JP6538151B2 - 抗c型肝炎抗体及びその抗原結合断片 - Google Patents
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Description
抗体は、すべて免疫グロブリンフォールディングに基づいて変動する構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子である。例えば、AP33などのIgG抗体は、2つの「重」鎖及び2つの「軽」鎖を有し、これらはジスルフィド結合されて機能的抗体を形成する。各重鎖及び軽鎖はそれ自体が、「定常」(C)及び「可変」(V)領域を含む。V領域は、抗体の抗原結合特異性を決定するが、C領域は、構造的支持体及び免疫エフェクターとの非抗原特異的相互作用における機能を提供する。抗体又は抗体の抗原結合断片の抗原結合特異性は、抗体又はその断片の、特定の抗原と特異的に結合する能力である。
AP33は、E2(可溶性E2、E1E2及びウイルス様粒子を含む種々の形態の)とCD81との間の相互作用を強力に阻害し得るマウスモノクローナル抗体(MAb)である(Clayton RF, et al. 2002. Analysis of antigenicity and topology of E2 glycoprotein present on recombinant hepatitis C virus-like particles. J. Virol. 76:7672-7682、Owsianka A, Clayton RF, Loomis-Price LD, McKeating JA, Patel AH. 2001. Functional analysis of hepatitis C virus E2 glycoproteins and viruslike particles reveals structural dissimilarities between different forms of E2. J. Gen. Virol. 82:1877-1883、Owsianka A, et al. 2005. Monoclonal antibody AP33 defines a broadlyneutralizing epitope on the hepatitis C virus E2 envelope glycoprotein. J. Gen. Virol. 79:11095-11104)。
AP33 WT VH配列
配列は、配列されたリーダー−vHである。
リーダー配列は、四角で囲まれている。
配列は、配列されたリーダー−vLである。
リーダー配列は、四角で囲まれている。
HCV E2タンパク質は、当技術分野で公知である。参照を容易にするために、代表的なHCV E2配列(アミノ酸及びヌクレオチド配列の両方)が、図5に提供されている。
B2.1A軽鎖及び重鎖可変領域の配列は、以下に示されている。
Kabat解析によって定義されるCDRは、太字である。
B2.1A抗体などの本明細書において記載される抗体及びその断片をコードする単離された核酸、核酸を含むベクター及び宿主細胞並びに抗体を製造するための組換え技術も提供される。本明細書において記載される抗体は、組換え発現によって製造され得る。
本発明はさらに、本明細書において記載されるようなポリヌクレオチドを含む核酸構築物を提供する。
用語「ベクター」は、発現ベクター及び形質転換ベクター及びシャトルベクターを含む。
本発明はさらに、in vitroで本明細書において記載されるポリヌクレオチド又は構築物を含む宿主細胞などの宿主細胞を提供する。宿主細胞は、例えば、細菌、酵母又は他の真菌細胞、昆虫細胞、植物細胞又は哺乳動物細胞であり得る。
