공한다. 이러한 핵산은 예를 들어 항체 또는 기능적 부분을 생성할 수 있는 B 세포로부터 단리된다. 이러한 핵산은 본원에 기술된 중쇄 및 경쇄 서열을 암호화한다. 대안적으로, 이러한 핵산은 각각 본원에 기술된 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산은 본원에 기술된 항체의 기능적 부분을 암호화할 것이다. 핵산 코드의 축퇴성으로 인해, 다수의 핵산이 동일한 아미노산을 암호화할 것이고, 모두가 본원에 포함된다.
III. 사용 방법
A. 항체 또는 기능적 부분의 사용 방법
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 치료의 방법에서 또는 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 방법은 RSV 감염에 대응하거나 적어도 부분적으로 이를 예방하거나 RSV 감염의 부작용에 대응하거나 적어도 부분적으로 이를 예방하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 이러한 방법은 본원에 기술된 항체 또는 기능적 부분의 치료적 유효량을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 이를 필요로 하는 개체는 인간 환자이다.
일 구현예에서, RSV에 대응하기 위해, 항체 또는 기능적 부분이 RSV 감염이 일어나기 전에, 다시 말해 예방적 제제로서 개체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 항체 또는 기능적 부분은 개체가 이미 RSV에 감염되었을 때 투여될 수 있다. 상기 항체 또는 기능적 부분은 예를 들어, 조산된 아동, 만성 폐질환, 선천성 심장 질환 및/또는 약화된 면역을 가지는 개체, 6주 미만의 아동과 같은 RSV 감염의 위험이 증가된 개체에 투여될 수 있다. 조산된 아동은 생애 첫 해인 영아뿐만 아니라 생애 두 번째 해인 아동 및 RSV 감염의 위험이 여전히 남아 있는 더 큰 아동을 포함한다. 또한, 노인들도 RSV 감염의 위험이 증가하기 때문에, 위험 기반 투여의 대상이 될 수 있다. 항체 또는 기능적 부분은 또한 이전에 RSV 감염이 되었던 개체에게 투여될 수 있다.
치료적 적용의 경우, 항체 또는 기능적 부분은 통상적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 어쥬번트, 희석제 및/또는 부형제와 조합된다. 일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 주사용수와 조합되고, 다른 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 히스티딘, 글리신, 및 염소를 포함하는 멸균, 무방부제 액체 용액 내에 제조된다. 다른 구현예에서, 적합한 담체의 예는, 예를 들어, 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet haemocyanin, KLH), 혈청 알부민(예를 들어 BSA 또는 RSA) 및 오브알부민을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 적합한 담체는 예를 들어 염수와 같은 용액을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 동결감압건조 형태로 제공되고 투여 전에 주사용수와 혼합된다.
B. 항체 또는 기능적 부분을 암호화하는 핵산의 사용 방법
또 다른 구현예에서 항체 또는 기능적 부분을 암호화하는 핵산이 투여될 수 있다. 이러한 핵산의 투여 시, 항체 또는 기능적 부분은 숙주의 기재에 의해 생성된다. 생성된 항체 또는 기능적 부분은 RSV 감염 및/또는 RSV 감염의 부작용을 방지하고/하거나 이에 대응할 수 있다.
항체의 기능적 부분을 암호화하는 핵산은 항체를 암호화하는 핵산으로서의 적어도 하나의 발현 특성(유형, 양에서는 필수적이지 않음)을 포함하는 적어도 30 염기쌍 길이, 적어도 50 염기쌍 길이, 또는 적어도 100 염기쌍 길이인 핵산을 지칭한다. 일 구현예에서, 항체의 기능적 부분을 암호화하는 핵산은 적어도 본원에 기술된 항체의 2 또는 선택적으로 3개의 CDR을 포함하는 아미노산 서열을 암호화한다.
IV. 항체 및 기능적 부분을 제조하는 방법
항체 또는 기능적 부분을 생성할 수 있는 단리된 항체를 생성하는 세포가 또한 제공된다. 본원에 기술된 항체 또는 기능적 부분은 항체 또는 기능적 부분을 암호화하는 유전자 또는 유전자들로 형질전환되거나 형질감염된 재조합적으로 생성된 세포로부터 또는 항체를 분비하는 하이브리도마로부터 제조될 수 있다.