組換え技術を使用する場合には、抗体は細胞内で、細胞膜周辺腔において製造され得るか、又は培地中に直接分泌され得る。抗体が細胞内で製造される場合には、第1のステップとして、宿主細胞又は溶解断片のいずれかの微粒子状破片が、例えば、遠心分離又は限外濾過によって除去される。Carter et al., Bio/Technology 10: 163-167 (1992)には、大腸菌の細胞膜周辺腔に分泌される抗体を単離するための手順が記載されている。手短には、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA及びフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)の存在下で約30分かけて解凍する。細胞破片は、遠心分離によって除去することができる。抗体が培地中に分泌される場合には、このような発現システムからの上清を、一般に、まず、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、Amicon又はMillipore Pellicon限外濾過ユニットを使用して濃縮する。タンパク質分解を阻害するために前述のステップのいずれかにPMSFなどのプロテアーゼ阻害剤を含めてもよく、外来性混入物の増殖を防ぐために抗生物質を含めてもよい。
F(ab’)2(110,000ダルトン)断片は、ジスルフィドによってヒンジで接続している2つの抗原結合領域を含有する。この断片は、Fc領域のすべてではないがほとんどを欠いている。
Marcus Dornerによって開発された免疫適格性のCre−loxマウスモデルは、HCVワクチンを試験するための最も適当なモデルである(Dorner et al 2011; Dorner et al 2013)。市販のトランスジェニックマウス、株FVB.129S6(B6)-Gt(ROSA)26Sortm1(Luc)Kael/Jは、ホタルルシフェラーゼ発現を制限するLoxPが両側に隣接するSTOPカセットを含有する。環化組換え(CRE)リコンビナーゼの発現が、2つのloxP部位間の組換えを触媒し、これがSTOPカセットを取り出し、ルシフェラーゼリポーター遺伝子を活性化し、細胞内ルシフェラーゼ発現につながる。マウスは、必要不可欠な細胞表面受容体(ヒトCD81、オクルーディン、クローディン1及びSR−BI)をコードするアデノウイルスによる感染によって、HCV進入にとって許容的にされ、次いで、環化組換え(CRE)リコンビナーゼを発現する組換えバイシストロニックHCVccに感染する。組換えウイルスゲノムは、マウス肝細胞に侵入すると、翻訳され、CREタンパク質が発現される。CREリコンビナーゼは、STOPカセットを切り出し、ルシフェラーゼリポーターを活性化し、ルシフェラーゼの発現につながる。その後のルシフェリンの注射は、生物発光をもたらし、これは、全身生物発光イメージャーを使用して測定され得る。マウス細胞がHCV複製及び集合を支持しないので、HCV−CREウイルスは、全感染サイクルを経ない。したがって、感染は、進入ステップを越えて進行しない。
B2.1Aは、抗イディオタイプ抗体である。
実施された徹底した研究の間の種々の失敗にもかかわらず、B2.1A抗体及び誘導体が提供されることが、本発明の利点である。
広い態様では、本発明は、モノクローナルAP33抗体に対して結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関する。
(i)前記ポリペプチドのAP33抗体との結合をアッセイすること、及び
(ii)前記ポリペプチドのAP33抗体変異体FL32A、NL91A、WL96A、YH33A、YH50A、YH58A、IH95A及びYH100Aとの結合をアッセイすること
を含み、
ポリペプチドが、AP33抗体とのその結合の50%未満の、AP33抗体変異体FL32A、NL91A、WL96A、YH33A、YH50A、YH58A、IH95A及びYH100Aとの結合を示す場合には、前記ポリペプチドは、AP33エピトープ残基412〜423 HCV E2と本質的に同一の3次元構造を有すると同定される。
抗原としてAP33を用いる抗体製造のための標準免疫処置プロトコールを使用して、AP33に対する抗体を作製した。抗イディオタイプ(Ab2)抗体を、競合ELISAにおいてAP33−E2相互作用を阻害するその能力によって同定した。9種の融合物から、以下の表Aに示されるAb2抗体を分泌する122種のハイブリドーマが生じた。
1.AP33−Ab2相互作用の遮断。
2.E2との結合。
3.細胞培養物におけるHCV感染の阻害
についてELISAによって試験した。
これらの結果は、重大な課題を提示した:いかにしてAb2βを同定すべきか?