일 구현예는 항체를 생성하기 위해 핵산이 발현되는 조건 하에 숙주 세포를 배양한 후, 항체를 회수하는 단계에 의해 항체 또는 기능적 부분을 생성하는 방법을 포함한다. 이에 제한되지는 않으나, 포유동물 세포주를 포함하는 다양한 세포주가 항체 또는 기능적 부분을 발현시키기 위해 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 세포주는 인간일 수 있다. 다른 구현예에서, 박테리아 또는 곤충 세포주가 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 세포주는 차이니즈 햄스터 난소(Chinese hamster ovary, CHO) 세포, CHO 세포의 변이체(예를 들어 DG44), 293 세포 및 NSO 세포를 포함한다. 다른 구현예에서, 세포주는 VERY, BHK, Hela, COS, MDCK, 293F, 293T, 3T3, W138, BT483, Hs578T, HTB2, BT2O 및 T47D, CRL7O3O 및 HsS78Bst 세포를 포함한다.
재조합 발현은 항체 또는 기능적 부분을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 벡터의 제작을 활용한다. 일단 폴리뉴클레오티드를 수득하면, 항체의 생성을 위한 벡터는 당해 분야에 잘 알려진 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 수 있다. 발현 벡터는 적절한 전사 및 번역 조절 신호를 포함할 수 있다. 이는 시험관 내 재조합 DNA 기술, 합성 기술, 및 생체 내 유전자 재조합을 이용하여 달성될 수 있다. 일 구현예에서, 복제가능한 벡터는 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된 항체 또는 기능적 부분을 암호화하는 핵산 서열을 포함한다.
다양한 숙주-발현 벡터 시스템이 미국 특허 번호 5,807,715에 기술된 항체 또는 기능적 부분을 발현시키기 위해 활용될 수 있다. 예를 들어, 인간 사이토메갈로바이러스로부터의 주요 전초기 유전자 프로모터 요소와 같은 벡터와 함께 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO)와 같은 포유동물 세포가 항체를 위한 효과적인 발현 시스템이다(Foecking et al., Gene, 45:101(1986); and Cockett et al., Bio/Technology, 8:2(1990)). 또한, 삽입된 서열의 발현을 조절하거나, 원하는 특정한 방식으로 유전자 생성물을 변형하고 가공하는 숙주 세포 균주가 선택될 수 있다. 이러한 단백질 생성물의 변형(예를 들어, 당화) 및 가공(예를 들어, 절단)은 단백질의 기능에 중요할 수 있다. 상이한 숙주 세포는 단백질 및 유전자 생성물의 번역후 가공 및 변형을 위한 특징적이고 특이적인 기전을 가진다. 적절한 세포주 또는 숙주 시스템이 본 발명의 단백질의 알맞은 변형 및 가공을 보장하기 위해 선택될 수 있다. 이를 위해, 일차 전사물의 적절한 가공, 당화 및 유전자 생성물의 인산화를 위한 세포 기전을 가지는 진핵 숙주 세포가 사용될 수 있다.
박테리아 시스템에서, 발현될 항체 또는 기능적 부분에 대하여 의도된 용도에 기반하여 다수의 발현 벡터가 선택될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 기능적 부분을 포함하는 약학적 조성물의 생성을 위해 많은 양의 이러한 항체 또는 기능적 부분이 생성될 경우, 쉽게 정제되는 높은 수준의 융합 단백질 생성물의 발현을 유도하는 벡터가 바람직할 수 있다. 이러한 벡터는, 이에 제한되지는 않으나, 융합 단백질이 생성되도록 코딩 서열이 벡터 내 lac Z 코딩 영역과 인프레임으로 개별적으로 라이게이션될 수 있는 E. coli 발현 벡터 pUR278(Ruther et al., EMBO, 12:1791(1983)); pIN 벡터(Inouye & Inouye, 1985, Nucleic Acids Res. 13:3101-3109(1985); Van Heeke & Schuster, 1989, J. Biol. Chem., 24:5503-5509(1989)) 등을 포함한다. pGEX 벡터는 또한 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST)와의 융합 단백질로서 외래 폴리펩티드를 발현시키는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 융합 단백질은 가용성이고, 글루타티온-아가로스 친화도 매트릭스에 대한 흡착 및 결합, 이어서 유리 글루타티온의 존재 하 용리에 의해 용해된 세포로부터 용이하게 정제될 수 있다. pGEX 벡터는 트롬빈 및/또는 인자 Xa 프로테아제 절단 자리가 발현된 폴리펩티드 내에 도입되도록 설계되어 클로닝된 표적 유전자 생성물이 GST 모이어티로부터 방출될 수 있다.