・Ab3を製造するための免疫処置によって
・AP33軽鎖及び重鎖との結合について試験することによって。
これは、図4に示されている。
結果:120種すべてのAb2が、Ab2βのように挙動する。
2.本発明者らは、すべてのAb2の可変領域を配列決定して、任意の重複を除去した。これにより、パネルが18種の独特の抗体に低減された。
AP33パラトープのインターナルイメージを表す抗イディオタイプ抗体の選択
図7は、AP33結合ポケットの分子表面を示す。結合を90%を超えて低減した8つのアラニン置換の位置が紫色で着色されており、E2結合に対してほとんど効果がないか、全く効果がなかったものは青緑色で着色されている。エピトープペプチドは、黄色炭素原子を有するスティックとして示されている。
B2.1Aを用いるワクチン接種は、HCV E2を認識するAb3抗体を誘発する
Balb/cマウスに、KLHとコンジュゲートしているB2.1Aを用いてワクチン接種した。4匹のマウスの各群に、異なるアジュバントを使用した:(A)完全フロイント/不完全フロイント(CFA/IFA);(B)ミョウバン;(C)ミョウバン&リポ多糖類(LPS);(D)Quil−A。免疫及び免疫前血清を、以下についてELISAによって試験した
1.AP33−B2.1A相互作用の遮断:1:300希釈の血清を、B2.1Aでコーティングしたマイクロタイタープレート上でビオチン化AP33(b−AP33)とともに共インキュベートした。b−AP33のB2.1Aとの結合の減少は、競合血清抗体による相互作用の遮断を示す。
2.E2との結合:1:300希釈の血清を、E2でコーティングしたマイクロタイタープレート上でインキュベートした。血清抗体の結合は、E2特異的Ab3抗体の存在を示す。
すべての免疫血清は、b−AP33のB2.1Aとの結合を強力に阻害し、それらがB2.1A特異的抗体を含有することを示した。しかし、それらのすべてが、E2特異的抗体を含有するわけではない。免疫血清A2及びD3は、最も強いE2反応性を示し、300を超える抗E2力価を有する。予想されるように、免疫前血清は、一様に陰性である。これらの結果は、B2.1Aは、E2特異的応答を誘発できることを示す。
図8を参照のこと。
B2.1Aを用いるワクチン接種は、AP33と同一エピトープと結合するAb3抗体を誘発する
A)ペプチド阻害
免疫血清A2及びD3並びに抗E2モノクローナル抗体(MAb)AP33及びALP98を、ペプチドとともにプレインキュベートし、E2でコーティングしたマイクロタイタープレートに移し、抗マウスHRPを用いて結合された抗体を検出した。
免疫血清中のAb1(AP33)の及びAb3のE2との結合は、AP33エピトープに相当するペプチドによって特異的に阻害される。W420、AP33の必要不可欠な接触残基が、Rによって置換されているペプチドによっても、又は無関係の制御配列によっても阻害はない。予想されるように、E2上の異なる線状エピトープと結合するALP98は、阻害されない。
図9を参照のこと。
ELISAを使用して、AP33エピトープにわたる各残基が、アラニンによって個別に置換されたE2変異体のパネルを用いて、免疫血清A2及びD3におけるAb3抗体の反応性を試験した。MAb AP33及びALP98は、それぞれ、陽性及び陰性対照として役立てた。
AP33のE2との結合は、L413、N415、G418又はW420のアラニン置換によって低減された。これは、本発明者らのこれまでのデータ2と及びこれら4種の残基が分子界面で埋もれているAP33−ペプチド複合体の結晶構造と1一致する。Ab3抗体の結合プロファイルは、AP33のものと極めて類似していた:E2とのその結合は、同じ4種の変異によって、またI414のアラニン置換によっても低減又は抑止された。予測されたように、ALP98の結合は、置換のいずれかによって影響を受けなかった。
図10を参照のこと。
免疫血清におけるE2特異的Ab3抗体の力価
図11Aは、免疫血清A2及びD3から得た、非免疫マウス血清(NIM)から得た、並びに抗Id A164を用いてワクチン接種されたマウスから得た精製総IgGの段階希釈を、ELISAによってE2結合について試験したことを示す。MAb AP33及びALP98は、陽性対照として役立てた。
血清A2及びD3から得た総IgGの抗E2力価は、AP33のものよりも約1000倍低かったが、E2特異的親和性精製されたIgGの抗E2力価は、AP33のものよりも2〜3倍低いだけであった。総合すると、これらのデータは、免疫血清中の総IgGに対するE2特異的抗体の割合は、1/500〜1/2000の範囲であることを示す。