곤충 시스템에서, 오토그라파 칼리포니카 핵다각체 바이러스(Autographa californica nuclear polyhedrosis virus, AcNPV)가 외래 유전자를 발현시키기 위한 벡터로서 사용된다. 이 바이러스는 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포에서 성장한다. 단백질 코딩 서열은 바이러스의 비필수 영역(예를 들어, 폴리헤드린 유전자) 내에 개별적으로 클로닝될 수 있고 AcNPV 프로모터(예를 들어, 폴리헤드린 프로모터)의 조절 하에 위치한다.
포유동물 숙주 세포에서, 다수의 바이러스 기반 발현 시스템이 활용될 수 있다. 아데노바이러스가 발현 벡터로 사용되는 경우에, 관심 있는 코딩 서열은 아데노바이러스 전사/번역 조절 복합체, 예를 들어, 후기 프로모터 및 3부 리더 서열에 라이게이션될 수 있다. 그런 다음, 이러한 키메라 유전자가 시험관 내 또는 생체 내 재조합에 의해 아데노바이러스 게놈에 삽입될 수 있다. 바이러스 게놈의 비필수 영역(예를 들어, 영역 E1 또는 E3) 내로의 삽입은 감염된 숙주에서 항체 또는 기능적 부분을 발현시킬 수 있고 생존가능한 재조합 바이러스를 초래할 것이다(예를 들어, Logan & Shenk, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:355-359(1984) 참조). 특이적 개시 신호가 또한 삽입된 항체 또는 기능적 부분 코딩 서열의 효율적인 번역에 필요할 수 있다. 이러한 신호는 ATG 개시 코돈 및 인접 서열을 포함한다. 더욱이, 전체 삽입물의 번역을 보장하기 위해 개시 코돈은 일반적으로 원하는 코딩 서열의 리딩 프레임과 인프레임이어야 한다. 이러한 외인성 번역 조절 서열 및 개시 코돈은 천연 및 합성의 다양한 기원일 수 있다. 발현의 효율은 적절한 전사 인핸서 요소, 전사 종결자 등의 포함에 의해 증진될 수 있다(예를 들어, Bittner et al., Methods in Enzymol., 153:51-544(1987)).
안정적인 발현이 재조합 단백질의 장기간, 고수율 생성을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 단백질 분자를 안정적으로 발현하는 세포주가 생성될 수 있다. 숙주 세포는 발현 조절 요소(예를 들어, 프로모터, 인핸서, 전사 종결자, 폴리아데닐화 자리 등), 및 선택적 마커 유전자를 포함하는 적절하게 조작된 벡터로 형질전환될 수 있다. 외래 DNA의 도입 후, 세포를 풍부 배지에서 1~2일 간 성장하도록 한 다음 선택 배지로 교환할 수 있다. 재조합 플라스미드 내 선택 마커는 선택물에 대한 내성을 부여하고 그들의 염색체 내에 안정적으로 플라스미드가 도입된 세포가 성장하고 증식소를 형성하고, 결국 세포주 내로 클로닝되고 확장할 수 있다. 항체 또는 기능적 부분을 암호화하는 플라스미드는 유전자/cDNA를 배양물에서의 생성에 적합한 임의의 세포주에 도입하는 데 사용될 수 있다.
이에 제한되지는 않으나, 단순 포진 바이러스(herpes simplex virus) 티미딘 키나제(Wigler et al., Cell, 11:223(1977)), 하이포잔틴구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(Szybalska & Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 48:202(1992)), 및 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제(Lowy et al., Cell, 22:8-17(1980)) 유전자를 포함하는 다수의 선택 시스템이 각각 tk-, hgprt-, 또는 aprT 세포에 채용될 수 있다. 또한, 다음의 유전자에 대한 선택의 기반으로서 항대사 내성이 사용될 수 있다: 메토트렉세이트(methotrexate)에 대한 내성을 부여하는 dhfr(Wigler et al., Natl. Acad. Sci. USA, 77:357(1980); O'Hare et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:1527(1981)); 마이코페놀산에 대한 내성을 부여하는 gpt(Mulligan & Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:2072(1981)); 아미노글리코시드 G-418에 대한 내성을 부여하는 neo(Wu 및 Wu, Biotherapy 3:87-95(1991); Tolstoshev, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596(1993); Mulligan, Science 260:926-932(1993); 및 Morgan and Anderson, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217(1993); May, TIB TECH 11(5):155-2 15(1993)); 및 하이그로마이신(hygromycin)에 대한 내성을 부여하는 hygro(Santerre et al., Gene, 30:147(1984)). 재조합 DNA 기술 분야에 공통적으로 알려진 방법이 원하는 재조합 클론을 선택하기 위해 일상적으로 적용될 수 있고, 이러한 방법은, 예를 들어, 문헌(Ausubel et al.(eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY(1993); Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY(1990); and in Chapters 12 and 13, Dracopoli et al.(eds.), Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY(1994); Colberre-Garapin et al., 1981, J. Mol. Biol., 150:1)에 기술되어 있다.
일단 항체 또는 기능적 부분이 재조합 발현에 의해 생성되면, 항체 또는 기능적 부분은 면역글로불린 분자의 정제를 위한 당해 분야에 알려진 임의의 방법, 예를 들어, 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환, 친화도, 특히 특이적 항원 단백질 A 또는 단백질 G에 대한 친화도, 및 정립 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 용해도 차, 또는 단백질의 정제를 위한 임의의 다른 표준 기술에 의해 정제될 수 있다. 또한, 본 발명의 단백질 또는 이의 단편은 정제를 촉진하기 위해 본원에 기술된 이종 폴리펩티드 서열 또는 당해 분야에 알려진 다른 것에 융합될 수 있다.
일부 구현예에서, 적어도 6개월 동안 안정한 RSV 특이적 항체를 생성하는 세포가 생성된다. 다른 구현예에서, RSV 특이적 항체를 생성하는 세포는 적어도 9주, 적어도 3개월, 또는 적어도 6개월 동안 안정하다. 다른 구현예에서, 항체 및 기능적 부분을 제조하는 대안적인 방법이 당해 분야에 잘 알려져 있고 적어도 미국 특허 번호 8,562,996에 기술되어 있다.
이제 본 예시적인 구현예들에 대해 자세하게 언급될 것인데, 이러한 구현예들의 실시예들은 첨부된 도면들과 함께 예시된다. 가능한 경우, 동일한 참조 번호는 도면 전체에 걸쳐 동일하거나 유사한 부분을 지칭하기 위해 사용될 것이다. 다른 구현예들은 본 명세서의 숙고 및 본원에 개시된 시행으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 구현예들은 다음의 실시예들에서 추가로 설명된다. 이러한 실시예들은 청구범위의 범주를 제한하지 않으며 단지 일정한 구현예들을 명확하게 하는 역할을 한다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시인 것으로 간주되며 진정한 범주 및 사상은 청구범위에 의해 나타난다.