B2.1Aを用いるワクチン接種は、ウイルスを中和するAb3抗体を誘発する
HCVccを、B2.1Aを用いてワクチン接種されたマウスの血清から親和性精製されたE2特異的IgGの段階希釈とともに1時間プレインキュベートした。ウイルス−IgG混合物を使用して、Huh7−J20リポーター細胞を感染させた3。3日後に細胞培養培地中に存在する分泌性アルカリホスファターゼ(SEAP)リポーターのレベルによってウイルス増殖を測定した。別の抗Idを用いてワクチン接種されたマウスから精製されたMAb AP33及びIgGは、それぞれ、陽性及び陰性対照として役立てた。
B2.1Aによって誘発されたAb3抗体は、ウイルス感染力を極めて効率的に中和し、AP33のものの約2倍であるIC50を有する。
本発明者らは、ワクチン接種の際に同様の抗体を誘導する免疫原をリバースエンジニアリングするために、広域中和抗体、AP33を、鋳型として使用した。これは、AP33結合ポケットのインターナルイメージを表し、したがって、保護的エピトープを模倣する抗イディオタイプ抗体を単離することによって達成された。本発明者らは、このような集中された構造ベースのアプローチの成功を、HCVワクチンの分野において初めて実証する。
1. Potter, J.A. et. al (2012). Towards a hepatitis C virus vaccine: the structural basis of hepatitis C virus neutralization by AP33, a broadly neutralizing antibody. J. Virol. 86, 12923-12932.
2. Tarr, A. W. et. al (2006). Characterization of the hepatitis C virus E2 epitope defined by the broadly neutralizing monoclonal antibody AP33. Hepatology 43, 592-601.
3. Iro, M. et. al (2009). A reporter cell line for rapid and sensitive evaluation of hepatitis C virus infectivity and replication. Antivir. Res. 83, 148-155.
B2.1AからscFvを製造した。哺乳動物などの真核生物発現のための及び細菌などの原核生物発現のためのscFvアミノ酸配列が以下に示されている。
B2.1A scFv配列を含有する哺乳動物発現構築物を作製した。この配列を、CHO細胞において発現させ、精製した。精製された生成物は、ELISAにおいてAP33と相互作用するとわかった。B2.1A scFvタンパク質配列を以下に示す。
四角で囲まれた文字列=vH配列;CDRは、下線が引かれ;好ましいCDRは、影が付けられている
太字の文字列=vL配列;CDRは、下線が引かれ;好ましいCDRは影が付けられている
破線で下線が引かれた文字列=リンカー配列
二本の下線が引かれた文字列=cFvのアフィニティー精製のための6−hisタグ
上記のB2.1A scFv哺乳動物発現構築物を鋳型として使用して、scFvをコードする配列を提供し、これを、マルトース結合タンパク質(MBP)に対してインフレームで、細菌発現ベクターpMBP中にサブクローニングした。MBP−B2.1A scFvアミノ酸配列を以下に示す。scFvを細菌中で発現させ、MBPドメインの切断後に精製し、マウス免疫処置実験において試験した。細菌scFvは、AP33様抗体の誘発において有効であったが、哺乳動物scFvよりも有効ではなかった。
点で下線が引かれた文字列=MBP配列
/=MBP−scFv融合タンパク質からMBPを除去するためのタンパク質分解による切断部位
四角で囲まれた文字列=vH配列;CDRは、下線が引かれ;好ましいCDRは、影が付けられている
太字の文字列=vL配列;CDRは、下線が引かれ;好ましいCDRは影が付けられている
破線で下線が引かれた文字列=リンカー配列
以下に示される例示的配列では、当業者が望む場合には、コード配列は別個に取り出され、選択したベクター中に配置され得る。
B2.1A scFv配列を保持する修飾されたpDisplayベクター(コード配列は強調されている)
以下のようなscFvコード配列キー:
B2.1A scFv配列を保持する修飾されたpDisplayベクター(コード配列は強調されている)。上記の例示的配列(配列番号16)に対して2つの変化がある−これらは、行781中にあり、太字で印が付けられている。
本明細書において開示されるようにB2.1AのCDRを組み込む従来の抗体発現システムを使用して、B2.1A抗体鎖を製造する。
全重鎖を作製するためにpFUSEss−CHIg−Mg1中にクローニングされたB2.1A vH配列。
強調されたコード配列:
全重鎖を作製するためにpFUSEss−CHIg−Mg1中にクローニングされたB2.1A vH配列。上記の例示的配列(配列番号17)に関連して1つの変更がある−これは、行601中にあり、太字で印が付けられている。
強調されたコード配列:
全軽鎖を作製するためにpFUSEss−CLIg−Mk中にクローニングされたB2.1A vL配列
強調されたコード配列:
マウスモデル
本発明者らは、Dorner et alによって開発された免疫適格性マウスモデルを使用する(Dorner et al 2011 Hepatology Vol 54 No 5 pages 1873-1875; Dorner et al 2011 Nature Vol 474 pages 208-211; Dorner et al 2013 Methods Vol 59 pages 249-257; Zeisel et al 2011)。これは、HCVワクチンを試験するのに最も適当なモデルである。
1.市販のトランスジェニック(Rosa26-Fluc CREリポーターマウスの小コロニー(約30)を確立する。
2. B2.1A Fab−KLHを用いて小規模ワクチン接種(6〜8匹の動物)を実施し、各ワクチン接種後にELISAによって抗E2血清力価を調べる。(フロイントの完全アジュバント中の免疫原を用いる一次ワクチン接種と、それに続くフロイントの不完全アジュバント中の免疫原を用いる5回の追加免疫)。
3.適当な抗E2血清力価が得られると、上記のように多数(24)にワクチン接種する。
4.ヒトCD81及びOCLN並びにヒト又はマウスSR−BI及びCLDN1をコードするアデノウイルスベクターを投与することによって、免疫処置マウスを遺伝子的にヒト化する。
5.24時間後、HCV−CREの2x107 TCID50を投与する。さまざまな遺伝子型を表す4種の異なるHCVウイルスを使用する。
6.72時間後、全身イメージャーを使用して生物発光を測定し、抗E2力価をHCV感染と相関させる。逆相関は、ワクチンがHCV感作から保護することを示す。
AP33のFab断片を、B2.1Aの一本鎖可変断片(scFv)との複合体において再結晶化し、構造を1.8Åの解像度に決定し、これは、すべてのアミノ酸側鎖の位置及び2つの抗体間の界面の水分子の位置を明確に示す。このAb1−Ab2複合体の非対照ユニットは、AP33 Fabの1つの分子及びB2.1A scFvの1つの分子から構成されていた。構造座標を決定した。
このAb1−Ab2複合体の、Ab1−Ag 複合体(すなわち、そのE2エピトープに対応するペプチドとの複合体中のAP33の構造(Potter et al. 2012;pdb受託コード4gag))との比較は、B2.1AがAP33抗原結合部位中にドッキングすることを示す(図14)。B2.1AのCDR−H3は、配列類似性がなくても、E2エピトープの形状及び特徴を模倣することを明らかにする。Ab1−Ag複合体において深く埋もれている重要なE2残基W420は、Ab1−Ab2複合体においてB2.1AのFH98によって模倣される(図15a)。
本発明者らは、表面プラズモン共鳴(SPR)によってAP33に対するB2.1Aの結合親和性を測定した。B2.1A scFvを3種の異なる方法で固定化した:(a)CM5チップへのアミンカップリング;(b)CM4チップへのアミンカップリング;(c)NTAチップへのヒスチジンタグによる捕獲。次いで、シングルサイクルカイネティクスを使用してAP33を表面に注射した。すべてのデータセットは、高品質であり、3回の実験から、それぞれ、29nm、20nm及び8nmの親和性定数を得た:
B2.1A scFvの結晶学的構造は、タンパク質−タンパク質相互作用予測サーバーと一緒に、本発明者らを、AP33に対するその結合親和性を増大する目的で点変異を設計するように刺激した。本発明者らは、これは、B2.1Aを用いるワクチン接種によって誘発されるAb3抗体のHCV E2に対する親和性の増大に翻訳され得ると推論した。