실시예
실시예
1. 단일클론 항체의 제조 및 발현
각각, 항체의 효능을 개선하는 원하는 돌연변이를 함유하는 1G7 면역글로불린 가변 경쇄(VL) 및 가변 중쇄(VH)의 DNA 단편을 카파 경쇄 불변 영역 및 CH1-힌지-CH2-CH3 IgG1 중쇄 불변 영역을 함유하는 인간 IgG1 발현 벡터에 삽입하였다. 1G7 항체를 발현시키기 위해, 인간 배아 신장 293-F 세포를 293FectinTM 시약(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용하여 1G7를 함유하는 벡터로 일시적으로 형질감염시켰다. 세포를 37℃, 120 rpm에서 5% CO2 및 80% 습도로 성장시켰다. 둘째 날에 동일한 부피의 배지를 첨가함으로써 배양 배지를 충족시켰고, 형질감염 10일 후에 수확하였다. 세포 및 찌꺼기를 제거하기 위해 상층액을 멸균 여과하였다. IgG를 단백질 A 컬럼(Hi-trap 단백질 A 컬럼, Sigma)을 사용하여 정제하였고 용리된 단백질을 4℃에서 밤새 PBS로 투석하였다. IgG 농도를 NanoDrop(Thermo Scientific)에서 단백질 정량으로 결정하였다.
다른 항체를 생성하기 위해 동일한 접근법을 수행하였다.
실시예
2. 시험관 내 마이크로 중화 검정
마이크로 중화 검정을 다음과 같이 수행하였다: 간략하게, MAb의 2배 계대 희석액을 15 μL/웰의 부피로 HEp-2 세포 배양 배지에서 384-웰 미세역가 플레이트에 도입하였다. 이어서, 15 μL의 RSV A2 또는 RSV B 9320 바이러스를 80 내지 150 pfu/웰의 범위의 농도까지 HEp-2 세포 배양 배지에 희석하였고 HEp-2 세포 배양 배지만 함유하는 대조군 웰을 포함하는 각각의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 37℃에서 5% CO2로 1.5시간 동안 항온배양하였다. HEp-2 세포를 각 웰에 30 μL 중 2.5 x 105 세포/mL로 첨가하였고 플레이트를 37℃에서 5% CO2로 항온배양하였다. RSV A2의 경우 3일 또는 RSV B9320의 경우는 4일 후에, 배지를 제거하였고 30 μL의 얼음으로 냉각된 80% 아세톤/20% PBS를 첨가하여 세포를 고정하였다.
RSV F의 C 자리를 표적으로 하는 호스래디쉬 페록시다제에 접합된 항-RSV F MAb(1331H)를 사용한 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)으로 바이러스 복제를 측정하였다(Beeler and van Wyke Coelingh, J Virol. 63(7):2941-2950(1989). 1331H MAb를 PBS에 1:6,000으로 희석하였고 30 μl을 각 웰에 첨가하였다. 37℃에서의 두 시간의 항온배양 후, 플레이트를 PBS-T로 3회 세척하였다. TMB 페록시다제 30 μL를 각 웰에 첨가하였고 플레이트를 어둠 속에서 상온으로 15분간 항온배양하였다. 각 웰에 15 μL의 2N H2SO4를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 기질 변화를 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450 nm에서의 흡광도를 모니터링함으로써 측정하였다. IC50 값을 가변 기울기 곡선 핏을 가지는 반응에 대한 로그(저해제)를 이용하는 Graphpad Prism에서 비선형 핏 알고리즘을 사용하여 계산하였고, 450 nm에서 측정된 흡광도에서 50%의 감소에 필요한 MAb의 농도를 나타내었다.
결과가 도 4에 제공되는데, 1G7, 1F5, 2D10, 및 D25 각각이 마이크로 중화에서 RSV A2 및 RSV B9320 복제를 저해하였다는 것을 보여준다. 1G7이 가장 효과적이었으며, 1F5, 2D10, 및 다음으로 D25가 이어졌다.
실시예
3.
코튼
랫트
RSV
모델
A) D25, J, L, 및 LA
변이체의
RSV
챌린지에
대한
보호능의
비교
도면에 지시된 다양한 투여량 수준으로 동물에게 0.1 ml의 항체를 근육 내 주사로 투여하였다. 24시간 후, 동물을 이소플루오란(isoflourane) 챔버를 사용하여 마취시켰고 1×106 pfu/동물의 RSV 균주 A2의 비강 내 적하로 감염시켰다. 4일 후, 동물을 이산화탄소 질식으로 희생시켰고; 동물의 폐를 외과적으로 제거하고, 이등분하고 액체 질소에서 동결시키거나 즉시 가공하였다. 희생 시점에서의 심장 천자로 혈액 시료를 수득하였다.
코튼 랫트의 폐에서 RSV 복제에 대한 MAb 투여의 효과를 평가하기 위해, 각 용량군에 대하여 코튼 랫트 폐 균질물에서의 RSV 바이러스 역가를 결정하였다. 이러한 목적을 위해, 수확한 폐를 상온에서 20초간 TeenALysing Matrix 튜브를 이용하여 Fast Prep 24 조직 균질기를 사용하여 수크로스 포스페이트가 첨가된 10 부(중량/부피) 행크 균형 염 용액(Hanks Balanced Salt Solution)에 개별적으로 균질화하였다. 얻어진 현탁액을 4℃에서 930 ×g로 10분간 원심분리하였고, 상층액을 수집하고 분석시까지 -80℃에 보관하였다. 폐 균질액 시료를 배양 배지에 1:10 및 1:100으로 희석하였고, 50 μL의 미희석 폐 균질액 또는 희석 폐 균질액 시료를 HEp-2 세포(접종 24시간 전에 24-웰 플레이트에 2.5 × 105 세포/웰의 세포 밀도로 시딩됨)의 이중 웰에 첨가하였다. 37℃에서 5% CO2로 1시간 동안 항온배양한 후, 접종물을 0.8% 메틸셀룰로오스를 함유하는 배양 배지로 교체하였고 세포를 37℃에서 5% CO2로 항온배양하였다. 5일 후 중첩물을 제거하였고, 세포를 고정하고 염소 항-RSV 다중클론 항체, 이어서 이차 항-염소 HRP 항체로 면역 염색하였다. 플라크를 AEC 시약과의 반응으로 시각화하였다. 플라크를 10× 대물렌즈를 사용한 현미경으로 정량하였다. 이러한 검정의 검출 한계는 200 pfu/조직(g)이다. 검출 한계 미만(< 200 pfu/g)의 바이러스 역가를 가지는 시료를 통계적 분석 목적으로 100 pfu/g(검출 하한의 반)으로 지정하였다. 결과는 도 5에 제공되는데, J, L, 및 LA 변이체 모두가 RSV A 챌린지에 대한 보호에서 D25보다 더욱 효과적이었지만, L 및 LA 변이체는 RSV B 서브타입에 대한 보호에서는 덜 효과적(L은 다른 것보다 하나의 B 균주에 대하여 더 나은 성능을 가짐)이었다는 것을 입증한다. 이러한 데이터에 기반하여, J를 추가적인 최적화를 위한 시작점으로 선택하였다.
B) 1G7, 1F5, 및 D25
변이체의
RSV
챌린지로부터의
보호능의
비교
본 실시예의 위의 파트(A)에서 논의된 모델을 사용하여 1G7, 1F5, 및 D25의 RSV 챌린지로부터의 보호능을 비교하였다. 동물은 2 mg/kg, 1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 및 0.25 mg/kg을 투여받았다. 결과는 도 6에 나타나 있다. 데이터는 둘 다 바이러스 역가를 검출 한계까지 감소시킬 수 있었지만, 1G7가 RSV 챌린지에 대한 보호에서 1F5보다 더 나았다는 것을 보여준다. 1G7 및 1F5 모두 D25보다 나았다.
C) 1G7
변이체의
상세한 평가
위의 섹션(A)에 기술된 바와 같은 동일한 코튼 랫트 모델을 사용하였다. 각각의 동물은, 도 7에 보고된 바와 같이 존재하는 항체의 농도가 다양한 0.1 ml의 항체를 수여받았다. 1G7는 RSV A2 및 RSV B9320에 대하여 RSV 폐 역가와 용량 반응 관계를 나타낸다.
D)
변이체의
RSV
A2 및
RSV
B9320의
중화능의
비교
위의 섹션(A)에 기술된 바와 같은 동일한 코튼 랫트 모델을 사용하였다.