Marcus Dornerによって開発された免疫適格性マウスモデル(Dorner et al 2011; Dorner et al 2013)を使用して、B2.1Aを用いるワクチン接種が、HCVによる感染から保護し得るか否かを試験した。これは、HCVワクチンを試験するための最も適当なモデルである。市販のトランスジェニックRosa26-Flucマウスは、ホタルルシフェラーゼ発現を制限するLoxPが両側に隣接するSTOPカセットを含有する。それらは、必要不可欠な細胞表面受容体(ヒトCD81、オクルーディン、クローディン1及びSR−BI)をコードするアデノウイルスによる感染によって、HCV進入にとって許容的にされ、次いで、環化組換え(CRE)リコンビナーゼを発現する組換えバイシストロニックHCVccに感染する。HCVが、マウス肝細胞に侵入すると、組換えウイルスゲノムは、翻訳され、CREタンパク質が発現される。CREリコンビナーゼは、STOPカセットを切り出し、ルシフェラーゼリポーターを活性化し、生物発光をもたらし、これは、全身生物発光イメージャーを使用して測定される。
マウス
株FVB.129S6(B6)-Gt(ROSA)26Sortm1(Luc)Kael/J、(Rosa26-Flucと略される;Jackson Laboratoriesストック番号005125)。2〜3交配対を購入し、マウスを繁殖させて、免疫処置にとって十分な数を得る。
免疫原:(A)KLHとコンジュゲートしているB2.1A Fab、1mg/ml
(B)KLHとコンジュゲートしているペプチドIQLINTNGSWHINS、1mg/ml
(ペプチドは、AP33エピトープ、すなわち、HCV E2のaa412〜423と対応する)
すべての追加免疫ワクチン接種のために、必要に応じて免疫原(A)又は(B)と、フロイントの不完全アジュバント(IFA)の1:1 エマルジョンを作製する。
7日目 一次ワクチン接種。CFA中、免疫原(A)の、マウスあたり100μl中50μgの皮下注射。
28日目 追加免疫1。IFA中、免疫原(A)の、マウスあたり100μl中50μgの皮下注射。
35日目 試験採血1。
42日目 追加免疫2。IFA中、免疫原(B)の、マウスあたり100μl中50μgの皮下注射。
49日目 試験採血2。
56日目 追加免疫3。IFA中、免疫原(A)の、マウスあたり100μl中50μgの皮下注射。
63日目 試験採血3。
70日目 追加免疫4。IFA中、免疫原(B)の、マウスあたり100μl中50μgの皮下注射。
77日目 試験採血4。
84日目 追加免疫5。IFA中、免疫原(A)の、マウスあたり100μl中50μgの皮下注射。
91日目 試験採血5。
免疫原:KLHとコンジュゲートしているB2.1A Fab、1mg/ml
一次ワクチン接種のために、免疫原とフロイントの完全アジュバント(FCA)の1:1エマルジョンを作製する。最終タンパク質濃度は、0.5mg/mlである。
0日目 免疫前採血
7日目 一次ワクチン接種。CFA中、免疫原の、マウスあたり100μl中50μgの皮下注射。
28日目 追加免疫1。IFA中、免疫原の、マウスあたり100μl中50μgの皮下注射。
35日目 試験採血1。
42日目 追加免疫2。IFA中、免疫原の、マウスあたり100μl中50μgの皮下注射。
49日目 試験採血2。
56日目 追加免疫3。IFA中、免疫原の、マウスあたり100μl中50μgの皮下注射。
63日目 試験採血3。
70日目 追加免疫4。IFA中、免疫原の、マウスあたり100μl中50μgの皮下注射。
77日目 試験採血4。
84日目 追加免疫5。IFA中、免疫原の、マウスあたり100μl中50μgの皮下注射。
91日目 試験採血5。
1.100μlのPBS中、0.2μg/ウェルの精製された可溶性HCV E22を用いて、96ウェルImmulon 2 HBプレートのウェルをコーティングする。室温で一晩インキュベートする。
2.sE2を廃棄し、PBST3中、2%脱脂粉乳、200μl/ウェルを用いてブロッキングする。室温で2時間インキュベートする。
3.PBSTを用いて3回洗浄する。プレートは、この段階で−20℃又は4℃で保存され得る。
4.100μlのPBST中の2倍希釈の血清を添加する。室温で2時間インキュベートする。
5.PBSTを用いて3回洗浄する。
6.PBSTで1/3000希釈した、100μl/ウェルの抗マウスHRPコンジュゲート(Sigma A4416)を添加する。室温で1時間インキュベートする。
7.PBSTを用いて4回洗浄する。
8.100μl/ウェルのTMB基質を添加する。室温で30分間インキュベートする。
9. 50μl/ウェルの0.5M H2SO4を添加することによって反応を停止する。
10.マイクロプレートリーダーで450nmでの吸光度を読み取る。
2昆虫細胞から発現され、精製された可溶性E2(sE2)。HCVポリタンパク質のaa384〜661、すなわち、膜に隣接した及び膜貫通領域を含まないエクトドメインを含む。
3PBST=PBS+0.05% Tween 20
アデノウイルス及び組換えHCV−CREの調製並びにin vivo生物発光イメージングによるHCV進入の解析は、当技術分野で公知のように、例えば、特にこの技術の実施の詳細な説明のために参照により明確に本明細書に組み込まれるDorner et al, 2013の節2.2.1、2.2.2及び2.3.2に記載の通り、正確に実施される。
1. Chothia, C., A. M. Lesk, A. Tramontano, M. Levitt, S. J. Smith-Gill, G. Air, S. Sheriff, E. A. Padlan, D. Davies, W. R. Tulip et al. (1989). Conformations of immunoglobulin hypervariable regions. Nature 342, 877---883
2. Dorner, M., Horwitz, J.A., Robbins, J.B., Barry, W.T., Feng, Q., Mu, K., Jones, C.T., Schoggins, J.W., Catanese, M.T., Burton, D.R., Law, M., Rice, C.M. & Ploss, A. (2011). A genetically humanized mouse model for hepatitis C virus infection. Nature 474, 208-211
3. Dorner, M., Rice, C.M. & Ploss, A. (2013). Study of hepatitis C virus entry in genetically humanized mice. Methods 59, 249-257
4. Kabat, E. A., T. T. Wu, H. M. Perry, K. S. Gottesman, and C. Foeller. (1991). Sequences of proteins of immunological interest. 5th Edition ed. U.S. Department of Health and Human Services/NIH, Bethesda, MD
5. Potter, J.A., Owsianka, A.M., Jeffery, N., Matthews, D,J, Keck, Z.-Y., Lau, P.L., Foung, S.K.H., Taylor, G.L. & Patel, A.H. (2012). Towards a hepatitis C virus vaccine: the structural basis of hepatitis C virus neutralization by AP33, a broadly neutralizing antibody. J. Virol. 86, 12923-12932
6. Pantua, H., Diao, J., Ultsch, M., Hazen, M., Mathieu, M., McCutcheon, K., Takeda, K., Date, S., Cheung, T.K., Phung, Q., Hass, P., Arnott, D., Hongo, J-A., Matthews, D.J., Brown, A., Patel, A.H., Kelley, R.F., Eigenbrot, C. and Kapadia, S.B. (2013). Glycan shifting on hepatitis C virus (HCV) E2 glycoprotein is a mechanism for escape from broadly neutralizing antibodies. J. Mol. Biol. 425, 1899-1914
Claims (23)