폐 수확날 코튼 랫트 혈청 시료에서 인간 IgG의 농도를 ELISA 방법을 사용하여 결정하였다. 이러한 검정에서, 인간 항체는 미세역가 플레이트에 결합된 염소 항-인간 항체에 의해 포획되었다. 염소 항-인간 IgG(H + L) 항체(1× PBS 중 0.5 μg/mL)를 Nunc Maxisorp 384 웰 미세역가 플레이트에 30 μL 부피로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 그런 다음, 플레이트를 세척하고, 60 μL의 PBS + 3% 열 불활성화 염소 혈청의 용액으로 1시간 동안 상온에서 차단하였다. 차단 완충액을 제거하였고 시료를 다음과 같이 적용하였다: 검정 완충액에 희석된 표준 인간 항체의 2배 계대 희석액을 500 ng/ml 내지 0.488 ng/ml 농도 범위를 가지는 표준 곡선으로 사용하였다. 표준 곡선을 4 파라미터 커브 핏을 사용하여 적합화시켰다.
결과는 도 8에 제공되는데, 본원에 기술된 변이체가 RSV A2 및 RSV B9320의 중화에서 D25보다 낮은 IC50을 가진다는 것을 보여준다. 이러한 결과는 또한 E9-2 및 B12-1로 보여지는 증가된 활성을 가지는 A2 또는 B9320 바이러스에 대하여 활성의 소실이 없었고 단지 1G7 GLM 및 E3-5에서 B9320 바이러스에 대한 활성의 명목 소실만이 있었다는 것을 보여준다.
실시예
4. 단일클론 항체 내성 돌연변이에 의해 정의된
에피토프
RSV A 및 RSV B 바이러스 돌연변이를 250 ng/ml의 1G7-YTE의 존재 하에 3회의 계대로 단리하였다. 1G7-YTE는 위의 섹션 I.C에 전술된 YTE 돌연변이를 가지는 1G7 항체이다. 마지막 계대 후 RSV F 단백질의 서열을 결정하였다. 돌연변이는 이전에 모 D25 항체와 RSV F의 공동 결정 구조에서 정의되었던 영역에 상응하였다. 모든 내성 돌연변이는 아미노산 200과 213 사이의 F1 영역 내 RSV F 단백질의 영역에서 변형을 함유하였다. 위치 294에서의 이차 돌연변이는 내성을 증진하는 것으로 나타나지 않았고, 영역 200~213 내 단일 돌연변이를 가지는 돌연변이보다 더 큰 내성은 없었다. N208S 돌연변이 배경의 F2 영역 내 이차 돌연변이는 증진된 내성을 초래하였다. 결과는 도 9에 제공된다.
실시예
5.
RSV의
임상
단리체에
대한 중화
HEp2 세포의 감염에 앞서 항체의 계대 희석액과 증식된 임상 단리체 바이러스의 사전 항온배양으로 중화 검정을 수행하였다. 세포의 감염을 세포의 표면 상 F 단백질 발현의 함수로서 평가하였다. IC50 값을 중화 곡선의 비선형 적합화로 계산하였다. 바이러스 복제를 실시예 2(시험관 내 마이크로 중화 검정)와 같이 측정하였다.
결과는 도 10에 제공된다. HEp2 세포에서 RSV의 A 단리체 또는 B 단리체를 중화하기 위한 1G7 및 1F5에 대한 IC50은 D25보다 낮았다.