- AP33抗体の抗原結合ポケットに結合可能である抗体又はその抗原結合断片であって、それぞれ、配列番号1、配列番号2及び配列番号23のアミノ酸配列からなるVL CDR1(L1)、VL CDR2(L2)及びVL CDR3(L3)を含み、かつ、それぞれ、配列番号24、配列番号25及び配列番号26のアミノ酸配列からなるVH CDR1(H1)、VH CDR2(H2)及びVH CDR3(H3)を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。
- 抗体又はその抗原結合断片が、配列番号20のアミノ酸配列からなるVLアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 抗体又はその抗原結合断片が、配列番号22のアミノ酸配列からなるVHアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 抗体又はその抗原結合断片が、配列番号20のアミノ酸配列からなるVLアミノ酸配列を含み、抗体又はその抗原結合断片が、配列番号22のアミノ酸配列からなるVHアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- その抗原結合断片が、Fab断片、Fab’断片、F(ab’)2断片、scFv、Fv、rIgG及びダイアボディーからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- その抗原結合断片が、scFvであり、前記scFvが、配列番号11又は配列番号12又は配列番号13のアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 配列番号19及び配列番号21のヌクレオチド配列を含む、請求項7に記載の核酸。
- 請求項7又は8に記載のヌクレオチド配列と相補的であるヌクレオチド配列を含む核酸。
- 請求項7又は8に記載の核酸を含むベクター。
- 重鎖可変ドメイン及び/又は軽鎖可変ドメインをコードする核酸と作動可能に連結している発現制御配列をさらに含む、請求項10に記載のベクター。
- 請求項10又は11に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 細胞が真核細胞である、請求項12に記載の宿主細胞。
- 真核細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞又はヒト胎児由来腎臓(HEK)細胞である、請求項13に記載の宿主細胞。
- 抗体又はその抗原結合断片を製造する方法であって、コードされる重鎖可変ドメイン及び/又は軽鎖可変ドメインが、請求項12〜14のいずれかに記載の宿主細胞によって発現されるように、前記細胞をインキュベートすること、並びに発現された前記抗体又はその抗原結合断片を回収することを含む、前記方法。
- 回収された抗体又はその抗原結合断片を単離すること、及び/又は精製することをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む組成物。
- 担体タンパク質をさらに含む、請求項17に記載の組成物。
- 担体タンパク質が、破傷風トキソイド及びCRM197変異体ジフテリア毒素からなる群から選択される、請求項18に記載の組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項17〜19のいずれかに記載の組成物。
- ヒトにおいて使用するために製剤化された、請求項17〜20のいずれかに記載の組成物。
- 哺乳動物において、C型肝炎ウイルスE2タンパク質に対する免疫応答を誘導可能であり、かつ、AP33抗体の抗原結合ポケットに結合可能である抗体又はその抗原結合断片であって、それぞれ、配列番号1、配列番号2及び配列番号23のアミノ酸配列からなるVL CDR1(L1)、VL CDR2(L2)及びVL CDR3(L3)を含み、かつ、それぞれ、配列番号24、配列番号25及び配列番号26のアミノ酸配列からなるVH CDR1(H1)、VH CDR2(H2)及びVH CDR3(H3)を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1〜6及び22のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項7〜9のいずれかに記載の核酸、請求項10若しくは11に記載のベクター、又は請求項17〜21のいずれかに記載の組成物を含む、哺乳動物における、C型肝炎ウイルスE2タンパク質に対する免疫応答の誘導剤。
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