참조에 의한 포함
특허들, 특허 출원들, 논문들, 교과서들 등을 포함하는 본원에 인용된 모든 참조 문헌들, 및 이들에 인용된 참조 문헌들은 이들이 이미 그렇지 않은 한 사실상 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
등가물
위에 작성된 명세서는 당업자가 본 구현예를 실시할 수 있도록 하는 데 충분한 것으로 간주된다. 위의 기술 및 실시예는 일정한 구현예들을 자세히 기술하고 본 발명자가 고안한 가장 적합한 방식을 기술한 것이다. 그러나 전술된 내용이 문헌에서 얼마나 상세히 기술되었는지에 관계없이, 이러한 구현예들은 다양한 방식으로 실행될 수 있고, 청구범위는 이의 임의의 등가물을 포함한다는 점이 이해될 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> MEDIMMUNE, LLC
<120> RSV-SPECIFIC ANTIBODIES AND FUNCTIONAL PARTS THEREOF
<130> RSVNG-103WO1
<150> 61/927,819
<151> 2014-01-15
<160> 21
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> D25 Heavy Chain CDR1
<400> 1
Asn Tyr Ile Ile Asn
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> D25 Heavy Chain CDR2
<400> 2
Gly Ile Ile Pro Val Leu Gly Thr Val His Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> D25 Heavy Chain CDR3
<400> 3
Glu Thr Ala Leu Val Val Ser Thr Thr Tyr Leu Pro His Tyr Phe Asp
1 5 10 15
Asn
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> D25 Light Chain CDR1
<400> 4
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Val Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> D25 Light Chain CDR2
<400> 5
Val Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1 5
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> D25 Light Chain CDR3
<400> 6
Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro
1 5
<210> 7
<211> 126
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> D25 heavy chain variable region
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> M can also be K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Q can also be K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> P can also be T or L
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> L can also be F
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> R can also be S or E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> N can also be D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (37)..(37)
<223> L can also be V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (45)..(45)
<223> P can also be L
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (61)..(61)
<223> A can also be G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (77)..(77)
<223> D can also be S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (81)..(81)
<223> I can also be M
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (82)..(82)
<223> H can also be E or H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (84)..(84)
<223> I can also be S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (98)..(98)
<223> T can also be R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (109)..(109)
<223> L can also be R
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Met Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Gly Pro Leu Arg Asn Tyr
20 25 30
Ile Ile Asn Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Val Leu Gly Thr Val His Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Ile His Leu Ile Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Glu Thr Ala Leu Val Val Ser Thr Thr Tyr Leu Pro His Tyr
100 105 110
Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 8
<211> 110
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> D25 light chain variable region
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Val Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Val Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val
100 105 110
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> Alternative Heavy Chain CDR1
<400> 9
Asp Tyr Ile Ile Asn
1 5
<210> 10
<211> 17
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> Alternative Heavy Chain CDR2
<400> 10
Gly Ile Ile Pro Val Leu Gly Thr Val His Tyr Gly Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 11
<211> 17
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> Alternative Heavy Chain CDR3
<400> 11
Glu Thr Ala Leu Val Val Ser Thr Thr Tyr Arg Pro His Tyr Phe Asp
1 5 10 15
Asn
<210> 12
<211> 126
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> J variant heavy chain variable region
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Met Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Gly Pro Leu Arg Asn Tyr
20 25 30
Ile Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Val Leu Gly Thr Val His Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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Claims (45)
- 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 특이적으로 결합하고, RSV 서브타입 A 및 B 균주 모두를 중화하는 데 효과적이며, RSV 서브타입 A 및/또는 B 균주에 대해 3 ng/㎖ 이하의 IC50을 갖고,
서열 번호 15와 적어도 98% 동일한 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8과 동일한 경쇄 가변 영역을 포함하고,
여기서, 중쇄 가변 영역 CDR1 서열이 DYIIN(서열 번호 9)을 포함하고, 중쇄 가변 영역 CDR2 서열이 GIIPVLGTVHYGPKFQG(서열 번호 10)를 포함하며, 중쇄 가변 영역 CDR3 서열이 ETALVVSTTYLPHYFDN(서열 번호 3) 또는 ETALVVSTTYRPHYFDN(서열 번호 11)과 동일하거나 한 개의 아미노산이 다른 서열을 포함하고,
중쇄 가변 영역은 서열 번호 7과 다른 다음의 모든 아미노산을 추가로 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
.
- 제1항에 있어서, 서열 번호 15와 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 인간 IgG1 이소형을 포함하고, 위치 252에서 Y, 위치 254에서 T, 및 위치 256에서 E를 포함하는 Fc 영역을 포함하며, 상기 번호 매김은 카바트(Kabat)에서의 EU 인덱스에 따른 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 단쇄 항체, 단쇄 가변 단편(scFv), Fab 단편, 또는 F(ab')2 단편인 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, RSV 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, RSV A2 및/또는 B9320에 대해 2 ng/㎖ 이하의 IC50을 갖는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
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